KR100794078B1

KR100794078B1 - 용출 제어 제제 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR100794078B1
Application number: KR1020067019778A
Authority: KR
Inventors: 다까시 요시따께; 미쯔루 미즈노; 겐지 모로시마; 시게루 아오끼
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2008-01-10
Also published as: RU2006134052A; RU2337687C2; KR20060134124A; IL177087A; US20070110806A1; CA2557791C; BRPI0509135A; WO2005092336A1; CA2557791A1; US20120003311A9; NZ549838A; AU2005225283A1; MY139427A; US20080095839A1; TW200602085A; EP1728512A1; AU2005225283B2; MXPA06010785A; NO20064874L; CN1938026A

Abstract

본 발명의 목적은 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 래그 타임의 변동이 적고, 용출 특성의 확실성이 높은 제제를 제공하는 것이다. 본 발명은 1) 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵, 및 2) 상기 핵을 피복하고, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막을 포함하는 용출 제어 제제를 개시한다.

용출 제어 제제, 생리 활성 물질, 붕해제, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 지용성 왁스, 용출 래그 타임, 벤즈이미다졸계 화합물

Description

용출 제어 제제 및 그의 제조 방법 {CONTROLLED-LEACHING PREPARATION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 용출 제어 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 산에 불안정한 생리 활성 물질 중의 하나인 위산 분비 억제제를 함유하는 용출 제어 제제의 한 유형인 펄스 용출 제제에 관한 것이다.

종래부터 산에 불안정한 생리 활성 물질의 내복 고체 제제화에 있어서는 통상적으로 위 내에서의 분해를 억제하고, 중성 내지 알칼리성 pH인 장 내에서 생리 활성 물질이 용출되도록 장용성 제제로 하는 것이 행해지고 있다. 또한, 산에 불안정한 생리 활성 물질의 안정성을 확보하기 위해 알칼리성 첨가제를 더욱 적절히 첨가하는 것도 행해지고 있다.

산에 불안정한 생리 활성 물질로서는, 예를 들면 양성자 펌프 저해 작용을 갖고, 위산 분비를 강력히 억제하는 벤즈이미다졸계 화합물이 잘 알려져 있다. 구체적으로는, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 또는 판토프라졸 등은 필요에 따라 알칼리성 첨가제를 배합하여 장용성 제제로서 이용되고 있다. 그 작용은 히스타민 H₂ 수용체 길항제에 비해 강력하면서 지속적이고, 통상 1일 1회 투여한다.

그러나, 환자의 질병 상태에 따라서는 양성자 펌프 저해 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 화합물에 한층 더 장시간의 서방성을 갖게 하여 혈중 농도를 유지함으로써, 아침에 복용하여 야간의 위산 분비 억제 등의 치료 효과도 우수한, 야간의 치료 효과를 더욱 상승시킨 용출 제어 제제가 요망되는 경우도 있다.

환자의 증상에 따라 선택 가능하고, 약효 지속 시간이 보다 긴 용출 제어 제제를 제조할 때에는 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 핵을 장용성 기제만으로 코팅하면 서방성을 얻는 것은 곤란하다. 또한, 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 핵을 수불용성 고분자만으로 코팅하면, 위산 중에서 벤즈이미다졸계 화합물이 분해될 가능성이 있다.

다른 서방화 방책으로서, 벤즈이미다졸계 화합물을 고급 알코올이나 지방산 에스테르류와 매트릭스를 형성시켜 서방화를 도모하는 것이 보고되었지만 (예를 들면, 국제 공개 WO 00/74654호 공보 참조), 위 내에서 위산에 의한 벤즈이미다졸계 화합물의 분해가 우려된다. 또한, 오메프라졸 함유 제제의 장용성 피막의 내측에 용출 제어막을 마련한 서방성 제제가 개시되어 있다 (예를 들면, 국제 공개 WO 99/32091호 공보 참조). 그러나, 산에 불안정한 생리 활성 물질은 산성 및 중성 조건하에서는 서서히 분해되기 때문에, 소화관 내에서 서서히 용출된 생리 활성 물질이 분해되기 쉬운 서방성 제제보다는 중성 또는 약 알칼리성 pH인 소장으로부터 대장 근변에서 산에 불안정한 생리 활성 물질을 펄스적으로 방출할 수 있는 펄스 용출 제제가 요망되고 있다.

따라서, 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에서는 그 용출의 확실성을 확보하는 것이 중요하게 된다. 내복 후의 용출 제어 제제는 정제, 과립제, 세립제 등의 형상을 어느 정도 유지하면서 구강, 식도, 위, 십이지장, 소장, 대장, 결장 순으로 이동해 간다. 이 소화관 내 이동 시간은 사람에 따른 개체차, 식사의 종류나 양에 따른 변동이 있어 0 내지 2 시간이라고 하지만, 소장에서는 변동이 적어 통상 3 시간 정도라고 알려져 있다. 그러나, 소화관 내의 pH는 1 내지 8 정도까지 변동하여 개인차도 크고 제어가 어렵기 때문에, 용출 제어 제제에서는 소화관 내 pH에 의한 용출의 변동을 작게 하는 제제로 설계하는 것이 바람직하다. 즉, 소화관 내의 pH는 소장 상부에서는 약 6.8, 대장에서는 약 7.4라 하며, pH의 변동에 의해 제제 복용 후로부터 펄스 용출하기까지의 시간 (래그 타임(lag time))이 크게 변동하면, 원하는 시간에 펄스 용출시킬 수 없기 때문에 확실한 치료 효과를 얻는 것이 곤란해진다. 또한, 제조 로트 내 및 로트 간의 용출 래그 타임의 변동이 생기기 어려운 제제가 요망되고 있다.

그런데, 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 핵에 장용성 고분자와 수불용성 고분자를 함유하는 피막을 피복한 용출 제어 제제가 개시되었고 (예를 들면, 국제 공개 WO 03/043661호 공보 참조), 또한, 약물 및 수팽윤성 물질을 함유하는 심(芯) 물질을 장용성 고분자 및 수불용성 고분자를 함유하는 피막으로 피복한 용출 제어 제제가 개시되었다 (예를 들면, 일본 특허 공개 제2001-55322호 공보 참조). 그러나, 이들 선행 기술에 의해 제조된 제제라도 생리 활성 물질의 용출 래그 타임이 변동하는 경우가 있어, 상술한 관점에서, 한층 더 용출 래그 타임의 변 동이 적고, 용출 특성의 확실성이 높은 제제가 요구되고 있다.

<발명이 해결하고자 하는 과제>

상술한 바와 같이, 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 용출 래그 타임의 변동이 적고, 용출 특성의 확실성이 높은 제제가 요구되고 있다. 즉, 동일 시험액에 있어서, 로트 내 및 로트 간의 경시적 용출률 및 용출 래그 타임 변동이 적고, 또한, 다양한 pH 시험액에서도 pH의 변화에 따른 용출률 및 용출 래그 타임의 변동이 적은 용출 제어 제제가 요구되고 있다. 또한, 펄스 제제의 핵에는 붕해제가 첨가되는 경우가 많고, 흡습하여 핵이 팽윤하여 펄스 피막에 균열이 생기기 때문에, 펄스 기능이 감쇄된다. 따라서, 고습도 조건하에 노출되더라도 펄스 피막에 균열이 생기지 않는 제제도 요구되고 있다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

이상과 같은 상황을 감안하여 본 발명자들은 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 용출 래그 타임의 변동이 적은 용출 제어 제제를 탐색하기 위해 예의 검토하였다. 그 결과, 이하에 나타내는 구성에 의해 초기의 목적을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 제1 양태에서는 본 발명은

[1] 1) 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵, 및 2) 상기 핵을 피복하고, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막을 포함하는 용출 제어 제제,

[2] 상기 용출 제어 피막이 가소제를 추가로 함유하는 상기 [1]에 기재된 용출 제어 제제,

[3] 상기 핵이 알칼리성 첨가제를 추가로 함유하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 용출 제어 제제,

[4] 상기 핵과 상기 용출 제어 피막 사이에 불활성 중간 피막을 추가로 포함하는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[5] 상기 용출 제어 제제가 펄스 용출 제제인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[6] 상기 붕해제가 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스 칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[7] 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS (유드라기트(Eudragit) RS) 및 셸락으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[8] 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L, 유드라기트 S) 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 (유드라기트 LD)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[9] 상기 지용성 왁스가 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 카르나우바 왁스 및 경화유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[10] 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스이고, 상기 장용성 고분자가 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L, 유드라기트 S)이고, 상기 지용성 왁스가 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘인 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[11] 상기 가소제가 시트르산트리에틸, 세틸 알코올 및 글리세린 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 상기 [2] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[12] 상기 용출 제어 피막 중의 상기 수불용성 고분자와 상기 장용성 고분자의 합계 배합량이 상기 용출 제어 피막의 중량에 대하여 40 내지 90 중량％인 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[13] 상기 용출 제어 피막 중의 상기 지용성 왁스의 배합량이 상기 용출 제어 피막의 중량에 대하여 10 내지 60 중량％인 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[14] 상기 용출 제어 피막 중의 상기 수불용성 고분자의 배합량이 상기 용출 제어 피막 중의 상기 수불용성 고분자와 상기 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 3.0 내지 95 중량％인 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[15] 상기 용출 제어 피막 중의 상기 가소제의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량％인 상기 [2] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[16] 상기 산에 불안정한 생리 활성 물질이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 상기 [1] 내지 [15] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[17] 상기 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 상기 [16]에 기재된 용출 제어 제제,

[18] 상기 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이 라베프라졸 나트륨인 상기 [16] 또는 [17]에 기재된 용출 제어 제제,

[19] 상기 알칼리성 첨가제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 상기 [3] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제,

[20] 상기 용출 제어 제제가 정제, 과립제 또는 세립제인 상기 [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제

등을 제공한다.

또한, 제2 양태에서는 본 발명은

[21] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제, 및 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 핵에 장용성 피막을 피복하여 이루어지는 장용성 제제를 포함하는 캡슐제,

[22] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제, 및 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 핵에 장용성 피막을 피복하여 이루어지는 장용성 제제를 동일 포장 용기 내에 포함하는 제제 포장품,

[23] 상기 [21]에 기재된 캡슐제를 포장 용기 내에 포함하는 제제 포장품,

[24] 상기 포장이 분포(分包) 포장 또는 블리스터 포장인 상기 [22] 또는 [23]에 기재된 제제 포장품

등을 제공한다.

또한, 제3 양태에서는 본 발명은

[25] 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵에 상기 핵을 피복하는 피막을 형성하도록 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스의 혼합물을 포함하는 용액을 분무하여 용출 제어 피막을 형성하는 공정을 포함하는 용출 제어 제제의 제조 방법,

[26] 상기 용출 제어 피막이 가소제를 추가로 함유하는 상기 [25]에 기재된 용출 제어 제제의 제조 방법,

[27] 상기 핵은 알칼리성 첨가제를 추가로 함유하는 상기 [25] 또는 [26]에 기재된 용출 제어 제제의 제조 방법,

[28] 상기 핵과 상기 용출 제어 피막 사이에 불활성 중간 피막을 형성하는 공정을 추가로 포함하는, 상기 [25] 내지 [27] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제의 제조 방법,

[29] 상기 용출 제어 제제가 펄스 용출 제제인 상기 [25] 내지 [28] 중 어느 한 항에 기재된 용출 제어 제제의 제조 방법

등을 제공한다.

또한, 제4 양태에서는 본 발명은

[30] 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵에 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막을 피복함으로써, 용출 래그 타임의 변동이 적어지도록 용출을 제어하는 방법

등을 제공한다.

본 발명에서 사용하는 용어 "산에 불안정한 생리 활성 물질"이란 위 내의 산성 pH 및/또는 산성 pH에서 화학적으로 불안정하고 분해되기 쉬운 특성을 갖는 생리 활성 물질을 말한다. 또한, 본 발명에서 사용하는 용어 "불활성 중간 피막"이란 핵에 함유되는 산에 불안정한 생리 활성 물질의 안정성에 악영향을 주지 않는 피막을 말한다. 또한, 본 발명에서 사용하는 용어 "래그 타임"이란 시험관 내에서는 용액에서 제제가 용출되기 시작하는 시간을 말하며, 생체 내에서는 제제의 복용 후로부터 용출하기까지의 시간을 말한다.

<발명의 효과>

본 발명에 따르면, 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 용출 래그 타임 및 경시적 용출률의 변동이 적고, 용출 특성의 확실성이 높은 제제의 제제화가 가능하다. 특히, 본 발명에 따른 용출 제어 제제는 약물의 용출성, 흡수율이 양호하고, 또한, 제제 자체가 우수한 방습성을 갖는다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하의 실시 형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시로서, 본 발명을 이 실시 형태로만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 다양한 형태로 실시할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 용출 제어 제제 (10)의 개략 단면도를 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 용출 제어 제제 (10)는 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵 (20), 및 상기 핵을 피복하고, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막 (30)을 포함한다. 도시하지는 않았지만, 본 발명의 바람직한 양태에서는 본 발명에 따른 용출 제어 제제는 상기 핵 (20)과 상기 용출 제어 피막 (30) 사이에 불활성 중간 피막을 추가로 포함한다.

본 발명에서 사용하는 산에 불안정한 생리 활성 물질의 구체예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 위궤양 치료제, 항생 물질, 진통제, 항치매제, 항혈소판제, 항우울제, 뇌순환 대사 개선제, 항알레르기제 등을 들 수 있다. 공지된 위궤양 치료제로서는, 양성자 펌프 저해 작용을 가져 위산 분비를 강력히 억제하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 구체적으로는 이하에 나타내는 화학식으로 표시되는 라베프라졸 (I), 오메프라졸 (II), 에소메프라졸 (III), 란소프라졸 (IV), 판토프라졸 (V), 테나토프라졸 (VI) 또는 그의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다. 알칼리 금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염이 바람직하고, 알칼리 토금속염으로서는 마그네슘염이 바람직하다. 특히 바람직한 위궤양 치료제로서는 라베프라졸 나트륨이다.

본 발명에 이용하는 벤즈이미다졸계 화합물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일본 특허 공개 (소)52-62275호 공보, 일본 특허 공개 (소)54-141783호 공보, 일본 특허 공개 (평)1-6270호 공보 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 라베프라졸 (I)은 미국 특허 제5045552호 명세서에 기재된 방법에 따라, 오메프라졸 (II)은 미국 특허 제4255431호 명세서에 기재된 방법에 따라, 에소메프라졸 (III)은 미국 특허 제5948789호 명세서에 기재된 방법에 따라, 란소프라졸 (IV)은 미국 특허 제4628098호 명세서에 기재된 방법에 따라, 판토프라졸 (V)은 미국 특허 제4758579호 명세서에 기재된 방법에 따라, 테나토프라졸 (VI)은 미국 특허 제4808596호 명세서에 기재된 방법에 따라 각각 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 용출 제어 제제는 "산에 불안정한 생리 활성 물질"의 안정화제로서, 핵 중에 알칼리성 첨가제를 적어도 1종 이상 함유시키는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 벤즈이미다졸계 화합물은 산성 상태에서 매우 불안정하고, 함유 제제는 가온 가습 조건하에서는 분해물의 생성과 제제의 착색 변화가 생기기 쉬운 특성을 갖는다. 또한, 벤즈이미다졸계 화합물은 산성 영역 pH에서는 불안정하지만, 중성 영역 pH에서의 안정성은 약물에 따라 다르고, 예를 들면, pH 7에 있어서의 반감기는 오메프라졸은 23 시간, 란소프라졸은 13 시간, 판토프라졸은 39 시간, 라베프라졸은 30분이다. 그 때문에, 장액이 핵 중에 침투하면 라베프라졸 등은 분해될 가능성이 있다. 따라서, 수산화나트륨 등의 알칼리성 첨가제를 핵 중에 배합함으로써, 장액이 핵 중에 침투하더라도 핵 내는 알칼리성으로 유지되어 산에 불안정한 생리 활성 물질의 안정성을 확보할 수 있다. 알칼리성 첨가제의 구체예로서는 특별히 한정되지 않지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘이고, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 산화마그네슘이다.

벤즈이미다졸계 화합물과 알칼리성 첨가제인 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 배합 비율은 벤즈이미다졸계 화합물의 중량에 대하여 통상 0.1 내지 40 중량％이고, 바람직하게는 1.0 내지 20 중량％이고, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 15 중량％이다. 또한, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 이외의 알칼리성 첨가제를 이용하는 경우에는 벤즈이미다졸계 화합물의 중량에 대하여 통상 10 내지 5000 중량％이고, 바람직하게는 100 내지 2000 중량％이고, 더욱 바람직하게는 200 내지 1000 중량％이다.

본 발명에 따른 "핵"은 생리 활성 물질 단독, 또는 1종 이상의 제제 첨가제를 함유하는 심 물질을 의미하고, 통상적으로 정제, 과립, 세립 등의 형상을 갖는 것이다.

본 발명에 따른 핵 중에 포함되는 붕해제는 물을 흡수하여 부피를 팽창시키는 특성을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않고, 적어도 1종 이상을 함유할 수 있다. 본 발명에 이용하는 붕해제의 구체예로서는 특별히 한정되지 않으며, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및/또는 카르멜로오스 칼슘 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 크로스포비돈 또는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 특히, 벤즈이미다졸계 화합물에 있어서는 크로스포비돈이 붕해제로서의 팽윤 특성뿐만 아니라, 벤즈이미다졸계 화합물의 분해에 의한 착색 변화를 억제할 수 있다는 현저한 안정화 효과를 갖기 때문에 보다 바람직하다. 붕해제의 배합량은 통상적으로 핵의 중량에 대하여 1 내지 50 중량％이고, 바람직하게는 5 내지 40 중량％이고, 특히 바람직하게는 10 내지 35 중량％이다. 특히, 벤즈이미다졸계 화합물에 있어서의 크로스포비돈의 배합량은 벤즈이미다졸계 화합물의 중량에 대하여 10 내지 1000 중량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 내지 800 중량％이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 500 중량％이고, 특히 바람직하게는 100 내지 300 중량％이다.

핵 중에는 추가로 다양한 제제 첨가제를 함유시킬 수 있고, 예를 들면, 일반적으로 알려진 부형제, 결합제, 활택제 등을 임의로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 "핵"은 통상 이용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 벤즈이미다졸계 화합물에 안정화제로서 수산화나트륨이나 크로스포비돈을 혼합하고, 부형제나 결합제를 첨가하여 전동 조립이나 압출 조립 등의 습식 조립, 또는 건식 조립을 행한다. 또한, 필요에 따라 붕해제나 활택제를 첨가하고, 타정하여 제조할 수 있다. 물론, 이들 방법에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 핵을 피복하는 피막은 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막이다. 본 발명에서는 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막을 상기 핵에 피복함으로써, 용출 래그 타임의 변동이 적고, 용출 특성의 확실성이 높은 제제를 제조할 수 있다. 즉, 동일 시험액에 있어서, 로트 내 및 로트 간의 경시적 용출률 및 용출 래그 타임의 변동이 적고, 또한, 다양한 pH 시험액에 있어서도 pH의 변화에 따른 용출률 및 용출 래그 타임의 변동이 적은 용출 제어 제제를 가능하게 하는 것이다. 또한, 이러한 용출 제어 피막을 채용함으로써, 본 발명에 따른 용출 제어 제제는 고습도 조건하에 방치되더라도 외관 변화 (예를 들면, 피막에 있어서의 균열)가 생기지 않는 용출 제어 제제이다.

본 발명에 이용하는 수불용성 고분자는 물에 거의 용해되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 등의 유기 용매에 용해 또는 균일하게 분산되는 특성을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS (유드라기트 RS (룀 파마사(Roehm Pharma) 제조)) 및/또는 셸락 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로오스이다. 본 발명에서는 이들을 단독 또는 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있다.

본 발명에 이용하는 장용성 고분자는 특별히 한정되지 않지만, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L (룀 파마사 제조)), 유드라기트 S (룀 파마사 제조))) 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 (유드라기트 LD (룀 파마사 제조)))로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 고분자를 들 수 있고, 바람직하게는 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L, 유드라기트 S) 및/또는 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 (유드라기트 LD)이고, 특히 바람직하게는 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L)이다.

본 발명에 이용하는 지용성 왁스는 전연성(ductility)을 가지며 윤활 효과도 갖는 지용성 첨가제이고, 1) 탄소수 10 이상의 고급 지방산 또는 그 알칼리 토금속염 또는 그 에스테르, 및 2) 납 등을 들 수 있다. 1) 및 2)의 구체예로서는 특별히 한정되지 않지만, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 카르나우바 왁스, 글리세릴 디베헨산, HLB치가 5 이하인 수크로스 지방산 에스테르류나 글리세린 지방산 에스테르, 백납, 경화유, 미세결정질 왁스 등의 왁스류이고, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 카르나우바 왁스, 글리세릴 디베헨산 및 경화유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상이고, 특히 바람직하게는 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘이다.

용출 제어 피막에 의한 용출 래그 타임은 용출 제어 피막의 처방 (수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스의 배합 비율) 및 피막의 막 두께에 의해 제어할 수 있다. 예를 들면, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량을 많게 하면 용출 래그 타임은 길어지고, 또한, 지용성 왁스의 배합량을 많게 하면 용출 래그 타임을 짧게 설정할 수 있다. 또한, 피막의 막 두께를 두껍게 함으로써 용출 래그 타임은 길어진다.

용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 통상 3.0 내지 95 중량％이고, 바람직하게는 5.0 내지 90 중량％이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 85 중량％이다. 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 용출 제어 피막의 중량에 대하여 통상 30 내지 85 중량％이고, 바람직하게는 40 내지 75 중량％이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 65 중량％이다.

용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 용출 제어 피막의 중량에 대하여 통상 5 내지 65 중량％이고, 바람직하게는 8 내지 50 중량％이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 35 중량％이고, 특히 바람직하게는 20 내지 35 중량％이다.

본 발명에서의 용출 제어 피막의 바람직한 하나의 양태에서는 수불용성 고분자로서 에틸 셀룰로오스를, 장용성 고분자로서 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L, 유드라기트 S)를, 지용성 왁스로서 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 용출 제어 피막은 가소제를 함유시키는 것이 바람직하다. 본 발명에 이용하는 가소제의 구체예는 특별히 한정되지 않지만, 시트르산트리에틸, 세틸 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 등을 들 수 있고, 이들을 1종 이상 조합하여 사용할 수도 있다. 바람직하게는 세틸 알코올 또는 시트르산트리에틸이다. 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 수불용성 고분자의 배합 비율이 큰 경우에는 가소제로서 세틸 알코올을 배합하는 것이 바람직하고, 한편으로 수불용성 고분자의 배합 비율이 작은 경우에는 가소제로서 시트르산트리에틸을 배합하는 것이 바람직하다. 용출 제어 피막 중의 가소제의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 용출 제어 피막의 중량에 대하여 통상 0.1 내지 20 중량％이고, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량％이고, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 15 중량％이다. 보다 구체적으로는, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계량에 대하여 수불용성 고분자의 배합 비율이 큰 경우로서, 세틸 알코올을 배합하는 경우, 용출 제어 피막의 중량에 대하여 통상 0.1 내지 10 중량％이고, 바람직하게는 0.5 내지 7.0 중량％이고, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5.0 중량％이다. 한편, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 수불용성 고분자의 배합 비율이 작은 경우로서, 시트르산트리에틸을 배합하는 경우, 용출 제어 피막의 중량에 대하여 통상 3.0 내지 20 중량％이고, 바람직하게는 6.0 내지 15 중량％이고, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 12 중량％이다. 특히, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계량에 대하여 수불용성 고분자의 배합 비율이 작은 경우로서, 시트르산트리에틸을 배합하는 경우, 용출 제어 피막의 중량에 대하여 7.5 중량％ 이상의 시트르산트리에틸을 배합시키면, 본 발명에 따른 용출 제어 제제의 용출 래그 타임 지연 방지 측면에서 바람직하다.

본 발명에 따른 핵을, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막으로 피복하기 위해서는 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 용매에 용해 또는 현탁시키고, 유동층 코팅, 전동 코팅 등에 의해 행할 수 있다. 핵 또는 불활성 중간 피막으로 피복한 핵을, 유동 또는 전동시킨 층 내에서 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 용매에 용해 또는 현탁시킨 액을 분무하고, 용매를 건조시킴으로써, 핵 또는 불활성 중간 피막으로 피복한 핵의 외측에 용출 제어 피막을 형성시키는 것이다.

본 발명에 사용하는 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 코팅 용액의 용매는 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 용해 또는 균일하게 분산하는 특성을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이고, 특히 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올이다. 이들 용매를 1종 이상 사용하여 적절히 혼합하여 사용할 수도 있다.

용출 제어 피막의 구성 성분인 장용성 고분자는 산성을 나타내기 때문에, 산에 불안정한 생리 활성 물질인 벤즈이미다졸계 화합물과의 직접 접촉은 바람직하지 않다. 이 때문에, 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 핵과, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막 사이에 벤즈이미다졸계 화합물의 안정성에 악영향을 미치지 않는 불활성 중간 피막을 피복하는 것이 본 발명에 따른 용출 제어 제제에서는 바람직하다. 불활성 중간 피막은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 수용성 고분자, 수불용성 고분자 및/또는 수분산성 물질을 함유하는 피막이다. 본 발명에 이용하는 불활성 중간 피막의 구체예로서는 특별히 한정되지 않지만, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 한편, 일본 특허 공개 (평)1-29062호 공보에 개시된 바와 같이, 수불용성 고 분자 중에 수불용성 미립자를 분산시킨 중간 피막을 피복할 수도 있다.

본 발명에 따른 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제는 내산성과 원하는 용출 래그 타임 후의 확실한 펄스 용출 특성의 양 기능을 갖는 획기적인 제제이다. 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 배합하여 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵에 피복한 용출 제어 피막은 산성 조건하에서는 장용성 고분자가 용해되지 않기 때문에, 핵 중의 생리 활성 물질의 용출은 생기지 않는다. 중성 영역의 pH 조건하에서는 장용성 고분자가 용해되기 때문에 용출 제어 피막에 세공이 생겨 용출액이 핵 중에 침투하고, 핵 중에 함유되는 붕해제가 팽윤하여 용출 제어 피막에 균열을 생기게 하여 생리 활성 물질이 펄스적으로 용출된다. 이 때, 용출 제어막 중에서 수불용성 고분자 및 장용성 고분자와 공존하는 지용성 왁스가, 용출 제어 피막의 강도나 취약성을 조절하는 작용을 가져, 본 발명에 따른 제제의 용액 침지 후 또는 내복 후의 원하는 시간에 생리 활성 물질을 펄스 용출시킬 때의 용출 래그 타임을 조절하는 기능을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 설정한 래그 타임 후에 용출 래그 타임의 변동이 적게 용출되고, 로트 내 및 로트 간의 경시적 용출률의 변동이 작아 확실성이 높은 용출의 달성을 가능하게 하는 것이다.

본 발명에 따른 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제의 용출 래그 타임은 동일 조건하에서 변동이 적고, 또한, 용출액의 pH의 영향을 잘 받지 않는다는 매우 우수한 특성을 갖는다. 또한, 일단 용출되면 단시간에 생리 활성 물질의 대부분을 용출시키는 것이다. 원하는 용출 래그 타임 후, 통상 3 시간 이내, 바람직하게는 2 시간 이내, 더욱 바람직하게는 1 시간 이내에 산에 불안정한 생리 활성 물질의 70％ 이상을 용출하는 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른, 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제는 장 내에서의 pH가 변동되었다 하더라도 용출 래그 타임의 변동 및 경시적인 용출률의 변동이 매우 작다는 특성을 갖는다.

제제에 포함되는 유효 성분의 용출성, 흡수율 및 제제 자체의 방습성 측면에서, 본 발명에 따른 용출 제어 제제, 특히, 산에 불안정한 생리 활성 물질로서 라베프라졸 나트륨을 함유하는 펄스 제제는 유드라기트 L 또는 S와 에틸 셀룰로오스를 포함하는 용출 제어 피막이며, 에틸 셀룰로오스의 배합 비율이 상기 용출 제어 피막 중에 포함되는 유드라기트 L 또는 S와 에틸 셀룰로오스의 합계 배합량에 대하여 10 내지 25 중량％이고, 바람직하게는 11 내지 20 중량％이며, 또한 상기 용출 제어 피막의 중량에 대하여 10 내지 35 중량％, 바람직하게는 20 내지 35 중량％의 스테아르산 칼슘, 및 상기 용출 제어 피막의 중량에 대하여 6.0 내지 15 중량％, 바람직하게는 7.5 내지 12 중량％의 시트르산트리에틸을 함유하는 용출 제어 피막을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 용출 제어 제제의 제형은 예를 들면, 정제, 과립제 또는 세립제 등을 들 수 있지만, 고형 제제이면 특별히 한정되지 않는다.

산에 불안정한 생리 활성 물질의 내복 고형 제제에서는 본 발명에 따른 용출 제어 제제를, 상기 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 핵에 장용성 피막을 피복하여 이루어지는 장용성 제제와 함께 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수 있다. 이에 따라, 내복한 환자에게 약효에 있어서 장용성 제제에 의한 속효성과 용출 제어 제제에 의한 지속성 둘 다를 제공하는 것을 가능하게 하는 것이다. 특히, 용출 제어 제제가 펄스 용출 제제인 것이 바람직하다. 즉, 장용성 제제에 의한 속효성과 펄스 용출 제제에 의한 일정 용출 래그 타임 후의 용출성을 겸비한 제제를 제공할 수 있다. 한편, 본 발명에서 이용하는 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐일 수 있으며, 또한, 캡슐 재질도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 젤라틴, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 풀루란 등을 들 수 있다. 캡슐 내에는 1개 또는 복수개의 상기 용출 제어 제제와 1개 또는 복수개의 장용성 제제를 충전할 수도 있다. 예를 들면, 경질 캡슐에 복수개의 직경을 작게 한 장용성 제제의 미니 정제와 복수개의 직경을 작게 한 용출 제어 제제의 미니 정제를 충전할 수도 있고, 또는 상기 용출 제어 제제와 장용성 제제의 과립제 또는 세립제를 충전할 수도 있고, 또는 정제의 용출 제어 제제와 과립제 또는 세립제의 장용성 제제, 또는 과립제 또는 세립제의 용출 제어 제제와 정제의 장용성 제제를 캡슐 내에 충전할 수도 있다.

또한, 본 발명에 따른 용출 제어 제제를, 상기 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 핵에 장용성 피막을 피복하여 이루어지는 장용성 제제와 함께 동일 포장 용기 내에 충전한 제제 포장품으로 할 수도 있다. 포장 용기는 예를 들면, 분포 포장 또는 블리스터 포장을 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 이에 따라, 내복한 환자에게 약효에 있어서 장용성 제제에 의한 속효성과 용출 제어 제제에 의한 지속성 둘 다를 제공하는 것을 가능하게 하는 것이다. 특히, 용출 제어 제제가 펄스 용출 제제인 것이 바람직하다. 즉, 장용성 제제에 의한 속효성과 펄스 용출 제제에 의한 일정 용출 래그 타임 후의 용출성을 겸비한 제제를 제공할 수 있다. 한편, 상술한 용출 제어 제제와 장용성 제제를 함께 충전한 캡슐제를 상기 포장 용기 내에 충전하여 제제 포장품으로 할 수도 있다.

또한, 본 발명은 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵에 상기 핵을 피복하는 피막을 형성하도록 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스의 혼합물을 포함하는 용액을 분무하여 용출 제어 피막을 형성하는 공정을 함유하여 이루어지는 용출 제어 제제의 제조 방법을 제공한다. 상기 핵에는 추가로 알칼리성 첨가제를 배합할 수도 있다. 또한, 용출 제어 피막 중에 추가로 가소제를 배합할 수도 있다. 한편, 산에 불안정한 생리 활성 물질과 용출 제어 피막 중의 장용성 고분자의 직접 접촉을 피하기 위해 상기 핵과 상기 용출 제어 피막 사이에 불활성한 중간 피막을 형성하는 공정을 넣는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 용출 제어 제제가 펄스 용출 제제인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 붕해제를 함유하는 핵에 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막을 피복함으로써, 용출 래그 타임의 변동이 적은 용출을 제어하는 방법이다. 특히, 펄스 용출 제제의 용출 래그 타임의 변동이 적은 용출을 제어하는 방법이다.

본 발명에 따른 용출 제어 제제는 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.

(라베프라졸 나트륨 5 ㎎ 정)

라베프라졸 나트륨 1.0 kg에 만니톨 6.72 kg, 크로스포비돈 2.4 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.1 kg을 용해시킨 에탄올 4 kg을 첨가하여 조립한다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.3 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.18 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 56 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조한다. 다음으로, 유동층 코팅 장치 내에서 비코팅 정제를 유동시키고, 에틸 셀룰로오스 318 g, 히드록시프로필 셀룰로오스 540 g을 에탄올 16.0 kg 중에 용해시키고 스테아르산 마그네슘 252 g을 균일하게 분산시킨 중간 피막 용액을 분무함으로써 중간 피막 4 ㎎/정을 실시하여, 1정당 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 60 ㎎ 중량의 중간 피막 피복 정제를 제조한다. 또한, 별도로 유드라기트 L100 120 g, 에틸 셀룰로오스 480 g, 세틸 알코올 36 g을 에탄올 14.26 kg 중에 용해시키고, 스테아르산 마그네슘 360 g, 탈크 90 g, 산화티탄 54 g을 배합하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 제조하고, 이것을 유동층 내에서 유동시킨 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 10 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 70 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 제조할 수 있다.

또한, 용출 제어 제제를 제조하는 경우에는 비코팅 정제를, 예를 들면, 이하의 처방 및 제조 방법에 의해 제조할 수도 있다. 예를 들면, 라베프라졸 나트륨 1.0 kg에 만니톨 3.0 kg, 산화마그네슘 5.0 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.6 kg, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 0.9 kg을 첨가하여 혼합하고, 에탄올 3.4 L를 첨가하여 조립한다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 0.58 kg과 스테아르산 마그네슘 0.12 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 56 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조한다.

(라베프라졸 나트륨 10 ㎎ 정: 제조법 1)

라베프라졸 나트륨 2.2 kg에 만니톨 5.192 kg, 크로스포비돈 3.96 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.33 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.11 kg을 용해시킨 에탄올 4.4 kg을 첨가하여 조립한다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.33 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.198 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 56 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조한다. 다음으로, 유동층 코팅 장치 내에서 비코팅 정제를 유동시키고, 에틸 셀룰로오스 191 g, 히드록시프로필 셀룰로오스 324 g을 에탄올 9.58 kg 중에 용해시켜 스테아르산 마그네슘 151 g을 균일하게 분산시킨 중간 피막 용액을 분무함으로써 중간 피막 3.7 ㎎/정을 피복하여, 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 59.7 ㎎ 중량의 중간 피막 피복 정제를 제조한다. 또한, 별도로 유드라기트 L100 143 g, 에틸 셀룰로오스 536 g, 세틸 알코올 40 g을 에탄올 13.11 kg 중에 용해하고, 스테아르산 마그네슘 268 g, 탈크 101 g, 산화티탄 60 g을 배합하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 제조하고, 이것을 유동층 내에서 유동시킨 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 10 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 69.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 제조할 수 있다.

(라베프라졸 나트륨 10 ㎎ 정: 제조법 2)

라베프라졸 나트륨 2 kg에 만니톨 4.92 kg, 크로스포비돈 3 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.1 kg을 용해시킨 에탄올 4 kg을 첨가하여 조립한다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.3 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.18 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 52.5 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조한다. 다음으로, 유동층 코팅 장치 내에서 비코팅 정제를 유동시키고, 히드록시프로필 셀룰로오스 651 g을 에탄올 12.52 kg 중에 용해시켜 스테아르산 칼슘 219 g을 균일하게 분산시킨 중간 피막 용액을 분무함으로써 중간 피막 2.9 ㎎/정을 피복하여, 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 55.4 ㎎ 중량의 중간 피막 피복 정제를 제조한다. 또한, 별도로 유드라기트 L100 2.2 kg, 에틸 셀룰로오스 275 g, 시트르산 트리에틸 446 g을 에탄올 55 kg 중에 용해하고, 스테아르산 칼슘 1485 g, 탈크 372 g, 산화티탄 223 g을 배합하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 제조하고, 이것을 유동층 내에서 유동시킨 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 8 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 63.4 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 제조할 수 있다.

<발명의 효과>

본 발명에 따르면, 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히 펄스 용출 제제에 있어서, 용출 래그 타임 및 경시적 용출률의 변동이 적고, 용출 특성의 확실성이 높은 제제의 제제화가 가능하다. 특히, 본 발명에 따른 용출 제어 제제는 약물의 용출성, 흡수율이 양호하고, 또한, 제제 자체가 우수한 방습성을 갖는다. 본 발명에 따른 효과를 후술하는 실험예와 함께 설명한다.

실험예 1

용출 제어 피막 중으로의 지용성 왁스의 배합에 의한, 제제의 경시적 용출률의 변동 및 용출 래그 타임의 변동을 작게 하여 용출 정밀도를 높이는 효과

산에 불안정한 생리 활성 물질로서 라베프라졸 나트륨을 이용하여 하기에 나타내는 실시예 1 내지 실시예 8에 따라 다양한 조성 및 피막량의 용출 제어 피막을 갖는 용출 제어 제제를 제조하고, 그 용출 시험을 수행하였다. 용출 제어 피막의 조성은 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스의 배합량을 변화시키고, 피막량은 코팅량에 의해 조정하였다.

실시예 1 내지 3의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자), 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자), 스테아르산 마그네슘 (지용성 왁스) 및 세탄올의 배합 비율이 10.5 중량％:42.1 중량％:31.6 중량％ (용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 31.6 중량％이고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 80 중량％):3.2 중량％이고, 1정 (라베프라졸 나트륨 5 ㎎ 함유)당 피막량을 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎으로 변화시킨 것이다. 또한, 실시예 4 내지 6의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자), 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자) 및 스테아르산 마그네슘 (지용성 왁스)의 배합 비율이 15 중량％:40 중량％:30 중량％ (용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 30 중량％이고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 72.7 중량％)이고, 1정 (라베프라졸 나트륨 5 ㎎ 함유)당 피막량을 10 ㎎, 15 ㎎, 20.5 ㎎으로 변화시킨 것이다.

실시예 7의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자), 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자) 및 스테아르산 마그네슘 (지용성 왁스)의 배합 비율이 11.8 중량％:47.1 중량％:23.5 중량％ (용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 23.5 중량％이고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고 분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 80 중량％)이고, 1정 (라베프라졸 나트륨 10 ㎎ 함유)당 피막량을 8 ㎎으로 한 것이다.

실시예 11의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자), 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자), 스테아르산 칼슘 (지용성 왁스) 및 시트르산트리에틸의 배합 비율이 39.6 중량％:9.9 중량％:29.7 중량％ (용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 29.7 중량％이고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 20 중량％):9 중량％이고, 1정 (라베프라졸 나트륨 10 ㎎ 함유)당 피막량을 8 ㎎으로 한 것이다.

실시예 12의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자), 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자), 스테아르산 칼슘 (지용성 왁스) 및 시트르산트리에틸의 배합 비율이 44.0 중량％:5.5 중량％:29.7 중량％ (용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 29.7 중량％이고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 11.1 중량％):8.9 중량％이고, 1정 (라베프라졸 나트륨 10 ㎎ 함유)당 피막량을 8 ㎎으로 한 것이다.

실시예 13 내지 15의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자), 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자), 스테아르산 칼슘 (지용성 왁스) 및 가소제의 배합 비율이 42.5 중량％:7 중량％:29.7 중량％ (용출 제어 피막 중의 지용성 왁스의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 29.7 중량 ％이고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 14.1 중량％):8.9 중량％ (실시예 13: 시트르산 트리에틸, 실시예 14: 세틸 알코올 (별칭: 세탄올), 실시예 15: 글리세린 지방산 에스테르)이고, 1정 (라베프라졸 나트륨 10 ㎎ 함유)당 피막량 (6, 10, 14 ㎎)을 다양하게 변경하여 시험 제작한 것이다.

한편, 대조 실험으로서, 지용성 왁스를 배합하지 않은 피막 (수불용성 고분자 및 장용성 고분자는 배합)을 피복한 제제에 대하여 하기에 나타내는 대조예 1 내지 3에 따라 다양한 조성 및 피막량의 피막을 갖는 제제를 제조하여 동일하게 평가하였다.

대조예 1 내지 2의 제제는 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자)과 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자)의 배합 비율이 40 중량％:40 중량％ (용출 제어 피막 중에 지용성 왁스를 함유하지 않고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 50 중량％)이고, 1정당 피막량을 5 ㎎ 및 10 ㎎으로 한 것이다. 또한, 대조예 3의 제제는 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자)과 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자)의 배합 비율이 15.4 중량％:61.5 중량％ (용출 제어 피막 중에 지용성 왁스를 함유하지 않고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 80 중량％)이고, 1정당 피막량을 5 ㎎로 피복한 것이다.

(용출 시험 (1))

이하의 방법에 의해 실시예 1 내지 7은 경우의 수 (n)＝2로 행하였다.

용출 제어 제제 1정을 0.1N 염산 용액 750 mL에 투입하고, 패들법 (50 rpm)으로 2 시간의 교반을 행하였다. 그 후, 즉시 0.2M 인산3나트륨 용액을 250 mL 첨가하여 용액을 pH 6.8로 조정하고, 용출 시험을 계속적으로 실시하였다. 샘플링은 플로우 셀로 행하고, 자외 흡광 광도계로 흡광도 측정 (파장: 290 ㎚)을 행하여 라베프라졸 나트륨의 경시적인 용출률의 변화를 측정하였다. 용출 시험 결과를 도 2 내지 도 4에, 용출 제어 피막량과 용출 래그 타임의 상관 관계를 도 6에 나타내었다. 용출 래그 타임은 pH 6.8의 시험액으로 약물이 용출되기 시작하는 시간으로 나타내었다.

도 2 및 도 3에 나타낸 결과로부터, 동일 조건하에서 동일 pH 시험액을 이용한 용출 시험에 있어서, 지용성 왁스를 배합한 용출 제어 피막을 피복한 모든 용출 제어 제제에서, 경우의 수 (n)＝2인 용출 시험에 있어서, 펄스 용출 래그 타임의 변동이 거의 없고, 또한, 경시적 용출률의 변동도 작아 재현성이 우수하였다. 한편, 실시예 1 내지 3의 용출 제어 제제는 실시예 4 내지 6의 용출 제어 제제와 비교하여, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대한 수불용성 고분자의 배합량이 크고, 장용성 고분자의 배합량이 작은 점에서, 동일 피막량에서는 실시예 1 내지 3의 용출 제어 제제는 실시예 4 내지 6의 용출 제어 제제와 비교하여 용출 래그 타임이 늦어졌다.

실시예 7의 용출 제어 제제는 실시예 1과 비교하여 지용성 왁스의 배합량이 적기 때문에 (실시예 7: 23.5％, 실시예 1: 31.6％), 용출 래그 타임이 늦어지는 경향을 보였지만, 펄스 용출성은 양호하였다.

도 6에 나타낸 결과로부터, 지용성 왁스를 배합한 용출 제어 피막의 피막량과 용출 래그 타임 사이에는 양호한 비례 관계가 보였다. 이에 따라, 원하는 용출 래그 타임을 갖는 정밀도가 높은 용출 제어 제제를 제조하는 것이 가능하다.

한편, 도 5에 나타낸 결과로부터, 지용성 왁스를 배합하지 않은 피막을 피복한 대조예 1 내지 3에서는 용출 래그 타임의 변동이 매우 크고, 또한, 근소한 처방의 차이에 의해 용출 래그 타임의 큰 변화가 보였다. 즉, 대조예 1의 제제 (피막량 5 ㎎)에서는 도 5에 나타낸 바와 같이 펄스 용출은 보였지만, n＝2에 있어서의 용출 래그 타임은 변동이 매우 크고 (각각의 용출 래그 타임은 2.5 시간과 5.5 시간), 또한, 대조예 2의 제제 (피막량 10 ㎎)에서는 용출 시험 개시 15 시간까지는 전혀 라베프라졸 나트륨의 용출이 보이지 않았다. 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대한 수불용성 고분자의 배합량이 실시예 1 내지 3과 동일 (80 중량％)한 대조예 3의 제제 (피막량 5 ㎎)에 있어서도 용출 시험 개시 15 시간까지는 전혀 라베프라졸 나트륨의 용출은 보이지 않았다. 지용성 왁스를 함유하지 않는 피막을 피복한 제제에서는 생리적 조건하 (pH 7.4 이하)에서 용출 래그 타임의 변동이 매우 크고, 또한, 근소한 처방 차이에 의해 용출 래그 타임이 크게 변화된 것이다.

(용출 시험 (2))

이하의 방법에 의해 실시예 11 내지 12는 경우의 수 (n)＝6으로 행하였다.

용출 제어 제제 1정을 0.1N 염산 용액 750 mL에 투입하고, 패들법 (50 rpm) 으로 2 시간의 교반을 행하였다. 그 후, 즉시 미리 37 ℃로 보온해 둔 용출 시험 A액 (900 mL)으로 교환하여 용출 시험을 계속적으로 실시하였다. 샘플링은 플로우 셀로 행하고, 자외 흡광 광도계로 흡광도 측정 (파장: 290 ㎚)을 행하여 라베프라졸 나트륨의 경시적인 용출률의 변화를 측정하였다.

용출 시험 A액: 0.1N 염산 용액과 0.2M 인산3나트륨 용액을 혼합하여 pH 6.5로 조정하고, 정제수로 8배 희석한 용액 (pH 6.8)을 이용하였다.

도 7은 용출 시험 (2)에 의해 평가한, 본 발명에 따른 실시예 11 및 12의 용출 래그 타임의 결과와, 용출 시험 (1)에 의해 평가한 동일 샘플의 용출 래그 타임의 결과를 나타낸다. 도 7에서는 샘플마다의 결과를 나타낸다. 도 7에 나타낸 결과로부터, 실시예 11 및 12 모두 샘플마다 측정한 용출 래그 타임의 변동은 작음을 알 수 있다.

다음으로, 실시예 1 내지 3의 제제에 대하여 각 30정과 1 g 건조제를 폴리에틸렌제 병에 넣고, 뚜껑을 덮어 60 ℃ 조건하에서 2주간 보관하였다. 이 샘플로 용출 시험 (시험법 (1))을 실시하여 용출 래그 타임을 구하였다. 도 8에 나타낸 결과로부터 용출 래그 타임 (n＝2의 평균치)은 거의 변화되지 않았다. 또한 고습도 조건하에서 1주간 방치하더라도 실시예 1 내지 3의 제제의 외관 변화는 보이지 않았다.

본 발명에 따른 산에 불안정한 생리 활성 물질의 용출 제어 제제는 용출 제어 피막 중으로의 지용성 왁스의 배합에 의해 용출 래그 타임의 변동이 작고, 또한, 경시적 용출률의 변동도 작고, 재현성 등 용출 정밀도가 우수한 확실한 용출 특성을 가짐이 밝혀졌다. 본 발명에 의해, 원하는 용출 래그 타임을 갖는 정밀도가 높은 용출 제어 제제를 제조하는 것이 가능하다.

실험예 2

용출 제어 피막 중으로의 지용성 왁스의 배합에 의해 용출액 pH의 변화에 의한 용출 래그 타임의 변동을 작게 하여 용출 정밀도를 높이는 효과

산에 불안정한 생리 활성 물질로서, 라베프라졸 나트륨을 이용하여 하기에 나타내는 실시예 1 내지 실시예 3에 대하여 pH 6.8 및 pH 8로 용출 시험을 행하였다. 한편, 대조 실험으로서, 지용성 왁스를 배합하지 않은 피막 (수불용성 고분자 및 장용성 고분자는 배합)을 피복한 제제에 대하여 하기에 나타내는 대조예 4 내지 7에 따라 다양한 조성 및 피막량의 피막을 갖는 제제를 제조하여 동일하게 평가하였다.

대조예 4 내지 7의 제제는 피막 중의 유드라기트 L100 (장용성 고분자)와 에틸 셀룰로오스 (수불용성 고분자)의 배합 비율이 42.1 중량％:42.1 중량％ (용출 제어 피막 중에 지용성 왁스를 함유하지 않고, 또한, 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자의 배합량은 용출 제어 피막 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 50 중량％)이고, 1정당 피막량을 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎으로 변화시킨 것이다.

pH 6.8에서의 용출 시험은 상기 용출 시험 (1)의 방법을 이용하여 행하였다. 또한, pH 8에서의 용출 시험은 이하의 방법 (용출 시험 (3))을 이용하여 행하였다. 한편, 실시예 1 내지 3과 대조예 4 내지 7은 경우의 수 (n)＝2이고, 실시예 11 및 12는 경우의 수 (n)＝6이다.

(pH 8에서의 용출 시험 (3))

용출 제어 제제 1정을 0.1N 염산 용액 700 mL에 투입하고, 패들법 (50 rpm)으로 2 시간의 교반을 행하였다. 그 후, 즉시 0.57 mol/L 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3 프로판디올 용액을 300 mL 첨가하여 용액을 pH 8로 조정하여 용출 시험을 계속적으로 실시하였다. 샘플링액은 HPLC로 라베프라졸 나트륨의 경시적인 용출률을 측정하였다.

HPLC 조건

이동상: 메탄올/50 mmol/L 인산염 완충액 (pH 7.0) 혼합액 (60:40, V/V)

칼럼: ODS 칼럼 (YMC, 4.6 ㎜ 직경×150 ㎜)

검출: 290 ㎚

도 9 및 도 10은 pH 6.8 용출 시험액을 이용한 경우의 용출 래그 타임과 pH 8 용출 시험액을 이용한 경우의 용출 래그 타임 (n＝2의 평균치)을 각각 나타낸다. 한편, 생체 내의 소화관 내 소화액의 이온 강도 등을 고려하여 2종의 상이한 pH에 의한 용출 시험을 행하였다.

도 9에 나타낸 결과로부터, 실시예 1 내지 실시예 3의 펄스 용출 제어 제제에서는 pH 6.8 용출 시험액 및 pH 8 용출 시험액에 있어서의 용출 래그 타임에 큰 차이는 보이지 않았다. 한편으로, 대조예 4 내지 대조예 7의 제제에서는 pH 6.8 용출 시험액 및 pH 8 용출 시험액에 있어서의 용출 래그 타임은 크게 달라, 근소한 pH의 변동이 용출 래그 타임의 큰 변동이 되었다.

도 10에 나타내는 결과로부터 분명한 바와 같이, 실시예 11 및 12의 펄스 용출 제어 제제에서는 용출 시험액의 pH를 변화시키더라도 용출 래그 타임에는 큰 차이는 보이지 않았다. 또한, 실시예 11과 실시예 12의 비교에 있어서, 용출 래그 타임과 관련하여 실시예 12에서 얻어진 값이 작기 때문에, 본 발명에 따른 용출 제어 피막 중의 장용성 고분자와 수불용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 장용성 고분자인 유드라기트 L100의 배합 비율이 크면, 용출 래그 타임이 단축됨이 판명되었다.

실험예 3

외관 변화에 대한 가소제의 효과 및 보존 후의 용출 래그 타임 지연에 대한 가소제의 효과

외관 변화 시험

염화나트륨의 포화염 용액으로 제조한 상대 습도 75％ RH의 데시케이터 중에 정제 10정을 보존하고, 25 ℃의 조건으로 경시적인 외관 변화를 육안으로 관찰하였다. 도 11은 각 실시예의 육안 관찰의 결과를 나타낸다. 또한, 도 11 중의 균열 10T의 "T"는 정제(tablet)의 약칭이고, 균열 10T란 10정에 균열이 발생하고, 균열 3T란 10정 중 3정에 균열 발생이 관측된 것을 말한다.

도 11에 나타낸 결과로부터, 실시예 1 내지 3에서는 25 ℃, 75％ RH 조건하에서 2주간 보존하더라도 균열의 발생은 보이지 않았다. 이에 반해, 실시예 13 내지 15의 제제는 저습도 조건하에서는 외관 변화가 보이지 않지만, 25 ℃, 75％ RH의 조건하에서 보존한 결과 실시예 14, 15는 제제 표면에 균열이 생기는 제제가 있 었다. 그러나, 실시예 13의 제제는 2주간 보존하더라도 균열의 발생은 보이지 않았다.

용출 래그 타임 지연에 대한 가소제의 영향

본 발명의 실시예 13 내지 15에 따른 용출 제어 제제를 이용하여, 60 ℃에서 1주일 보존한 후의 용출 래그 타임과 용출 제어 제제의 제조 당초의 용출 래그 타임을 비교하였다. 한편, 용출 시험은 용출 시험 (2)의 시험액을 사용하였다.

도 12는 본 발명에 따른 실시예 13 내지 15의 용출 제어 제제에 있어서의, 제조 당초와 60 ℃에서 1주일 보존한 후의 용출 래그 타임의 비교 결과를 나타낸다. 제조 당초에는 경우의 수 (n)＝2로 측정하였고, 그 평균치를 횡축의 값으로 하였다. 도 12의 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 실시예 13은 가혹한 보존 후에도 용출 래그 타임의 지연은 보이지 않았다. 이는 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 포함하는 용출 제어 피막이며, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 수불용성 고분자의 배합 비율이 낮을 때, 가소제로서 시트르산트리에틸을 배합하면, 본 발명에 따른 용출 제어 제제의 용출 래그 타임의 지연이 방지됨을 알 수 있다.

이상의 설명으로부터, 본 발명에 따른 산에 불안정한 생리 활성 물질의 용출 제어 제제는 용출액 pH의 변화에 따른 용출 래그 타임의 변동이 작아 재현성 등 용출 정밀도가 높은 확실한 용출 특성을 가짐이 밝혀졌다.

실험예 4

본 발명에 따른 용출 제어 제제의 시험관 내와 생체 내에서의 관계

도 10에 나타내는 실시예 11 및 12를 이용하여 비글견에 있어서의 혈중 농도를 측정하였다. 시험 방법으로는, 각 실시예에 대하여 비글견을 6마리 이용하여, 투여 전에 비글견을 12 시간 절식시키고, 투여 30분 전에 펜타가스트린을 투여하였다. 비글견 1 마리당 각 실시예의 제제를 6정 봉입한 캡슐정을 이용하여 60 ㎎에 상당하는 용출 제어 제제를 투여하였다. 각 실시예의 제제를 투여 후 1 내지 13 시간 후와 24 시간 후에 비글견으로부터 채혈하고, 상술한 용출 시험 3에 있어서의 HPLC 조건으로 라베프라졸 나트륨의 농도를 산출하였다.

도 13은 비글견에 있어서, 본 발명에 따른 실시예 11 및 12의 용출 제어 제제를 투여한 후의 혈중 농도의 변화의 결과를 나타낸다. 도 13에 나타내는 결과로부터, 비글견에 있어서, 실시예 11과 비교하여 실시예 12의 용출 제어 제제의 용출 래그 타임은 짧아 빠른 시기에 약물이 용출됨이 확인되었다. 도 13에 나타내는 결과는 도 10에 나타내는 시험관 내의 결과와도 일치하며, 용출 제어 피막 중의 장용성 고분자와 수불용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 장용성 고분자의 배합 비율이 크면, 용출 래그 타임이 짧은 것을 실증하고 있다. 한편, 도 13에 나타내는 결과로부터도 분명한 바와 같이, 비글견에 있어서도 본 발명에 따른 용출 제어 제제는 펄스 제제임을 알 수 있다.

도 14는 본 발명에 따른 용출 제어 제제에 있어서의 시험관 내와 생체 내의 상관성에 관한 도면이다. 도 14 중에 나타내는 제제는 용출 제어 피막 중의 장용성 고분자 (유드라기트 L100)와 수불용성 고분자 (에틸 셀룰로오스)의 합계 배합량을 일정하게 하였고, 도 14 중의 8:1이란 유드라기트 L100:에틸 셀룰로오스의 배합 비율이 8:1이고 (실시예 12), 6:1이란 유드라기트 L100:에틸 셀룰로오스의 배합 비율이 6:1이고, 4:1이란 유드라기트 L100:에틸 셀룰로오스의 배합 비율이 4:1인 용출 제어 피막 (실시예 11)이다. 또한, 각 용출 제어 피막은 그 피막 중량에 대하여 9 중량％의 시트르산트리에틸을 함유한다. 또한, 장용성 제제는 후술하는 실시예 16에 의해 제조된 제제이다.

도 14에 나타내는 횡축의 값은 본 발명에 따른 용출 제어 제제를 이용하여 상술한 비글견 6 마리에서 혈중 농도 추이를 평가했을 때, 혈중 농도가 최대가 된 시간의 평균치를 나타낸다. 한편, 도 14의 종축의 값은 용출 시험 (1)과 용출 시험 (2)에 있어서의 용출 래그 타임을 나타낸다. 도 14에 나타내는 결과로부터, 소정의 양적 관계를 갖는 유드라기트 L100, 에틸 셀룰로오스, 및 시트르산트리에틸을 포함하는 용출 제어 피막을 갖는 라베프라졸 나트륨 제제는 시험관 내에서의 약물의 용출 개시 시간과 생체 내에서의 약물의 혈중 농도가 최대에 달하는 시간 사이에 양호한 상관 관계를 갖는 것이 판명되었다. 이는 시험관 내에서의 용출 래그 타임을 조절함으로써, 생체 내에서 최대 혈중 농도에 달하는 시간을 제어할 수 있음을 시사한다.

실험예 5

장용성 제제와 본 발명에 따른 용출 제어 제제를 포함하는 캡슐제

실시예 16의 장용성 제제는 실시예 11에 기재된 비코팅 정제와 동일한 비코팅 정제를 이용하였고, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 중간 피막을 상기 비코팅 정제 상에 마련하여 히드록시프 로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 주성분으로 하는 장용성 피막을 피복한 제제이다.

실시예 16의 장용성 제제를, 상술한 용출 시험 (2)과 용출 시험 (1)의 방법에 의해 평가하였다. 도 15는 실시예 16에서 얻어진 용출 래그 타임의 결과를 나타낸다.

한편, 용출 시험 (2)의 방법에 따른, 본 발명에 따른 용출 제어 제제의 용출 래그 타임의 값은 실시예 16에서 얻어진 값보다 유의하게 큼을 알 수 있다. 따라서, 실시예 16의 장용성 제제와 본 발명에 따른 용출 제어 제제를 하나의 캡슐에 충전하여 인간이나 비글견 등의 동물에게 그 캡슐제를 투여하면, 투여 직후에는 장용성 제제로부터 약물이 용출되고, 그 후, 본 발명에 따른 용출 제어 제제로부터 약물이 용출되는 제제를 설계할 수 있다.

도 16은 실시예 16에 따른 장용성 제제를 비글견에게 투여한 경우, 라베프라졸 나트륨의 혈중 농도의 변화를 나타내는 도면이다. 한편, 도 16에 나타내는 결과는 상술한 도 13 및 14에서 평가한 방법과 동일하게 평가한 결과이다. 도 16에 나타내는 결과로부터, 실시예 16에 따른 장용성 제제는 비글견에게 투여하고 나서 약 3 시간 후에 라베프라졸 나트륨의 혈중 농도가 최대에 달하였고, 투여 6 시간 후에는 그 혈중 농도는 거의 제로가 되었음을 알 수 있다.

한편, 도 13에 나타내는, 본 발명에 따른 실시예 11의 용출 제어 제제는 비글견에게 투여하고 나서 약 6 시간 후에 라베프라졸 나트륨의 혈중 농도가 최대가 되었음을 알 수 있다. 이들 사실로부터, 실시예 16의 장용성 제제와 본 발명에 따 른 실시예 11의 용출 제어 제제를 하나의 캡슐 (예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 기재로 한 HPMC 캡슐 (시오노기 퀄리캡스 (주)(Shionogi Qualicaps) 제조))에 충전한 캡슐제를 비글견에게 투여하면, 투여 후 2 시간 내지 투여 후 9 시간까지 혈 중에 라베프라졸 나트륨이 존재하는 것이 예상되어, 단독으로 투여한 경우에 비해 약효 지속 시간이 보다 긴 제제를 설계할 수 있고, 또한, 장용성 제제에 있어서의 장용성 피막의 막 두께를 제어하거나, 본 발명에 따른 용출 제어 제제의 용출 래그 타임이 다른 제제를 적절히 캡슐제에 충전함으로써, 복용 후의 약효 개시 시간이나 약효 지속 시간을 선택하는 것이 가능해진다.

이하에 실시예 및 대조예의 제조 등에 대하여 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

이하의 처방으로 비코팅 정제를 제조하고, 중간 피막을 피복한 후에 용출 제어 피막을 피복하였다.

라베프라졸 나트륨 1.0 kg에 만니톨 6.72 kg, 크로스포비돈 2.4 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.1 kg을 용해시킨 에탄올 4 kg을 첨가하여 조립하였다. 조립한 과립은 50 ℃에서 20 시간 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.3 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.18 kg을 첨가하여 혼합하고, 회전식 타정기로 정제를 형성하여 1정당의 중량이 56 ㎎인 정제 (비코팅 정제)를 얻었다. 다음으로, 정제 3 kg을 코팅 팬에 넣고, 이하의 처방으로 중간 피막 용액을 분무하여 중간 피막 3.7 ㎎/정을 피복하 였다. 한편, 중간 피막 용액은 에틸 셀룰로오스 318 g, 히드록시프로필 셀룰로오스 540 g을 에탄올 16.0 kg 중에 용해시키고 스테아르산 마그네슘 252 g을 폴리트론을 이용하여 균일하게 분산시켜 제조하였다. 다음으로, 팬 코팅기로 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 이하의 처방으로 10 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하고, 1정 69.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다. 한편, 펄스 용출 제어 피막은 유드라기트 L100 120 g, 에틸 셀룰로오스 480 g, 세틸 알코올 36 g을 에탄올 14.26 kg 중에 용해시키고, 스테아르산 마그네슘 360 g, 탈크 90 g, 산화티탄 54 g을 배합하여 폴리트론을 이용하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 형성하였다.

실시예 2

실시예 1과 동일하게, 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 15 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 74.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

실시예 3

실시예 1과 동일하게, 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 20 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 79.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

실시예 4

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 10 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 69.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

한편, 펄스 용출 제어 피막은 유드라기트 L100 180 g, 에틸 셀룰로오스 480 g, 세틸 알코올 36 g을 에탄올 1500 g 중에 용해시키고, 스테아르산 마그네슘 360 g, 탈크 90 g, 산화티탄 54 g을 배합하여 폴리트론을 이용하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 형성하였다.

실시예 5

실시예 4와 동일한 방법에 의해, 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 15 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 74.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

실시예 6

실시예 4와 동일한 방법에 의해, 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 20.5 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 80.2 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

실시예 7

라베프라졸 나트륨 2.2 kg에 만니톨 5.192 kg, 크로스포비돈 3.96 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.33 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.11 kg을 용해시킨 에탄올 4.4 kg을 첨가하여 조립하였다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.33 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.198 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 56 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 얻었다. 다음으로, 정제 3 kg을 코팅 팬에 넣고, 이하의 처방으로 중간 피막 용액을 분무하여 중간 피막 3.7 ㎎/정을 피복하였다. 한편, 중간 피막 용액은 에틸 셀룰로오스 191 g, 히드록시프로필 셀룰로오스 324 g을 에탄올 9.58 kg 중에 용해시키고 스테아르산 마그네슘 151 g을 폴리트론으로 균일하게 분산시켜 제조하였다. 다음으로, 팬 코팅기로 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 이하의 처방으로 10 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 69.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다. 또한, 펄스 용출 제어 피막은 유드라기트 L100 134 g, 에틸 셀룰로오스 536 g, 세틸 알코올 40 g을 에탄올 13.11 kg 중에 용해시키고, 스테아르산 마그네슘 268 g, 탈크 101 g, 산화티탄 60 g을 배합하여 폴리트론을 이용하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 형성하였다.

실시예 8

상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해, 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 8 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 67.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다. 한편, 상기 용출 시험 (1)의 방법에 의한 상기 용출 제어 제제의 용출 시험 결과를 도 4에 나타내었다.

비교예 1

라베프라졸 나트륨 1.0 kg에 만니톨 3.0 kg, 산화마그네슘 5.0 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.6 kg, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 0.9 kg을 첨가하여 혼합하고, 에탄올 3.4 L를 첨가하여 조립하였다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 0.58 kg과 스테아르산 마그네슘 0.12 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 56 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 얻었다. 중간 피막 피복 정제는 실시예 1과 동일하게 제조하여 1정 59.7 ㎎의 제제를 얻었다. 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 6 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 65.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

한편, 상기 용출 시험 (1)의 방법에 의한 상기 용출 제어 제제의 용출 시험 결과를 도 4에 나타내었다.

실시예 10

실시예 1과 동일하게, 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 15 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 74.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다. 한편, 상기 용출 시험 (1)의 방법에 의한 상기 용출 제어 제제의 용출 시험 결과를 도 4에 나타내었다.

실시예 11

라베프라졸 나트륨 2 kg에 만니톨 4.92 kg, 크로스포비돈 3 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.1 kg을 용해시킨 에탄올 4 kg을 첨가하여 조립하였다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.3 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.18 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 52.5 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조하였다. 다음으로, 유동층 코팅 장치 내에서 비코팅 정제를 유동시키고, 히드록시프로필 셀룰로오스 651 g을 에탄올 12.52 kg 중에 용해시켜 스테아르산 칼슘 219 g을 균일하게 분산시킨 중간 피막 용액을 분무함으로써 중간 피막 2.9 ㎎/정을 피복하여, 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 55.4 ㎎ 중량의 중간 피막 피복 정제를 제조하였다. 또한, 별도로 유드라기트 L100 1980 g, 에틸 셀룰로오스 495 g, 시트르산트리에틸 446 g을 에탄올 55 kg 중에 용해시키고, 스테아르산 칼슘 1485 g, 탈크 372 g, 산화티탄 223 g을 배합하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 제조하고, 이것을 유동층 내에서 유동시킨 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 8 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 63.4 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 제조하였다.

실시예 12

라베프라졸 나트륨 2 kg에 만니톨 4.92 kg, 크로스포비돈 3 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.1 kg을 용해시킨 에탄올 4 kg을 첨가하여 조립하였다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.3 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.18 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 52.5 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조하였다. 다음으로, 유동층 코팅 장치 내에서 비코팅 정제를 유동시키고, 히드록시프로필 셀룰로오스 651 g을 에탄올 12.52 kg 중에 용해시켜 스테아르산 칼슘 219 g을 균일하게 분산시킨 중간 피막 용액을 분무함으로써 중간 피막 2.9 ㎎/정을 피복하여, 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 55.4 ㎎ 중량의 중간 피막 피복 정제를 제조하였다. 또한, 별도로 유드라기트 L100 220O g, 에틸 셀룰로오스 275 g, 시트르산트리에틸 446 g을 에탄올 55 kg 중에 용해시키고, 스테아르산 칼슘 1485 g, 탈크 372 g, 산화티탄 223 g을 배합하여 균일하게 분산시킨 에탄올 용액을 제조하고, 이것을 유동층 내에서 유동시킨 중간 피막 피복 정제에 분무함으로써 8 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 63.4 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 제조하였다.

실시예 13

상기 실시예 11과 동일한 방법에 의해, 중간 피막 피복 정제 1정 55.4 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방으로 6, 10, 14 ㎎의 펄스 용출 제어 피막을 피복하여, 1정 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 용출 제어 제제를 얻었다.

실시예 14

실시예 15

실시예 16

이하의 처방으로 비코팅 정제를 제조하고, 중간 피막을 피복한 후에 장용성 피막을 피복하였다.

라베프라졸 나트륨 2.2 kg에 만니톨 5.192 kg, 크로스포비돈 3.96 kg, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.33 kg을 첨가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.11 kg을 용해시킨 에탄올 4.4 kg을 첨가하여 조립하였다. 조립된 과립을 선반식 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜의 스크린으로 정립한 후에 크로스포비돈 0.33 kg과 푸마르산스테아릴나트륨 0.198 kg을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 정제를 형성하여 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 56 ㎎ 중량의 정제 (비코팅 정제)를 제조하였다. 다음으로, 유동층 코팅 장치 내에서 비코팅 정제를 유동시키고, 에틸 셀룰로오스 191 g, 히드록시프로필 셀룰로오스 324 g을 에탄올 9.58 kg 중에 용해시켜 스테아르산 마그네슘 151 g을 균일하게 분산시킨 중간 피막 용액을 분무함으로써 중간 피막 3.7 ㎎/정을 피복하여, 1정당 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 59.7 ㎎ 중량의 중간 피막 피복 정제를 제조하였다. 또한, 별도로 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 1726 g, 글리세린 지방산 에스테르 172 g을 80％ 에탄올 20.8 kg 중에 용해시키고, 탈크 163 g, 황색산화철 10 g, 산화티탄 87 g을 80％ 에탄올 용액 5.2 kg으로 균일하게 분산시킨 현탁액을 첨가하여 장용 코팅액을 제조하고, 이것을 유동층 코팅 장치 내에서 유동시킨 중간 피막 피복 정제에 분무하여 8.3 ㎎의 장용 피막을 피복하여 1정 67.2 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 10 ㎎을 함유하는 장용성 제제를 제조하였다.

상기 실시예에 따른 용출 제어 제제의 현저히 우수한 효과를 나타내기 위해 이하에 대조예를 나타낸다.

대조예 1

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방 (스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 처방)으로 5 ㎎의 피막을 피복하여 1정 64.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 제제를 얻었다.

대조예 2

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방 (스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 처방)으로 10 ㎎의 피막을 피복하여 1정 69.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 제제를 얻었다.

대조예 3

대조예 4

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방 (스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 처방)으로 15 ㎎의 피막을 피복하여 1정 74.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 제제를 얻었다.

대조예 5

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방 (스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 처방)으로 20 ㎎의 피막을 피복하여 1정 79.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 제제를 얻었다.

대조예 6

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방 (스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 처방)으로 25 ㎎의 피막을 피복하여 1정 84.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 제제를 얻었다.

대조예 7

실시예 1에서 제조한 중간 피막 피복 정제 1정 59.7 ㎎에 팬 코팅기를 이용하여 이하의 처방 (스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 처방)으로 30 ㎎의 피막을 피복하여 1정 89.7 ㎎ 중에 라베프라졸 나트륨 5 ㎎을 함유하는 제제를 얻었다.

본 발명에 따르면, 산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 용출 제어 제제, 특히, 펄스 용출 제제에 있어서, 용출 래그 타임 및 경시적 용출률의 변동이 적고, 또한, 용출 특성의 확실성이 높은 제제를 실현할 수 있다. 또한, 장용성 제제와 본 발명에 따른 용출 제어 제제를 캡슐에 충전한 캡슐제는 약효 지속 시간이 보다 긴 제제의 설계를 가능하게 한다.

도 1은 본 발명에 따른 용출 제어 제제의 개략 단면도를 나타낸다.

도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 3의 용출 제어 제제에 있어서의 라베프라졸 나트륨의 용출 시험 (1)에 의해 평가한 결과를 나타낸다.

도 3은 본 발명에 의해 실시예 4 내지 실시예 7의 용출 제어 제제에 있어서의 라베프라졸 나트륨의 용출 시험 (1)에 의해 평가한 결과를 나타낸다.

도 4는 본 발명에 따른 실시예 8 내지 실시예 10의 용출 제어 제제에 있어서의 라베프라졸 나트륨의 용출 시험 (1)에 의해 평가한 결과를 나타낸다.

도 5는 본 발명에 있어서의 대조예 1 내지 대조예 3의 용출 제어 제제에 있어서의 라베프라졸 나트륨의 용출 시험 (1)에 의해 평가한 결과를 나타낸다.

도 6은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 6의 용출 제어 제제에 있어서의 라베프라졸 나트륨의 용출 시험 (1)에 있어서, 용출 제어 피막량과 용출 래그 타임의 상관 관계를 나타낸다.

도 7은 용출 시험 (2)과 용출 시험 (1)에 의해 평가한, 본 발명에 따른 실시예 11 및 12의 용출 래그 타임의 결과를 나타낸다.

도 8은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 용출 제어 제제에 있어서의, 시험 개시전과 60 ℃에서 2 주일 보존한 후의 용출 래그 타임의 비교 결과를 나타낸다.

도 9는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3과 대조예 4 내지 7에 있어서의, pH 6.8 용출 시험액 및 pH 8 용출 시험액에 있어서의 용출 래그 타임의 결과를 나타낸다.

도 10은 본 발명에 따른 실시예 11 및 12에 있어서의, pH 6.8 용출 시험액 및 pH 8 용출 시험액에 있어서의 용출 래그 타임의 결과를 나타낸다.

도 11은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3과 실시예 13 내지 15에 있어서의, 외관 시험의 육안 관찰의 결과를 나타낸다.

도 12는 본 발명에 따른 실시예 13 내지 15의 용출 제어 제제에 있어서의, 제조 당초와 60 ℃에서 1 주일 보존한 후의 용출 래그 타임의 비교 결과를 나타낸다.

도 13은 비글견에 있어서, 본 발명에 따른 실시예 11 및 12의 용출 제어 제 제를 투여한 후의, 라베프라졸 나트륨의 혈중 농도 변화의 결과를 나타낸다.

도 14는 본 발명에 따른 용출 제어 제제에 있어서의 시험관 내와 생체 내의 상관성에 관한 도면이다.

도 15는 실시예 16에서 얻어진 용출 래그 타임의 결과를 나타낸다.

도 16은 실시예 16에 따른 장용성 제제를 비글견에게 투여한 경우, 라베프라졸 나트륨의 혈중 농도 변화를 나타낸 도면이다.

Claims

1) 산에 불안정한 생리 활성 물질, 붕해제 및 알칼리성 첨가제를 함유하는 핵, 및

2) 상기 핵을 피복하고, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스를 함유하는 용출 제어 피막

을 포함하며, 상기 용출 제어 피막 중의 상기 지용성 왁스의 배합량이 상기 용출 제어 피막의 중량에 대해 20 내지 35 중량%인 용출 제어 제제.

제1항에 있어서, 상기 용출 제어 피막이 가소제를 추가로 함유하는 것인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 핵과 상기 용출 제어 피막 사이에 불활성 중간 피막을 추가로 포함하는 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 펄스 용출 제제인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스 칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS (유드라기트(Eudragit) RS) 및 셸락으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L, 유드라기트 S) 및 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 (유드라기트 LD)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지용성 왁스가 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 카르나우바 왁스 및 경화유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스이고, 상기 장용성 고분자가 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (유드라기트 L, 유드라기트 S)이며, 상기 지용성 왁스가 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘인 용출 제어 제제.

제2항에 있어서, 상기 가소제가 시트르산트리에틸, 세틸 알코올 및 글리세린 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용출 제어 피막 중의 상기 수불용성 고분자와 상기 장용성 고분자의 합계 배합량이 상기 용출 제어 피막의 중량에 대하여 40 내지 90 중량％인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용출 제어 피막 중의 상기 수불용성 고분자의 배합량이 상기 용출 제어 피막 중의 상기 수불용성 고분자와 상기 장용성 고분자의 합계 배합량에 대하여 3.0 내지 95 중량％인 용출 제어 제제.

제2항에 있어서, 상기 용출 제어 피막 중의 상기 가소제의 배합량이 용출 제어 피막의 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량％인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 산에 불안정한 생리 활성 물질이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 용출 제어 제제.

제14항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 용출 제어 제제.

제14항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이 라베프라졸 나트륨인 용출 제어 제제.

제1항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 과립제 또는 세립제인 용출 제어 제제.

제1항 또는 제2항에 기재된 용출 제어 제제, 및

산에 불안정한 생리 활성 물질을 함유하는 핵에 장용성 피막을 피복하여 이루어지는 장용성 제제

를 포함하는 캡슐제.

제1항 또는 제2항에 기재된 용출 제어 제제, 및

를 동일 포장 용기 내에 포함하는 제제 포장품.

제19항에 기재된 캡슐제를 포장 용기 내에 포함하는 제제 포장품.

제20항에 있어서, 상기 포장이 분포(分包) 포장 또는 블리스터 포장인 제제 포장품.

산에 불안정한 생리 활성 물질, 붕해제 및 알칼리성 물질을 함유하는 핵에 상기 핵을 피복하는 피막을 형성하도록 수불용성 고분자, 장용성 고분자 및 지용성 왁스의 혼합물을 포함하는 용액을 분무하여 용출 제어 피막을 형성하는 공정을 포함하며, 상기 용출 제어 피막 중의 상기 지용성 왁스의 배합량이 상기 용출 제어 피막의 중량에 대해 20 내지 35 중량%인 용출 제어 제제의 제조 방법.

제23항에 있어서, 상기 용출 제어 피막이 가소제를 추가로 함유하는 것인 용출 제어 제제의 제조 방법.

제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 핵과 상기 용출 제어 피막 사이에 불활성 중간 피막을 형성하는 공정을 추가로 포함하는 용출 제어 제제의 제조 방법.

제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 용출 제어 제제가 펄스 용출 제제인 용출 제어 제제의 제조 방법.

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