KR102471545B1 - 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102471545B1
KR102471545B1 KR1020200156224A KR20200156224A KR102471545B1 KR 102471545 B1 KR102471545 B1 KR 102471545B1 KR 1020200156224 A KR1020200156224 A KR 1020200156224A KR 20200156224 A KR20200156224 A KR 20200156224A KR 102471545 B1 KR102471545 B1 KR 102471545B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tablet
capsule
dexlansoprazole
dependent
methyl methacrylate
Prior art date
Application number
KR1020200156224A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20220069270A (ko
Inventor
김대덕
응웬두이특
강내원
Original Assignee
서울대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서울대학교 산학협력단 filed Critical 서울대학교 산학협력단
Priority to KR1020200156224A priority Critical patent/KR102471545B1/ko
Publication of KR20220069270A publication Critical patent/KR20220069270A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102471545B1 publication Critical patent/KR102471545B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 덱스란소프라졸(dexransoprazole)을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 pH 5.5에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제1 타블렛과 pH 7.0 이상에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제2 타블렛을 복수 개로 포함하는 경질캡슐로서, 상기 타블렛은 pH에 따라 가용성이 다른 장용성 코팅제로 코팅되어 pH 따라 방출시점을 조절할 수 있는 타블렛인 바, 혈중 농도를 지속적으로 유지하는 것이 가능하도록 설계된 제제이고 하나의 경질 캡슐 내에 여러 개의 미니 타블렛을 포함하여 복용의 편이성 측면에서 우수하다.

Description

덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법{pH-dependent tablet-in-capsule combination formulation containing dexransoprazole as an active ingredient and method for preparing the same}
본 발명은 덱스란소프라졸(dexransoprazole)을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 캡슐 내, pH 5.5에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제1 타블렛과 pH 7.0 이상에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제2 타블렛을 복수 개로 포함하는 경질 캡슐로서, 상기 타블렛은 pH에 따라 가용성이 다른 장용성 코팅제로 코팅되어 pH 따라 방출 시점을 조절할 수 있는 타블렛인 바, 혈중 농도를 지속적으로 유지하는 것이 가능하도록 설계된 제제이고 하나의 경질 캡슐 내에 여러 개의 미니 타블렛을 포함하여 복용의 편이성 측면에서 우수하다.
덱스란소프라졸(dexransoprazole)은 프로톤 펌프 저해제(H+ pump inhibitors)의 한 종류로서, 위산 생성을 효과적으로 억제하여 미란성 식도염의 치료 및 치료 후 유지, 증후성 비미란성 위식도 역류질환과 관련된 속쓰림의 치료 등에 식약처(FDA) 허가를 받은 약물로서, 소화성 궤양 치료제 등으로 널리 사용되고 있다.
그러나, 상기 덱스란소프라졸은 물에 난용성이며, 산에 매우 불안정하여 산성용액인 위액에서 쉽게 분해되며, 수용액 상태에서는 pH가 덱스란소프라졸의 안정성에 영향을 준다. 다시 말해, 덱스란소프라졸은 산성 조건에서 구조적으로 매우 불안정하여 단순 경구 투여할 때 위산에 의해 쉽게 분해되어 약리효과를 기대하기 어렵다.
따라서 경구 투여를 통한 덱스란소프라졸의 효과적인 체내 전달을 위해서는, 장용 피복에 의해 위산에 의한 활성 소실이 최소화되면서 동시에 소장 상부에서의 용출 특성이 향상된 방출조절 제형(Controlled drug release formulation) 설계가 필요한 실정이다. 만약 소장에서의 지연방출을 이룬다면 약물의 생체이용율을 개선할 수 있을 뿐만 아니라 복약 횟수를 줄여 복약순응도를 크게 높일 수 있기 때문이다.
한편 방출조절제제(controlled drug release formulation)는 약물의 방출속도를 조절함으로써 원하는 조건에서 유효성분이 체내에 흡수될 수 있도록 만드는 것이다. 방출조절제제는 약물의 혈중농도를 효과적으로 조절할 수 있다는 장점이 있다. 약물은 치료를 기대할 수 있는 고유의 혈중 농도범위(치료계수; Therapeutic index)가 정해져 있으며, 혈중 농도가 이 범위에 도달 및 유지를 해야 치료효과를 기대할 수 있다. 방출조절이 되지 않았으면 혈중 농도가 너무 높아 독성을 나타내거나, 그 농도를 오랫동안 유지하지 못한다는 단점이 있다. 반면, 방출조절제제는 이러한 단점을 극복하여, 유효혈중 농도를 지속해서 유지하는 장점이 있다. 이러한 점은 약물의 투여 횟수를 감소하여서 환자의 복약순응도를 개선한다는 점에서도 뛰어난 이점이 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 덱스란소프라졸의 방출 조절을 통해 효과적인 제형을 개발하고자 하였다.
한국등록특허 제10-1401913호(2014.05.26.)
본 발명자들은 서로 다른 pH에서 덱스란소프라졸의 방출이 되도록 pH 용해도가 다른 장용 코팅제로 코팅한 복수개의 타블렛을 하나의 캡슐 안에 넣은 경질캡슐 복합제제의 경우 약물의 복용 편이성을 증가시키면서, 동시에 위장에서 분해되지 않도록 보호하였고, 소장 내에서의 pH의 변화에 따라 덱스란소프라졸이 지속해서 방출되고 약물의 투여 횟수를 감소시킬 수 있다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하였다. 구체적으로, 본 발명에 따른 경질캡슐 복합제제의 경우 pH 1.0 내지 1.5의 위장 내에서는 방출되지 않으며, pH 5.5 근처가 되면 제1 타블렛이 신속히 방출되며, pH 7.0 근처가 되면 제2 타블렛이 30 분 내지 60 분 정도의 지연시간차(lag time)를 가진 후에 신속히 방출되는 지연시간차(lag time)를 통해 약물이 서서히 방출되는 서방성을 구현할 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
따라서 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 캡슐 내, 활성성분으로서 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어의 표면을 피복하는 코팅막으로서 pH 5.5 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제1 타블렛; 및 활성성분으로서 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어의 표면을 피복하는 코팅막으로서 pH 7.0 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제2 타블렛을 포함하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 안정화제, 및 붕해제를 알코올 용액에 혼합하여 과립을 형성하는 단계; (b) 상기 과립에 희석제, 붕해제, 활택제, 및 유동화제를 혼합하고 타정하여 타블렛으로 제조하는 단계; (c) 상기 타블렛에 수용성 코팅제로 코팅하여 수용성 피막층을 형성하는 단계; (d) 용해가 시작되는 pH가 5.5인 장용성 코팅제 또는 용해가 시작되는 pH가 7.0 이상인 장용성 코팅제를 상기 (c) 단계에서 준비한 타블렛에 각각 코팅하여 용해가 시작되는 pH 가 pH 5.5인 제1 타블렛과 pH 7.0 이상인 제2 타블렛을 각각 제조하는 단계; 및 (e) 상기 제1 타블렛과 제2 타블렛을 캡슐 내 봉입하여 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제를 제조하는 단계;를 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 타블렛-인-캡슐 복합제제는 pH 5.5 이상에서 용출이 시작되도록 코팅막으로 보호되고 있는 바 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)에 해당하는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole)을 산성 조건인 위로부터 보호할 수 있다.
또한, 코팅막이 용해하여 용출이 시작되는 pH가 다른 이종의 타블렛을 복수 개 포함하고 있어, 장 내에서 pH 변화에 따라 두 단계로 지연 방출이 가능하여 복약 횟수를 1일 1회 내지 2회로 줄일 수 있어 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있다.
또한, 가혹 조건에서도 보관 안정성이 향상되어 있는 바, 약물의 보관 안정성도 확보하였다.
도 1의 (a)는 본 발명에 따른 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 단면을 나타낸 것이고, 도 1의 (b)는 본 발명에 따른 타블렛-인-캡슐 복합제제의 pH 의존성 용출 변화를 나타낸 그래프 이다.
도 2는 타블렛 내 붕해제의 유/무 및 종류에 따른 용출 양상을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 제1 타블렛의 pH 1.2 및 5.5에서의 용출 양상을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 제2 타블렛의 pH 1.2 및 7.0 에서의 용출 양상을 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 타블렛-인-캡슐 복합제제와 시판중인 제품의 pH 1.2 및 7.0 용액 내에서 용출 실험 비교 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 타블렛-인-캡슐 복합제제와 시판 중인 제품의 pH 7.5 용액 내에서 용출 실험 비교 결과이다.
도 7은 1 타블렛과 제 2타블렛을 코팅 전, 에탄올 코팅, 수계 코팅 후로 구분하여 상온(20 ℃) 조건에서 10 일 동안, 또는 가혹 (40 ℃, 상대습도 75 %) 조건에서 30일 동안 보관한 후 타블렛 내부의 색상 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 타블렛-인-캡슐 복합제제와 비교예로서 시판 중인 제품의 유효성분의 함량 변화를 확인한 결과이다.
본 발명자들은 덱스란소프라졸의 방출 조절을 통해 효과적인 제형을 개발하는 도중, 캡슐 내, pH 5.5에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제1 타블렛과 pH 7.0 이상에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제2 타블렛을 복수 개로 포함하는 경질캡슐 복합제제의 경우, pH 따라 방출시점을 조절되어 혈중 농도를 지속적으로 유지하는 것이 가능한바 복약 횟수를 1일 1회 내지 2회로 줄일 수 있어 환자의 복약순응도를 개선할 수 있고, 하나의 경질 캡슐 내에 여러 개의 미니 타블렛을 포함하는바 복용의 편리하다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하였다(도 1). 구체적으로, 본 발명에 따른 경질캡슐 복합제제의 경우 pH 1.0 내지 1.5의 위장 내에서는 방출되지 않으며, pH 5.5 근처가 되면 제1 타블렛이 신속히 방출되며, pH 7.0 근처가 되면 제2 타블렛이 30 분 내지 60 분 정도의 지연시간차(lag time)를 가진 후에 신속히 방출되는 지연시간차(lag time)를 통해 약물이 서서히 방출되는 서방성을 구현할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 캡슐 내, 활성성분으로서 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어의 표면을 피복하는 코팅막으로서 pH 5.5 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제1 타블렛; 및 활성성분으로서 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어의 표면을 피복하는 코팅막으로서 pH 7.0 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제2 타블렛을 포함하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제를 제공한다.
본 발명의 유효성분인“덱스란소프라졸(dexlansoprazole)”은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 위산분비 억제작용이나 위점막 방어작용 등의 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 작용을 하는 것으로, 소화성 궤양 치료제 등으로 널리 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112020124716838-pat00001
본 발명에 따른 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제는 코어에 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하되, pH 5.5 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제1 타블렛; 및 pH 7.0 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제2 타블렛을 복수 개 포함하는 형태로서, 캡슐 내 타블렛이 포함된 형태이다(도 1).
또한, 본 발명에서의 타블렛은 pH 의존적으로 용해하는 재료로 코팅하여, 코어 내에 있는 덱스란소프라졸의 방출 제어할 수 있는 타블렛이다. 본 발명에서 장용성 코팅층은 pH 1.2 부근의 위액 조건에서는 2 시간 동안 붕해 및 용출(dissolution)이 되지 않는다. 그러나, 상부소화관에 도달하여 주위가 pH 5.5가 되면, 제1 타블렛의 코팅이 용해하여 코어에 있는 덱스란소프라졸을 신속이 방출시킨다. 이후, 주위 pH가 7.0 이상이 되면, 제2 타블렛의 코팅이 30 분 내지 1 시간의 지연시간차(lag time)를 가지면서 코팅층을 용해하여 코어 타블렛에 있는 덱스란소프라졸을 완전히 용출시킨다.
본 발명에서 "pH 의존성" 이란 특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서 코팅 재료가 용해 또는 용출되어 활성 구성성분을 방출하는 것을 의미한다. 통상의 장용 코팅물이 약 5.5 의 pH 에서 용출되어 약물 방출을 시작하는 반면, 본 발명에서는 5.5 의 pH 와 7.0 이상의 pH에서 시간 차이를 두고 서서히 용해되도록 설계한 약물로서 위장에서의 약물의 방출을 보다 선호적으로 제어할 수 있다. 또한, 주위의 pH가 7.0 근처에 도달하면 30 분 내지 60 분의 지연시간차(lag time)를 반드시 가진 후에 제2 타블렛에서 덱스란소프라졸이 방출하도록 코팅의 두께를 조절하였다.
본 발명에서 장용성 피막층은 본 발명에 따른 경구용 타블렛의 최외곽에 위치하는 피막층으로서, 위에서 약물이 방출되는 것을 억제하는 역할을 한다. 상기 장용성 피막층은 장용성 코팅물로 코어 표면을 피복하여 형성한 피막층을 의미한다.
상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 1 ~ 5 : 5 ~ 1 중량 비율로 포함할 수 있으나, 바람직하게는 1 : 2 ~ 3 중량 비율이다. 이는, 타블렛 주위가 pH 5.5 이면 1차적으로 제1 타블렛의 덱스란소프라졸을 신속히 방출하고, 이후 7.0 에서 30 분 내지 60 분 동안의 지연시간차(lag time)를 가지면서 2 차적으로 제2타블렛의 덱스란소프라졸을 완전히 방출하여 혈중 농도를 장시간 유지하는 지연방출 (delayed-release) 및 서방출(sustained-release) 효과를 달성하기 위함이다.
본 발명에서‘지연시간차(lag time)’는 코팅된 정제가 정해진 pH에 도달한 후 코팅막이 벗겨지고 약물인 덱스란소프라졸의 용출이 시작될 때까지의 시간 간격을 의미한다.
구체적으로, 상기 제1 타블렛의 장용성 피막층은 pH 5.5 이상에서 녹는 장용성 피막층로서, pH 5.5에서 용해되는 메타크릴산 코폴리머로서 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 RS100 , 유드라짓 L 12.5 P, 유드라짓 L 12.5, 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 S 12.5 P, 유드라짓 S 12.5, 및 Eudragit FS 30 D 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100, 및 유드라짓 RS100으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 유드라짓 L100-55 일 수 있다.
상기 제2 타블렛의 장용성 피막층은 pH 7.0 이상에서 녹는 장용성 피막층로서, 바람직하게는 pH 7.0 내지 8.0 일 수 있다. pH 7.0 이상에서 용해되는 메타크릴산 코폴리머로서 유드라짓 S100, 유드라짓 RL 12.5, 유드라짓 RL 100, 유드라짓 L100, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 RL P0, 유드라짓 RL 30 D, 유드라짓 RS 12.5, 유드라짓 RS 100, 유드라짓 RS P0, 유드라짓 RS 30 D, 유드라짓 NE 30 D, 유드라짓 NE 40 D 및 유드라짓 NM 30 D 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 유드라짓 S100, 유드라짓 L100-55, 및 유드라짓 RS100으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 유드라짓 S100 일 수 있다.
아울러, 제1 타블렛 및 제2 타블렛 내 장용성 피막층은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 그 이성질체, 부탄올 및 그 이성질체, 펜탄올 및 그 이성질체, 헥산올 및 그 이성질체로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 알코올 용액에 장용성 코팅물을 혼합하여 제조한 코팅제를 피복하여 형성된 코팅층이다. 상기 코팅제에 물 등의 수분이 포함되는 경우 타블렛의 안정성을 저해하기 때문에 알코올 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 타블렛은 코어와 장용성 피막층 사이에 수용성 피막층(subcoating)이 형성될 수 있다. 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜(opadry)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 수용성 피막층은 상기 경구용 타블렛 조성물을 포함하는 코어와 상기 장용성 피막층 사이에 존재하는 코팅층으로, 상기 장용성 피막층이 효과적이고 안정적으로 피막될 수 있도록 해주며, 장용성 피막층 코팅 시 덱스란소프라졸의 pH에 대한 영향을 최소화 시켜주는 역할을 한다.
상기 제1 타블렛과 2제 타블렛의 장용성 코팅 모두는 산성의 위장 내 환경인 pH 1.0 내지 1.5(바람직하게는 pH 1.2)에서는 2 시간 이상 동안 용해되지 않아야 한다. 반면에 제1 타블렛의 코팅은 약 5.5 의 pH 에서는 신속히 용출되어 약물 방출을 시작되고, 제2 타블렛의 코팅은 주위의 pH가 7.0 이상에 도달하면 30 분 내지 60 분의 지연시간차(lag time)를 반드시 가진 후에 용해하여 덱스란소프라졸을 방출한다.
보다 상세하게, 상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서 2 시간 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 5% 이하이고, 상기 제1 타블렛은 pH 5.5 도달 시 0 내지 30 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상이고, 상기 제2 타블렛은 pH 7.0 이상에 도달 시 0 내지 60 분 이내 덱스란소프라졸의 용출률이 5% 이하로 용출되고, 이후부터 다시 0 내지 60 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상인 것이 바람직하다. 다시 말해, 상기 제2 타블렛은 pH 7.0 에서 적어도 30 분 내지 60 분의 지연시간차(lag time)를 갖은 후 코어 성분을 방출하는 것이다.
상기 제1 타블렛과 제2 타블렛을 포함하는 타블렛-인-캡슐 복합제제는 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서는 2 시간 동안은 용출률이 전체 덱스란소프라졸의 5% 이하 이고, 이후 pH 7.0에서는 20 분 동안은 전체 덱스란소프라졸의 15% 이상이 용출되고, 50 분 동안은 35% 이하가 용출하며, 105 분 이내에 전체량의 80% 이상이 용출하게 되는데 이러한 방출 패턴은 덱실란트의 허가 규정에 나와 있는 용출률을 만족하는 것이다.
한편, 함량의 경우 상기 제1 타블렛의 장용성 코팅제에 의해 형성되는 장용성 피막층은 제1 타블렛 100 중량부에 대해 5 내지 15 중량부로 포함하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8 내지 10 중량부 이다.
또한, 상기 제2 타블렛의 장용성 코팅제에 의해 형성되는 장용성 피막층은 제2 타블렛 100 중량부에 대해 5 내지 20 중량부로 포함하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 9 내지 13 중량부이다.
이는 제1 타블렛의 신속 방출과 제2 타블렛의 약물 방출의 지연시간차를 가지도록 설계하기 위함이다. 궁극적으로, pH 에 따른 용출 패턴이 다른 두 종류의 타블렛에 의한 이중 방출을 통해 약물의 서방성을 구현할 수 있다.
이때, 상기 타블렛들을 함유하는 캡슐의 크기는 0호 이하일 수 있다. 이는 본 발명의 조성 및 제조방법은 3 개의 미니 타블렛을 한 개의 캡슐에 봉입하여 복용을 편리하게 할 수 있기 때문이다.
또한, 본 발명은 (a) 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 안정화제 및 붕해제를 결합제와 알코올 용액에 혼합하고 과립을 형성하는 단계; (b) 상기 과립에 희석제, 붕해제, 활택제, 및 유동화제를 혼합하고 타정하여 타블렛으로 제조하는 단계; (c) 상기 타블렛에 수용성 코팅제로 코팅하여 수용성 피막층을 형성하는 단계; (d) 상기 타블렛에 용해가 시작되는 pH가 5.5인 장용성 코팅제 또는 용해가 시작되는 pH가 7.0 이상인 장용성 코팅제를 각각 코팅하여 용해가 시작되는 pH 가 pH 5.5인 제1 타블렛과 pH 7.0 이상인 제2 타블렛을 각각 제조하는 단계; 및 (e) 상기 제1 타블렛과 제2 타블렛을 캡슐 내 봉입하여 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제를 제조하는 단계를 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 안정화제, 결합제, 및 붕해제를 알코올 용액에 혼합하여 과립을 형성하는 단계로서, 덱스란소프라졸, 안정화제 및 붕해제를 건조 상태에서 5 분 내지 30 분간 혼합한 후 결합제인 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone)과 결합액인 알코올 용액을 넣고 혼합 후 습식과립(wet granulation) 하여 과립을 제조할 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone), 카르복시메칠셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose), 전호화분녹말, 폴리비닐알콜 (polyvinyl alcohol) 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (hydroxypropyl cellulose)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 반드시 이에 제한되지 않는다.
상기 (a) 단계의 과립은 16 내지 20 메쉬(mesh)의 체로 쳤을 때 통과한 과립구일 수 있다. 상기 과립은 30 내지 50℃의 온도에서 건조하여 사용할 수 있다.
pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 제조함에 있어서, 안정화제는 덱스란소프라졸의 안정성 유지 측면에서, 붕해제는 덱스란소프라졸의 신속 방출 측면에서 중요성을 갖는다.
본 발명에서는 안정화제로서 탄산마그네슘(MgCO3) 또는 인산이나트륨(Na2HPO4) 또는 이의 복합체를, 붕해제로서 크로스카멜로스나트륨(croscarmellose sodium)을 사용하는 것이 바람직하다.
아울러, 상기 알코올 용액은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 그 이성질체, 부탄올 및 그 이성질체, 펜탄올 및 그 이성질체, 헥산올 및 그 이성질체로 이루어진 군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 코팅제 내에는 물을 포함하지 않는데, 이는 약물의 안정성을 저해하기 때문이다.
상기 (b) 단계는 상기 과립에 희석제, 붕해제, 활택제, 및 유동화제를 혼합하고 타정하여 타블렛을 제조하는 단계이다.
상기 희석제는 정제 압축에 충분한 정도로 파우더의 총량을 늘리는 역할을 수행한다. 상기 희석제는 락토오스(Lactose), 아비셀(Avicel), 셀룰로오스 (cellulose), 카올린 (kaolin), 만니톨 (mannitol), 염화나트륨 (sodium chloride), 건조 설탕 및 황산칼슘 (calcium sulfate)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 반드시 이에 제한되지 않는다.
상기 활택제는 덱스란소프라졸 입자의 유동성을 향상시키고 입자 간의 마찰을 방지하며, 덱스란소프라졸 입자가 타정기에 부착되는 것을 방지하는 역할을 수행한다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 아연, 스테아린산 칼슘, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달 실리콘디옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 반드시 이에 제한되지 않는다.
상기 유동화제는 정제 구성 물질들이 압축 기계 표면에 부착되는 것을 방지하며, 정제용 과립의 흐름 속도를 개선시켜 정제 압축에 용이하도록 만드는 역할을 수행한다. 상기 유동화제는 탈크, 마그네슘 스테아르산 (magnesium stearate), 칼슘 스테아르산 (calcium stearate), 스테아르산 (stearic acid), 글리세릴 비헤네이트 (glyceryl behanate) 및 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 반드시 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 타블렛을 제조 시 건식직타법으로 제조할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 (c) 단계는 상기 타블렛에 수용성 코팅제를 코팅하여 수용성 피막층을 형성하는 단계이다.
상기 수용성 코팅제는 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜혼합(opadry)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 구현예로서, 폴리비닐알콜혼합(Opadry) 파우더를 알코올 용액에 녹여제조한 수용성 코팅제는 타블렛 10 중량부에 대해 1 내지 5 중량부가 되도록 코팅할 수 있으며, 폴리비닐알콜혼합 파우더를 녹이는 과정은 에탄올 용액을 교반하면서 폴리비닐알콜혼합 파우더를 넣되, 파우더가 표면에 뜨지 않을 정도의 10 내지 200 rpm 의 속도로 빠르게 교반하는 것이 좋다.
상기 수용성 코팅제의 용매도 알코올 용매를 사용하는 것이 바람직한데 이는 약물의 안정성을 저해하기 때문이다.
상기 (d) 단계는 용해가 시작되는 pH 가 5.5인 장용성 코팅제 또는 용해가 시작되는 pH가 7.0 이상인 장용성 코팅제를 타블렛에 각각 코팅하여 용해가 시작되는 pH 가 pH 5.5인 제1 타블렛과 pH 7.0 이상인 제2 타블렛을 각각 제조하는 단계이다.
상기 제1 타블렛의 장용성 코팅제는 용해가 시작되는 pH 가 5.5인 메타크릴산 코폴리머로서 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 RS100 , 유드라짓 L 12.5 P, 유드라짓 L 12.5, 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 S 12.5 P, 유드라짓 S 12.5, 및 Eudragit FS 30 D 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100, 및 유드라짓 RS100으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 유드라짓 L100-55 일 수 있다.
상기 제2 타블렛의 장용성 코팅제는 용해가 시작되는 pH 가 pH 7.0 이상인 장용성 피막층로서, pH 7.0 이상에서 용해되는 메타크릴산 코폴리머로서 유드라짓 S100, 유드라짓 RL 12.5, 유드라짓 RL 100, 유드라짓 L100, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 RL P0, 유드라짓 RL 30 D, 유드라짓 RS 12.5, 유드라짓 RS 100, 유드라짓 RS P0, 유드라짓 RS 30 D, 유드라짓 NE 30 D, 유드라짓 NE 40 D 및 유드라짓 NM 30 D 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 유드라짓 S100, 유드라짓 L100-55, 및 유드라짓 RS100으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 유드라짓 S100 일 수 있다.
아울러, 상기 코팅제는 가소제는 약물의 용해도를 높이는 역할을 하는 것으로, 프로필렌글리콜, 시트르산 트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 아세틸모노글리세라이드, 글리세린, 시트르산 트리부틸, 트리아세틴, 디아세틴, 모노아세틴, 디에틸프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 제1 타블렛과 제2 타블렛의 장용성 코팅 모두는 산성의 위장 내 환경인 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서 2 시간 이상 동안 용해되지 않아야 한다. 반면에 제1 타블렛의 코팅은 약 5.5 의 pH 에서는 신속히 용출되어 약물 방출을 시작되고, 제2 타블렛의 코팅은 주위의 pH가 7.0 이상에 도달하면 30 분 내지 60 분의 지연시간차(lag time)를 반드시 가진 후에 용해하여 덱스란소프라졸을 방출한다. 보다 상세하게, 상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서 덱스란소프라졸의 용출률이 5% 이하이고, 상기 제1 타블렛은 pH 5.5 도달 시 0 내지 30 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상이고, 상기 제2 타블렛은 pH 7.0 이상에 도달 시 0 내지 60 분 이내 덱스란소프라졸의 용출률이 5% 이하로 용출되고, 이후부터 다시 0 내지 60 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상인 것이 바람직하다. 다시 말해, 상기 제2 타블렛은 pH 7.0 에서 적어도 30 분 내지 60 분의 지연시간차(lag time)를 갖은 후 코어 성분을 방출하는 것이다.
상기 제1 타블렛과 제2 타블렛을 포함하는 타블렛-인-캡슐 복합제제는 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서는 2 시간 동안은 용출률이 전체 덱스란소프라졸의 5% 이하 이고, 이후 pH 7.0에서는 20분 동안은 전체 덱스란소프라졸의 15% 이상이 용출되고, 50 분 동안은 35% 이하가 용출하며, 105 분 이내에 전체량의 80% 이상이 용출하게 되는데 이러한 방출 패턴은 덱실란트의 허가 규정에 나와 있는 용출률을 만족하는 것이다.
한편, 함량의 경우 상기 제1 타블렛의 장용성 코팅제에 의해 형성되는 장용성 피막층은 제1 타블렛 100 중량부에 대해 5 내지 15 중량부로 포함하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8 내지 10 중량부 이다.
또한, 상기 제2 타블렛의 장용성 코팅제에 의해 형성되는 장용성 피막층은 제2 타블렛 100 중량부에 대해 5 내지 20 중량부로 포함하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 9 내지 13 중량부이다.
이는 제1 타블렛의 신속 방출과 제2 타블렛의 약물 방출의 지연시간차를 가지도록 설계하기 위함이다. 궁극적으로, pH 에 따른 용출 패턴이 다른 두 종류의 타블렛에 의한 이중 방출을 통해 약물의 서방성을 구현할 수 있다.
끝으로, 상기 (e) 단계는 상기 제1 타블렛과 제2 타블렛을 캡슐 내 봉입하여 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제를 제조하는 단계이다. 타블렛을 제조 시의 압축은 건식직타법일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 타블렛-인-캡슐 복합제제는 산성 pH 에서 용출이 일어나지 않으며, 장 내 pH에서 용출이 일어나도록 제조되었으며, 나아가 장내 pH에는 속방성 타블렛으로부터 유효성분이 신속히 용출되고, 시간이 지남에 따라 약물의 혈중 농도를 장시간 유지하도록 설계된 캡슐인 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 제1 타블렛 및 제2 타블렛의 제조
하기 표 1의 조성과 함량을 바탕으로 덱스란소프라졸을 유효성분으로 함유하는 제조예 1 내지 2의 타블렛을 제조하였다. 구체적으로, 표 1이 함량에 따라 덱스란소프라졸, 안정화제 및 붕해제를 건조 상태에서 10분 동안 혼합한 후 결합제인 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) K25와 결합액인 에탄올 용액에 넣어 습식과립법(wet granulation) 과정을 거쳐 과립을 제조하였다. 이렇게 제조한 과립을 16 메쉬(mesh) 체로 쳤을 때 통과하는 과립구를 수득하였고 이를 40℃ 온도에서 건조하였다. 이후 과립구를 다시 20 메쉬(mesh) 체로 쳤을 때 통과하는 과립구를 최종 과립 형태로 사용하였다. 이렇게 제조한 과립구를 건식직타법을 이용하여 타블렛으로 제조하였다.
조성(단위: mg) 제조예 1 제조예 2
과립 조성
유효성분 Dexlansoprazole 15 15
안정화제 Magnesium carbonate 15 15
붕해제 Croscarmellose sodium 6 -
붕해제 Crospovidone - 6
결합제 PVP K25 2.4 2.4
결합액 EtOH 10 μL 10 μL
과립 외 조성
희석제 Avicel 38.7 38.7
희석제 Lactose 38.7 38.7
붕해제 Croscarmellose sodium 3 -
붕해제 Crospovidone - 3
활택제 Magnesium stearate 0.6 0.6
유연화제 Talc 0.6 0.6
총 타블렛 질량 (mg) 120 120
실험예 1. 붕해제의 유/무 및 종류에 따른 용출률 확인
제조예 1 및 2의 타블렛에 대하여, 붕해제의 유/무 및 종류에 따른 용출률 차이를 비교하고자 용출시험을 진행하였다. 구체적으로, 미국약전(USP)에 따른 제 1법 회전검체통법에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 7.0, 900 mL의 인산 완충액(5 mM SDS 함유)에서 30 분 동안 100 rpm으로 용출시험을 하였다.
도 2의 결과, 붕해제의 종류에 따라 용출률의 정도가 달라질 수 있음을 확인하였다. 본 발명에서는 크로스카르멜로스나트륨(Croscarmellose sodium)을 사용한 제조예 1의 경우 가장 용출 효과가 우수하였는바, 붕해제로서 크로스카르멜로스나트륨(Croscarmellose sodium)를 사용하는 것이 가장 바람직하다고 판단할 수 있다.
실험예 2. 제 1 타블렛의 코팅층 두께에 따른 용출 패턴 변화 확인
제조예 1과 같은 조성의 코어 타블렛에, 표 2와 같이 두께가 다른 장용 코팅한 제조예 3 및 제조예 4 조성의 제1 타블렛을 제조하였다. 타블렛에 폴리비닐알콜혼합(Opadry) 파우더를 알코올 용액에 녹여서 제조한 수용성 코팅제를 타블렛 100 중량부에 대해 4 중량부가 되도록 코팅하였다. 수용성 코팅제로 코팅 후, pH 5.5 이상에서 녹는 유드라짓 L100-55를 에탄올 용액에 넣어 제조한 장용성 코팅제를 타블렛 전체 중량에 대해 8 중량부 또는 10 중량부가 되도록 각각 코팅하여, 제조예 3과 제조예 4의 제1 타블렛을 제조하였다.
이렇게 제조한 제조예 3 및 4의 제1 타블렛에 대해 미국약전(USP)에 따른 제 1법 회전검체통법에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 1.2, 500 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 100 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 400 mL의 완충액을 넣고 37 ± 0.5 ℃, pH 7.0 의 인산 완충액(5 mM SDS 함유)에서 60 분 동안 100 rpm으로 용출시험을 하였다. 즉 pH 1.2 (산성조건)에서 용출 후 pH 7.0으로 pH를 점핑하여 용출시험을 진행하였다.
조성(단위: mg) 제조예 3 제조예 4
과립 조성
유효성분 Dexlansoprazole 15 15
안정화제 Magnesium carbonate 15 15
붕해제 Croscarmellose sodium 6 6
붕해제 Crospovidone - -
결합제 PVP K25 2.4 2.4
결합액 EtOH 10 μL 10 μL
과립 외 조성
희석제 Avicel 38.7 38.7
희석제 Lactose 38.7 38.7
붕해제 Croscarmellose sodium 3 3
붕해제 Crospovidone - -
활택제 Magnesium stearate 0.6 0.6
유동화제 Talc 0.6 0.6
총 타블렛 질량 (mg) 120 120
수용성 코팅 (Opadry II) 4.8 4.8
장용 코팅제 (유드라짓 L100-55) 9.6 12.0
도 3의 결과, pH 1.2 수성 완충액 속에서 120 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 5 중량% 미만이고, pH 7.0 이상 수성 완충액에서 60 분 이내에 덱스란소프라졸의 용출률이 80 중량% 이상을 나타내었다. 코팅층의 함량이 적은, 즉 상대적으로 코팅층의 두께가 얇은 제조예 3의 제1 타블렛의 경우 덱스란소프라졸이 더욱 신속히 방출하여 가장 바람직하다고 판단하였다.
실험예 3. 제 2 타블렛의 코팅 두께에 따른 용출 패턴 변화 확인
제조예 1과 같은 조성에서 덱스란소프라졸과 첨가제의 양을 1.5배 증가한 코어 타블렛에 표 3과 같이 두께가 다른 장용 코팅한 제조예 5 및 제조예6 조성의 제2 타블렛을 제조하였다. 타블렛에 폴리비닐알콜혼합(Opadry) 파우더를 알코올 용액에 녹여서 제조한 수용성 코팅제를 타블렛 100 중량부에 대해 4 중량부가 되도록 코팅하였다. 수용성 코팅제로 코팅 후, pH 7.0 이상에서 녹는 유드라짓 S100을 에탄올 용액에 넣어 제조한 장용성 코팅제를 타블렛 전체 중량에 대해 9 중량부 또는 13 중량부가 되도록 각각 코팅하여, 제조예 5와 제조예 6의 제2 타블렛을 제조하였다.
이렇게 제조한 제조예 5 및 6의 제2 타블렛에 대해 미국약전(USP)에 따른 제 1법 회전검체통법에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 1.2, 500 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 100 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 400 mL의 완충액을 넣고 37 ± 0.5 ℃, pH 7.0의 인산 완충액(5 mM SDS 함유)에서 120 분 동안 100 rpm으로 용출시험을 하였다.
조성(단위: mg) 제조예 5 제조예 6
과립 조성
유효성분 Dexlansoprazole 22.5 22.5
안정화제 Magnesium carbonate 22.5 22.5
붕해제 Croscarmellose sodium 9 9
결합제 PVP K25 2.4 2.4
결합액 EtOH 15 μL 15 μL
과립 외 조성
희석제 Avicel 31.2 31.2
희석제 Lactose 31.2 31.2
활택제 Magnesium stearate 0.6 0.6
유연화제 Talc 0.6 0.6
총 타블렛 질량 (mg) 120 120
수용성 코팅 (Opadry II) 4.8 4.8
장용 코팅제 (유드라짓 S-100) 15.6 10.8
도 4의 결과, pH 1.2 수성 완충액 속에서는 제조예 5 및 6의 타블렛 모두 120 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 5 중량% 미만이었다.
그러나, pH 7.0 이상의 수성 완충액에서는 제조예 5와 제조예 6은 각각 60 분과 30 분 동안의 지연시간차(lag time)가 지난 후에 신속히 방출되기 시작하여, 이후 30 분 이내에 덱스란소프라졸의 용출률이 80 중량% 이상을 나타내었다.
따라서, 덱스란소프라졸의 용출이 시작되는 시점은 장용 코팅 정도에 의해 조절됨을 확인할 수 있었으며, 본 발명에서는 pH 의존적 용해 패턴을 보임을 확인할 수 있었다. 또한, 코팅층의 함량이 많은, 즉 상대적으로 코팅층의 두께가 두꺼운 제조예 5의 제2 타블렛의 경우으로부터 pH 7.0에서 약 60 분 간의 지연시간차가 지난 후에 덱스란소프라졸이 신속히 방출하였으므로 가장 바람직하다고 판단하였다.
실험예 4. 타블렛-인-캡슐 복합제제와 시판 제제의 용출 패턴 비교
상기 제조예 3을 제1 타블렛으로, 제조예 5의 타블렛을 제2 타블렛으로 하되, 상기 제1 타블렛은 1 개를 상기 제2 타블렛은 2 개를 경질 캡슐에 넣어 최종적으로 타블렛-인-캡슐 복합제제인 실시예 2를 제조하였다. 아울러, 현재 시판되는 제품인 덱실란트 디알(상품명 Dexilant DR)를 비교예 1로 하여 용출실험을 수행하였다.
구체적으로, 미국약전(USP)에 따른 제 1법 회전검체통법에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 1.2, 500 mL의 수성 완충액에서 120분 동안 100 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 400 mL의 완충액을 넣고 37 ± 0.5 ℃, pH 7.0 의 인산 완충액 (5 mM SDS 함유)에서 120 분 동안 100 rpm으로 용출시험을 하였다.
도 5의 결과, 실시예 2의 경우 상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 5 중량% 미만, pH 7.0 이상 수성 완충액에서 덱스란소프라졸의 용출률이 60 분 이내에 25 중량% 이하, 120 분 이내에 80 중량% 이상을 나타내었다. 즉, 본 발명에 따른 제형은 pH 7.0 이상 조건하에 단계적인 용출 패턴을 나타내었다. 참고로, 현재 시판 중인 덱실란트 제품(Dexilant DR) 의 경우 pH 7.0 이상에서 20 분 15 중량% 이하, 50 분 35 중량% 이하, 105 분 80 중량% 이상 용출된다. 현재 시판 중인 덱스란소프라졸 지연방출 제형인 비교예 1과 비교하였을 때 본 발명에 따른 실시예 2는 유사한 용출 패턴을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 5. pH 7.5 용액 내에서 타블렛-인-캡슐 복합제제와 시판 제제의 용출 패턴 비교
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 용출 실험을 하되, pH 7.5의 인산 완충액(5 mM SDS 함유) 900 mL 속에서 실시예 2와 비교예 1의 용출 패턴을 3 시간 동안 확인하였다.
도 6의 결과, pH 7.5의 인산 완충액 속에서 실시예 2와 비교예 1에서 모두 180 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 75 중량% 이상임을 확인할 수 있었다. 그러나, 비교예 1이 지연시간차(lag time) 없이 신속히 방출이 시작된 반면, 실시예 2는 제1 타블렛(제조예 3)만 먼저 방출이 시작되고, 제2 타블렛(제조예 5)은 30 분 이상의 지연시간차(lag time)가 경과한 후에 방출이 시작되었다. 따라서, 본 발명에 따른 실시예 2의 제형은 장 내의 pH가 7.0을 넘을 경우에서도 설계된 지연 방출 패턴이 잘 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6. 보관 안정성 확인
실시예 2에 적용된 제조예 3 및 5의 타블렛(에탄올 기반 코팅층이 형성된 타블렛)과 제조예 3 및 5와 동일하되 에탄올 용액 대신 물을 이용하여 제조한 비교예 1의 타블렛(상품명 Dexilant DR, 지연 방출 캡슐)에 대하여 색상의 변화를 관찰하여 보관 안정성을 확인하였다.
상세하게, 제조예 3 및 제조예 5 타블렛을 실온 (20 ℃) 및 가혹 (40 ℃, 상대습도 75 %)에서 30일 동안 보관한 후, 타블렛 외부와 내부의 색상 변화를 관찰하여 보관 안정성을 평가하였다.
또한, 현재 시판되는 제품인 덱실란트 디알(상품명 Dexilant DR, 지연 방출 캡슐) (비교예 1)과 실시예 2의 타블렛-인-캡슐 제제를 가혹조건 (40 ℃, 상대습도 75 %)에 30일 동안 보관한 후, 덱스란소프라졸의 함량을 분석하여 초기 함량에 대한 퍼센트를 계산하였다.
도 7의 결과, 에탄올을 용매로 사용한 본 발명에 따른 제조예 3 및 5의 경우 실온 (20 ℃) 및 가혹 (40 ℃, 상대습도 75 %) 조건 모두에서 30일 동안 타블렛의 색깔의 변화가 관찰되지 않았으므로 약물의 안정성이 모두 유지함을 확인할 수 있었다. 반면에, 코팅제의 용제로 에탄올 대신 물을 사용한 타블렛의 경우, 제조 초기에 이미 갈색으로 변성하였고, 시간이 지날수록 색상이 더욱 진하게 변하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 제 1 타블렛 및 제 2 타블렛의 제조 과정에서 수분을 차단하는 것이 중요함을 알 수 있었다. 특히, 수상(물) 기반으로 진행될 경우 약물의 안정성을 보장할 수 없음을 알 수 있었다.
아울러, 도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2 및 비교예 1의 경우, 가혹 조건에서 30일 경과 후에도 약물 함량의 차이가 관찰되지 않았다.
종합하여 보건데, 본 발명에 따른 실시예 2의 경우 산성 조건에서의 안정성 및 보관 안정성을 모두 개선되었음을 확인할 수 있었다. 산성조건에서의 안정성은 장용성 코팅을 통한 산에서의 용출을 억제함으로써 이루었으며, 코팅층으로 인해 약물의 수분 및 외부로의 접촉을 억제함으로써 보관 안정성을 실현할 수 있었다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제는 pH 5.5에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제1 타블렛과 pH 7.0 이상에서 유효성분인 덱스란소프라졸을 방출하는 제2 타블렛을 복수 개로 포함하는 경질캡슐 복합제제로서 상기 타블렛은 pH에 따라 가용성이 다른 장용성 코팅제로 코팅되어 pH 따라 방출시점을 조절할 수 있는 타블렛이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 타블렛-인-캡슐 복합제제의 경우 pH 1.0 내지 1.5의 위장 내에서는 방출되지 않으며, pH 5.5 근처가 되면 제1 타블렛이 신속히 방출되며, pH 7.0 근처가 되면 제2 타블렛이 30 분 내지 60 분 정도의 지연시간차(lag time)를 가진 후에 신속히 방출되는 지연시간차(lag time)를 통해 약물이 서서히 방출되는 서방성을 구현할 수 있는 바, 혈중 농도를 지속적으로 유지하는 것이 가능하도록 설계된 제제로서 하나의 경질 캡슐 내에 여러 개의 미니 타블렛을 포함하여 복용의 편이성 측면에서 우수한 발명이다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 캡슐 내, 활성성분으로서 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어의 표면을 피복하는 코팅막으로서 pH 5.5 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제1 타블렛; 및
    활성성분으로서 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole) 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어의 표면을 피복하는 코팅막으로서 pH 7.0 이상에서 녹는 장용성 피막층을 포함하는 제2 타블렛을 포함하고,
    상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 1 : 2~3 중량 비율로 포함하고,
    상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서 덱스란소프라졸의 2 시간 동안 용출률이 5% 이하이고,
    상기 제1 타블렛은 pH 5.5 도달 시 0 내지 30 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상이고,
    상기 제2 타블렛은 pH 7.0 이상에 도달 시 0 내지 60 분 이내 덱스란소프라졸의 용출률이 5% 이하로 용출되고, 이후부터 다시 0 내지 60 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상인 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합 제제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    제1 타블렛의 장용성 피막층은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) [METHACRYLIC ACID-ETHYL ACRYLATE COPOLYMER (1:1)], 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) [METHACRYLIC ACID-METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1)], 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) (1:2:0.1) [Poly(Ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) (1:2:0.1)], 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:2) [METHACRYLIC ACID-METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:2)] 및 폴리(메틸 아크릴레이트-CO-메틸 메타크릴레이트-CO-메타크릴산 [POLY(METHYL ACRYLATE-CO-METHYL METHACRYLATE-CO-METHACRYLIC ACID)]로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    제2 타블렛의 장용성 피막층은 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:2) [METHACRYLIC ACID-METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:2)], 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (1:2:0.2) ([Poly(Ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) (1:2:0.2)], 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) [METHACRYLIC ACID-METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1)], 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) [METHACRYLIC ACID-ETHYL ACRYLATE COPOLYMER (1:1)], 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) (1:2:0.1) [Poly(Ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) (1:2:0.1)] 및 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메카크릴레이트 공중합체 (ETHYL ACRYLATE AND METHYL METHACRYLATE COPOLYMER)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 타블렛은 코어와 장용성 피막층 사이에는 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 수용성 피막층이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합 제제.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 제2 타블렛은 pH 7.0 에서 30 분 내지 60 분의 지연시간차(lag time)를 갖은 후 코어 성분을 방출하는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 캡슐은 0호 캡슐 이하인 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제.
  9. (a) 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 안정화제 및 붕해제를 결합제와 알코올 용액에 혼합하고 과립을 형성하는 단계;
    (b) 상기 과립에 희석제, 붕해제, 활택제, 및 유동화제를 혼합하고 타정하여 타블렛으로 제조하는 단계;
    (c) 상기 타블렛에 수용성 코팅제로 코팅하여 수용성 피막층을 형성하는 단계;
    (d) 용해가 시작되는 pH가 5.5인 장용성 코팅제 또는 용해가 시작되는 pH가 7.0 이상인 장용성 코팅제를 상기 (c) 단계에서 준비한 타블렛에 각각 코팅하여 용해가 시작되는 pH 가 pH 5.5인 제1 타블렛과 pH 7.0 이상인 제2 타블렛을 각각 제조하는 단계; 및
    (e) 상기 제1 타블렛과 제2 타블렛을 캡슐 내 봉입하여 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제를 제조하는 단계; 를 포함하고,
    상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 1 : 2~3 중량 비율로 포함하고,
    상기 제1 타블렛과 제2 타블렛은 pH 1.0 내지 1.5의 산성 조건에서 덱스란소프라졸의 2 시간 동안 용출률이 5% 이하이고,
    상기 제1 타블렛은 pH 5.5 도달 시 0 내지 30 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상이고,
    상기 제2 타블렛은 pH 7.0 이상에 도달 시 0 내지 60 분 이내 덱스란소프라졸의 용출률이 5% 이하로 용출되고, 이후부터 다시 0 내지 60 분 동안 덱스란소프라졸의 용출률이 85% 이상인 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 안정화제는 탄산마그네슘(MgCO3) 또는 인산이나트륨(Na2HPO4) 또는 이의 복합체인 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스카멜로스나트륨(croscarmellose sodium)인 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 수용성 코팅제는 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜혼합(opadry)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 수용성 피막층은 타블렛 100 중량부에 대해 1 내지 5 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 제1 타블렛의 장용성 코팅제에 의해 형성되는 장용성 피막층은 제1 타블렛 100 중량부에 대해 5 내지 15 중량부인 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
  15. 제 9 항에 있어서,
    상기 제2 타블렛의 장용성 코팅제에 의해 형성되는 장용성 피막층은 제2 타블렛 100 중량부에 대해 5 내지 20 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는, pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제의 제조 방법.
KR1020200156224A 2020-11-20 2020-11-20 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법 KR102471545B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200156224A KR102471545B1 (ko) 2020-11-20 2020-11-20 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200156224A KR102471545B1 (ko) 2020-11-20 2020-11-20 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220069270A KR20220069270A (ko) 2022-05-27
KR102471545B1 true KR102471545B1 (ko) 2022-11-29

Family

ID=81796865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200156224A KR102471545B1 (ko) 2020-11-20 2020-11-20 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102471545B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017017615A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 Zim Laboratories Ltd. Novel dual delayed release oral composition of dexlansoprazole

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017017615A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 Zim Laboratories Ltd. Novel dual delayed release oral composition of dexlansoprazole

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220069270A (ko) 2022-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6296876B1 (en) Pharmaceutical formulations for acid labile substances
KR100535954B1 (ko) 장용 피복된 약학 정제 및 이의 제조방법
JPWO2005092336A1 (ja) 溶出制御製剤とその製造方法
JP2014501224A (ja) 口腔内崩壊錠
US20080139624A1 (en) Oral Dosage Form Comprising Rosiglitazone
AU2006213439A1 (en) Pharmaceutical composition of acid labile substances
AU2010200905A1 (en) Dosage form containing pantoprazole as active ingredient
WO2011140446A2 (en) Pharmaceutical formulations
JP2019523258A (ja) エソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩を含むｐＨ依存性薬物放出特性が改善した剤形
US9114085B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
WO2007037259A1 (ja) 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
ZA200601838B (en) Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
KR20190003312A (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
TWI821638B (zh) 經修飾釋放之醫藥組合物、包含其之膠囊、錠劑和配方及其用途
KR20200097564A (ko) 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
US20160074333A1 (en) Pharmaceutical compositions of tamsulosin or salts thereof
NZ548780A (en) Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
KR102471545B1 (ko) 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법
KR101845665B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
WO2004066982A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
KR101016832B1 (ko) 위장관 궤양의 치료를 위한 매스틱 함유 복합제제
CN117442628A (zh) 一种含有缓释双嘧达莫微片的速释阿司匹林包衣胶囊及其制备方法
KR20230149188A (ko) 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
MXPA06007779A (en) Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant