CN105193762A - 一种阿司匹林肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿司匹林肠溶片剂及其制备方法，属于医药技术领域。该阿司匹林肠溶片剂，由片芯层和肠溶包衣层组成。该阿司匹林肠溶片剂具有片子表面平整光洁、色泽均匀等特点，并且阿司匹林的释放度提高，产品的稳定性提高，有利于临床药品的安全使用和长期储存，改善了阿司匹林肠溶片的临床应用效果。此外，本发明阿司匹林肠溶片剂的制备方法与现有制备工艺相比，无需在片芯层与肠溶衣层之间包裹隔离层，直接在片芯外包裹肠溶衣，工艺步骤缩短，操作简便易行，生产成本大大降低，易于工业化生产。

Description

一种阿司匹林肠溶片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种片剂及其制备方法，具体的涉及一种阿司匹林肠溶片剂及其制备方法属于医药技术领域。

背景技术

阿司匹林，又名乙酰水杨酸，属于非甾体抗炎药，其化学名成为2-(乙酰氧基)苯甲酸，诞生于1899年3月6日，到目前为止，已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛、抗风湿和抗炎药，是风湿性关节炎的首选药物，并常作为比较和评价其他药物的标准制剂。

近年来，发现阿司匹林有抗血小板聚集和抗血粘稠度增高作用，又被用于预防心血管疾病，现多用于抑制血小板凝聚，从而减少血管内血栓的形成，用于防治脑动脉粥样硬化，缺血性脑血管疾病，脑血栓形成，急性心肌梗死等，长期服用未见血小板有耐受现象，尤其是小剂量肠溶剂型阿司匹林预防心血管疾病的临床应用更为广泛。美国心脏学会、美国卒中学会2005年颁布的“新的缺血性卒中急性期治疗指南”提出，绝大部分缺血性卒中患者在发病24—48小时内，尽早服用适量肠溶型阿司匹林，可使病情明显改善。另据中国、比利时和德国联合对中国使用肠溶型阿司匹林作为一级预防研究分析，表明对于冠心病风险人群应用该药物，其疗效与费用比被推为首位。心脑血管疾病是我国首要死亡原因，资料显示我国每13秒就有一人死于心脑血管疾病，大量的证据显示小剂量阿司匹林是预防心脑血管疾病有效的方法之一。因此目前各国指南已经把阿司匹林列为心脑血管疾病防治的基石。

目前上市的阿司匹林小剂量肠溶片有10mg、25mg、50mg、75mg、100mg等几种规格，国内也有许多家企业生产。由于阿司匹林是以水杨酸为原料，在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得，它本身性质极不稳定，极易水解生成水杨酸，而水杨酸具有刺激性与毒性，对人体有一定的毒副作用，可导致消化道刺激和损伤，所以游离水杨酸的限量检查是控制阿司匹林制剂质量的重要指标。但由于小剂量阿司匹林肠溶片中辅料占总片重的比例较大，因此，辅料对小剂量阿司匹林肠溶片的含量和游离水杨酸的含量影响较大，使用不当会加速阿司匹林的水解，导致游离水杨酸超标，造成产品不稳定。目前市售的国产阿司匹林肠溶片有效期为2年，但存放超过一年甚至半年后，游离水杨酸检查就出现超标现象。除此之外，阿司匹林肠溶片还存在有效期内释放度不合格，有的片子甚至不崩解的现象，这些质量问题严重影响了其临床应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种质量稳定，耐储存的阿司匹林肠溶片剂，该阿司匹林肠溶片剂长期储存后，不仅游离水杨酸增加不明显，而且释放度显著提高，可达到在酸中基本无释放、在缓冲液中释放90％以上，保证了临床用药的安全有效。此外，本发明进一步提供该阿司匹林肠溶片剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种阿司匹林肠溶片剂，由片芯层和肠溶包衣层组成，所述片芯层由以下重量份的组分制备而成：阿司匹林100、淀粉18～25、8％淀粉浆95～105，微晶纤维素8～15、依地酸二钠0.008～0.012，保护剂1～2；所述肠溶包衣层由以下重量份的组分制备而成：聚丙烯酸树脂II3.6～4.2、聚丙烯酸树脂Ⅲ2.0～2.5、蓖麻油2.2～2.8，抗粘剂1.2～1.8、95％乙醇95～105，肠溶包衣层重量为片芯层重量的8～12％。

优选的，所述阿司匹林肠溶片剂的片芯层由以下重量份的组分制备而成：阿司匹林100、淀粉22、淀粉浆100，微晶纤维素12、依地酸二钠0.01，保护剂1.5；所述肠溶包衣层由以下重量份的组分制备而成：聚丙烯酸树脂II3.85、聚丙烯酸树脂Ⅲ2.35、蓖麻油2.5、抗粘剂1.5、95％乙醇100，肠溶包衣层重量为片芯重量的10％。

上述阿司匹林肠溶片剂，所述保护剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与草酸铵以重量比1:0.5的混合物。

上述阿司匹林肠溶片剂，所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯与滑石粉以重量比1:6的混合物。

上述阿司匹林肠溶片剂，所述8％淀粉浆为质量百分比浓度。

一种上述阿司匹林肠溶片剂的制备方法，包含以下步骤：

(1)粘合剂制备：取适量淀粉、纯化水，制备成8％淀粉浆，加入依地酸二钠和保护剂，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混，喷入上述粘合剂制粒，干燥，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合均匀，压片得片芯；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、丙二醇、抗粘剂加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边30～60分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，同时吹热风，当片剂增重8％～12％时，停止包衣，干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

进一步的，上述阿司匹林肠溶片剂的制备方法，步骤(2)中的预混时间为3～8分钟；干燥为颗粒水分控制在1.5％～3.5％；整粒为用Φ1.5mm尼龙筛网整粒。

上述阿司匹林肠溶片剂的制备方法，步骤(3)中的混合时间为2～7分钟，压片硬度控制在40～60N。

上述阿司匹林肠溶片剂的制备方法，步骤(5)中的包衣锅转速为10～15rpm，进风温度为55℃～65℃；干燥温度为60～70℃。

本发明所述的阿司匹林肠溶片剂，片芯层处方中通过添加醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与草酸铵组成的特定配比的保护剂，意外的解决了长期放置过程中阿司匹林降解所造成的游离水杨酸超标问题；特定配比的主药与辅料相互协同，还避免了长时间大量压片产生的粘冲问题，减少了物料损耗，制得的片子表面平整光洁、色泽均匀；肠溶包衣层处方中通过添加单硬脂酸甘油酯与滑石粉组成的特定配比的抗粘剂，显著提高了阿司匹林肠溶片的释放度，能够使得阿司匹林肠溶片在长期储存后释放度仍能符合要求，基本达到在酸中0释放、在缓冲液中释放90％以上，从而提高了产品的稳定性，有利于临床药品的安全使用和长期储存，改善了阿司匹林肠溶片的临床应用效果。

此外，本发明阿司匹林肠溶片剂的制备方法与现有制备工艺相比，无需在片芯层与肠溶衣层之间包裹隔离层，直接在片芯外包裹肠溶衣，工艺步骤缩短，操作简便易行，生产成本大大降低，易于工业化生产。

具体实施方式

本发明通过以下实施例具体实施，以下实施例可以用于解释本发明但不作为本发明保护范围的限定。

实施例1本发明所述的阿司匹林肠溶片剂的制备(规格100mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)粘合剂制备：取8g淀粉、92g纯化水，制备8％淀粉浆，加入依地酸二钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混6分钟，喷入上述粘合剂制粒，干燥至水分为2.5％，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，Φ1.5mm尼龙筛网整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合5分钟，压片得片芯，压片硬度控制在40～60N；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边50分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，包衣锅转速为13rpm，同时吹热风，温度为60℃，当片剂增重10％时，停止包衣，65℃干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

实施例2本发明所述的阿司匹林肠溶片剂的制备(规格100mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)粘合剂制备：取7.6g淀粉、87.4g纯化水，制备8％淀粉浆，加入依地酸二钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混3分钟，喷入上述粘合剂制粒，干燥至水分为2.0％，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，Φ1.5mm尼龙筛网整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合2分钟，压片得片芯，压片硬度控制在40～60N；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边30分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，包衣锅转速为10rpm，同时吹热风，温度为55℃，当片剂增重8％时，停止包衣，60℃干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

实施例3本发明所述的阿司匹林肠溶片剂的制备(规格100mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)粘合剂制备：取8.4g淀粉、96.6g纯化水，制备8％淀粉浆，加入依地酸二钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混4分钟，喷入上述粘合剂制粒，干燥至水分为1.5％，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，Φ1.5mm尼龙筛网整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合4分钟，压片得片芯，压片硬度控制在40～60N；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边40分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，包衣锅转速为12rpm，同时吹热风，温度为65℃，当片剂增重9％时，停止包衣，68℃干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

实施例4本发明所述的阿司匹林肠溶片剂的制备(规格100mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)粘合剂制备：取7.84g淀粉、90.16g纯化水，制备8％淀粉浆，加入依地酸二钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混5分钟，喷入上述粘合剂制粒，干燥至水分为3.0％，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，Φ1.5mm尼龙筛网整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合6分钟，压片得片芯，压片硬度控制在40～60N；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边45分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，包衣锅转速为14rpm，同时吹热风，温度为60℃，当片剂增重11％时，停止包衣，70℃干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

实施例5本发明所述的阿司匹林肠溶片剂的制备(规格100mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)粘合剂制备：取8.16g淀粉、93.84g纯化水，制备8％淀粉浆，加入依地酸二钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混8分钟，喷入上述粘合剂制粒，干燥至水分为3.5％，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，Φ1.5mm尼龙筛网整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合7分钟，压片得片芯，压片硬度控制在40～60N；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边60分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，包衣锅转速为15rpm，同时吹热风，温度为65℃，当片剂增重12％时，停止包衣，62℃干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

实施例6加速试验

取本发明实施例1样品与市售阿司匹林肠溶片产品，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，考察游离水杨酸、释放度的变化情况。试验结果见下表：

上述结果显示：本发明实施例1所制备的阿司匹林肠溶片剂在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月后，在游离水杨酸含量和释放度指标上均要比市售品1、市售品2稳定。

实施例7长期试验

取本发明实施例1样品与市售阿司匹林肠溶片产品，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±5％的条件下放置36个月，分别于第6、12、24、36个月末取样一次，考察游离水杨酸、释放度的变化情况。试验结果见下表：

上述结果显示：本发明实施例1所制备的阿司匹林肠溶片剂在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±5％的条件下放置36个月后，游离水杨酸含量和释放度指标的变化幅度均小于市售品1、市售品2，产品稳定性显著提高。

实施例8不同配方的对比试验

1、制备不同配方的对照产品，处方见下表：

说明：对照品1为比实施例3片芯少添加醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和草酸铵，其他相同；对照品2为比实施例3片芯少添加草酸铵，并将草酸铵用量并入醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，其他相同；对照品3为比实施例3包衣层少添加单硬脂酸甘油酯和滑石粉，其他相同；对照品4为比实施例3包衣层少添加单硬脂酸甘油酯，并将单硬脂酸甘油酯用量并入滑石粉，其他相同。

2、加速试验

取本发明实施例3样品与对照品1、2、3、4，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置3个月，分别于第3、6个月末取样一次，考察游离水杨酸、释放度的变化情况。试验结果见下表：

以上数据可以看出，本发明实施例3产品在温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下，游离水杨酸和释放度均比对照品稳定。表明未按本发明配方在片芯层添加保护剂及在包衣层添加抗粘剂所制备的产品无法达到高稳定性。

3、粘冲对比试验

项目

本发明样品

对照品1

对照品2

物料黏与冲模表面的量	无	较多	少量
				片表面光洁度	好	较差	一般

上表数据表明本发明配方制得的物料在压片过程中不会产生的粘冲现象，所得片子表面光洁度优于对照品。

上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种阿司匹林肠溶片剂，由片芯层和肠溶包衣层组成，其特征在于，所述片芯层由以下重量份的组分制备而成：阿司匹林100、淀粉18～25、8％淀粉浆95～105，微晶纤维素8～15、依地酸二钠0.008～0.012，保护剂1～2；所述肠溶包衣层由以下重量份的组分制备而成：聚丙烯酸树脂II3.6～4.2、聚丙烯酸树脂Ⅲ2.0～2.5、蓖麻油2.2～2.8，抗粘剂1.2～1.8、95％乙醇95～105，肠溶包衣层重量为片芯层重量的8～12％。

2.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶片剂，其特征在于，所述阿司匹林肠溶片剂的片芯层由以下重量份的组分制备而成：阿司匹林100、淀粉22、淀粉浆100，微晶纤维素12、依地酸二钠0.01，保护剂1.5；所述肠溶包衣层由以下重量份的组分制备而成：聚丙烯酸树脂II3.85、聚丙烯酸树脂Ⅲ2.35、蓖麻油2.5、抗粘剂1.5、95％乙醇100，肠溶包衣层重量为片芯重量的10％。

3.根据权利要求2所述的阿司匹林肠溶片剂，其特征在于，所述保护剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与草酸铵以重量比1:0.5的混合物。

4.根据权利要求3所述的阿司匹林肠溶片剂，其特征在于，所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯与滑石粉以重量比1:6的混合物。

5.根据权利要求4所述的阿司匹林肠溶片剂，其特征在于，所述8％淀粉浆为质量百分比浓度。

6.一种如权利要求1至5任意一项所述的阿司匹林肠溶片剂的方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)粘合剂制备：取适量淀粉、纯化水，制备成8％淀粉浆，加入依地酸二钠和保护剂，搅拌溶解，作为粘合剂；

(2)制粒：称取阿司匹林和一半处方量的淀粉放入流化床，预混，喷入上述粘合剂制粒，干燥，加入微晶纤维素和另一半处方量并经100℃干燥24小时处理的淀粉，整粒；

(3)压片：将整粒后的物料加入混合机中，混合均匀，压片得片芯；

(4)包衣液制备：称取处方量聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、丙二醇、抗粘剂加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，得包衣液；

(5)包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，磨边30～60分钟后开始向锅内喷步骤(4)所得的包衣液，同时吹热风，当片剂增重8％～12％时，停止包衣，干燥，得所述阿司匹林肠溶片剂。

7.根据权利要求6所述的阿司匹林肠溶片剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的预混时间为3～8分钟；干燥为颗粒水分控制在1.5％～3.5％；整粒为用Φ1.5mm尼龙筛网整粒。

8.根据权利要求7所述的阿司匹林肠溶片剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的混合时间为2～7分钟，压片硬度控制在40～60N。

9.根据权利要求8所述的阿司匹林肠溶片剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中的包衣锅转速为10～15rpm，进风温度为55℃～65℃；干燥温度为60～70℃。