CN113304121A - 一种盐酸阿比多尔缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种盐酸阿比多尔缓释胶囊及其制备方法，该盐酸阿比多尔缓释胶囊既能有效控制药物的释放速度又能使药物在12小时内完全释放，释放平稳，避免血药浓度产生大幅度波动，提高用药安全性和药性，减少给药次数，提高患者服药依从性。该缓释胶囊配方合理，制备工艺简单，生产效率高，人工操作少，适用于工业化生产。

Description

一种盐酸阿比多尔缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸阿比多尔缓释胶囊及其 制备方法。
背景技术
阿比多尔(又称“阿比朵尔”，Arbidol)，其化学名称为：6-溴-4-(二甲氨 基甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐。
目前，上市的阿比多尔剂型有胶囊、片剂、口服混悬剂多种剂型，由于药 物中有效成份释放速度过快，使血药浓度波动较大，不能保证药物使用的有效 性和安全性，且患者服药次数多，造成长期服药的慢性疾病患者使用不方便。 同时阿比多尔水溶性较差，缓释制剂常存在最终释药不完全的现象。
发明内容
针对盐酸阿比多尔药物释放不稳定、不完全的问题，本发明提供一种药物 平稳释放、生物利用度高的盐酸阿比多尔缓释胶囊。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种盐酸阿比多尔缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微 丸由作为母核的空白丸芯及依次包裹在所述空白丸芯外的隔离层、含阿比多尔 的主药层和缓释包衣层组成；所述隔离层的成分包括粘合剂和滑石粉，所述主 药层的成分包括盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400，所述 缓释包衣层的成分包括粘合剂和致孔剂；所述粘合剂包括乙基纤维素、羟丙甲 纤维素和Eudragit S100；所述缓释微丸各部分按重量份数计分别为：空白丸芯 10～20份，隔离层5～15份，含药层25～50份，缓释包衣层15～30份。
本发明采用乙基纤维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100复合作为粘合剂， 并将该特定的粘合剂既用于主药层又用于缓释包衣层，使阿比多尔层层包封于 该缓释材料内，以调节阿比多尔释放速率，确保阿比多尔平稳释放；滑石粉在 本发明具有控释溶出的功效，能够协同粘合剂起到隔离的作用，使丸芯不能释 放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；水溶性填充剂可 在水中溶解形成释药通道，本发明通过采用特定的水溶性填充剂与粘合剂的比 例可以有效防止药物发生突释现象，同时协同聚乙二醇400，能够提高阿比多 尔在释放初期的溶出度，使其部分有效释放，确保患者在服药初期即达到有效 的血药浓度，但同时还确保阿比多尔不会释放速度过快而削弱缓释效果。
本发明通过该微丸结构以及各层中不同成分的协同，使制备的盐酸阿比多 尔缓释胶囊能在初期释放部分阿比多尔，较快地提升血药浓度至有效阈值，之 后有效控制阿比多尔的释放速度，实现12小时内平稳而缓慢地释放，避免血 药浓度产生大幅度波动，同时又能使阿比多尔在12小时内释放完全，从而提 高了阿比多尔的用药安全性和有效性，能够减少给药次数，提高患者服药依从 性。
优选地，缓释微丸按照以下重量份数组成：空白丸芯15份，隔离层10份， 含药层40份和缓释包衣层25份。
更优选的重量份数制得的缓释微丸配比更合理，能够使阿比多尔具有更平 稳的释放速率和更多的累计释放量，保证药物的平稳释放和生物利用度。
优选地，所述隔离层中粘合剂和滑石粉的重量比为(2～4):1。
优选地，所述主药层中盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇 400的重量比为(6～10):1:(1～1.5):(0.5～1)，所述水溶性填充剂为蔗糖、 甘露醇、果糖和乳糖中的一种或多种。
优选地，所述缓释包衣层中粘合剂和致孔剂的重量比为(5～10):1，所述 致孔剂为聚维酮K30和K90中的一种或两种。
将上述致孔剂用于缓释包衣层，能够与粘合剂协同调节药物释放速率，并 更好地提升阿比多尔的溶出效果。
通过上述隔离层、含药层和缓释包衣层中各组分的合理配比，能够使阿比 多尔的释放速度得到有效控制，同时保证阿比多尔在一定时间内完全释放，从 而能更好发挥盐酸阿比多尔的药效，提高其药物有效率，减少给药次数，提高 患者服药依从性。
优选地，所述乙基纤维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100的重量比为6: (0.5～1):(1.5～2)。
乙基纤维素为pH依赖性的水不溶性缓释材料，不受胃肠道环境的影响， 协同特定比例的羟丙甲纤维素和Eudragit S100能够保证药物在体内平稳释药。
以及，本发明实施例还提供一种盐酸阿比多尔缓释胶囊的制备方法，包括 以下步骤：
步骤1：称取粘合剂的各组分，加入75％～95％的乙醇配制成10％～30％ 的粘合剂溶液待用，将空白丸芯放入离心造粒机中，喷液上粉，使处方量的粘 合剂溶液和滑石粉包覆在空白丸芯上，制成具备隔离层的微丸；
步骤2：称取盐酸阿比多尔、水溶性填充剂和聚乙二醇400加入含有处方 量粘合剂的粘合剂溶液中混合均匀，喷在步骤1制成的具备隔离层的微丸上， 制成具备主药层的微丸；
步骤3：称取致孔剂加入含有处方量的粘合剂的粘合剂溶液搅拌均匀，喷 在步骤2制成的具备主药层的微丸上，干燥，制成具备缓释包衣层的所述缓释 微丸，选取25～45目的所述缓释微丸装入胶囊中，即得所述阿比多尔缓释胶囊。
本发明的盐酸阿比多尔缓释胶囊的制备方法，制备得到的微丸流动性好、 圆整度高、收率高于80％，制备工艺简单，隔离层、含药层及缓释包衣层的 制备过程均在离心造粒机中完成，并且各步骤中离心造粒机的工艺参数可以相 同，无需在制备过程中调整参数，提高了生产效率，并且无需在制备过程中取 出物料待参数稳定后重新加入，减少了人工操作，降低制备过程中的物料损失， 节约成本。
优选地，喷洒时的工艺参数设置为造粒机转速为50～70rpm，各步骤的喷 液速度为100～200g/min，雾化压力为0.3～0.4MPa，加粉速度为200～ 300g/min。
合适的喷液速度和加粉速度使粉末层积速度适中，制得微丸的圆整度较好； 合适的转速使微丸的润滑性良好，保证微丸的收率，过快会使层积部分容易发 生脱落，导致润湿性不好，收率下降。
优选地，阿比多尔缓释微丸的干燥温度为40～50℃，干燥时间为6～8小 时。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例， 对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以 解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中所采用的原料、试剂等，如无特殊说明，均从商业途径获得。
实施例1：
一种盐酸阿比多尔缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微 丸由作为母核的空白丸芯及依次包裹在所述空白丸芯外的隔离层、含阿比多尔 的主药层和缓释包衣层组成；所述隔离层的成分包括粘合剂和滑石粉，所述主 药层的成分包括盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400，所述 缓释包衣层的成分包括粘合剂和致孔剂；所述粘合剂包括乙基纤维素、羟丙甲 纤维素和Eudragit S100；所述缓释微丸各部分按重量份数计分别为：空白丸芯 12份，隔离层6份，含药层30份和缓释包衣层18份。
上述隔离层中粘合剂和滑石粉的重量比为2:1；上述主药层中盐酸阿比多 尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400的重量比为6:1:1:0.6；上述缓释包 衣层中粘合剂和致孔剂的重量比为6:1；其中，上述水溶性填充剂采用蔗糖， 致孔剂采用聚维酮K90，粘合剂中乙基纤维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100 的重量比为6:0.6:1.6。
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：称取粘合剂的各组分，加入80％的乙醇配制成15％的粘合剂溶液 待用，将空白丸芯放入离心造粒机中，喷液上粉，使处方量的粘合剂和滑石粉 包覆在空白丸芯上，制成具备隔离层的微丸；
步骤2：称取盐酸阿比多尔、水溶性填充剂和聚乙二醇400加入含有处方 量粘合剂的粘合剂溶液中混合均匀，喷在步骤1制成的具备隔离层的微丸上， 制成具备主药层的微丸；
步骤3：称取致孔剂加入含有处方量的粘合剂的粘合剂溶液搅拌均匀，喷 在步骤2制成的具备主药层的微丸上，42℃干燥8小时，制成具备缓释包衣层 的所述缓释微丸，选取25～45目的所述缓释微丸装入胶囊中，即得所述阿比多 尔缓释胶囊。
上述喷洒时的工艺参数设置为造粒机转速为50rpm，喷液速度为120g/min， 雾化压力为0.3MPa，加粉速度为200g/min。
实施例2：
一种盐酸阿比多尔缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微 丸由作为母核的空白丸芯及依次包裹在所述空白丸芯外的隔离层、含阿比多尔 的主药层和缓释包衣层组成；所述隔离层的成分包括粘合剂和滑石粉，所述主 药层的成分包括盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400，所述 缓释包衣层的成分包括粘合剂和致孔剂；所述粘合剂包括乙基纤维素、羟丙甲 纤维素和Eudragit S100；所述缓释微丸按照以下重量份数组成：空白丸芯18 份，隔离层12份，含药层45份和缓释包衣层30份。
上述隔离层中粘合剂和滑石粉的重量比为4:1；上述主药层中盐酸阿比多 尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400的重量比为8:1:1.5:1；上述缓释包 衣层中粘合剂和致孔剂的重量比为10:1，其中，上述水溶性填充剂采用甘露醇 和果糖的混合物，重量比为1:1.5，致孔剂采用聚维酮K90，粘合剂中乙基纤 维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100的重量比为6:0.8:1.8。
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：称取粘合剂的各组分，加入95％的乙醇配制成25％的粘合剂溶液 待用，将空白丸芯放入离心造粒机中，喷液上粉，使处方量的粘合剂和滑石粉 包覆在空白丸芯上，制成具备隔离层的微丸；
步骤2：称取盐酸阿比多尔、水溶性填充剂和聚乙二醇400加入含有处方 量粘合剂的粘合剂溶液中混合均匀，喷在步骤1制成的具备隔离层的微丸上， 制成具备主药层的微丸；
步骤3：称取致孔剂加入含有处方量的粘合剂的粘合剂溶液搅拌均匀，喷 在步骤2制成的具备主药层的微丸上，48℃干燥6小时，制成具备缓释包衣层 的所述缓释微丸，选取25～45目的所述缓释微丸装入胶囊中，即得所述阿比多 尔缓释胶囊。
上述喷洒时的工艺参数设置为造粒机转速为70rpm，喷液速度为150g/min， 雾化压力为0.4MPa，加粉速度为260g/min。
实施例3：
一种盐酸阿比多尔缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微 丸由作为母核的空白丸芯及依次包裹在所述空白丸芯外的隔离层、含阿比多尔 的主药层和缓释包衣层组成；所述隔离层的成分包括粘合剂和滑石粉，所述主 药层的成分包括盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400，所述 缓释包衣层的成分包括粘合剂和致孔剂；所述粘合剂包括乙基纤维素、羟丙甲 纤维素和Eudragit S100；所述缓释微丸按照以下重量份数组成：空白丸芯15 份，隔离层10份，含药层40份和缓释包衣层25份。
上述隔离层中粘合剂和滑石粉的重量比为3:1；上述主药层中盐酸阿比多 尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400的重量比为8:1:1.2:0.6；上述缓释 包衣层中粘合剂和致孔剂的重量比为8:1；其中，上述水溶性填充剂采用甘露 醇和乳糖的混合物，重量比为1.2:1，致孔剂采用聚维酮K30，粘合剂中乙基 纤维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100的重量比为6:0.6:1.6。
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：称取粘合剂的各组分，加入85％的乙醇配制成26％的粘合剂溶液 待用，将空白丸芯放入离心造粒机中，喷液上粉，使处方量的粘合剂和滑石粉 包覆在空白丸芯上，制成具备隔离层的微丸；
步骤2：称取盐酸阿比多尔、水溶性填充剂和聚乙二醇400加入含有处方 量粘合剂的粘合剂溶液中混合均匀，喷在步骤1制成的具备隔离层的微丸上， 制成具备主药层的微丸；
步骤3：称取致孔剂加入含有处方量的粘合剂的粘合剂溶液搅拌均匀，喷 在步骤2制成的具备主药层的微丸上，45℃干燥7小时，制成具备缓释包衣层 的所述缓释微丸，选取25～45目的所述缓释微丸装入胶囊中，即得所述阿比多 尔缓释胶囊。
上述喷洒时的工艺参数设置为造粒机转速为70rpm，喷液速度为160g/min， 雾化压力为0.4MPa，加粉速度为240g/min。
对比例1：
对比例1是在实施例1的基础上去掉水溶性填充剂中的组分乙基纤维素， 其他成分及制备方法同实施例3。
对比例2：
对比例2是在实施例3的基础上将聚乙二醇400更换为硫酸单酯，其他成 分及制备方法同实施例3。
样品质量检测
1、溶出度检测方法：取本实施例1-3和对比例1-2得到的药品，按照溶 出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)分别以 0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水，各900ml为溶出介质，转速为 每分钟100转，分别于1、2、4、6、8、10和12小时取样检测。取溶液滤过， 精密量取续滤液5ml至25ml容量瓶，用甲醇定容，作为供试品溶液；按照下述 色谱条件测定，计算溶出量。
含量的检测方法如下：
C18色谱柱，流动相：0.1mol/L醋酸铵-冰醋酸-甲醇(体积比35:1:65)， 检测波长315nm，柱温30℃，进样量10μl，流速1ml/min。
2、溶出曲线测定：
对实施例1-3、对比例1-2进行溶出曲线测定，检测结果如表1～3所示。
表1 溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液的释放度结果
Figure BDA0003135892040000081
表2 溶出介质为pH4.5醋酸盐缓冲液的释放度结果
Figure BDA0003135892040000091
表3 溶出介质为水的释放度结果
Figure BDA0003135892040000092
影响因素试验：
为考察本发明实施例制备的盐酸阿比多尔缓释微丸的稳定性，按照中国药 典2015年版四部通则《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和ICH Q1A Q1B的要求，对实施例1制备得到的产品分别进行了高温、高湿的影响因素试 验研究，试验条件如表4所示，试验结果如表5-表6所示。
表4
Figure BDA0003135892040000101
表5 影响因素高温试验结果
Figure BDA0003135892040000102
表6 影响因素高湿试验结果
Figure BDA0003135892040000103
Figure BDA0003135892040000111
由以上数据可知，实施例1-3的在1小时内的释放度大于20％，能够使药 物快速起效，在2小时至12小时的药物释放平稳，平均每两个小时的释放度 在10～15％的范围内，且在12小时时，释放度达到95％以上，而对比例1-2较 实施例相比，在第1小时的药效效果降低，且最终的药物释放度小于90％，因 此，本发明能够提供一种药物起效快、生物利用度高且药物释放平稳的阿比多 尔缓释胶囊。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发 明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明 的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸阿比多尔缓释胶囊，其特征在于，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由作为母核的空白丸芯及依次包裹在所述空白丸芯外的隔离层、含阿比多尔的主药层和缓释包衣层组成；所述隔离层的成分包括粘合剂和滑石粉，所述主药层的成分包括盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400，所述缓释包衣层的成分包括粘合剂和致孔剂；所述粘合剂包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100；所述缓释微丸各部分按重量份数计分别为：空白丸芯10～20份，隔离层5～15份，含药层25～50份，缓释包衣层15～30份。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸各部分按重量份数计分别为：空白丸芯15份，隔离层10份，含药层40份，缓释包衣层25份。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊，其特征在于，所述隔离层中粘合剂和滑石粉的重量比为(2～4):1。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊，其特征在于，所述主药层中盐酸阿比多尔、粘合剂、水溶性填充剂和聚乙二醇400的重量比为(6～10):1:(1～1.5):(0.5～1)，所述水溶性填充剂为蔗糖、甘露醇、果糖和乳糖中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊，其特征在于，所述缓释包衣层中粘合剂和致孔剂的重量比为(5～10):1，所述致孔剂为聚维酮K30和K90中的一种或两种。
6.根据权利要求5所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊，其特征在于，所述乙基纤维素、羟丙甲纤维素和Eudragit S100的重量比为6:(0.5～1):(1.5～2)。
7.权利要求1～6任一项所述盐酸阿比多尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：称取粘合剂的各组分，加入75％～95％的乙醇配制成10％～30％的粘合剂溶液待用，将空白丸芯放入离心造粒机中，喷液上粉，使处方量的粘合剂和滑石粉包覆在空白丸芯上，制成具备隔离层的微丸；
步骤2：称取盐酸阿比多尔、水溶性填充剂和聚乙二醇400加入含有处方量粘合剂的粘合剂溶液中混合均匀，喷在步骤1制成的具备隔离层的微丸上，制成具备主药层的微丸；
步骤3：称取致孔剂加入含有处方量的粘合剂的粘合剂溶液搅拌均匀，喷在步骤2制成的具备主药层的微丸上，干燥，制成具备缓释包衣层的所述缓释微丸，选取25～45目的所述缓释微丸装入胶囊中，即得所述阿比多尔缓释胶囊。
8.根据权利要求7所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于，喷液时，所述离心造粒机的转速为50～70rpm，各步骤的喷液速度为100～200g/min，雾化压力为0.3～0.4MPa，加粉速度为200～300g/min。
9.根据权利要求7所述的盐酸阿比多尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述干燥的温度为40～50℃，干燥时间为6～8小时。
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