JP2022545037A - パルミトイル－ｌ－プロリル－ｌ－プロリル－グリシル－ｌ－チロシンナトリウムを含む薬学的製剤及びこの製造方法 - Google Patents

パルミトイル－ｌ－プロリル－ｌ－プロリル－グリシル－ｌ－チロシンナトリウムを含む薬学的製剤及びこの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、活性成分としてパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）を含む、優れたバイオアベイラビリティ及び安定性を有する薬学的製剤に関する。本発明による薬学的製剤は、活性成分である化合物Ｉが胃で分解されることなく腸で放出されるため、炎症性腸疾患などを治療するための剤形として有用に用いてもよい。【選択図】図１

Description

本発明は、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムを含む、優れたバイオアベイラビリティ及び安定性を有する薬学的製剤に関する。本発明による薬学的製剤を利用すると、活性成分が胃で分解されることなく腸で安定的に放出される薬学的剤形を製造することができる。
炎症性腸疾患は、大きく潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）に分けられ、これらの原因はまだ明確に明らかにされていない。具体的に、大腸炎は、大腸の粘膜または粘膜下層に限られた炎症疾患であって、肛門から近い直腸から炎症または潰瘍が発生して徐々に大腸全体に広がり、血便、粘血便、下痢、腹痛が生じ、重症の場合には、発熱、体重減少、貧血などの全身性の症状が現われる。急性に進行される場合もあるが、ほとんどは数週間から数ヶ月にかけて徐々に発生する場合が多い。また、クローン病は、口から肛門に至る消化管の任意の部位に潰瘍などの病変が非連続的に発生する疾患であって、腹痛、下痢、血便とともに、重症の場合には、発熱、下血、体重減少、全身倦怠感、貧血などの症状が現われる。
現在、炎症性腸疾患治療薬として用いられている薬物は、直接的な治療よりは症状緩和のために用いられており、主に、免疫抑制剤、アミノサリチル酸製剤、副腎皮質ステロイド剤などがあるが、様々な副作用を有することが報告されている。
例えば、免疫抑制剤であるインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）は、ＴＮＦ－αに結合して効果を示し、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に用いられているが、このような治療法は多大な費用がかかり、一部の患者には深刻なアレルギー反応（発疹、かゆみ、むくみなど）及び胸の痛みなどの様々な副作用を引き起こす。
また、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）の生成を遮断するＳｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅのような５－アミノサリチル酸（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ；５－ＡＳＡ）系列は、潰瘍性大腸炎の治療薬のうち最も副作用の少ない薬物に分類されるが、副作用が依然として存在する。例えば、Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅは、消化不良、頭痛、薬物誘発性結合組織疾患（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、間質性腎炎（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、貧血、可逆的男性不妊症、吐き気、嘔吐、発疹、肝疾患、白血球減少症などのような副作用を引き起こすことが知られている。
５－ＡＳＡの投与の際に効果が十分でなければ、副腎皮質ステロイド剤を短期間に投与するが、活動期の潰瘍性大腸炎で３週未満のステロイドの投与は早期再発のリスクを示しており、初期治療でｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ １５ｍｇ／ｄａｙ未満は効果がない。ステロイドは寛解誘導に効果的であるが、約５０％の患者に副作用を誘発し、にきび、気持ちの変化、むくみなどを引き起こす虞がある。さらには、感染性疾患、二次性副腎皮質不全、消化性潰瘍、糖尿病、ステロイド性腎臓病などのような副作用が発生し得るため、急性の場合にのみ用いられなければならないといった限界がある。従って、炎症性腸疾患を治療する優れた効果を有しながらも、副作用を引き起こさない治療薬の開発が求められている。
下記化学式ＩＩの化合物であるパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンは、インターロイキン－６の発現及びＮＦ－κＢの活性を抑制する優れた効果があり（特許文献１）、各種毒性試験において優れた安全性を有することが立証されており、前記潰瘍性大腸炎とクローン病の治療効果を有するものと考えられている。
Figure 2022545037000002
 ・・・（ＩＩ）
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンが効果的に炎症性腸疾患の効果を示すために、前記化合物が経口投与されてもよく、胃で分解されることなく大腸へ到逹した後、大腸で相当時間とどまっていることが好ましい。しかしながら、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンは、水溶解度が低いことから、生体投与の際に十分な薬効を示さず、特に、自然界に存在するパルミチン酸（ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ）と天然アミノ酸（ｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）からなる前記化合物は、胃酸及び各種消化酵素に脆弱といった問題を有する。このような問題点を克服するために、本発明者は、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンの新たな塩の形態とそれを経口投与する際に大腸まで効果的に伝達可能な剤形を長い間研究したあげく、本発明を完成させた。
米国特許出願公開第２０１７／０００８９２４号明細書（２０１７年１月１２日）
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）は、大腸の粘膜または粘膜下層に限られた炎症疾患であって、炎症性腸疾患の治療薬は、経口投与の際に胃で分解されることなく大腸へ到逹した後、大腸で相当時間とどまっていることが好ましい。また、経口投与される薬物は、胃腸管溶出及び体内吸収のために十分な水溶解度を有する必要がある。
よって、水溶解度が低く胃酸及び各種消化酵素に脆弱なパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンが十分な薬効を発現できるようにするために、本発明は、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンの新たな塩を活性成分として含む、バイオアベイラビリティ及び保管安全性に優れた薬学的製剤を提供することを目的とする。
本発明は、活性成分として、下記化学式Ｉの化合物であるパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）を含む経口投与用の薬学的製剤を提供する。
Figure 2022545037000003
 ・・・（Ｉ）
前記薬学的製剤は、裸錠、コーティング錠、多層錠または有核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤またはカプセル剤であってもよく、好ましくは錠剤またはカプセル剤であってもよい。
本発明の薬学的錠剤は腸溶性重合体を含み、腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体、メチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体、メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、及びシェラックからなる群より選ばれる少なくとも１つであってもよいが、これらに限定されない。
前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ）、メチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＦＳ ３０Ｄ）またはそれらの混合物であってもよい。また、前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：１の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００）、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００）またはそれらの混合物であってもよく、前記混合物は、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：１の共重合体とメタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体とを１：１の重量比で含んでもよい。
本発明の薬学的製剤は、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム１００重量部に対して、５～５００重量部、１０～３００重量部または１５～１００重量部の腸溶性重合体を含んでもよく、好ましくは２０～８０重量部含んでもよい。
また、本発明の薬学的製剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンオキシド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリオキシグリセリド、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、澱粉グリコール酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つの添加剤をさらに含んでもよく、マグネシウムステアレート、澱粉グリコール酸ナトリウム、タルク、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの添加剤をさらに含んでもよい。
本発明の薬学的製剤を投与するとき、５．５以上、６以上、７以上または７．４以上のｐＨでパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムが放出されてもよい。また、本発明の薬学的製剤に対して、米国薬局方（ＵＳＰ）第２型パドル法による３７℃及び１００ｒｐｍの条件で溶出試験を行うとき、ｐＨ６．０の緩衝液では、１時間、２時間または４時間にかけて２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下のパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムが溶出されてもよく、ｐＨ７．４の緩衝液では、１時間、２時間または４時間にかけて８０％以上、８５％以上、９０％以上または９５％以上のパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムが溶出されてもよい。
また、本発明は、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）を含む、炎症性腸疾患を治療するための経口投与用の薬学的製剤を提供する。
本発明の薬学的製剤は、高い水溶解度を有する化合物Ｉを活性成分として含み、経口投与の際に化合物Ｉが溶出され得る非酸性条件（ｎｏｎ－ａｃｉｄｉｃ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に到逹するまで化合物Ｉの溶出を遅延させることができる。また、長期保管の際にも実質的に不純物の生成または溶出パターンの変化がないので、下部小腸または大腸に発病する炎症性腸疾患などを治療する医薬品製剤に有用に用いることができる。
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）の典型的な走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ；ＳＥＭ）の画像である。
本発明の薬学的製剤は、下記化学式Ｉの化合物であるパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）を活性成分として含む。
Figure 2022545037000004
 ・・・（Ｉ）
前記薬学的製剤は、裸錠、コーティング錠、多層錠または有核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤またはカプセル剤であってもよく、好ましくは、錠剤またはカプセル剤であってもよく、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
薬学的に許容される添加剤は、過度な副作用（例えば、毒性、刺激またはアレルギー反応）がなく、ヒトと動物に用いるのに適合する天然または合成物質として当業界に知られているものである。薬学的に許容される添加剤としては、例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、香料、界面活性剤などが用いられてもよい。
希釈剤として、澱粉、微結晶セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレー、ポリエチレングリコール、及びジカルシウムホスフェートなどを用いてもよいが、これらに限定されない。
結合剤として、澱粉、微結晶セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム、合成ガム、コポビドン、及びゼラチンなどを用いてもよいが、これらに限定されない。
崩壊剤として、澱粉グリコール酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉または予備ゼラチン化澱粉などの澱粉または変性澱粉と、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルギン酸と、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）などの架橋セルロース類と、グアーガム、キサンタンガムなどのガム類と、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体などを用いることができる。
滑沢剤として、タルク、マグネシウムステアレート、ラウリルスルフェート、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノステアレート及びポリエチレングリコールなどを用いてもよく、安定化剤として、アスコルビン酸、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール誘導体などを用いてもよい。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー、ポリ（オキシエチレン－オキシプロピレン）ブロック共重合体があり、それ以外にもポリオキシグリセリド、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）などの薬学的に許容される添加剤を選択して用いてもよい。
このような添加剤として、本発明の実施例においては、（ケイ化）微結晶セルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムステアレート、タルク、ＴＥＣなどを用いているが、本発明の範囲が前記添加剤を用いることに限定されるのではなく、前記添加剤は、当業者の選択によって通常用いられる用量で含まれ得る。
本発明の薬学的製剤は、腸溶性重合体を含んでもよい。前記腸溶性重合体は、胃酸及び各種消化酵素に脆弱な化合物Ｉが安定的に大腸まで到逹して炎症性腸疾患などに治療効果を示すようにすることができる。
胃腸管の水性環境においてｐＨ－依存的溶解度を有する腸溶性重合体は、当該分野において公知になっており、メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体、メチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体、メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、及びシェラックなどを含む。
商業的に入手可能な腸溶性重合体は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより販売されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を含み、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００（メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体の１：１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００（メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体の１：２）を含む。具体的に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ３０ Ｄ－５５（メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体の１：１の分散物）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ－１００－５５（メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体の１：１）は、ｐＨ５．５以上で溶解されることが報告されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００（メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体の１：１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１２，５（メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体の１：１の溶液）は、ｐＨ６．０～７．０で溶解されることが報告されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００（メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体の１：２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１２，５（メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体の１：２の分散物）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＦＳ ３０Ｄ（メチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体水溶液分散物）は、ｐＨ７．０以上で溶解されることが報告されている。
本発明の薬学的製剤は、抗粘着剤（ａｎｔｉ－ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び／または可塑剤、例えば、タルク、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、グリセリルモノステアレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ポリエチレングリコールアセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタレートエステル（例えば、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート）、チタニウムジオキシド、ペリックオキシドなどをさらに含んでもよい。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤は、腸溶性重合体としてメタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体を含み、好ましくはメタクリル酸－メチルメタクリレート１：１の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００）、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００）またはそれらの混合物を含んでもよい。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤は、腸溶性重合体としてメチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＦＳ ３０Ｄ）を含み、抗粘着剤、可塑剤及び安定化剤の役割を果たすＰｌａｓＡＣＲＹＬTM Ｔ２０をさらに含んでもよい。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤は、活性成分（化合物Ｉ）及びその他の薬学的に許容される添加剤とともに腸溶性重合体をマトリックス内に含むマトリックス錠剤であるか、あるいは腸溶性重合体でコーティングされた錠剤であってもよい。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤は、活性成分、腸溶性重合体及びその他の薬学的に許容される添加剤の混合物がカプセル内に充填されたカプセル剤であってもよく、そのとき、活性成分は、腸溶性重合体でコーティングされた顆粒の形態でカプセルに充填されてもよい。また、腸溶性重合体は、活性成分を含むカプセルをコーティングしてもよい。前記カプセルは、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルであってもよいが、これらに制限されない。
本発明による薬学的製剤は、当業界において公知になった方法、例えば、乾式または湿式顆粒化、ローラー圧縮または直接圧縮の工程で製造されてもよい。
また、本発明による薬学的製剤において、コーティング層の製造方法は、通常のコーティング層の製造方法の中で当業者が適切に選択してもよく、流動層コーティング法、ファンコーティング法、ドライコーティング法などを含む。コーティング層は、被膜剤、被膜補助剤またはそれらの混合物を用いて形成されてもよい。また、腸溶性重合体を適用した腸溶コーティングの他にもシールコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＣｌｅａｒまたはＯｐａｄｒｙ ＡＭＢ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）がさらに適用されてもよい。
本発明の薬学的製剤は、１）活性成分を腸溶性重合体と混合及び圧縮して錠剤に製造する方法、２）活性成分を腸溶性重合体で処理した顆粒を製造した後、それをカプセルに充填する方法、または３）活性成分をカプセルに充填させた後、カプセルを腸溶性重合体でコーティングする方法などによって製造されてもよい。
本発明の薬学的製剤において、腸溶性重合体は、活性成分１００重量部に対して、５～５００重量部、１０～３００重量部または１５～１００重量部含まれてもよく、好ましくは２０～８０重量部含まれてもよい。
一実施態様において、本発明は、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）を含む、炎症性腸疾患を治療するための経口投与用の薬学的製剤を提供するためのものである。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤における活性成分は、ｐＨ７以上の条件で溶出される。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤に対して、ＵＳＰ第２形パドル法によって３７℃及び１００ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣｌの５００ｍＬの溶媒で１～２時間にかけて、ｐＨ６．０の緩衝液で１～４時間にかけて、ｐＨ７．４の緩衝液で１～６時間にかけて試験管内の溶出試験を行う際に、１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．０の条件においては、活性成分の溶出が実質的に示されておらず、ｐＨ７．４で４時間以内に９０％以上の活性成分が放出される。
一実施態様において、本発明の薬学的製剤を長期保存安全性の条件（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速安定性の条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１～６ヶ月にかけて保管するとき、活性成分の含有量が実質的に同様に維持され、新たな不純物の生成または不純物の増加が実質的になく、保管前後の溶出パターンが実質的に同じである。
よって、本発明の薬学的製剤は、活性成分（化合物Ｉ）が迅速に溶出されることのできる非酸性条件（ｎｏｎ－ａｃｉｄｉｃ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）へ到逹する前まで、活性成分の溶出を遅延させることができるので、下部小腸または大腸の病変において活性成分の放出が必要な炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）などを治療するのに非常に有用に適用される。
以下、添付した図面を参照に、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施することのできるように、本願の実施態様及び実施例を詳しく説明する。しかしながら、本願は様々な形態で具現されてもよく、ここで説明する実施態様及び実施例に限定されない。
本願明細書の全体を通して、ある部分がある構成要素を「含む」とは、これは特に断りのない限り、他の構成要素を除くものではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。
本願明細書の全体を通して、用語「約」とは、数または範囲が提示された正確な数または範囲に制限されないが、数または範囲が用いられる文脈によって当該分野の熟練家によって理解されるように、引用された数または範囲周辺の値を含むことを意味する。
［製造例１］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の製造
Figure 2022545037000005
 ・・・（ＩＩ）
前記化学式ＩＩの化合物であるパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンは、特許文献１に記述された方法によって製造されており、前記特許の内容全体が本願に参考文献として組み込まれる。
［製造例２］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）の製造
Figure 2022545037000006
 ・・・（Ｉ）
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンをＮａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＮａＯＨのようなナトリウム塩基で処理してパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）に切り替えてもよい。
例えば、８．６ｋｇのＮａＨＣＯ3を反応器１に添加し、４５２ｋｇの水を加えた。反応器１にあるＮａＨＣＯ3水溶液を他の容器Ａに移した後、反応器１にパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン４５ｋｇを添加した。反応器１に前記容器Ａにある溶液のうち３６８ｋｇを反応器１に加え、１～３時間にかけて、２０～３０℃で撹拌した。容器Ａにある溶液のうち８２ｋｇを反応器１に加え、２０～３０℃で１～５時間にかけて撹拌した。温度を４５～５５℃に上昇させた後、３～５時間にかけて追加撹拌した。反応が終了した後、生成されたパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ）を遠心分離して水を除去した後、アセトン６６ｋｇで洗浄した。乾燥の後、生成された化合物Ｉの４４．２ｋｇをＬＤＰＥバック及びｆｉｂｅｒ ｄｒｕｍに入れて追加処理のために保管した。
化合物Ｉ４４．２ｋｇのうち４２．７ｋｇを反応器１に加え、３９６ｋｇのＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（ＴＨＦ）を反応器１に加えた後、４０～５０℃に加熱して完全に溶解した。溶かした溶液をｆｉｌｔｅｒｉｎｇして不純物を除去し、減圧してＴＨＦを除去した後、ＴＨＦ １００ｋｇを再度加えて４０～５０℃で完全に溶かした。アセトン３６０ｋｇをさらに添加して、４０～５０℃で１～２時間撹拌した。反応器の温度を－５～５℃に低くし、得られた固体を減圧乾燥して最終化合物（パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム（化合物Ｉ））３７．４８ｋｇを得、走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ；ＳＥＭ）で化合物Ｉの画像を確認した。前記確認した画像は図１に示しており、図１に示したように化合物Ｉは円型に近い模様を示した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、６Ｈ）、２．９５－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．７（ｍ、８Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、２４Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６７１．５（ＭＨ+ｏｆ ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン）。
［製造例３］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン二ナトリウムの製造
Figure 2022545037000007
 ・・・（ＩＩＩ）
前記化合物Ｉの製造方法において、ＮａＯＨを過量（例えば、４当量）添加してパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン二ナトリウムを製造したが、吸湿性が大きすぎて固形粉末の形態を維持できないことが確認された。
［試験例１］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の溶解度
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）に対して、様々な溶媒で溶解度を試した。前記溶解度試験は目視観察とともに受動希釈で行った（Ｍａｎｕａｌ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｖｉｓｕａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ）。前記実験結果を表１に示した。
Figure 2022545037000008
前記の表１に示したように、パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）は、ほとんどの有機溶媒及び水で低い溶解度を有することが確認された（＜１ｍｇ／ｍＬ）。
［試験例２］
微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）されたパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の溶解度の測定
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の水に対する溶解度を増加させるために、粒子の大きさが５μｍ未満となるように化合物ＩＩを微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）し、その溶解度を測定した。
前記溶解度は、次のような方法で測定された。適量のサンプルを１．５ｍＬ ＨＰＬＣ ｖｉａｌに入れた後、１．０ｍＬの溶媒を加えた。ＨＰＬＣ ｖｉａｌを２５℃で７００ｒｐｍの速度でｓｈａｋｉｎｇをした後、ｓｌｕｒｒｙをｆｉｌｔｅｒｉｎｇし、ｆｉｌｔｒａｔｅをＨＰＬＣ分析した。この場合、定量限界（ＬＯＱ）は２μｇ／ｍＬであった。
前記溶解度の測定結果を下記の表２に示す。
Figure 2022545037000009
 定量限界（ＬＯＱ）＝２μｇ／ｍＬ。
ＳＧＦ：模擬胃液
ＦａＳＳＩＦ：禁食状態の模擬腸液
前記の表２に示したように、化合物ＩＩと微粉化された化合物ＩＩの溶解度は、特別な差を示さないことが確認された。
［試験例３］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の非晶質固体分散体形態の溶解度の測定
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の水に対する溶解度を増加させるために、化合物ＩＩの非晶質固体分散体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）を製造した後、溶解度を測定した。
前記測定結果を下記の表３及び４に示す。
Figure 2022545037000010
 定量限界（ＬＯＱ）＝２μｇ／ｍＬ。
Figure 2022545037000011
 定量限界（ＬＯＱ）＝２μｇ／ｍＬ。
前記の表３及び表４に示したように、単純混合物と固体分散体は溶解度において何ら差がないことを確認した。
［試験例４］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）に界面活性剤を添加した溶解度の測定
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシン（化合物ＩＩ）の水に対する溶解度を増加させるために、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｌａｕｒｙｌ Ｓｕｌｆａｔｅ；ＳＬＳ）のような界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を添加して溶解度を測定した。前記溶解度の測定結果を下記の表５に示す。
Figure 2022545037000012
 定量限界（ＬＯＱ）＝２μｇ／ｍＬ。
前記の表５に示したように、界面活性剤を添加した場合、溶解度の顕著な増加効果を示さないことが確認された。
［試験例５］
パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム塩（化合物Ｉ）及び他の塩の溶解度
室温下、化合物Ｉに対して様々な溶媒で溶解度を試した。前記溶解度試験もまた目視観察とともに、受動希釈で行った（Ｍａｎｕａｌ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｖｉｓｕａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ）。具体的に、２ｍｇの化合物Ｉを１．５ｍｌのＨＰＬＣバイアルに添加し、溶媒を少しずつ添加しながら常温で継続的に撹拌した。前記溶解度の測定結果を下記の表６に示す。
Figure 2022545037000013
前記の表６に示したように、化合物Ｉの水溶解度は、酸（Ａｃｉｄ）の形態の化合物ＩＩに比べて数万倍以上高いことを確認した。具体的に、化合物ＩＩの溶解度は、定量限界（ＬＯＱ、２μｇ／ｍＬ）より低かったものの、化合物Ｉの溶解度は、１００ｍｇ／ｍＬ以上であることを確認した。
化合物Ｉの他に、様々な塩化合物を化合物ＩＩより製造し、水に対する溶解度を測定して下記の表７に示す。
Figure 2022545037000014
前記の表７に示したように、化合物ＩＩの様々な塩を製造したが、いずれも水で１０ｍｇ／ｍＬ以下の低い溶解度を示すことが確認された。結局、特許文献１に開示された化合物ＩＩのナトリウム塩の形態（化合物Ｉ）が優れた製剤学的特性を有するので、医薬として開発するのに最も適合することが分かる。
以下、活性成分として化合物Ｉを含む様々な剤形に対する更なる実験に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが、下記の実施例は、単に説明を目的とするものであって、本願発明の範囲を限定しようとするものではない。
溶出試験
３７℃、１００ｒｐｍの条件でＵＳＰ第ＩＩ型パドル法で溶出試験を実施した。具体的に、０．１Ｎ ＨＣｌを用いた酸性条件、バッファー溶液（ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を添加してｐＨ６．０の酸性条件（ｐＨの微細調整は５Ｎ ＨＣｌで実施）、及びｐＨ７．４の中性条件でそれぞれ溶出試験を実施した。
前記バッファー溶液及び０．１Ｎ ＨＣｌ溶液の製造方法は、次のとおりである。
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液の製造：２４リットルの溶液の製造基準で１９８ｍＬの塩酸を２４Ｌの精製水に加え、よく混合した。
バッファー溶液の製造：６リットルの製造基準で２５５．４４ｇのＳｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｂａｓｉｃ ｄｏｄｅｃａｈｙｄｒａｔｅｓ（Ｎａ3ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）を６リットルの精製水に加えてよく混合した。このバッファー溶液の濃度は１１２ｍＭである。
安定性試験
本発明において製造された剤形を長期保存安定性の条件（２５℃／６０％ＲＨ）または加速安定性の条件（４０℃／７５％ＲＨ）で一定期間保管した後、個別不純物または総不純物の含有量を測定した。不純物はＶａｌｉｄａｔｅｄ ＨＰＬＣ分析方法を用いて測定した。具体的な条件は、次のとおりである。
Figure 2022545037000015
［実施例１］
腸溶コーティング顆粒の製造
無水エタノールを溶媒として化合物ＩをオイドラギットＬ１００／Ｓ１００（オイドラギットＬ１００：Ｓ１００＝１：１（ｗ／ｗ））、タルク、及びトリエチルシトレートで腸溶コーティングした。具体的な顆粒の組成を下記の表９に示す。
Figure 2022545037000016
 *プロセス中に除去される
実施例１の腸溶コーティングされた顆粒に対して、ｐＨ６．０の酸性条件及びｐＨ７．４の中性条件で化合物Ｉの溶出試験を実施した。溶出試験の結果を表１０に示す。
Figure 2022545037000017
前記の表１０に示したように、実施例１の顆粒は、酸性条件で１時間後に３３％の溶出率を示しており、中性条件で１時間以後から約６０％の溶出率を維持した。酸性条件で２時間以後の溶出が確認されなかったことは、顆粒の表面が徐々に溶けながら酸性条件で化合物Ｉが化合物ＩＩ（水溶解度＜２μｇ／ｍＬ）に変換されたためであると判断される。
［実施例２及び３］シールコーティング（ｓｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）及び腸溶コーティングを適用した顆粒の製造
水を溶媒として、化合物ＩをＯｐａｄｒｙ ＣｌｅａｒまたはＯｐａｄｒｙ ＡＭＢでシールコーティングした後、オイドラギットＦＳ ３０Ｄ／Ｐｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０で腸溶コーティングした。具体的な顆粒の組成を下記の表１１に示す。
Figure 2022545037000018
 *プロセス中に除去される
実施例２及び３の顆粒に対して、ｐＨ６．０の酸性条件及びｐＨ７．４の中性条件で化合物Ｉの溶出試験を実施した。溶出試験の結果を下記の表１２に示す。
Figure 2022545037000019
前記の表１２に示したように、実施例２及び３の顆粒は、酸性条件で１時間後に約６０％の溶出率を示す。また、実施例１と同様に、酸性条件で時間経過によって化合物Ｉの検出量が一部減少する現象が示された。
［実施例４］
直接圧縮錠剤の製造
２００ｍｇの化合物Ｉを微結晶セルロース及びクロスポビドンとＣｏ－ｍｉｌｌｉｎｇした後、マグネシウムステアレートとともに圧縮して錠剤を製作した。具体的な錠剤の組成を表１３に示す。
Figure 2022545037000020
［実施例５］
直接圧縮錠剤の製造
２００ｍｇの化合物ＩをオイドラギットＬ１００、ケイ化微結晶セルロース及びマグネシウムステアレートとともにドライブレンディング（ｄｒｙ ｂｌｅｎｄｉｎｇ）した後、圧縮して錠剤を製造した。具体的な錠剤の組成を表１４に示す。
Figure 2022545037000021
実施例５の錠剤に対して、ｐＨ６．０の酸性条件及びｐＨ７．４の中性条件で化合物Ｉの溶出試験を実施した。溶出試験の結果を下記の表１５に示す。
Figure 2022545037000022
前記の表１５に示したように、実施例５の錠剤に対して、酸性条件で実質的に化合物Ｉが溶出されることなく、中性条件で化合物Ｉの溶出が徐々に増加して、４時間以後の化合物Ｉの溶出率が９５％であることを確認した。
［実施例６及び７］
直接圧縮錠剤の製造
２５ｍｇまたは２００ｍｇの化合物ＩをオイドラギットＳ１００、ケイ化微結晶セルロース及びマグネシウムステアレートとともにドライブレンディング（ｄｒｙ ｂｌｅｎｄｉｎｇ）した後、圧縮して錠剤を製造した。具体的な錠剤の組成を表１６に示す。
Figure 2022545037000023
実施例６及び７の錠剤を加速安定性（４０℃／７５％ＲＨ）の条件で１ヶ月保管した後、保管前及び後の不純物の生成量及び溶出率（％）を比較した。実験結果を表１７に示す。
Figure 2022545037000024
前記の表１７に示したように、実施例６及び７においていずれも不純物が生成されないことを確認した。また、酸性条件で２時間にかけてすべての錠剤が部分的に崩壊され、中性条件で溶出が進行されることを確認した。
加速条件保管前及び後の溶出率は実質的に同じであることを確認した。従って、前記錠剤は保管安定性に優れ、下部小腸または大腸の環境で化合物Ｉの高い溶出率を有する。
［実施例８］
シールコーティング及び腸溶コーティングを適用した錠剤の製造
２００ｍｇの化合物Ｉを添加剤とともにドライブレンディング（ｄｒｙ ｂｌｅｎｄｉｎｇ）した後、圧縮して錠剤を製造した。製造された錠剤にＯｐａｄｒｙ ｃｌｅａｒ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣ）を用いて水溶液上でシールコーティング（ｓｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）を先に進行し、オイドラギットＦＳ ３０ＤとＰｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０を用いて水溶液上で腸溶コーティングした。具体的な錠剤の組成を表１８に示す。
Figure 2022545037000025
 *プロセス中に除去される
［実施例９］
カプセル剤の製造
２００ｍｇの化合物Ｉ、ポリエチレンオキシド及びクロスポビドンをＶ－ｂｌｅｎｄｅｒで３分間混合し、Ｃｏ－ｍｉｌｌｉｎｇした後、タルクを添加して再度Ｖ－ｂｌｅｎｄｅｒで２分間混合した。最終混合物をＨＰＭＣカプセルに充填した。具体的なカプセル剤の組成を表１９に示す。
Figure 2022545037000026
 *空カプセル１０個の平均重さ
［実施例１０］
カプセル剤の製造
メタノール／ジクロロメタン混合溶媒を用いて化合物Ｉ（５０％）とＨＰＭＣ（５０％）を溶解した。溶液をＳｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを利用してｃｏ－ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅし、ＨＰＭＣカプセルに充填して腸溶製剤を完成した。具体的なカプセル剤の組成を下記の表２０及び２１に示す。
Figure 2022545037000027
 ＊プロセス中に除去される
Figure 2022545037000028
 *空カプセル１０個の平均重さ
［実施例１１］
カプセル剤の製造
２００ｍｇの化合物Ｉ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリオキシグリセリド及び微結晶セルロースを無水エタノールで湿式顆粒化し、ｃｏ－ｍｉｌｌｉｎｇした。これを澱粉グリコール酸ナトリウムとマグネシウムステアレートで滑沢した後、サイズ０のＨＰＭＣカプセルに充填した。具体的なカプセル剤の組成を表２２に示す。
Figure 2022545037000029
 *プロセス中に除去される；**空カプセル１０個の平均重さ
［実施例１２］
腸溶コーティング顆粒が充填されたカプセル剤の製造
ＶＦＣ Ｌａｂ Ｍｉｃｒｏ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄを用い、水を溶媒として、化合物ＩをオイドラギットＦＳ ３０Ｄ／Ｐｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０で腸溶コーティングした（表２３）。腸溶コーティングされた顆粒をマグネシウムステアレートと９９．５：０．５（ｗ／ｗ）の割合で混合し、ＨＰＭＣサイズ２のカプセルに充填してカプセル剤を製造した。具体的なカプセル剤の組成を表２３及び２４に示す。
Figure 2022545037000030
 *プロセス中に除去される
Figure 2022545037000031
 *空カプセル１０個の平均重さ
［実施例１３及び１４］
腸溶コーティング顆粒が充填されたカプセル剤の製造
２５ｍｇまたは２００ｍｇの化合物Ｉを直接的にオイドラギットＬ１００／Ｓ１００（オイドラギットＬ１００：Ｓ１００＝１：１（ｗ／ｗ））、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、タルク及び無水エタノールを用いて腸溶コーティングした。腸溶コーティングされた顆粒はＨＰＭＣカプセルに充填した。具体的なカプセル剤の組成を表２５に示す。
Figure 2022545037000032
 *プロセス中に除去される
**空カプセル１０個の平均重さ「サイズ３」；***空カプセル１０個の平均重さ「サイズ１」
前記腸溶コーティング顆粒が充填されたカプセル（実施例１３）に対して安定性と溶出を試した。実験結果を下記の表２６に示す。
Figure 2022545037000033
前記の表２６に示したように、加速安定性の条件（４０℃／７５％ＲＨ）で化合物Ｉは１ヵ月の間、安定していることを確認した。また、不純物の生成または増加がほとんどないことを確認した。
溶出試験の結果、腸溶カプセルを０．１Ｎ ＨＣｌの溶出溶液に２時間にかけて露出させたとき、すべてのカプセルが部分的に崩壊されるか、あるいは膨潤（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）されたことを確認した。また、リン酸ナトリウムバッファー（Ｎａ3ＰＯ4 ｂｕｆｆｅｒ）を用いて調整されたｐＨ７．４の溶出溶液において、実質的にすべてのカプセルから化合物Ｉが１時間以内に放出されることを確認した。
従って、前記カプセル剤は、化合物Ｉが迅速に放出され得る非酸性条件（ｎｏｎ－ａｃｉｄｉｃ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）へ到逹する前まで放出を遅延させ得ることが分かる。このような特性は、下部小腸または大腸の病変に化合物Ｉのような活性成分の放出が必要な炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の治療薬の剤形で非常に有用である。
［実施例１５及び１６］
腸溶コーティング顆粒が充填されたカプセル剤の製造
２５ｍｇまたは２００ｍｇの化合物Ｉをｈｉｇｈ－ｓｈｅａｒ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎの方法で腸溶コーティング顆粒化した。無水エタノールを用いて５０℃で進行し、顆粒をオーブンで乾燥した後、ＨＰＭＣカプセルに充填した。具体的なカプセル剤の組成を表２７に示す。
Figure 2022545037000034
 *プロセス中に除去される
**空カプセル１０個の平均重さ「サイズ３」；***空カプセル１０個の平均重さ「サイズ１」
［実施例１７］
腸溶コーティングを適用したカプセル剤の製造
２００ｍｇの化合物Ｉを先にＨＰＭＣサイズ２のカプセルに充填し、カプセルを水溶液上でオイドラギットＦＳ ３０ＤとＰｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０で腸溶コーティングした。本方法によるカプセル剤の組成を表２８に示す。
Figure 2022545037000035
 *空カプセル１０個の平均重さ；**プロセス中に除去される
実施例１７のカプセル剤に対して、ｐＨ６．０の酸性条件及びｐＨ７．４の中性条件で化合物Ｉの溶出試験を行った。その結果を表２９に示す。
Figure 2022545037000036
表２９に示したように、実施例１７のカプセル剤において、酸性条件で実質的に化合物Ｉの溶出が発生しておらず、中性条件で化合物Ｉの溶出が徐々に増加して、４時間以後の化合物Ｉの溶出率が９６％を示した。
［実施例１８及び１９］
腸溶コーティングを適用したカプセル剤の製造
２５ｍｇまたは２００ｍｇの化合物Ｉをマグネシウムステアレートと９９：１（化合物Ｉ：マグネシウムステアレート）の重量割合で混合した混合物をＨＰＭＣカプセルに充填した後、無水エタノールを利用したＦｌｕｉｄ ｂｅｄでオイドラギットＬ１００／Ｓ１００（オイドラギットＬ１００：Ｓ１００＝１：１（ｗ／ｗ））、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）及びタルクで腸溶コーティングした。本方法によるカプセル剤の組成を表３０に示す。
Figure 2022545037000037
 *空カプセル１０個の平均重さ
**オイドラギットＬ／Ｓ１００４８ｍｇとＴＥＣ／タルク２２ｍｇからなった固形成分。
前記腸溶コーティングされたカプセル（実施例１８及び１９）に対して安定性と溶出を試した。その結果を表３１に示す。
Figure 2022545037000038
前記の表３１に示したように、加速安定性の条件（４０℃／７５％ＲＨ）で化合物Ｉは１ヵ月の間安定しており、不純物の生成または増加がほとんどないことを確認した。
溶出試験の結果、腸溶コーティングされたカプセルを０．１Ｎ ＨＣｌの溶出溶液に２時間にかけて露出させたとき、すべてのカプセルが安定していることを確認した。リン酸ナトリウムバッファー（Ｎａ3ＰＯ4 ｂｕｆｆｅｒ）を用いて調整されたｐＨ７．４の溶出溶液で、実質的にすべてのカプセルで化合物Ｉが溶出されることを確認した。また、多数のカプセルで化合物Ｉが１時間以内に溶出された。
加速安定性の条件で保管前及び保管後の溶出結果が実質的に同じであった。
［実施例２０］
腸溶コーティングを適用したカプセル剤の製造
２００ｍｇの化合物Ｉをマグネシウムステアレートとブレンディングした後、ＨＰＭＣカプセルに充填した。充填されたＨＰＭＣカプセルを下記の表３２のコーティング成分としてＦｌｕｉｄ ｂｅｄを用いて腸溶コーティングした。本方法によるカプセル剤の組成を表３３に示す。
Figure 2022545037000039
Figure 2022545037000040
*空カプセル１０個の平均重さ
前記腸溶コーティングされたカプセル（実施例２０）に対して溶出試験を実施し、その結果を下記の表３４に示す。
Figure 2022545037000041
前記の表３４に示したように、腸溶カプセルを０．１Ｎ ＨＣｌの溶出溶液に２時間にかけて露出させたとき、すべてのカプセルに変化がない一方、中性条件では化合物Ｉが溶出されることを確認した。
［実施例２１～２３］
腸溶コーティングを適用したカプセル剤の製造
化合物ＩをオイドラギットＳ１００及びファーマコートヒプロメロース６０６（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ６０６、ＨＰＭＣ）と混合した。この混合物を無水エタノールを顆粒化溶媒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｑｕｉｄ）として用いたトップスプレーノズル方式の流動層造粒処理工程（Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｏｐ ｓｐｒａｙ ｎｏｚｚｌｅｓ）を経って顆粒に製造した。生成された顆粒を乾燥した後、マグネシウムステアレートと混合し、ＨＰＭＣカプセルに充填した。本方法によるカプセル剤の組成を表３５に示す。
Figure 2022545037000042
前記腸溶コーティングされたカプセル（実施例２１～２３）に対して安定性と溶出を試した。その結果を表３６及び３７に示す。
Figure 2022545037000043
Figure 2022545037000044
前記の表３６及び３７に示したように、長期保存安定性の条件（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速安定性の条件（４０℃／７５％ＲＨ）で化合物Ｉが６ヶ月にかけて安定しており、不純物の生成または不純物の増加がないことを確認した。
溶出試験の結果、化合物Ｉは酸性条件で実質的に溶出されておらず、中性条件で溶出されており、保管前及び後の溶出結果が実質的に同じであることを確認した。
結局、本発明の腸溶コーティングされたカプセル剤は、化合物Ｉが迅速に放出することのできる非酸性条件（ｎｏｎ－ａｃｉｄｉｃ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に到逹する前まで溶出を遅延させることができるので、下部小腸または大腸の病変に化合物Ｉのような活性成分の放出が必要な炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）のような治療薬の剤形として非常に有用である。

Claims (15)

  1. 下記化学式Ｉのパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム塩を含む、薬学的製剤。
    Figure 2022545037000045
     ・・・（Ｉ）
  2. 錠剤またはカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与用の薬学的製剤。
  3. 下記化学式Ｉのパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム塩及び腸溶性重合体を含む、経口投与用の薬学的製剤。
    Figure 2022545037000046
     ・・・（Ｉ）
  4. 前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体、メチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体、メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、及びシェラックからなる群より選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  5. 前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体、メチルアクリレート－メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合体、またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  6. 請求項３において、前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：１の共重合体、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体、またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  7. 前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  8. 前記腸溶性重合体は、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：１の共重合体とメタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体とを１：１の重量比で含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  9. パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム塩１００重量部に対して、１０～３００重量部の腸溶性重合体を含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  10. パルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウム１００重量部に対して、２０～８０重量部の腸溶性重合体を含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  11. 微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンオキシド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリオキシグリセリド、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、マグネシウムステアレート、タルク、及び澱粉グリコール酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つの添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  12. マグネシウムステアレート、澱粉グリコール酸ナトリウム、タルク、及びトリエチルシトレート（ＴＥＣ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  13. 前記腸溶性重合体として、メタクリル酸－メチルメタクリレート１：２の共重合体を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びマグネシウムステアレートをさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  14. ｐＨ６．０以上でパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムが溶出されることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
  15. 米国薬局方（ＵＳＰ）第２型パドル法による３７℃及び１００ｒｐｍにおける溶出試験の際に、ｐＨ６．０の緩衝液では、１時間にかけて２０％以下のパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムが溶出され、ｐＨ７．４の緩衝液では、１時間にかけて８０％以上のパルミトイル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－グリシル－Ｌ－チロシンナトリウムが溶出されることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的製剤。
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