CN103599085A

CN103599085A - 一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺

Info

Publication number: CN103599085A
Application number: CN201310400888.3A
Authority: CN
Inventors: 郭朗; 朱亚东; 陈铮; 李霄; 王慧颖; 王静
Original assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL (SHENYANG) TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No.1 Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2013-09-05
Filing date: 2013-09-05
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2033-09-05
Also published as: CN103599085B

Abstract

一种应用于药物制剂技术领域中的阿司匹林肠溶片及其制备工艺，该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，片芯是由阿司匹林和填充剂、黏合剂、助流剂组成的，肠溶包衣层是由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、水组成的，该制备工艺是,混合空白辅料，对混合空白辅料进行制粒、干燥，得辅料颗粒，混合阿司匹林与辅料颗粒得总混颗粒，对总混颗粒干法制粒，得中间体颗粒，对中间体颗粒进行压片，对压片后获得的片芯进行包衣，制得包衣片，对包衣片进行晾片。该发明采用水分散体薄膜包衣，解决有机溶解包衣所产生的溶剂残留和易燃易爆等潜在风险，将空白辅料进行湿法制粒，有效解决大批量、长时间压片会产生的黏冲和片重差异超限。

Description

一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域中的一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺。

背景技术

阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，到目前为止，它已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较其它药物的标准制剂。此外，它在体内具有抗血栓的作用，能够抑制血小板的释放反应，抑制血小板聚集，临床上用于预防心脏血管疾病的发作，100mg阿司匹林肠溶片已经被SFDA在2009年评为心肌梗死一级防护药，原研制剂（100mg拜阿司匹

）在酸中2h渗漏率为0，并且在pH6.8磷酸盐缓冲液中均呈延时梯度释放。

水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化刺激的主要因素，它的含量的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。中国药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不得超过1.5%。美国药典中规定不得超过3.0%。

现有100mg阿司匹林肠溶片存在主要缺陷有：其一，在胃中有部分包衣片会发生渗漏现象，这样会对胃造成刺激，对胃粘膜造成损伤；若肠溶片中游离水杨酸的含量高，会造成水杨酸中毒反应，多见于本品治疗风湿病者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸深快、烦渴、手足不自主运动（多见于老年人）及视力障碍等；因此，降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。其二，现有100mg阿司匹林肠溶片均为有机溶剂配制包衣液并实施包衣，研究发现，其体外溶出只有在pH6.8介质中与原研制剂（100mg拜阿司匹

）相似，而在水、pH6.0等其他介质中均不相似，所以，阿司匹林肠溶片肠溶层的材料和配比对其制剂释放有至关重要的意义。

现有100mg阿司匹林肠溶片的制备工艺缺陷为：①湿法制粒工艺，该过程中的水会对阿司匹林造成不同程度的水解，导致阿司匹林肠溶片中水杨酸含量超标。②粉末直压工艺，该过程虽然大大缩减了工艺流程，但是粉末直压对压片机有很高的依赖性，由于粉末直接压片，物料没有经过制粒，缺少缓冲和排气的中间过程，长期使用，会造成设备不同程度的磨损和冲具不可逆损伤，大大缩减设备的使用寿命，其次，设备的不稳定很容易导致片重差异超限，而且大批量、长时间生产时会出现黏冲现象，导致阿司匹林片芯外观及含量不合格。③上述两个工艺中，包衣液均为有机溶解配制，都有溶剂残留超限的潜在风险，并且高温下包衣，有机溶剂易燃易爆，有很高的危险性。因此，研制开发一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺一直是丞待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺，应用半干压制备工艺制备阿司匹林肠溶片片芯，并通过水分散体进行肠溶层包衣,这种膜的抗水渗透性优于有机溶剂包衣液形成的膜。

本发明的目的是这样实现的：一种阿司匹林肠溶片，该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，片芯是由阿司匹林和填充剂、黏合剂、助流剂组成的，主药与各辅料的重量百分比为：阿司匹林73-92%、填充剂7-25%、黏合剂0.1-0.5%、助流剂0.1-2%；肠溶包衣层是由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、水组成的，按固体重量份比例为：肠溶材料60-90%、增塑剂5-25%、抗粘剂4-25%，溶剂为水；片芯中主药与各辅料的重量百分比为：阿司匹林79-87%、填充剂12-20%、黏合剂0.1-0.4%、助流剂0.1-1%；肠溶包衣层按固体重量百分比为：肠溶材料70-87%、增塑剂7-20%、抗粘剂5-20%，溶剂为水；所述填充剂为：淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的任何一种或几种组合；所述黏合剂为：甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种，或或几种组合；所述助流剂为：微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组合；所述肠溶材料为肠溶水分散体材料，为尤特奇

L30D-55、尤特奇

L100-55、尤特奇

L100、尤特奇

NE30D中的一种或几种组合；所述肠溶层抗粘剂为：滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种组合；所述肠溶层增塑剂为：枸橼酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种或几种组合；所述的一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，该制备工艺包括如下步骤：

（1）混合空白辅料；

（2）对（1）进行制粒、干燥，得辅料颗粒；

（3）混合阿司匹林与（2）得总混颗粒；

（4）对总混颗粒干法制粒，得中间体颗粒；

（5）对中间体颗粒进行压片；

（6）对压片后获得的片芯进行包衣，制得包衣片；

（7）对包衣片进行晾片；

所述步骤（1）通过湿法制粒机混合，Ⅱ搅拌Ⅰ剪切，共计2-5分钟；所述步骤（2）通过湿法制粒机制粒，Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2-5分钟，干燥通过箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50-90℃；所述步骤（3）通过混合机混合，参数：500-800mA，25-45分钟；所述步骤（4）通过干法制粒机制粒，参数：压力3-6Kg，速度500-900mA；所述步骤（5）通过压片机和Φ7浅凹冲具进行，10片为一组进行压片，每30分钟检测一次片重；所述步骤（6）通过高效包衣机进行，包衣液的配制方法为：肠溶水分散体材料加适量水，温和搅拌，备用；将增塑剂和抗粘剂加入适量水，用高剪切均浆机充分均化5-10分钟，完成后将其缓慢加入到备用并搅拌的肠溶水分散体中，继续温和搅拌20-40分钟，最后将包衣液用100目筛网过滤；所述步骤（7）晾片温度30-50℃，时间2-8小时。

本发明的要点在于它的产品及制备工艺。其药学原理是：本发明包衣工艺采用水分散体薄膜包衣，解决了有机溶解包衣所产生的溶剂残留和易燃易爆等潜在风险，大大提高了生产安全系数。本发明片芯采用半干压工艺，即先将空白辅料进行湿法制粒，增强了颗粒的可压性和流动性，再与主药阿司匹林进行混合、干法制粒，有效的控制了水对阿司匹林造成的分解，并且有效解决了大批量、长时间压片会产生的黏冲和片重差异超限等诸多问题，实施证明，该工艺适合生产车间大批量、长时间生产，工艺稳定，对压片机没有依赖性，颗粒流动性和成型好，片重差异可控±3%，质量稳定，片芯硬度高，不易磨损，适合包衣。

一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺与现有技术相比，具有采用水分散体薄膜包衣，解决有机溶解包衣所产生的溶剂残留和易燃易爆等潜在风险，提高生产安全系数；采用芯采用半干压工艺，即先将空白辅料进行湿法制粒，增强颗粒的可压性和流动性，有效的控制水对阿司匹林造成的分解，有效解决大批量、长时间压片会产生的黏冲和片重差异超限等优点，将广泛的应用于药物制剂技术领域中。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

图1是实施例一阿司匹林肠溶片释放曲线图。

图2是实施例二阿司匹林肠溶片释放曲线图。

图3是实施例三阿司匹林肠溶片释放曲线图。

图4是实施例四阿司匹林肠溶片释放曲线图。

具体实施方式

1、片芯工艺的筛选，拟定适中的辅料进行比较，如下表所示：

辅料名称	重量（1片量）	所占百分比
			阿司匹林	100mg	80.0%
淀粉	12mg	9.6%
			微晶纤维素	12mg	9.6%
2%羟丙甲纤维素溶液	适量	0.32%
			滑石粉	0.6mg	0.48%

用以上处方进行片芯工艺的筛选，比较项目如下表：

以上比较项目的判定结果如下表：

2、肠溶包衣材料的筛选，以水溶性的L30D-55和醇溶性的聚丙烯酸树脂II进行比较，处方如下表（以单片为例）：

用以上处方进行包衣材料的筛选，比较项目如下表：

综合以上数据表明，水分散体肠溶包衣材料较醇溶分散体操作时间短，风险低，包衣片释放度在不同介质中均合格，有很大的潜在优势。

3、填充剂的范围筛选：本发明实施中采用Ф7浅凹冲具压制，根据冲具及旋转式压片机压片特性，设计片芯最适重量105-135mg，由于本发明实施规格为100mg，所以填充剂用量的极限范围为5-35mg，占相应片重的4.8-25.9%，而根据具体实施情况，选择12-20%的填充剂量。

4、助流剂的范围筛选：本发明实施中采用半干压工艺，该工艺从根本上解决了阿司匹林原料流动性差的问题，所以助流剂不是影响其成型性和流动性的主要因素，所以选择药用常规用量0.1-1%。

5、粘合剂的范围筛选：本发明所涉及的粘合剂，主要用于空白辅料（除主要外的填充剂等物料）制粒，用量范围对质量没有很直接的影响，只要能够满足常规用量即可，最终选择范围0.1-0.4%。

6、肠溶材料的范围筛选：本发明所涉及的肠溶材料均可制作成水分散体，所以通过比较不同配比下释放曲线（以原研拜阿司匹灵为参照进行比较），计算f₂考虑筛选适合的肠衣层、增塑剂、抗粘剂比例。

不同介质下释放度f₂计算统计如下表：

结合以上数据表明：肠溶层按固体重量份比例为，肠溶材料70-90%、增塑剂7-20%、抗粘剂5-20%、溶剂为水。

实施例一

按照1000片重量计算，阿司匹林100g、乳糖10.125g、微晶纤维素10.125g、10%淀粉浆适量2.375g、滑石粉7.5g；肠溶层按固体重量份比例为：尤特奇

L30D-55占8.75g、尤特

NE30D占1.25g、柠檬酸三乙酯1.25g、聚山梨酯-80占0.625g、单硬脂酸甘油酯0.625g、溶剂为水。

按照以上配方，（1）通过湿法制粒机混合乳糖、微晶纤维素，Ⅱ搅拌Ⅰ剪切，共计2-5分钟；（2）通过湿法制粒机用10%淀粉浆制粒，Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2-5分钟，干燥通过箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50-90℃；（3）通过三维混合机或柱式混合机混合空白颗粒和阿司匹林，参数：500-800mA，25-45分钟；（4）通过干法制粒机将混合颗粒制粒，参数：压力3-6Kg，速度500-900mA；（5）通过三维混合机或柱式混合机混合干压颗粒和滑石粉，参数：500-800mA，25-45分钟；（6）通过压片机和Φ7浅凹冲具进行，10片为一组进行压片，每30分钟检测一次片重；（7）通过高效包衣机进行，包衣液的配制方法为：肠溶水分散体材料加适量水，温和搅拌，备用；将增塑剂和抗粘剂加入适量水，用高剪切均浆机充分均化5-10分钟，完成后将其缓慢加入到备用并搅拌的肠溶水分散体中，继续温和搅拌20-40分钟，最后将包衣液用100目筛网过滤；（7）晾片温度30-50℃，时间2-8小时。

实施例二

按1000片重量计算，阿司匹林100g、淀粉20g、2%羟丙甲纤维素适量、滑石粉0.615g；肠溶层按固体重量份比例为：尤特

L100-55占9.84g、柠檬酸三乙酯1.476g、聚山梨酯-80占0.369g、单硬脂酸甘油酯0.615、溶剂为水。

按照以上配方，采用本发明工艺进行压片并包衣，释放度统计如下表所示。

实施例三

按100片重量计算，阿司匹林100g、淀粉11.08g、乳糖7.38、预胶化淀粉5.54g、2%羟丙甲纤维素适量；肠溶层按固体重量份比例为：尤特

L100-55占4.92g、尤特

NE30D占2.952g、柠檬酸三乙酯0.492g、聚山梨酯-80占0.1968g、单硬脂酸甘油酯0.2952g、滑石粉0.984g、溶剂为水。

实施例四

按照1000片重量计算，阿司匹林100g、淀粉14.4g、乳糖14.4g、2%羟丙甲纤维素适量；肠溶层按固体重量份比例为：尤特L30D-55占8.64g、尤特

NE30D占1.44g、尤特

L100占1.44g、柠檬酸三乙酯2.16g、聚山梨酯-80占0.288g、单硬脂酸甘油酯0.432g、溶剂为水。

使用本发明工艺制备的阿司匹林肠溶片得到的样品游离水杨酸和阿司匹林含量进行测定，如下表所示。

结果表明：使用本发明工艺制备的阿司匹林肠溶片游离水杨酸极低，避免了水杨酸超标的风险，游离水杨酸的含量远远小于药典规定的标示量1.5%，此外阿司匹林的含量满足并高于药典要求。

可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，让然可以对本发明进行修改或等同替换，已达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿司匹林肠溶片，其特征在于：该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，片芯是由阿司匹林和填充剂、黏合剂、助流剂组成的，主药与各辅料的重量百分比为：阿司匹林73-92%、填充剂7-25%、黏合剂0.1-0.5%、助流剂0.1-2%；肠溶包衣层是由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、水组成的，按固体重量份比例为：肠溶材料60-90%、增塑剂5-25%、抗粘剂4-25%，溶剂为水。

2.根据权利要求1所述的一种阿司匹林肠溶片，其特征在于：片芯中主药与各辅料的重量优选百分比为：阿司匹林79-87%、填充剂12-20%、黏合剂0.1-0.4%、助流剂0.1-1%；肠溶包衣层按固体重量百分比为：肠溶材料70-87%、增塑剂7-20%、抗粘剂5-20%，溶剂为水。

3.根据权利要求1或2所述的一种阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述填充剂为：淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的任何一种或几种组合；所述黏合剂为：甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种，或或几种组合；所述助流剂为：微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组合。

4.根据权利要求1或2所述的一种阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述肠溶材料为肠溶水分散体材料，为尤特奇

L30D-55、尤特奇

L100-55、尤特奇

L100、尤特奇

NE30D中的一种或几种组合。

5.根据权利要求1或2所述的一种阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述肠溶层抗粘剂为：滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种组合；所述肠溶层增塑剂为：枸橼酸三乙酯、PEG 4000、PEG 6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种或几种组合。

6.根据权利要求1所述的一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，其特征在于：该制备工艺包括如下步骤：

（1）混合空白辅料；

（2）对（1）进行制粒、干燥，得辅料颗粒；

（3）混合阿司匹林与（2）得总混颗粒；

（4）对总混颗粒干法制粒，得中间体颗粒；

（5）对中间体颗粒进行压片；

（6）对压片后获得的片芯进行包衣，制得包衣片；

（7）对包衣片进行晾片。

7.根据权利要求1或6所述的一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，其特征在于：所述步骤（1）通过湿法制粒机混合，Ⅱ搅拌Ⅰ剪切，共计2-5分钟。

8.根据权利要求1或6所述的一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2）通过湿法制粒机制粒，Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2-5分钟，干燥通过箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50-90℃；所述步骤（3）通过混合机混合，参数：500-800mA，25-45分钟；所述步骤（4）通过干法制粒机制粒，参数：压力3-6Kg，速度500-900mA；所述步骤（5）通过压片机和Φ7浅凹冲具进行，10片为一组进行压片，每30分钟检测一次片重。

9.根据权利要求1或6所述的一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，其特征在于：所述步骤（6）通过高效包衣机进行，包衣液的配制方法为：肠溶水分散体材料加适量水，温和搅拌，备用；将增塑剂和抗粘剂加入适量水，用高剪切均浆机充分均化5-10分钟，完成后将其缓慢加入到备用并搅拌的肠溶水分散体中，继续温和搅拌20-40分钟，最后将包衣液用100目筛网过滤。

10.根据权利要求1或6所述的一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，其特征在于：所述步骤（7）晾片温度30-50℃，时间2-8小时。