WO2007037259A1 - 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤 - Google Patents

生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2007037259A1
WO2007037259A1 PCT/JP2006/319147 JP2006319147W WO2007037259A1 WO 2007037259 A1 WO2007037259 A1 WO 2007037259A1 JP 2006319147 W JP2006319147 W JP 2006319147W WO 2007037259 A1 WO2007037259 A1 WO 2007037259A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
enteric
pulse
elution
water
coating
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/319147
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiro Zaima
Takayuki Owaki
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to JP2007537636A priority Critical patent/JPWO2007037259A1/ja
Priority to US12/088,080 priority patent/US20090148519A1/en
Priority to EP06810638A priority patent/EP1930030A1/en
Publication of WO2007037259A1 publication Critical patent/WO2007037259A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a pulse-eluting preparation, and more specifically, 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant, and 2) covering the nucleus and containing a first enteric polymer.
  • a pulse-eluting preparation comprising: an enteric coating; and 3) a coating covering the enteric coating, the dissolution control coating containing a water-insoluble polymer and a second enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • the drug release start time is controlled using the time required for the drug to move within the gastrointestinal tract, and the drug is digested after a certain period of time after administration.
  • Various preparations for oral administration (pulse-eluting preparations) having a pulse-type release characteristic that rapidly releases a drug after reaching a desired site in the tube have been studied. These preparations are produced by various formulations and manufacturing methods. One of them is a water-insoluble polymer and an enteric polymer or water on the surface of granules or tablets containing a drug and a disintegrant.
  • Patent Document 1 International Publication WO 03Z043661
  • Patent Document 2 US Patent Publication USP5260069
  • An object of the present invention is to provide an elution control containing a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer outside the nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant.
  • a pulse-eluting product that achieves pulse elution by coating a film, sufficient release of the gas can be achieved even in an environment where there is little water in the lower gastrointestinal tract without increasing the amount of disintegrant in the nucleus. It is to provide a formulation.
  • the present inventors have provided a water-insoluble polymer and an enteric polymer, or a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer outside the nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant.
  • search for pulse elution preparations that can reliably achieve sufficient pulse elution even after a certain period of time after the preparation reaches the lower digestive tract after administration.
  • We studied as much as possible. the inventors have found that the initial object can be achieved by the configuration shown below, and have completed the present invention.
  • a nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant and 2) an enteric coating covering the nucleus and containing a first enteric polymer 3)
  • a pulse-eluting preparation that is a film covering the enteric film and includes a water-insoluble polymer and an elution control film containing a second enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • the nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant is added to the nucleus. Coating the core and forming an enteric film containing the first enteric polymer; and coating the enteric film to form a water-insoluble polymer and a second enteric polymer or water-soluble polymer.
  • the present invention provides a method for producing a pulse elution preparation comprising a step of forming a dissolution control film to be contained.
  • the elution control containing a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer outside the nucleus containing the physiologically active substance and the disintegrant.
  • a pulse elution preparation that achieves pulse elution by coating a film, particularly when an acid-labile physiologically active substance is used, a high enteric property is obtained between the nucleus and the pulse elution control film.
  • a nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant 2) an enteric coating covering the nucleus and containing a first enteric polymer;
  • a pulse-dissolving preparation for coating the enteric film which comprises a water-insoluble polymer and an elution control film containing a second enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • the “core” according to the present invention means a core substance containing a physiologically active substance alone or containing one or more kinds of formulation additives, and usually has a shape such as a tablet, a granule or a fine granule. is there.
  • the disintegrant contained in the nucleus according to the present invention is not particularly limited as long as it has the property of absorbing water and expanding the volume, and it may contain at least one kind.
  • Specific examples of the disintegrant used in the present invention include, but are not particularly limited to, crospovidone, low-substituted hydroxypropinoresenorelose, croscanolemellose sodium and canolemellose canoleum, preferably Crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • crospovidone is the disintegrant.
  • the compounding amount of the disintegrant is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight, more preferably 10 to 35% by weight, based on the weight of the core.
  • the compounding amount of crospovidone in the benzimidazole compound is preferably 10 to: 0% by weight of LOO, more preferably 20 to 800% by weight, and still more preferably 50%, based on the weight of the benzimidazole compound. ⁇ 500% by weight, particularly preferably 100 to 300% by weight.
  • formulation additives can be further contained in the core.
  • generally known excipients, binders, lubricants, and the like can be arbitrarily used.
  • the “nucleus” according to the present invention can be produced by a commonly used method.
  • benzimidazole compound is mixed with sodium hydroxide or crospovidone as a stabilizer, added with excipients and binders, wet granulation such as rolling granulation or extrusion granulation, Or dry granulation.
  • wet granulation such as rolling granulation or extrusion granulation, Or dry granulation.
  • disintegrating agents and lubricants can be added and tableted for production. Of course, it is not necessarily limited to these methods.
  • the "enteric film” according to the present invention is not particularly limited as long as it is a film that does not dissolve in an acidic solution but dissolves in neutral to alkaline pH.
  • an enteric polymer is the main component, and the enteric polymer is not particularly limited.
  • the enteric polymer is not particularly limited.
  • the “elution control film” is a film that coats an enteric film coated with a nucleus, and is a water-insoluble polymer and an enteric polymer, or a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer.
  • This is an elution control film mainly composed of molecules.
  • a pulse elution preparation containing a physiologically active substance particularly in an acid labile pulse elution preparation.
  • an elution control film consisting mainly of soluble polymer, water-insoluble polymer and water-soluble polymer to the enteric film coated with the core, the elution characteristics are reliable and the elution lag time is long.
  • the formulation can be manufactured.
  • the water-insoluble polymer in the "elution control film" used in the present invention has a property of being hardly soluble in water or having a property of being dissolved or uniformly dispersed in an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and acetone. If it is, it will not specifically limit.
  • organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and acetone. If it is, it will not specifically limit.
  • Preferable examples include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (manufactured by Reemfarma)) and Z or shellac, and more preferable is ethyl cellulose. In the present invention, these may be used alone or in combination of two or more.
  • the enteric polymer in the "elution control film" used in the present invention is not particularly limited, but is hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid 'methyl methacrylate copolymer (Eudragit L ), Eudragit S (Ramefarma)))) and methacrylic acid 'ethyl acrylate copolymer (Eudragit LD (Ramefarma))))) Preferred are methacrylic acid 'methyl methacrylate copolymer (Eudragit L, Eudragit S), methacrylic acid. Ethyl acrylate copolymer (Eudragit LD), and more preferred is methacrylic acid' methyl methacrylate copolymer (oid). I am a Git L).
  • the water-soluble polymer in the "elution control film" used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include hydroxypropyl cellulose, methinoresenorelose, canoleboxy methinorescenose sodium, hydroxypropyl methylcellulose,
  • the power that can be cited as polybulur pyrrolidone It is preferable that this group power is at least one selected.
  • the elution lag time by the "elution control film” can be controlled by the formulation of the elution control film (mixing ratio of water-insoluble polymer, enteric polymer or water-soluble polymer) and the film thickness of the film.
  • a pulse elution preparation having a long elution lag time can be reliably prepared by coating an enteric film containing an enteric polymer on the inner side of the elution control film. Reliable elution can be achieved even in the lower digestive tract.
  • the total amount of the water-insoluble polymer and the enteric polymer in the elution control film is not particularly limited, but is usually 30 to 85% by weight with respect to the weight of the elution control film, preferably It is 40 to 75% by weight, more preferably 50 to 65% by weight.
  • the amount of the water-insoluble polymer in the “elution control film” containing the water-insoluble polymer and the enteric polymer is not particularly limited, but the water-insoluble polymer and the enteric polymer in the elution control film are not particularly limited. Is usually 3.0 to 95% by weight, preferably 5.0 to 90% by weight, and more preferably 10 to 85% by weight.
  • the blending amount of the water-insoluble polymer in the “elution control film” containing the water-insoluble polymer and the water-soluble polymer is not particularly limited, but the water-insoluble polymer and the enteric polymer in the elution control film are not limited.
  • the amount is usually 3.0 to 95% by weight, preferably 5.0 to 90% by weight, more preferably 10 to 85% by weight, based on the total amount.
  • ethylcellulose is used as the water-insoluble polymer, and methacrylic acid 'methyl methacrylate copolymer (Eudragit L, Eudragit S) is used as the enteric polymer.
  • methacrylic acid 'methyl methacrylate copolymer Eudragit L, Eudragit S
  • enteric polymer enteric polymer.
  • ethyl cellulose is included as a water-insoluble polymer
  • hydroxypropyl cellulose is included as a water-soluble polymer.
  • the "elution control film" according to the present invention preferably contains a fat-soluble wax and Z or a plasticizer.
  • the fat-soluble wax used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, carnauba roux, glyceryl dibehenic acid, and sucrose fatty acid esters having an HLB value of 5 or less.
  • Fatty acid esters white beeswax, hardened oil, microcrystalline wax, etc., preferably magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, carnauba wax, glyceryl dibehenic acid and hardened oil Both are one or more types, and more preferably magnesium stearate or calcium stearate.
  • the plasticizer used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include triethyl taenoate, cetyl alcohol, glycerin fatty acid ester, propylene glycol and the like, and one or more of these may be used in combination.
  • cetyl alcohol or quinol It is triethyl enate.
  • the blending ratio of the water-insoluble polymer is large relative to the total blending amount of the water-insoluble polymer and the enteric polymer, it is preferable to combine cetyl alcohol as a plasticizer, while the water-insoluble polymer is highly soluble. In this case, it is preferable to add triethyl citrate as a plasticizer.
  • the blending amount of the plasticizer in the elution control film is not particularly limited, but is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, based on the weight of the elution control film. More preferably, it is 1.0 to 15% by weight.
  • the present invention provides a pulse elution control preparation having a long elution lag time by coating an enteric coating on the inside of an elution control film for controlling pulse release.
  • This preparation has an excellent feature that elution lag time can be extended without increasing the coating amount of the elution control film and without increasing the content of the water-insoluble polymer in the elution control film.
  • the enteric polymer dissolves in the intestinal tract having an alkaline pH as well as neutral in the living body, the film strength is reduced at the time of pulse release. Therefore, even in a pulse elution control preparation having a long elution lag time, the bioactive substance can be surely eluted and good biodisintegration can be obtained.
  • the present invention also provides a pulse elution preparation further comprising an inactive intermediate film between the enteric film and the elution control film. Furthermore, the present invention provides a pulse eluting preparation further comprising an inert intermediate film between the nucleus and the enteric film.
  • the “inert intermediate film” used in the present invention is an enteric film that covers the core and a film that covers the enteric film that covers the core, and includes a water-soluble polymer and an enteric polymer or In the case of inclusion between the elution control film containing a water-soluble polymer, a film having characteristics that prevents the interaction between both films and does not adversely affect the stability of both films! When it is included between the enteric coating and the enteric coating, a coating having properties that does not adversely affect the stability of the physiologically active substance contained in the nucleus is obtained.
  • the term "elution lag time" used in the present invention refers to the time during which an physiologically active substance starts to dissolve from the preparation in the test solution after the start of the dissolution test in the in vitro test, and in the in vivo test, The force after taking the preparation also means the time until the physiologically active substance is eluted.
  • the "bioactive substance” according to the present invention is not particularly limited, but is an acid-labile physiological activity. When it is a substance, the pulse-eluting formulation according to the present invention is particularly useful.
  • an acid-unstable bioactive substance refers to a bioactive substance that is chemically unstable at an acidic pH and Z or PH in the stomach and easily decomposes.
  • Specific examples of the "acid-labile physiologically active substance" used in the present invention are not particularly limited, but include gastric ulcer treatment drugs, antibiotics, analgesics, anti-dementia drugs, antiplatelet drugs, antidepressants. Agents, cerebral circulation metabolism improving agents, antiallergic agents and the like. Examples of known gastric ulcer treatment agents include benzimidazole compounds or pharmacologically acceptable salts thereof that have a peptone pump inhibitory action and strongly suppress gastric acid secretion.
  • Rabebrazole (I), omebrazole ( ⁇ ), emesoprazole ( ⁇ ), lansoprazole (IV), pantoprazole (V), tenatoprazole (VI) or its alkali metal salt or alkaline earth metal represented by the chemical formula A salt etc. can be mentioned.
  • alkali metal salt a sodium salt, potassium salt, and as the alkaline earth metal salt, a magnesium salt is preferable.
  • a particularly preferred gastric ulcer therapeutic agent is rabebrazole sodium.
  • the pulse elution preparation according to the present invention preferably contains at least one alkaline additive in the nucleus as a stabilizer for the "acid-labile physiologically active substance".
  • the above-mentioned benzimidazole compound is extremely unstable in an acidic state, and the contained product has characteristics that a decomposition product is easily generated and a color change of the preparation easily occurs under warm and humid conditions.
  • Benzimidazole compounds are unstable in the acidic pH range, but Stability in the sex region pH varies from drug to drug, for example, the half-life at pH 7 is 23 hours for omebrazole, 13 hours for lansoprazole, 39 hours for pantoprazole, and 30 minutes for rabebrazole.
  • rabeprazole and the like may be decomposed when intestinal fluid penetrates into the nucleus. Therefore, an alkaline additive such as sodium hydroxide and sodium hydroxide is incorporated into the nucleus, and even if the intestinal fluid permeates into the nucleus, the inside of the nucleus is kept alkaline, thereby stabilizing the acid-labile physiologically active substance. Sex can be secured.
  • an alkaline additive such as sodium hydroxide and sodium hydroxide
  • alkaline additive examples are not particularly limited, but sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium oxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, sodium phosphate Sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, and more preferably sodium hydroxide, acid carbonate, and the like. Such as magnesium.
  • the blending ratio of the benzimidazole compound and the alkaline additive, ie, sodium hydroxide or potassium hydroxide is usually 0.1 with respect to the weight of the benzimidazole compound. -40% by weight, preferably 1.0-20% by weight, more preferably 2.0-15% by weight. Furthermore, when using an alcoholic additive other than sodium hydroxide or potassium hydroxide, it is usually 10 to 5000 weight 0/0, preferably 0 to 0 , based on the weight of the benzimidazole compound. 100-2000 is the weight 0/0, more preferably 200 to 000 wt%.
  • the solvent of the coating solution is enteric polymer, water-insoluble polymer, water-soluble polymer and the like.
  • the solvent of the coating solution is enteric polymer, water-insoluble polymer, water-soluble polymer and the like.
  • water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone and the like can be mentioned, preferably methanol, ethanol, propanol and isopropanol, more preferably ethanol or isopropanol.
  • these solvents may be used and mixed as appropriate.
  • the enteric coating according to the present invention is mainly composed of enteric polymers and exhibits acidity, direct contact with a benzimidazole compound which is an acid-labile physiologically active substance is not preferable. . For this reason, between the core containing the benzimidazole compound and the enteric coating.
  • an inactive intermediate film may be provided between the enteric film and the elution control film.
  • the inactive intermediate film is not particularly limited, but is usually a film containing a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, and Z or a water-dispersible substance.
  • Specific examples of the inactive intermediate film used in the present invention include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, ethyl cellulose, lactose, mannitol, crystalline cellulose and the like. .
  • an intermediate film in which water-insoluble fine particles are dispersed in a water-insoluble polymer may be applied.
  • the pulse elution preparation according to the present invention contains rabebrazole sodium as an acid-labile physiologically active substance.
  • the pulse preparation is an elution control film containing Eudragit L or S and ethyl cellulose, and the blending ratio power of ethyl cellulose Sum of Eudragit L or S and ethyl cellulose contained in the elution control film relative amount, a 1 0-25% by weight, preferably 11 to 20 wt%, and with respect to the weight amount of the elution control coating, 10-35 weight 0/0, preferably 20-35 and calcium stearate in weight 0/0, relative to the weight of the elution control coating, 6.0 to 15% by weight, preferably including elution control coating containing Kuen acid Toryechiru of 7.5 to 12 wt% Suitable That.
  • the dosage form of the pulse elution preparation according to the present invention includes, for example, a tablet, a granule or a fine granule, but is not particularly limited as long as it is a solid preparation.
  • An internal solid preparation of an acid labile physiologically active substance is obtained by coating the pulse-dissolved preparation according to the present invention with an enteric coating on a nucleus containing the acid labile physiologically active substance.
  • a capsule can be filled with an enteric preparation to form a capsule.
  • the capsule material is not particularly limited, and examples thereof include gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, and pullulan.
  • the capsule may be filled with one or more of the pulse-eluting preparations and one or more enteric preparations.
  • a hard capsule may be filled with a plurality of enteric-coated mini-tablets with a reduced diameter and a plurality of pulse-dissolved mini-tablets with a reduced diameter.
  • It may be filled with granules or fine granules of soluble preparations, or pulse elution preparations of tablets and enteric preparations of granules or fine granules, or pulse elution of granules or fine granules, preparations and tablets You can fill the capsule with an enteric preparation.
  • the present invention also includes a step of forming an enteric film for coating the core on a core containing a physiologically active substance and a disintegrant, and the enteric film for coating the core, which is water-insoluble.
  • the pulse elution preparation according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the bioactive substance, excipient and disintegrant are put into a stirring granulator and mixed until each component is uniformly dispersed. Next, while stirring in a stirring granulator, ethanol in which an alkaline additive is dissolved is added to perform wet granulation.
  • This granulated product is dried in a shelf dryer, and after drying, it is sized by a pulverizer. Put the granulated granules, disintegrant (external addition), and lubricant into a rotating container mixer, and mix until each component is evenly dispersed. The mixture is tableted with a rotary tableting machine to obtain a core tablet.
  • a coating solution in which a water-soluble polymer is dissolved in ethanol is sprayed onto the core using a pan-type coating machine, and an inert intermediate film is further applied to the core. Furthermore, a coating solution in which an enteric polymer and a plasticizer are dissolved in ethanol is sprayed onto the core using a pan-type coating machine, and an enteric film is applied to the intermediate film covering the core.
  • a coating liquid in which an insoluble polymer, enteric polymer or water-soluble polymer, and a plasticizer are dissolved in ethanol and a fat-soluble wax is dispersed is sprayed onto the core using a pan-type coating machine. An elution control film is applied to the enteric film that coats to obtain a pulse-eluting preparation.
  • the dissolution test using the preparations in the examples was conducted according to the dissolution test method of Japanese Pharmacopoeia IV under the paddle method under the condition of 50 rpm and after immersing the tablet in a pH 1 buffer solution for 2 hours, then at a pH of 6. This was carried out in 8 buffers, and changes over time in the dissolution rate of rabebrazol sodium from the preparation were evaluated.
  • the preparations of Control Example 1 and Control Example 2 were similarly evaluated. The results are shown in FIGS.
  • the preparation of Control Example 1 is a preparation in which 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant is applied to 2) an enteric coating covering the core.
  • the preparation further comprises an inactive intermediate film between the enteric film and the core, but 3) includes an elution control film containing a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • elution of the bioactive substance was completed within 1 hour.
  • Control Example 2 had 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant, and 3) a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • a preparation that covers an elution control film containing molecules and further includes an inactive intermediate film between the core and the elution control film the amount of the elution control film increases as the coating amount increases.
  • an increase in dissolution lag time was observed, but the dissolution lag time was within 6 hours even when 14 mg of coating was applied.
  • the preparations of (Examples 1 to 3) of the present invention that is, 1) a nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant, and 2) an intestine covering the nucleus 3) a coating covering the enteric coating that covers the core, and includes an elution control coating containing a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer;
  • the coating amount of the elution control film is 4, 6, 8 mg (total coating amount including 8 mg of enteric film)
  • the amount of elution lag time was 12 hours or more in amounts of 12, 14, and 16 mg).
  • the physiologically active substance dissolved within the observation time of this experiment. The outing was unobservable.
  • the enteric coating significantly increases the elution lag time with respect to the pulse elution of the physiologically active substance. It became clear to increase.
  • the tablet composition (see Table 1) is coated with an enteric coating, followed by an inert intermediate coating, and then ethyl cellulose (water-insoluble polymer) and Eudragit L-100 (enteric polymer).
  • An elution test was conducted on Examples 4 to 6 which are pulse elution preparations according to the present invention.
  • the dissolution test using the example preparations was conducted in the pH 6.5 buffer solution after the tablets were immersed in the pH 1 buffer solution for 2 hours under the condition of 50 rpm by the paddle method. Changes in the dissolution rate of rabebrazol sodium over time were evaluated.
  • the preparation of Control Example 3 was also evaluated in the same manner. The results are shown in Figs.
  • Control Example 3 is: 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant; 3) a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • the agent had an elution lag time of only 7 hours or less, even when a 14 mg elution control film was applied.
  • the preparations of Examples 4 to 6 of the present invention were as follows: 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant; and 2) an enteric coating covering the core. 3) A pulse-eluting preparation comprising: 3) a coating covering the enteric coating covering the nucleus, and a dissolution control coating containing a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • the pulse elution preparation further comprising an inactive intermediate film between the enteric film and the elution control film, and further comprising an inactive intermediate film between the core and the enteric film
  • the elution lag time was 5 hours or more, and a long elution lag time was obtained by coating a small amount of the elution control film.
  • the elution lag also occurs when an inert water-soluble polymer intermediate film is applied between the elution control film and the enteric film. It became clear that an increase in time was obtained.
  • the pulse elution preparation of Example 7 (elution lag time 10 hours) according to the present invention was administered to beagle dogs, and feces excreted by 24 hours later were collected. The disintegration state of the soluble film was observed (feces excretion was confirmed at 5, 8 and 24 hours after administration of the pulse-eluting preparation).
  • the beagle dogs were fasted for 12 hours or more, and pentagastrin (0.1 mL / animal, s. C.) was administered 30 minutes before administration of the pulse-eluting preparation.
  • pentagastrin 0.1 mL / animal, s. C.
  • the formulation is shown in Table 6.
  • the pulse elution preparation according to the present invention can provide a pulse elution control preparation having a long elution lag time by coating an enteric coating on the inner side of the elution control film that controls pulse release. In that case, it is clear that it has a good bioerodible property for reliably eluting the physiologically active substance in the lower digestive tract.
  • Additives described in the following examples are those that comply with official regulations such as JP, Pharmaceutical Additive Standard 2003 (Pharmaceutical Supplement), Japan Pharmacopoeia Pharmaceutical Standard 1997 (External Regulation), or reagents. used.
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Sangyo), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • 8600 g of 80% ethanol was added to hydroxypropylmethyl Dissolve 560g of roulose phthalate and 56g of glycerin fatty acid ester and spray 84g of pigment blend (mixture of yellow iron oxide, titanium oxide and talc) at an air supply temperature of 60 ° C to coat the coating amount of 8mgZ tablets was given.
  • a coating solution in which 90 g of Eudragit L, 510 g of ethylcellulose and 34 g of cetyl alcohol are dissolved in 13000 g of ethanol, and 90 g of talc, 56 g of titanium oxide and 350 g of magnesium stearate are dispersed is sprayed at an air supply temperature of 65 ° C.
  • the coating amount was 4mgZ tablets.
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Sangyo), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a pan type coating machine Alignment Type 48, Freund Sangyo
  • 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol
  • a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a coating solution in which 560 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 56 g of glycerin fatty acid ester are dissolved in 8600 g of 80% ethanol and 84 g of pigment blend (a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc) is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with 8mgZ tablets.
  • pigment blend a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Sangyo), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a pan type coating machine Alignment Type 48, Freund Sangyo
  • 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol
  • a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a coating solution in which 560 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 56 g of glycerin fatty acid ester are dissolved in 8600 g of 80% ethanol and 84 g of pigment blend (a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc) is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with 8mgZ tablets.
  • pigment blend a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc
  • a coating solution in which 90 g of Eudragit L, 510 g of ethylcellulose and 34 g of cetyl alcohol are dissolved in 13000 g of ethanol, and 90 g of talc, 56 g of titanium oxide and 350 g of magnesium stearate are dispersed is sprayed at an air supply temperature of 65 ° C.
  • the coating amount was 8mg / tablet.
  • Granulated granule, crospovidone 300g, and stearyl sodium fumarate 180 g of lithium was mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Sangyo), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a pan type coating machine Alignment Type 48, Freund Sangyo
  • 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol
  • a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a coating solution in which 560 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 56 g of glycerin fatty acid ester are dissolved in 8600 g of 80% ethanol and 84 g of pigment blend (a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc) is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with 8mgZ tablets.
  • pigment blend a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Sangyo), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • a coating liquid in which 62g of magnesium stearate is dispersed is supplied at 60 ° C Sprayed with C and coated with 3mgZ tablets.
  • 13000 g of ethanol Eudragit L 90 g, ethyl cellulose 510 g and cetyl alcohol 34 g were dissolved, and a coating solution in which 90 g of talc, 56 g of titanium oxide and 350 g of magnesium stearate were dispersed was supplied at a supply temperature of 65 ° C. Spraying was performed, and coating amounts of 4, 6, 8, 10, 12, 14 mg / tablet were applied.
  • Example 4 2000 g of rabeprazole sodium, 4920 g of mantol and 3000 g of crospovidone were put into a stirring granulator (100 L super mixer, Sei Okada) and mixed at 490 rpm for 5 minutes. Next, while mixing the stirring granulator at 490 rpm, 4000 g of ethanol in which sodium lOOg hydroxide was dissolved was put into the granulator and granulated for 5 minutes. The granulated granules were dried with a shelf dryer for 15 hours, and sized with a lmm ⁇ mesh screen using a pulverizer (power mill, Dalton).
  • a stirring granulator 100 L super mixer, Sei Okada
  • 4000 g of ethanol in which sodium lOOg hydroxide was dissolved was put into the granulator and granulated for 5 minutes.
  • the granulated granules were dried with a shelf dryer for 15 hours, and sized
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Industries), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of calcium stearate is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with a coating amount of 3mg / tablet.
  • a coating solution in which 560 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 56 g of glycerin fatty acid ester are dissolved in 8600 g of 80% ethanol and 84 g of a pigment blend (a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc) is dispersed is supplied air.
  • Spraying was performed at 60 ° C, and the coating amount was 3mgZ tablets.
  • 100 g of hydroxypropylmethylcellulose was dissolved in 1250 g of 60% ethanol, and a coating solution in which 25 g of talc was dispersed was sprayed at an air supply temperature of 60 ° C., and a coating amount of 2 mg / tablet was applied.
  • 13000 g of ethanol Eudragit L510 g, 90 g of ethylcellulose, and 108 g of triethyl citrate are dissolved, and a coating solution in which 90 g of talc, 56 g of titanium oxide, and 350 g of calcium stearate are dispersed is supplied at a supply temperature of 65 ° C. And coated with a coating amount of 2 mg Z tablets.
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Industries), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of calcium stearate is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with a coating amount of 3mg / tablet.
  • a coating solution in which 560 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 56 g of glycerin fatty acid ester are dissolved in 8600 g of 80% ethanol and 84 g of a pigment blend (a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc) is dispersed is supplied air.
  • Spraying was performed at 60 ° C, and the coating amount was 3mgZ tablets.
  • hydroxypropylmethylcellulose lOOg was dissolved in 1250 g of 60% ethanol, and a coating solution in which 25 g of talc was dispersed was sprayed at an air supply temperature of 60 ° C. to coat the coating amount of 2 mg / tablet.
  • 13000 g of ethanol Eudragit L510 g, 90 g of ethylcellulose, and 108 g of triethyl citrate are dissolved, and a coating solution in which 90 g of talc, 56 g of titanium oxide, and 350 g of calcium stearate are dispersed is supplied at a supply temperature of 65 ° C. And coated with a coating amount of 4 mg Z tablets.
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3,000g of nuclear material was put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Corporation)
  • a coating solution in which 186 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 3600 g of ethanol and 62 g of calcium stearate was dispersed was sprayed at an air supply temperature of 60 ° C., and a coating amount of 3 mg / tablet was applied.
  • a coating solution in which 560 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 56 g of glycerin fatty acid ester are dissolved in 8600 g of 80% ethanol and 84 g of a pigment blend (a mixture of yellow iron oxide, titanium oxide, and talc) is dispersed is supplied air.
  • Spraying was performed at 60 ° C, and the coating amount was 3mgZ tablets.
  • 100 g of hydroxypropylmethylcellulose was dissolved in 1250 g of 60% ethanol, and a coating solution in which 25 g of talc was dispersed was sprayed at an air supply temperature of 60 ° C., and a coating amount of 2 mg / tablet was applied.
  • a coating solution in which 13000 g of ethanol Eudragit L510 g, 90 g of ethyl cellulose and 108 g of triethyl citrate are dissolved, and 90 g of talc, 56 g of titanium oxide, and 350 g of calcium stearate are dispersed is supplied at a supply temperature of 65 ° C. And coated with a coating amount of 6 mg Z tablets.
  • the granulated granules, 300 g of crospovidone, and 180 g of sodium stearyl fumarate were mixed at 2 Orpm for 50 minutes using a container rotating mixer (50 L tumbler mixer, Tokuju Seisakusho).
  • the mixed granules were tableted using a rotary tableting machine (AP-15, Hata Tekko) at a tableting pressure of 500 kgf (4.8 mm ⁇ , 4.8 mmR) to obtain a core.
  • 3000g of core is put into a pan type coating machine (Aqua Coater Type 48, Freund Industries), 186g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in 3600g of ethanol, and a coating liquid in which 62g of calcium stearate is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with a coating amount of 3mg / tablet.
  • a coating liquid in which 62g of calcium stearate is dispersed is supplied at an air supply temperature of 60 Sprayed at ° C and coated with a coating amount of 3mg / tablet.
  • 13000 g of ethanol Eudragit L510 g, ethylcellulose 90 g, and triethyl citrate 108 g are dissolved, and a coating solution in which talc 90 g, titanium oxide 56 g, and calcium stearate 350 g are dispersed is sprayed at an air supply temperature of 65 ° C.
  • the coating amount was 8, 10, 12, and 14 mg Z tablets
  • Example 1 Six tablets prepared in Example 1 were encapsulated in No. 00 gelatin capsules to give capsules. The capsule was orally administered to beagle dogs. Beagle dogs fasted for at least 12 hours and received pentagastrin (0. lmL / animal, s. C.) 30 minutes before the pulse-eluting product. After administration of the pulse-dissolved preparation, fecal excretion was confirmed at 5, 8, and 24 hours, and the discharged tablets or film were observed.
  • pentagastrin (0. lmL / animal, s. C.
  • the pulse elution preparation (elution control film amount 12 mg) produced in Control Example 2 was encapsulated in No. 00 gelatin capsule to form a capsule.
  • the capsule was orally administered to beagle dogs. Beagle dogs were fasted for at least 12 hours and received pentagastrin (0. lmL / animal, s. C.) 30 minutes before the pulse-eluting product. After administration of the pulse-dissolved preparation, fecal excretion was confirmed at 5, 8 and 24 hours, and the discharged tablets or film were observed.
  • a pulse elution control preparation having a long elution lag time by covering an enteric coating on the inner side of the elution control film for controlling pulse release.
  • This preparation has an excellent feature that elution lag time can be extended without increasing the coating amount of the elution control film and without increasing the content of the water-insoluble polymer in the elution control film. .
  • the enteric polymer dissolves in the intestinal tract having neutral force and alkaline pH in the living body, the film strength is reduced at the time of pulse release. Therefore, even in a pulse elution control preparation having a long elution lag time, it has excellent characteristics if it is possible to reliably elute a physiologically active substance and obtain good biodisintegration properties.
  • FIG. 1 shows the dissolution test results of the preparation of Control Example 1.
  • the preparation of Control Example 1 is a preparation in which 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant is provided, and 2) an enteric film that covers the core is provided, and there is no intercalation between the enteric film and the core.
  • the formulation further comprises an active intermediate film, but it contains 3) a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer. This shows the dissolution test result of a preparation that does not contain a dissolution control film.
  • FIG. 2 shows the dissolution test results of the preparation of Control Example 2.
  • the preparation of Control Example 2 is a preparation in which a core containing a physiologically active substance and a disintegrant is coated with an elution control film containing 3) a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer.
  • the dissolution test result of the preparation further comprising an inactive intermediate film between the core and the dissolution control film is shown.
  • FIG. 3 shows the dissolution test results of the preparations of Examples 1 to 3 of the present invention.
  • the preparations of Examples 1 to 3 are: 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant; 2) an enteric film covering the core; and 3) coating the enteric film covering the core.
  • a film comprising an elution control film containing a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer, and further comprising an inactive intermediate film between the core and the enteric film. It shows the dissolution test results of the pulse elution preparation.
  • FIG. 4 shows the dissolution test results of the preparation of Control Example 3.
  • the preparation of Control Example 3 is a preparation in which a dissolution core containing 3) a water-insoluble polymer and an enteric polymer or a water-soluble polymer is applied to a nucleus containing a physiologically active substance and a disintegrant.
  • the dissolution test results of the preparation further including an inactive intermediate film between the core and the elution control film but not including the enteric film covering the core are shown.
  • FIG. 5 shows the dissolution test results of the preparations of (Examples 4 to 6) of the present invention.
  • the preparations of Examples 4 to 6 are: 1) a core containing a physiologically active substance and a disintegrant; 2) an enteric coating that covers the core; and 3) a coating of the enteric coating that covers the core.
  • a pulse elution preparation comprising a water-insoluble polymer and an enteric polymer or an elution control film containing a water-soluble polymer, and is inactive between the enteric film and the elution control film.
  • 3 shows a dissolution test result of a drug-eluting preparation that further includes an insoluble intermediate film, and further includes an inactive intermediate film between the core and the enteric film.

Abstract

　本発明の目的は、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆することでパルス溶出を達成するパルス溶出製剤において、核中の崩壊剤の量を増加させることなく、特に消化管下部の水分が少ない環境下においても充分なパルス溶出が達成できる製剤を提供することである。本発明は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜と、３）前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤を提供する。

Description

明 細 書
生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
技術分野
[0001] 本発明は、パルス溶出製剤に係り、より詳細には、 1)生理活性物質及び崩壊剤を 含有する核と、 2)前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、 3)前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分 子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤に関 する。
背景技術
[0002] 消化管内における適切な部位への選択的な薬物送達を目的として、製剤の消化管 内移動時間を利用して薬物の放出開始時間を制御し、投与後、一定時間経過後に 製剤が消化管内の所望の部位に到達した後、薬物を速やかに放出させるようなパル ス型の放出特性を有する経口投与製剤 (パルス溶出製剤)が種々検討されてきた。こ れらの製剤は、種々の処方及び製法により製造されているが、その一つとして、薬物 と崩壊剤を含む顆粒や錠剤の表面に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、又は、水 不溶性高分子と水溶性高分子を含有する皮膜の被覆を施すことでパルス放出を達 成できる技術が報告されている（例えば、国際公開公報 WO 03/043661、米国 特許公報 USP5260069号参照)。この種類の製剤を用いて、消化管下部における 薬物のパルス放出を図る場合には、服用から生体内における薬物の溶出開始まで の時間（以下、「溶出ラグタイム」という。）が長い製剤が必要となることから、製剤設計 においては、パルス溶出に係る溶出制御皮膜の被覆量の増大、或いは、溶出制御 皮膜中の水不溶性高分子の含有比率の増大が必要であった。
[0003] しかし、パルス溶出に係る溶出制御皮膜の被覆量を増大、或いは、溶出制御皮膜 中の水不溶性高分子の含有比率を増大させた場合には、溶出制御皮膜の強度が上 昇し、特に消化管下部の水分が少ない環境下では充分なパルス放出が達成できな いという問題点がある。また、錠剤中の崩壊剤量を増大させ錠剤の膨潤カを高めるこ とで充分なパルス溶出を図る方法もあるが、その場合には、錠剤重量が増加し、錠剤 径が大きくなつてしまうため、服用時の服用感ゃコンプライアンスの低下が問題であ る。
特許文献 1 :国際公開公報 WO 03Z043661号
特許文献 2 :米国特許公報 USP5260069号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高 分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制 御皮膜を被覆することでパルス溶出を達成するパルス溶出製剤において、核中の崩 壊剤の量を増カロさせることなぐ特に消化管下部の水分が少ない環境下においても 充分なノ ルス溶出が達成できる製剤を提供することである。
[0005] 特に、酸に不安定な生理活性物質を用いる場合においては、通常、胃内での溶出 を抑制して、中性〜アルカリ性 pHである腸内で生理活性物質を溶出させることが要 求される。したがって、その場合には、生理活性物質を溶出させる部位が下部腸管 内に限定される場合が多ぐ水分が少ない腸管の下部においても十分なパルス溶出 が達成できる製剤が望まれて 、る。
課題を解決するための手段
[0006] 以上のような状況に鑑み、本発明者らは、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核 の外側に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高 分子を含有する溶出制御皮膜を被覆してなるパルス溶出製剤において、服用後に 製剤が消化管下部に到達する一定時間経過後にも、確実に充分なパルス溶出を達 成できるパルス溶出製剤を探索すべく鋭意検討を行った。その結果、以下に示す構 成により初期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明の第一の態様では、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核 と、 2)前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、 3)前記腸溶 性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水 溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤を提供する。
[0008] また、本発明の第二の態様では、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、前記 核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜を形成する工程と、前記腸 溶性皮膜を被覆し、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子 を含有する溶出制御皮膜を形成する工程とを含むパルス溶出製剤の製造方法を提 供する。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高 分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制 御皮膜を被覆することでパルス溶出を達成するパルス溶出製剤において、特に、酸 に不安定な生理活性物質を用いる場合にぉ 、て、前記核と前記パルス溶出制御皮 膜との間に腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜を設けることにより、消化管下部の 水分が少な 、環境下にお!/、ても充分なパルス溶出が達成できるパルス溶出製剤を 製造することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態 にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形 態で実施することができる。
[0011] 本発明の第一の態様では、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、 2)前記 核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、 3)前記腸溶性皮膜を 被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高 分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤を提供する。
[0012] 本発明に係る「核」は、生理活性物質の単独、若しくは 1種類以上の製剤添加剤を 含有する芯物質を意味し、通常、錠剤、顆粒、細粒等の形状を有するものである。
[0013] 本発明に係る核中に含まれる崩壊剤は、水を吸収して体積を膨張させる特性を有 するものであれば特に限定されず、少なくとも 1種類以上を含有していればよい。本 発明に用いる崩壊剤の具体例としては、特に限定されず、クロスポビドン、低置換度 ヒドロキシプロピノレセノレロース、クロスカノレメロースナトリウム及びカノレメロースカノレシゥ ム等が挙げられ、好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース である。特に、ベンズイミダゾール系化合物においては、クロスポビドンが崩壊剤とし ての膨潤特性だけでなく、ベンズイミダゾール系化合物の分解による着色変化を抑 制できるという顕著な安定ィ匕効果を有するため、より好ましい。崩壊剤の配合量は、 通常、核の重量に対して、 1〜50重量％であり、好ましくは、 5〜40重量％であり、よ り好ましくは、 10〜35重量％である。とりわけ、ベンズイミダゾール系化合物における クロスポビドンの配合量は、ベンズイミダゾール系化合物の重量に対して、 10〜： LOO 0重量％が好ましぐより好ましくは 20〜800重量％であり、さらに好ましくは 50〜50 0重量％であり、特に好ましくは 100〜300重量％である。
[0014] 核中には、さらに種々の製剤添加剤を含有させることができ、例えば、一般的に知 られる賦形剤、結合剤、滑沢剤等を任意に使用することができる。
[0015] 本発明に係る「核」は、通常用いられる方法により製造することができる。例えば、ベ ンズイミダゾール系化合物に、安定化剤として水酸ィ匕ナトリウムやクロスポビドンを混 合し、賦形剤や結合剤を加えて、転動造粒や押し出し造粒等の湿式造粒、又は乾式 造粒を行う。さら〖こ、必要に応じて、崩壊剤や滑沢剤を添加し、打錠して製造すること ができる。もちろん、これらの方法に限定される訳ではない。
[0016] 本発明に係る「腸溶性皮膜」とは、酸性溶液中では溶解せず、中性〜アルカリ性 p Hで溶解する皮膜であれば、特に限定されない。通常は、腸溶性高分子を主成分と するものであり、腸溶性高分子は、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピル メチノレセルロースフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースアセテートサクシネ ート、メタクリル酸'メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット L (レームフアルマ社製 ) )、オイドラギット S (レームフアルマ社製) ) )及びメタクリル酸'アクリル酸ェチルコポリ マー (オイドラギット LD (レームフアルマ社製) ) )力もなる群力も選ばれる少なくとも 1 種類以上の高分子が挙げられ、好ましくは、メタクリル酸'メタクリル酸メチルコポリマ 一（オイドラギット L、オイドラギット S)又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー トである。
[0017] 本発明に係る「溶出制御皮膜」は、「核を被覆した腸溶性皮膜を被覆する皮膜であ つて、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を 主成分とする溶出制御皮膜」である。本発明では、生理活性物質を含有するパルス 溶出製剤、とりわけ、酸に不安定なパルス溶出製剤において、水不溶性高分子と腸 溶性高分子、水不溶性高分子と水溶性高分子を主成分とする溶出制御皮膜を、核 を被覆した腸溶性皮膜に施すことにより、溶出特性の確実性が高く長時間の溶出ラ グタイムを有する製剤が製造することができる。
[0018] 本発明に用いる「溶出制御皮膜」中の水不溶性高分子は、水にほとんど溶解しない 力 メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン等の有機溶媒 に溶解または均一に分散する特性を有するものであれば特に限定されない。好まし くは、ェチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS (オイドラギット RS (レームフアルマ社製)）及び Z又はシヱラック等が挙げられ、より好ましくは、ェチル セルロースである。本発明では、これらを単独または 2種以上組み合わせて用いるこ とちでさる。
[0019] 本発明に用いる「溶出制御皮膜」中の腸溶性高分子は、特に限定されないが、ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセ テートサクシネート、メタクリル酸'メタクリル酸メチルコポリマー (オイドラギット L (レー ムフアルマ社製) )、オイドラギット S (レームフアルマ社製) ) )及びメタクリル酸'アクリル 酸ェチルコポリマー (オイドラギット LD (レームフアルマ社製) ) )力もなる群力も選ばれ る少なくとも 1種類以上の高分子が挙げられ、好ましくは、メタクリル酸'メタクリル酸メ チルコポリマー（オイドラギット L、オイドラギット S)、メタクリル酸.アクリル酸ェチルコポ リマー (オイドラギット LD)であり、より好ましくは、メタクリル酸'メタクリル酸メチルコポリ マー (オイドラギット L)である。
[0020] 本発明に用いる「溶出制御皮膜」中の水溶性高分子は、特に限定されないが、例 えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドンが挙げられる力 この群力も選ばれる少なくとも 1種類以上であることが好ま 、。
[0021] 「溶出制御皮膜」による溶出ラグタイムは、溶出制御皮膜の処方 (水不溶性高分子 、腸溶性高分子若しくは水溶性高分子の配合比率)及び皮膜の膜厚により制御でき る。本発明においては、さらに、溶出制御皮膜の内側に、腸溶性高分子を含む腸溶 性皮膜を被覆することにより、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出製剤を確 実に調製することができ、消化管下部においても、確実な溶出を達成することができ る。
[0022] 溶出制御皮膜中の水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量は、特に限定さ れないが、溶出制御皮膜の重量に対して、通常 30〜85重量％であり、好ましくは 40 〜75重量％であり、より好ましくは 50〜65重量％である。また、水不溶性高分子と腸 溶性高分子を含む「溶出制御皮膜」中の水不溶性高分子の配合量は、特に限定さ れないが、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量に対し て、通常 3. 0〜95重量％であり、好ましくは 5. 0〜90重量％であり、より好ましくは 1 0〜85重量％である。さらに、水不溶性高分子と水溶性高分子を含む「溶出制御皮 膜」中の水不溶性高分子の配合量は、特に限定されないが、溶出制御皮膜中の水 不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量に対して、通常 3. 0〜95重量％であり 、好ましくは 5. 0〜90重量％であり、より好ましくは 10〜85重量％である。
[0023] 本発明における「溶出制御皮膜」の好ま 、一の態様では、水不溶性高分子として ェチルセルロースを、腸溶性高分子としてメタクリル酸 'メタクリル酸メチルコポリマー（ オイドラギット L、オイドラギット S)を含む。また、本発明における「溶出制御皮膜」の好 ましい別の態様では、水不溶性高分子としてェチルセルロースを、水溶性高分子とし てヒドロキシプロピルセルロースを含む。
[0024] さらに、本発明に係る「溶出制御皮膜」は、脂溶性ワックス及び Z又は可塑剤を含 有させることが好ましい。本発明に用いる脂溶性ワックスは、特に限定されないが、例 えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、カルナウバロ ゥ、グリセリルジべヘン酸、 HLB値が 5以下であるショ糖脂肪酸エステル類ゃグリセリ ン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、硬化油、マイクロクリスタリンワックスなどのワックス 類であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸、カルナウパロウ、グリセリルジべヘン酸及び硬化油力 なる群力 選ばれる少なく とも 1種類以上であり、より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸力 ルシゥムである。
[0025] 本発明に用いる可塑剤は、特に限定されないが、タエン酸トリエチル、セチルアル コール、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール等を挙げることができ、これ らを 1種類以上組み合わせて使用してもよい。好ましくは、セチルアルコールまたはク ェン酸トリェチルである。水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量に対して水 不溶性高分子の配合割合が大き ヽ場合には、可塑剤としてセチルアルコールを配 合することが好ましぐ一方で、水不溶性高分子の配合割合力 、さい場合には、可塑 剤としてクェン酸トリェチルを配合することが好ましい。溶出制御皮膜中の可塑剤の 配合量は、特に限定されないが、溶出制御皮膜の重量に対して、通常、 0. 1〜20重 量％であり、好ましくは、 0. 5〜15重量％でぁり、より好ましくは 1. 0〜15重量％でぁ る。
[0026] 本発明は、パルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被覆する ことで、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤を提供するものである 。この製剤は、溶出制御皮膜の被覆量を増大させることなぐまた、溶出制御皮膜中 の水不溶性高分子の含有率を増大させることなぐ溶出ラグタイムの延長が可能であ るという優れた特徴を有する。しカゝも、腸溶性高分子は生体内の中性カゝらアルカリ性 pHを有する腸管内において溶解するため、パルス放出時において皮膜強度は減じ られる。したがって、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤において も、確実に生理活性物質を溶出させ、良好な生体内崩壊性を得ることができる。
[0027] また、本発明は、前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮 膜をさらに含む、パルス溶出製剤を提供する。さらに、本発明は、前記核と前記腸溶 性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶出製剤を提供する。 本発明で用いる「不活性な中間皮膜」とは、核を被覆する腸溶性皮膜と、前記核を 被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水溶性高分子と腸溶性高分子 若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜との間に含む場合は、両皮膜間の 相互作用を防止し両皮膜の安定性に悪影響を与えな 、特性を有する皮膜を! 、、 一方、前記核と前記腸溶性皮膜との間に含む場合は、核に含有される生理活性物 質の安定性に悪影響を与えな 、特性を有する皮膜を 、う。
[0028] さらに、本発明で用いる用語「溶出ラグタイム」とは、 in vitro試験では、溶出試験 開始後、試験溶液中の製剤から生理活性物質が溶出し始める時間をいい、 in vivo 試験では、製剤の服用後力も生理活性物質が溶出するまでの時間をいう。
[0029] 本発明に係る「生理活性物質」は、特に限定されないが、酸に不安定な生理活性 物質である場合に、本発明に係るパルス溶出製剤は特に有用である。また、「酸に不 安定な生理活性物質」とは、胃内の酸性 pH及び Z又は酸性 PHでィ匕学的に不安定 であり分解しやす!ゝ特性を有する生理活性物質を ヽぅ。
[0030] 本発明で用いる「酸に不安定な生理活性物質」の具体例としては、特に限定されな いが、胃潰瘍治療薬、抗生物質、鎮痛剤、抗痴呆薬、抗血小板薬、抗うつ剤、脳循 環代謝改善剤、抗アレルギー剤等が挙げられる。公知の胃潰瘍治療薬としては、プ 口トンポンプ阻害作用を有し胃酸分泌を強力に抑制するべンズイミダゾール系化合 物又はその薬理学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、以下に示す化学式 で表されるラベブラゾール（I)、オメブラゾール（Π)、ェメソプラゾール（ΠΙ)、ランソプ ラゾール (IV)、パントプラゾール (V)、テナトプラゾール (VI)又はそのアルカリ金属 塩若しくはアルカリ土類金属塩等を挙げることができる。アルカリ金属塩としては、ナト リウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩としては、マグネシウム塩が好ましい。特に 好ましい胃潰瘍治療剤としては、ラベブラゾールナトリウムである。
[0031] [化 1]
Figure imgf000010_0001
[0032] 本発明に係るパルス溶出製剤は、「酸に不安定な生理活性物質」の安定化剤とし て、核中にアルカリ性添加剤を少なくとも 1種類以上含有させることが好ましい。例え ば、前記べンズイミダゾール系化合物は、酸性状態で極めて不安定であり、含有製 剤は加温加湿条件下では分解物の生成と製剤の着色変化が生じやすい特性を有し ている。また、ベンズイミダゾール系化合物は酸性領域 pHでは不安定であるが、中 性領域 pHにおける安定性は薬物によって異なり、たとえば、 pH7における半減期は 、オメブラゾールでは 23時間、ランソプラゾールでは 13時間、パントプラゾールでは 3 9時間、ラベブラゾールでは 30分である。そのため、腸液が核中に浸透するとラベプ ラゾール等は分解する可能性がある。そこで、水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリ性添カロ 剤を核中に配合し、腸液が核中に浸透しても核内はアルカリ性に保たれることにより 、酸に不安定な生理活性物質の安定性が確保できる。アルカリ性添加剤の具体例と しては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、酸化マグネシウム、 酸ィ匕カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナト リウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、酸 ィ匕マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムであり、よ り好ましくは、水酸化ナトリウム、酸ィ匕マグネシウム等である。
[0033] 本発明では、ベンズイミダゾール系化合物とアルカリ性添加剤である水酸ィ匕ナトリウ ム又は水酸ィ匕カリウムとの配合比率は、ベンズイミダゾール系化合物の重量に対して 、通常、 0. 1〜40重量％であり、好ましくは、 1. 0〜20重量％であり、より好ましくは 、 2. 0〜15重量％である。さらに、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウム以外のアル力 リ性添加剤を用いる場合は、ベンズイミダゾール系化合物の重量に対して、通常、 10 〜5000重量0 /0であり、好ましくは 100〜2000重量0 /0であり、より好ましくは 200〜1 000重量％である。
[0034] 本発明に係る腸溶性皮膜、溶出制御皮膜又は不活性な中間皮膜を被覆する場合 には、そのコーティング溶液の溶媒は、腸溶性高分子、水不溶性高分子、水溶性高 分子等を溶解または均一に分散する特性を有するものであれば特に限定されない。 例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン等を挙 げることができ、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール であり、より好ましくは、エタノールまたはイソプロパノールである。これらの溶媒を 1種 類以上使用し、適宜混合して使用してもよい。
[0035] 本発明に係る腸溶性皮膜は、腸溶性高分子が主成分であり、酸性を呈するため、 酸に不安定な生理活性物質であるべンズイミダゾール系化合物との直接接触は好ま しくない。このため、ベンズイミダゾール系化合物を含有する核と腸溶性皮膜との間 に、ベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影響を及ぼさな ヽ不活性な中間皮膜 を施すことが、本発明に係るパルス溶出製剤においては好ましい。また、当該腸溶性 皮膜と溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜を設けてもよい。不活性な中間皮 膜は、特に限定されないが、通常、水溶性高分子、水不溶性高分子及び Z又は水 分散性物質を含有する皮膜である。本発明に用いる不活性な中間皮膜の具体例とし ては、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ェチルセルロース、乳糖、マンニ トール、結晶セルロース等が挙げられる。なお、特開平 1— 29062号公報に開示され て 、るように、水不溶性高分子中に水不溶性の微粒子を分散させた中間皮膜を施し てもよい。
[0036] 製剤に含まれる有効成分の溶出性、吸収率及び製剤自体の防湿性の観点から、 本発明に係るパルス溶出製剤、とりわけ、酸に不安定な生理活性物質としてラベブラ ゾールナトリウムを含有するパルス製剤は、オイドラギット L又は Sと、ェチルセルロース とを含む溶出制御皮膜であって、ェチルセルロースの配合割合力 前記溶出制御皮 膜中に含まれるオイドラギット L又は Sとェチルセルロースとの合計配合量に対して、 1 0〜25重量％であり、好ましくは 11〜20重量％であり、かつ前記溶出制御皮膜の重 量に対して、 10〜35重量0 /0、好ましくは 20〜35重量0 /0のステアリン酸カルシウムと、 前記溶出制御皮膜の重量に対して、 6. 0〜15重量％、好ましくは 7. 5〜12重量％ のクェン酸トリェチルを含有する溶出制御皮膜を含むことが好適である。
[0037] 本発明に係るパルス溶出製剤の剤型は、たとえば、錠剤、顆粒剤または細粒剤等 が挙げられるが、固形製剤であれば特に限定されない。
[0038] 酸に不安定な生理活性物質の内服固形製剤においては、本発明に係るパルス溶 出製剤を、当該酸に不安定な生理活性物質を含有する核に腸溶性皮膜を被覆して なる腸溶性製剤と共に、カプセルに充填し、カプセル剤とすることができる。これによ り、内服した患者に、薬効の観点から、腸溶性製剤による速効性とパルス溶出製剤に よる持続性の両者を提供することを可能とするものである。すなわち、腸溶性製剤に よる速効性とパルス溶出製剤による一定の溶出ラグタイム後の溶出性を併せ持つ製 剤を提供できる。なお、本発明にて利用するカプセルは、硬カプセルでも軟カプセル でもよぐまた、カプセル材質も特に限定されないが、たとえば、ゼラチン、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、プルラン等が挙げられる。カプセル内には、 1個又は複数 個の前記パルス溶出製剤と、 1個又は複数個の腸溶性製剤とを充填してもよい。例え ば、硬カプセルに複数個の径を小さくした腸溶性製剤のミニ錠剤と複数個の径を小さ くしたパルス溶出製剤のミニ錠剤を充填してもよぐあるいは、前記ノ ルス溶出製剤と 腸溶性製剤の顆粒剤又は細粒剤を充填してもよぐあるいは、錠剤のパルス溶出製 剤と顆粒剤又は細粒剤の腸溶性製剤、あるいは、顆粒剤又は細粒剤のパルス溶出 製剤と錠剤の腸溶性製剤をカプセル内に充填してもよ 、。
[0039] また、本発明は、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、前記核を被覆する腸 溶性皮膜を形成する工程と、前記核を被覆する前記腸溶性皮膜であって、水不溶性 高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を形成する 工程、を含む、パルス溶出製剤の製造方法である。本発明に係るパルス溶出製剤は 、たとえば、以下の方法により、製造することができる。生理活性物質、賦形剤及び崩 壊剤（内添)を攪拌造粒機に投入し、各成分が均一に分散されるまで混合を行う。次 に、攪拌造粒機内で攪拌を行いつつ、アルカリ性添加剤を溶解させたエタノールを 添加し、湿式造粒を行う。この造粒物を棚式乾燥機内で乾燥させ、乾燥後に粉砕機 で整粒を行う。整粒した顆粒、崩壊剤 (外添)、及び滑沢剤を容器回転型混合機に投 入し、各成分が均一に分散されるまで混合を行う。この混合物をロータリー式打錠機 で打錠し、核となる錠剤を得る。
[0040] 次に、エタノールに水溶性高分子を溶解したコーティング液を、パン型コーティング 機を用いて核に吹きつけ、不活性な中間皮膜を核にさらに施す。さらに、エタノール に腸溶性高分子及び可塑剤を溶解したコーティング液を、パン型コーティング機を用 いて核に吹きつけ、核を被覆する中間皮膜に腸溶性皮膜を施す。次に、エタノール に不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子、及び可塑剤を溶解させ、 脂溶性ワックスを分散させたコーティング液を、パン型コーティング機を用いて核に吹 きつけ、核を被覆する腸溶性皮膜に溶出制御皮膜を施し、パルス溶出製剤を得る。
[0041] 以下に、本発明による試験例を説明し、本発明による効果を例証する。
[0042] 1.生理活性物質のパルス溶出に及ぼす腸溶性皮膜の In Vitroにおける効果 生理活性物質としてラベブラゾールナトリウム、崩壊剤としてクロスポビドンを含有す る錠剤組成物（表 1参照）に、腸溶性皮膜を被覆し、さらに、ェチルセルロース (水不 溶性高分子)とオイドラギッド L— 100 (腸溶性高分子)を含有する溶出制御皮膜を被 覆した (表 2、表 3参照)。本発明に係るパルス溶出製剤である実施例 1〜3について 、溶出試験を行った。なお、実施例における製剤を用いた溶出試験は、日本薬局方 I Vの溶出試験法に従い、パドル法で 50rpmの条件下で、錠剤を pHl. 2の緩衝液中 に 2時間浸した後に、 pH6. 8の緩衝液中で行い、製剤からのラベブラゾールナトリウ ムの溶出率の経時的変化を評価した。また、比較実験として、対照例 1、対照例 2の 製剤についても同様に評価を行つた。結果を図 1〜図 3に示した。
[0043] 図 1に示す結果力も明らかなように、対照例 1の製剤は、 1)生理活性物質及び崩壊 剤を含有する核に、 2)前記核を被覆する腸溶性皮膜を施した製剤で、前記腸溶性 皮膜と核との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、 3)水不溶性高分 子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜は含まな!/ヽ製剤 では、 1時間以内に生理活性物質の溶出が終了した。また、図 2に示す結果から明ら かなように、対照例 2の製剤は、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、 3)水 不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被 覆してなる製剤であって、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜 をさらに含む製剤では、溶出制御皮膜の被覆量が増大するほど、溶出試験における 溶出ラグタイムの増加が認められたが、 14mgの被覆を施した場合であっても溶出ラ グタイムは 6時間以内であった。
[0044] 一方、図 3に示す結果から、本発明の（実施例 1〜3)の製剤、即ち、 1)生理活性物 質及び崩壊剤を含有する核と、 2)前記核を被覆する腸溶性皮膜と、 3)前記核を被 覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子 若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を含み、前記核と前記溶出制御皮 膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶出製剤では、溶出制御皮膜 の被覆量が、 4、 6、 8mg (腸溶性皮膜の被覆量 8mgを含めた総被覆量 12、 14、 16 mg)において、溶出ラグタイムが 12時間以上であった。なお、図 3において、溶出制 御皮膜の被覆量が 8mgの製剤では、本実験の観測時間内では、生理活性物質の溶 出は観測されな力つた。
[0045] 本発明に係るパルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被覆し た製剤においては、腸溶性皮膜が、生理活性物質のパルス溶出に対して、溶出ラグ タイムを大幅に増大させることが明らかとなった。
[0046] [表 1] 核の組成 （単位： mg)
Figure imgf000015_0001
[0047] [表 2] 実施例 1〜3、 対照例 1〜2のコ一ティング液組成
コーティング種類 成分名 % 不活性な中間皮膜 ヒドロキシプロピルセルロース 75 ステアリン酸マグネシウム 25 エタノール q. s. 腸溶性皮膜 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト 80 ピグメントブレンド 12 グリセリン脂肪酸エステル 8
80%エタノール q. s. 溶出制御皮膜 オイドラ千ッ卜し 8 ェチルセルロース 45 タルク 8 酸化チタン 5 セチルアルコール 3 ステアリン酸マグネシウム 31 エタノール q. s. [0048] [表 3]
各種実験のコーティング量 （mg/錠)
Figure imgf000016_0001
[0049] 2.生理活性物質のパルス溶出に及ぼす、腸溶性皮膜と溶出制御皮膜との間の不活 性な中間皮膜の効果
錠剤組成物 (表 1参照）に、腸溶性皮膜を被覆し、さらに、不活性な中間皮膜を被 覆後に、ェチルセルロース (水不溶性高分子)とオイドラギッド L— 100 (腸溶性高分 子)を含有する溶出制御皮膜を被覆し (表 4、表 5参照）、本発明に係るパルス溶出製 剤である実施例 4〜6について、溶出試験を行った。なお、実施例製剤を用いた溶出 試験は、パドル法で 50rpmの条件下で、錠剤を pHl. 2の緩衝液中に 2時間浸した 後に、 pH6. 5の緩衝液中で行い、製剤からのラベブラゾールナトリウムの溶出率の 経時的変化を評価した。また、比較実験として、対照例 3の製剤についても同様に評 価を行った。結果を図 4と図 5に示した。
[0050] 図 4に示す結果から、対照例 3の製剤は、即ち、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含 有する核に、 3)水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する 溶出制御皮膜を施した製剤であって、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性 な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、前記核を被覆する腸溶性皮膜を含まない製 剤では、 14mgの溶出制御皮膜を施した場合であっても、溶出ラグタイムは 7時間以 下にすぎなかった。
[0051] 一方、図 5に示す結果から、本発明の実施例 4〜6の製剤は、即ち、 1)生理活性物 質及び崩壊剤を含有する核と、 2)前記核を被覆する腸溶性皮膜と、 3)前記核を被 覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子 若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤であり、 前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に不活性な中間皮膜をさらに含み、且 つ、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含むパルス溶出 製剤では、例えば、実施例 6の 6mgの溶出制御皮膜を施した場合であっても、溶出 ラグタイムは 5時間以上であり、少量の溶出制御皮膜の被覆により、長時間の溶出ラ グタイムが得られた。
[0052] 溶出制御皮膜と腸溶性高分子を被覆した場合と同様に、溶出制御皮膜と腸溶性皮 膜との間に不活性な水溶性高分子の中間皮膜を施した場合にも、溶出ラグタイムの 増大が得られることが明らかとなった。
[0053] [表 4] 実施例 4〜6、 対照例 3のコ一ティング液組成
Figure imgf000017_0001
[0054] [表 5] 各種実験での皮膜量 （mg) 及び pH6. 8緩衝液中でのラグタイム
Figure imgf000018_0001
[0055] 3.生理活性物質のパルス溶出に及ぼす腸溶性皮膜の In Vivoにおける効果
本発明に係る実施例 7 (溶出ラグタイム 10時間）のパルス溶出製剤を、ビーグル犬 に投与して、 24hr後までに排出された糞を採集し、糞中の錠剤について、溶出制御 皮膜や腸溶性皮膜の崩壊状態を観察した (パルス溶出製剤を投与後、 5、 8及び 24 時間目に糞中排泄物を確認)。なお、ビーグル犬は 12時間以上絶食し、パルス溶出 製剤を投与する 30分前にペンタガストリン (0. lmL/animal, s. c. )を投与した。 対照例として、腸溶性皮膜を被覆して!/ヽな ヽ対照例 4 (溶出ラグタイム 3時間）を用い て同様の評価を行った。処方を表 6に示した。
[0056] 結果を表 7に示すが、腸溶性皮膜を被覆して!/ヽな!、対照例 4では、皮膜の破片が 多数観察されたのに対し、本発明に係る腸溶性皮膜を溶出制御皮膜の内側に施し た実施例 7のパルス溶出製剤では溶出ラグタイムが 3倍以上も長いにも関わらず皮膜 の痕跡は確認されず、生体内で完全に崩壊又は溶解して ヽることが確認された。
[0057] 本発明に係るパルス溶出製剤は、パルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に 腸溶性皮膜を被覆することで、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製 剤を提供できるが、その際には、下部消化管内で、確実に生理活性物質を溶出させ る良好な生体内崩壊性特性を有することは、明らかである。
[0058] [表 6] 各種実験での皮膜量 （mg) 及び pH6. 8緩衝液中でのラグタイム
実験 不活性な 腸溶性皮膜 溶出制御皮膜 ラグタイム 中間皮膜 ( r) 対照例 4 3 - 12 3 実施例 7 3 8 4 10 [0059] [表 7] ビーグル犬糞中の皮膜状態観察結果
Figure imgf000019_0001
[0060] 実施例
以下に、実施例及び対照例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれ に限定される訳ではない。
[0061] 以下の実施例記載の添加物は、 日局、医薬品添加物規格 2003 (薬添規）、 日本 薬局方外医薬品規格 1997 (局外規)等の公定書に適合したもの、または試薬を使 用した。
[0062] (実施例 1)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸マグネ シゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠 のコーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレ ンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を 給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 8mgZ錠のコーティングを施した。次に、エタノール 13000gにオイドラギット L90g、ェチルセルロース 510g、及びセチルアルコール 34 gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及びステアリン酸マグネシウム 350gを分散 させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧し、皮膜量 4mgZ錠のコーティングを 施した。
(実施例 2)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸マグネ シゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠 のコーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレ ンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を 給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 8mgZ錠のコーティングを施した。次に、エタノール 13000gにオイドラギット L90g、ェチルセルロース 510g、及びセチルアルコール 34 gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及びステアリン酸マグネシウム 350gを分散 させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧し、皮膜量 6mg/錠のコーティングを 施した。 [0064] (実施例 3)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸マグネ シゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠 のコーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレ ンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を 給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 8mgZ錠のコーティングを施した。次に、エタノール 13000gにオイドラギット L90g、ェチルセルロース 510g、及びセチルアルコール 34 gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及びステアリン酸マグネシウム 350gを分散 させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧し、皮膜量 8mg/錠のコーティングを 施した。
[0065] (対照例 1)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸マグネ シゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠 のコーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレ ンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を 給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 8mgZ錠のコーティングを施した。
[0066] (対照例 2)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸マグネ シゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠 のコーティングを施した。次に、エタノール 13000g〖こオイドラギット L90g、ェチルセ ルロース 510g、及びセチルアルコール 34gを溶解し、タルク 90g、酸ィ匕チタン 56g、 及びステアリン酸マグネシウム 350gを分散させたコーティング液を給気温度 65°Cで 噴霧し、皮膜量 4、 6, 8, 10, 12, 14mg/錠のコーティングを施した。
[0067] (実施例 4) ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸カルシ ゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mg/錠の コーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を給気 温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠のコーティングを施した。次に、 60%エタノー ル 1250gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 100gを溶解し、タルク 25gを分散さ せたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 2mg/錠のコーティングを施 した。次に、エタノール 13000g〖こオイドラギット L510g、ェチルセルロース 90g、及 びクェン酸トリェチル 108gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及びステアリン酸 カルシウム 350gを分散させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧し、皮膜量 2m gZ錠のコーティングを施した。
(実施例 5)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム lOOgを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸カルシ ゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mg/錠の コーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を給気 温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠のコーティングを施した。次に、 60%エタノー ル 1250gにヒドロキシプロピルメチルセルロース lOOgを溶解し、タルク 25gを分散さ せたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 2mg/錠のコーティングを施 した。次に、エタノール 13000g〖こオイドラギット L510g、ェチルセルロース 90g、及 びクェン酸トリェチル 108gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及びステアリン酸 カルシウム 350gを分散させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧し、皮膜量 4m gZ錠のコーティングを施した。
(実施例 6)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム 100gを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸カルシ ゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mg/錠の コーティングを施した。次に、 80%エタノール 8600gにヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート 560g及びグリセリン脂肪酸エステル 56gを溶解し、ビグメントブレンド (黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物） 84gを分散させたコーティング液を給気 温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mgZ錠のコーティングを施した。次に、 60%エタノー ル 1250gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 100gを溶解し、タルク 25gを分散さ せたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 2mg/錠のコーティングを施 した。次に、エタノール 13000g〖こオイドラギット L510g、ェチルセルロース 90g、及 びクェン酸トリェチル 108gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及びステアリン酸 カルシウム 350gを分散させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧し、皮膜量 6m gZ錠のコーティングを施した。
(対照例 3)
ラベプラゾールナトリウム 2000g、マン-トール 4920g、クロスポビドン 3000gを攪 拌造粒機（100Lスーパーミキサー、岡田精ェ）に投入し 490rpmで 5分間混合した。 次に、攪拌造粒機を 490rpmで混合しながら、水酸ィ匕ナトリウム 100gを溶解させたェ タノール 4000gを造粒機内に投入し、 5分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機 で 15時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて lmm φメッシュのスクリー ンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン 300g、及びフマル酸ステアリルナト リウム 180gを、容器回転型混合機（50Lタンブラ一ミキサー、徳寿製作所)を用いて 2 Orpmで 50分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機 (AP— 15、畑鉄工） を用いて打錠圧力 500kgfで打錠し (4. 8mm φ、 4. 8mmR)、核を得た。
核 3000gをパン型コーティング機 (アクアコーター 48型、フロイント産業）に投入し、 エタノール 3600gにヒドロキシプロピルセル口 ス 186gを溶解し、ステアリン酸カルシ ゥム 62gを分散させたコーティング液を給気温度 60°Cで噴霧し、皮膜量 3mg/錠の コーティングを施した。次に、エタノール 13000g〖こオイドラギット L510g、ェチルセル ロース 90g、及びクェン酸トリェチル 108gを溶解し、タルク 90g、酸化チタン 56g、及 びステアリン酸カルシウム 350gを分散させたコーティング液を給気温度 65°Cで噴霧 し、皮膜量 8、 10、 12、 14mgZ錠のコーティングを施した。
[0071] (実施例 7)
実施例 1で製造したパルス溶出製剤 6錠を 00号ゼラチンカプセルに封入しカプセ ル剤とした。なお、本カプセル剤をビーグル犬に経口投与した。ビーグル犬は 12時 間以上絶食し、パルス溶出製剤を投与する 30分前にペンタガストリン (0. lmL/ani mal, s. c. )を投与した。パルス溶出製剤を投与した後、 5、 8及び 24時間目に糞中 排泄物を確認し，排出された錠剤又は皮膜を観察した。
[0072] (対照例 4)
対照例 2で製造したパルス溶出製剤 (溶出制御皮膜量 12mg)を 00号ゼラチンカブ セルに封入ししカプセル剤とした。なお、本カプセル剤をビーグル犬に経口投与した 。ビーグル犬は 12時間以上絶食し、パルス溶出製剤を投与する 30分前にペンタガ ストリン (0. lmL/animal, s. c. )を投与した。パルス溶出製剤を投与した後、 5、 8 及び 24時間目に糞中排泄物を確認し、排出された錠剤又は皮膜を観察した。
産業上の利用可能性
[0073] 本発明によれば、パルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被 覆することで、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤を提供すること が可能である。この製剤は、溶出制御皮膜の被覆量を増大させることなぐまた、溶 出制御皮膜中の水不溶性高分子の含有率を増大させることなぐ溶出ラグタイムの 延長が可能であるという優れた特徴を有する。しかも、腸溶性高分子は生体内の中 性力 アルカリ性 pHを有する腸管内において溶解するため、パルス放出時において 皮膜強度は減じられる。したがって、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制 御製剤においても、確実に生理活性物質を溶出させ、良好な生体内崩壊性を得るこ とができると!ヽぅ優れた特性を有する。
図面の簡単な説明
[0074] [図 1]図 1は、対照例 1の製剤の溶出試験結果を示すものである。対照例 1の製剤は 、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、 2)前記核を被覆する腸溶性皮膜を 施した製剤で、前記腸溶性皮膜と前記核との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む 製剤であるが、 3)水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有す る溶出制御皮膜は含まない製剤の溶出試験結果を示すものである。
[図 2]図 2は、対照例 2の製剤の溶出試験結果を示すものである。対照例 2の製剤は 、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、 3)水不溶性高分子と腸溶性高分子 若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆してなる製剤であって、前記 核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、製剤の溶出試験 結果を示すものである。
[図 3]図 3は、本発明の実施例 1〜3の製剤の溶出試験結果を示すものである。実施 例 1〜3の製剤は、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、 2)前記核を被覆す る腸溶性皮膜と、 3)前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水 不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を含 み、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶 出製剤の溶出試験結果を示すものである。
[図 4]図 4は、対照例 3の製剤の溶出試験結果を示すものである。対照例 3の製剤は 、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、 3)水不溶性高分子と腸溶性高分子 若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を施した製剤であって、前記核と前 記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、前記核を 被覆する腸溶性皮膜を含まない製剤の溶出試験結果を示すものである。
[図 5]図 5は、本発明の（実施例 4〜6)の製剤の溶出試験結果を示すものである。実 施例 4〜6の製剤は、 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、 2)前記核を被覆 する腸溶性皮膜と、 3)前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、 水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と 、を含むパルス溶出製剤であり、前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に不活 性な中間皮膜をさらに含み、且つ、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中 間皮膜をさらに含むノ ルス溶出製剤の溶出試験結果を示すものである。

Claims

請求の範囲
[1] 1)生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、
2)前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、
3)前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高 分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、
を含むパルス溶出製剤。
[2] 前記核と前記腸溶性皮膜との間に、第一の不活性な中間皮膜をさらに含む、請求 項 1記載のパルス溶出製剤。
[3] 前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に、第二の不活性な中間皮膜をさらに 含む、請求項 1又は 2記載のパルス溶出製剤。
[4] 前記崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカル メロースナトリウム及びカルメロースカルシウム力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種 類以上である、請求項 1〜3のいずれか 1項記載のパルス溶出製剤。
[5] 前記水不溶性高分子が、ェチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー
RS (オイドラギット RS)及びシェラック力もなる群力も選ばれる少なくとも 1種類以上で ある、請求項 1〜4のいずれか 1項記載のパルス溶出製剤。
[6] 前記第一及び第二の腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸'メタク リル酸メチルコポリマー（オイドラギット L、オイドラギット S)及びメタクリル酸 'アクリル酸 ェチルコポリマー (オイドラギット LD)力もなる群力も選ばれる少なくとも 1種類以上で ある、請求項 1〜5のいずれか 1項記載のパルス溶出製剤。
[7] 前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビュルピ 口リドン力もなる群力も選ばれる少なくとも 1種類以上である、請求項 1〜6のいずれか
1項記載のパルス溶出製剤。
[8] 前記生理活性物質が、酸に不安定な生理活性物質である、請求項 1〜7のいずれ 力 1項記載のパルス溶出製剤。
[9] 前記酸に不安定な生理活性物質が、ベンズイミダゾール系化合物又はその薬理学 的に許容される塩である、請求項 8項記載のパルス溶出製剤。
[10] 前記べンズイミダゾール系化合物又はその薬理学的に許容される塩力 ラベプラゾ ール、オメブラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ェソメプラゾール又はそ の薬理学的に許容される塩である、請求項 9記載のパルス溶出製剤。
[11] 前記ラベブラゾール又はその薬理学的に許容される塩力 ラベブラゾールナトリウ ムである、請求項 10記載のパルス溶出製剤。
[12] 前記核が、アルカリ性添加剤をさらに含有する、請求項 1〜11のいずれか 1項記載 のパルス溶出製剤。
[13] 前記ノ ルス溶出製剤が、錠剤、顆粒剤又は細粒剤である、請求項 1〜12のいずれ 力 1項記載のパルス溶出製剤。
[14] 請求項 1〜13のうち何れか 1項に記載のパルス溶出製剤と、酸に不安定な生理活 性物質を含有する核に腸溶性皮膜を被覆してなる腸溶性製剤と、を含むカプセル剤
[15] 生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、前記核を被覆し、第一の腸溶性高分 子を含有する腸溶性皮膜を形成する工程と、
前記腸溶性皮膜を被覆し、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶 性高分子を含有する溶出制御皮膜を形成する工程と、
を含むパルス溶出製剤の製造方法。
PCT/JP2006/319147 2005-09-29 2006-09-27 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤 WO2007037259A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007537636A JPWO2007037259A1 (ja) 2005-09-29 2006-09-27 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
US12/088,080 US20090148519A1 (en) 2005-09-29 2006-09-27 Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo
EP06810638A EP1930030A1 (en) 2005-09-29 2006-09-27 Pulse preparation having improved disintegration properties in vivo

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005283700 2005-09-29
JP2005-283700 2005-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007037259A1 true WO2007037259A1 (ja) 2007-04-05

Family

ID=37899683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/319147 WO2007037259A1 (ja) 2005-09-29 2006-09-27 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20090148519A1 (ja)
EP (1) EP1930030A1 (ja)
JP (1) JPWO2007037259A1 (ja)
WO (1) WO2007037259A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008062320A3 (en) * 2006-10-06 2008-11-27 Eisai Co Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
AU2007263981B2 (en) * 2006-06-29 2012-08-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Rabeprazole formulation
JP2013006798A (ja) * 2011-06-24 2013-01-10 Nitto Denko Corp 粒子製剤の製造方法
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法
EP2384745A3 (en) 2010-05-05 2012-01-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
WO2012111024A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Suven Nishtaa Pharma Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
BE1024339B1 (fr) * 2016-07-01 2018-01-29 Be Pharbel Mfg Sa Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000355540A (ja) * 1998-04-20 2000-12-26 Eisai Co Ltd 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
JP2001270827A (ja) * 2000-03-23 2001-10-02 Eisai Co Ltd ベンズイミダゾール系化合物含有錠剤
JP2002529397A (ja) * 1998-11-05 2002-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ オメプラゾール含有医薬製剤
JP2003171277A (ja) * 2001-12-07 2003-06-17 Wyeth Lederle Japan Ltd 薬物放出時間制御型固形製剤
JP2003522141A (ja) * 2000-02-11 2003-07-22 ユーランド ファーマシューティカルズ リミテッド 時限拍動性薬物送達システム

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
US4863744A (en) * 1984-09-17 1989-09-05 Alza Corporation Intestine drug delivery
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
KR930006431B1 (ko) * 1990-10-11 1993-07-16 재단법인 한국화학연구소 약물의 미세캡슐화 방법
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
EP0807433A4 (en) * 1994-12-27 2005-12-28 Akzo Nobel Nv PREPARING WITH DELAYED RELEASE
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
EP2263660B1 (en) * 1998-05-18 2017-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
US6183766B1 (en) * 1999-02-12 2001-02-06 The Procter & Gamble Company Skin sanitizing compositions
US6174902B1 (en) * 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
CN1197574C (zh) * 1999-10-20 2005-04-20 卫材株式会社 稳定苯并咪唑化合物的方法
US20020045184A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-18 Chih-Ming Chen Packaging system
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
ATE329582T1 (de) * 2002-04-29 2006-07-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit
US20050214371A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000355540A (ja) * 1998-04-20 2000-12-26 Eisai Co Ltd 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
JP2002529397A (ja) * 1998-11-05 2002-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ オメプラゾール含有医薬製剤
JP2003522141A (ja) * 2000-02-11 2003-07-22 ユーランド ファーマシューティカルズ リミテッド 時限拍動性薬物送達システム
JP2001270827A (ja) * 2000-03-23 2001-10-02 Eisai Co Ltd ベンズイミダゾール系化合物含有錠剤
JP2003171277A (ja) * 2001-12-07 2003-06-17 Wyeth Lederle Japan Ltd 薬物放出時間制御型固形製剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007263981B2 (en) * 2006-06-29 2012-08-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Rabeprazole formulation
WO2008062320A3 (en) * 2006-10-06 2008-11-27 Eisai Co Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
JP2013006798A (ja) * 2011-06-24 2013-01-10 Nitto Denko Corp 粒子製剤の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20090148519A1 (en) 2009-06-11
JPWO2007037259A1 (ja) 2009-04-09
EP1930030A1 (en) 2008-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100794078B1 (ko) 용출 제어 제제 및 그의 제조 방법
US20030133982A1 (en) Zero-order sustained release dosage forms and method of making same
WO2007037259A1 (ja) 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
JP6976946B2 (ja) 生理活性の強い、ｕｒａｔ１のインヒビターを含む医薬組成物
RU2376988C2 (ru) Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные
JP2001524131A (ja) 安定な経口医薬品剤形
KR101820181B1 (ko) 장용성 정제
EP2203068A1 (en) Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
JP2009523784A (ja) 酸不安定化合物の安定な医薬製剤およびその製造方法
JP5479909B2 (ja) 新規製剤
AU2006284133A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine and a pH modifier
TW201206501A (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
JP4540092B2 (ja) 酸に不安定な生理活性化合物を含有する製剤組成物及びその製法
JP4457003B2 (ja) 放出制御医薬組成物
US9114085B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
KR20160021095A (ko) 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물
KR102197465B1 (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
EP1216032B1 (en) Oral controlled release formulations
WO2004066982A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
KR102471545B1 (ko) 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법
EP3796908A1 (en) Controlled release propiverine formulations
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
TWI568455B (zh) 每日一次投藥之提供藥學及臨床效果之莫沙必利持續釋放製劑
MXPA06007779A (en) Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007537636

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12088080

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006810638

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE