JP2012503609A - エタノールの影響に対する耐性を有するオピオイドではないｐＨ依存の制御放出の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、オピオイドを除いた、少なくとも１つの医薬活性成分を含有するｐＨ依存の制御放出医薬組成物において、該コアが少なくとも１つの被覆層で被覆され、医薬組成物の放出を調整し、その際該被覆層が、ｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、少なくとも１つの水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマー４０〜９５質量％と、ｉｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、ｐＨ４．０未満で緩衝媒質中で不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性である、少なくとも１つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー５〜６０質量％、とのポリマー混合物を含有する、ｐＨ依存の制御放出医薬組成物であって、該被覆層が、さらに、それぞれポリマー混合物の乾燥重量に対して、無孔質潤滑剤１１０〜２５０質量％、少なくとも１つの中性セルロース混合物１〜３５質量％、及び少なくとも１つの乳化剤１〜２５質量％を含む、実質的に含有する又は含有することを特徴とする、ｐＨ依存の制御放出医薬組成物。

Description

本発明は、活性化合物の放出に対するエタノールの影響に対する低減された感受性を有するオピオイドではない薬のためのｐＨ依存の制御放出の医薬組成物に関する。

背景技術
ＵＳ ２００３／０１１８６４１ Ａ１は、抽出可能なオピオイドを含有する経口製剤の乱用潜在性を低減するための方法を記載している。この方法において、通常の家庭用の溶剤、例えばイソプロピルアルコール、ウォッカ、白ワインビネガー、温水又はペルオキシド、希釈アルコール中で０．０１ＨＣｌによる活性化合物の抽出に対する耐性が、特に、およそもたらされる。マトリックス形成ポリマーとイオン交換材料との活性化合物、例えばスチレン−ジビニルベンゼンポリマーを、微粉化の形で配合することが提案されている。前記イオン交換材料は、活性化合物の抽出に対する増加させた耐性のために重要である。そのマトリックス形成ポリマーは、明らかに、医薬品コアのための構造付与剤として供給する。多くの可能な物質は、多くの他の物質の中でポリメタクリレートも含有するマトリックス形成ポリマーに規定される。好ましいマトリックス形成剤は、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキルセルロースである。

ＵＳ ２００４／００５２７３１ Ａ１は、不適当な投与の結果として乱用潜在性の低減をもたらすべきである、特にオピオイド活性化合物に適している製剤を記載している。親油性活性化合物の変異体と、水水溶性添加剤、例えば脂肪酸又は架橋された水溶性多糖とを組み合わせることが提案される。

ＵＳ ２００５／０１６３８５６ Ａ１は、溶剤中での溶解、及び続く不適当な投与の結果として低減させた乱用潜在性を有するオキシコドン含有製剤での痛みに苦しむ患者の処置のための治療方法を記載している。このために、活性化合物を、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択されるマトリックス形成ポリマーで調合するべきである。

ＷＯ ２００６／００２８８４ Ａ１は、少なくとも５００Ｎの耐破壊性を有する、ポリマー、特にポリアルキレンオキシドを含有する乱用を防いだ経口投与型を記載している。

ＷＯ ２００６／０９４０８３ Ａ１は、調製されたベンラファキシンを放出する特徴を有する製剤を記載している。エタノールの添加による乱用潜在性の低減のために、活性化合物は、ゲル化の架橋されたポリマー、例えばキサンタンのマトリックス中に組み込まれる。さらに疎水性ポリマー、とりわけポリメタクリレートも、添加剤として添加されうる。

ＷＯ ２００６／１２５４８３は、被覆された医薬調合物、及び混合ポリマー被覆を有する医薬調合物の製造のためのポリマー混合物の使用を記載している。前記ポリマー混合物は、標準的なポリマーを使用することによって達せられることができない種々の医薬成分の一定の治療要求に適合する、改質された放出の側面を提供することを意図する。エタノール耐性の製剤について指示はない。実施例において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳの５〜５０質量％の比で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳの混合物で被覆された製剤を記載している。しかしながら、滑石が、実施例において使用され、又は本発明において使用されるような多い量で、記載において推奨される。コアの質量に対して、２〜２０質量％の被覆の好適な厚さは、本発明に要求される厚さよりも非常に低い。

ＷＯ １９９４／００２２４３１ Ａ１は、投与のためのモルヒネの治療有効量を含有する口径医薬調製物を記載している。それは、０．７〜１．４ｍｍの範囲内の個々の粒子サイズを有する少なくとも５０個の個々の粒子からなる。それぞれの粒子は、障壁層で被覆されたモルヒネの塩を含有するコアを有する。前記障壁層は、１．０〜７．０の範囲のｐＨと実質的に無関係である被覆障壁層を介する薬物放出を提供するために、エチルセルロース、アクリル又はメタクリル酸エステルと天然蝋とから合成されたコポリマー、及び可塑剤から選択される少なくとも１つの水溶性成分を含有する。得られたモルホリンの血清濃度は、前記調製物の一回量の投与後の少なくとも１２時間で、最大血清濃度の少なくとも５０％である。

ＵＳ ２００７／０５３６９８は、水性アルコールでの共摂取に関する改良された特徴を示す、ヒドロモルホン及びオキシコドンを含むがそれに限定されない、オピオイドの持続性の投与方法を開示している。

定義
ｐＨ依存の制御放出の医薬組成物
ｐＨ依存の制御放出の医薬組成物は、製剤学的に認容性の膜形成ポリマーと、及び場合により製剤学的に認容性の付形剤と調製される、医薬成分を含む医薬組成物を意味し、その際該医薬品組成物は、医薬成分のｐＨ依存の制御放出を示す。

オピオイドを除いた医薬活性成分
ｐＨ依存の制御放出医薬組成物は、オピオイドを除いた少なくとも１つの医薬活性成分を含むコアを含有する。１つ以上のオピオイド（オピオイド作用薬）を含む医薬組成物は、明確に本発明から除外される。

通常、制御放出投与形又は持続放出形で調整される医薬活性成分が好ましい。

適した医薬活性成分は、例えばメトプロロールである。

使用している医薬物質は、関連する研究、例えばＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ又はＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘにおいて見出されうる。

本発明の目的のために使用される活性化合物又は医薬物質は、
１．疾患、容態、身体損傷もしくは病的症状を治療するため、緩和するため、予防するため又は診断するために、
２．体もしくは精神状態の容態、状態又は機能を示すために、
３．人体もしくは動物体によって作られた活性物質又は体液を交換するために、
４．無害な病原体、寄生虫もしくは外生物質を回避するため、除去するため又は提供するために、又は
５．体もしくは精神状態の容態、状態又は機能に影響を及ぼすために、
人体もしくは動物体上で、又は人体もしくは動物体中で使用されることを意図する。

前記医薬活性物質は、１つ以上の活性成分類、例えばＡＣＥ阻害薬、アドレナリン作動性神経薬、副腎皮質ステロイド、アクネ治療薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、抗アルドステロン薬、アルファ−グリコシダーゼ阻害薬、アルファ１拮抗薬、アルコール乱用のための医薬品、アミノ酸、殺アメーバ薬、タンパク同化、麻酔付加、麻酔薬（吸入ではない）、麻酔薬（局所）、鎮痛薬（オピオイドを除く）、アンドロゲン、アンギナ治療薬、拮抗薬、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害薬のような抗アレルギー薬、喘息治療のための抗アレルギー薬、他の抗アレルギー薬（例えば、ロイコトリエン拮抗薬、抗貧血薬、抗男性ホルモン、抗不安緩解薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗生物質、抗コリン作動性薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗利尿薬、解毒剤、制吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解薬、抗蠕虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、抗エストロゲン、抗エストロゲン（非ステロイド系）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、増殖抑制薬、抗原虫活性成分、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症薬、静菌剤、ベータ−遮断薬、ベータ受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法剤、胆汁分泌促進薬、コリン作用薬、コリンエステラーゼ阻害薬、潰瘍性大腸炎の治療のための薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害利尿薬、外部奇生生物撲滅薬、催吐剤、酵素、酵素阻害剤、嘔吐を阻止するための活性成分、線維素溶解薬、静真菌剤、痛風医薬品、緑内障治療薬、糖質コルチコイド、糖質コルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２拮抗薬、ホルモン及びそれらの阻害剤、免疫療法薬、強心薬、ココジウム抑制薬、緩下薬、脂質低下剤、胃腸治療薬、マラリア治療薬、偏頭痛薬、微生物、クーロン病、転移阻害剤、鉱物製剤、運動増加活性剤、筋弛緩薬、神経弛緩薬、エストロゲンの治療のための活性成分、骨粗鬆症、耳学、抗パーキンソン病薬、植物薬理学、プロトンポンプ抑制剤、プロスタグランジン、良性前立腺肥大の治療のための活性剤、そう痒症の治療のための活性剤、乾癬活性成分、精神活性薬、脱遊離基剤、レニン拮抗薬、甲状腺活性剤、脂漏の治療のための活性成分、船酔いを阻止するための活性成分、鎮痙薬、アルファ及びベータ交感神経作用薬、血小板凝固阻害剤、強力精神安定薬、潰瘍治療薬、他の潰瘍治療薬、尿石症の治療のための薬剤、ウィルス抑止剤、ビタミン、サイトカイン、治療と細胞増殖抑制との組合せのための活性成分に属してよい。

オピオイドを除く、適した活性成分の例は、例えば、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルピリド、アムロジピン、アモキシリン、５アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルヒネ、アリピパラゾール、三酸化ヒ素、アーテメータ、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシバブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベータヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾールアミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウム拮抗薬、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシンセファロスポリン、セフジドレン、セフプロジル、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリックス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン、シクロスポリン、シドホビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリツマブ、ダルホプリスチン、ダナパロイド、ダピパラゾール、ダルベポエチン、デフェプリポン、デシプラミン、デシルジン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジピリダモール、ドラセトロン、ドンペリドン、及びドンペリダン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ドロナビノル、ドロスピレノン、ドロトレコジンアルファ、デュタステリド、エバスチン、エコナゾル、エファビレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプア、エンタカポン、エンフビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾル、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキサメスタン、エキサチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナンダロキサメート、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォミビルセン、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスホミシン、フロバトリプテン、フロセミド、フシジン酸、ガドベネート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリックス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムフィボロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、ギンコゴ、グラチラメア、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド系抗菌薬、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ギラーゼ阻害剤、グアネチジン、ギラーゼ阻害剤、ハエミン、ハロフェントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イフリキシマブ、イホスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、イオジン及びイオジン誘導体、セイヨウオトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、カンソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レプルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボダパ、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキサカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガフォジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベバリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メソトレキセート、メチル５−アミノ−４−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタド、ミコシクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、ミトマイシン、ミゾラシチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モキシフロキサシン、バッカクアルカロイド、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトリド、オランゼピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オリルスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パラノセトロン、パントプラゾール、パラセタモル、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペジンテルフェロン、ペグフィルグラストリム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニルブチル酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピリリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロパラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフェニリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリレート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリケーゼ、レボキセチン、レパクリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リサトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、セバジラ、セルブタモル、サリチレート、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シリケート、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、プリラピリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スキサメトニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タゾロテン、テグファー、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、トリオニン成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリソン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トランドラピリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツツマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモル、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロスリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロン酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビクイジル、ビタミンＤ及びビタミンＤの誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、キサンチノールニコチネート、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザケプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンである。

前記活性成分は、所望の場合に、それらの製剤学的に認容性の塩又は誘導体の形で使用されてもよく、かつキラル活性成分の場合において、光学的に活性の異性体及びラセミ体又はジアステレオマーの混合物を使用することが可能である。所望の場合に、本発明の組成物は、２つ以上の活性医薬成分を含んでもよい。

ｐＨ依存の制御放出
医薬成分のｐＨ依存の制御放出は、医薬組成物がｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解試験で、約ｐＨ１〜約ｐＨ７の範囲で約１のｐＨ段階の種々のｐＨ値を有する緩衝ＵＳＰ媒質にさらされる場合に、一定の時間間隔で媒質中に放出又は溶解される医薬成分の量が、種々のｐＨ値を有する媒質で著しく異なることを意味する。

種々のｐＨ値を有する緩衝ＵＳＰ媒質は、当業者に公知である。種々のｐＨ値を有するＵＳＰ媒質は、例えばｐＨ１．２、ｐＨ２．０、ｐＨ５．８、ｐＨ６．８及びｐＨ７．４のｐＨ値を有してよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を、ＵＳＰ溶解装置、例えば装置番号ＩＩ（パドル）、３７℃、溶解撹拌１００ｒｐｍで実施してよい。一定の時間間隔は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０時間、又はそれ以上の時間であってよい。

溶解率は、種々のｐＨ値、ｐＨ１．２、２．０、４．５、６．８及び７．４を有する媒質中で試験される場合に著しく異なる。

説明のために、本発明のｐＨ依存の制御放出の挙動とは異なり、典型的に、ｐＨ依存の制御放出挙動は、例えばＷ０１９９４／０２２４３１ Ａ１（特に１３頁、第５表を参照）において示される。

特に、ｐＨ１．２のＵＳＰ媒質中で、２時間以内に放出された１０％以下の医薬成分があり、高いｐＨ値、例えばｐＨ７．４である場合に、２時間以内に放出された医薬成分の１０％より著しく多いことを意味する、本発明の医薬組成物のｐＨ放出挙動は、その胃の抵抗のためにｐＨ依存である。対照的に、ＷＯ１９９４／０２２４３１ Ａ１（１３頁、第５表を参照）のｐＨ依存の制御放出型は、ｐＨ１．２又はｐＨ７．４の緩衝培地中で２時間後に１５％の同一の放出率を示してよい。

ポリマー混合物
本発明の意味におけるポリマー混合物の用語は、
ｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、４０〜９５質量％の少なくとも１つの水溶性の、実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーと、
ｉｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、５〜６０質量％の、緩衝媒質中でｐＨ４．０未満で不溶性であり、かつ少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で溶解することができる、少なくとも１つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー
との混合物を意味する。

被覆層中に存在するポリマーでもある中性セルロース化合物は、このポリマー混合物の一部として考慮するが、しかし単独でこのポリマー混合物の乾燥重量に関して考慮しない。該被覆層に存在する乳化剤は、ポリマー混合の乾燥重量に基づいて、中性セルロースポリマーを除いて化合物ｉ）及びｉｉ）を考慮する。

不活性無孔質潤滑剤
前記被覆層は、さらに、ポリマー混合物の乾燥重量に対して、１１０〜２５０、有利には１４０〜２２０質量％の無孔質不活性潤滑剤を含む。

潤滑剤（時には滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）とも言われる）は、被覆プロセス中にポリマーの凝集を妨げることを助ける製剤学的に認容性の物質である。

多孔質潤滑剤、例えばシリカ粉末は、本発明の目的に適していない。多孔質構造は、場合により、水性アルコール（エタノール）含有媒質、特に水性エタノール含有媒質によって被覆の高められた浸透を防ぐ、毛細管現象生じうる。

不活性は、潤滑剤が、通常、他の物質と化学的に相互に作用せず、かつ水及び／又はエタノール中で不溶性であり、又はわずかにのみ溶けることを意味する。不溶性又はわずかにのみ溶けるは、１０質量部より多くの溶質１質量部毎に要求される溶剤を意味する。さらに、不活性無孔質潤滑剤は、実質的に、被覆のポリマー混合物のガラス転移温度に影響しない。

エタノールを含有する水性媒質に対する耐性を提供するために被覆層に対して十分な量で適用されることが出来ない潤滑剤、例えばグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）は、それ自体、本発明の意味において適切ではない。従って、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）は、本発明の意味において不活性ではない。

無孔質不活性潤滑剤は、積層シリカ構成材料、顔料又はステアレート化合物であってよい。

前記不活性潤滑剤は、ステアリン酸Ｃａ又はステアリン酸Ｍｇであってよい。該不活性潤滑剤は、ＴｉＯ₂であってよい。

不活性無孔質潤滑剤は、タルクが最も好ましい。

エタノール耐性の医薬調合物
エタノール耐性の医薬調合物は、著しくエタノールの存在で影響されない動的な放出を有する調合物である。エタノール耐性は、近い将来における重要な記録の要求であってよい。特にペレットに対する従来の医薬被覆は、十分にアルコールに耐性がない。驚くべきことに、不溶性及び可溶性の皮膜形成剤を組み合わせる被覆が、アルコールに対するより高い耐性を提供することが見出された。

エタノール耐性調合物、又は場合によりいわゆる堅牢な調合物も、ｐＨ６．８でのアルコールを有さない媒質中、及び４０％アルコール（詳細は付属を参照）を含有する当量の媒質中での試験からのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出記録を比較すること、並びにアルコールを有さない媒質中での放出が合計投与量の２０％未満である場合に１５％未満の放出概要における差異、及び合計投与量の放出が２０％〜８０％である場合に３０％未満の差異を維持することによって測定される。

目標及び達成
本発明は、経口投与のための調整された放出製剤から生じる。このタイプの製剤は、通常腸管通過中に活性化合物のより多くの又はより長く持続する放出を意図する。製剤の適切な調合物によって得るために、血中濃度における活性化合物の濃度の初期増加後に、血中濃度ができるだけ長い治療に最適な範囲で残ることが試される。特に、中毒作用を有してよい活性化合物の非常に高い血中濃度が、妨げられるべきである。

経口製剤の調合物の放出遅延の場合において、胃液及び腸液、特にイオン強度及び環境ｐＨの影響が、実質的にそれ自体公知の方法で考慮される。ここで活性化合物の放出のために想定された理論比が、不注意、又はエタノールもしくはエタノール含有飲料に関する患者の習慣性の行動によって一般の生き物の習性によって変更されるうる問題が存在する。これらの場合において、実際にもっぱら水性媒体のために設計された製剤は、さらに、より大きい又はより小さい濃度のエタノール含有媒体にさらされる。

アルコール飲料又はアルコール飲料を有するそれらの同時もしくは重複した摂取における経口遅延放出製剤の溶解のために、所望されない又は危険でさえもある、活性化合物の放出の促進又は減少が生じる。多くの場合において、エタノールの存在は、成分の放出の促進を導く。従って促進は、主な問題であるが、一方で、減速は通常ほとんど危険ではない。完全に４０％エタノールの存在なしでの放出（％）に対する医薬活性成分の３０％未満の放出の促進又は追加は、極めて考慮される必要がある。

全ての患者が制御放出製剤及びエタノール含有飲料の同時摂取のリスクを認識しておらず、又は適切な注意、助言もしくは忠告に従うことが出来ないために、前記目的は、それらの作用の形式が、エタノールの存在によってできるだけ少なく影響されるように経口の遅延放出を設計することである。

本発明の目的は、表現上、遅延放出製剤に加えてエタノール含有飲料の摂取を刺激すること、促進すること、又は可能にすることではないが、しかし、できる限り意図的な又は不注意の誤用又は乱用の致命的な結果を軽減すること又は妨げることである。

発明の目的
ｉｎ−ｖｉｖｏ効果の予測可能性がないために、本発明は、測定値に基づいて理解できる測定の基準としてｉｎ−ｖｉｔｒｏ条件に基づく。厳密な試験条件として、４０％（ｖ／ｖ）エタノールへの添加あり又はなしで、媒質中でｐＨ６．８（欧州薬局方（ＥＰ））で緩衝させたＵＳＰ方法１（ｂａｓｋｅｔ）、１００ｒｐｍによるｉｎ−ｖｉｔｒｏ条件を選択してよい。

本発明の１つの目的は、制御放出医薬組成物が以下の条件を満たす場合の解決方法である：
・それぞれ医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加なしに２０％未満の程度まで放出される場合に、最初の２時間ｐＨ１．２で又は残りの時間ｐＨ６．８（欧州薬局方）で緩衝させたＵＳＰ方法１（ｂａｓｋｅｔ）、１００ｒｐｍによる条件下で、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加で放出率における差異は、４０％（ｖ／ｖ）エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス１５％より多くてはいけない。例えば、医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加なしに１８％の程度まで放出される場合の条件下で、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加での放出率は、３〜３３％の範囲であってよいことを意味する、４０％（ｖ／ｖ）エタノールなしの放出値のプラス又はマイナス１５％より多く異なってはいけない。
・それぞれ医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加なしに２０％〜８０％の程度まで放出される場合に、最初の２時間ｐＨ１．２で又は残りの時間ｐＨ６．８（欧州薬局方）で緩衝させたＵＳＰ方法１（ｂａｓｋｅｔ）、１００ｒｐｍによる条件下で、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加で放出率における差異は、４０％（ｖ／ｖ）エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス３０％より多くてはいけない。例えば、医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加なしに３０％の程度まで放出される場合の条件下で、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加での放出率は、２０〜８０％の範囲であってよいことを意味する、４０％（ｖ／ｖ）エタノールなしの放出値のプラス又はマイナス３０％より多く異なってはいけない。

この条件を満たす制御放出医薬組成物は、エタノール又はエタノール含有飲料の使用に関する患者の不注意によって又は習慣性の行動によって、活性化合物のきわどく促進させた放出に対する耐性であると考えられうる。

この状況は、実質的に、制御放出製剤の摂取と共にアルコール飲料の同時又は続く消費に関係し、その結果該製剤は、胃又は腸において強エタノール含有媒質にさらされる。

本発明の１つの目的は、エタノールの影響に対して耐性があるオピオイドではない医薬組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、特定の腸の被覆、例えば多量のアニオン基を有するポリマーを形成する腸膜、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５での被覆を付加するために必要ではない、エタノールの影響に対して耐性があり、かつ胃での使用に対して耐性がある制御放出医薬組成物を提供することである。

これは、前記活性成分が、２時間以内に４０％エタノール（ｖ／ｖ）の添加あり又はなしに、ｐＨ１．２の擬似胃液中で１０％以下の程度まで放出されることを特徴とする、本発明による制御放出医薬組成物によって達せられる。

他の目的は、ｆ₂値（貯蔵安定性＝良好）として表される６０〜１００の範囲であるようにさらに改良されるべきである医薬組成物の貯蔵安定性である。

測定方法
放出された活性成分のパーセンテージ量の測定は、例えば、オンラインＵＶ分光器によって、それぞれの活性化合物に適した波長で実施されうる。ＨＰＬＣ測定も可能である。この方法論は、当業者によく知られている。

活性化合物の放出は、ＵＳＰ、特にＵＳＰ ２８−ＮＦ２３、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（ｂａｓｋｅｔ）、Ｍｅｔｈｏｄ＜７２４＞"Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｅｄ）Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ" ｃｏｒｒｅｃｔ ｃｉｔａｔｉｏｎ ｎｅｅｄｅｄ！、Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ（１００ｒｐｍ、３７℃）、ｔｙｐｅ Ｉ ｂａｓｋｅｔによって次の変更で測定される：製剤を、最初の２時間は０．１ＮのＨＣｌ媒質を使用してｐＨ１．２で、又は残りの時間は人工腸管媒質に対応するリン酸緩衝液を使用してｐＨ６．８で（欧州薬局方（ＥＰ））試験する。エタノール含有水媒中での測定を、該水媒中で３０％、有利には４０％エタノール（ｖ／ｖ）の適した量を使用して実施する。

貯蔵安定性
一般に、医薬物質は、熱安定性及び、適宜、湿度に対するその感受性（ＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｑ１Ａ （Ｒ２），２００３年２月６日）を試験する貯蔵条件下で（適した許容量で）測定されるべきである。

医薬物質のための促進された条件：４０℃±２℃、７５％ＲＨ（相対湿度）±５％ＲＨ、閉鎖容器、６ヶ月間。貯蔵安定性は、いわゆる相似性因子ｆ₂又はｆ₂値によって表されてよい。相似性因子ｆ₂は、貯蔵前及び貯蔵後の２つの放出分布間の平均平方距離に反比例する。過去十年の間に、ｆ₂計算が、産業のためのＦＤＡガイダンスにおいて推奨された方法になる。該計算プロセスは、当業者に公知である。１００のｆ₂値は、貯蔵前及び貯蔵後の２つの放出分布かでの平均平方距離における偏差がないことを意味する。

前記貯蔵安定性は、貯蔵前及び貯蔵後の放出分布の偏差が、５０以上であるが６０未満の相似性ｆ₂値によって表される場合に、許容することができるとみなされる。該貯蔵安定性は、貯蔵前及び貯蔵後の放出分布の偏差が、６０〜１００のｆ₂値によって表される場合に、良好であるとみなされる。貯蔵安定性試験は、当業者に十分に知られている。

本発明の詳細
本発明は、オピオイドを除いた少なくとも１つの医薬活性成分を含有するコアを含有するｐＨ依存の制御放出医薬組成物において、該コアが少なくとも１つの被覆層で被覆され、医薬組成物の放出を調整し、
その際該被覆層は、
ｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、４０〜９５質量％、有利には６０〜９５質量％、最も有利には７０〜９０質量％の少なくとも１つの水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーと、
ｉｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、５〜６０質量％、有利には５〜４０質量％、最も有利には１０〜３０質量％の、ｐＨ４．０未満で緩衝媒質中で不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性である、少なくとも１つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー
とのポリマー混合物を含有する、ｐＨ依存の制御放出医薬組成物であって、
該被覆層が、さらに、それぞれポリマー混合物の乾燥重量に対して、１１０〜２５０質量％、有利には１４０〜２２０質量％の無孔質潤滑剤、１〜３５質量％、有利には２〜３０質量％、最も有利には５〜２５質量％の少なくとも１つの中性セルロース混合物、及び１〜２５質量％、有利には５〜２０質量％、最も有利には５〜１５質量％の少なくとも１つの乳化剤を含む、実質的に含有する又は含有することを特徴とする、ｐＨ依存の制御放出医薬組成物である。

コア
それ自体公知の方法で、活性成分含有コア又はペレットコアは、ビニル（コ）ポリマーの被覆のための基材を形成する。ペレット化を、活性成分を有さない球面（ノンパレイル）又はコアを有さないペレットで実施することができ、ペレットコアを製造することができる。まず、コアを有する又は有さない、丸い活性成分含有物質を製造する。流動床プロセスによって、液体を、プラシーボペレット又は他の適したキャリヤー材料に適用することができ、溶剤又は懸濁剤を蒸発する。製造プロセスによって、乾燥工程を追加することができる。噴霧工程及び続く乾燥を、医薬活性成分の目的の量を完全に適用するまで、何回か繰り返してよい。

前記活性成分は、通常、有機溶剤中に又は水中にもたらされ、そして混合される。混合物の十分な噴霧可能性を保証するために、比較的低い粘度を有する混合物を調合することが通常必要である。界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎの、０．１〜２０質量％、有利には０．５〜１０質量％の濃度での添加は、表面張力の低減に有利であってよい。

活性成分に加えて、前記分散液は、さらに医薬品付形剤：バインダー、例えばセルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、潤滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプン及びそれらの誘導体、糖可溶化剤等を含有しうる。

適した適用プロセスは、例えばＢａｕｅｒ， Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ， Ｒｏｔｈｇａｎｇ "Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ" ［被覆された製剤］ Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｃｈａｐ．７， ｐｐ．１６５−１９６から公知である。

詳細は、さらに、教本から当業者に公知である。例えば、以下を参照：
− Ｖｏｉｇｔ， Ｒ． （１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ［医薬技術の教本］； Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ − Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ − Ｂａｓｌｅ
− Ｓｕｃｋｅｒ， Ｈ．， Ｆｕｃｈｓ， Ｐ．， Ｓｐｅｉｓｅｒ， Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ［医薬技術］， Ｇｅｏｒｇｅ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （１９９１ ）， ｉｎ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃｈａｐｔｅｒｓ １５ ａｎｄ １６， ｐｐ．６２６ −６４２ ６２６ −６４２．
− Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．， Ｒ． （Ｅｄｉｔｏｒ）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９８５）， Ｃｈａｐｔｅｒ ８８， ｐｐ．１５６７−１５７３
− Ｌｉｓｔ， Ｐ． Ｈ． （１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍ Ｔｈｅｏｒｙ］， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ。

ペレットコアは、プロセス、例えば回転凝集、沈澱又は噴霧プロセス、特に超音波ボルテックス噴霧プロセスによって丸められて、定義されたサイズ、例えば５０〜２５００μｍのまだ被覆されていないコア又はペレットコアを得る。これは、全体のコア体積が活性成分の装填に使用可能である利点を有する。活性成分の装填は、それらによって再び、不活性コアを有する実施態様に対して増加されうる。

直接圧縮のプロセスは、ミニタブレットのためのコアの製造に使用されてよい。

医薬活性成分に加えて、前記コアは、さらに医薬付形剤：バインダー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、潤滑剤、崩壊剤、デンプン及びそれらの誘導体、糖可溶化剤等を含有してよい。

医薬組成物の放出を調整する被覆層
前記コアは、少なくとも１つの、有利には１つ以上の、最も有利には１つだけの、医薬品組成物の放出を制御する被覆層によって被覆される。前記被覆層は、エタノール含有水性媒質に対する放出分布の耐性の効果をもたらす。医薬組成物の放出を制御する被覆層は、それがコアを覆うために、外側の被覆層と言われてよい。

（外側の）被覆層は、医薬組成物の放出を調整する。前記被覆層は、エタノール含有水性媒質に対する放出分布の耐性の効果をもたらす。

コアの成分と被覆の成分との不相溶の場合において、遮蔽サブコートが、コアと（外側の）被覆層との間で適用されてよい。

医薬組成物の放出を調整する被覆層は、さらに、実質的に放出特性に影響しない、非官能性の、有利には水溶性のトップコートで覆われてよい。

活性成分含有コア又はペレットコアの製造後に、それらに噴霧プロセスで被覆層を提供し、被覆されたコア又は被覆されたペレットをそれぞれ得る。被覆は、有機溶剤から、又は有利には水性分散液からの噴霧適用によって製造される。実施のために、ここで、均一な孔を有さない被覆をもたらすことが非常に重要である。通常、被覆されたペレットを、さらに続いて、数分間、噴霧適用後に、調整プロセスを開始する前に乾燥する。通常、ポリマー被覆は、製剤学的に通常の付形剤、例えば離型剤又は可塑剤を含有する。

医薬組成物の放出を調整する被覆層は、コアの質量に対して、少なくとも１０質量％の量で存在する。該被覆は、有利には、コアの質量に対して、２０〜２００質量％、有利には３０〜１００質量％、より有利には４０〜８０質量％の量で存在する。

前記被覆の量は、約２０〜２００μｍの範囲、有利には５０〜１５０μｍの範囲の被覆層の平均厚さに対応してよい。

被覆されたペレット
制御放出医薬組成物は、有利には、１００〜５０００μｍ、有利には１００〜２０００μｍ、最も有利には３００〜１０００μｍの全体の平均直径を有する、被覆されたペレット、ミニタブレット又はタブレットの形で存在してよい。

本発明の制御放出医薬組成物は、１００〜７００μｍの範囲、有利には２００μｍ超もしくは５００μｍ超、又は２５０〜４００μｍの範囲の全体の平均直径を有する被覆されたペレットの形で存在してよい。

本発明の制御放出医薬組成物は、１４００〜５０００μｍ、有利には１５００〜４０００μｍ、最も有利には１８００〜３５００μｍの範囲の全体の平均直径を有するミニタブレット又はタブレットの形で存在してよい。

被覆されたペレットが、１００〜７００μｍ、有利には２００μｍ超もしくは５００μｍ超、又は２５０〜４００μｍの範囲の全体の平均直径を有する場合に、前記被覆層は、コアの質量に対して１００質量％の量で存在するべきである。

被覆されたペレットが、１４００〜５０００μｍ、有利には２０００μｍ超もしくは２５００μｍ超、又は２５００〜３５００μｍの範囲の全体の平均直径を有する場合に、前記被覆層は、コアの質量に対して３０質量％の量で存在するべきである。

ミニタブレット
制御放出医薬組成物は、有利には、被覆されたミニタブレットの形で存在してよく、その際該ミニタブレットは１〜５ｍｍの平均直径を有する。

タブレット
本発明を達成する場合に、例えば、胃耐性及びアルコール耐性被覆を有する１〜５０ｍｍまでのサイズのタブレットを提供することが可能である。これは、胃粘膜に対して害があり又は胃液中で不安定であるタブレット構成で提供される活性成分に有利である。

水不溶性の、実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマー
水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーは、１〜１４の全体のｐＨ範囲にわたって水不溶性であり、かつ水中で膨張可能である、ポリマー又はコポリマーを意味すると解される。

ビニルポリマーは、ビニル基を有するモノマー、例えば（メタ）アクリルモノマーの重合から生じる。

実質的に中性は、ポリマーが、ごくわずかに、イオン基のわずかな量を含有してよいことを意味する。たとえイオン基の少量が存在しても、かかるポリマーの物理化学挙動は、あらゆるイオン基を有さないポリマーの物理化学とほとんど同様である。実質的に中性は、特に、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満又は１質量％未満の、カチオン側基を有するモノマー残基を含有することを意味する。有利には、水不溶性の中性ビニルポリマー又はビニルコポリマーは、あらゆるカチオン基を含有しない。最も有利には、水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーは、あらゆるごくわずかのイオン基を含有せず、従って中性の水不溶性ビニルポリマー（１００％中性）である。

特に、カチオンの第四級アンモニウム基を含有するモノマー残基、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬの５又は１０質量％からなる水不溶性（メタ）アクリルポリマーは、本発明の目的に適していない。それというのも、得られた医薬組成物が、４０％エタノールの影響に対して十分に耐性がないからである。

一般に、水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はコポリマーの１つ又は１つのタイプのみが、医薬組成物中に存在する。しかしながら、前記ポリマー又はコポリマーは、適宜、２つ以上の水不溶性ポリマー又はコポリマー、又はかかるポリマー又はコポリマーのタイプに関して、互いに共に、又は混合物で存在することも可能である。

ポリビニルアセテートのタイプの水不溶性ポリマー
適した水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテートポリマー、又はそれらから由来するコポリマーのタイプである。

水不溶性ポリビニルアセテートタイプのポリマー又はコポリマーの例は、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ビニルアセテート−ビニルピロリドン−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）である。

水不溶性（メタ）アクリルコポリマー
水不溶性（メタ）アクリルコポリマーの中で、中性又は実質的に中性のメタアクリレートコポリマーが、本発明の目的に適している。

中性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥタイプ）
中性又は実質的に中性のメタアクリレートコポリマーは、少なくとも９５質量％の範囲まで、特に少なくとも９８質量％の範囲まで、有利には少なくとも９９質量％の範囲まで、特に少なくとも９９質量％の範囲まで、最も有利には１００質量％の範囲までの、中性残基、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキル残基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含有する。

中性残基を有する適した（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートが好ましい。

アニオン残基、例えばアクリル酸及び／又はメタクリル酸を有するメタクリレートモノマーは、５質量％未満、有利には２質量％以下、より有利には１質量％以下又は０．０５〜１質量％の少量で存在してよい。

適した例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート、及び０〜５質量％未満、有利には０〜２質量％もしくは０．０５〜１質量％のアクリル酸又はメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ）からなる中性又はほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートの遊離基重合単位からなるコポリマーである。

適した水不溶性ポリマーは、９５質量％より多く１００質量％までのアクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル、及び５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸の遊離基重合単位からなるポリマーである。

水溶性アニオンポリマー
本発明の意味における水溶性アニオンポリマーは、適した緩衝媒質、有利にはＵＳＰ又は欧州薬局方標準による緩衝媒質中で、ｐＨ５．０未満で不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で、有利にはｐＨ６．０〜ｐＨ８．０の範囲で、最も有利にはｐＨ５．５〜８．の範囲で可溶性であるポリマーである。適した緩衝水性媒質中で、ｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性であるポリマーの多くは、純水又は脱イオン水中で溶けない。

水溶性アニオンセルロース誘導体
アニオンセルロース誘導体は、中性セルロース鎖及びアニオンで化学的に改質された化合物を基礎とする。前記ポリマーは、有利にはアルカリイオンで部分的に又は完全に中和されてよい。アニオンセルロース誘導体の例は、セルロースアセテートホスフェート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースホスフェート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はセルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）である。

水溶性アニオン（メタ）アクリレートコポリマー
適した水溶性アニオン（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜９５質量％、有利には４０〜９５質量％、のアクリル酸又はメタクリル酸の遊離基重合したＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル、及び７５〜５質量％、有利には６０〜５質量％、特に４０〜６０質量％のアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーの遊離基重合単位からなる。

挙げられる割合は、通常１００質量％まで添加される。しかしながら、さらに、本発明の実質的な性質の障害又は変質を導くことなしに、例えばヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートの１０まで又は０〜１０質量％、例えば１〜５質量％の範囲での少量のビニル共重合可能な他のモノマーのために、存在することも可能である。しかしながら、これ以上ビニル共重合可能なモノマーは存在しないことが好ましい。一般的に、これ以上、明確に挙げられたものを除いたモノマーが、水溶性アニオン（メタ）アクリレートコポリマーにおいて存在しないことが好ましい。

アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。

アニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸、有利にはメタクリル酸である。

適したアニオン（メタ）アクリレートコポリマーは、メタクリル酸４０〜６０質量％、及びメチルメタクリレート６０〜４０質量％又はエチルアクリレート６０〜４０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００−５５）からなるものである。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。腸液又は擬似腸液中での特定の活性成分放出の開始のｐＨは、ｐＨ６．０であると示されてよい。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００−５５は、エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００−５５３０質量％を含有する分散液である。腸液又は擬似腸液中での特定の活性成分放出の開始のｐＨは、ｐＨ５．５であると示されうる。

メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％とからなるアニオン（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓタイプ）が同様に適している。腸液又は擬似腸液中での特定の活性成分放出の開始のｐＨは、ｐＨ７．０であると示されてよい。

適した（メタ）アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％と、メチルアクリレート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とからなるもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳタイプ）である。腸液又は擬似腸液中での特定の活性成分放出の開始時点でのｐＨは、ｐＨ７．０であると示されてよい。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％と、メチルアクリレート６５質量％と、メタクリル酸１０質量％とを重合したコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳの３０質量％を含有する分散液である。

ＩＳＯ１１３５７−２、小節３．３．３によるコポリマーガラス転移温度が６０℃以下という条件で、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３４質量％、
メチルアクリレート２０〜６９質量％及び、
エチルアクリレート０〜４０質量％、並びに／又は適宜、
ビニル共重合可能な他のモノマー０〜１０質量％
からなるコポリマーがさらに適している。この（メタ）アクリレートコポリマーは、特に、破壊特性の点で良好であるために、ペレットをタブレットに圧縮するために適している。

ＩＳＯ１１３５７−２、小節３．３．３によるコポリマーガラス転移温度が５５〜７０℃であるという条件で、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸２２〜３０質量％、
エチルアクリレート２０〜４０質量％及び
ブチルメタクリレート１０質量％より多く３０質量％まで、並びに適宜
ビニル共重合可能な他のモノマー０〜１０質量％
からなるコポリマーがさらに適している。このタイプのコポリマーは、その良好な機械特性ために、ペレットをタブレットに圧縮するために適している。

前記のコポリマーは、特に、
メタクリル酸又はアクリル酸、有利にはメタクリル酸の２０〜３３質量％、有利には２５〜３２質量％、特に有利には２８〜３１質量％
メチルアクリレートの５〜３０質量％、有利には１０〜２８質量％、特に有利には１５〜２５質量％、
エチルアクリレートの２０〜４０質量％、有利には２５〜３５質量％、特に有利には１８〜２２質量％、及び
ブチルメタクリレートの１０質量％より多く３０質量％まで、特に１５〜２５質量％、特に有利には１８〜２２質量％
の遊離基重合単位を含み、
その際、モノマー組成物は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、有利には５９〜６６℃、特に有利には６０〜６５℃であるように選択される。

ガラス転移温度は、この関係において、特に、ＩＳＯ１１３５７−２、小節３．３．３による中間点Ｔ_mgを意味する。測定は、可塑剤の添加なしに、１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含有率（ＲＥＭＯ）で、１０℃／分の加熱速度で、及び窒素雰囲気下で実施する。

前記コポリマーは、有利には、実質的に、もっぱらモノマーの９０、９５又は９９〜１００質量％まで、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートを、前記で示された量の範囲で含む。

しかしながら、必ずしも不可欠な特性の重要性に導かれることなく、少量のビニル共重合可能な他のモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、ビニルアセテート及び／又はそれらの誘導体の０〜１０質量％、例えば１〜５質量％の範囲のために、さらに存在することができる。

アニオン（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン（メタ）アクリレートコポリマーを、モノマーの遊離基重合によってそれ自体公知の方法で製造することができる（例えば、ＥＰ ０ ７０４ ２０７ Ａ２及びＥＰ ０ ７０４ ２０８ Ａ２を参照）。本発明によるコポリマーは、遊離基乳化重合によって、水性相中で、有利にはアニオン乳化剤の存在で、例えばＤＥ−Ｃ ２ １３５ ０７３において記載されている方法によって、それ自体公知の方法で製造することができる。

前記コポリマーを、遊離基重合の従来の方法によって、連続的に又は不連続的（バッチプロセス）に、遊離基形成開始剤の存在で、及び適宜、水中で、粒状重合によって又はエマルションで希釈されていない分子量を調整するための調整剤の存在で、製造することができる。平均分子量Ｍｗ（例えば溶液粘度を計算することによって測定された質量平均）は、８００００〜１００００００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲であってよい。

水性相中で、水溶性開始剤及び（有利にはアニオンの）乳化剤の存在での乳化重合が好ましい。

塊状重合の場合において、コポリマーは、粉砕、押出、顆粒化又は熱切断によって、固形で得られうる。

（メタ）アクリレートコポリマーは、それ自体公知の方法で、遊離基塊状重合、溶液重合、粒状重合又は乳化重合によって得られる。それらは、加工前に、適した研磨工程、乾燥工程又は噴霧工程によって本発明の範囲の粒子サイズにされる。これは、押し出された、及び冷却されたペレットの単純破砕、又は熱切断によって実施することができる。

粉末の使用が、特に、他の粉末又は液体を有する混合物に対して、有利であってよい。粉末を製造するための適した装置は、当業者によく知られており、例えば空気ジェットミル、ピン型ディスクミル、コンパートメントミルである。適宜、適した篩い分け工程を含むことが可能である。工業規模量のために適したミルは、例えば約６ｂａｒのゲージ圧で操作される対抗ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ番号４２００）である。

部分的中和
アニオンポリマーは、塩基によって部分的に又は完全に中和されてよい。塩基は、特にＥＰ ０ ０８８ ９５１ Ａ２又はＷＯ ２００４／０９６１８５において挙げられているもの、又はそれらから推論できるものが好ましい。特に、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウム、又は有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム又はアンモニア、又は生理学的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。他の好適なカチオンの有機塩基は、アミノ酸に基づくヒスチジン、アルギニン及び／又はリジンである。

多粒子製剤
本発明による制御放出医薬組成物は、多粒子製剤で、例えば圧縮されたタブレット、カプセル、サッシェ、発泡性タブレット又は再生可能な粉末の形で含まれるペレットの形を有してよい。

トップコート及びサブコート
本発明による制御放出医薬組成物は、サブコート及び／又はトップコートでさらに被覆されてよい。

サブコートは、コアと医薬活性物質の放出を制御する被覆層（制御層）との間に位置してよい。サブコートは、互いに不相溶であってよい制御層の物質から、コアの物質を分離する機能を有してよい。該サブコートは、実質的に、放出特性に影響しない。サブコートは、有利には、実質的に水溶性であり、例えば物質、例えば膜形成剤としてヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなってよい。サブコートの平均厚さは非常に薄く、例えば１５μｍ以下、有利には１０μｍ以下である。

トップコートは、有利には実質的に水溶性である。トップコートは、製剤を着色すること、又は環境の影響から、例えば貯蔵中の湿気から守ることの機能を有してよい。前記トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖又はＨＰＭＣ、又は糖化合物、例えばサッカロースからなってよい。該トップコートは、さらに、少量の医薬付形剤、例えば含量又は潤滑剤を含有してよい。該トップコートは、実質的に、放出特性に影響しない。

サブコート及びトップコートの表現は、当業者によく知られている。

本発明による製剤を製造するためのプロセス
本発明による制御放出医薬組成物は、それ自体公知の方法で、製剤学的に通常のプロセス、例えば直接圧縮、乾燥顆粒、湿潤顆粒又は焼結顆粒の圧縮、及び続く丸め、湿潤顆粒化もしくは乾燥顆粒化、又は直接ペレット化によって、又は活性成分を有さないビーズ又は中性コア（ノンパレイル）又は活性成分含有粒子に粉末を結合すること（粉末層化）によって、及びポリマー被覆に噴霧工程で適用することによって、又は流動床顆粒化によって製造されてよい。

付形剤／従来の添加剤
コアは、さらに、医薬活性成分に基づいて、付形剤は又は従来の活性成分を、それぞれ当業者に公知の方法で含有してよい。他の付形剤は、本発明に重要ではない。

被覆層は、ポリマー混合物に基づいて、実質の成分として無孔質不活性潤滑剤、中性セルロース化合物及び乳化剤であってよく、さらに、付形剤又は従来の添加剤をそれぞれ当業者に公知の方法で含んでよい。しかしながら、付形剤が被覆層中で含有される場合に、それらは、常にポリマー混合物のポリマー、無孔質不活性潤滑剤、中性セルロース化合物及び乳化剤である実質の成分とは異なる。ポリマー混合物のポリマー、無孔質不活性潤滑剤、中性セルロース及び乳化剤である実質の成分とは異なり、他の付形剤は、本発明に重要ではない。他の付形剤は、有益な本発明の効果を提供しない。有利には、被覆層中の他の付形剤の量は、合計被覆層の乾燥重量に対して、５質量％未満、より有利には２質量％未満である。最も有利には、被覆層中で他の付形剤は含まれない。

従来の、薬学において、しばしば従来の添加剤ともいわれる付形剤は、有利には顆粒又は粉末の製造中に、本発明の調合物に添加される。もちろん、使用される全ての付形剤又は従来の活性剤は、患者に対する危険性なしに、特に薬物中で毒物学的に認容性及び使用可能である。

使用される量及び、薬物の被覆又は層化のための薬学における従来の付形剤の使用は、当業者によく知られている。従来の薬学において可能な付形剤又は添加剤の例は、離型剤、顔料、安定剤、抗酸化剤、孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、付香物質又は香料である。それらは、加工助剤として提供し、かつ信頼できる及び再現性のある製品プロセス、並びに良好な長時間の貯蔵安定性を確実にすることを意図され、又はそれらは、製剤において追加の有利な特性を得る。それらは、加工前にポリマー調合物に添加され、かつ被覆の浸透率に影響してよく、適宜追加の調整パラメータとして使用されることができる。

顔料：
すでに挙げられた顔料として、無孔質不活性潤滑剤としての機能における被覆層中で、エタノールの影響に対する耐性を促進するために使用されてよい。顔料が、さらに、本発明に寄与しない付形剤として添加される場合に、顔料を被覆層上にトップコートを付加して、いくつかの着直剤を得る。被覆層中で無孔質潤滑剤として、又は本発明に寄与しない付形剤としての機能において使用されるべき顔料は、一般に、もちろん非毒性であり、かつ製剤学的目的のために適している。これに関しては、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ， Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ， Ｈａｒａｌｄ， Ｂｏｌｄｔ Ｖｅｒｌａｇ ＫＧ， Ｂｏｐｐａｒｄ （１９７８）； Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ ７４， Ｎｏ． ４， ｐ． １５６ （１９７８）； Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ ＡｍＦａｒｂＶ ｏｆ ２５．０８．１９８０も参照する。

顔料の例は、オレンジイエロー、コチニールレッドレーク、アルミナに基づく着色顔料、又はアゾ染料、スルホン酸染料、オレンジイエローＳ（Ｅ１１０， Ｃ．Ｉ． １５９８５， ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ６）、インジゴカーミン（Ｅ１３２， Ｃ．Ｉ． ７３０１５， ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ２）、タートラジン（Ｅ １０２， Ｃ．Ｉ． １９１４０， ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ５）、Ｐｏｎｃｅａｕ ４Ｒ（Ｅ １２５， Ｃ．Ｉ． １６２５５， ＦＤ＆Ｃ Ｃｏｃｈｉｎｅａｌ Ｒｅｄ Ａ）、キノリンイエロー（Ｅ １０４， Ｃ．Ｉ． ４７００５， ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ １０）、エリスロシン（Ｅ１２７， Ｃ．Ｉ． ４５４３０， ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ３）、アゾルビン（Ｅ １２２， Ｃ．Ｉ． １４７２０， ＦＤ＆Ｃ Ｃａｒｍｏｉｓｉｎｅ）、アマランス（Ｅ １２３， Ｃ．Ｉ． １６１８５， ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ２）、酸ブリリアントグリーン（Ｅ １４２， Ｃ．Ｉ． ４４０９０， ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｓ）である。

顔料のために示されるＥ番号は、ＥＵ番号付けに関する。これに関しては、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ， Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ， Ｈａｒａｌｄ Ｂｏｌｄｔ Ｖｅｒｌａｇ ＫＧ， Ｂｏｐｐａｒｄ （１９７８）； Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ ７４， Ｎｏ． ４， ｐ． １５６ （１９７８）； Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ ＡｍＦａｒｂＶ ｏｆ ２５．０８．１９８０も参照する。ＦＤ＆Ｃ番号は、Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒｓ：Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ − Ｔｉｔｌｅ ２１ Ｃｏｌｏｒ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐａｒｔ ８２， Ｌｉｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌｌｙ Ｌｉｓｔｅｄ Ｃｏｌｏｒｓ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ （ＣＦＲ ２１ Ｐａｒｔ ８２）において記載される、食品、薬及び化粧品におけるＵＳ食品医薬品局（ＦＤＡ）による承認に関する。

可塑剤
さらに、添加剤は、可塑剤であってもよい。可塑剤は、適切には被覆層に添加されてよい。通常の量は、例えば層被覆層の（メタ）アクリレートコポリマーに対して、０〜５０質量％、有利には５〜２０質量％である。有利には、実質的に被覆層に添加される可塑剤ではない。

可塑剤は、タイプ（疎水性又は親水性）及び添加量に依存して、ポリマー層の機能に影響してよい。可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用によって、添加量に依存して、ガラス転移温度における減少及び膜形成の促進が達せられる。適した物質は、通常、１００〜２００００の分子量を有し、かつ１つ以上の分子中で親水性基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を含む。

適した可塑剤の例は、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルホスフェート、アルキルセバセート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバセート、ジブチルセバセート及びポリエチレングリコール２００〜１２００である。好ましい可塑剤は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）及びジブチルセバセート（ＤＢＳ）である。さらに、通常室温で液体であるエステル、例えばシトレート、フタレート、セバセート又はヒマシ油からなることに注意する。クエン酸及びセバシン酸のエステルが、有利に使用される。

可塑剤の調合物への添加は、公知の方法で、直接、水溶液中で、混合物の熱前処理後に実施されうる。可塑剤の混合物を使用することも可能である。

被覆中での中性セルロース化合物の添加
被覆層は、さらに、ポリマー混合物（化合物ｉ）及びｉｉ））の乾燥重量に対して、１〜３５質量％、有利には２〜３０質量％、最も有利には５〜２５質量％の少なくとも１つの中性セルロース化合物を含む。中性セルロース化合物は、セルロースの中性誘導体であり、かつ緩いにはセルロースのエチルエーテル又はメチルエーテルであってよい。最も好ましい中性セルロース化合物は、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＳ）である。

被覆中での乳化剤の添加
本発明において、被覆において１つ以上の乳化剤の添加が、医薬組成物の耐性を直接改良するとみられることを見出した。噴霧懸濁液中での洗剤のｓｎ剤が、膜形成工程を促進し、より完璧になると考えられる。より完璧な膜は、被覆における乳化剤の確かな量の存在なしで形成される膜よりも、エタノールの影響に対してより耐性があるとみられる。被覆において乳化剤の一定の量の存在なしで形成される膜は、乳化剤の存在で形成される膜よりも、わずかに多い孔であると考えられる。従って、実際は理解されていないが膜形成プロセスにおける乳化剤の作用は、被覆されたペレットに適用される硬化工程の効果と同様であるが、しかし同一ではない。さらに驚くべきことに、それらは、エタノールが媒質中に存在する場合に、どちらも放出分布自体の負の影響又は変化がみられない。

本発明による制御放出医薬組成物は、さらに、従って、ポリマー混合物（化合物ｉ）及びｉｉ））の乾燥重量に対して、２〜２０質量％、有利には５〜１５質量％の少なくとも１つの乳化剤、有利には非イオン乳化剤を含んでよい。

有利には乳化剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である。

最も有利な界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリエチレングリコールソルビタンものオレエート、ＣＡＳ登録番号９００５−６５−６、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。

改良された貯蔵安定性
驚くべきことに、セルロース化合物又は乳化剤のいずれかが医薬化合物中でのみ使用される場合に、貯蔵安定性に影響されない。この場合、貯蔵安定性は容認できるままであり、まだ改良の余地があることを意味する。しかしながら、セルロース化合物及び乳化剤が共に使用される場合に、貯蔵安定性は、非常によくなり、かつ優れていると言うことができる。

使用
本発明のｐＨ依存の制御放出医薬組成物を、エタノール含有飲料と同時の又は続く摂取（誤用）による経口摂取後に、含まれる医薬活性成分の増加させた放出の危険性を低減するために使用してよい。

実施例
方法
モデル薬
研究を、モデル薬としてメトプロロールを使用して実施する。

溶解研究
被覆されたペレットを、ＵＳＰ ２８−ＮＦ２３、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎによって、最初の２時間はｐＨ１．２の擬似胃液中で、及びその後ｐＨ６．８で緩衝媒質中で試験する。

溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ Ｔｙｐｅ−１（Ｂａｓｋｅｔ）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解体積：５００ｍｌ
取り出し体積：媒質の再補充なしに、ピペットを使用して手動で取り出された５ｍｌ
検出方式：ＨＰＬＣ。

溶解媒質１：
ｐＨ１．２の擬似胃液（欧州薬局方＝ＥＰ）
溶解媒質２：
ｐＨ１．２の擬似胃液（欧州薬局方＝ＥＰ）と４０％（ｖ／ｖ）エタノール
溶解媒質３：
ｐＨ６．８のリン酸緩衝食塩水（欧州薬局方＝ＥＰ）
溶解媒質４：
ｐＨ６．８のリン酸緩衝食塩水、ＥＰと４０％（ｖ／ｖ）エタノール − ０．９ｇのＫＨ₂ＰＯ₄、１．８ｇのＫ₂ＨＰＯ₄、７．６５ｇのＮａＣｌと５４０ｍｌのＤ．Ｍ水及び３６０ｍｌのアルコール。

コポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートの遊離基重合単位からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％と、メチルアクリレート６５質量％と、メタクリル酸１０質量％の遊離基重合単位からなるコポリマーである。

調合物の詳細
１７００〜２０００ミクロンのコア（球状の糖、ノンパレイル）を、塔底噴霧を使用する流動床プロセッサー中でメタプロロールと共に装填する。ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）をバインダーとして使用する。ノンパレイルコア９００ｇを、バインダー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）８０ｇと結合させたメタプロロール２７０ｇで被覆する。

塗料懸濁配合物
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を、適した容器中で緩やかな撹拌を適用しながら混合する。

潤滑剤及び種々のポリマーを、高い剪断力を適用しながら、水中で溶解又は分散する。

潤滑剤懸濁液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液中に緩やかな撹拌を適用しながら流し込む。撹拌を、全体の被覆工程にわたって継続する。

被覆方法：
薬物を重ねたペレットは、流動床装置で、適切な条件下、すなわち塗料懸濁液１ｋｇ毎にコアの約１０〜２０ｇ／分の噴霧速度及び約２５〜２８℃の床温度で、種々の塗料懸濁液で被覆される。被覆後に、そのペレットを、５０℃で１時間、流動床プロセッサー中で篩い分けする。超微粉砕したタルクを、付形剤として使用する。被覆したペレットは、約３０００μｍの平均直径を有している。

貯蔵安定性
貯蔵安定性を、貯蔵前及び貯蔵後の放出分布の偏差が、５０以上であるが６０未満の相似性ｆ₂値によって表される場合に、許容することができるとみなす。該貯蔵安定性を、貯蔵前及び貯蔵後の放出分布の偏差が、６０〜１００のｆ₂値によって表される場合に、良好であるとみなす。

Claims (23)

1. オピオイドを除いた、少なくとも１つの医薬活性成分を含有するコアを含有するｐＨ依存の制御放出医薬組成物において、該コアが少なくとも１つの被覆層で被覆され、医薬組成物の放出を調整し、
   その際該被覆層が、
   ｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、少なくとも１つの水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマー４０〜９５質量％と、
   ｉｉ）ポリマー混合物の乾燥重量に対して、ｐＨ４．０未満の緩衝媒質中で不溶性であり、少なくともｐＨ７．０〜ｐＨ８．０の範囲で可溶性である、少なくとも１つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー５〜６０質量％、
   とのポリマー混合物を含有する、ｐＨ依存の制御放出医薬組成物であって、
   該被覆層が、さらに、それぞれポリマー混合物の乾燥重量に対して、無孔質不活性潤滑剤１１０〜２５０質量％、少なくとも１つの中性セルロース化合物１〜３５質量％、及び少なくとも１つの乳化剤１〜２５質量％を含む、実質的に含有する又は含有することを特徴とする、ｐＨ依存の制御放出医薬組成物。
2. 前記無孔質不活性潤滑剤が、層状のシリカ構成成分、顔料又はステアレート化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
3. 前記不活性潤滑剤がタルクであることを特徴とする、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
4. 前記不活性潤滑剤がステアリン酸Ｃａ又はステアリン酸Ｍｇであることを特徴とする、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
5. 前記水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はコポリマーが、９５質量％より多く１００質量％までのアクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル、及び５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸の遊離基重合単位からなるコポリマーであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
6. 前記水不溶性の実質的に中性のポリマーが、ポリビニルアセテートのタイプのポリマー又はコポリマーであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
7. 前記水溶性アニオンポリマーが、２５〜９５質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル、及び５〜７５質量％のアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーの遊離基重合単位からなる（メタ）アクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
8. 前記水溶性アニオンポリマーが、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％、及びメタクリル酸５〜１５質量％の遊離基重合単位からなることを特徴とする、請求項７に記載の制御放出医薬組成物。
9. 前記中性セルロース化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
10. 前記乳化剤が非イオン乳化剤であることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
11. 界面活性剤がソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体であることを特徴とする、請求項１０に記載の制御放出医薬組成物。
12. 前記界面活性剤がポリエトキシソルビタンモノオレエートであることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の制御放出医薬組成物。
13. ＵＳＰパドル、１００ｒｐｍによって、それぞれ４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加あり及びなしに、媒質中でｐＨ６．８で緩衝させたｉｎ−ｖｉｔｒｏ条件下で、次の特性：
    ・医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加なしに２０％未満の程度まで放出される場合に、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加での放出率における差異が、４０％（ｖ／ｖ）エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス１５％以下であり、
    ・医薬活性成分が４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加なしに２０〜８０％の程度まで放出される場合に、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加での放出率における差異が、４０％（ｖ／ｖ）エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス３０％以下である
    を有することを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
14. 前記医薬活性成分が、メトプロロール又はメトプロロールの製剤学的に認容性の塩であることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
15. 多粒子製剤中で含まれるペレットの形、例えば圧縮されたタブレット、カプセル、サッシェ、発泡性タブレット又は再生可能な粉末の形であることを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
16. サブコート及び／又はトップコートを備えることを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
17. １００〜５０００μｍの範囲の全体の平均直径を有する被覆されたペレットの形で存在することを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
18. 前記被覆されたペレットが、１００〜７００μｍの範囲の全体の平均直径を有することを特徴とする、請求項１７に記載の制御放出医薬組成物。
19. 前記被覆されたペレットが、１４００〜５０００μｍの範囲の全体の平均直径を有することを特徴とする、請求項１７に記載の制御放出医薬組成物。
20. 前記被覆層が、コアの質量に対して、少なくとも３０質量％の量で存在することを特徴とする、請求項１９に記載の制御放出医薬組成物。
21. 前記活性成分が、２時間以内に４０％エタノール（ｖ／ｖ）の添加あり又はなしに、ｐＨ１．２の擬似胃液中で１０％以下の程度まで放出されることを特徴とする、請求項１から２０までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物。
22. 公知の方法で、直接圧縮、乾燥顆粒、湿潤顆粒又は焼結顆粒の圧縮、及び続く丸め、湿潤顆粒化もしくは乾燥顆粒化、又は直接ペレット化によって、又は活性成分を有さないビーズ又は中性コア（ノンパレイル）又は活性成分含有粒子に粉末を結合すること（粉末層化）によって、及びポリマー被覆を噴霧工程で適用することによって、又は流動床顆粒化によって、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物を製造する方法。
23. エタノール含有飲料と同時の又は続く摂取による経口摂取後に含まれる医薬活性成分の増加させた又は低減させた放出の危険性を低減するための、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出医薬組成物の使用。