CZ296964B6

CZ296964B6 - Farmaceutické formulace tramadolu v násobných jednotkách a zpusob jejich výroby

Info

Publication number: CZ296964B6
Application number: CZ0018599A
Authority: CZ
Inventors: Momberger@Helmut; Raber@Marc; Kuhn@Dieter; Schmid@Wolfgang
Original assignee: Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1996-07-25
Filing date: 1997-07-19
Publication date: 2006-08-16
Also published as: RU2201223C2; DE19630035A1; BG63708B1; JP3631762B2; CA2211284C; TW495363B; NZ333822A; WO1998004249A2; UA52679C2; WO1998004249A3; AU3849197A; CZ18599A3; AU737121B2; NO990261L; BG103158A; CN1226824A; KR100474793B1; EP0917463A2; KR20000029530A; ATE213408T1

Abstract

Popisují se farmaceutické formulace, které obsahují jednotlivé pelety s okamzitým zpozdujícím úcinkem nebo pelety s ruzne zpozdujícím úcinkem, sestávající ze startovacího materiálu povleceného tramadolem (analgetikem, tlumícím bolest), nebo jeho fyziologicky snesitelnými solemi, který je povlecen jednou nebo nekolika vrstvami membrány pro kontrolované uvolnování, sestávajících z látky vybrané ze skupiny celulóz s ruzným ethylacním stupnem a s ruznými délkami retezcu a/nebo ze skupiny selaku bezprísady zmekcovadla. Popisuje se i zpusob výroby formulací pri kterém se úcinná látka nanese na startovací materiál pomocí alkoholických, alkoholicko-vodných nebo acetonových roztoku nebo roztoku pojiva, poté se pro výstavbu vhodné membrány zpracujís roztokem sestávajícím z ethylcelulóz a/nebo selaku poprípade za pouzití delicích prostredku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká perorálních formulací násobných jednotek, sestávajících z pelet se zpožďujícím účinkem, které obsahují tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole a nejméně jednu farmaceuticky přijatelnou látku zpožďující uvolňování jakož i způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Tramadol ((1 RS;2 RS)-2-[(dimethylamino)-methyl]-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol) je analgetikum, které účinkuje při silných a středně silných bolestech.

Perorální lékové formy se zpožďujícím účinkem tramadolu, které jsou na trhu, jsou formulovány na bázi přípravy tablet, které mají známé nedostatky dávkování - jedinou dávkovači jednotkou (Single Unit Dosage) oproti násobné dávkovači formě (Multiple Dosage Unit). Jednoduché dávkovači jednotky jsou jednotlivé formy léčiv, které procházejí například, aniž by se rozpadly, žaludečně-střevním traktem (tablety s kostrou), stále se zmenšují odbouráváním (erozivní tablety) nebo jejich účinná látka se uvolňuje teprve ve střevě (tablety rezistentní vůči žaludeční šťávě).

Násobné jednotky jsou formy léků, které se po užití rozpadnou ve velký počet podjednotek, a u kterých jsou podjednotky nositeli vlastností formy látek. U zpožďujících léčiv, které jsou tvořeny jednoduchou jednotkou, může odcházet ke značným kolísáním doby prodlevy v žaludku, což může vést k nerovnoměrnému průchodu žaludečně-střevním traktem a tím k různým hodnotám v krevní hladině. U násobných jednotek forem léčiv není také nutné se tolit obávat lokálních iritací, jako je tomu u jednoduchých forem léčiv. Totéž platí o nebezpečí „dose dumping“, která vede k problému uvolňování účinné látky z léčiv se zpožďujícím účinkem (H. Blume, „Biopharmazeutische Aspekte der Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mit Single Units“., Druckschrift der Capsugel, Basel (Schweiz), uber ein Symposium vom Nowember 1988 Hamburg).

Rovněž v EP 147 780, EP 624 366, EP 654 263, EP 731 694 a DE 4 829 794 s výhodou jednoduché jednotky forem léčiv, které mohou mít výše uvedené nedostatky.

Farmaceutické formulace se zpožďujícími povlaky jsou popsány například v EP 147 780 ve formě tablet a granulátů, které obsahují jádro a účinné látky a jsou povlečeny filmem zpolyvinylalkoholu. V EP 624 366 jsou uvedeny orální preparáty tramadolu se zpožděným uvolňováním, které se mohou s výhodou užívat ve formě tablet. Účinná látka je při tom uložena především do matrice se zpožďujícím účinkem, sestávající z hydrofílních nebo hydrofóbních polymerů, karboxylových kyselin s dlouhým řetězcem nebo vyšších alifatických alkoholů z jednoho nebo několika polyalkylenglykolů.

Alternativně ktomu jsou popsány sferoidy povlečené fdmem. Účinná látka je uložena v materiálu „vytvářejícím sferoid“, jako například mikrokrystalické celulóze a je povlečena kontrolovatelně se uvolňujícím filmem.

VEP731 694 (WO 95/14 460) jsou popsány opioidní formulace se zpožďujícím účinkem, například pelety, které zaručují po orální aplikaci analgetický účinek trvající nejméně 24 hodin.

Pelety sestávají z jádra, které obsahuje účinnou látku, která je obalena vhodným polymemím filmem se zpožďujícím uvolňováním. Film obsahuje vedle polymerů zejména sloučeninu rozpustnou v kyselině, jakož i změkčovadlo. Použití změkčovadel nuže ale působit i velice nepříznivě.

-1 CZ 296964 B6

Známé nedostatky změkčovadel mohou spočívat v tom, že tyto se z membrány uvolňují, což může během skladování ovlivnit uvolňování účinné látky.

VEP 147 780 se na straně 2 píše, že může také mezi změkčovadlem a účinnou látkou dojít k chemické interakci, která vede ke snížení trvanlivosti produktu.

V publikaci Sucker, Fuchs, Speiser „Pharmazeutische Technologie“ Thieme Verlag, Stuttgart, se obšírně popisuje, že změkčovadlo vedle své původní vlastnosti zlepšovat film ovlivňuje propustnost pro vodní páru a rozpad. Dále vede sice nízký, ale přece jen patrný tlak páry k odpařování změkčovadla, což je spojeno se změnou fyzikálních vlastností, jako například rychlostí rozpouštění filmu.

Až dosud není na trhu žádná forma pelet tramadolu. Formulace pelet se s ohledem na přítomnost mnoha, často stovek podjednotek pro terapeutickou dávku, vyznačují velkým povrchem. Tento může u snadno rozpustných látek jako hydrochloridu tramadolu vést k potřebě materiálu se zpožďujícím účinkem, který nežádoucím způsobem značně redukuje obsah účinné látky ve formulaci pelet.

To je zejména nežádoucí u účinných látek, které se užívají ve vyšších dávkách, protože potřebné množství pelet vyžaduje použít větší tvrdé želatinové kapsle. To je terapeuticky nežádoucí, protože je to pacientovi nepříjemné.

Vynález si proto klade za základní úlohu připravit formulace s násobnou jednotkou tramadolu, v provedení, které je zejména pro pacienta přijatelné a je jednoduché, které se vyvaruje nedostatků monojednotek a tím zaručí zpožděná, reprodukovatelná uvolňování.

Podstata vynálezu

V souladu s tím jsou předmětem vynálezu farmaceutické formulace v násobných jednotkách, obsahující tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole, které obsahují pelety s okamžitým zpožďujícím účinkem nebo pelety s různě zpožďujícím účinkem, sestávající ze startovacího materiálu povlečeného tramadolem nebo jeho fyziologicky snesitelnými solemi, který je povlečen jednou nebo několika vrstvami membrány pro kontrolované uvolňování, sestávající z látky vybrané ze skupiny celulóz s různým ethylačním stupněm a různými délkami řetězců a/nebo ze skupiny šelaků bez přísady změkčovadla.

Účinná látka se z pelet uvolňuje zpožděně v žaludečně-střevním traktu.

Mechanizmy kontrolující uvolňování účinné látky z pelet se dají v podstatě popsat následujícími funkčními mechanizmy:

První možnost formulace zpožďujících pelet spočívá v řízení uvolňování pomocí vnější membrány.

Jinou metodou, kterou se dá dosáhnout vhodná zpožděná uvolňování, je výstavba pelety bez vnější membrány, jejíž uvolňování se provádí kontrolované pomocí uvolňující matrice.

Konečně třetí možnost spočívá v kombinace obou uvedených opatření, tedy kombinací řízení matricí s membránou, aby se dosáhlo požadovaných vlastností.

Podle výhodného provedení vynálezu tvoří obsah zpožděně uvolňující účinné látky 30 až 85 % hmotn. formulace a obsah farmaceuticky přijatelných látek zpožďujících uvolňování tvoří 2 až 40 % hmotn. formulace.

-2CZ 296964 B6

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu tvoří obsah zpožděně se uvolňující účinné látky 50 až 75 % hmotn. formulace a obsah farmaceuticky přijatelných látek zpožďujících uvolňování tvoří 2 až 40 % hmotn. formulace.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu obsahuje formulace jako startovací materiál pro pelety se zpožďujícím účinkem uvolňování krystaly sacharózy nebo nonpareilles.

Pod pojmem nonpareilles je třeba v rámci vynálezu rozumět cukerné kuličkové pelety tvořené směsí sacharózy a kukuřičného škrobu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je hmotnostní poměr mezi látkou vybranou ze skupiny ethylcelulóz a ze skupiny šelaků s výhodou 1 : 9 až 9 : 1.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu jsou jako další pomocné látky popřípadě obsaženy dělící látky a ztekucující látky vybrané ze souboru, který zahrnuje oxid křemičitý nebo talek.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je průměr pelet se zpožďujícím účinkem 0,4 až 3,0 mm, s výhodou 0,6 až 1,6 mm.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu mají farmaceutické formulace tvar kapslí nebo tablet.

Hydrochlorid tramadolu má takovou rozpustnost, že se u formulací s násobnými jednotkami používá pro formulaci typických, membránou řízených difúzních pelet.

Pelety obsažené ve formulacích s násobnými jednotkami sestávají z jádra, obsahujícího účinnou látku, které je povlečeno jednou nebo několika vrstvami membrány, které slouží k řízení uvolňování účinné látky.

Na membránu se může nanést se vodným pojivém rychle se rozpadající nebo rychle rozpustná vrstva účinné látky (počáteční dávka), které se hodí pro řízení uvolňování přímo po aplikaci.

Účinná látka se může zpracovávat v nezměněné formě nebo ve formě směsí, které ovlivňují kladně zpracovatelnost účinné látky.

Například se mohou používat směsi s koloidním dioxidem křemičitým jako například Aerosil 200, sacharóza nebo jiné vhodné látky.

Samotné jádro pelety sestává z vnitřního, inertního startovacího materiálu, na který je nanesena pomocí vhodného roztoku účinná látka.

Jako startovací materiál pro výrobu pelet se mohou používat například krystaly sacharózy a kukuřičného škrobu (nonpareiles, Neutralpelets, Sugar Spheres USP 23/NF 18).

Účinná látka se může na základě své dobré rozpustnosti ve vodě, nízkých alkoholech jako například ethanolu, izopropanolu a směsích alkoholu s vodou nebo acetonu nanášet v roztocích těchto rozpouštědel na startovací materiál. Práce se může urychlit tím, že se účinná látka nanáší v práškové formě účinná látka v rozpuštěné formě nebo sama současně s rozpouštědly.

Předmětem vynálezu je i způsob výroby formulaci tím, že se účinná látka nanáší na startovací materiál pomocí alkoholických, alkoholicko-vodných nebo acetonových roztoků nebo roztoku

-3CZ 296964 B6 pojivá, poté se pro výstavbu vhodné membrány zpracují s roztokem sestávajícím z ethylcelulóz a/nebo šelaků popřípadě za použití dělicích prostředků.

Podle výhodného provedení vynálezu se tramadol nebo jeho snesitelné sole nanáší v práškové formě s roztokem účinné látky nebo vhodným rozpouštědlem nebo roztokem vhodného pojivá na startovací materiál.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se jako rozpouštědlo používá ethanol, izopropanol nebo směsi alkoholu s vodou nebo aceton.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se jako pojivo použijí ethylcelulózy s různým ethylačním stupněm a různými délkami řetězců a/nebo šelaky.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole nanáší ve formě prášku s roztokem pojivá, sestávajícího z ethylcelulózy a šelaku v roztoku ethanolu s vodou na startovací materiál.

Nanášení účinné látky se provádí po vrstvách tím, že se po více nebo méně velkých množstvích nánosů proces na delší nebo kratší dobu přeruší.

Z roztoku pojivá, který může obsahovat pojivo nebo kombinaci několika pojiv, se použije takové množství, které postačí k fixování účinné látky na startovací materiál. Vrstev účinné látky sestává tedy převážně ze samotné účinné látky pouze a z 10 % nebo méně jednoho nebo několika pojiv.

Jako pojivá a/nebo látky zpožďující uvolňování se mohou používat polyvinylpyrrolidony, jako například PVP 25, hydrofilní ethery celulózy, jako například hydropropylmethylcelulóza, alkylceíulózy různých ethylačních stupňů a s různými délkami řetězců, šelaky, kopolymery aniontového charakteru na bázi methakrylové kyseliny a methylmetakrylátu nebo ethylakrylátu, odpovídající látkám popsaným v USP 23/NF 18, Acid Copolymer Type A, B a C, jako například Eudragit L® Eudragit S®, a Eudragit L 100-55® nebo Ammonic Methacrylate Copolymer Typ A a B, jako například Eudragit RL®, acetátftalátcelulóz a acetátftaláthydroxypropylmethylcelulózy.

Jako rozpouštědla pro pojivo a/nebo látky zpožďující uvolňování se hodí především voda, nízké alkoholy jako ethanol, izopropanol, směsi alkoholu s vodou nebo aceton.

Látky vyvolávající zpoždění uvolňování se mohou zpracovávat odděleně nebo ve vzájemné kombinaci.

Vhodné jsou rovněž kombinace ethylcelulózy sEudragitem S®.

Obzvláště výhodná forma provedení podle vynálezu spočívá v tom, že se jak jako pojivo, tak i jako látky, zpožďující uvolňování používají směsi ethylcelulózy a šelaku.

Pomocí použití stejných polymerů pro nanášení účinné látky na startovací materiál, jakož i pro zpoždění se získají obzvláště jednoduše ložené pelety, které se dají snadno vyrobit, obsahují málo se lišící pomocné látky a jsou velkou výhodou pro pacienty.

Jako další složky mohou formulace vícenásobných jednotek podle vynálezu obsahovat farmaceuticky používané pomocné látky, jako dělící prostředky a prostředky regulující tekutost, například vysocedisperzní dioxid křemičitý, talek a stearát hořečnatý.

Pelety mohou mít popřípadě různý zpožďovací účinek, podmíněný různými tloušťkami vrstvy membrány nebo i použitím různých zpožďovacích prostředků. Tím je dána další možnost řízení uvolňování účinné látky.

-4CZ 296964 B6

Tyto stejně nebo rozdílně zpožděné pelety obsahující formulace násobné jednotky procházejí v protikladu k jednoduché jednotce postupně vrátníkem, a to i při jeho zavřeném stavu, a rozdělují se přes celou oblast žaludku a střev. To vede k dokonale rovnoměrnému průchodu žaludečněstřevním traktem.

Výroba pelet se provádí podle obvyklých metod (Pharmaceutical Pelletization Technology, edited by Issac Chebre-Selassie, Marcel Dekker Verlag, New York and Basel, 1989).

Výhodný způsob výroby se provádí následovně:

V dražovacím kotli nebo jiné vhodné aparatuře se předloží startovací jádra, k těmto se přidává kontinuálně nebo diskontinuálně účinná látka nebo směs účinných látek a fixuje se roztokem pojiv na startovací materiál. Pomocí stejného nebo jiného roztoku pojiv a/nebo látek regulujících uvolňování se po obsazení startovacího materiálu účinnou látkou nanáší membrána, tak dlouho dokud uvolňování neodpovídá požadovaným normám. Pelety, obsahující účinnou látku, a uvolňují ji zpožděně, se mohou obalit dodatečnou účinnou látkou, která se neuvolňuje zpožděně, ale uvolňuje se jako počáteční dávka, způsobem, který je odborníkovi znám, například dražováním nebo nastříkáním z roztoku.

Obalování se může vyjma dražovací kotel provádět i ve fluidní vrstvě.

Pomocí pochodů sušení během a/nebo po jednotlivých pracovních krocích se nastaví akceptovatelné mezní hodnoty pro používaná rozpouštědla.

Ve WO 95/14 460 je uveden komplikovaný způsob výroby pelet s obalem z ethylencelulózy a změkčovadla.

Při tak zvaném „Curing“ -způsobu se pelety místo obvyklého dosušování vystaví technice těžko proveditelného teplotního a vlhkostního stresu, který se provádí například při 60 stupních Celsia a 80 % relativní vlhkosti vzduchu. Tento způsob není s ohledem na extrémní podmínky vhodný pro každou účinnou látku. Pelety tramadolu by se na základě citlivosti tramadolu vůči vlhkosti za těchto podmínek rozpadly.

Popřípadě se pelety se zpožděným uvolňováním mohou pro perorální užívání naplnit s výhodou do želatinových kapslí nebo se mohou spolu s výhodnými pomocnými látkami slisovat na tablety. Naplnění do kapslí má tu velkou výhodu, že pacienti, kteří mají problémy s polykáním tablet nebo kapslí, mohou mít podstatně usnadněno užívání. Otevřením kapslí mohou vyjmout pelety se zpožděným uvolňováním a spolknout je s tekutinou nebo s kaší. Ostatně se pelety se zpožďujícím účinkem podle vynálezu mohou podávat i pomocí žaludeční nebo duodenální (dvanáctníkové) sondy.

Obsah zpožděně se uvolňující účinné látky ve formulacích v násobných jednotkách je mezi 30 až 85 % hmota.. Výhodné jsou formulace s násobnými jednotkami a obsahem účinné látky, která se uvolňuje zpožděně, mezi 50 až 75 % hmota.

Obsah farmaceuticky přijatelných látek zpožďujících uvolňování je 2 až 40 % hmota.

Podle provedení formulací podle vynálezu je možné podávat denní dávku nezbytnou pro požadovaný terapeutický účinek pomocí jednorázové (24hodinový přípravek) nebo dvourázové dávky (12hodinový přípravek). Omezení na určité dávkování a na určité rozmezí dávek není možné. Množství účinné látky a uvolňování účinné látky se může přizpůsobit všem terapeutickým potřebám.

Pomocí studií biodisponovatelnosti bylo doloženo, že po aplikaci formulací podle vynálezu ve formě kapslí, které obsahují například 50 až 200 mg hydrochloridu tramadolu, odpovídají všech

-5CZ 296964 B6 ny biofarmaceutické parametry požadavkům, které jsou podle stavu vždy kladené na preparát tramadol se zpožděným účinkem.

Uvolňování účinné látky

Vhodný model in vitro pro analytické stanovení uvolňování účinné látky měl objasnit s pomocí testovacích kapalin, jejichž pH sahá od kyselé přes slabě kyselou až slabě zásadité hodnoty pH, průběh pH v žaludečně-střevním traktu. Hlavním kritériem pro určení kvality uvolňování účinné látky z preparátů se zpožďujícím účinkem typu násobných jednotek s účinnými látkami a chováním rozpustnosti hydrochloridu tramadolu in vitro je důkaz postačujícího zpoždění v kyselé oblasti pH a vedle požadovaného stupně zpoždění zejména dokonalé uvolnění účinné látky ve slabě kyselé až slabě alkalické oblasti.

Přístroj vhodný pro tento druh zkoušek popisuje americký lékopis (USP 23) jako „Apparatus“ na stranách 1793 a 3012, obšírnější popis přístroje je vJoumal of Pharmaceutical Sciences, svazek 80 (1991), strana 991 až 994.

Vynález má být blíže vysvětlen pomocí příkladů, které ale nemají znamenat žádné omezení předmětu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba jádra obsahujícího účinnou látku

Na 1000 g neutrálních pelet s vhodnou velikostí (například s průměrem mezi 0,5 až 0,6 mm) bylo naneseno asi 1150 g 20 % roztoku ethylencelulózy/šelaku (2:8) ve směsi ethanolu s vodou, asi 96% (obj./obj.) 4020 g směsi hydrochloridu tramadolu a Aerosilem® 200 v dražovacím kotli. Získaná jádra byla potom usušena a prosáta (0,8 až 1,4 mm).

Nanášení membrány

Na 5,25 kg takto vyrobených jader, obsahujících účinnou látku, se nanášely membrány tím, že se 390 g 20 % roztoku ethylcelulózy/šelaku (2:8) přidalo ve směsi ethanolu s vodou asi 96% (obj./obj.). Jako dělicí prostředek bylo napudrováno 780 g talku.

Receptura hydrochlorid tramadolu neutrální pelety ethylcelulóza šelak

Aerosil 200 talek hmotnostní díly (%)

65,5

16,4

1,0

4,0

0,3

12,8 směs ethanolu s vodou asi 96 % (obj./obj.) q.s.

Uvolňování hydrochloridu tramadolu z pelet se zpožděným účinkem, in vitro, podle příkladu 1 se určovalo podle USP 3/NF v aparátu 3. Teplota uvolňovaného média byla 37 °C, počet zdvihů zkumavek 20 zdvihů/minuta a množství tetovacího roztoku pro interval zkoušky 175 ml.

-6CZ 296964 B6

Zkoušení se započalo s testovacím roztokem spH 1,5, po první hodině se vyměnil roztok ve zkumavkách za 175 ml testovacího roztoku spH 4,5, po druhé hodině za testovací roztok s pH 6,9, po čtvrté hodině za nový roztok s pH 6,9, po šesté hodině za roztok s pH 7,2 a po osmé hodině za testovací roztok s pH 7,5. Množství účinné látky, které se uvolnilo a nachází se v médiu roztoku ve výše uvedených časových úsecích, se stanovovalo spektrofotometricky. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování.

doba v hodinách	uvolněný podíl v % hmotn.
1 2 4 6 8 12	34 51 65 75 84 98

Křivka uvolňování in vitro pelet se zpožděným účinkem podle příkladu 1 je znázorněna na obr. 1.

Příklad 2

Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zpožděným uvolňováním podle následující receptury:

hmotnostní díly (%)

hydrochlorid tramadolu	50,0
neutrální pelety	12,2
ethylcelulóza	8,4
Eudragit S®	0,9
Aerosil 200®	0,2
talek	28,3
aceton	q.s.

Zkoušky uvolňováním in vitro byly provedeny analogicky jako vpříkladu 1.

Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:

čas v hodinách	uvolněný podíl v % hmotn.
1	30
2 4 6 8 12	51 70 81 88 94

Křivka uvolňování pelet se zpožděným uvolňováním in vitro podle příkladu 2 je znázorněna na obr. 2.

Příklad 3

Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zpožděným účinkem podle následující receptury:

hmotnostní díly v % hydrochlorid tramadolu40,3 neutrální pelety10,1 ethylcelulóza6,7

Aerosil 200®0,2 talek42,7 směs ethanolu s vodou asi 96 % (obj./obj.)q.s.

Zkoušení uvolňování in vitro se provádělo analogicky jako v příkladu 1.

Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:

čas v hodinách	uvolněný podíl v % hmotn.
1 2	34 59
4 6 8	81 89 92
12	93

Křivka uvolňování pelet se zpožděným uvolňováním in vitro podle příkladu 1 je znázorněna na obr. 3.

Příklad 4

hmotnostní díly v % hydrochlorid tramadolu59,7 neutrální pelety14,9 ethylcelulóza0,7 šelak4,7

Aerosil 200®0,1 talek19,7 směs ethanolu s vodou asi 96 % (obj./obj.) q.s.

-8CZ 296964 B6

Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:

čas v hodinách	uvolněný podíl v % hmotn.
1 2	35 52

100

Křivka uvolňování pelet se zpožděným účinkem in vitro podle příkladu4 je znázorněna na obr.
Příklad 5
Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zpožděným uvolňováním podle následuj
receptury:
	hmotnostní díly v %
hydrochlorid tramadolu	48,8
neutrální pelety	12,2
ethylcelulóza	0,6
šelak	2,3
Eudragit RS®	2,2
Aerosil 200®	0,2
talek	33,7
směs ethanolu s vodou asi 96 % (obj./obj.) q.s.
Zkoušení uvolňování in vitro se provádělo analogicky jako v příkladu 1.
Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:
čas v hodinách	uvolněný podíl v % hmotn.
1	31
2	58
4	76
6	63
8	86
12	89

Křivka uvolňování pelet se zpožděným účinkem in vitro podle příkladu 5 je znázorněna na obr. 5.

-9CZ 296964 B6

Příklad 6

hmotnostní díly v %

hydrochlorid tramadolu		64,4
neutrální pelety		16,1
ethylcelulóza		3,5
šelak		2,3
Aerosil 200®		0,3
talek		13,4
směs ethanolu s vodou asi 96 % (obj./obj.)	q.s.
Zkoušky uvolňování in vitro se provádělo analogicky jako v příklad
Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:
čas v hodinách	uvolněný/podíl v % hmotn.
1		39
2		57
4		70
6		78
8		84
12		93

Křivka uvolňování pelet se zpožděným účinkem in vitro podle příkladu 6 je znázorněna na obr. 6.

Příklad 7

hmotnostní díly v % hydrochlorid tramadolu58,9 neutrální pelety14,8 ethylcelulóza0,6 šelak4,9

Aerosil 200®0,3 talek20,5 směs ethanolu s vodou asi 96 % (obj./obj.) q.s.

-10CZ 296964 B6

Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:

čas v hodinách______________________uvolněny podíl v % hmota.

211

647

1069

1482

2298

Křivka uvolňování pelet se zpožděným účinkem in vitro podle příkladu 7 je znázorněna na obr. 7.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutické formulace v násobných jednotkách, obsahující tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole, vyznačující se tím, že obsahují jednotlivé pelety s okamžitým zpožďujícím účinkem nebo pelety s různě zpožďujícím účinkem, sestávající ze startovacího materiálu povlečeného tramadolem nebo jeho fyziologicky snesitelnými solemi, který je povlečen jednou nebo několika vrstvami membrány pro kontrolované uvolňování, sestávajících z látky vybrané ze skupiny celulóz s různým ethylačním stupněm a s různými délkami řetězců a/nebo ze skupiny šelaků bez přísady změkčovadla.

2. Farmaceutické formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsah zpožděně se uvolňující účinné látky tvoří 30 až 85 % hmota, formulace a obsah farmaceuticky přijatelných látek zpožďujících uvolňování tvoří 2 až 40 % hmota, formulace.

3. Farmaceutické formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsah zpožděně se uvolňující účinné látky tvoří 50 až 75 % hmota, formulace a obsah farmaceuticky přijatelných látek zpožďujících uvolňování tvoří 2 až 40 % hmota, formulace.

4. Farmaceutické formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako startovací materiál pro pelety se zpožďujícím účinkem uvolňování obsahují krystaly sacharózy nebo nonpareilles.

5. Farmaceutické formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi látkou vybranou ze skupiny ethylcelulóz a ze skupiny šelaků je svýhodou 1:9 až 9:1.

6. Farmaceutické formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako další pomocné látky jsou popřípadě obsaženy dělicí látky a ztekucující látky vybrané ze souboru, který zahrnuje oxid křemičitý nebo talek.

7. Farmaceutické formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že průměr pelet se zpožďujícím účinkem je 0,4 až 3,0 mm, s výhodou 0,6 až 1,6 mm.

8. Farmaceutické formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že mají tvar kapslí nebo tablet.

-11 CZ 296964 B6

9. Způsob výroby formulací v násobných jednotkách podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se účinná látka nanese na startovací materiál pomocí alkoholických, alkoholicko-vodných nebo acetonových roztoků nebo roztoku pojivá, poté se pro výstavbu vhodné membrány zpracují s roztokem sestávajícím z ethylcelulóz a/nebo šelaků popřípadě za použití dělicích prostředků.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole nanáší v práškové formě s roztokem účinné látky nebo vhodným rozpouštědlem nebo s roztokem vhodného pojivá na startovací materiál.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá ethanol, izopropanol, směsi alkoholu s vodou nebo aceton.

12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako pojivo použijí ethylcelulózy s různým ethylačním stupněm a různými délkami řetězců ahebo šelaky.

13. Způsob podle jednoho z nároků 10 až 12, vy z n a č uj í c í se t í m , že se tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole nanáší ve formě prášku s roztokem pojivá, sestávajícího z ethylcelulózy a šelaku v roztoku ethanolu s vodou na startovací materiál.