JPH08506802A - 波状粒薬配給システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬剤を体内に連続して波状、即ち段階的に放出することによって配給するユニット投薬体は、経済性、信頼性及び生体有効性を最大限とすべく、従来の薬学装置及び方法を利用する。このシステムは、水不溶性薬剤などの多孔コーティングを介する拡散によって放出されない薬剤に使用可能である。複数のペレット群がカプセル（８）若しくはタブレットなどのユニット投薬体の中に配置されている。このペレットは、薬剤（３）及び水に触れた際に体積が増大する膨潤剤（４）を含有するコアで構成されている。該コアは、水が浸透するコーティング、即ち膜に被覆されている。この膜は、水不溶性浸透性フィルム形成ポリマーと、水溶性フィルム形成ポリマー（１１）と、浸透率低下剤（１４）とで構成されている。ユニット投薬体からペレットが消化器系に放出される際、水がコーティングを通過して拡散し、コアに進入する。水が膨潤剤に吸収されると、コアは膨張してコーティングが割れ、薬剤が放出されるまでそのコーティングに圧力を加える。浸透率低下剤は、水が膨潤剤に到達する速度を下げ、放出時間を遅らせる。水溶性ポリマーが溶解してコーティングを弱め、後者を直ちに破裂させる。３種類のコーティングの成分比及び／又はコーティング厚をペレット群ごとに変更することにより、ペレットの放出タイミングを極めて効果的に制御できる。

Description

【発明の詳細な説明】 波状粒薬配給システム 技術分野 この発明は、制御吸収薬剤配給システムに関し、特に経口服用薬の適時放出を 確実ならしめるコーティングがなされた薬剤包含ペレットのコーティング溶解及 び破裂メカニズムに関する。 背景技術 独特の保持・放出薬剤配給システムである「時間制御破裂システム（ＴＣＥＳ ）」が、１９８９年１０月３日付けでウエダ他に付与された米国特許第４，８７ １，５４９号に記載されている。薬剤放出は、一定時間経過後の不溶性浸水性膜 の破裂によって起こる。ビード（beads）或は粒剤（granules）は、薬剤及び非 水溶性膜に披覆された膨潤剤を含有する。水が膜に浸透し、内圧によって膜が破 裂するまで膨潤剤を膨張させ、もって薬剤が放出される。このメカニズムは、浸 透性コーティングによる薬剤拡散に関連する従来の遅延メカニズムが有効でない 非水溶性薬剤に対して特に有効である。 ＴＣＥＳの目立った特徴は、膜が割れるまで完全にコーティングされたペレッ ト若しくは小球から薬剤が放出されず、その後まとめて吸収可能になることであ る。これは薬剤のパルス状（波動）放出を可能とするものである。放出までのラ グタイム（遅延時間）は、ウエダの報告によれば、膜の厚さに関係し、最大ラグ タイムは約４時間である。 薬剤治療における遅延放出法の主たる用途の１つは、連続的に制御された率で 、或は、２４時間を通してパルス状に連続して段階的に薬剤を放出する１日１回 の経口投与を実現することである。かくして、血液濃度の高ピークに起因する毒 性効果を最小としながら最大効用のための適度に均一の血液レベルが確保される 。これはウエダのシステムでは容易に達成できない。長時間の遅延のため不溶性 膜を厚くしなければならず、このため破裂の信頼性が低下するからである。膜が 割れない場合、薬剤は排泄されてしまい、患者は処方された量よりも少ない薬剤 を摂取することとなり、これを気が付かずにいる。また、遅延空腹時間があった 場 合、殆どの破裂が胃の中で起こり、幽門括約筋が開くまで吸収不能となる。この 場合には、急速吸収のため極めて大量の投与が行なわれ、極めて危険である。さ らに、酸に対して不安定な薬剤は、投与薬剤の不定量が破壊されてしまうので多 酸の胃中に放出されるべきでない。 発明の開示 従って、本発明の目的は、経済性、信頼性及び生理有効性を最大限とするロー ラ・コンパクション法（rollercompaction methods）などの従来の薬学器具及び 製品を利用する一連の連続する波（パルス）状放出作用によって使用環境へ薬剤 を放出する薬剤若しくは治療剤のユニット投与法を提供することである。別の目 的は、各種のタイミング間隔、異なる治療剤及び不溶性コーティングからの拡散 によって放出できない薬剤を含む混合薬剤に容易に適用可能な投与ユニットを提 供することである。さらに別の目的は、１又は２パルスのものと比べてコストを 著しく高くせずに単一投与ユニット中に多数のパルスが形成されたシステムを提 供することである。本発明のさらに別の目的は、使用環境への配給に先立って薬 剤を逆環境条件から保護する手段を提供することである。本発明のさらに別の目 的は、薬剤放出のための破裂性ペレット機構が、単に不溶性コーティングの厚み を増すだけよりも制御され、信頼できるように破裂を遅らせるコーティングを変 更することによって形成される薬剤配給システムを提供することである。 本発明のコーティングは、薬剤の放出時間を変更するための２つの手段を備え る。本発明の第１の変更手段は、水溶性ポリマー及び従来の不溶性浸水性コーテ ィング材を含有して成る。この水溶性ポリマーは、ポリマーが特定値より高いｐ Ｈでのみ可溶性となる腸溶皮ポリマーで構成される。かくして薬剤の胃での溶解 が防市される。ペレットがｐＨ値の高い腸に達すると、ポリマーが解け始めてコ ーティング膜を弱め、こうして弱められた膜は腸内環境に一定時間さらされた後 に破裂する。コーティング中の可溶性材及び不溶性材の比率並びにコーティング 厚を変えることにより、破裂までの遅延時間を、良好な制御性及び信頼性を維持 しながら延長することができ、コーティングの最終的な溶解によって薬剤放出を 図ることができる。 薬剤放出を変更するための第２の手段は、コーティングの浸透性を減少させる コーティング材を含有して成る。膨潤剤を内包するペレットの内側への水の流入 速度を下げることにより、膨潤率を低下させることができ、破裂までの時間を延 長、制御することができる。コーティングを変更するこれらの手段のいずれかを 別個に利用してもよく、これらを組合せて用いてもよい。 本発明の上記及び他の目的、利点及び特徴は、添付図面を参照しながら詳細な 説明を読めばより明白となる。 図面の簡単な説明 図１は、膨潤剤と活性薬剤の混合物をローラー・コンパクションで調製したコ アを備える本発明のペレットの概略図である。 図２は、膨潤剤と活性薬剤の混合物でコーティングされた糖種コアを備える本 発明のペレットの概略図である。 図３は、５つの異なる放出時間を有する本発明の投薬ユニットの概略図である 。 発明を実施するための最良の形態 先ず図１を参照するに、本発明の独立ペレット２は、活性薬剤３と膨潤剤４の 混合物を含有する不規則形状で特定メッシュサイズの細粒を選別すべくふるいに かけて周知の経済的なローラー・コンパクション法によって調製されたコア１か ら成る。コーティング膜５はコア１を完全に被覆している。このコーティング膜 は、 ａ）非水溶性、水浸透性ポリマー、 ｂ）腸溶皮ポリマー（一定値以上の水の値で溶けるポリマー） ｃ）水に対するコーティングの浸透性を減らす拡散律速剤 を含有する。 次いで図２を参照するに、本発明の独立ペレット６は、糖で構成されるビード ・コア７から成る。これは、当業界において広く知られるような流動床でのスプ レー・コーティングによる活性薬剤３と膨潤剤４の混合物の層でコートされてい る。活性薬剤と膨潤剤の層は、次いで、外側コーティング層５によって披覆され ている。このコーティング層は、 ａ）非水溶性、水浸透性ポリマーと、 ｂ）拡散律速剤及び／又は ｃ）溶解律速剤 を含有する。 このペレットの製品及びコーティングは、当業界で広く知られる製法で生成さ れ、各種の成分を載置する順序は、希望に従って変更し、壊れやすいコーティン グ内に薬剤と膨潤剤を包み込めばよい。この壊れ易いコーティングは、不溶性ポ リマー、可溶性ポリマー及び拡散律速剤の比率を変更することにより、放出のラ グタイムを増やる或は減らすように構成すればよい。外側コーティングの厚さ及 び膨潤剤の量も調節できる。消化器系のどこで放出を起こさせるかを制御しなけ ればならない場合、溶解剤は、高いｐＨで溶解度が高まる腸溶タイプのものとす ればよい。 このシステムは、水溶性及び非水溶性薬剤或は薬剤の組合せに使用可能である 。 コーティング用の水浸透性及び不溶性フィルム形成ポリマー材は、セルロース 誘導体、アクリル樹脂、アクリル酸と第四級アンモニウム基を有するメタクリル 酸エステルとの共重合体及びアクリル酸とメタクリル酸エステルとの共重合体を 含む。浸透遅延材料は、脂肪酸、ワックス及びステアリン酸マグネシウム及びス テアリン酸カルシウムなどの脂肪酸の塩を含む。薬剤クルードは純粋なステアリ ン酸塩ではないが、少量の他の脂肪酸の塩を含有していてもよい。 膨潤剤は、 橋かけポリビニルピロリドン、 橋かけカルボキシメチルセルロース、 グリコール酸ナトリウムデンプン及び前ゼラチン化デンプン を含む。 水浸透性及び可溶性フィルム形成剤は、フタル酸酢酸セルロースと、トリメリ ト酸酢酸セルロースと、セラックと、ヴァイテルシュタット（Weiterstadt）の ローム・ファルマ・ゲーエムベーハー（Rohm Pharma GMBH）のEudraget製剤など のＵＳＰ／ＮＰ、メタクリル酸共重合体と、フタル酸ヒドロキシプロビルメチル セルロース、などのアルカリｐＨで高い可溶性を有する腸溶皮ポリマーを含む。 溶解度がｐＨと実質的に無関係な水浸透性緩慢可溶性フィルム形成剤は、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。 次の例は、多粒子波状ユニット投薬体の典型的製剤及びその製造法を示す。 例１ Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ、薬剤 ２００ｇ Ｅｘｐｌｏｔａｂ、膨潤剤、 グリコール酸デンプン ２００ｇ Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ K90、結合剤、 ポリビニルピロリドン ２０ｇ エタノール １８００ｇ 上記３つの原材料を、先ずエタノール中に均一に分散させた。次いでその懸濁 液を、ワースター（Wurster）柱を備える流動床塗布器中で（サイズ４０〜５０ メッシュの）４００ｇの糖球にスプレーコーティングした。その後、６００ｇの ニフェジピン（Nifedipine）のペレットを以下のポリマー懸濁液でコートした。 エチルセルロース（不溶性ポリマー） ９０ｇ Ｅｕｄｒａｇｉｔ S100 （腸液中で緩慢 溶解するエタクリル酸共重合体） ４５ｇ ステアリン酸マグネシウム（浸透率 を低下させる疎水剤） １５ｇ エタノール １８００ｇ コーティング用懸濁液の約２５％、５０％及び７５％が消費される間隔毎にコ ーティング機械を停止し、５０ｇのサンプルを採取した。その後、全コーティン グ材を消費し終わるまでコーティングを継続した。量の異なるポリマーがコート されたこれらの４つのサンプルは、水性媒質中に配置された際に種々のラグタイ ムを提供する。 次いで、４０ｇの上記４タイプの（つまり、４つの異なるレベルのポリマーで コートされた）コートされたペレットを、２５ｇの微晶質セルロース、１３ｇの Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（ＧＡＦケミカル社の橋かけＰＶＰジスインテ グラント）、２ｇのＭｙｖａｔｅｘ（圧縮用潤滑剤）と混合した。引続き、その 混合物に圧力をかけて適当サイズのタブレット（錠剤）に形成した。このタブレ ットは、４つの異なる放出タイムラグを備える波（パルス）状ペレット配給シス テムを有する。４種類のコートされたペレットをブレンドし、カプセル投薬体に 封入してもよい。 例２ Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎe、薬剤 ２００ｇ Ｅｘｐｌｏｔａｂ ２００ｇ Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ ＫＯ ２０ｇ エタノール １８００ｇ 上記３つの原材料を先ずエタノール中で均一に混合した。次いでこの懸濁液を ワースター柱を備える流動床塗布器中で（サイズ４０〜５０メッシュの）４００ ｇ糖球にスプレーコーティングした。次いで６００ｇのジドブジン（Zidovudine ）ペレットを以下のポリマー懸濁液でコートした。 エチルセルロース ９０ｇ ＨＰＭＣＰ 55、腸溶皮ポリマー、 フタル酸ヒドロキシプロピル メチルセルロース、Eastman ４５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｇ エタノール １８００ｇ コーティング懸濁液の５０％を消費した時点でコーティング機械を停止し、５ ０ｇのサンプルを採取した。次いでコーティングを再開してコーティング材の全 部が消費されるまで継続した。異なる量のポリマーがコートされたこれらの２つ のサンプルは水媒質に配置された際に異なるラグタイムを提供する。 次いで、４５ｇの上記４タイプの（つまり、２つの異なるレベルのポリマーで コートされた）コートされたペレットを、４５ｇの（即時放出のための）コート されない活性ペレット、７ｇの微晶質セルロース、６ｇのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏ ｎｅ ＸＬ、２ｇのＭｙｖａｔｅｘと混合した。引続き、その混合物に圧力をか けて適当サイズのタブレットに形成した。このタブレットは、３つの異なる放出 ラグタイムを備える波（パルス）状ペレット配給システムを提供する。 不溶性フィルム形成剤を含むコーティング材中に水溶性フィルム形成剤と浸透 率減少剤を混ぜることにより、コーティングのもろさ及び膨潤速度に対する制御 性が大きく向上する。 流動床塗布器はこの業界で広く知られており、この処理に有効であると認識さ れているが、他の広く知られるコーティング装置及び方法を本発明にしてもよい 。 本書で用いる“薬剤”なる言葉は、非限定的に、抗生物質と、鎮静剤と、心臓 、肝臓、腎臓、中枢神経系及び筋肉に作用する薬剤と、避妊薬と、ホルモン剤と 、人間及び動物に用いられる抗腫瘍剤とを含み、混合薬剤を含有していてもよい 。 また、“ユニット投薬体”なる表現は、非限定的に、カプセルに入った、或は 、タブレットに圧入されたいくつかの分解性凝集体ペレット若しくは結合剤を含 有する座薬を含む。投薬体は、いかなる水媒質中でも直ちに溶解するよう或は酸 性の胃を通過してアルカリ性の腸に到達するまでペレットを放出しない腸溶皮タ ブレットなどの一定環境下で溶解しないようにしてもよい。 次いで図３を参照するに、典型的なユニット投薬体が、５個のペレットを包含 するタブレット若しくはカプセル８などのキャリヤ媒体として概略的に示されて いる。全ペレットが膨潤剤４及び薬剤３を含有する同一コアを有する。ペレット の全部が水浸透性で不溶性のフィルム形成剤を含む。異なるペレット群のコーテ ィングは、初期の露水と吸水及び膨潤によるペレットの破裂との間の時間間隔を 変更すべく他の成分を含有している。 最初に破裂するペレット群１０は、円１１で示される高濃度の水溶性フィルム 形成剤を含んでいる。フィルム形成剤１１がコーティングから急速に除かれると き、コーティングがもろくなり、膨潤剤から発する低い内圧で破裂する。２番目 に破裂ずるペレット群１２は、コーティングが形成剤を失って破裂するくらいに 弱くなるまでの時間を延長する低濃度の可溶性フィルム形成剤１１を有する。３ 番目に破裂するペレット群１３は、水溶性フィルム形成剤１１に加えて、膨潤剤 ４を膨張させるためコアに水が進入する速度を下げるためコーティング中に多少 の疎水性或は浸透率低下剤１４を有する。こうして、ペレットが破裂して内容物 が放出されるまでのタイムラグが増大する。４番目に破裂するペレット群１５は 、膨潤速度を下げるため低濃度で添加された浸透率低下剤１４だけを含むコーテ ィングを有する。５番目に破裂するペレット群１６は、吸収のための薬剤３の放 出までのラグタイム更に長くするため膨潤速度を更に下げる高濃度の疎水剤１４ が添加されている。 本発明の粒若しくはペレットは、非限定的に、例えば広く知られる“ミニタブ レッド”などの球状、不規則形状或は大型タブレット形状のものを含み、そのサ イズは４mm〜約０．１mmである。 以上説明した発明は、組合せて利用するのが望ましい複数の特徴を有するが、 この特徴を本発明の範囲内で単独利用することもできる。本発明の好適実施例を 開示し、説明してきたが、この発明は、具体的に説明したもの以外の変形が可能 であり、また、別添クレームに定義された本発明の思想の範囲内でその具体的実 施法及び部材配置並びに形状に変更を加えることが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ 【要約の続き】 してコーティングを弱め、後者を直ちに破裂させる。３ 種類のコーティングの成分比及び／又はコーティング厚 をペレット群ごとに変更することにより、ペレットの放 出タイミングを極めて効果的に制御できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬剤を水性液含有環境中に複数の連続する波状の放出動作で放出するための ユニット投薬体であって、 Ａ）水性の使用環境中で分解するカプセルと、 Ｂ）前記カプセルに被覆された複数のペレット若しくは粒子群であって、各ペ レット群が、前記使用環境に最初に接した後に異なる特定の放出時間間隔で破裂 することによって前記使用環境中に薬剤を放出するように構成され、もって前記 カプセルが分解した際に前記ペレットの全部がほぼ同時に前記カプセルら放出さ れ、ほぼ同時に前記使用環境にさらされる、ペレット群若しくは粒子群と、 Ｃ）各ペレットに含まれ、前記薬剤と、水に接した際に体積が増大する特性を 有する、前記薬剤とは別の膨潤剤とを含有するコアと、 Ｄ）前記コアを完全に被覆すると共に、前記使用環境への前記薬剤の放出を防 止する壊れ易い水浸透性膜であって、少なくとも1種類の水不溶性フィルム形成 ポリマーと、少なくとも ａ）徐々に溶解して前記膜を水に接する時間の増加とともにより壊れ易くす る水溶性フィルム形成ポリマー手段、及び、 ｂ）水が前記膜を通過する速度を低下させる浸透率低下手段であって、その 速度低下によって前記コア内の前記膨潤剤の体積が増大する速度が低下し、もっ て前記膨潤剤の増大体積が前記膜に増大内圧を加え、前記内圧が加えられる速度 が前記膜の水浸透率によって決定され、前記膜を破裂させる前記内圧が前記膜の もろさによって決定され、前記コアを被覆する前記膜が破裂する際に薬剤が前記 使用環境に放出される浸透率低下手段のいずれか一方を含む水浸透性膜を含有す るユニット投薬体。 ２．前記ペレット群の全部は、同一組成の膜を有し、各群の特定放出時間が前記 膜の厚さによって決定される請求項１に記載のユニット投薬体。 ３．各群の特定放出時間は、少なくとも部分的に前記膜中の不溶性フィルム形成 ポリマー、水溶性フィルム形成ポリマー手段、および浸透率低下手段の相対比率 によって決定される請求項１に記載のユニット投薬体。 ４．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、アルカリｐＨで高い溶解度を有す る請求項１に記載のユニット投薬体。 ５．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、アルカリ性、中性及び酸性ｐＨで 可溶性である請求項１に記載のユニット投薬体。 ６．前記膨潤剤は、 橋かけポリビニルピロリドン、 橋かけカルボキシメチルセルロース、 グリコール酸ナトリウムデンプン及び前ゼラチン化デンプン で構成される群から選択されている請求項１に記載のユニット投薬体。 ７．前記水不溶性フィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体と、アクリル樹脂 と、アクリル酸及び第四級アンモニウム基を備えるメタクリル酸エステルの共重 合体と、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体とで構成される群から 選択されている請求項６に記載のユニット投薬体。 ８．前記浸透率低下手段は、脂肪酸と、ワックスと、脂肪酸の塩とで構成される 群から選択されている請求項７に記載のユニット投薬体。 ９．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、フタル酸酢酸セルロースと、トリ メリト酸酢酸セルロースと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、セラックと 、メタクリル酸共重合体とで構成される群から選択されている請求項８に記載の ユニット投薬体。 １０．前記水不溶性フィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体と、アクリル樹 脂と、アクリル酸及び第四級アンモニウム基を備えるメタクリル酸エステルの共 重合体と、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体とで構成される群か ら選択されている請求項１に記載のユニット投薬体。 １１．前記浸透率低下手段は、脂肪酸と、ワックスと、脂肪酸の塩とで構成され る群から選択されている請求項１に記載のユニット投薬体。 １２．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、フタル酸酢酸セルロースと、ト リメリト酸酢酸セルロースと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、セラック と、メタクリル酸共重合体とで構成される群から選択されている請求項１に記載 のユニット投薬体。 １３．前記水不溶性フィルム形成ポリマーは、前記膜の半分以上である請求項１ に記載のユニット投薬体。 １４．薬剤を波状に連続する放出作用によって水性液環境に放出するためのユニ ット投薬体の調製方法であって、 Ａ）薬剤と、前記薬剤とは別の膨潤剤とから成る複数のペレット若しくは粒子 を準備するステップと、 Ｂ）前記膨潤剤まで水を導入するようなされると共に、前記膨潤剤が膨張して 一定の圧力を加えた際に破裂するようなされた水浸透性のもろいコーティング若 しくは膜中に各ペレット若しくは粒子を完全に封入するステップと、 Ｃ）水浸透性不溶性フィルム形成ポリマーと、水浸透性可溶性フィルム形成ポ リマーと、浸透率低下剤から成る混合物で前記コーティングを構成するステップ と、 Ｄ）前記ペレットを破裂開放させて前記水性液環境に接した後に一定の破裂時 間間隔で前記薬剤を放出させるようなされたコーティングを有するペレットをそ れぞれ備える複数のペレット群に前記ペレットを分割し、異なる破裂時間間隔を 有するコーティングを各ペレット群に設け、もって前記波状連続放出作用を付与 するステップと、 Ｅ）前記複数のペレット群を所定比率の混合物に混合するステップと、 Ｆ）水性液環境において分解して前記ペレットをほぼ同時に前記水性液環境に 放出するカプセル内に前記混合物の凝集体を完全に封入し、もって前記水浸透性 可溶性フィルム形成ポリマーが徐々に溶解して前記水性液環境との接触時間の増 加にともなって前記コーティングを次第にもろくし、前記浸透率低下剤が前記膜 を通過する水の速度、従って前記膨潤剤の膨張速度を下げ、各群のコーティング 中の前記可溶性フィルム形成ポリマーと前記浸透率低下剤の相対分量及び前記コ ーティングの厚さが前記特定の破裂時間間隔を決定するユニット投薬１回分を作 製するステップ、 を含むユニット投薬体の調製方法。 １５．不溶性フィルム形成ポリマー、可溶性フィルム形成ポリマー及び浸透率低 下剤の相対比率が前記群の全てのコーティングにおいて一定に維持されており、 コーティング厚を変更することによって異なる破裂時間間隔が達成される請求項 １４に記載のユニット投薬体の調製方法。 １６．異なる破裂時間間隔が、前記可溶性フィルム形成ポリマー、前記不溶性フ ィルム形成ポリマー及び前記浸透率低下剤の相対比率を変更することによって形 成される請求項１４に記載のユニット投薬体の調製方法。 １７．薬剤を水性液含有環境中に複数の連続する波状の放出動作で放出するため のユニット投薬体であって、 Ａ）水性の使用環境中で分解するタブレットと、 Ｂ）前記タブレットに被覆された複数のペレット若しくは粒子群であって、各 ペレット群が、前記使用環境に最初に接した後に異なる特定の放出時間間隔で破 裂することによって前記使用環境中に薬剤を放出するように構成され、もって前 記ペレットの全部がほぼ同時に前記タブレットから放出され、前記タブレットが 分解した際にほぼ同時に前記使用環境にさらされる、ペレット若しくは粒子群と 、 Ｃ）各ペレットに含まれ、前記薬剤と、水に接した際に体積が増大する特性を 有する、前記薬剤とは別の膨潤剤とを含有するコアと、 Ｄ）前記コアを完全に被覆すると共に、前記使用環境への前記薬剤の放出を防 市する壊れ易い水浸透性膜であって、少なくとも１種類の水不溶性フィルム形成 ポリマーと、少なくとも ａ）徐々に溶解して前記膜を水に接する時間の増加とともにより壊れ易くす る水溶性フィルム形成ポリマー手段、及び、 ｂ）水が前記膜を通過する速度を低下させる浸透率低下手段であって、その 速度低下によって前記コア内の前記膨潤剤の体積が増大する速度が低下し、もっ て前記膨潤剤の増大体積が前記膜に増大内圧を加え、前記内圧が加えられる速度 が前記膜の水浸透率によって決定され、前記膜を破裂させる前記内圧が前記膜の もろさによって決定され、前記コアを被覆する前記膜が破裂する際に薬剤が前記 使用環境に放出される浸透率低下手段のいずれか一方を含む水浸透性膜を含有す るユニット投薬体。 １８．前記ペレット群の全部は、同一組成の膜を有し、各群の特定放出時間が前 記膜の厚さによって決定される請求項１７に記載のユニット投薬体。 １９．各群の特定放出時間は、少なくとも部分的に膜中の前記不溶性フィルム形 成ポリマー、水溶性フィルム形成ポリマー手段および浸透率低下手段の相対比率 によって決定される請求項１７に記載のユニット投薬体。 ２０．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、アルカリｐＨで高い溶解度を有 する請求項１７に記載のユニット投薬体。 ２１．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、アルカリ性、中性及び酸性ｐＨ で可溶性である請求項１７に記載のユニット投薬体。 ２２．前記膨潤剤は、 橋かけポリビニルピロリドン、 橋かけカルボキシメチルセルロース、 グリコール酸ナトリウムデンプン及び前ゼラチン化デンプン で構成される群から選択されている請求項１７に記載のユニット投薬体。 ２３．前記水不溶性フィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体と、アクリル樹 脂と、アクリル酸及び第四級アンモニウム基を備えるメタクリル酸エステルの共 重合体と、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体とで構成される群か ら選択されている請求項２２に記載のユニット投薬体。 ２４．前記浸透率低F手段は、脂肪酸と、ワックスと、脂肪酸の塩とで構成され た群から選択されている請求項２３に記載のユニット投薬体。 ２５．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、フタル酸酢酸セルロースと、ト リメリト酸酢酸セルロースと、フタル酸ヒドロキシプロビルメチルセルロースと 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、セラック と、メタクリル酸共重合体とで構成される群から選択されている請求項２４に記 載のユニット投薬体。 ２６．前記水不溶性フィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体と、アクリル樹 脂と、アクリル酸及び第四級アンモニウム基を備えるメタクリル酸エステルの共 重合体と、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体とで構成される群か ら選択されている請求項１７に記載のユニット投薬体。 ２７．前記浸透率低下手段は、脂肪酸と、ワックスと、脂肪酸の塩とで構成され る群から選択されている請求項１７に記載のユニット投薬体。 ２８．前記水溶性フィルム形成ポリマー手段は、フタル酸酢酸セルロースと、ト リメリト酸酢酸セルロースと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、セラック と、メタクリル酸共重合体とで構成される群から選択されている請求項１７に記 載のユニット投薬体。 ２９．前記水不溶性フィルム形成ポリマーは、前記膜の半分以上である請求項１ ７に記載のユニット投薬体。 ３０．薬剤を波状に連続する放出作用によって水性液環境に放出するためのユニ ット投薬体の調製方法であって、 Ａ）薬剤と、前記薬剤とは別の膨潤剤とから成る複数のペレット若しくは粒子 を準備するステップと、 Ｂ）前記膨潤剤まで水を導入するようなされると共に、前記膨潤剤が膨張して 一定の圧力を加えた際に破裂するようなされた水浸透性のもろいコーティング若 しくは膜中に各ペレット若しくは粒子を完全に封入するステップと、 Ｃ）水浸透性不溶性フィルム形成ポリマーと、水浸透性可溶性フィルム形成ポ リマーと、浸透率低下剤から成る混合物で前記コーティングを構成するステップ と、 Ｄ）前記ペレットを破裂開放させて前記水性液環境に接した後に一定の破裂時 間間隔で前記薬剤を放出させるようなされたコーティングを有するペレットをそ れぞれ備える複数のペレット群に前記ペレットを分割し、異なる破裂時間間隔を 有するコーティングを各ペレット群に設け、もって前記波状連続放出作用を付与 するステップと、 Ｅ）前記複数のペレット群を所定比率の混合物に混合するステップと、 Ｆ）前記混合物の凝集体を水性液環境において分解して前記ペレットをほぼ同 時に前記水性液環境に放出するタブレットに形成し、もって前記水浸透性可溶性 フィルム形成ポリマーが徐々に溶解して前記水性液環境との接触時間の増加にと もなって前記コーティングを次第にもろくし、前記浸透率低下剤が前記膜を通過 する水の速度、従って前記膨潤剤の膨張速度を下げ、各群のコーティング中の前 記可溶性フィルム形成ポリマーと前記浸透率低下剤の相対分量及び前記コーティ ングの厚さが前記特定破裂時問間隔を決定するユニット投薬１回分を作製するス テップを含むユニット投薬体の調製方法。 ３１．不溶性フィルム形成ポリマー、可溶性フィルム形成ポリマー及び浸透率低 下剤の相対比率が前記群の全てのコーティングにおいて一定に維持されており、 コーティング厚を変更することによって異なる破裂時間間隔が達成される請求項 ３０に記載のユニット投薬体の調製方法。 ３２．異なる破裂時間間隔が、前記可溶性フィルム形成ポリマー、前記不溶性フ ィルム形成ポリマー及び前記浸透率低下剤の相対比率を変更することによって形 成される請求項３０に記載のユニット投薬体の調製方法。