CN105106168A - 一种埃索美拉唑镁肠胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法，将埃索美拉唑镁制备成肠溶微丸，再将微丸填充入胃溶胶囊制备而成。本发明的肠溶微丸由空白丸芯、载药层、二层隔离层、肠溶层和薄膜衣层组成。为保证药物的稳定性，在空白丸芯中加入碱性物料；在载药层中加入碱性稳定剂和抗氧剂；在二层隔离层中分别加入碱性较高和碱性较低的调节剂。为保证溶出效果在肠溶层中加入表面活性剂，同时在外层包制薄膜衣层提高产品的稳定性。通过微丸的处方工艺优化，提高了产品的稳定性，提高了工艺的通顺性，提高了工作效率，缩短了包衣时间，减少了人力物力的消耗，降低了生产成本。

Description

一种埃索美拉唑镁肠胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种以埃索美拉唑镁为活性成分的药物制剂，特别涉及一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑（Esomeprazole）是奥美拉唑的左旋异构体，是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂（PPI）。埃索美拉唑镁三水合物，分子式为C34H36N6O6S2Mg·3H2O，化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑镁盐（2:1）三水合物，结构式如下所示。

胃溃疡是一种常见病和多发病，治疗胃溃疡的药物主要有目前常用的药物有质子泵抑制剂（PPIs）、H2受体拮抗剂、抗酸药、胃粘膜保护药、抗幽门螺杆菌药等种类，其中质子泵抑制剂是常用药中的主流品种，约占医院用药市场75.5%的份额，另有约有20%的市场被胃粘膜保护药及H2受体拮抗剂。H+/K+-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPIs）是一类无活性的前体药，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-ATP酶活性，从而显著抑制多种因素导致的酸生产，对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。该类药物具有如选择性高、治疗好、副作用少，与抗生素配伍的复方制剂的明显优越性，是治疗胃溃疡类疾病的临床一线用药。

奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑，较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更优良的药代动力学，原研公司于2002年研发出埃索美拉唑，它相比于奥美拉唑的口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度较高，且抑酸作用更强。埃索美拉唑疗效显著且用药量低，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，临床实验和药物研究证实，其维持胃内pH>4的时间更长，治疗胃食管反流病（GERD），抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。

埃索美拉唑原料药在酸性和中性介质中不稳定，尤其在酸性环境中能够被迅速地降解，湿、热、有机溶剂以及某些程度上的光也会对该活性化合物的稳定性造成一定影响，特别是氧有一定的敏感性，经加速试验和影响因素试验表明氧化杂质是主要杂质。因此在临床用药时通过药物制剂技术使药物贮存于碱性环境下，同时避免湿、光、氧等环境因素对药物产生的不良影响。为保障产品在体内环境的稳定性，避免酸性胃液对药物的分解，在药物制剂方面多制备成肠溶剂型，阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触，保证药物的临床治疗效果。

中国发明专利CN102100671A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸的活性丸芯由埃索美拉唑镁为主药由药物层、隔离层、肠溶层的逐层包衣制得肠溶微丸，但是该微丸的隔离层中未含有酸碱调节剂，当药物随贮存时间延长由内向外迁移至隔离层时，与酸性肠溶材料（甲基丙烯酸）接触可导致药物的分解。空白丸芯多是中性或偏酸性物料，埃索美拉唑镁与空白丸芯结合，药物也会逐渐渗入到空白丸芯，药物在中性条件和酸性条件下不稳定，也会引起药物的分解。中国发明专利CN102670521A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸在含药层和隔离层中分别使用酸碱调节剂来调节pH值，增强埃索美拉唑镁的稳定性，但在药物层中未加入抗氧化剂，药物在制剂和贮存过程中易引起氧化降解。

发明内容

针对上述工艺技术问题，本发明通过改进处方工艺，克服当前处方工艺存在的问题，得到稳定性好、释放度指标优良、大生产通顺、制备工艺简便的处方工艺，满足临床用药需求。

根据本发明制备的埃索美拉唑肠溶胶囊，于40±2℃、相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱中加速考察6个月及在25±2℃、相对湿度75%±5%的条件下存放二年，埃索美拉唑肠溶胶囊的外观性状、有关物质、释放度及含量与0月比较均无明显变化，据此推断按照本发明的埃索美拉唑肠溶微丸片可使制剂有效期达二年以上。

本发明专利空白丸芯PH值上进行了调整，使丸芯辅料的PH值在9-11，保证了药物与空白丸芯接触面有适宜药物稳定生的酸碱环境，提高药物的稳定性，在空白丸芯制备处方中碱性辅料占到2-10%。空白丸芯的制备时一定要干燥充分，选择0.3-1.2mm直径并且外表光滑圆整的丸芯进行药物包制。空白丸芯的制备可以用离心造粒机、挤出挤出滚圆机、高效包衣机制备以及流化床包衣制粒机等生产设备制备。

本发明的载药层充分考虑了影响产品质量稳定性的因素，在载药层处方中设计了碱性稳定剂和抗氧剂，使药物混悬液的PH在9-11，保证药物在生产贮存过程中的碱性环境，通过加入抗氧剂组方避免药物在制备和贮存过程的氧化降解。将粘合剂加入到载药层溶剂中，搅拌使其溶解混悬均匀，加入碱性稳定剂搅拌溶解均匀，加入埃索美拉唑镁三水合物搅拌均匀，加入填充剂分散混合均匀得到载药层包衣液。开启流化床包衣机，将空白丸芯投入到流化床包衣机中进行载药层包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到载药层小丸。

本发明专利设计了二层隔离层，充分保障载药层的稳定碱性环境，使药物能够切实地稳定，保证临床用药的安全性。里层隔离层的PH与载药层的PH相当，达到9-11，外层隔离层的PH值稍低，达至8-10。外层隔离层与肠溶衣接触，肠溶衣多为偏酸性物料，通过外层隔离层的缓冲作用，降低肠衣层对载药层PH环境的影响，从而达到更加有效地保障药物的稳定性。二层隔离层分别进行配制，配制时将粘合剂和碱性调节剂加入到适量的粘合剂溶剂中，搅拌溶解匀均，将高分子材料填充剂和润滑剂加入到上述溶液中搅拌分散均匀，得到高分子隔离层包衣液。开启流化床包衣机，将上步骤中得到的载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到隔离层小丸。

本发明的肠溶衣层较其它处方比较增加了表面活性剂和遮光剂，加入遮光剂主要是考虑到药物对光线的敏感性和见光易分解的特性，，加入表面活性剂主要是考虑肠溶衣层材料主疏水性的高分子材料组方而成，能够加快肠溶衣的溶散。将成膜剂加入到适量的肠溶层溶剂中，搅拌使其溶解，得到成膜剂溶，将润滑剂、遮光剂、增塑剂和表面活性剂加入到剩余的肠溶层溶剂中匀浆化，得到匀浆混悬液，将匀浆混悬液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀，得到肠溶层包衣液。开启流化床包衣机，将上述步骤得到的隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂。

本发明的胃溶薄膜包衣层主要是为了对包制的载药层、隔离层以及肠溶衣层进行保护，避免水份浸透、包装存储摩擦等因素对包制微丸的损伤，保障药丸的完整性和稳定性。另对最外层的胃溶薄膜包衣层加以不同的颜色，能够美化外观，提高产品的识别性，有利于市场推广和临床患者的用药。

与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：

（1）在空白丸芯组方中加入碱性辅料，使与载药层接触的空白丸芯部分或渗透入到空白丸芯的药物具有与载药层相当的碱性环境，有效防止药物的分解。

（2）在药物层中加入调节碱性的辅料，同时加入了抗氧剂，适宜药物易氧化分解的特性，防止在药物喷涂和贮存过程中的氧化降解。

（3）在隔离层有二个不同PH值的隔离层，有效防止偏酸性物料组方的肠溶衣对载药层PH环境的影响，保障药物稳定的碱性环境。

（4）在肠溶衣层组方增加了表面活性剂和遮光剂，保障肠溶衣的溶散，也有效避免光线对药物产生的稳定性影响。

（5）在最外层增加了胃溶性薄膜衣，避免水份、摩擦对药丸的损伤，也美化药物制剂的外观，便于市场推广和临床用药。

具体实施方式

下面将通过具体实施例对本发明做出进一步的描述。本领域技术人员应当理解的

是，这些描述并不旨在限制本发明的保护范围，基于实施例中的记载而做出的等同替换或者相应的改进仍然落入本发明的保护范围之内。

实施例1埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备

（一）空白丸芯的制备

淀粉400g

蔗糖477g

氢氧化钠30g

糖浆（60%）200g

用离心造粒机、挤出挤出滚圆机、高效包衣机制备以及流化床包衣制粒机等生产设备制备。制得的空白丸芯进行过筛选取，选择粒径0.4-0.6mm的微丸进行药物包制。

（二）载药层的制备

埃索美拉唑镁1000g

微晶纤维素300g

氢氧化钠50g

聚山梨酯8010g

羟丙基甲基纤维素150g

水10000g

将埃索美拉唑镁过200目筛备用，氢氧化钠溶于约2kg水中，将羟丙甲纤维素用热水分散后加剩余冷水溶解，搅拌状态下依次加入氢氧化钠溶液、埃索美拉唑镁、微晶纤维素、聚山梨酯80制成混悬液，过80目筛备用，利用流化床进行载药层包衣。流化床的生产设置以下参数，进风温度：设为60℃，使物料温度控制在40℃～45℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，上药速率在20g～32g/min，结束喷液后继续干燥10-20分钟，出料。

（三）隔离层（一）的制备

淀粉200g

滑石粉150g

氢氧化钠50g

羟丙基甲基纤维素100g

水4000g

将羟丙纤维素分散溶解于4kg水中，将氢氧化钠溶解在溶液中，搅拌状态下加入滑石粉和溶粉制成混悬液过80目筛备用，用流化床进行隔离层（一）的包制。流化床的生产设置以下参数，进风温度：设为60℃，使物料温度控制在40℃～45℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，上药速率约10-20g/min，结束喷液后继续干燥10-20分钟，出料。

（四）隔离层（二）的制备

低取代羟丙基纤维素200g

滑石粉150g

碳酸氢钠50g

羟丙基甲基纤维素100g

水4000g

将羟丙纤维素分散溶解于4kg水中，将碳酸氢钠溶解在溶液中，搅拌状态下加入滑石粉和溶粉制成混悬液过80目筛备用，用流化床进行隔离层（二）的包制。流化床的生产设置以下参数，进风温度：设为60℃，使物料温度控制在40℃～45℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，上药速率约10-20g/min，结束喷液后继续干燥10-20分钟，出料。

（五）肠溶衣层的制备

尤特奇L30D555000g

滑石粉（1000目）150g

单双硬脂酸甘油酯75g

聚山梨酯8030g

柠檬酸三乙酯150g

二氧化钛75g

水4500g

称取加热至70~80℃水1kg，加入聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯，用均质机匀化10~15min，用普通搅拌机持续搅拌，直至降至30℃以内，得到混悬液。将柠檬酸三乙酯加入至尤特奇L30D55（甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体）中，持续搅拌状态下加入滑石粉和二氧化钛分散均匀后，维持慢速搅拌的同时将混悬液缓慢加入，加水至全量，持续搅拌1小时后过80目筛备用（包衣过程中维持持续搅拌，当包衣液体积减少，应调慢搅拌速度，避免泡沫产生，影响衣膜质量），用流化床进行肠溶衣包制。流化床的生产设置以下参数，进风温度：设为38℃，使物料温度控制在28℃～32℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，结束喷液后继续干燥10-20分钟，出料。

（六）薄膜衣的制备

欧马代胃溶型薄膜包衣粉1000g

包衣粉溶剂7000g

在搅拌条件下将欧马代胃溶型薄膜包衣粉均匀缓慢加入到水中，室温搅拌30-45分钟制成混悬液，混悬液过80目筛备用，用流化床进行薄膜衣。流化床的生产设置以下参数，进风温度：设为50℃，使物料温度控制在35℃～40℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，上药速率约10-20g/min，结束喷液后继续干燥10-20分钟，出料。

（七）装胶囊

用全自动装囊机，将制备的包衣微丸填装入3号胃溶胶囊中，PVC/铝箔包装，再进行复合铝箔袋包装。

按照中国药典2010版二部附录XIXC稳定性试验指导原则进行试验，对实施例的关键指标进行影响因素试验、加速试验和长期试验。对以下主要质量指标性状、有关物质、释放度、耐酸力及含量等进行检验考察。

有关物质检查

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定

取本品细粉适量（约相当于埃索美拉唑20mg），精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，振摇，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）约20ml，振摇，超声处理使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶（MicrospherC18100×4.6mm,3μm）为填充剂，以水-磷酸盐缓冲液（pH7.6）（含磷酸二氢钠0.0052mol/L和磷酸氢二钠0.0315mol/L）-乙腈（80:10:10）为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.6）-水（80:1:19）为流动相B；检测波长为302nm，流速为每分钟1ml，柱温40℃。按下表进行线性梯度洗脱。精密称取奥美拉唑对照品和杂质D对照品（奥美拉唑磺酰化物）适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，取20μl注入液相色谱仪，奥美拉唑峰的保留时间应为14～19分钟，奥美拉唑峰与杂质D峰的分离度应不小于2.5。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算，杂质D含量不得过0.5%，其他单个杂质含量不得过0.2%，杂质总量不得过2.0%。

释放度检查

照释放度测定法（中国药典2010年版二部附XD第二法）

取本品采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附XC第二法）装置，以0.1mol/L盐酸溶液300ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，在操作容器中加预热至37℃±0.5℃的0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700ml，混匀，转速不变，继续依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取奥美拉唑对照品20mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH6.8）(取0.086mol/L的磷酸氢二钠溶液700ml与0.1mol/L盐酸溶液300ml,混匀，即得)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml,置50ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的释放量。限度为标示量的75%，应符合规定。

耐酸力检查

照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附XC第一法）

取本品以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取下转蓝，用水洗转蓝内颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液（pH11.0）将颗粒移至100ml量瓶中，照含量测定项下的方法，自“加乙醇20ml”起依法测定，按外标法以峰面积计算，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%；如有1～2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。

含量测定

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶（Kromasil100-5C18,150×4.6mm）为填充剂，以乙腈-磷酸缓冲液（pH7.3）（含磷酸二氢钠0.0105mol/L和磷酸氢二钠0.0300mol/L）-水（35:50:15）为流动相，检测波长为302nm。埃索美拉唑峰的保留时间应不小于3.5分钟，理论板数按埃索美拉唑峰计算不低于2000，埃索美拉唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品10粒，分别置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）约60ml，振摇20分钟，加乙醇20ml，超声使溶解，放冷，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇20ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒含量，并求出10粒的平均含量，即得。

实例1

对影响因素高温（温度60℃±2℃）高湿（RH75%、RH92.5%）光照（照度4500±500LX）进行试验。

影响因素试验结果

实例2

取实例样品,按上市包装进行加速（温度为40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下）6个月和长期（温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下）6个月试验研究。

加速试验（温度为40℃±2℃、相对湿度为75%±5%）6个月检测结果

长期（温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%）6个月检测结果

通过实验资料表明，根据本品影响因素试验考察结果，样品外观没有改变，测定各指标无明显变化，在高温、高湿、光照条件下放置10天，除光照条件下有关物质稍有增加外，其他各指标均无明显变化。按市售包装进行了加速试验和长期试验考察，结果表明本品在该包装条件下，各项指标未发生显著变化，能够满足药品对贮藏、运输条件的要求。本发明的埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法，产品质量稳定、杂质含量低，组方简便、工艺通顺，也保障了产品质量和临床治疗效果，能够取得显著的社会效益和经济效益。

Claims (14)

1.一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于由埃索美拉唑镁肠溶微丸填充入普通胃溶胶囊制备而成，埃索美拉唑镁肠溶微丸由由空白丸芯、载药层、隔离层（一）、隔离层（二）、肠溶衣层和薄膜衣层组成。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：空白丸芯的辅料主要由蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物；空白丸芯的粘合剂主要由糖浆、淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、高取代羟丙基纤维素等辅料与水或不同浓度的乙醇混合均匀；碱性物料主要是氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、氢氧化铝、三硅酸镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等其中的一种或几种组合物。

3.根据权利要求1所述的载药层，其特征在于：药物为埃索美拉唑镁；填充剂主要是低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、糊精等其中的一种或几种组合；碱性稳定剂主要是氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、氢氧化铝、三硅酸镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等其中的一种或几种组合；抗氧剂主要是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钠钙、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、2，6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）、特丁基对苯二酚（TBHQ）等其中的一种或几的组合；粘合剂主要是聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素等其中一种或几种组合；载药层溶剂主要是水和各种不同浓度的乙醇。

4.根据权利要求1所述的隔离层（一），其特征在于：由高分子材料填充剂主要是低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、糊精等其中的一种或几种；润滑剂是要是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁等其中的一种或几种组合物、碱性较高的调节剂主要是氢氧化铝、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等其中的一种或几种组合物；粘合剂主要是聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素等其中一种或几种组合；粘合剂溶剂载药层溶剂主要是水和各种不同浓度的乙醇。

5.根据权利要求1所述的、隔离层（二），其特征在于：其特征在于：由高分子材料填充剂主要是低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、糊精等其中的一种或几种；润滑剂是要是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁等其中的一种或几种组合物、碱性较低的调节剂主要是氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、三硅酸镁等其中的一种或几种组合物；粘合剂主要是聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素等其中一种或几种组合；粘合剂溶剂载药层溶剂主要是水和各种不同浓度的乙醇。

6.根据权利要求1所述的肠溶衣层，其特征在于：由成膜剂是丙烯酸树脂、水分散体甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂乳胶液中的一种或几种组合物；增塑剂是聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、单双硬脂酸甘油酯中的一种或几种组合物、润滑剂是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、氧化镁、聚乙二醇中的一种或几种组合物；遮光剂是滑石粉、二氧化钛中一种或二种组合物、表面活性剂是十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、聚山梨酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯类的一种或几种组合物；肠溶层溶剂是水、乙醇、丙酮中的一种或几种组合物。

7.根据权利要求1所述的载药层薄膜衣层，其特征在于：欧巴代型胃溶型组合物，制备成白色、黄色、蓝色、橙色、绿色中的一种或几种，包衣溶剂为是水和各种不同浓度的乙醇。

8.根据权利要求2所述的空白丸芯，其特征在于：含有碱性辅料的空白丸芯含水有如下的重量份的组分：

空白丸芯辅料90-98份

碱性辅料10-2份。

9.根据权利要求3所述的载药层，其特征在于：含有药物、填充剂、碱性稳定剂、抗氧剂、粘合剂粘和合剂溶剂有如下重量份的组分：

埃索美拉唑镁50-80份

填充剂10-30份

碱性稳定剂5-15份

抗氧剂1-5份

粘合剂5-15份

粘合剂溶剂500-5000份。

10.根据权利要求4所述的隔离层（一），其特征在于：含有高分子材料填充剂、润滑剂、碱性调节剂、粘合剂和粘合剂溶剂有如下重量份的组分：

高分子材料填充剂40-70份

润滑剂20-40份

碱性调节剂10-20份

粘合剂10-20份

粘合剂溶剂500-5000份。

11.根据权利要求5所述的、隔离层（二），其特征在于：含有高分子材料填充剂、润滑剂、碱性调节剂、粘合剂和粘合剂溶剂有如下重量份的组分：

高分子材料填充剂45-75份

润滑剂20-40份

碱性调节剂5-10份

粘合剂10-20份

粘合剂溶剂500-5000份。

12.根据权利要求6所述的载药层肠溶衣层，其特征在于：

成膜剂80-95份

增塑剂1-5份

润滑剂1-5份

遮光剂1-3份

表面活性剂0.1-1份

肠溶层溶剂500-5000份。

13.根据权利要求7所述的载药层薄膜衣层，其特征在于：

欧马代胃溶型薄膜包衣粉100份

包衣粉溶剂500-1500份。

14.根据权利要求1

空白丸芯增重1-3倍后，根据剂量填充入1-4号胃溶剂胶囊中。