CN114555106A - 包含棕榈酰-l-脯氨酰-l-脯氨酰-甘氨酰-l-酪氨酸钠的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

包含棕榈酰-l-脯氨酰-l-脯氨酰-甘氨酰-l-酪氨酸钠的药物制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114555106A
CN114555106A CN202080059543.4A CN202080059543A CN114555106A CN 114555106 A CN114555106 A CN 114555106A CN 202080059543 A CN202080059543 A CN 202080059543A CN 114555106 A CN114555106 A CN 114555106A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
compound
prolyl
methacrylic acid
copolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202080059543.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114555106B (zh
Inventor
姜相旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bilgi Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Bilgi Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bilgi Biotechnology Co ltd filed Critical Bilgi Biotechnology Co ltd
Publication of CN114555106A publication Critical patent/CN114555106A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114555106B publication Critical patent/CN114555106B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及包含棕榈酰‑L‑脯氨酰‑L‑脯氨酰‑甘氨酰‑L‑酪氨酸钠(化合物I)作为活性成分的药物制剂，其具有优秀的生物利用度及稳定性。本发明的药物制剂的作为活性成分的化合物I不在胃中分解，而是在肠中释放，因此可以有效用作用于治疗炎症性肠病等的剂型。

Description

包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠的药物 制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠的药物制剂，其具有优秀的生物利用度及稳定性。利用本发明的药物制剂可以制备活性成分不在胃中分解而在肠中稳定释放的药物剂型。
背景技术
炎症性肠病大体可以分为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)及克罗恩病(Crohn's disease)，其病因至今尚未完全明确。具体地，结肠炎为局限于结肠的黏膜或者黏膜下层的炎症疾病，从接近肛门的直肠开始发生炎症或溃疡，逐渐向整个结肠发展，引起血便、粘液血便、腹泻、腹痛，重症的情况下会表现出发热、体重减少、贫血等全身性症状。虽有急性发病的情况，但大部分在几周至几个月的时间内逐渐发展。并且，克罗恩病为在从口腔连续到肛门的消化管的任意部位非连续性地发生溃疡等病变的疾病，在发生腹痛、腹泻、血便等症状的同时还表现出发热、血泄、体重减少、全身无力、贫血等症状。
现在，用作炎症性肠病治疗剂的药物比起直接的治疗，更倾向于缓解症状的用途，主要有免疫抑制剂、氨基水杨酸抑制剂、肾上腺皮质类固醇剂等，但据报告有多种副作用。
例如，作为免疫抑制剂的英夫利昔单抗(infliximab)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)结合来发挥效果，用于治疗溃疡性结肠炎及克罗恩病，但这种治疗方法费用昂贵，对部分患者还引起严重的过敏反应(皮疹、瘙痒、浮肿等)以及胸痛等多种副作用。
并且，如用于阻断前列腺素(prostaglandins)生成的柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)的5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid；5-ASA)系列为溃疡性结肠炎治疗剂中副作用最少的药物，但仍有副作用。例如，已知柳氮磺胺吡啶可能会引起消化不良、头痛、药源性结缔组织疾病(connective tissue disorder)、间质性肾炎(interstitial nephritis)、贫血、可逆性男性不育症、恶心、呕吐、皮疹、肝病、白细胞减少症等副作用。
若5-氨基水杨酸(5-ASA)的给药效果不充分，则会短期给药肾上腺皮质类固醇剂，但在活动期溃疡性结肠炎中若给药类固醇不足3周，则会有早期复发的风险，早期治疗若小于泼尼松龙(prednisolone)15mg/day的剂量则没有效果。虽然类固醇有效诱导缓解，但对约50％的患者引起副作用，会引起痤疮、情绪波动、浮肿等。进而，还会发生感染性疾病、继发性肾上腺皮质功能不全、消化性溃疡、糖尿病、类固醇性肾病等副作用，因此，只限于在急性的情况下使用。因此，需要开发一种治疗炎症性肠病的效果优秀且不引起副作用的治疗剂。
下述化学式II的化合物棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的抑制白细胞介素-6的表达及抑制核因子-κB(NF-κB)的活性的效果优秀(US2017/0008924)，在各种毒性试验中已被证明其具有优秀的稳定性，因此认为其对上述溃疡性结肠炎和克罗恩病具有治疗效果。
化学式II
Figure BDA0003515305500000021
为了使棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸对炎症性肠病有效发挥治疗效果，优选地，可以口服给药上述化合物，并且不在胃中分解，而是到达结肠后在结肠中停留相当长的时间。然而，棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的水溶性低，在体内给药时无法发挥充分的药效，尤其是由天然存在的棕榈酸(palmitic acid)和天然氨基酸(natural amino acid)形成的上述化合物存在容易受到胃酸和各种消化酶影响的问题，于是本发明人长期致力于研究棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的新型盐形式和口服给药时能够有效传递至结肠的剂型，最终完成了本发明。
现有技术文献
专利文献
美国公开专利公报第US2017/0008924号(2017年01月12日)
发明内容
技术问题
炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病等)为局限于结肠的黏膜或者黏膜下层的炎症疾病，因此，优选地，炎症性肠病治疗剂在口服给药时不在胃中分解，而是到达结肠后在结肠中停留相当长的时间。并且，口服给药的药物为了在胃肠道内溶出及体内吸收，需要具有充分的水溶性。
因此，为了使水溶性低并且容易受到胃酸和各种消化酶影响的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸能够发挥充分的药效，本发明提供包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的新型的盐作为有效成分的药物制剂，其生物利用度及保管稳定性突出。
解决问题的手段
本发明提供包含下述化学式I的化合物棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)作为活性成分的口服用药物制剂。
化学式I
Figure BDA0003515305500000041
上述药物制剂可以为素片、包衣片、多层片或者加压包衣片等片剂、粉末剂、颗粒剂或者胶囊剂，优选地，可以为片剂或者胶囊剂。
本发明的药物片剂包含肠溶性聚合物，肠溶性聚合物可以为选自由甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素及紫胶组成的组中的一种以上，但不限定于此。
上述肠溶性聚合物可以为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(
Figure BDA0003515305500000042
L或者
Figure BDA0003515305500000043
S)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(
Figure BDA0003515305500000044
FS 30D)或者它们的混合物。并且，上述肠溶性聚合物可以为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：1共聚物(
Figure BDA0003515305500000045
L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：2共聚物(
Figure BDA0003515305500000046
S100)或者它们的混合物，上述混合物能够以1：1的重量比包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：1共聚物与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：2共聚物。
相对于100重量份的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠，本发明的药物制剂可以包含5重量份至500重量份、10重量份至300重量份或者15重量份至100重量份的肠溶性聚合物，优选地，可以包含20重量份至80重量份的肠溶性聚合物。
并且，本发明的药物制剂还可以包含选自由微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚氧甘油酯、硅酸镁铝、淀粉乙醇酸钠组成的组中的一种以上的添加剂，还可以包含选自由硬脂酸镁、淀粉乙醇酸钠、滑石、柠檬酸三乙酯(TEC)组成的组中的一种以上的添加剂。
在给药本发明的药物制剂时，可以在5.5以上、6以上、7以上或者7.4以上的pH中释放棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠。并且，在根据美国药典(USP)的第二型桨法以37℃及100rpm的条件对本发明的药物制剂进行溶出试验时，在pH6.0缓冲液中，可以在1小时、2小时或者4小时内溶出20％以下、15％以下、10％以下或者5％以下的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠，在pH7.4缓冲液中，可以在1小时、2小时或者4小时内溶出80％以上、85％以上、90％以上或者95％以上的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠。
并且，本发明提供包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)的用于治疗炎症肠病的口服用药物制剂。
发明的效果
本发明的药物制剂包含具有高水溶性的化合物I作为活性成分，口服给药时可以使化合物I的溶出延迟，直至到达能够溶出化合物I的非酸性条件(non-acidicenvironment)。并且，在长期保管时没有实质性的杂质生成或者溶出模式的变化，因此可以有效用于治疗发生在小肠下部或者结肠的炎症性肠病等的药品制剂。
附图说明
图1为棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)的典型扫描电子显微镜(Scanning Electron Microscopy，SEM)图像。
具体实施方式
本发明的药物制剂包含下述化学式I的化合物棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)作为活性成分。
化学式I
Figure BDA0003515305500000061
上述药物制剂可以为素片、包衣片、多层片或者加压包衣片等片剂、粉末剂、颗粒剂或者胶囊剂，适当地可以为片剂或者胶囊剂，并且可以包含药学上可接受的添加剂。
药学上可接受的添加剂为本发明所属技术领域已知为不具有过度的副作用(例如，毒性、刺激或者过敏反应)且适用于人类或者动物的天然或者合成物质。例如，药学上可接受的添加剂可以使用稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、着色剂、香料、表面活性剂等。
稀释剂可以使用淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、海藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇及磷酸二钙等，但不限定于此。
结合剂可以使用淀粉、微晶纤维素、高分散性二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然胶、合成胶、共聚维酮及明胶等，但不限定于此。
崩解剂可以使用淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或者预糊化淀粉等淀粉或者变性淀粉；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或者海藻酸、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose)等交联纤维素类；瓜尔胶、黄原胶等胶类；以及交联聚维酮(crospovidone)等交联聚合物等。
润滑剂可以使用滑石、硬脂酸镁、十二烷基硫酸盐、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、单硬脂酸甘油酯及聚乙二醇等，稳定剂可以使用抗坏血酸、柠檬酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、生育酚衍生物等。
表面活性剂有十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚(氧乙烯-氧丙烯)嵌段共聚物，此外，还可以选用聚氧甘油酯、硅酸镁铝、柠檬酸三乙酯等药剂学上可接受的添加剂。
在本发明实施例中使用了(硅化)微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石、柠檬酸三乙酯等作为添加剂，但本发明的范围不限定于使用上述添加剂，可以通过本发明所属技术领域的普通技术人员的选择以通常使用的剂量包含上述添加剂。
本发明的药物制剂可以包含肠溶性聚合物。上述肠溶性聚合物可以使容易受到胃酸和各种消化酶影响的化合物I稳定地到达结肠来表现出治疗炎症性肠病等的效果。
在胃肠道的水性环境中具有pH-依赖溶解度的肠溶性聚合物是本发明所属技术领域公知的，包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素及紫胶等。
产业上可购入的肠溶性聚合物包括Evonik Industries公司出售的
Figure BDA0003515305500000071
包含
Figure BDA0003515305500000072
L 100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1)及
Figure BDA0003515305500000073
S 100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2)。具体地，据报告，
Figure BDA0003515305500000074
L 30D-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1：1分散体)及
Figure BDA0003515305500000075
L-100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1：1)在pH5.5以上的环境中溶解，
Figure BDA0003515305500000076
L100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1)及
Figure BDA0003515305500000077
L 12,5(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1溶液)在pH6.0～pH7.0的环境中溶解，
Figure BDA0003515305500000078
S 100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2)、
Figure BDA0003515305500000079
S 12,5(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2分散体)及
Figure BDA00035153055000000710
FS 30D(丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物水溶液分散体)在pH7.0以上的环境中溶解。
本发明的药物制剂还可以包含抗粘着剂(anti-tacking agent)和/或增塑剂，例如，可以包含滑石、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙二醇乙酰化单甘油酯、甘油、三醋酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、二氧化钛、氧化铁等。
在一实施方式中，本发明的药物制剂可以包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物作为肠溶性聚合物，优选地，可以包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1(
Figure BDA0003515305500000081
L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2(
Figure BDA0003515305500000082
S 100)或者它们的混合物。
在一实施方式中，本发明的药物制剂可以包含丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(
Figure BDA0003515305500000083
FS 30D)作为肠溶性聚合物，还可以包含起到抗粘着剂、增塑剂及稳定剂作用的PlasACRYLTMT20。
在一实施方式中，本发明的药物制剂可以为在骨架内包含活性成分(化合物I)、其他药学上可接受的添加剂及肠溶性聚合物的骨架片剂，或者涂有肠溶性聚合物的片剂。
在一实施方式中，本发明的药物制剂可以为在胶囊内填充活性成分、肠溶性聚合物及其他药学上可接受的添加剂的混合物的胶囊剂，在此情况下，活性成分能够以涂有肠溶性聚合物的颗粒的形式填充在胶囊中。并且，肠溶性聚合物可以涂在含有活性成分的胶囊。上述胶囊可以为明胶胶囊或者羟丙基甲基纤维素胶囊，但不限定于此。
本发明的药物制剂可以通过本发明所属技术领域公知的方法制备，例如可以通过干式或者湿式颗粒化、辊压或者直接压片工序来制备。
并且，在本发明的药物制剂中，可以通过本发明所属技术领域的普通技术人员适当地从通常的包衣制备方法中选择包衣制备方法，包括流化床包衣法、锅包衣法、干包衣法等。包衣可以使用包衣剂、包衣辅助剂或者它们的混合物来形成。并且，除采用肠溶性聚合物的肠溶包衣外，还可以采用密封包衣(例如Opadry Clear或者Opadry AMB，Colorcon公司制备)。
本发明的药物制剂可以通过如下方法制备：1)将活性成分与肠溶性聚合物混合并压制来制备片剂的方法；2)将活性成分制备为经肠溶性聚合物处理的颗粒后，将其填充进胶囊的方法；或者3)将活性成分填充进胶囊后使用肠溶性聚合物涂敷胶囊的方法等。
在本发明的药物制剂中，以100重量份的活性成分为基准，可以包含5重量份至500重量份、10重量份至300重量份或者15重量份至100重量份的肠溶性聚合物，优选地，可以包含20重量份至80重量份的肠溶性聚合物。
在一实施方式中，本发明提供包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)的用于治疗炎症性肠病的口服用药物制剂。
在一实施方式中，在本发明的药物制剂中，活性成分在pH7以上的条件下溶出。
在一实施方式中，对于本发明的药物制剂，根据美国药典的第二型桨法以37℃及100rpm的条件，在500mL的0.1N的HCl溶剂中进行1小时至2小时的实验室内溶出试验，在pH6.0的缓冲液中进行1小时至4小时的实验室内溶出试验，在pH7.4的缓冲液中进行1小时至6小时的实验室内溶出试验时，在1N的HCl及pH6.0的条件下实质上不溶出活性成分，在pH7.4的条件下，4小时内释放90％以上的活性成分。
在一实施方式中，当将本发明的药物制剂在长期保存稳定性条件(25℃/60％相对湿度(RH))及加速稳定性条件(40℃/75％相对湿度)下保管1个月至6个月时，活性成分的含量实质上保持不变，实质上没有生成新的杂质或者增加杂质，保管前后的溶出模式实质上相同。
因此，本发明的药物制剂可以使活性成分的溶出延迟，直至到达活性成分(化合物I)可以迅速溶出的非酸性条件(non-acidic environment)，因此可以非常有效地应用在需要在小肠下部或者结肠病变中释放活性成分的炎症性肠病(inflammatory boweldiseases)等的治疗中。
以下，参照附图详细说明本申请的实施方式及实施例，以使本发明所属技术领域的普通技术人员可以容易实施本发明。但是，本申请可以实施为多种形式，不限定于在此说明的实施方式及实施例。
在本申请说明书全文中，当提及某部分“包含”某结构要素时，若无特别相反的记载，则表示还可以包含其他结构要素，而不是排除其他结构要素。
在本申请说明书全文中，术语“约”不表示数或者范围限定于所提出的明确的数或者范围，而是数或者范围可以包含本发明所属技术领域的普通技术人员根据对文脉的理解而引用的数或者范围的周边的值。
制备例1
制备棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)
化学式II
Figure BDA0003515305500000101
根据美国专利申请第15/205853号中描述的方法制备作为上述化学式II的化合物的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸，本申请包括上述专利的全部内容作为参考文献。
制备例2
制备棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)
化学式I
Figure BDA0003515305500000111
使用如Na2CO3、NaHCO3或者NaOH之类的钠碱处理棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸来将其转换为棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)。
例如，将8.6kg的NaHCO3放入反应器1后，加452kg的水。将反应器1中的NaHCO3水溶液移到另一容器A后，向反应器1加入45kg的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸。向反应器1加入上述容器A中的368kg的溶液，在20℃～30℃的温度下搅拌1小时～3小时。将容器A中的82kg的溶液加入反应器1，在20℃～30℃的温度下搅拌1小时～5小时。将温度上升至45℃-55℃后再搅拌3小时～5小时。反应结束后将生成的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I)通过离心分离去除水后，使用66kg的丙酮进行洗涤。干燥后，将生成的44.2kg的化合物I放入低密度聚乙烯(LDPE)袋及纸桶(fiber drum)中保管以用于后续处理。
将44.2kg化合物I中的42.7kg加入反应器1中，再将396kg的四氢呋喃(Tetrahydrofuran，THF)加入反应器1后，加热至40℃～50℃使其完全溶解。将溶解的溶液过滤(filtering)以去除杂质，通过减压去除四氢呋喃后，再次加入100kg的四氢呋喃，使其在40℃～50℃的温度下完全溶解。再加入360kg的丙酮，在40℃～50℃的温度下搅拌1小时～2小时。将反应器的温度的温度降至-5℃～5℃，对获得的固体进行减压干燥获得37.48kg的最终化合物(棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠(化合物I))，使用扫描电子显微镜确认化合物I的图像。在图1中示出所确认的上述图像，如图1所示，化合物I表现出接近圆形的形状。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(brs,1H)，8.13(t,1H,J＝5.6Hz)，7.25(d,1H,J＝6.4Hz)，6.87(d,2H,J＝8.0Hz)，6.55(d,2H,J＝8.4Hz)，4.49(dd,1H)，4.27(dd,1H)，3.90(dd,1H)，3.57–3.44(m,6H)，2.95-2.78(m,2H)，2.20(m,2H)，2.08–1.7(m,8H)，1.44(m,2H)，1.42(s,24H)，0.85(t,3H,J＝6.4Hz)；LCMS(m/z)671.5(MH+of free form，棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸)。
制备例3
制备棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸二钠
化学式III
Figure BDA0003515305500000121
在上述化合物I的制备方法中，添加过量的NaOH(例如，4当量)制备棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸二钠，但由于吸湿性非常大，确认到无法保持固体形式。
试验例1
棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)的溶解度
在多种溶剂中试验了棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)的溶解度。上述溶解度试验通过手动稀释和肉眼观察来进行(Manual dilution combinedwith visual observation)。上述试验结果如表1所示。
表1
室温下的溶解度结果
Figure BDA0003515305500000131
如上述表1所示，确认到棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)在大部分有机溶剂及水中的溶解度较低(<1mg/mL)。
试验例2
测定微粉化(micronization)的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)的溶解度
为了增加棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)在水中的溶解度，将化合物II微粉化至小于5μm的粒子大小，并测定其溶解度。
上述溶解度通过如下方法测定。将适当量的试样放入1.5mL的高效液相色谱小瓶(HPLC vial)后加入1.0mL的溶剂。在25℃的温度下以700rpm的速度摇动(shaking)高效液相色谱小瓶后，过滤浆液(slurry)，对滤液(filtrate)进行高相液相色谱(HPLC)分析。在此情况下，定量限(LOQ)为2μg/mL。
上述溶解度的测定结果如下述表2所示。
表2
Figure BDA0003515305500000141
定量限(LOQ)＝2μg/mL.
SGF：模拟胃液
FaSSIF：禁食状态模拟肠液
如上述表2所示，确认到化合物II与微粉化的化合物II的溶解度未表现出太大的差异。
试验例3
测定棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)的无定形固体分散体形式的溶解度
为了增加棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)在水中的溶解度，制备化合物II的无定形固体分散体(amorphous solid dispersions)后测定溶解度。
上述测定结果如下述表3及表4所示。
表3
Figure BDA0003515305500000151
定量限(LOQ)＝2μg/mL.
表4
Figure BDA0003515305500000152
Figure BDA0003515305500000161
定量限(LOQ)＝2μg/mL.
如上述表3及表4所示，确认到纯混合物与固体分散体在溶解度上没有太大差异。
试验例4
测定向棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)添加表面活性剂后的溶解度
为了增加棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸(化合物II)对水的溶解度，添加如十二烷基硫酸钠(Sodium Lauryl Sulfate，SLS)等的表面活性剂(surfactant)后测定了溶解度。上述溶解度的测定结果如下述表5所示。
表5
Figure BDA0003515305500000162
Figure BDA0003515305500000171
定量限(LOQ)＝2μg/mL.
如上述表5所示，确认到在添加表面活性剂的情况下，并未表现出溶解度显著增加的效果。
试验例5
棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠盐(化合物I)及其他盐的溶解度
在室温下，在多种溶剂中试验了化合物I的溶解度。上述溶解度试验也是通过手动稀释和肉眼观察来进行的。具体地，将2mg的化合物I放入1.5ml的高效液相色谱小瓶后，一边持续加入少量溶剂一边持续搅拌。上述溶解度的测定结果如下述表6所示。
表6
Figure BDA0003515305500000172
如上述表6所示，确认到与酸(Acid)形式的化合物II相比，化合物I的水溶性高出几万倍。具体地，确认到虽然化合物II的溶解度比定量限(LOQ，2μg/mL)低，但化合物I的溶解度为100mg/mL以上。
除化合物I以外，将化合物II制备为多种盐化合物后测定它们在水中的溶解度，结果如下述表7所示。
表7
化合物II的盐形式 溶解度(mg/mL)
钙盐(Calcium salt) <1
镁盐(Magnesium salt) <1
锌盐(Zinc salt) <1
葡甲胺盐(Meglumine salt) <10
精氨酸盐(Arginine salt) <10
如上述表7所示，确认到虽制备了化合物II的多种盐，但在水中都表现出10mg/mL以下的低溶解度。最终可知，美国公开专利公报第US2017/0008924号公开的化合物II的钠盐形式(化合物I)具有优秀的制剂学特性，最适于开发为药物。
以下，将通过对包含化合物I作为活性成分的多种剂型的追加试验来更详细地说明本发明，但下述实施例仅用于说明的目的，而不是要限制本发明的范围。
溶出试验
根据美国药典的第二型桨法在37℃及100rpm的条件下进行溶出试验。具体地，分别在使用0.1N的HCl的酸性条件、添加缓冲液溶液(buffer solution)的pH6.0的酸性条件(使用5N的HCl实施pH的细微调节)以及pH7.4的中性条件下进行溶出试验。
上述缓冲液溶液及0.1N的HCl溶液的制备方法如下。
制备0.1N的HCl溶液：以制备24升溶液为基准，将198mL的盐酸加入24L的纯水中，充分混合。
制备缓冲液溶液：以制备6升为基准，将255.44g的磷酸三钠十二水合物(SodiumpHosphate tribasic dodecahydrates，Na3PO4·12H2O)加入6升的纯水中充分混合。该缓冲液溶液的浓度为112mM。
稳定性试验
将本发明中制备的剂型在长期保存稳定性条件(25℃/60％相对湿度)或者加速稳定性条件(40℃/75％相对湿度)中保管规定时间后，测定个别杂质或者总杂质的含量。使用已验证的高效液相色谱(Validated HPLC)分析方法测定杂质。具体条件如下。
表8
色谱分析条件
Figure BDA0003515305500000191
实施例1
制备肠溶包衣颗粒
以无水乙醇为溶剂，使用Eudragit L100/S100(Eudragit L100：S100＝1：1(w/w))、滑石及柠檬酸三乙酯对化合物I进行肠溶包衣。颗粒的具体成分如下述表9所示。
表9
成分 重量比(％)
化合物I 70
Eudragit L100/S100 19
滑石 9
柠檬酸三乙酯 2
无水乙醇 (-)*
合计 100
*：在过程(process)中被去除
对于实施例1的肠溶包衣颗粒，在pH6.0的酸性条件及pH7.4的中性条件下进行化合物I的溶出试验。溶出试验结果如表10所示。
表10
Figure BDA0003515305500000201
如上述表10所示，实施例1的颗粒在酸性条件中1小时后表现出33％的溶出率，在中性条件中1小时后保持约60％的溶出率。在酸性条件中2小时后未确认到溶出，这判断为由于随着颗粒的表面逐渐溶解，在酸性条件下化合物I变化为化合物II(水溶性<2μg/mL)的缘故。
实施例2及实施例3：制备采用密封包衣(seal coating)及肠溶包衣的颗粒
以水为溶剂，使用Opadry Clear或者Opadry AMB密封包衣化合物I后，使用Eudragit FS 30D/Plasacryl T20进行肠溶包衣。颗粒的具体成分如下述表11所示。
表11
Figure BDA0003515305500000202
Figure BDA0003515305500000211
*：在过程中被去除
对于实施例2及实施例3的颗粒，在pH6.0的酸性条件及pH7.4的中性条件下进行化合物I的溶出试验。溶出试验结果如下述表12所示。
表12
Figure BDA0003515305500000212
如上述表12所示，实施例2及实施例3的颗粒在酸性条件中1小时后表现出约60％的溶出率。并且，与实施例1相似地，在酸性条件下，化合物I的检出量表现出随时间流逝而部分减少的现象。
实施例4
制备直接压片的片剂
将200mg的化合物I与微晶纤维素及交联聚维酮共碾(Co-milling)后，将其与硬脂酸镁一同压制来制备片剂。片剂的具体成分如表13所示。
表13
Figure BDA0003515305500000213
Figure BDA0003515305500000221
实施例5
制备直接压片的片剂
将200mg的化合物I与Eudragit L100、硅化微晶纤维素及硬脂酸镁干混(dryblending)后，进行压制来制备片剂。片剂的具体成分如表14所示。
表14
Figure BDA0003515305500000222
对于实施例5的片剂，在pH6.0的酸性条件及pH7.4的中性条件下进行化合物I的溶出试验。溶出试验结果如下述表15所示。
表15
Figure BDA0003515305500000223
如上述表15所示，确认到实施例5的片剂在酸性条件下实质上不溶出化合物I，在中性条件下，化合物I的溶出逐渐增加，4小时后化合物I的溶出率达95％。
实施例6及实施例7
制备直接压片的片剂
将25mg或者200mg的化合物I与Eudragit S100、硅化微晶纤维素及硬脂酸镁一起干混后，进行压制来制备片剂。片剂的具体成分如表16所示。
表16
Figure BDA0003515305500000231
在加速稳定性(40℃/75％相对湿度)条件下保管实施例6及实施例7的片剂1个月后，比较保管前后的杂质生成量及溶出率(％)，试验结果如表17所示。
表17
Figure BDA0003515305500000232
如上述表17所示，确认到实施例6及实施例7均未生成杂质。并且，确认到片剂在酸性条件下2小时内只有部分崩解，在中性条件下才进行溶出。
确认到在加速条件下，保管前及保管后的溶出率实质上相同。因此，上述片剂保管稳定性优秀，化合物I在小肠下部或者结肠的环境下具有高溶出率。
实施例8
制备采用密封包衣及肠溶包衣的片剂
将200mg的化合物I与添加剂一起干混后，进行压制来制备片剂。使用Opadryclear(HPMC/HPC)在水溶液相中先对制备的片剂进行密封包衣，再使用Eudragit FS 30D与Plasacryl T20在水溶液相中进行肠溶包衣。片剂的具体成分如表18所示。
表18
Figure BDA0003515305500000241
*：过程中被去除
实施例9
制备胶囊剂
使用V-blender混合200mg的化合物I、聚环氧乙烷及交联聚维酮3分钟，共碾后加入滑石再使用V-blender混合2分钟。将最终混合物填充进HPMC胶囊。胶囊剂的具体成分如表19所示。
表19
Figure BDA0003515305500000242
Figure BDA0003515305500000251
*：10个空胶囊的平均重量
实施例10
制备胶囊剂
使用甲醇/二氯甲烷混合溶剂溶解化合物I(50％)与HPMC(50％)。使用喷雾干燥器(Spray Dryer)共沉淀(co-precipitate)溶液后填充进HPMC胶囊来完成肠溶制剂。胶囊剂的具体成分如下述表20及表21所示。
表20
成分 重量比(％)
化合物I 50
HPMC 50
甲醇/二氯甲烷混合溶剂(1：1w/w) (900)*
合计 100
*：过程中被去除
表21
成分 mg/单位
表20的生成物(化合物I：HPMC＝1：1) 400
HPMC胶囊“0” 96*
胶囊剂重量 496
*：10个空胶囊的平均重量
实施例11
制备胶囊剂
使用无水乙醇将200mg的化合物I、硅酸镁铝、聚氧甘油酯及微晶纤维素湿式颗粒化后进行共碾。使用淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁使其滑泽后，填充进size 0的HPMC胶囊。胶囊剂的具体成分如表22所示。
表22
成分 重量比(％) mg/单位
化合物I 40 200
聚氧甘油酯 21 104
硅酸镁铝 21 104
微晶纤维素 15 75
淀粉乙醇酸钠 3 13
硬脂酸镁 1 4
无水乙醇 (35)* (-)*
合计 100 500
HPMC胶囊“0” - 96**
胶囊剂重量 - 596
*：过程中被去除；**：10个空胶囊的平均重量
实施例12
制备填充有肠溶包衣颗粒的胶囊剂
使用VFC Lab Micro fluid bed以水为溶剂，使用Eudragit FS 30D/PlasacrylT20肠溶包衣化合物I(表23)。以99.5：0.5(w/w)的比例混合肠溶包衣颗粒与硬脂酸镁，填充进HPMC size 2的胶囊来制备胶囊剂。胶囊剂的具体成分如表23及表24所示。
表23
成分 重量比(％)
化合物I 75
Eudragit FS 30D 22.5
Plasacryl T20 2.5
Water USP (-)*
合计 100
*：过程中被去除
表24
成分 重量比(％) mg/胶囊
表23的肠溶包衣颗粒 99.5 268
硬脂酸镁 0.5 1.3
合计 100 269
HPMC胶囊“2” - 61*
胶囊剂重量 - 330
*：10个空胶囊的平均重量
实施例13及实施例14
制备填充有肠溶包衣颗粒的胶囊剂
直接使用Eudragit L100/S100(Eudragit L100：S100＝1：1(w/w))、柠檬酸三乙酯、滑石及无水乙醇对25mg或者200mg的化合物I进行肠溶包衣，将肠溶包衣后的颗粒填充进HPMC胶囊。胶囊剂的具体成分如表25所示。
表25
Figure BDA0003515305500000271
*：过程中被去除
**：10个空胶囊的平均重量“Size 3”；***：10个空胶囊的平均重量“Size 1”
试验了填充有上述肠溶包衣颗粒的胶囊(实施例13)的稳定性和溶出。试验结果如下述表26所示。
表26
Figure BDA0003515305500000272
Figure BDA0003515305500000281
如上述表26所示，确认在加速稳定性条件(40℃/75％相对湿度)下，化合物I稳定了1个月。并且，确认到几乎没有杂质的生成或者增加。
通过溶出试验的结果确认到，当将肠溶胶囊暴露于0.1N的HCl溶出溶液2小时时，所有胶囊都部分崩解，膨胀(swelling)。并且，确认到在使用磷酸钠缓冲液(Na3PO4 buffer)调节为pH7.4的溶出溶液中，化合物I实质上在1小时内从所有胶囊中释放出来。
由此可知，上述胶囊剂可以使化合物I的释放延迟，直至到达能够使化合物I迅速释放的非酸性条件。这种特性在需要向小肠下部或者结肠的病变部位释放化合物I之类的活性成分的炎症性肠病的治疗剂的剂型中将非常有用。
实施例15及实施例16
制备填充有肠溶包衣颗粒的胶囊剂
使用高剪切造粒(high-shear granulation)方法使25mg或者200mg的化合物I肠溶包衣颗粒化。使用无水乙醇在50℃的温度下进行，在烤箱中干燥颗粒后，将其填充进HPMC胶囊。胶囊剂的具体成分如表27所示。
表27
Figure BDA0003515305500000282
*：过程中被去除
**：10个空胶囊的平均重量“Size 3”；***：10个空胶囊的平均重量“Size 1”
实施例17
制备采用肠溶包衣的胶囊剂
先将200mg的化合物I填充进HPMC size 2胶囊，在水溶液相中使用Eudragit FS30D和Plasacryl T20肠溶包衣胶囊。本方法胶囊剂的成分如表28所示。
表28
Figure BDA0003515305500000291
*：10个空胶囊的平均重量；**：过程中被去除
对于实施例17的胶囊剂，在pH6.0的酸性条件及pH7.4的中性条件中进行化合物I的溶出试验。结果如表29所示。
表29
Figure BDA0003515305500000292
如表29所示，实施例17的胶囊剂在酸性条件下实质上未发生化合物I的溶出，在中性条件下，化合物I的溶出逐渐增加，4小时后，化合物I的溶出率达96％。
实施例18及实施例19
制备采用肠溶包衣的胶囊剂
将以99：1(化合物I：硬脂酸镁)的重量比混合有25mg或者200mg的化合物I与硬脂酸镁的混合物填充进HPMC胶囊后，在利用无水乙醇的流化床(Fluid bed)中使用EudragitL100/S100(Eudragit L100：S100＝1：1(w/w))、柠檬酸三乙酯及滑石对胶囊进行肠溶包衣。本方法胶囊剂的成分如表30所示。
表30
Figure BDA0003515305500000301
*：10个空胶囊的平均重量
**：由48mg的Eudragit L/S100与22mg的柠檬酸三乙酯/滑石组成的固体成分。
试验了肠溶包衣后的上述胶囊(实施例18及实施例19)的稳定性和溶出。结果如表31所示。
表31
Figure BDA0003515305500000302
如上述表31所示，确认到在加速稳定性条件(40℃/75％相对湿度)下，化合物I在1个月内稳定，几乎没有杂质的生成或者增加。
通过溶出试验结果确认到，当将肠溶包衣后的胶囊暴露于0.1N的HCl溶出溶液中2小时时，所有的胶囊都稳定。确认到在使用磷酸钠缓冲液(Na3PO4 buffer)组成的pH7.4的溶出溶液中，实质上在所有胶囊中都溶出了化合物I。并且，在多数胶囊中，化合物I在1小时内就溶出了。
在加速稳定性条件下，保管之前及之后的溶出结果实质上相同。
实施例20
制备采用肠溶包衣的胶囊剂
混合200mg的化合物I与硬脂酸镁后填充进HPMC胶囊。使用流化床按照下述表32的包衣成分对填充的HPMC胶囊进行肠溶包衣。本方法胶囊剂的成分如表33所示。
表32
Figure BDA0003515305500000311
表33
Figure BDA0003515305500000312
*：10个空胶囊的平均重量
对肠溶包衣后的上述胶囊(实施例20)进行溶出试验，结果如下述表34所示。
表34
Figure BDA0003515305500000321
如上述表34所示，确认到当将肠溶胶囊暴露于0.1N的HCl溶出溶液中2小时时，所有胶囊都没有变化，相反，在中性条件下化合物I溶出了。
实施例21至实施例23
制备采用肠溶包衣的胶囊剂
混合化合物I与Eudragit S100及Pharmacoat羟丙基甲基纤维素606(PharmacoatHypromellose 606，HPMC)。通过以无水乙醇为颗粒化溶剂(granulating liquid)的、使用定部喷嘴的流化床造粒工序(Fluid bed granulation processing with top spraynozzles)，将上述混合物制备为颗粒。将生成的颗粒干燥后，与硬脂酸镁混合并填充进HPMC胶囊。本方法胶囊剂的成分如表35所示。
表35
Figure BDA0003515305500000322
试验了肠溶包衣后的上述胶囊(实施例21至实施例23)的稳定性和溶出。结果如表36及表37所示。
表36
长期保管稳定性条件(25℃/60％相对湿度)下的稳定性及溶出结果
Figure BDA0003515305500000331
表37
加速稳定性条件(40℃/75％相对湿度)下的稳定性及溶出结果
Figure BDA0003515305500000332
Figure BDA0003515305500000341
如上述表36及表37所示，确认到在长期保管稳定性条件(25℃/60％相对湿度)及加速稳定性条件(40℃/75％相对湿度)下，化合物I稳定了6个月，没有杂质的生成或者杂质的增加。
通过溶出试验结果确认到，化合物I在酸性条件下实质上不溶出，在中性条件下溶出，保管之前及之后的溶出结果在实质上相同。
综上所述，本发明的肠溶包衣后的胶囊剂可以使化合物I的释放延迟，直至到达能够使化合物I迅速释放的非酸性条件，从而在需要向小肠下部或者结肠的病变部位释放化合物I之类的活性成分的炎症性肠病的治疗剂的剂型中非常有用。

Claims (15)

1.一种药物制剂，其特征在于，包含下述化学式I的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠盐，
化学式I
Figure FDA0003515305490000011
2.根据权利要求1所述的口服用药物制剂，其特征在于，上述药物制剂为片剂或者胶囊剂的形式。
3.一种口服用药物制剂，其特征在于，包含下述化学式I的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠盐以及肠溶性聚合物，
化学式I
Figure FDA0003515305490000012
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述肠溶性聚合物为选自由甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素以及紫胶组成的组中的一种以上。
5.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述肠溶性聚合物为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或者它们的混合物。
6.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述肠溶性聚合物为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：1共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：2共聚物或者它们的混合物。
7.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述肠溶性聚合物为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：2共聚物。
8.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述肠溶性聚合物以1：1的重量比包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：1共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：2共聚物。
9.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，相对于100重量份的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠盐，上述药物制剂包含10重量份至300重量份的肠溶性聚合物。
10.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，相对于100重量份的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠，上述药物制剂包含20重量份至80重量份的肠溶性聚合物。
11.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述药物制剂还包含选自由微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚氧甘油酯、硅酸镁铝、硬脂酸镁、滑石以及淀粉乙醇酸钠组成的组中的一种以上的添加剂。
12.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述药物制剂还包含选自由硬脂酸镁、淀粉乙醇酸钠、滑石以及柠檬酸三乙酯组成的组中的一种以上的添加剂。
13.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述药物制剂包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1：2共聚物作为上述肠溶性聚合物，还包含羟丙基甲基纤维素及硬脂酸镁。
14.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，上述药物制剂在pH6.0以上的环境中溶出棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠。
15.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，在根据美国药典的第二型桨法以37℃及100rpm的条件进行溶出试验时，在pH6.0的缓冲液中，1小时溶出20％以下的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠，在pH7.4的缓冲液中，1小时溶出80％以上的棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠。
CN202080059543.4A 2019-08-23 2020-08-03 包含棕榈酰-l-脯氨酰-l-脯氨酰-甘氨酰-l-酪氨酸钠的药物制剂及其制备方法 Active CN114555106B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0103882 2019-08-23
KR1020190103882A KR102104507B1 (ko) 2019-08-23 2019-08-23 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법
PCT/KR2020/010236 WO2021040257A1 (en) 2019-08-23 2020-08-03 Pharmaceutical formulations comprising sodium palmitoyl-l-prolyl-l-prolyl-glycyl-l-tyrosinate and methods for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114555106A true CN114555106A (zh) 2022-05-27
CN114555106B CN114555106B (zh) 2024-09-20

Family

ID=70466183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080059543.4A Active CN114555106B (zh) 2019-08-23 2020-08-03 包含棕榈酰-l-脯氨酰-l-脯氨酰-甘氨酰-l-酪氨酸钠的药物制剂及其制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220273619A1 (zh)
EP (1) EP4017517A4 (zh)
JP (1) JP2022545037A (zh)
KR (1) KR102104507B1 (zh)
CN (1) CN114555106B (zh)
MY (1) MY191983A (zh)
TW (1) TWI825332B (zh)
WO (1) WO2021040257A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102104507B1 (ko) * 2019-08-23 2020-04-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692753A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Eastman Kodak Co Terpolymers containing thiaalkyl acrylates or thiaalkylacrylamides
CN1684693A (zh) * 2002-09-09 2005-10-19 特里根有限公司 用于治疗血栓形成的硼酸多价金属盐
CN1956707A (zh) * 2004-03-26 2007-05-02 力奇制药公司 包含n－(2－(2－苯二酰亚氨基乙氧基)－乙酰基)－l－丙氨酰基－d－谷氨酸(lk－423)的耐胃酸的药物剂型
US20070243253A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-18 School Of Pharmacy, University Of London Colonic drug delivery formulation
CN107531753A (zh) * 2015-07-08 2018-01-02 成均馆大学校产学协力团 吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法
CN110959002A (zh) * 2018-02-28 2020-04-03 毕利吉生物科技股份有限公司 脂化肽的水溶性盐、其制备方法及用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1195762B (it) * 1980-10-13 1988-10-27 Reiner Alberto Real Sas Derivati idrosolubili della cefalexina e procedimento per la loro produzione
KR900701825A (ko) * 1988-08-19 1990-12-04 로버트 에이. 아미테이지 설렙탄산 또는 그의 유도체를 함유한 레닌 억제 펩티드
CA2234936C (en) * 1998-04-17 2004-06-29 Glucogenics Pharmaceuticals Inc. Composition for and treatment of inflammatory bowel disease by colon administration of n-acetylglucosamine
JP2003201255A (ja) * 2001-11-05 2003-07-18 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アルツハイマー病予防および治療剤
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
KR101230731B1 (ko) * 2008-04-29 2013-02-07 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
WO2010059922A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
US8920840B2 (en) * 2010-04-30 2014-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
KR20160040697A (ko) * 2013-08-06 2016-04-14 타슬리 파마슈티컬 그룹 컴퍼니 리미티드 염증성 장 질환 치료를 위한 약제의 제조에서 안드로그라폴라이드의 적용, 안드로그라폴라이드 장용성 표적화 마이크로펠릿 및 그의 제조방법
CN103724204B (zh) * 2013-11-27 2016-05-11 北京化工大学 一种水溶性引发剂及制备
UA119335C2 (uk) * 2013-12-11 2019-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням
KR101504199B1 (ko) * 2014-01-28 2015-03-19 강원대학교산학협력단 위장관 표적 지향형 한방 제제의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조된 한방 제제
EP3162362A1 (de) * 2015-10-30 2017-05-03 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette
KR102104507B1 (ko) * 2019-08-23 2020-04-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692753A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Eastman Kodak Co Terpolymers containing thiaalkyl acrylates or thiaalkylacrylamides
CN1684693A (zh) * 2002-09-09 2005-10-19 特里根有限公司 用于治疗血栓形成的硼酸多价金属盐
CN1956707A (zh) * 2004-03-26 2007-05-02 力奇制药公司 包含n－(2－(2－苯二酰亚氨基乙氧基)－乙酰基)－l－丙氨酰基－d－谷氨酸(lk－423)的耐胃酸的药物剂型
US20070243253A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-18 School Of Pharmacy, University Of London Colonic drug delivery formulation
CN107531753A (zh) * 2015-07-08 2018-01-02 成均馆大学校产学协力团 吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法
CN110959002A (zh) * 2018-02-28 2020-04-03 毕利吉生物科技股份有限公司 脂化肽的水溶性盐、其制备方法及用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. SAAL等: "Pharmaceutical salts: A summary on doses of salt formers from the Orange Book", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 49, no. 04, 5 June 2013 (2013-06-05), pages 614 - 623, XP028676562, DOI: 10.1016/j.ejps.2013.05.026 *
贺锐锐等: "浅谈同一API不同成盐药物一致性评价中可能存在的问题", 中国食品药品监管, no. 01, 15 January 2019 (2019-01-15), pages 50 - 55 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022545037A (ja) 2022-10-24
EP4017517A4 (en) 2023-04-19
US20220273619A1 (en) 2022-09-01
TW202114725A (zh) 2021-04-16
WO2021040257A1 (en) 2021-03-04
KR102104507B1 (ko) 2020-04-24
MY191983A (en) 2022-07-21
CN114555106B (zh) 2024-09-20
TWI825332B (zh) 2023-12-11
EP4017517A1 (en) 2022-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101699912B1 (ko) 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제
US20230011269A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a potent inhibitor of urat1
AU2019268049A1 (en) Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
JP2010519201A (ja) シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法
JP2009504729A (ja) α１受容体拮抗薬の徐放性ペレット製剤及びその製造方法
JP5479909B2 (ja) 新規製剤
KR101907116B1 (ko) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
JP2015500853A (ja) 即時放出マルチユニットペレットシステム
US9463163B2 (en) Delayed release pharmaceutical composition of mesalamine
JP7021108B2 (ja) ニコチンアミドの経口薬学的組成物
CN114555106B (zh) 包含棕榈酰-l-脯氨酰-l-脯氨酰-甘氨酰-l-酪氨酸钠的药物制剂及其制备方法
US20110086102A1 (en) Delayed release compositions
JP2020535113A (ja) エソメプラゾール、及びその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニット球状錠剤を含む薬剤学的組成物、並びにその製造方法
US20070292505A1 (en) Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation
CN105267172B (zh) 简易制备结肠炎和克罗恩病用高载药量缓释制剂的方法
JP6626492B2 (ja) コハク酸メトプロロールのカプセル剤形
JP7391966B2 (ja) 遅延放出製剤を製造する方法
JP2022514040A (ja) 耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法
EP3764983A1 (en) A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release
JP7321267B2 (ja) 放出調節製剤のためのコーティング可能なコア
TW202345810A (zh) 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2021186354A1 (en) Controlled-release pharmaceutical formulations for treatment of intestinal infections
WO2011046546A1 (en) Delayed release compositions
CN112870152A (zh) 一种美沙拉秦口服制剂及其制备方法
TW201306843A (zh) 控制美沙拉□釋放之口服醫藥錠劑及其獲得方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40072110

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant