CN105476974B - 一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法 - Google Patents

一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，先取琥珀酸曲格列汀，加入山梨醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合，混合物置于一定温度、相对湿度条件，再转入真空釜中，在真空条件下升温，然后加入粘合剂，湿法制粒，所得粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒，最后在干颗粒中加入润滑剂，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。本发明提供的琥珀酸曲格列汀片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为，生产工艺简单，可实现工业化大生产。

Description

一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法。
背景技术
目前，糖尿病已成为全球前五大致死疾病。尤其在亚洲地区，糖尿病患者人数和复合增速将快速上升。虽然目前市场上糖尿病药物品种众多，但专家指出，随着2型糖尿病患者病情的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰退甚至衰竭。传统治疗，不论是胰岛素促泌剂还是增敏剂的降糖疗效均依赖于胰岛β细胞功能的存在。因此，越来越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越来越难以控制。对于这类患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择。
曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。曲格列汀的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周给药1次便可有效控制血糖水平，有效改善患者的用药依从性。
琥珀酸曲格列汀原料药在制粒过程中会发生聚集，导致颗粒流动性不好、制粒效果不佳，CN102548556A提供了一种片剂包含琥珀酸曲格列汀或其盐、和助流剂，其中琥珀酸曲格列汀含量为35％～50％，助流剂为轻质二氧化硅即微粉硅胶，通过加入助流剂微粉硅胶防止制粒过程中的流动性差和制粒效果不佳。但琥珀酸曲格列汀和微粉硅胶存在相容性问题，当产品中加入微粉硅胶后，琥珀酸曲格列汀的杂质出现大幅度增长。
因此仍有必要提供一种手段，即能解决琥珀酸曲格列汀在制粒后流动性差导致制粒效果不佳，又不会对产品稳定性造成影响。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，所得片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为。
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀100～120份，加入山梨醇10～15份、微晶纤维素5～10份、交联羧甲基纤维素钠6～12份，混合，混合物置于温度为30～35℃、相对湿度为80～90％的条件下保持200～300min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至40～45℃，保持60～90min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂1～4份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂0.8～3份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
进一步地，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为100～120目。
进一步地，步骤1中所述真空条件的真空度为0.03～0.07MPa。
进一步地，步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮中的一种。
进一步地，步骤3中所述干燥条件的进风温度60℃，风机频率20～25Hz，出风温度45～55℃。
进一步地，步骤4中所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸或滑石粉中的一种。
进一步地，步骤4中包衣使用胃溶型薄膜包衣粉。
进一步地，步骤4中包衣的条件为主机转速：5～10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35～45℃；雾化压力：0.1～0.3MPa；喷液速度：1.0～3.0rpm。
本发明所得的琥珀酸曲格列汀片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为，生产工艺简单，可实现工业化大生产。
具体实施方式：
实施例1
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀100份，加入山梨醇10份、微晶纤维素5份、交联羧甲基纤维素钠6份，混合，混合物置于温度为30℃、相对湿度为80％的条件下保持200min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至40℃，保持90min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂1份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂0.8份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
其中，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为100目，所述真空条件的真空度为0.03MPa；步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素；步骤3中所述干燥条件为的进风温度60℃、风机频率20Hz、出风温度55℃；步骤4中所述润滑剂为硬脂富马酸钠，包衣使用胃溶型薄膜包衣粉，包衣条件为主机转速5rpm、进风温度60℃、物料温度35℃、雾化压力0.1MPa、喷液速度1.0rpm。
实施例2
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀105份，加入山梨醇12份、微晶纤维素7份、交联羧甲基纤维素钠9份，混合，混合物置于温度为35℃、相对湿度为85％的条件下保持250min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至45℃，保持70min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂3份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂2份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
其中，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为110目，所述真空条件的真空度为0.05MPa；步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素；步骤3中所述干燥条件为的进风温度60℃、风机频率25Hz、出风温度45℃；步骤4中所述润滑剂为硬脂酸，包衣使用胃溶型薄膜包衣粉，包衣条件为主机转速10rpm、进风温度60℃、物料温度40℃、雾化压力0.3MPa、喷液速度2.0rpm。
实施例3
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀110份，加入山梨醇14份、微晶纤维素9份、交联羧甲基纤维素钠10份，混合，混合物置于温度为30℃、相对湿度为90％的条件下保持300min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至45℃，保持70min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂3份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂2.4份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
其中，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为120目，所述真空条件的真空度为0.05MPa；步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素；步骤3中所述干燥条件为的进风温度60℃、风机频率25Hz、出风温度45℃；步骤4中所述润滑剂为滑石粉，包衣使用胃溶型薄膜包衣粉，包衣条件为主机转速10rpm、进风温度60℃、物料温度45℃、雾化压力0.3MPa、喷液速度3.0rpm。
实施例4
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀120份，加入山梨醇15份、微晶纤维素10份、交联羧甲基纤维素钠12份，混合，混合物置于温度为30℃、相对湿度为80％的条件下保持200min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至40℃，保持90min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂4份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂3份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
其中，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为100目，所述真空条件的真空度为0.03MPa；步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素；步骤3中所述干燥条件为的进风温度60℃、风机频率20Hz、出风温度55℃；步骤4中所述润滑剂为硬脂富马酸钠，包衣使用胃溶型薄膜包衣粉，包衣条件为主机转速5rpm、进风温度60℃、物料温度35℃、雾化压力0.1MPa、喷液速度1.0rpm。
对比例1
本实施例与实施例3的区别在于：步骤1中混合物放置温度为27℃、相对湿度为75％，真空度为0.02MPa、升温温度为38℃。
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀110份，加入山梨醇14份、微晶纤维素9份、交联羧甲基纤维素钠10份，混合，混合物置于温度为27℃、相对湿度为75％的条件下保持300min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至38℃，保持70min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂3份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂2.4份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
其中，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为120目，所述真空条件的真空度为0.02MPa；步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素；步骤3中所述干燥条件为的进风温度60℃、风机频率25Hz、出风温度45℃；步骤4中所述润滑剂为滑石粉，包衣使用胃溶型薄膜包衣粉，包衣条件为主机转速10rpm、进风温度60℃、物料温度45℃、雾化压力0.3MPa、喷液速度3.0rpm。
对比例2
本实施例与实施例3的区别在于：步骤1中混合物放置温度为40℃、相对湿度为93％，真空度为0.09MPa、升温温度为47℃。
一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀110份，加入山梨醇14份、微晶纤维素9份、交联羧甲基纤维素钠10份，混合，混合物置于温度为27℃、相对湿度为75％的条件下保持300min，然后转入真空釜中，在真空条件下升温至38℃，保持70min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂3份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂2.4份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
其中，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为120目，所述真空条件的真空度为0.02MPa；步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素；步骤3中所述干燥条件为的进风温度60℃、风机频率25Hz、出风温度45℃；步骤4中所述润滑剂为滑石粉，包衣使用胃溶型薄膜包衣粉，包衣条件为主机转速10rpm、进风温度60℃、物料温度45℃、雾化压力0.3MPa、喷液速度3.0rpm。
影响因素试验
以作为参比制剂，按2010版《中国药典》二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对上述实施例所得琥珀酸曲格列汀片剂进行影响因素试验。
高温试验：取琥珀酸曲格列汀片剂置60℃温度下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
高湿试验：取琥珀酸曲格列汀片剂置92.5％RH下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
强光照射试验：取琥珀酸曲格列汀片剂放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
结果如下：
本发明所得琥珀酸曲格列汀片剂质量稳定。
溶出度测定
按2010版《中国药典》二部附录XC溶出度测定法第二法(桨法)测定药物组合物中曲格列汀的溶出度。
溶出介质：经脱气处理的pH6.8磷酸盐缓冲液900mL。
水浴温度：(37±0.5)℃，转速：50rpm。
在5、10、20、30和45min时取溶液5mL，取样后立即补充空白溶出介质5mL。经0.45μm微孔滤膜滤过，用高效液相色谱法测定峰面积，计算溶出介质中琥珀酸曲格列汀的浓度，计算累积溶出度，结果如下。
由上表可知，本发明所得琥珀酸曲格列汀片剂溶出效果优于上市产品；对比例1和对比例2所得片剂溶出效果较差。

Claims (6)

1.一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以重量份计，取琥珀酸曲格列汀100～120份，加入山梨醇10～15份、微晶纤维素5～10份、交联羧甲基纤维素钠6～12份，混合，混合物置于温度为30～35℃、相对湿度为80～90％的条件下保持200～300min，然后转入真空釜中，在真空度为0.03～0.07Mpa的真空条件下升温至40～45℃，保持60～90min，出料，得到物料一；
步骤2，在物料一中加入以重量份计的粘合剂1～4份，湿法制粒法，得到粒料；
步骤3，将粒料在流化床制粒包衣机中干燥，得到干颗粒；所述干燥条件的进风温度为60℃，风机频率为20～25Hz，出风温度为45～55℃；
步骤4，在干颗粒中加入以重量份计的润滑剂0.8～3份，混合，压片、包衣，即得琥珀酸曲格列汀片剂。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的琥珀酸曲格列汀、山梨醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的粒径均为100～120目。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤2中所述粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮中的一种。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸或滑石粉中的一种。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤4中包衣使用胃溶型薄膜包衣粉。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤4中包衣的条件为主机转速：5～10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35～45℃；雾化压力：0.1～0.3MPa；喷液速度：1.0～3.0rpm。
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