CN105168177B - 沙格列汀胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种沙格列汀胶囊及其制备方法，按重量百分比计，其包含以下组分：含药颗粒5％～99.9％，外加辅料0.1％～95％，其中含药颗粒包括沙格列汀盐酸盐和赋形剂，外加辅料包括润滑剂和填充剂，且按重量百分比计，沙格列汀盐酸盐1‑30％，赋形剂15‑80％，润滑剂1‑20％，填充剂0.1‑80％，其中沙格列汀盐酸盐重量以沙格列汀计，外加辅料以粉末或颗粒形式存在。本发明制备的沙格列汀胶囊及其制备方法药物稳定性强，制备工艺简单。

Description

沙格列汀胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种沙格列汀胶囊及其制备方法。
背景技术
沙格列汀ONGLYZATM(saxagliptin沙格列汀片)是一种高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP)水平，从而调节血糖。沙格列汀原研制剂生产厂家为百时美施贵宝，国家食品药品监督管理总局(CFDA)2011年批准该药进口用于降糖治疗。
沙格列汀片为小剂量规格药物(2.5mg、5mg)，对湿、热不稳定。试验表明，原料药在高剪切力作用下(如压片、干法制粒)或湿热处理下(如常规湿法制粒)会向环合结构转变，形成环脒，这将导致药物质量下降。为提高药物稳定性，原研公司发明包衣技术制备本品种，其特点是将沙格列汀涂布于含有隔离衣的空白片芯上形成含药层，并且再给予第三层隔离衣包裹。用该种方法制备的片剂，环脒增长速率能得到有效的控制。该剂型及制备方法在中国已申请专利并获得授权(CN1988891A、CN1988891B、CN102895208A、CN102895208B)。虽然该方法可以提供稳定、质量可靠的片芯，但不可避免地增加了工艺步骤，延长了操作时间。
发明内容
本发明主要提供了一种沙格列汀胶囊及其制备方法，药物稳定性强，制备工艺简单。其技术方案如下：
一种沙格列汀胶囊，按重量百分比计，其包含以下组分：
含药颗粒 5％～99.9％
外加辅料 0.1％～95％，
其中含药颗粒包括沙格列汀盐酸盐和赋形剂，外加辅料包括润滑剂和填充剂，且按重量百分比计，
Figure BDA0000810762760000021
其中沙格列汀盐酸盐重量以沙格列汀计，外加辅料以粉末或颗粒形式存在。
优选的，按重量百分比计，其包含以下组分：
含药颗粒 10％～75％
外加辅料 25％～90％，
其中含药颗粒包括沙格列汀盐酸盐和赋形剂，外加辅料包括润滑剂和填充剂，且按重量百分比计，
Figure BDA0000810762760000022
其中沙格列汀盐酸盐重量以沙格列汀计，外加辅料以粉末或颗粒形式存在。
优选的，按重量百分比计，其包含以下组分：
含药颗粒 52.5％
外加辅料 47.5％，
其中含药颗粒包括沙格列汀盐酸盐和赋形剂，外加辅料包括润滑剂和填充剂，且按重量百分比计，
Figure BDA0000810762760000023
Figure BDA0000810762760000031
其中沙格列汀盐酸盐重量以沙格列汀计，外加辅料以粉末或颗粒形式存在。
优选的，所述赋形剂为微晶纤维素和乳糖中的一种或几种。
优选的，所述赋形剂为Cellactose 80和磷酸氢钙中的一种或两种。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯和硬脂衍生物中的一种或几种。
优选的，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维和磷酸氢钙中的一种或几种。
优选的，所述填充剂为微晶纤维素、Cellactose 80和磷酸氢钙中的一种或几种。
一种沙格列汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将沙格列汀溶解在盐酸溶液中，并调节pH；
(2)在匀速搅拌的湿法制粒机内加入赋形剂，调节雾化压力，将沙格列汀盐酸溶液匀速喷洒于赋形剂上，喷洒完毕后，将得到的软材过筛，得到含药颗粒；
(3)将含药颗粒恒温干燥，并与填充剂、润滑剂混合，得到胶囊物料；
(4)将所述物料填充于胶囊中，得到沙格列汀胶囊产品。
优选的，步骤(1)中pH调节至1-3；步骤(2)中湿法制粒机匀速搅拌的速率为30rpm/min，雾化压力为0.1～0.4MPa，沙格列汀盐酸溶液匀速喷洒于赋形剂上的速率为30g/min，软材过筛条件为过30-40目筛；步骤(3)中含药颗粒恒温干燥的温度为45-55℃。
本发明的润滑剂还具有助流剂的功能，能够增加颗粒的流动性。
采用上述沙格列汀胶囊及其制备方法，本发明具有以下优点：
试验研究发现，沙格列汀的稳定性与制剂的微观水分、药物晶型有密切关系。药物在酸性溶液中干燥后会以盐酸盐形式存在，该盐酸盐形式的稳定性较沙格列汀-水合物提高，如果此时控制赋型载体的水分就可获得稳定性理想的制剂，这也是原研制剂的控制策略。
与已有公开技术的三层包衣技术相比，本发明方法制备更为快捷，原料药收率更高，制备环节控制策略减少，易于生产，本发明方法获得的沙格列汀胶囊剂，在加速及长期稳定性试验下有关物质增长速率与原研类似，稳定性优良。
附图说明
图1为溶出介质为pH1.2盐酸溶液时处方1、处方2、处方3的溶出率曲线图；
图2为溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液时处方1、处方2、处方3的溶出率曲线图。
具体实施方式
一种沙格列汀胶囊，按重量百分比计，其包含以下组分：
含药颗粒 5％～99.9％
外加辅料 0.1％～95％，
其中含药颗粒包括沙格列汀盐酸盐和赋形剂，外加辅料包括润滑剂和填充剂，且按重量百分比计，
Figure BDA0000810762760000041
其中沙格列汀盐酸盐重量以沙格列汀计，外加辅料以粉末或颗粒形式存在。
所述赋形剂为微晶纤维素和乳糖中的一种或几种，优选的，为Cellactose 80
和磷酸氢钙中的一种或两种。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯和硬脂衍生物中的一种或几种。
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维和磷酸氢钙中的一种或几种，优选的，为微晶纤维素、Cellactose 80和磷酸氢钙中的一种或几种。
一种沙格列汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将沙格列汀溶解在盐酸溶液中，并调节pH至1-3；
(2)在匀速搅拌速率为30rpm/min的湿法制粒机内加入赋形剂，调节雾化压力至0.1～0.4MPa，将沙格列汀盐酸溶液以速率为30g/min的速度匀速喷洒于赋形剂上，喷洒完毕后，将得到的软材过30-40目筛，得到含药颗粒；
(3)将含药颗粒于45-55℃下恒温干燥，并与填充剂、润滑剂混合，得到胶囊物料；
(4)将所述物料填充于胶囊中，得到沙格列汀胶囊产品。
具体实施例
实施例1
1.处方
表1沙格列汀胶囊的配比
Figure BDA0000810762760000051
2.制备方法
将配方量的沙格列汀溶解于0.1mol/L的HCl溶液中，并用NaOH调节pH至2。在匀速搅拌速率为30rpm/min的湿法制粒机内加入配方量的Cellactose 80(赋形剂)，调节雾化压力至0.4MPa，将沙格列汀盐酸溶液以速率为30g/min的速度匀速喷洒于Cellactose 80上，喷洒完毕后，将得到的软材过30目筛，得到含药颗粒。将含药颗粒于50℃下恒温干燥1h，去除水分，并与配方量的Cellactose80(填充剂)、硬脂酸镁和滑石粉混合，得到胶囊物料，将胶囊物料填充于胶囊中，灌装胶囊，得到沙格列汀胶囊产品。
实施例2
1.处方
表2沙格列汀胶囊的配比
Figure BDA0000810762760000061
2.制备方法
将配方量的沙格列汀溶解于0.1mol/L的HCl溶液中，并用NaOH调节pH至1。在匀速搅拌速率为30rpm/min的湿法制粒机内加入配方量的磷酸氢钙，调节雾化压力至0.1MPa，将沙格列汀盐酸溶液以速率为30g/min的速度匀速喷洒于磷酸氢钙上，喷洒完毕后，将得到的软材过40目筛，得到含药颗粒。将含药颗粒于45℃下恒温干燥1h，去除水分，并与微晶纤维素、滑石粉和山嵛酸甘油酯混合，得到胶囊物料，将胶囊物料填充于胶囊中，灌装胶囊，得到沙格列汀胶囊产品。
实施例3
1.处方
表3沙格列汀胶囊的配比
Figure BDA0000810762760000062
Figure BDA0000810762760000071
2.制备方法
将配方量的沙格列汀溶解于0.1mol/L的HCl溶液中，并用NaOH调节pH至3。在匀速搅拌速率为30rpm/min的湿法制粒机内加入配方量的Cellactose 80和微晶纤维素(赋形剂)，调节雾化压力至0.2MPa，将沙格列汀盐酸溶液以速率为30g/min的速度匀速喷洒于Cellactose 80和微晶纤维素上，喷洒完毕后，将得到的软材过30-40目筛，得到含药颗粒。将含药颗粒于55℃下恒温干燥1h，去除水分，并与配方量的微晶纤维素(填充剂)、磷酸氢钙、滑石粉、硬脂衍生物、山嵛酸甘油酯和硬脂酸镁混合，得到胶囊物料，将胶囊物料填充于胶囊中，灌装胶囊，得到沙格列汀胶囊产品。
实施例4
1.处方
表4沙格列汀胶囊的配比
Figure BDA0000810762760000072
Figure BDA0000810762760000081
2.制备方法
将配方量的沙格列汀溶解于0.1mol/L的HCl溶液中，并用NaOH调节pH至2。在匀速搅拌速率为30rpm/min的湿法制粒机内加入配方量的乳糖和微晶纤维素(赋形剂)，调节雾化压力至0.3MPa，将沙格列汀盐酸溶液以速率为30g/min的速度匀速喷洒于乳糖和微晶纤维素上，喷洒完毕后，将得到的软材过35目筛，得到含药颗粒。将含药颗粒于50℃下恒温干燥1h，去除水分，并与微晶纤维素(填充剂)、磷酸氢钙、Cellactose 80、滑石粉、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯混合，得到胶囊物料，将胶囊物料填充于胶囊中，灌装胶囊，得到沙格列汀胶囊产品。
对比例
1.处方
表5对比例配方
Figure BDA0000810762760000082
2.制备方法
将沙格列汀溶于0.1N HCl中，并用NaOH调节pH至2.0～3.0。将微晶纤维素及乳糖加入高剪切湿法制粒机中，开启搅拌，速率约200rpm/min，以30g/min的速率加入沙格列汀盐酸溶液。加入完毕后取出，于鼓风干燥箱55℃干燥1h。取出，筛分磨过40目筛，加入剩余滑石粉、硬脂酸镁总混，灌装胶囊。
加速稳定性试验
实施例1-4及对比例和市售原研药所制胶囊铝铝泡罩包装后于40℃±2℃，75％±5％R.H.(湿度)的恒温恒湿箱中放置1、2、3、6个月，其主要降解产物环脒的变化情况见下表6：
表6加速稳定性试验结果
Figure BDA0000810762760000091
环脒成分包括顺反两种结构，根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)原则，其杂质水平应控制在1.0％以下。与0天相比，除有关物质有所增加外，但未超过限定不高于1.0％的要求，其它各项质量指标均无明显变化。说明原辅料相容性好，无配伍禁忌。本发明列举实施例处方1-4在加速条件下放置后，有关物质变化水平与原研一致，且满足ICH所列限度，稳定性优良。常规辅料处方5，在加速稳定性试验下环脒增长迅速，制剂有效期低于原研。
长期试验
实施例1-4及对比例和市售原研制剂所制胶囊铝铝泡罩包装后于30℃±2℃，65％±5％RH的恒温恒湿箱中放置3、6、9、12个月。其主要降解产物环脒的变化情况见下表7：
表7长期稳定性试验结果
Figure BDA0000810762760000092
Figure BDA0000810762760000101
样品经长期试验，12个月与0月比较，各项指标均无明显变化，说明药品稳定性好，利于长期保存。
体外溶出试验
取实施例1-3的处方1、处方2、处方3及现有市场上的原研药制剂，按照中国药典2015版，测定沙格列汀胶囊溶出度。桨法、50转/min，溶出介质分别为pH1.2盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液，测溶出量。溶出介质为pH1.2盐酸溶液的结果见附图1，溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的结果见附图2。由此可知，本发明的沙格列汀胶囊达到了市售沙格列汀原研制剂规格要求，且由图中可知，性能相较于原研药更优异一些，符合临床使用要求。
影响因素试验
取实施例1制备的样品1在光照4500LX±500LX、高温60℃和高湿RH92.5％条件下放置10天，分别于第5天、10天取样，考察增重情况、杂质及药物含量。试验结果如下：
表8影响因素试验结果
Figure BDA0000810762760000102
由表8可知，样品1在高湿RH92.5％条件下与0天相比，吸水受潮，光照条件下有关物质有所增加，其他各项质量指标与0天比较均无明显变化。说明本品耐高温、辐射，便于储存运输。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀1～30％
赋形剂15～80％，所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、Cellactose80和磷酸氢钙中的一种或两种；
润滑剂2.5～15％，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
填充剂15.9～50％,所述的填充剂为乳糖、微晶纤维、磷酸氢钙、微晶纤维素、Cellactose80和磷酸氢钙中的一种或几种；
上述沙格列汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将沙格列汀溶解在盐酸溶液中，并调节pH至1～3；
(2)在30rpm/min的匀速搅拌的湿法制粒机内加入赋形剂，调节雾化压力为0.1～0.4MPa，将沙格列汀盐酸溶液匀速喷洒于赋形剂上的速率为30g/min，喷洒完毕后，将得到的软材过30-40目筛，得到含药颗粒；
(3)将含药颗粒于45-55℃下恒温干燥，并与填充剂、润滑剂混合，得到胶囊物料；
(4)将所述物料填充于胶囊中，得到沙格列汀胶囊产品。
2.如权利要求1所述的沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀2.5～20％
赋形剂25～50％
润滑剂2.5～3.1％；
填充剂42～45％。
3.如权利要求1所述的沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀2.5％
赋形剂50％
润滑剂2.5％；
填充剂45％。
4.如权利要求3所述的沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀2.5％
Cellactose80 50％
硬脂酸镁1％、滑石粉1.5％；
Cellactose80 45％。
5.如权利要求1所述的沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀1％
磷酸氢钙80％
滑石粉1％、山嵛酸甘油酯2.1％；
微晶纤维素15.9％。
6.如权利要求1所述的沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀30％
Cellactose80 10％、微晶纤维素15％
滑石粉1％、硬脂衍生物1％、山嵛酸甘油酯0.5％、硬脂酸镁0.5％；
微晶纤维素20％、磷酸氢钙22％。
7.如权利要求1所述的沙格列汀胶囊，其特征在于：按重量百分比计，其包含以下组分：
沙格列汀20％
乳糖8％、微晶纤维素7％
滑石粉1％、硬脂酸镁2％、山嵛酸甘油酯12％；
微晶纤维素15％、磷酸氢钙15％、Cellactose80 20％。
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