CN110507628A - 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法 - Google Patents

一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110507628A
CN110507628A CN201910945019.6A CN201910945019A CN110507628A CN 110507628 A CN110507628 A CN 110507628A CN 201910945019 A CN201910945019 A CN 201910945019A CN 110507628 A CN110507628 A CN 110507628A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
layer coating
rabeprazole
parts
enteric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910945019.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110507628B (zh
Inventor
周培育
张羽强
蔡青蔓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Double Crane Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Original Assignee
Double Crane Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Double Crane Pharmaceutical Hainan Co Ltd filed Critical Double Crane Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Priority to CN201910945019.6A priority Critical patent/CN110507628B/zh
Publication of CN110507628A publication Critical patent/CN110507628A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110507628B publication Critical patent/CN110507628B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种雷贝拉唑钠素片，包括以下重量份的组分：雷贝拉唑钠5‑15份；甘露醇40‑80份；甜菜碱1‑2.5份；轻质氧化镁5‑12份；低取代羟丙纤维素15‑40份；普鲁兰多糖0.5‑1份；氢氧化钙4‑5.5份；滑石粉10‑20份和硬脂富马酸钠0.5‑3份，包含上述雷贝拉唑钠素片的雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法，包括S1雷贝拉唑钠素片的制备、S2保护层包衣、S3隔离层包衣和S4肠溶层包衣，本发明通过对雷贝拉唑钠组分及其包衣的改进，提升了产品溶出度和稳定性，解决了雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致的雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题。

Description

一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法
技术领域
本发明涉及雷贝拉唑钠技术领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法。
背景技术
消化道溃疡是一种常见病、多发病，它的死亡概率很小，但是给患者带来很大的痛苦。消化道溃疡是一种界限分明的粘膜病，可穿透粘膜基层，发生在胃肠道与胃液接触的区域，可见于胃小弯、幽门管、十二指肠球部、食管下段，绝大多数位于胃、十二指肠，称为胃和十二指肠溃疡病。
根据“无酸，便无溃疡”理论，抑酸剂成为治疗消化性溃疡的主要药物，特别是质子泵抑制剂，如奥美拉唑、雷贝拉唑钠、洋托拉唑等，质子泵抑制剂的抑酸作用更强大持久。雷贝拉唑钠的化学名称为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3甲基吡啶2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯丙咪唑钠，遇热、光、酸容易变质。雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，为细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，对基础胃酸和由刺激引起的胃酸分泌具有抑制作用，与奥美拉唑相比雷贝拉唑钠的起效速度快。而且雷贝拉唑钠能够强烈抑制幽门螺杆菌(HP)，在瑞士的一项双盲交叉试验中，HP阴性的无症状患者分别接受安慰剂、雷贝拉唑钠20mg、奥美拉唑(多单位片剂体系)20mg、奥美拉唑胶囊20mg或兰索拉唑30mg的治疗，治疗第一天，雷贝拉唑钠组的疗效明显好于其他试验组，其pH中位值大约是3.5，因此与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑在用药24h即表现显著的抑酸效果。
CN104337789A公开了一种雷贝拉唑钠及其制备方法，以雷贝拉唑钠为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣曾由内至外分别为：碱性保护层、隔离层、肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。该发明具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染影响小的特点。
由于质子泵抑制剂在酸性环境中不稳定，通常将雷贝拉唑钠制备成包衣片或肠溶片口服使用，但是现有技术提供的雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致雷贝拉唑钠的生物利用率较低。
CN104873471A公开了一种雷贝拉唑钠素片，以重量份计，包括：20份～40份的雷贝拉唑钠；260份～300份的乳糖；50份～80份的硅酸镁铝；35份～45份的氧化镁；1份～5份的微晶纤维素，该雷贝拉唑素片的溶出度为97.5%；还公开了一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，将药用肠溶薄膜包衣预混剂加适量乙醇适量制成质量浓度为9％的肠溶液，备用。取上述雷贝拉唑钠隔离液片置于包衣机内，打开热风，将进风温度控制在55～65℃，调整包衣锅转速为25～50转/分钟，将所述雷贝拉唑钠隔离液片预热30～50分钟，固定喷枪并调整至最佳状态，使雾化压力为0.15～0.30MPa，打开喷枪，进行包衣，控制喷液速度8～10g/分钟，包衣过程中随时查看温度、包衣锅转速、包衣液喷速，片面状况(如厚薄、色泽、亮度等)，包衣过程中要及时干燥，喷完肠溶液后，继续干燥50～60分钟，停止加热，放冷至室温，即可得到雷贝拉唑钠肠溶片，该发明制备的雷贝拉唑钠素片的硬度低，但仍未解决雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法，通过对雷贝拉唑钠组分及其包衣的改进，提升了产品溶出度和稳定性，同时，解决了雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题；本发明还提供了上述抗雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，该制备方法工艺简单，质量可靠，成本低，适合工业化推广应用。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种雷贝拉唑钠素片，包括以下重量份的组分：
雷贝拉唑钠5-15份；
甘露醇40-80份；
甜菜碱1-2.5份；
轻质氧化镁5-12份；
低取代羟丙纤维素15-40份；
普鲁兰多糖0.5-1份；
氢氧化钙4-5.5份；
滑石粉10-20份；
硬脂富马酸钠0.5-3份。
优选地，述雷贝拉唑钠、甘露醇、甜菜碱、轻质氧化镁、低取代型羟丙纤维素、普鲁兰多糖、氢氧化钙、滑石粉和硬质富马酸钠的粒径为60-90目；进一步优选为80目。
以上技术方案均能够实现本发明所述的技术效果，但在一些优选的实施方案中，所达到的技术效果优于其他方案。
在一些优选地实施例中，所述甘露醇与甜菜碱的质量比为30:1。
在一些优选地实施例中，所述雷贝拉唑钠素片还包括4-5.5重量份的葡甲胺，进一步优选地，所述氢氧化钙和葡甲胺的质量比为1:1。
本发明还提供了一种雷贝拉唑钠肠溶片，包括上述的雷贝拉唑钠素片、保护层包衣液、隔离层包衣液和肠溶层包衣液。
优选地，所述保护层包衣液的颗粒度为130-150mm；所述隔离层包衣液的颗粒度为100-130mm；肠溶层包衣液的颗粒度为130-150mm。
优选地，所述保护层包衣液由聚维酮K30、轻质氧化镁、滑石粉和乙醇组成；所述隔离层包衣液由欧巴代和乙醇组成；所述的肠溶层包衣液由甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉和乙醇组成。
本发明还提供了上述雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、雷贝拉唑钠素片的制备：
按顺序称取配方量的轻质氧化镁、低取代型羟丙纤维素、雷贝拉唑钠、甘露醇、甜菜碱和普鲁兰多糖混合，搅拌均匀后，加入乙醇溶液进行湿法制粒，得到软材，将所述软材干燥，整粒后，加入配方量的氢氧化钙和葡甲胺混合，再加入配方量的滑石粉和硬脂富马酸钠混合均匀，压片，得到雷贝拉唑钠素片；
S2、保护层包衣：
将步骤S1得到的雷贝拉唑钠素片加入保护层包衣液中包衣，干燥，得到保护层包衣片；
S3、隔离层包衣：
将步骤S2得到的保护层包衣片加入隔离层包衣液中包衣，干燥，得到隔离层包衣片；
S4、肠溶衣层包衣：
将步骤S3得到的隔离层包衣片投入到肠溶衣包衣液中包衣、干燥，即得所述雷贝拉唑钠肠溶片。
优选地，步骤S1中所述乙醇溶液为质量百分比为80%的乙醇水溶液。
优选地，步骤S1中所述干燥为为40℃下干燥至水分在1.7-2.0％范围内。
优选地，步骤S2中所述保护层包衣液的制备方法为：将0.8-1.3重量份聚维酮K30溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，再分别加入素片重量3%的轻质氧化镁和素片重量12%滑石粉，搅拌均匀。
优选地，步骤S2中所述干燥为在40℃下干燥至水分低于4.0%。
优选地，步骤S2中所述保护层包衣片的包衣重量为所述雷贝拉唑素片重量的13-18%。
优选地，步骤S3中所述隔离层包衣液的制备方法为：将10.9-11.4重量份欧巴代溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中。
优选地，步骤S3中所述包衣为：调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35℃预热片子10min至片床温度为35℃进行包衣；当隔离层包衣液喷完后，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35-40℃干燥片子5min，至片床温度为40℃。
优选地，步骤S3中所述干燥为在40℃下干燥至水分为1.0-3.2%。
优选地，步骤S3中所述隔离层包衣片的包衣重量为保护层包衣片重量的2.9-8.9%。
优选地，步骤S4中所述肠溶衣包衣液的制备方法为：将9.32-11.54重量份的甲基丙烯酸共聚物C型溶解于95%的乙醇水溶液中，再加入2-5重量份的枸橼酸三乙酯搅拌溶解。
优选地，步骤S4中所述包衣为调节包衣机转速为5r/min，进风温度设定为35℃预热片子1min，至片床温度为20-40℃进行包衣，调节包衣机转速为1r/min，进风温度为20-40干燥片子16min，至片床温度为15-30℃。
优选地，步骤S4中所述干燥为在40℃下干燥至水分低于1.2%。
优选地，步骤S4中所述雷贝拉唑钠肠溶片的包衣质量为所述隔离层包衣片质量的5-9%。
本发明的有益效果为：
（1）本发明通过多种原料的复配提供了一种硬度高、稳定性好，溶出度高的雷贝拉唑钠素片，利用该雷贝拉唑钠素片制备的雷贝拉唑钠肠溶片在保证高溶出度的同时，大大提高了产品的稳定性。
（2）本发明在实验中意外的发现，当甘露醇与甜菜碱的质量比为30:1时，制备的雷贝拉唑钠素片的稳定性较好，且溶出度较高，可达到99.0%以上。
（3）同时，发现包衣液的颗粒度对雷贝拉唑钠肠溶片的溶出度具有重要影响，并通过优化保护层、隔离层和肠溶层不同包衣液的颗粒度、包衣量和包衣参数等工艺，制备得到的雷贝拉唑钠肠溶片的溶出度大大提高，解决了雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的技术方案做进一步详述。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
如无特殊说明，本发明所采用的原料均为普通市售产品。其中，所述甲基丙烯酸共聚物C型，商品名为尤特奇 L100-55，欧巴代为欧巴代YS-1-7027型。
基础实施例一：
一种雷贝拉唑钠素片，包括以下重量份的组分：
雷贝拉唑钠5-15份；
甘露醇40-80份；
甜菜碱1-2.5份；
轻质氧化镁5-12份；
低取代羟丙纤维素15-40份；
普鲁兰多糖0.5-1份；
氢氧化钙4-5.5份；
滑石粉10-20份；
硬脂富马酸钠0.5-3份。
优选地，所述雷贝拉唑钠、甘露醇、甜菜碱、轻质氧化镁、低取代型羟丙纤维素、普鲁兰多糖、氢氧化钙、滑石粉和硬质富马酸钠的粒径为60-90目；进一步优选为80目。
在一些优选地实施例中，所述甘露醇与甜菜碱的质量比为30:1。
在一些优选地实施例中，所述雷贝拉唑钠素片还包括4-5.5重量份的葡甲胺，进一步优选地，所述氢氧化钙和葡甲胺的质量比为1:1。
表1 实施例1-5 雷贝拉唑钠素片的原料组分（kg）
表2 实施例6-9雷贝拉唑钠素片的原料组分（kg）
上述实施例1-9的制备方法为：
按顺序称取配方量的轻质氧化镁、低取代型羟丙纤维素、雷贝拉唑钠、甘露醇、甜菜碱和普鲁兰多糖混合，搅拌均匀后，加入适量质量百分比为80%的乙醇水溶液进行湿法制粒，得到软材，将所述软材在40℃下干燥至水分在1.7-2.0％，整粒后，加入配方量的氢氧化钙和葡甲胺混合，再加入配方量的滑石粉和硬脂富马酸钠混合均匀，压片，得到雷贝拉唑钠素片。
对比例1
本对比例与实施例9的区别在于，不含甜菜碱。
对比例2
本对比例与实施例9的区别在于，不含普鲁兰多糖。
对比例3
本对比例与实施例9的区别在于，无水碳酸钠和葡甲胺的质量比为1:1。
对比例4
本对比例与实施例9的区别在于，氢氧化钙和无水亚硫酸钠的质量比为1:1。
实验例一、原料与辅料的相容性。
取雷贝拉唑钠分别与甜菜碱和葡甲胺按1:5的质量比例混合，雷贝拉唑钠和普鲁兰多糖按15:1的质量比例混合，按依据《中国药典》2010 年版二部附录ⅪⅩC-原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行影响因素试验，对混合料的性状、有关物质、含量进行检测。检测结果如表3-6所示。
表3 雷贝拉唑钠原料实验结果
表4雷贝拉唑钠和甜菜碱的相容性实验结果
表5雷贝拉唑钠和葡甲胺的相容性实验结果
表6雷贝拉唑钠和普鲁兰多糖的相容性实验结果
有表3-6可知，在高温（60℃）、高湿（90±5%）的条件下放置10d，分别于0d、10d进行取样检查，发现甜菜碱、葡甲胺和普鲁兰多糖基本不影响雷贝拉唑钠的稳定性，相容性较好。
实验例二 雷贝拉唑钠素片的溶出度
取雷贝拉唑钠素片，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)装置，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液，按3:1混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)1000mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10mL，滤过，取续滤液，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释制成每1mL中约含10ug的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在283nm的波长处测定吸光度，计算每片雷贝拉唑钠素片的溶出量，检测结果如表7。
表7
由表7可知，本发明实施例制备得到的雷贝拉唑钠素片的硬度和溶出度高，同时，通过实施例4和5可知，当甘露醇与甜菜碱质量比为30:1时，其制备的雷贝拉唑钠素片的溶出度较高，不低于99.0%。同时通过实施例8和9发现，当氢氧化钙和葡甲胺的质量比为1:1时，制备的雷贝拉唑钠素片的稳定性较好，杂质含量较少。
基础实施例二：
一种雷贝拉唑钠肠溶片，包括上述实施例制备的雷贝拉唑钠素片、保护层包衣液、隔离层包衣液和肠溶层包衣液；
其中，所述保护层包衣液的颗粒度为130-150mm；所述隔离层包衣液的颗粒度为100-130mm；肠溶层包衣液的颗粒度为130-150mm；
所述保护层包衣液由聚维酮K30、轻质氧化镁、滑石粉和乙醇组成；所述隔离层包衣液由欧巴代和乙醇组成；所述的肠溶层包衣液由甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉和乙醇组成。
本发明还提供了上述雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、保护层包衣：
将0.8-1.3重量份聚维酮K30溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，再分别加入雷贝拉唑钠素片重量3%的轻质氧化镁和雷贝拉唑钠素片重量12%滑石粉，搅拌均匀，得到保护层包衣液；
将上述雷贝拉唑钠素片加入保护层包衣液中包衣，出料，在40℃下干燥至水分低于4.0%，得到保护层包衣片；所述保护层包衣片的包衣重量为所述雷贝拉唑素片重量的13-18%；
S2、隔离层包衣：
将10.9-11.4重量份欧巴代溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，得到隔离层包衣液；
将步骤S1得到的保护层包衣片加入隔离层包衣液中，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35℃预热片子10min至片床温度为35℃进行包衣；当隔离层包衣液喷完后，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35-40℃干燥片子5min，至片床温度为40℃，出料，在40℃下干燥至水分为1.0-3.2%，得到隔离层包衣片；所述隔离层包衣片的包衣重量为保护层包衣片重量的2.9-8.9%；
S3、肠溶衣层包衣：
将9.32-11.54重量份的甲基丙烯酸共聚物C型溶解于95%的乙醇水溶液中，再加入2-5重量份的枸橼酸三乙酯搅拌溶解；
将步骤S2得到的隔离层包衣片投入到肠溶衣包衣液中，调节包衣机转速为5r/min，进风温度设定为35℃预热片子1min，至片床温度为20-40℃进行包衣，调节包衣机转速为1r/min，进风温度为20-40℃干燥片子16min，至片床温度为15-30℃，出料，在40℃下干燥至水分低于1.2%，即得所述雷贝拉唑钠肠溶片；所述雷贝拉唑钠肠溶片的包衣质量为所述隔离层包衣片质量的5-9%。
表8 实施例10-13 雷贝拉唑钠肠溶片的原料组分表
实施10 实施例11 实施例12 实施例13
雷贝拉唑钠素片 实施例9 实施例9 实施例9 实施例9
保护层包衣液/mm 130 150 135 145
隔离层包衣液/mm 100 130 110 120
肠溶层包衣液/mm 150 130 135 145
表9 实施例14-16 雷贝拉唑钠肠溶片的原料组分表
实施14 实施例15 实施例16
雷贝拉唑钠素片 实施例6 实施例7 实施例8
保护层包衣液/mm 145 145 145
隔离层包衣液/mm 120 120 120
肠溶层包衣液/mm 145 145 145
上述雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，包括以下步骤：
S1、保护层包衣：
将0.8kg聚维酮K30溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，再分别加入雷贝拉唑钠素片重量3%的轻质氧化镁和雷贝拉唑钠素片重量12%滑石粉，搅拌均匀，得到保护层包衣液；
将上述雷贝拉唑钠素片加入保护层包衣液中包衣，出料，在40℃下干燥至水分低于4.0%，得到保护层包衣片；所述保护层包衣片的包衣重量为所述雷贝拉唑素片重量的13%；
S2、隔离层包衣：
将10.9kg欧巴代溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，得到隔离层包衣液；
将步骤S1得到的保护层包衣片加入隔离层包衣液中，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35℃预热片子10min至片床温度为35℃进行包衣；当隔离层包衣液喷完后，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35-40℃干燥片子5min，至片床温度为40℃，出料，在40℃下干燥至水分为1.0-3.2%，得到隔离层包衣片；所述隔离层包衣片的包衣重量为保护层包衣片重量的2.9%；
S3、肠溶衣层包衣：
将9.32kg甲基丙烯酸共聚物C型溶解于95%的乙醇水溶液中，再加入5kg的枸橼酸三乙酯搅拌溶解；
将步骤S2得到的隔离层包衣片投入到肠溶衣包衣液中，调节包衣机转速为5r/min，进风温度设定为35℃预热片子1min，至片床温度为20-40℃进行包衣，调节包衣机转速为1r/min，进风温度为20-40℃干燥片子16min，至片床温度为15-30℃，出料，在40℃下干燥至水分低于1.2%，即得所述雷贝拉唑钠肠溶片；所述雷贝拉唑钠肠溶片的包衣质量为所述隔离层包衣片质量的5%。
对比例5
本对比例与实施例13的区别在于，其制备方法为：
S1、保护层包衣：
将1.3kg聚维酮K30溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，再分别加入雷贝拉唑钠素片重量3%的轻质氧化镁和雷贝拉唑钠素片重量12%滑石粉，搅拌均匀，得到保护层包衣液；
将上述雷贝拉唑钠素片加入保护层包衣液中包衣，出料，在40℃下干燥至水分低于4.0%，得到保护层包衣片；所述保护层包衣片的包衣重量为所述雷贝拉唑素片重量的18%；
S2、隔离层包衣：
将11.4kg欧巴代溶解于质量百分比为95%的乙醇水溶液中，得到隔离层包衣液；
将步骤S1得到的保护层包衣片加入隔离层包衣液中，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35℃预热片子10min至片床温度为35℃进行包衣；当隔离层包衣液喷完后，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35-40℃干燥片子5min，至片床温度为40℃，出料，在40℃下干燥至水分为1.0-3.2%，得到隔离层包衣片；所述隔离层包衣片的包衣重量为保护层包衣片重量的8.9%；
S3、肠溶衣层包衣：
将11.54kg的甲基丙烯酸共聚物C型溶解于95%的乙醇水溶液中，再加入2kg的枸橼酸三乙酯搅拌溶解；
将步骤S2得到的隔离层包衣片投入到肠溶衣包衣液中，调节包衣机转速为5r/min，进风温度设定为35℃预热片子1min，至片床温度为20-40℃进行包衣，调节包衣机转速为1r/min，进风温度为20-40℃干燥片子16min，至片床温度为15-30℃，出料，在40℃下干燥至水分低于1.2%，即得所述雷贝拉唑钠肠溶片；所述雷贝拉唑钠肠溶片的包衣质量为所述隔离层包衣片质量的9%。
对比例6
本对比例与实施例13的区别在于，所述保护层包衣液、隔离层包衣液和肠溶层包衣液的颗粒度为400mm。
对比例7
本对比例与实施例13的区别在于，制备过程中，
S1、保护层包衣：所述保护层包衣片的包衣重量为所述雷贝拉唑素片重量的12%；
S2、隔离层包衣：所述隔离层包衣片的包衣重量为保护层包衣片重量的9.2%；
S3、肠溶衣层包衣：所述雷贝拉唑钠肠溶片的包衣质量为所述隔离层包衣片质量的10%。
实验例三、雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性
将制备的肠溶片装于HDPE瓶密封后（30片/5ml），置于40℃/75%RH条件下放置6个月，分别在0和6月时取样，考察稳定性，实验结果见表10。
表10 稳定性实验
由表10可知，本发明制备的肠溶片的稳定性好，有关物质含量较少。且通过实施例13和实施例16发现，当雷贝拉唑钠素片中氢氧化钙和葡甲胺的质量比为1:1时，制备的肠溶片的稳定性较好。
实验例四、雷贝拉唑钠肠溶片的溶出性
取雷贝拉唑钠肠溶片，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)装置，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液，按3:1混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)1000mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10mL，滤过，取续滤液，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释制成每1mL中约含10ug的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在283nm的波长处测定吸光度，计算每片雷贝拉唑钠肠溶片的溶出量，检测结果如表11。
表11 溶出度检测
溶出度%
实施例10 99.4
实施例11 99.3
实施例12 99.7
实施例13 99.8
对比例5 99.6
对比例6 85.4
对比例7 88.7
根据表11可知，本发明通过优化保护层、隔离层和肠溶层不同包衣液的颗粒度、包衣量等参数，制备的雷贝拉唑钠肠溶片的溶出度不低于99.3%，解决了贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题。
综上所述，本发明的贡献在于，通过雷贝拉唑钠、甘露醇、甜菜碱、轻质氧化镁、低取代羟丙纤维素、普鲁兰多糖、氢氧化钙、葡甲胺、滑石粉和硬质富马酸钠的复配可以提高雷贝拉唑钠素片的稳定性和溶出度，并通过调成原辅料配比发现，当甘露醇和甜菜碱的质量比为30:1时可以显著提高雷贝拉唑钠素片的溶出度，当氢氧化钙和葡甲胺的质量比为1:1时，以雷贝拉唑钠素片的稳定性较好，杂质含量较少。
同时，在制备雷贝拉唑钠肠溶片的过程中，意外的发现，包衣液的颗粒度对制备的雷贝拉唑钠肠溶片的溶出度具有影响，并通过优化保护层、隔离层和肠溶层不同包液的颗粒度等参数制备得到了高溶出度的雷贝拉唑钠肠溶片，解决了雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度较差，导致雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题。
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种雷贝拉唑钠素片，其特征在于，包括以下重量份的组分：
雷贝拉唑钠5-15份；
甘露醇40-80份；
甜菜碱1-2.5份；
轻质氧化镁5-12份；
低取代羟丙纤维素15-40份；
普鲁兰多糖0.5-1份；
氢氧化钙4-5.5份；
滑石粉10-20份；
硬脂富马酸钠0.5-3份；
所述甘露醇与甜菜碱的质量比为30:1。
2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠素片，其特征在于，还包括4-5.5重量份的葡甲胺。
3.一种雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，由权利要求1-2任一项所述的雷贝拉唑钠素片、保护层包衣液、隔离层包衣液和肠溶层包衣液组成。
4.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述保护层包衣液的颗粒度为130-150μm；所述隔离层包衣液的颗粒度为100-130μm；肠溶层包衣液的颗粒度为130-150μm。
5.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述保护层包衣液由聚维酮K30、轻质氧化镁、滑石粉和乙醇组成；所述隔离层包衣液由欧巴代和乙醇组成；所述的肠溶层包衣液由甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉和乙醇组成。
6.根据权利要求3-5任一项所述的雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、雷贝拉唑钠素片的制备：
按顺序称取配方量的轻质氧化镁、低取代型羟丙纤维素、雷贝拉唑钠、甘露醇、甜菜碱和普鲁兰多糖混合，搅拌均匀后，加入乙醇溶液进行湿法制粒，得到软材，将所述软材干燥，整粒后，加入配方量的氢氧化钙和葡甲胺混合，再加入配方量的滑石粉和硬脂富马酸钠混合均匀，压片，得到雷贝拉唑钠素片；
S2、保护层包衣：
将步骤S1得到的雷贝拉唑钠素片加入保护层包衣液中包衣，干燥，得到保护层包衣片；
S3、隔离层包衣：
将步骤S2得到的保护层包衣片加入隔离层包衣液中包衣，干燥，得到隔离层包衣片；
S4、肠溶衣层包衣：
将步骤S3得到的隔离层包衣片投入到肠溶衣包衣液中包衣、干燥，即得所述雷贝拉唑钠肠溶片。
7.根据权利要求6所述的雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述乙醇溶液为质量百分比为80％的乙醇水溶液，所述干燥为为40℃下干燥至水分为1.7-2.0％。
8.根据权利要求6所述的雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述保护层包衣液的制备方法为：将0.8-1.3重量份聚维酮K30溶解于质量百分比为95％的乙醇水溶液中，再分别加入素片重量3％的轻质氧化镁和素片重量12％滑石粉，搅拌均匀；
所述的干燥为在40℃下干燥至水分低于4.0％；
所述保护层包衣片的包衣重量为所述雷贝拉唑素片重量的13-18％。
9.根据权利要求6所述的雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述隔离层包衣液的制备方法为：将10.9-11.4重量份欧巴代溶解于质量百分比为95％的乙醇水溶液中；
所述包衣为：调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35℃预热片子10min至片床温度为35℃进行包衣；当隔离层包衣液喷完后，调节包衣机转速为1-7r/min，进风温度设定为35-40℃干燥片子5min，至片床温度为40℃；
所述干燥为在40℃下干燥至水分为1.0-3.2％；
所述隔离层包衣片的包衣重量为保护层包衣片重量的2.9-8.9％。
10.根据权利要求6所述的雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，所述肠溶衣包衣液的制备方法为：将9.32-11.54重量份的甲基丙烯酸共聚物C型溶解于95％的乙醇水溶液中，再加入2-5重量份的枸橼酸三乙酯搅拌溶解。
所述包衣为调节包衣机转速为5r/min，进风温度设定为35℃预热片子1min，至片床温度为20-40℃进行包衣；调节包衣机转速为1r/min，进风温度为20-40干燥片子16min，至片床温度为15-30℃；
所述干燥为在40℃下干燥至水分低于1.2％；
所述雷贝拉唑钠肠溶片的包衣质量为所述隔离层包衣片质量的5-9％。
CN201910945019.6A 2019-09-30 2019-09-30 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法 Active CN110507628B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910945019.6A CN110507628B (zh) 2019-09-30 2019-09-30 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910945019.6A CN110507628B (zh) 2019-09-30 2019-09-30 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110507628A true CN110507628A (zh) 2019-11-29
CN110507628B CN110507628B (zh) 2020-07-28

Family

ID=68633082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910945019.6A Active CN110507628B (zh) 2019-09-30 2019-09-30 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110507628B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111281855A (zh) * 2020-03-23 2020-06-16 乐普制药科技有限公司 一种雷贝拉唑肠溶片及其制备方法
CN113069428A (zh) * 2021-04-02 2021-07-06 珠海润都制药股份有限公司 一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104337789A (zh) * 2013-12-30 2015-02-11 四川迪康科技药业股份有限公司 雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法
CN104586772A (zh) * 2013-12-30 2015-05-06 四川迪康科技药业股份有限公司 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法
CN104873471A (zh) * 2015-06-12 2015-09-02 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠素片和雷贝拉唑钠肠溶片
CN106924737A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的甜菜碱和质子泵抑制剂复方制剂及其制备方法
CN108904463A (zh) * 2018-07-25 2018-11-30 江苏黄河药业股份有限公司 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104337789A (zh) * 2013-12-30 2015-02-11 四川迪康科技药业股份有限公司 雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法
CN104586772A (zh) * 2013-12-30 2015-05-06 四川迪康科技药业股份有限公司 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法
CN104873471A (zh) * 2015-06-12 2015-09-02 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠素片和雷贝拉唑钠肠溶片
CN106924737A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的甜菜碱和质子泵抑制剂复方制剂及其制备方法
CN108904463A (zh) * 2018-07-25 2018-11-30 江苏黄河药业股份有限公司 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111281855A (zh) * 2020-03-23 2020-06-16 乐普制药科技有限公司 一种雷贝拉唑肠溶片及其制备方法
CN111281855B (zh) * 2020-03-23 2021-09-24 乐普制药科技有限公司 一种雷贝拉唑肠溶片及其制备方法
CN113069428A (zh) * 2021-04-02 2021-07-06 珠海润都制药股份有限公司 一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110507628B (zh) 2020-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1476139B1 (en) Controlled release dosage forms
CN102970982B (zh) 肠溶片剂
CN104523641B (zh) 兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法
JP2017501201A (ja) Ａｚｄ９２９１を含む医薬組成物
US20230372250A1 (en) Enteric coated tablet
CN105030725B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN102357088A (zh) 盐酸二甲双胍肠溶片
CN110507628A (zh) 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法
CN104523654A (zh) 右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法
CN106176771B (zh) 一种拉米夫定-替诺福韦复方片及其制备方法
CN105030720A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法
CN104257622B (zh) 一种帕利哌酮控释片及其制备方法
CN108135915A (zh) 片剂
JP5787881B2 (ja) 腸溶性錠剤
EP2600847A1 (en) Oral pharmaceutical formulations of esomeprazole in the form of mups (multi unit pellets system) tablets
US8741345B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
CN109350604B (zh) 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法
KR20150083255A (ko) 둘록세틴이 함유된 안정한 다중코팅 정제 조성물
CN104873471B (zh) 一种雷贝拉唑钠素片和雷贝拉唑钠肠溶片
CN104644583A (zh) 一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备
CN115990142A (zh) 一种治疗结肠炎的肠溶片剂
CN107224430A (zh) 一种含盐酸雷莫司琼的药物组合物
CN105326813B (zh) 帕罗西汀缓释组合物及其制备方法
CN108472256A (zh) 压缩成型制剂
CN115645373B (zh) 一种奥美拉唑钠片的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant