CN112641749A - 一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法。所述雷贝拉唑钠肠溶片由内至外为：片芯、碱性保护层、肠溶层。本发明的雷贝拉唑钠肠溶片在0.1N盐酸和pH4.5介质中的耐酸力合格，在pH5.5介质中的耐酸时间与参比制剂一致，且在不同溶出介质下的溶出曲线与参比制剂相似。本发明克服了主药不稳定，易氧化分解的情况，所制得的肠溶片质量稳定、可靠，保障了用药的安全有效。

Description

一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法。
背景技术
质子泵抑制剂属于苯并咪唑类化合物，该类化合物共同点为一个甲磺酰基相连一个苯并咪唑环和一个吡啶环。作为前体药物，其本身不具有药理活性，进入体内后在胃部壁细胞分泌小管的强酸性环境下，呈弱碱性的质子泵抑制剂质子化，转化为次磺酰胺类化合物，后者可与分泌小管外膜上处于泌酸状态的质子泵的半胱氨酸残基中的巯基(-SH)形成共价结合的二硫键，使之失活，从而达到抑酸的作用。
质子泵抑制剂在体内的代谢过程主要通过肝脏细胞色素P450酶系中的同功酶CYP2C19和CYP3A4。CYP2C19基因表达存在多态性，即快代谢型和慢代谢型。因CYP2C19基因的多态性，导致不同个体体内质子泵抑制剂的血药浓度出现差异，从而造成患者抑酸疗效上的区别。
目前国内上市的质子泵抑制剂包括第一代的质子泵抑制剂：兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑和第二代的质子泵抑制剂：埃索美拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑。
相较于其他质子泵抑制剂，雷贝拉唑的主要代谢途径是在肝脏通过非酶途径代谢为雷贝拉唑硫醚和碱基，只有极少部分通过CYP2C19代谢为去甲基雷贝拉唑，因此该药受CYP2C19基因多态性的影响较小。另外雷贝拉唑与酶的结合位点最多，其活化时间最短，起效最快，作用最持久，在临床上已得到广泛使用。
雷贝拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，分子量为381.42，分子式为C18H20N3NaO3S，结构式如下：
Figure BDA0002874538840000011
目前已公开的专利文献中，涉及雷贝拉唑及其药学可接受的盐为活性成份制备肠溶制剂的文献如下：
申请号为CN201310745762.X(申请人：四川迪康科技药业股份有限公司)的专利文献，公开了雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。该发明肠溶制剂以雷贝拉唑钠为主药，按常规工艺方法制成颗粒后、压片，然后采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。该文献所述隔离层成膜剂优选羟丙甲纤维素，肠溶层所述成膜剂优选聚丙烯酸树脂。该文献的雷贝拉唑钠肠溶制剂通过三层包衣制备而成，工序繁杂且对每层包衣液的pH值均有严格要求，不利于产品的商业化生产。
申请号为CN201510349650.1(申请人：珠海润都制药股份有限公司)的专利文献公开了一种质子泵抑制剂肠溶片，从内到外由含药片芯、隔离层和肠溶层构成，含药片芯由药物活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂组成，隔离层由成膜剂、致孔剂和疏水材料组成，肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。在隔离层中，成膜剂选用乙基纤维素，致孔剂选用交联聚维酮，疏水材料选用硬脂酸镁。质子泵抑制剂含药片芯：成膜剂：致孔剂：疏水材料的质量比为1300～2600：18.6～33.5：18.6～67.1：1.8～4。其中，隔离层的增重为含药片芯重量的3％～7％。该文献隔离层的成膜剂乙基纤维素为水不溶性物料，作为成膜剂包覆在含药片芯表面，即使加入致孔剂交联聚维酮，但因隔离层增重较大(3％～7％)，所以不仅会严重阻碍水分向片芯渗入，影响片芯的崩解和延缓药物的释放，同时也增加了生产成本。
申请号为CN201510325184.3(申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司)的专利文献公开了一种雷贝拉唑钠素片，以重量份计，由以下成分组成：20份～40份的雷贝拉唑钠、260份～300份的乳糖、50份～80份的硅酸镁铝、35份～45份的氧化镁、1份～5份的微晶纤维素。该文献只涉及片芯成分，未提到隔离层和肠溶层的成分。
申请号为CN201310191057.X(申请人：海南海力制药有限公司)的专利文献涉及一种雷贝拉唑钠肠溶微丸，其由内至外由含药丸芯、隔离层和肠溶层组成，其中，基于所述肠溶微丸的总重量，所述含药丸芯的含量为50～70重量％，所述隔离层的含量为10～20重量％，所述肠溶层的含量为20～40重量％，其中，所述含药丸芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂，并且基于含药丸芯的总重量，所述含药丸芯中的雷贝拉唑钠的用量为7～9重量％、所述填充剂的用量为60～75重量％、所述粘合剂的用量为5～10重量％、所述崩解剂的用量为4～8重量％、所述碱化剂的用量为5～12重量％。该文献采用离心抛丸技术制备含药丸芯，后续对含药丸芯包隔离层和肠溶层。其中隔离层阻滞剂选自乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或两种，肠溶层肠溶高分子材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
申请号为CN201910945019.6(申请人：双鹤药业(海南)有限责任公司)的专利文献公开了一种雷贝拉唑钠素片，包括以下重量份的组分：雷贝拉唑钠5-15份、甘露醇40-80份、甜菜碱1-2.5份、轻质氧化镁5-12份、低取代羟丙纤维素15-40份、普鲁兰多糖0.5-1份、氢氧化钙4-5.5份、滑石粉10-20份和硬脂富马酸钠0.5-3份，包含上述雷贝拉唑钠素片的雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法，包括S1雷贝拉唑钠素片的制备、S2保护层包衣、S3隔离层包衣和S4肠溶层包衣。该文献只涉及片芯成分，未提到隔离层和肠溶层的成分。
申请号为CN201710479533.6(申请人：江苏豪森药业集团有限公司)的专利文献公开了雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法。该文献提供的雷贝拉唑钠肠溶片包含片芯、隔离层和肠衣层，其中，片芯包含雷贝拉唑钠、氢氧化铝、聚乙烯吡咯烷酮、稀释剂和润滑剂。该文献只涉及片芯成分，未提到隔离层和肠溶层的成分。
如上所述，目前公开的专利文献涉及的雷贝拉唑钠肠溶片技术，主要包括以下三方面：
1)通过优化雷贝拉唑钠素片的组成来提高药物稳定性和改善产品溶出度，以期解决因雷贝拉唑钠肠溶片的片芯溶出度较差导致的雷贝拉唑钠的生物利用率较低的技术问题。
2)通过对隔离层包衣材料的配方和制备工艺深入系统地研究，阐明隔离层的处方、工艺和增重与药物在pH1.2、pH6.0、pH6.8、pH8.0和水等多种溶出介质中的体外释放度的关系，并认为其是影响药物生物等效性的关键因素；
3)采用微丸包衣技术，通过对不同包衣层成分的筛选和增重的控制，从而提升药物的耐酸力和调控药物的释放速度，以达到减少药物在体内的降解提高生物利用度的目的。
雷贝拉唑钠对酸不稳定，与胃酸直接接触会发生降解而影响药效，因而通常制成肠溶制剂服用。因雷贝拉唑钠的吸收部位主要位于十二指肠上端，因此该制剂肠溶层的组成成分，比例和增重不仅需要保证制剂在胃部停留期间不被胃酸所破坏，还需确保制剂由胃部进入十二指肠过程中肠溶层能够有效完全溶解，片芯得以暴露进而崩散释放药物从而发挥作用。
患者对于成本低，质量稳定、可靠的雷贝拉唑钠肠溶片仍存在需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑钠肠溶片，其在0.1N盐酸和pH4.5介质中的耐酸力合格，在pH5.5介质中的耐酸时间与参比制剂一致，且在不同溶出介质下的溶出曲线与参比制剂相似。本发明的雷贝拉唑钠肠溶片质量稳定、可靠，保障了用药的安全有效。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案具体如下：
一种雷贝拉唑钠肠溶片，其由内至外为：片芯、碱性保护层、肠溶层；
所述片芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；以片芯总重量计，填充剂重量为片芯的25～40％，稳定剂重量为片芯的35～45％，崩解剂重量为片芯的5～9％，粘合剂重量为片芯的2～4％，润滑剂重量为片芯的0.5～2.0％；
所述碱性保护层包含成膜剂和碱性稳定剂；以片芯总重量计，成膜剂重量为片芯的0.5～1.5％，碱性稳定剂重量为片芯的0.5～1.5％；
所述肠溶层包含成膜剂、抗粘剂1、抗粘剂2和遮光剂；以成膜剂重量计，抗粘剂1重量为成膜剂的3～7％，抗粘剂2重量为成膜剂的3～7％，遮光剂重量为成膜剂的3～7％。
本发明雷贝拉唑钠肠溶片是以雷贝拉唑钠为主药，通过一步制粒工艺制成颗粒后，再加入润滑剂压制得到片芯，然后对片芯进行两层包衣制得。
优选地，
所述片芯中：所述填充剂为甘露醇，所述稳定剂为重质氧化镁，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述碱性保护层中：所述成膜剂为乙基纤维素，所述碱性稳定剂为轻质氧化镁；
所述肠溶层中：所述成膜剂为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯，型号为HP-55，所述抗粘剂1为单双硬脂酸甘油酯，所述抗粘剂2为滑石粉，所述遮光剂为二氧化钛。
更优选地，
以片芯总重量计，甘露醇重量为片芯的30～38％，重质氧化镁重量为片芯的38～42％，低取代羟丙纤维素重量为片芯的6～7％，羟丙基纤维素重量为片芯的3～3.8％，硬脂酸镁重量为片芯的0.8～1.5％；
以片芯总重量计，乙基纤维素重量为片芯的0.75～1.25％，轻质氧化镁重量为片芯的0.75～1.25％；
以邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55重量计，单双硬脂酸甘油酯重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的4～6％，滑石粉重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的4～6％，二氧化钛重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的4～6％。
进一步优选地，
以片芯总重量计，甘露醇重量为片芯的34％，重质氧化镁重量为片芯的41％，低取代羟丙纤维素重量为片芯的6.5％，羟丙基纤维素重量为片芯的3.4％，硬脂酸镁重量为片芯的1.0％；
以片芯总重量计，乙基纤维素重量为片芯的1.0％，轻质氧化镁重量为片芯的1.0％。
所述碱性保护层中，成膜剂和碱性稳定剂的重量比为1:1。
以邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55重量计，单双硬脂酸甘油酯重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的5％，滑石粉重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的5％，二氧化钛重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的5％。
所述碱性保护层的包衣增重为片芯的1.5～2.5％；所述肠溶层的包衣增重为包被碱性保护层的含药片重量的9～13％。
优选地，所述碱性保护层的包衣增重为片芯的2％；所述肠溶层的包衣增重为包被碱性保护层的含药片重量的10～12％。
所述碱性保护层在制备过程中使用的溶剂为80～100％w/w乙醇溶液，优选的乙醇浓度为90～95％w/w，更优选的乙醇浓度为95％w/w；
所述肠溶层在制备过程中使用的溶剂为80～90％w/w乙醇溶液，优选的乙醇浓度为83～87％w/w，更优选的乙醇浓度为85％w/w。
本发明最优选的方案为：
片芯
Figure BDA0002874538840000051
碱性保护层
轻质氧化镁 1.5mg
乙基纤维素 1.5mg
肠溶层
Figure BDA0002874538840000052
本发明的另一目的在于提供所述雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，包括以下步骤:
(1)称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、重质氧化镁和羟丙基纤维素，将除羟丙基纤维素以外的物料过1.0mm筛网后放入一步制粒机中预热；将羟丙基纤维素溶解于适量的95％w/w乙醇中，作为粘合剂备用；采用顶喷造粒的方式将粘合剂喷入到装有上述物料的一步制粒机中进行制粒，控制风机频率6～20Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa。喷完黏合液后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％，控制风机频率6～20Hz，进风温度40～60℃。将干燥后的颗粒加入到装有1.0mm筛网的整粒机中进行整粒。后续将颗粒加入到混合器内并加入润滑剂硬脂酸镁，混匀。将总混的物料在压片机上进行压片，得到雷贝拉唑钠片芯。
(2)碱性保护层的包衣：称取处方量的乙基纤维素，将其溶于适量的为80～100％w/w乙醇中，再加入轻质氧化镁，搅拌均匀得到碱性保护层包衣液。将步骤(1)所得的雷贝拉唑钠片芯置于包衣锅内，控制转速喷碱性保护层包衣液进行包衣。包衣过程中调节物料温度为30℃～40℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.16～0.20MPa、喷液速度15～30r/min。包衣完成后，对包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片进行干燥，物料温度控制在35～45℃、包衣锅转速6～10r/min、干燥时间15～30分钟，水分控制在3.0％以下。
(3)肠溶层的包衣：称取处方量的邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55和单双硬脂酸甘油酯，将其溶于80～90％w/w乙醇中，再加入滑石粉、二氧化钛和氧化铁黄，搅拌均匀得到肠溶衣包衣液。将步骤(2)所得的包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片置于包衣锅内，控制转速喷肠溶衣包衣液进行包衣。包衣过程中调节物料温度为30℃～40℃、包衣锅转速10～20r/min、雾化压力0.18～0.24MPa、喷液速度40～60r/min。包衣完成后，对包有肠溶层的雷贝拉唑钠片进行干燥，物料温度控制在35～45℃、包衣锅转速6～10r/min、干燥时间15～30分钟，水分控制在3.0％，即得。
与现有技术相比，本发明具有下述优点：
1)本发明通过对含药的片芯依次进行碱性保护层和肠溶层包衣制备而成，避免了微丸包衣技术对各包衣层高增重量的限制；
2)本发明碱性保护层选用轻质氧化镁作为碱化剂，既能有效防止偏酸性的肠溶包衣材料与药物雷贝拉唑钠接触发生化学反应而造成的产品稳定性差，又能通过轻质氧化镁具有较大比表面积的性质使得碱性保护层在常规的增重范围内即可获得碱化剂在片芯表面均匀分布的效果，一方面解决了碱性保护层增重和碱化剂均匀分布的矛盾，即消除了为使得碱化剂分布均匀而增加碱性保护层的包衣增重，导致片芯崩散延迟和药物释放延缓的风险。另一方面因轻质氧化镁为水微溶性物质，在用作碱化剂的同时也可发挥致孔剂的效果，因此该成分在片芯表面的均匀分布能有效减小批内片与片之间溶出差异性。
3)本发明通过对肠溶层组成成分、比例及增重量的筛选和优化，使得所制备的雷贝拉唑钠肠溶片在不同溶出介质下的溶出曲线与参比制剂相似，且释放度达到90％以上，保障了用药的安全有效。
4)本发明通过系统的实验研究，检测数据分析，结果平行对比和重现，意外地发现在口服固体制剂领域，作为肠溶层包衣抗粘剂使用的单双硬脂酸甘油酯，因其可溶解于肠溶层配液溶剂80～85％v/v乙醇溶液，从而以分子形态存在于溶液中。由于其低分子量且分子结构含有亲油基团，所以可分布于肠溶材料的大分子链之间，通过氢键结合能降低分子间作用力，使聚合物粘度降低，柔韧性增加，从而发挥了一定的增塑剂作用，明显改善了肠溶包衣膜的柔韧性和塑性，使得所制备的雷贝拉唑钠肠溶片在0.1N盐酸和pH4.5介质中的耐酸力合格，在pH5.5介质中的耐酸时间与参比制剂一致。另外，本发明所用物料单双硬脂酸甘油酯为中国食品药品监督管理局已批准在上市制剂使用，而参比制剂肠溶层中起增塑剂作用的成分甘油脂肪酸酯尚未在中国食品药品监督管理局进行信息登记，因而选用本发明的单双硬脂酸甘油酯可避免因物料合规性问题而引起的报批凤险。
本发明克服了主药不稳定，易氧化分解的情况，所制得的肠溶片质量稳定、可靠，保障了用药的安全有效。
附图说明
图1为本发明雷贝拉唑钠肠溶片(20mg)与参比制剂在pH＝6.8介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，1000ml溶出介质，100rpm，37℃)。
图2为本发明雷贝拉唑钠肠溶片(20mg)与参比制剂在pH＝8.0介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，1000ml溶出介质，100rpm，37℃)。
图3为本发明雷贝拉唑钠肠溶片(20mg)与参比制剂在pH＝1.2和pH＝8.0介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，1000ml溶出介质，100rpm，37℃)。
图4为本发明雷贝拉唑钠肠溶片(20mg)与参比制剂在pH＝8.0介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，1000ml溶出介质，50rpm，37℃)。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下通过实施例对本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶片详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
耐酸力：取样品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液700ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取上述各片，用水迅速洗去残余酸液后，照含量测定项下的方法，自“置100ml量瓶(10mg规格)或200ml量瓶中(20mg规格)”起依法测定每片含量，6片中每片含量均不得少于标示量的90％；如有1-2片小于标示量的90％，但平均含量不得少于标示量的90％。
溶出度测定：取样品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法方法1)测定，以0.1mol/L盐酸溶液700ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。经120分钟时，供试片均不得有变色、裂缝或崩解现象。随即在操作容器中加入37℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，转速不变，继续依法操作。经30分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液3ml，立即精密加0.5mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液。另取雷贝拉唑钠对照品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.5mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml(10mg规格)或50ml(20mg规格)量瓶中，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，精密加三羟甲基氨基甲烷缓冲液(0.1mol/L盐酸溶液700ml中加0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0)3ml，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液与供试品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
实施例1雷贝拉唑钠片芯的制备
按表1处方，称取雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、重质氧化镁和羟丙基纤维素，将除羟丙基纤维素以外的物料过1.0mm筛网后放入一步制粒机中预热；将羟丙基纤维素溶解于适量的95％w/w乙醇中，作为粘合剂备用；采用顶喷造粒的方式将粘合剂喷入到装有上述物料的一步制粒机中进行制粒，控制风机频率6～20Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa。喷完黏合液后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％，控制风机频率6～20Hz，进风温度40～60℃。将干燥后的颗粒加入到装有1.0mm筛网的整粒机中进行整粒。后续将颗粒加入到混合器内并加入润滑剂硬脂酸镁，混匀。将总混的物料在压片机上进行压片，得到雷贝拉唑钠片芯。
表1雷贝拉唑钠肠溶片片芯处方组成
成分 mg/片 比例％
雷贝拉唑钠 20.0 13.70
重质氧化镁 60.0 41.10
甘露醇 50.0 34.25
羟丙基纤维素 5.0 3.42
低取代羟丙基纤维素 9.5 6.51
硬脂酸镁 1.5 1.03
95％w/w乙醇 适量 /
实施例2包被碱性保护层的雷贝拉唑钠片的制备
按实施例1的处方和工艺制备雷贝拉唑钠片芯。按表2处方，称取乙基纤维素，将其溶于适量的95％w/w乙醇中，再加入轻质氧化镁，搅拌均匀得到碱性保护层包衣液。将雷贝拉唑钠片芯置于包衣锅内，控制转速喷碱性保护层包衣液进行包衣。包衣过程中调节物料温度为30℃～40℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.16～0.20MPa、喷液速度15～30r/min。包衣完成后，对包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片进行干燥，物料温度控制在35～45℃、包衣锅转速6～10r/min、干燥时间15～30分钟，水分控制在3.0％以下。该工序完成后碱性保护层的包衣增重为片芯的2.0％。
表2雷贝拉唑钠肠溶片碱性保护层处方组成
成分 mg/片 比例％
乙基纤维素 1.5 50.00
轻质氧化镁 1.5 50.00
95％w/w乙醇 适量 /
实施例3雷贝拉唑钠肠溶片的肠溶层增塑剂种类和抗粘剂用量的筛选
按实施例1的处方和工艺制备雷贝拉唑钠片芯。按实施例2雷贝拉唑钠碱性保护层的处方和工艺制备包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片。表3设计了3种不同增塑剂和2种抗粘剂用量制备的雷贝拉唑钠肠溶片。按表3处方，称取邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯(HP-55)和单双硬脂酸甘油酯或柠檬酸三乙酯或聚甘油脂肪酸酯，将其溶于85％w/w乙醇中，再加入滑石粉、二氧化钛和氧化铁黄，搅拌均匀得到肠溶衣包衣液。将包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片置于包衣锅内，控制转速喷肠溶衣包衣液进行包衣。包衣过程中调节物料温度为30℃～40℃、包衣锅转速10～20r/min、雾化压力0.18～0.24MPa、喷液速度40～60r/min。包衣完成后，对包有肠溶层的雷贝拉唑钠片进行干燥，物料温度控制在35～45℃、包衣锅转速6～10r/min、干燥时间15～30分钟，水分控制在3.0％以下。该工序完成后肠溶层的包衣增重为包上碱性保护层的含药片重量的10～12％。
表3雷贝拉唑钠肠溶片肠溶层处方组成
Figure BDA0002874538840000091
实施例4体外质量研究
将实施例3中处方1～5的雷贝拉唑钠肠溶片与市售参比制剂(波利特)进行质量对比。结果见下表4。
表4本发明雷贝拉唑钠肠溶片与市售参比制剂(波利特)耐酸力数据(n＝6)
Figure BDA0002874538840000092
由表4可见，在0.1mol/L盐酸溶液和pH4.5醋酸溶液中检测耐酸力，处方4制备的雷贝拉唑钠肠溶片耐酸力结果均不合格，处方1、处方2、处方3、处方5和参比制剂均合格。表明抗粘剂含量影响肠溶片的耐酸力。
市售参比制剂波利特为肠溶制剂，经口服用后到达胃部，因胃部为酸性环境，参比制剂的肠溶层不会发生溶解。后续经由胃排空进入肠道，因肠道pH偏碱性，达到参比制剂肠溶层成膜材料溶解所需的pH要求，所以在该环境下参比制剂肠溶层开始发生溶解，进而释放药物。为进一步评估处方1～5与参比制剂的质量差异，选用了pH5.5醋酸溶液为介质，观察处方1～5和参比制剂肠溶层的溶解行为。由观察到的现象判断，处方1制备的雷贝拉唑钠肠溶片的耐酸行为与参比制剂更相近。
处方1制备的雷贝拉唑钠肠溶片体外释放曲线结果见图1～3，结果表明处方1制备的雷贝拉唑钠肠溶片在pH6.8缓冲液、pH8.0缓冲液和0.1N盐酸+pH8.0缓冲液中的释放曲线与参比制剂(波利特)的释放曲线基本一致。

Claims (10)

1.一种雷贝拉唑钠肠溶片，其由内至外为：片芯、碱性保护层、肠溶层；
所述片芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；以片芯总重量计，填充剂重量为片芯的25～40％，稳定剂重量为片芯的35～45％，崩解剂重量为片芯的5～9％，粘合剂重量为片芯的2～4％，润滑剂重量为片芯的0.5～2.0％；
所述碱性保护层包含成膜剂和碱性稳定剂；以片芯总重量计，成膜剂重量为片芯的0.5～1.5％，碱性稳定剂重量为片芯的0.5～1.5％；
所述肠溶层包含成膜剂、抗粘剂1、抗粘剂2和遮光剂；以成膜剂重量计，抗粘剂1重量为成膜剂的3～7％，抗粘剂2重量为成膜剂的3～7％，遮光剂重量为成膜剂的3～7％。
2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，
所述片芯中：所述填充剂为甘露醇，所述稳定剂为重质氧化镁，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述碱性保护层中：所述成膜剂为乙基纤维素，所述碱性稳定剂为轻质氧化镁；
所述肠溶层中：所述成膜剂为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯，型号为HP-55，所述抗粘剂1为单双硬脂酸甘油酯，所述抗粘剂2为滑石粉，所述遮光剂为二氧化钛。
3.根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，
以片芯总重量计，甘露醇重量为片芯的30～38％，重质氧化镁重量为片芯的38～42％，低取代羟丙纤维素重量为片芯的6～7％，羟丙基纤维素重量为片芯的3～3.8％，硬脂酸镁重量为片芯的0.8～1.5％；
以片芯总重量计，乙基纤维素重量为片芯的0.75～1.25％，轻质氧化镁重量为片芯的0.75～1.25％；
以邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55重量计，单双硬脂酸甘油酯重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的4～6％，滑石粉重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的4～6％，二氧化钛重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的4～6％。
4.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，
以片芯总重量计，甘露醇重量为片芯的34％，重质氧化镁重量为片芯的41％，低取代羟丙纤维素重量为片芯的6.5％，羟丙基纤维素重量为片芯的3.4％，硬脂酸镁重量为片芯的1.0％；
以片芯总重量计，乙基纤维素重量为片芯的1.0％，轻质氧化镁重量为片芯的1.0％；
以邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55重量计，单双硬脂酸甘油酯重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的5％，滑石粉重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的5％，二氧化钛重量为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55的5％。
5.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，每片由下列成分及重量组成：
片芯
Figure FDA0002874538830000021
碱性保护层
轻质氧化镁 1.5mg
乙基纤维素 1.5mg
肠溶层
Figure FDA0002874538830000022
6.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述碱性保护层中，成膜剂和碱性稳定剂的重量比为1:1。
7.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述碱性保护层的包衣增重为片芯的1.5～2.5％；所述肠溶层的包衣增重为包被碱性保护层的含药片重量的9～13％。
8.根据权利要求7所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述碱性保护层的包衣增重为片芯的2％；所述肠溶层的包衣增重为包被碱性保护层的含药片重量的10～12％。
9.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述肠溶层包含色料；所述色料为氧化铁黄。
10.一种权利要求2～9任一项所述的雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、重质氧化镁和羟丙基纤维素，将除羟丙基纤维素以外的物料过1.0mm筛网后放入一步制粒机中预热；将羟丙基纤维素溶解于适量的95％w/w乙醇中，作为粘合剂备用；采用顶喷造粒的方式将粘合剂喷入到装有上述物料的一步制粒机中进行制粒，控制风机频率6～20Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa；喷完粘合剂后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％，控制风机频率6～20Hz，进风温度40～60℃；将干燥后的颗粒加入到装有1.0mm筛网的整粒机中进行整粒；后续将颗粒加入到混合器内并加入润滑剂硬脂酸镁，混匀；将总混的物料在压片机上进行压片，得到片芯；
(2)碱性保护层的包衣：称取乙基纤维素，将其溶于适量的80～100％w/w乙醇中，再加入轻质氧化镁，搅拌均匀得到碱性保护层包衣液；将步骤(1)所得的雷贝拉唑钠片芯置于包衣锅内，控制转速喷碱性保护层包衣液进行包衣；包衣过程中调节物料温度为30℃～40℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.16～0.20Mpa、喷液速度15～30r/min；包衣完成后，对包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片进行干燥，物料温度控制在35～45℃、包衣锅转速6～10r/min、干燥时间15～30分钟，水分控制在3.0％以下；
(3)肠溶层的包衣：称取邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-55和单双硬脂酸甘油酯，将其溶于80～90％w/w乙醇中，再加入滑石粉、二氧化钛和氧化铁黄，搅拌均匀得到肠溶衣包衣液；将步骤(2)所得的包有碱性保护层的雷贝拉唑钠片置于包衣锅内，控制转速喷肠溶衣包衣液进行包衣；包衣过程中调节物料温度为30℃～40℃、包衣锅转速10～20r/min、雾化压力0.18～0.24MPa、喷液速度40～60r/min；包衣完成后，对包有肠溶层的雷贝拉唑钠片进行干燥，物料温度控制在35～45℃、包衣锅转速6～10r/min、干燥时间15～30分钟，水分控制在3.0％以下，即得。
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