CN104523654A

CN104523654A - 右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN104523654A
Application number: CN201410773986.6A
Authority: CN
Inventors: 林德良
Original assignee: BEIJING RED SUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING RED SUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-12-15
Filing date: 2014-12-15
Publication date: 2015-04-22

Abstract

本发明提供一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法。该胶囊的内容物为两种右兰索拉唑微丸组成。两种微丸由空白丸芯、活性药物层、隔离衣层和缓释衣层组成。本发明的右兰索拉唑缓释胶囊可实现肠道中定位释放，持续抑制酸释放。

Description

右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

胃食管反流病是消化内科一种常见病和多发病，世界各地的发病率有所不同。在西欧及北美地区，胃食管反流病的发病率为10％-20％，在南美地区约为10％，在我国的发病率约为7％-8％。烧心是胃食管反流病最突出的症状，表现为胸骨后或剑突下烧灼感，常由胸骨下段向上伸延，多在餐后一小时出现，卧位、弯腰或腹压增高时刻加重，有时烧心的感觉犹如被开水烫过。其他症状有反酸、恶心、呕吐、胸痛、上腹部疼痛等。胃食管反流病不仅影响人们的生活质量、增加食管腺癌发生的危险，同时诊治所耗费的卫生资源也相当大。目前，胃食管反流病的治疗分为药物治疗和手术治疗两大类，而抑酸治疗时目前治疗的主要措施。质子泵抑制剂(PPI)能高效快速抑制H+/K+-ATP，达到抑制胃酸分泌的作用。在治疗胃酸相关性疾病方面，PPI是近几十年来酶临床应用广泛、疗效突出的药物。在抑制胃酸分泌，愈合胃十二指肠溃疡及食管炎症，减轻酸相关症状方面比H₂RA更有效。其中，兰索拉唑作为有效的胃酸抑制剂已有数十年的临床应用历史。然而，大量临床研究提示，常规PPI制剂的胃酸抑制作用往往持续不到24小时，即相当数量胃食管反流性疾病(GERD)患者接受传统PPI治疗症状并未能获得有效控制，这也是很多病例治疗失败的主要原因。

2009年初，北美武田公司针对此问题开发的右旋兰索拉唑双相控释胶囊(dexlansoprazole MR)获得美国食品药品监督管理局批准其在美国市场销售，用于治疗非糜烂性胃食管返流病(GERD)患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎(EE)和维持治疗EE。

化学名称：(+)-2-[(R)-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。目前在国内并未有上市产品，右兰索拉唑缓释胶囊的研究无疑将取得广泛的社会效益和经济效益。

然而，右兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑极不稳定，易出现变色和聚合现象，其水溶液性质也非常不稳定，使得其处方、工艺的开发难度较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法。

本发明右兰索拉唑缓释胶囊，该内容物由两种右兰索拉唑微丸组成，其中一种为肠溶微丸，另一种为缓释微丸。

肠溶微丸由空白丸芯、活性药物层、隔离衣层和肠溶衣层组成。缓释微丸由空白丸芯、活性药物层、隔离衣层和缓释衣层组成。

所述右兰索拉唑迟释胶囊的制备方法，主要包括：分别制备肠溶微丸与缓释微丸，按照质量比为1:3混合，装入胶囊。所述右兰索拉唑缓释胶囊的空白丸芯为微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯，优选的，空白丸芯的大小为500～710um，进一步优选为600～710um。

所述的右兰索拉唑缓释胶囊的活性药物层由右兰索拉唑、填充剂、崩解剂、粘合剂和稳定剂组成。

其中，填充剂可选择淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素的一种或几种。

隔离衣层材料可选择羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物；崩解剂可选择低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或几种；粘合剂可选择羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种；稳定剂可选择碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠，磷酸氢二钠、氢氧化钠的一种或几种。

所述右兰索拉唑缓释胶囊，肠溶衣层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂组成；缓释衣层由缓释材料、增塑剂、抗粘剂组成。

其中，增塑剂可选择柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯的一种或几种；抗粘剂可选择滑石粉或单硬脂酸甘油酯。

所述右兰索拉唑缓释胶囊，肠溶层包衣材料可选择羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，肠溶层包衣材料在不低于5.5的pH范围下溶解，缓释层包衣材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物，缓释层包衣材料在不低于5.5、不高于7的pH条件下溶解。

优选的，肠溶包衣材料为Eudragit L100 55，缓释包衣材料为Eudragit L100 55和Eudragit S100的混合物，Eudragit L100 55和Eudragit S100的混合物比例为1:8～1:10，更优选地，为1:9。

本发明右兰索拉唑缓释胶囊中肠溶微丸的包衣材料为pH依赖型，缓释微丸的包衣材料为pH依赖型材料。

本发明右兰索拉唑缓释胶囊中肠溶丸和缓释丸的装量比是1:3(按右兰索拉唑量计)。

本发明右兰索拉唑缓释胶囊，制备方法为离心造粒法、流化床包衣法。

本发明右兰索拉唑缓释胶囊的制备方法是采用粉末层积法制备活性药物层，流化床包衣法制备隔离包衣丸、肠溶包衣丸和缓释包衣丸。

附图说明

图1：实施例1在pH7.0介质中的释放曲线；

图2：实施例1在pH6.0介质中的释放曲线；

图3：实施例1在pH7.4介质中的释放曲线；

图4：实施例1在水中的释放曲线；

图5：Beagle犬口服右兰索拉唑胶囊平均药-时曲线。

具体实施实式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法

右兰索拉唑缓释胶囊，由肠溶微丸和缓释微丸组成。

1.肠溶微丸组成：

2.缓释微丸

3.制备工艺

肠溶微丸制备工艺：(1)将处方量右兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀得固体撒粉，羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)分散于水中得到3％粘合剂溶液。将200g空白微晶纤维素丸芯(28-32目)填入离心式包衣造粒机中，用上述喷雾溶液在下述条件下进行喷雾：进风温度：25-30℃，包衣溶液喷雾速率：1.0g/min，喷雾气压0.5kg/cm²，所得到的微球颗粒在40℃烘箱干燥16h，然后通过圆形筛得到20-28目微丸。

(2)将上述得到的载药丸用于隔离层的流化包衣，该用于中间层的包衣溶液通过将Opadry 03k 19229溶解于净化水中得到。包衣操作在下述条件下进行：进风温度：35-40℃，包衣溶液喷雾速率：5.0g/min，喷雾气压0.08-0.12MPa，所得到的微球颗粒在40℃流化干燥1h，然后通过圆形筛得到20-28目微丸。

(3)将Eudragit L100 55溶解于95％乙醇溶液，在所得溶液中溶解柠檬酸三乙酯和滑石粉。将上述得到的隔离丸用上述包衣溶液在下述条件下进行包衣：进风温度：25-30℃，包衣溶液喷雾速率：1.5g/min，喷雾气压0.08-0.12MPa，所得到的微球颗粒在40℃流化干燥2h，然后通过圆形筛得到20-28目微丸。

缓释微丸制备工艺：

(1)将处方量右兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀得固体撒粉，羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)分散于水中得到3％粘合剂溶液。将200g空白微晶纤维素丸芯(28-32目)填入离心式包衣造粒机中，用上述喷雾溶液在下述条件下进行喷雾：进风温度：25-30℃，包衣溶液喷雾速率：1.0g/min，喷雾气压0.5kg/cm²，所得到的微球颗粒在40℃烘箱干燥16h，然后通过圆形筛得到20-28目微丸。

(2)将上述得到的载药丸用于隔离层的流化包衣，该用于中间层的包衣溶液通过将Opadry 03k 19229溶解于净化水中得到。包衣操作在下述条件下进行：进风温度：35-45℃，包衣溶液喷雾速率：5.0g/min，喷雾气压0.08-0.12MPa，所得到的微球颗粒在40℃流化干燥1h，然后通过圆形筛得到20-28目微丸。

(3)将Eudragit L100 55和Eudragit S100溶解于95％乙醇溶液，在所得溶液中溶解柠檬酸三乙酯和滑石粉。将上述得到的隔离丸用上述包衣溶液在下述条件下进行包衣：进风温度：25-30℃，包衣溶液喷雾速率：5.5g/min，喷雾气压0.08-0.12MPa，所得到的微球颗粒在40℃流化干燥2h，然后通过圆形筛得到20-28目微丸。

缓释胶囊制备工艺：

将所得肠溶丸和缓释丸按1:3(按右兰索拉唑量计)比例混合装胶囊，即得右兰索拉唑缓释胶囊。

实施例2一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法

右兰索拉唑缓释胶囊，由肠溶微丸和缓释微丸组成。

1.肠溶微丸组成：

2.缓释微丸

3.制备工艺

缓释微丸制备工艺：

缓释胶囊制备工艺：

实施例3一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法

右兰索拉唑缓释胶囊，由肠溶微丸和缓释微丸组成。

1.肠溶微丸组成：

2.缓释微丸

3.制备工艺

肠溶微丸制备工艺：

缓释微丸制备工艺：

缓释胶囊制备工艺：

实施例4缓释胶囊溶出度实验

取由实施例制得的右兰索拉唑缓释胶囊6粒，参照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD第二法)测定在不同溶出介质中的释放度。酸中释放量：以pH1.0盐酸溶液500ml为溶剂，转速为每分钟100转，温度为37±0.5℃，经2小时时取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取右兰索拉唑约20mg，置50ml量瓶中，加上述酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，放置15分钟后，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用上述酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣΑ)，在244nm波长处分别测定吸收度，计算释放度。缓冲液释放量：将上述操作后的酸溶出液弃去，加入事先预热的溶出介质900ml，置溶出杯中，转速不变，继续依法操作，分别经不同时间，取样滤过，作为供试品溶液，另精密称取右兰索拉唑约15mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。在284nm的波长处分别测定吸收度，计算出每粒胶囊的累积释放量。

本发明右兰索拉唑缓释胶囊在酸介质中的释放量均为标示量的2％以下，在不同溶出介质中的释放度见附图1-4：

由图可知，右兰索拉唑缓释胶囊在不同pH溶出介质中，溶出释放效果不一致，因肠溶材料为pH依赖性所致，在pH小于7.0的介质中，药物释放缓慢，在pH大于7.0的介质中，药物释放加快。在pH7.0的溶出介质中，2h的药物释放量约为标示量的35％，3h的药物释放量为标示量的85％以上。

实施例5缓释胶囊的影响因素试验

以实施例1制得的缓释胶囊，参照中国药典2010版二部附录XIX C进行影响因素试验。

影响因素试验：高温试验(40±2℃)、高湿试验(75％)、光照试验(4500Lx±500Lx)，于第0、5、10天取样测定。结果见表1-3。

表1高温试验结果

时间(天)	外观	pH7.0介质2h释放量％	pH7.0介质3h释放量％
				0	白色颗粒	35.12	87.2
5	白色颗粒	36.31	87.1
				10	白色颗粒	35.27	88.0

表2高湿试验结果

时间(天)	外观	pH7.0介质2h释放量％	pH7.0介质3h释放量％
				0	白色颗粒	36.33	87.7
5	白色颗粒	36.39	87.5
				10	白色颗粒	35.43	87.2

表3光照试验结果

时间(天)	外观	pH7.0介质2h释放量％	pH7.0介质3h释放量％
				0	白色颗粒	37.10	88.0
5	白色颗粒	35.21	87.3
				10	白色颗粒	35.46	87.6

由表1、2和3可知，本发明缓释胶囊在高温、高湿和光照试验中，随时间的推移，缓释胶囊的外观和在缓冲液中2h、3h的释放度没有明显变化，说明本发明右兰索拉唑缓释胶囊较为稳定，但考虑到右兰索拉唑自身的药物性质，为了长远的考虑，建议在避光、防潮和阴凉处保存和运输。

实施例6缓释胶囊生物利用度试验

为了检验本发明制剂的生物利用度，研究了Beagle犬口服由实施例1制得的右兰索拉唑缓释胶囊和参比制剂(Dexilant胶囊)的相对生物利用度。

使用12只雄性Beagle犬进行研究。体重15.02至15.35kg，禁食12h。采用双制剂双周期交叉实验设计，服用受试制剂右兰索拉唑缓释制剂1粒和参比制剂右兰索拉唑市售制剂1粒，时间间隔为两周。于给药后0、0.5、1、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4、4.5、6、7、8、9及10h取血2mL于涂有肝素的试管中，4000rpm离心10min，取上层血浆，然后置-20℃冰箱保存，待分析。采用高效液相色谱法测定右兰索拉唑在Beagle犬体内的血药浓度。结果表明右兰索拉唑缓释胶囊的相对生物利用度为85.26％，本发明右兰索拉唑缓释胶囊与参比制剂生物等效比较结果见图5。

Claims

1.一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：该胶囊内容物包括两种右兰索拉唑微丸，其中一种为肠溶微丸，另一种为缓释微丸。

2.根据权利要求1所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：肠溶微丸由空白丸芯、活性药物层、隔离衣层和肠溶衣层组成；缓释微丸由空白丸芯、活性药物层、隔离衣层和缓释衣层组成。

3.根据权利要求1所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：肠溶微丸的包衣材料为pH依赖型，缓释微丸的包衣材料为pH依赖型材料。

4.根据权利要求3所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：肠溶层包衣材料在不低于5.5的pH范围下溶解，缓释层包衣材料在不低于5.5、不高于7的pH条件下溶解。

5.根据权利要求4所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：肠溶层包衣材料为甲基丙烯酸共聚物，缓释层包衣材料为丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物的混合物。

6.根据权利要求5所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：肠溶包衣材料为Eudragit L10055，缓释包衣材料为Eudragit L10055和Eudragit S100的混合物。

7.根据权利要求6所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：EudragitL10055和Eudragit S100的混合物比例为1:8～1:10，进一步优选为1:9。

8.根据权利要求1所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：肠溶丸和缓释丸的装量比按右兰索拉唑量计是1:3。

9.根据权利要求1所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：制备方法为离心造粒法、流化床包衣法。

10.根据权利要求1所述的一种右兰索拉唑的缓释胶囊，其特征在于：离心造粒法制备活性药物层，流化床包衣法制备隔离包衣丸、肠溶包衣丸和缓释包衣丸。