CN112353784A - 阿司匹林肠溶微片胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种阿司匹林肠溶微片胶囊剂及其制备方法。其中，所述阿司匹林肠溶微片片芯由质量比为1:0.1～0.5的阿司匹林和片芯辅料组成；所述阿司匹林肠溶微片胶囊由阿司匹林肠溶微片片芯、肠溶包衣和胶囊壳构成，其中肠溶包衣与阿司匹林的质量比为：0.1～0.5:1。本发明制备阿司匹林肠溶微片胶囊剂采用粉末直接压片法制备片芯，避免了使用有机溶剂和水分，减少溶剂残留同时避免阿司匹林的水解，提高制剂制备和贮存过程的稳定性；包衣材料采用肠溶型辅料，避免提前在胃中水解，减少个体检差异。提供了一种稳定性好、不良反应较小、血药浓度平稳且生物利用度高的阿司匹林肠溶微片。

Description

阿司匹林肠溶微片胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种阿司匹林肠溶微片胶囊剂及其制备方法。
背景技术
阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，到目前为止，它已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较其它药物的标准制剂。此外，它在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不得超过1.5％。
现有的阿司匹林肠溶片属于一单元制剂，主要在小肠吸收，胃排空时间的随机性导致阿司匹林片进入小肠的时间差异较大；进食后胃排空速率降低，导致阿司匹林片进入小肠时间延迟，故其吸收延迟；因此阿司匹林的个体内及个体间变异较大，同一个体不同时段服药Tmax也不一致；与普通剂型相比，阿司匹林肠溶片药物吸收延迟导致服药后Cmax降低，生物利用度明显降低，导致抗血小板作用减弱，药效降低；且由于药物吸收延迟使患者急性症状无法快速得到缓解。因此，对原有肠溶片剂剂型进行改良，降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。
CN201410310585.7公开一种阿司匹林肠溶缓释胶囊及其制备方法，其配方含有30％-60％阿司匹林、30％-60％填充剂、1％-10％释放调节剂和2％-20％骨架材料，填充剂为甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；释放调节剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羟丙纤维素和微晶纤维素中的一种或多种；骨架材料为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆、海藻酸钠和硬脂酸中的一种或多种。
CN201210344710.7提供一种无需制粒步骤的阿司匹林肠溶片制备工艺，及通过该制备工艺制得的一种水杨酸含量低的阿司匹林肠溶片。本发明阿司匹林肠溶片的片芯组成按重量配比为：以150万片计，阿司匹林142.5Kg～157.5Kg，预胶化淀粉15.39Kg～17.01Kg，淀粉5.13Kg～5.67Kg，微晶纤维素8.55Kg～9.45Kg。本发明阿司匹林肠溶片制备工艺为：(1)混合阿司匹林、预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素。(2)将全混后的物料进行压片。(3)对压片后获得的片芯进行包衣，制得包衣片。(4)对包衣片进行晾片。
因此，需要提供一种简单、可靠、降低游离水杨酸含量的阿司匹林制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿司匹林肠溶微片胶囊剂及其制备方法，可有效降低游离水杨酸含量的同时，提高阿司匹林的生物利用度，缓解阿司匹林的不良反应同时降低不同个体药物吸收差异的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供一种阿司匹林肠溶微片片芯，由以下组分组成：阿司匹林和片芯辅料。
进一步地，所述阿司匹林肠溶微片片芯中阿司匹林和片芯辅料的质量比为1:0.1～0.5。
进一步地，所述阿司匹林的活性成分可包括阿司匹林的晶体或无定型、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物等，所有形式都可以用于本发明制剂。
进一步地，所述片芯辅料包括赋形剂、崩解剂、助流剂和粘合剂。其中所述赋形剂、崩解剂、助流剂和粘合剂的质量比为5～20:5～20:0.1～5:0.1～5。进一步地，所述赋形剂、崩解剂、助流剂和粘合剂的质量比为10～20:10～20:1～5:0.1～5。
进一步地，所述赋形剂包括微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述崩解剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维钠、羧甲淀粉钠中的一种或几种。
进一步地，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉或二者的组合。
进一步地，所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。
另一方面，本发明提供一种阿司匹林肠溶微片胶囊剂，包括上述肠溶微片片芯。
进一步地，所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂还包括肠溶包衣和胶囊壳。
进一步地，所述肠溶包衣与阿司匹林的质量比为：0.1～0.5：1。
进一步地，所述肠溶包衣包括膜衣材料、增塑剂和抗粘剂。其中所述膜衣材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为5～50:0.1～10:1～10。进一步地，所述膜衣材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为25～50:0.1～2:1～5。
进一步地，所述膜衣材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L、Eudragit L30D和Eudragit S等)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)中的至少一种。膜衣材料优先选用肠溶型，在胃酸条件下不溶，到肠液环境下才开始溶解的高分子膜衣材料。
进一步地，所述增塑剂选自枸橼酸酯系列(例如：柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC))、甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的至少一种。
进一步地，所述抗粘剂为滑石粉。
进一步地，所述胶囊壳由硬胶囊或软胶囊材料制得。所述胶囊壳均为本领熟知的硬胶囊和/或软胶囊材料，如明胶硬胶囊或明胶软胶囊或羟丙甲纤维素胶囊壳，均可以通过商业途径购得或制备，胶囊型号可为2#、3#或4#中的一种，在此不做特殊限定。
另一方面，本发明提供一种阿司匹林肠溶微片胶囊剂的制备方法，具体步骤如下：
1)将阿司匹林与赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀制得总混合物料；
2)将总混合物料进行压片制得素微片；
3)将肠溶包衣液喷入盛有素微片的容器中进行包衣，风干后制得包衣片；
4)将包衣片填充入胶囊壳中制得阿司匹林肠溶微片胶囊。
进一步地，所述压片过程中的冲模型号为2mm或3mm直径圆形冲的一种。
进一步地，所述肠溶包衣液制备过程如下：将膜衣材料、增塑剂和抗粘剂与纯化水混合均匀，形成。
进一步地，所述包衣过程如下：控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为1～10ml/min，直至完成包衣，30～50℃风干制得包衣片。本发明包衣过程中采用喷枪喷雾和风干，快速将附着在阿司匹林素微片表明的水分风干，减少水对阿司匹林水解的影响，确保制备的阿司匹林微片的稳定性和纯度。
本发明的制剂通过将各组分物料进行混合制备得到，混合的方式可以有多种，例如：微射流、搅拌、震荡等，目的在于利于提高混合物的稳定性和增强均匀度。
本发明制备的阿司匹林肠溶微片胶囊剂是先压制直径为2～3mm的微型片剂，再将微片包肠溶衣后装入胶囊中。它是一种新型的多单元给药制剂，兼具微丸和片剂的优点。
与肠溶微丸胶囊对比，具有如下优点：
1)微片形状更加规则，表面光滑、美观，大小更均匀，在装胶囊时采取数片填充方式，制剂的批内以及批间差异更小；
2)微丸在制备过程中需使用水或有机溶剂，阿司匹林遇水则易水解，采用有机溶剂时车间需要做严格防爆处理；本发明微片制备过程可采用粉末直接压片法，无须引入溶剂，避免API在制备过程受水、热的影响；
3)微丸包衣工序一般在流化床中进行，喷雾上药过程API溶液快速干燥形成的细粉易通过流化床捕集袋而损失，上药率不高；本发明微片制备采用粉末直接压片法，通过微片进行包衣，不会造成含药片芯也就有有效药物料的明显损失，产品收率较高。
与肠溶胶囊对比，具有如下优点：
肠溶胶囊在胃中由于受食物挤压等影响，胶囊壳容易出现扭转破裂现象，易造成药物提前在胃内释放；由于肠溶胶囊一般体积较大，使整个胶囊不易通过幽门进入肠道，造成药物释放推迟，药物在体内释放过程差异较大；
本发明制备的肠溶微片胶囊胶囊壳在胃内溶解，胶囊内微片体积较小，能顺利通过幽门进入肠道，药物释放时间更稳定。肠溶微片的包衣为肠溶型，可避免微片提前在胃中溶解，实现药物在肠内才能释放，避免出现个体差异性。
与肠溶片剂对比，具有如下优点：
1)与普通肠溶片比较，本发明微片在肠道内与消化液接触面更大，释放速度更快，可以显著改善普通肠溶片因吸收延迟导致急性症状无法快速缓解的缺点，且能有效提高阿司匹林生物利用度；
2)本发明微片胶囊在胃内胶囊壳迅速溶解释放出微片，由于微片体积较小，且为多个小片剂，药物进入肠道的时间受胃排空速率的影响较小，有利于减小因胃排空时间差异等因素带来的个体内及个体间变异，使药时曲线更加平稳。
3)本发明微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别片剂在制备上的失误或缺陷不会对整体释药行为产生较大影响，避免由于制剂批内或批间差异导致药物吸收差异。
相对现有技术，本发明具有如下优势：
本发明通过采用粉末直接压片法，无须引入溶剂，避免API在制备过程受水、热的影响，片芯制备过程避免了使用有机溶剂和水分，减少溶剂残留同时避免阿司匹林的水解，提高制剂制备和贮存过程的稳定性；包衣材料采用肠溶型辅料，避免提前在胃中水解，减少个体检差异；总之本发明提供了一种稳定性好、不良反应较小、血药浓度平稳且生物利用度高的阿司匹林肠溶微片。
本发明制备的阿司匹林肠溶微片胶囊剂可保证药物均匀缓慢地释药至肠道，减少黏膜刺激性，可减少因释药不规律导致的药物个体内及个体间变异。
将阿司匹林制成肠溶微片胶囊剂，口服给药后与肠道液体接触，能够增加与消化液接触的总表面积进而增强药物的释放溶出，从而促进药物的分散、溶解、稳定性吸收，从而提高个体的生物利用度。同时可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的消化系统不良反应，也可避免溶出度不合格带来的影响，显著降低不良反应，提高疗效。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
A、成分如下：
阿司匹林100g，微晶纤维素20g，交联羧甲基纤维钠20g，二氧化硅1g，聚维酮1g，纯化水50g，Eudragit L30D 41.7g，甘油三醋酸酯1.3g，滑石粉6g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装2mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为2ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至2#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例2：
A、成分如下：
阿司匹林100g，硅化微晶纤维素15g，玉米淀粉20g，二氧化硅2g，羟丙基纤维素2g，纯化水50g，羟丙甲纤维素酞酸酯32g，柠檬酸三丁酯0.9g，滑石粉4g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装3mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为5ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至3#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例3：
A、成分如下：
阿司匹林100g，粉状纤维素30g，预胶化淀粉10g，二氧化硅9g，聚维酮1g，纯化水50g，醋酸纤维素酞酸酯40g，乙酰柠檬酸三丁酯2g，滑石粉5g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装2mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为10ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至2#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例4：
A、成分如下：
阿司匹林100g，微晶纤维素25g，羧甲淀粉钠20g，二氧化硅4g，羟丙基纤维素0.3g，纯化水50g，甲基丙烯酸共聚物(Eudragit S)42.1g，甘油醋酸酯0.5g，滑石粉4.5g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装3mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为5ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至3#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例5：
A、成分如下：
阿司匹林100g，微晶纤维素15g，交联羧甲基纤维钠35g，二氧化硅0.5g，羟丙甲纤维素0.2g，纯化水50g，PVAP 34.2g，甘油醋酸酯1.7g，滑石粉6g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装3mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为4ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至3#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例6：
A、成分如下：
阿司匹林100g，微晶纤维素10g，玉米淀粉10g，二氧化硅2g，羟丙基纤维素0.5g，纯化水50g，羟丙甲纤维素酞酸酯35g，甘油三醋酸酯1.5g，滑石粉7g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装2mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为6ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至2#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例7：
A、成分如下：
阿司匹林100g，硅化微晶纤维素35g，羧甲淀粉钠10g，二氧化硅1g，羟丙甲纤维素0.1g，纯化水50g，甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L)40g，甘油三醋酸酯5g，滑石粉2g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装2mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为8ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至2#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
实施例8：
A、成分如下：
阿司匹林100g，硅化微晶纤维素15g，羧甲基纤维钙15g，二氧化硅1g，羟丙基纤维素0.2g，纯化水50g，Eudragit L30D 42g，乙酰柠檬酸三丁酯1g，滑石粉1g；
B、制备肠溶微片的方法：
将阿司匹林、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂使用混合设备混合均匀；
压片机安装3mm直径圆形冲模，将混合物料直接压制成素微片；
将膜衣材料、增塑剂、抗粘剂和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液，
将素微片置于包衣锅中，控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为10ml/min，直至完成包衣，持续送风30～50℃风干干燥30min，形成包衣片。
将包衣片填充至3#明胶空心胶囊中，即成阿司匹林肠溶微片胶囊。
效果实施例1游离水杨酸检查：
精密取本发明制备的阿司匹林肠溶微片(计算约含0.4g阿司匹林)，置于50ml量瓶中，加无水甲醇5ml，超声1min使阿司匹林完全溶解，加入稀释剂稀释定容，薄膜过滤；精密量取续滤液5ml，置于50ml量瓶中，加入稀释剂稀释定容，薄膜过滤，取滤液作为供试品溶液；
另精密称取水杨酸对照品80mg，置于100ml量瓶中，加无水甲醇稀释定容，精密量取3ml，置于100ml量瓶中，加入稀释剂稀释定容，作为对照品溶液；
照含量测定项下的色谱条件，在检测波长238nm下检测。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品色谱图中阿司匹林峰和水杨酸峰的分离度应符合要求，对照品色谱图中水杨酸峰的理论塔板数不低于5000。按外标法以峰面积计算水杨酸的含量，不得过阿司匹林标示量的3.0％。
表1游离水杨酸检查
实施例 水杨酸含量(％)
实施例l的阿司匹林肠溶微片 0.075
实施例2的阿司匹林肠溶微片 0.052
实施例3的阿司匹林肠溶微片 0.037
实施例4的阿司匹林肠溶微片 0.058
实施例5的阿司匹林肠溶微片 0.049
实施例6的阿司匹林肠溶微片 0.064
实施例7的阿司匹林肠溶微片 0.070
实施例8的阿司匹林肠溶微片 0.045
由表1可知，按照本发明方法制备的阿司匹林肠溶微片的水杨酸含量为不超过标示量的1％，比药典要求更高，质量控制更加严格。
效果实施例2溶出度的测定
测定方法：中国药典2020版二部XD第二法装置：中国药典2005版二部溶出度测定第一法
(一)酸中溶出度：
溶剂：0.1N盐酸750mL
转篮法：100rpm
时间：120min
温度：37±0.5℃
步骤：
1)对照品溶液的制备：精密称取阿司匹林对照品26mg,置于100mL的容量瓶中，加盐酸至刻度，混合均匀，吸取5.0mL至另一50mL容量瓶中，加盐酸至刻度，混合均匀，即得。
2)供试液的配制：精密称定本发明实施例阿司匹林肠溶微片8份(分别相当于阿司匹林100mg)，将肠溶微片分别投入转篮中，开动仪器运转120分钟后，吸取20mL的溶液，过滤，取10mL滤液至50mL容量瓶中，加盐酸至刻度，混合均匀，得供试液。
测定：以高效液相色谱仪测定；
分别注入20μL对照品溶液、供试品溶液至高效液相色谱仪
合格标准：120分钟内测得的阿司匹林不应超过标示量的10％。
(二)缓冲液中释放量：
溶剂：pH6.8的标准磷酸缓冲液1000ml
转篮法：100rpm
时间：45min
温度：37±0.5℃
步骤：
1)对照品溶液配制：精密称取阿司匹林对照品20.0mg，置于200mL的容量瓶中加溶剂(标准缓冲液)至刻度线处，并混合均匀，即得。
2)供试品配制：精密称定本发明实施例阿司匹林肠溶微片8份(分别相当于阿司匹林100mg)，立即加入37士0.5℃的磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)1000mL，继续运转45分钟，取溶液20mL，过滤，得供试液。
测定：以高效液相色谱仪测定
分别注入20μL对照品溶液、供试品溶液至高效液相色谱仪
合格标准：于45分钟后测得的阿司匹林不得低于标示量的75％
表2阿司匹林肠溶胶囊溶出度试验
Figure BDA0002769789750000141
中国药典中附录XD关于溶出度的检查要求酸中溶出度不大于标示量的10％,缓冲液中溶出度不低于标示量的70％,该方法要求缓冲液中溶出度不低于标示量的90％，通过表2可以看出，各实施例中的溶出度均符合标准。
效果实施例3加速试验
取本发明实施例所得的阿司匹林肠溶微片胶囊，于相对湿度75％下，置于40℃恒温恒湿箱，于0、1、2、3、6月取样，45分钟内缓冲溶液(缓冲液pH6.8)中溶出后检查阿司匹林含量，结果见表3。
Figure BDA0002769789750000142
Figure BDA0002769789750000151
由表3可见，各实施例制备的肠溶微片胶囊在加速试验条件下均符合标准，本发明实施例的包衣材料有效确保片芯中阿司匹林的稳定，片芯辅料也保障阿司匹林的溶出，进而确保阿司匹林的药效。
效果实施例4
通过选用本发明实施例制备的阿司匹林肠溶微片胶囊与市售阿司匹林肠溶片(参比制剂)给药健康大鼠。
采样设计：给药后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h分别采集血样2mL，离心分离血浆，测定具体血药浓度。本发明实施例的最大血药浓度和药时曲线下面积与参比制剂接近。从药动学参数对比可知，个体间变异有效减少，本发明实施例的生物利用度比市售参比制剂提高了2.5倍以上，药物的安全性明显得到提高，降低了不良反应。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿司匹林肠溶微片片芯，其特征在于，由以下组分组成：阿司匹林和片芯辅料；
所述阿司匹林和片芯辅料的质量比为1:0.1～0.5。
2.根据权利要求1所述阿司匹林肠溶微片片芯，其特征在于，所述阿司匹林的活性成分包括阿司匹林的晶体或无定型、盐、溶剂化物、前药、代谢产物；
所述片芯辅料包括赋形剂、崩解剂、助流剂和粘合剂；
所述赋形剂、崩解剂、助流剂和粘合剂的质量比为5～20:5～20:0.1～5:0.1～5。
3.根据权利要求2所述阿司匹林肠溶微片片芯，其特征在于，所述赋形剂包括微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素中的一种或几种；
所述崩解剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维钠、羧甲淀粉钠中的一种或几种；
所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉或二者的组合；
所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。
4.一种阿司匹林肠溶微片胶囊剂，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述肠溶微片片芯。
5.根据权利要求4所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂，其特征在于，所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂还包括肠溶包衣和胶囊壳；
所述肠溶包衣与阿司匹林的质量比为：0.1～0.5：1。
6.根据权利要求5所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂，其特征在于，所述肠溶包衣包括膜衣材料、增塑剂和抗粘剂；其中所述膜衣材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为5～50:0.1～10:1～10。
7.根据权利要求6所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂，其特征在于，所述膜衣材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯中的至少一种；
所述增塑剂选自枸橼酸酯系列、甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的至少一种；
所述抗粘剂为滑石粉。
8.根据权利要求5所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂，其特征在于，所述胶囊壳由硬胶囊或软胶囊材料制得；所述胶囊壳选自明胶硬胶囊或明胶软胶囊或羟丙甲纤维素胶囊壳。
9.一种权利要求4～8任一项所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将阿司匹林与赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀制得总混合物料；
2)将总混合物料进行压片制得素微片；
3)将肠溶包衣液喷入盛有素微片的容器中进行包衣，风干后制得包衣片；
4)将包衣片填充入胶囊壳中制得阿司匹林肠溶微片胶囊。
10.根据权利要求9所述阿司匹林肠溶微片胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述压片过程中的冲模型号为2mm或3mm直径圆形冲的一种；
所述肠溶包衣液制备过程如下：将膜衣材料、增塑剂和抗粘剂与纯化水混合均匀，形成；
所述包衣过程如下：控制进风温度为40～50℃，出风温度为30～40℃，压力为4～6MPa，肠溶包衣液经喷枪喷雾的流量为1～10ml/min，直至完成包衣，30～50℃风干制得包衣片。
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