JP2019523258A - エソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩を含むｐＨ依存性薬物放出特性が改善した剤形 - Google Patents

エソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩を含むｐＨ依存性薬物放出特性が改善した剤形 Download PDF

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Abstract

本発明はエソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）又は薬学的に許容可能なその塩を含む薬剤学的剤形に関するものであり、本発明による薬剤学的剤形は、エソメプラゾール又は薬学的に許容可能なその塩のｐＨ依存性薬物放出特性が著しく改善し、経口投与後に目的とする遅延時間が経過した特定の時間からエソメプラゾール又は薬学的に許容可能なその塩の放出が始まり、目的とする時間の間に放出され、また特定の時間が経過すれば放出が完了することができ、従来の他の剤形と比較して優れた患者便宜性及び治療効果を期待することができる。【選択図】 図１

Description

本発明はエソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩を含むｐＨ依存性薬物放出特性が改善した新規剤形、及びその製造方法に関するものである。
エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール）は化学式１で表示される構造を有するオメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）の２個の光学異性体のうち（Ｓ）−光学異性体であって、化学式２の構造を有するプロトンポンプ抑制剤（ＰＰＩ：Ｐｒｏｔｏｎ Ｐｕｍｐ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の一種である。オメプラゾールの２種の光学異性体のうち、（Ｒ）−光学異性体は（Ｓ）−光学異性体に比べて活性代謝体ではない非活性代謝体としてもっと代謝され、個体間の代謝率における偏差ももっと大きい。よって、（Ｒ）−光学異性体は（Ｓ）−光学異性体に比べて副作用がもっと多く現れ、治療効果も減少し、治療率も一律的ではない反面、（Ｓ）−光学異性体、つまりエソメプラゾールは（Ｒ）−光学異性体はもちろんのこと、オメプラゾールラセミ体に比べて肝代謝関連影響が少ない利点がある。
Figure 2019523258
エソメプラゾールが属するプロトンポンプ抑制剤は酸分泌経路の最後の段階で胃酸分泌を調節することによって人間を含めた哺乳動物において胃酸分泌を抑制する効果があり、これによって逆流性食道炎などの胃・食道逆流性疾患、胃炎、十二指膓炎、胃潰瘍、十二指膓潰瘍及び消化性潰瘍などの胃酸過多分泌に関連した疾患の予防及び治療のために使われることができる。
一方、エソメプラゾールは酸性条件で分解又は変形しやすい。よって、エソメプラゾールを含む経口用剤形の場合、酸性の胃液との接触が防止されなければならなく、ｐＨがほぼ中性であり、早い吸収が可能な胃腸管部分に伝達される必要がある。このために、既存には腸用コーティング層を形成するなどの方法を用いた剤形の開発が活発に行われてきた。
しかし、これまでのエソメプラゾール剤形は単純に胃で胃酸への露出を防止し、腸での吸収のための腸用コーティングの開発に集中されただけ、ｐＨ依存的放出特性に対する研究に基づき、経口投与後に目的とする遅延時間が経過した特定の時間から放出が始まり、目的とする時間の間に放出され、また特定の時間が経過すれば放出が完了する形態の剤形に対する開発は少ないだけでなく、満足な結果を得ることができない状況であり、このような改善したｐＨ依存的放出特性を有するエソメプラゾール及びその薬学的に許容される塩を含む新しい剤形に対する需要が切実な状況である。
このような技術的背景の下で、本出願の発明者らはエソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を含むコア上に内皮コーティング層を形成し、前記内皮コーティング層上にメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが特定の比率で混合されたポリマーを含む放出制御コーティング層を含み、放出制御コーティング層に含まれたメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが内皮コートされた錠剤重量、又は内皮コーティング層の重量に対して特定の比率で含まれる場合、エソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩のｐＨ依存的放出特性が著しく改善することができることを確認して本発明を完成した。
本発明はエソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩のｐＨ依存的放出特性が著しく改善した新しい経口投与用薬剤学的剤形及びその製造方法に関するものである。
前記課題を解決するために提供する本発明による薬剤学的剤形は、（ａ）エソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を含むコア；（ｂ）前記コア上に形成された内皮コーティング層；及び（ｃ）前記内皮コーティング層上に形成されたメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが特定の比率で混合されたポリマーを含む放出制御コーティング層；を含み、内皮コーティング層に含まれた内皮コーティング物質と放出制御コーティング層に含まれた放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが特定の含量比を有することを特徴とする。
本発明で提供する薬剤学的剤形は、好ましくはペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、ミニ錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔ：ＭＵＳＴ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、ペレットとミニ錠剤の混合及びカプセルからなる群から選択される形態で提供することができるが、これに限定されるものではなく、ペレット及び／又はミニ錠剤はカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）内に含まれて提供されることができる。
また、本発明によるエソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤学的剤形の製造方法をミニ錠剤（ＭＵＳＴ）又は錠剤の製造方法を例として説明すれば、（ａ）エソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を希釈剤と混合する段階；（ｂ）前記（ａ）段階の混合物に崩壊剤、結合剤及び潤滑剤を添加して混合する段階；（ｃ）前記（ｂ）段階の混合物を乾式顆粒化した後、打錠してミニ錠剤（ＭＵＳＴ）又は錠剤を収得する段階；（ｄ）前記（ｃ）段階で収得された打錠されたミニ錠剤又は錠剤を流動層乾燥機（ＦＢＧ）及びコーティング機を用いて内皮コートする段階；及び（ｅ）前記（ｄ）段階で収得された内皮コートされたミニ錠剤又は錠剤にメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬを含む混合物を用いて放出制御コーティング層を形成する段階；を含む工程によって製造することができる。
放出制御コーティング層に含まれた放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの混合比が２：１〜３：１（ｗ／ｗ）であり、放出制御コーティング層に含まれた放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが内皮コーティング錠剤重量に対して２０〜３５％（ｗ／ｗ）で含有された本発明による薬剤学的剤形の放出特性試験結果を示した図である。
放出制御コーティング層に含まれた放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの混合比が６：１（ｗ／ｗ）であるか、放出制御コーティング層に含まれた放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが内皮コーティング錠剤重量に対して１０又は４０％（ｗ／ｗ）で含有された比較剤形の放出特性試験結果を示した図である。
他に定義しない限り、本明細書で使用された全ての技術的及び科学的用語は本発明が属する技術分野で熟練した専門家によって通常に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用された命名法は当該技術分野でよく知られており、通常に使われるものである。
本発明は、一観点で、（ａ）有効成分としてエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩を含むコア；（ｂ）前記コア上に形成された内皮コーティング層；及び（ｃ）前記内皮コーティング層上に形成されたメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが特定の比率で混合されたポリマーを含む放出制御コーティング層；を含み、前記内皮コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ：Ｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）からなる群から選択された１種以上の物質を含み、前記放出制御コーティング層は、放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）、好ましくは２：１〜３：１（ｗ／ｗ）の比率で混合された混合物を含み、前記放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの重量は内皮コートされた錠剤重量の１５〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０〜３５％（ｗ／ｗ）であることを特徴とするエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩を含む薬剤学的剤形を提供する。
本発明で提供される薬剤学的剤形は、好ましくはペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、ミニ錠剤（ＭＵＳＴ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、ペレットとミニ錠剤の混合又はカプセルの形態で提供されることができるが、これに限定されるものではなく、ペレット又はミニ錠剤はカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）内に含まれて提供されることができる。
本発明による薬剤学的剤形は胃でほとんど分解しなく、ｐＨ６．５〜７．０の範囲の胃腸管内でエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）又は薬学的に許容可能なその塩が溶出し始める。特に、本発明による薬剤学的剤形は、ｐＨ６．７〜６．９で２時間の遅延時間が経過した後、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩が溶出し始め、６時間が経過すると溶出が完了するので、高い患者便宜性と優れた治療効果を収めることができる利点がある。
本発明による薬剤学的剤形において、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）の薬学的に許容される塩は当該分野で通常に使われるものであれば何の制限なしに使用可能であり、好ましくはエソメプラゾールのマグネシウム（Ｍｇ）塩、ストロンチウム（Ｓｒ）塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩又はアンモニウム塩を使うことができるが、これに限定されるものではなく、最も好ましくはエソメプラゾールのマグネシウム塩又はストロンチウム塩を使うことができる。
また、本発明による薬剤学的剤形において、エソメプラゾール、又はその薬学的に許容される塩は無水物又は水化物の形態で用いることができる。
本発明による薬剤学的剤形において、エソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩を含むコアには、有効成分であるエソメプラゾール、又はその薬学的に許容される塩とともに、通常に許容される薬剤学的賦形剤を適切な含量で含むことができる。好ましくは、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、界面活性剤、抗酸化剤（ａｎｔｉ−ｏｘｉｄａｎｔｓ）、防腐剤及び安定化剤から選択された１種以上の賦形剤をさらに含むことができるが、これに限定されるものではない。
本発明による薬剤学的剤形のコアに含むことができる希釈剤としては、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース及びその誘導体、２塩基性又は３塩基性リン酸カルシウム、エリトリトール、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、プリゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択された１種以上を使うことができるが、これに限定されるものではなく、好ましくはマンニトール及び／又は微結晶性セルロースを使うことができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、コポビドン（ビニルピロリドンのその他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、プリゼラチン化澱粉及び低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）からなる群から選択された１種以上を使うことができるが、これに限定されるものではなく、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースを使うことができる。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシ澱粉、クロスポビドン、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）又はプリゼラチン化澱粉からなる群から選択された１種以上を使うことができるが、これに限定されるものではなく、好ましくはクロスカルメロースナトリウムを使うことができ、
潤滑剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム及び水素化ヒマシ油からなる群から選択された１種以上を使うことができるが、これに限定されるものではなく、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムを使うことができる。
本発明による薬剤学的剤形において、エソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩を含むコア上に形成される内皮コーティング層には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質を含み、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
本発明で、“内皮コーティング錠剤”は有効成分としてエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩を含むコア上に内皮コーティング層が形成されたミニ錠剤（ＭＵＳＴ）を意味する。
内皮コーティング層に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質は、内皮コーティング錠剤重量に対して４．４〜５．２％（ｗ／ｗ）、好ましくは４．７〜４．９％（ｗ／ｗ）の含量比で含むことが好ましい。
本発明による薬剤学的剤形において、内皮コーティング層上に形成される放出制御コーティング層（本発明では“腸用コーティング層”も同じ意味で混用する）は放出制御コーティング基剤としてメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）、好ましくは２：１〜３：１（ｗ／ｗ）の含量比で混合された混合物を含む。
メタクリル酸コポリマーＳはメタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）とメチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）が約１：２の比率で含まれた陰イオン性共重合体（ａｎｉｏｎｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）で、商品名ユドラジットトＳ−１００（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ−１００）として市販されている物質であり、
メタクリル酸コポリマーＬはメタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）とメチルメタクリレート（Ｍｅｔｈｙｌ Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）が約１：１の比率で含まれた陰イオン性共重合体（ａｎｉｏｎｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）で、商品名ユドラジットＬ−１００（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−１００）として市販されている物質である。
本発明で、“放出制御コーティング錠剤”は内皮コーティング層上に放出制御コーティング層が形成されたミニ錠剤（ＭＵＳＴ）又は錠剤を意味する。
本発明による薬剤学的剤形において、放出制御コーティング層内に含まれた放出制御コーティング基剤、すなわちメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬは内皮コーティング錠剤重量に対して１５〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０〜３５％（ｗ／ｗ）で含まれることが好ましく、前記放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの重量に対して内皮コーティング層に含まれたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質の含量比は３．５〜８．０（ｗ／ｗ）であり、４．２〜７．４（ｗ／ｗ）であることが好ましい。
また、本発明による薬剤学的剤形は、ＵＳＰパドル法で、回転数が７５ｒｐｍ、温度が３７℃であり、ｐＨが約６．７〜６．９の人工膓液（ｍｅｄｉｕｍ）を試験液とする溶出試験において、２時間が経過した時点前には５％以下、好ましくは２％以下のエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩のみ溶出し、６時間経過した時点で９０％以上、好ましくは９８％以上のエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩が溶出することを特徴とする。
本発明による放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの重量に対して、内皮コーティング層に含まれたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質の含量比が３．５（ｗ／ｗ）未満、又は８．０（ｗ／ｗ）超過の場合、本発明で目的とする遅延時間前にエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩が溶出し始めるか、目的とする溶出完了時間までエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩が十分に溶出しなく、
内皮コーティング層に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質が内皮コーティング錠剤の重量に対して４．４％（ｗ／ｗ）未満、又は５．２％（ｗ／ｗ）超過で含有される場合、やはり目的とする遅延時間前にエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩が溶出し始めるか、目的とする溶出完了時間までエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩が十分に溶出しなくなる。
本発明は、他の観点で、本発明はエソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含む薬剤学的剤形の製造方法に関するものである。
具体的に、本発明によるエソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤学的剤形の製造方法は、ミニ錠剤（ＭＵＳＴ）又は錠剤の製造方法を例として説明すれば、
（ａ）エソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を希釈剤と混合する段階；
（ｂ）前記（ａ）段階の混合物に崩壊剤、結合剤及び潤滑剤を添加して混合する段階；
（ｃ）前記（ｂ）段階の混合物を乾式顆粒化した後、打錠してミニ錠剤又は錠剤を収得する段階；
（ｄ）前記（ｃ）段階で収得された打錠されたミニ錠剤又は錠剤を流動層乾燥機（ＦＢＧ）及びコーティング機を用いて内皮コートする段階；及び
（ｅ）前記（ｄ）段階で収得された内皮コートされたミニ錠剤又は錠剤にメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬを含む混合物を用いて放出制御コーティング層を形成する段階；を含む工程によって製造することができるが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、さらに他の観点で、本発明によるエソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤学的剤形を逆流性食道炎などの胃・食道逆流性疾患、胃炎、十二指膓炎、胃潰瘍、十二指膓潰瘍及び消化性潰瘍などの胃酸過多分泌に関連した疾患の予防及び治療に使用する用途、及び前記治療が必要な患者に本発明による薬剤学的剤形を投与することを特徴とする逆流性食道炎などの胃・食道逆流性疾患、胃炎、十二指膓炎、胃潰瘍、十二指膓潰瘍及び消化性潰瘍などの胃酸過多分泌に関連した疾患の予防及び治療方法に関するものである。
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これら実施例は単に本発明を例示するためのもので、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されるものと解釈されないことは当該分野で通常の知識を有する者に明らかであろう。
実施例１〜実施例４：エソメプラゾールマグネシウム塩を含む錠剤の製造
エソメプラゾールマグネシウム塩とマンニトールを混合した後、３０メッシュ円形体に錠立する。前記混合物を微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムとともに空ブレンダーに入れ、１５分間混合して最終混合部を製造した。最終混合部をローラー圧縮機（Ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）に投入して乾式顆粒化し、収得された顆粒を２０メッシュ円形体に錠立した。
ついで、打錠機の直径２．０ｍｍのＭＵＳＴパンチを用いて硬度が約１〜２ｋｐ、１錠の重量が７．５ｍｇとなるようにミニ錠剤（ＭＵＳＴ）を打錠して製造した。
最終的なエソメプラゾールマグネシウム塩を含むコアの組成は表２の通りである。
Figure 2019523258
ついで、流動層コーティング機によって表３の組成で前記錠剤をコートして、１錠の重量が７．８８ｍｇの内皮コートされた錠剤（内皮コーティング錠剤）を獲得した。
前記内皮コーティング層に含まれるＨＰＭＣは内皮コーティング錠剤重量に対して４．８２（ｗ／ｗ）の含量比で含まれている。
Figure 2019523258
ついで、流動層コーティング機によって表４の組成で前記内皮コーティング錠剤をコートして実施例１〜４のような放出制御コーティング層（腸用コーティング層）が形成されたコーティング錠剤（放出制御コーティング錠剤）を製造した。
Figure 2019523258
表４の実施例１及び実施例２は放出制御コーティング基剤であるユドラジットＳ−１００及びＬ−１００が２対１の比率で混合された組成であり、放出制御コーティング層が内皮コーティング錠剤重量に対して２５〜３５％（ｗ／ｗ）の含量比でコートされた錠剤であり、実施例３及び実施例４は放出制御コーティング基剤であるユドラジットＳ−１００及びＬ−１００が３対１の比率で混合された組成であり、放出制御コーティング基剤が内皮コーティング錠剤重量に対して２０〜３０％（ｗ／ｗ）の含量比でコートされた錠剤である。また、放出制御コーティング層に含まれた放出制御コーティング基剤、すなわちメタクリル酸コポリマーＳ及びメタクリル酸コポリマーＬの総重量に対して内皮コーティング層に含まれたＨＰＭＣの含量比は４．２１〜７．３７（ｗ／ｗ）である。
全体的な本発明の実施例による薬剤学的剤形における各成分の含量比などを表５にまとめた。
Figure 2019523258
比較例１〜比較例６：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
前記実施例１〜４の製造方法で内皮コートされたミニ錠剤に表６の組成で放出制御コーティング層を形成した比較例１〜６の錠剤を製造した。
表６の比較例１及び比較例２はユドラジットＳ−１００及びＬ−１００が２対１の比率で混合された組成であり、放出制御コーティング基剤が内皮コートされた錠剤重量に対して１０％又は４０％（ｗ／ｗ）の含量比で使用されてコートされた錠剤である。また、比較例３及び比較例４はユドラジットＳ−１００及びＬ−１００が３対１の比率で混合された組成であり、放出制御コーティング基剤が内皮コートされた錠剤重量に対して１０％又は４０％の（ｗ／ｗ）の含量比で使用されてコートされた錠剤である。
比較例５及び比較例６はユドラジットＳ−１００及びＬ−１００が６対１の比率で混合された組成であり、放出制御コーティング基剤が内皮コートされた錠剤重量に対して１０％又は２０％（ｗ／ｗ）の含量で使用されてコートされた錠剤である。
Figure 2019523258
全体的な本発明の比較例による薬剤学的剤形における各成分の含量比などを表７にまとめた。
Figure 2019523258
試験例１
実施例１〜４の剤形と比較例１〜６の剤形を用いて、表８に記載された条件の下で時間によるエソメプラゾールマグネシウム塩の溶出率を測定した。
Figure 2019523258
前記溶出率測定結果を表９及び表１０と図１及び図２に示した。表９及び図１に示したように、実施例１〜４は人工膓液で２時間以上の薬物放出遅延が可能であり、一旦放出が始まってからは早く放出されることが分かる。
すなわち、放出制御コーティング層がメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）、好ましくは２：１〜３：１（ｗ／ｗ）の比率で混合されたポリマーを放出制御コーティング基剤として含み、放出制御コーティング基剤の重量が内皮コーティング層を含む錠剤重量に対して１５〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０〜３５％（ｗ／ｗ）であり、
放出制御コーティング基剤と内皮コーティング層内のＨＰＭＣの重量比が３．５〜８．０（ｗ／ｗ）、好ましくは４．２〜７．４（ｗ／ｗ）、内皮コーティング層内のＨＰＭＣの重量が内皮コーティング錠剤重量に対して４．４〜５．２％（ｗ／ｗ）、好ましくは４．７〜４．９％（ｗ／ｗ）の場合、２時間はほとんどエソメプラゾールマグネシウム塩が放出されなかったが、２時間が経過した時点から急速に放出し始め、６時間経過時点には９９％以上のエソメプラゾールマグネシウム塩が放出される非常に優れた放出特性を現すことを確認することができた。
実施例１と実施例３の比較によって人工膓液で相対的に不溶性であるユドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ−１００の比率が高いほど比較的放出制御コーティング基剤を少なく使っても十分な薬物放出遅延が可能であるという点を確認することができる。
一方、比較例１及び比較例３で確認することができるように、放出制御コーティング基剤の使用量が実施例に比べて低い場合（放出制御コーティング基剤が内皮コートされたコア錠剤に対して１０％以下で使用された場合）、人工膓液で相対的に薬物放出遅延効果が良くなく、比較例２及び比較例４で確認することができるように、放出制御コーティング基剤の使用量が実施例に比べて高い場合（放出制御コーティング基剤が内皮コートされたコア錠剤に対して４０％以上で使用された場合）、早い薬物放出が難しいだけでなく、６時間の時点にも薬物放出が完了することができなくてｉｎ−ｖｉｖｏで吸収される前に排泄される可能性がある。
また、人工膓液で相対的に不溶性であるユドラジットＳ−１００の比率が高い比較例５と比較例６を調べると、放出制御コーティング基剤が内皮コートされたコア錠剤に対して１０％以下で使用された場合は放出遅延効果が良くなく、２０％以上では放出遅延後に薬物が長期間にわたって徐々に放出される様相を現すだけではなく、最終溶出率も１００％に至らない欠点がある。
Figure 2019523258
Figure 2019523258
これまで本発明をその好適な実施例に基づいて説明した。本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者は本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範疇内で変形した形態に具現されることができることを理解することが可能であろう。
したがって、前記開示した実施例は限定的な観点ではなくて説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は前述した説明ではなく特許請求範囲によって決定され、それと同等な範囲内にある全ての相違点は本発明に含まれるものと解釈されなければならないであろう。
本発明はエソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩を含む薬剤学的剤形に関するものであり、本発明による薬剤学的剤形はエソメプラゾール及び薬学的に許容可能なその塩のｐＨ依存性薬物放出特性が著しく改善し、経口投与後に目的とする遅延時間が経過した時間からエソメプラゾール、又は薬学的に許容可能なその塩が放出され、目的とする時間の間に放出され、また特定の時間が経過すれば放出が完了することができるので、従来の他の剤形と比較して優れた患者便宜性及び治療効果を期待することができる。
以上で本発明の内容の特定部分を詳細に説明したが、当該分野の通常の知識を有する者にとってこのような具体的技術はただ好適な実施様態であるだけ、これによって本発明の範囲が制限されるものではない点は明らかであろう。よって、本発明の実質的な範囲は添付の請求範囲とその等価物によって定義されると言える。

Claims (9)

  1. （ａ）有効成分としてエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）又は薬学的に許容可能なその塩を含むコア；
    （ｂ）前記コア上に形成された内皮コーティング層；及び
    （ｃ）前記内皮コーティング層上に形成された放出制御コーティング層；を含む薬剤学的剤形であって、
    前記内皮コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質を含み、
    前記放出制御コーティング層は、放出制御コーティング基剤としてメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬが１．５：１〜３．５：１（ｗ／ｗ）の比率で混合されたポリマーを含み、
    前記放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの重量は内皮コートされた錠剤重量の１５〜４０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、薬剤学的剤形。
  2. 前記放出制御コーティング基剤であるメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬの重量に対して、内皮コーティング層に含まれたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質の含量比は３．５〜８．０（ｗ／ｗ）であり、
    前記内皮コーティング層に含まれたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）及びエチルセルロース（ＥＣ）からなる群から選択された１種以上の物質の含量は内皮コートされた錠剤重量の４．４〜５．２％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的剤形。
  3. 前記エソメプラゾールの薬学的に許容可能な塩はエソメプラゾールマグネシウム塩又はエソメプラゾールストロンチウム塩であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的剤形。
  4. 前記エソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩は無水物又は水化物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的剤形。
  5. 前記エソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含むコアは、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、界面活性剤、抗酸化剤（ａｎｔｉ−ｏｘｉｄａｎｔｓ）、防腐剤及び安定化剤から選択された１種以上の賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的剤形。
  6. ＵＳＰパドル法で、回転数が７５ｒｐｍ、温度が３７℃であり、ｐＨが６．７〜６．９の人工膓液（ｍｅｄｉｅｕｍ）を試験液とする溶出試験において、２時間が経過した時点前には５％以下のエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又は薬学的に許容可能なその塩のみ溶出し、６時間が経過した時点に９０％以上のエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、又はその薬学的に許容可能な塩が溶出することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的剤形。
  7. ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、ミニ錠剤（ＭＵＳＴ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、ペレットとミニ錠剤の混合及びカプセルからなる群から選択される形態である、請求項１に記載の薬剤学的剤形。
  8. 逆流性食道炎などの胃・食道逆流性疾患、胃炎、十二指膓炎、胃潰瘍、十二指膓潰瘍及び消化性潰瘍などの胃酸過多分泌に関連した疾患の予防及び治療に使うための請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤学的剤形の用途。
  9. （ａ）エソメプラゾール、又は薬学的に許容されるその塩を希釈剤と混合する段階；
    （ｂ）前記（ａ）段階の混合物に崩壊剤、結合剤及び潤滑剤を添加して混合する段階；
    （ｃ）前記（ｂ）段階の混合物を乾式顆粒化した後、打錠してミニ錠剤（ＭＵＳＴ）又は錠剤を収得する段階；
    （ｄ）前記（ｃ）段階で収得された打錠されたミニ錠剤又は錠剤を流動層乾燥機（ＦＢＧ）及びコーティング機を用いて内皮コートする段階；及び
    （ｅ）前記（ｄ）段階で収得された内皮コートされたミニ錠剤又は錠剤にメタクリル酸コポリマーＳとメタクリル酸コポリマーＬを含む混合物を用いて放出制御コーティング層を形成する段階；を含む、エソメプラゾール又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤学的剤形の製造方法。
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