CN112870152A - 一种美沙拉秦口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种美沙拉秦口服制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明所述美沙拉秦口服制剂包含美沙拉秦或其药学上可接受的盐和酶降解型基质，还可进一步包含崩解剂、润滑剂、肠溶包衣材料或它们的组合，所述美沙拉秦口服制剂可为片剂、颗粒剂或胶囊剂。本发明所提供的美沙拉秦口服制剂，在储存中溶出度稳定性好，素片机械强度大，脆碎度小，可压性良好，制备工艺及设备简单，易于操作，此外，本发明采用酶降解基质可实现靶向给药，用于结肠部位疾病的治疗。

Description

一种美沙拉秦口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种美沙拉秦口服制剂及其制备方法。
背景技术
美沙拉秦(5-氨基水杨酸)是用于治疗和预防结肠炎与克罗恩病(Chron’s)的首选药。当前，美国已上市的美沙拉秦口服固体制剂有400mg肠溶胶囊、250mg/375mg/500mg缓释胶囊、400mg/800mg/1200mg肠溶片。其中，1200mg规格的美沙拉秦肠溶片，因其载药量高、缓释效果好且每日只需给药一次，运用最为广泛。目前美国已上市的1200mg规格的美沙拉秦肠溶片，除了原研Lialda，还有Zydus、SUN、Mylan、Actavis四家公司的仿制制剂。
CN101721385公开了采用热熔制粒工艺制备原研制剂1200mg美沙拉嗪肠溶片(Lialda)，该制备工艺需先制备内部亲脂性基质，再与外部亲水性基质混合，压片，工艺繁琐，设备特殊。在仿制研发过程中发现，该制剂在放置过程中，随时间变化，溶出速率逐渐变快。故对产品的储存条件要求严格。
Zydus公司仿制产品，将美沙拉秦与赋形剂(微晶纤维素)、粘合剂(羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)进行湿法制粒，与崩解剂(羧甲基淀粉钠)及润滑剂混合后压片，pH-依赖型肠溶材料(尤特奇L/S)包衣。研究发现，该制剂在放置过程中，溶出速率也会变快。
CN100448448C公开了将活性成分与低熔点的亲脂性基质混合，加热熔化，室温冷却成型，得到含有活性成分的惰性基质颗粒，再将此惰性基质颗粒与亲水性可溶胀的赋形剂混合，得到亲脂性基质与亲水性基质的重量比为100:0.5至100:2的混合物，经过压制得到的片剂，以胃耐受性膜如甲基丙烯酸聚合物进行包衣。该处方使用的亲脂性基质及亲水性基质组合，需要使用到热熔制粒机，经过加热、冷却等过程，工艺较复杂。
CN 109464409A公开了一种美沙拉秦口服缓控释制剂，将美沙拉秦与亲脂性的硬脂酸、巴西棕榈蜡混合，加入熔融机制粒，再加入亲水性的氢化蓖麻油、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠，混合压片，包覆肠溶包衣。未对稳定性进行报道。该发明所述工艺同样需要使用熔融制粒机，工艺繁琐。
美沙拉秦口服制剂现有技术中存在的技术问题包括：
1.工艺繁琐，设备特殊，操作性差。
2.已上市的美沙拉秦缓释片稳定性差，室温储存过程中，随时间变化，溶出变快，影响药效，故对储存条件有特殊要求，对患者造成不便。
3.美沙拉秦(5-氨基水杨酸)生物利用度低，制剂的规格较大，载药量高，导致颗粒的可压性较差。同时制备的片芯机械强度小，脆碎度高，尤其是肠溶包衣增重高，包衣时间长，片芯耐受性差，不利于包衣。
因此，非常有必要研究一种具有工艺简单、稳定性好、片芯耐受性好等优点的美沙拉秦口服制剂及其制备方法。
发明内容
为解决上述现有技术存在的工艺繁琐，设备特殊，操作性差，室温储存过程中溶出度稳定性差及美沙拉秦颗粒的可压性较差，片芯机械强度小，脆碎度高等问题，本发明提供了一种美沙拉秦口服制剂及其制备方法。
第一方面，本发明提供了一种美沙拉秦口服制剂，该美沙拉秦口服制剂包含美沙拉秦或其药学上可接受的盐和酶降解型基质。
在一些实施例中，所述酶降解型基质与美沙拉秦或其药学上可接受的盐的重量比为1:100-1:10。
在一些实施例中，所述酶降解型基质与美沙拉秦或其药学上可接受的盐的重量比为1:80-1:15。
在一些实施例中，或者所述酶降解型基质与美沙拉秦或其药学上可接受的盐的重量比为1:50-1:20。
在一些实施例中，所述酶降解型基质为天然多聚糖。
在一些实施例中，所述天然多聚糖选自果胶、果胶盐、瓜尔胶、木聚糖、菊糖、硫酸软骨素中的至少一种。
在一些实施例中，所述口服制剂还包括至少一种药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述辅料选自崩解剂、润滑剂、肠溶包衣材料及它们的组合。
在一些实施例中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的至少一种。
在一些实施例中，所述崩解剂占处方中重量比为1％-10％。
在一些实施例中，所述崩解剂占处方中重量比为2％-5％。
在一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种。
在一些实施例中，所述润滑剂占处方中重量比为0.1％-5％。
在一些实施例中，所述润滑剂占处方中重量比为0.5％-2％。
在一些实施例中，所述肠溶包衣材料含尤特奇S和尤特奇L。
在一些实施例中，所述尤特奇S与尤特奇L的比例为25:75-45:55。
在一些实施例中，所述尤特奇S与尤特奇L的比例为35:65。
在一些实施例中，所述尤特奇S和尤特奇L的重量之和占肠溶包衣材料重量的50％-70％。
在一些实施例中，所述肠溶包衣材料占处方中重量比为5％-10％。
在一些实施例中，所述肠溶包衣材料占处方中重量比为6％-8％。
在一些实施例中，所述口服制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
第二方面，本发明提供了一种上述美沙拉秦口服制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将美沙拉秦或其药学上可接受的盐与酶降解型基质混合，作为粉体床；
(2)在步骤(1)的粉末中加入纯化水，润湿粉末，经高速剪切制得湿颗粒；
(3)干燥步骤(2)中的湿颗粒，制得干燥颗粒；
(4)将步骤(3)中干燥颗粒制成口服制剂。
第三方面，上述任意一项所述美沙拉秦口服制剂可为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
本发明的技术效果为：
(1)美沙拉秦或其药学上可接受的盐与酶降解型基质的组合，可以增强美沙拉秦口服制剂在储存中的溶出度稳定性。
(2)本发明通过将美沙拉秦或其药学上可接受的盐与酶降解型基质组合，制粒压片，制得素片机械强度大，脆碎度小，可压性良好，片芯耐受性好，便于包衣。
(3)本发明采用酶降解基质，可实现靶向给药，用于结肠部位疾病的治疗。
(4)本发明采用高剪切制粒，制备工艺及设备简单，易于操作。
术语说明：
本发明中，mg表示毫克，g表示克，％表示百分比，mm表示毫米，N表示压力单位“牛”，pH表示酸碱度，min表示分钟，h表示小时，℃表示摄氏度，％表示百分比，RLD表示参比制剂，HPLC表示高效液相色谱法，RH表示湿度。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
具体实施方式
实施例1：
1、美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)如表1所示：
表1.美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)
组分 投料量
美沙拉秦 1200g
瓜尔胶 26g
羧甲基淀粉钠 13g
硬脂酸镁 13g
2、工艺步骤：
(1)在制粒锅中，加入1200g美沙拉秦、处方量的瓜尔胶混合均匀，加入20％～28％的纯化水，制备湿颗粒；
(2)将所得的湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为50℃，至干燥颗粒水分低于1％；
(3)将干燥颗粒过1.2mm筛网整粒；
(4)加入13g羧甲基淀粉钠及13g硬脂酸镁，混合；
(5)压片，控制硬度为210±30N；
(6)得到的素片采用尤特奇S和尤特奇L包衣，增重6％～7％。
本发明处方工艺简单，制得的素片机械强度大，脆碎度小(小于0.1％)，可压性良好。
3、体外释放检测
试验条件采用FDA公布的美沙拉秦缓释片(规格：1.2g)释放检测条件：桨法，100转/min，溶出介质：pH1.2盐酸溶液(第一阶段)、pH6.4磷酸盐缓冲液(第二阶段)、pH7.2磷酸盐缓冲液(第三阶段)，取样时间分别：pH1.2盐酸溶液：2h；pH6.4磷酸盐缓冲液：1h；pH7.2磷酸盐缓冲液：1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h。HPLC法检测。
4、将样品放置加速条件：40±2℃、RH75％±5％，进行释放度考察。
将实施例1制备的样品与市售品Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批进行对比，检测结果如表2所示：
表2.实施例1制备的样品与参比制剂及仿制制剂释放度对比
Figure BDA0002295156410000041
Figure BDA0002295156410000051
按照实施例1的制备方法制得的美沙拉秦口服缓释片，工艺操作简单，可压性好，而且其0天与加速6个月的体外释放均无明显变化，而Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批的加速6个月与0天的体外释放对比实施例1制备而成的样品的0天与加速6个月的体外释放，均明显变快。故本发明制备的产品性质稳定，药效更好。
实施例2
1、美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)如表3所示：
表3.美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)
组分 投料量
美沙拉秦 1200g
瓜尔胶 52g
羧甲基淀粉钠 20g
硬脂酸镁 13g
2、工艺步骤：
(1)在制粒锅中，加入1200g美沙拉秦、处方量的瓜尔胶混合均匀，加入20％～28％的纯化水，制备湿颗粒；
(2)将所得的湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为50℃，至干燥颗粒水分低于1％；
(3)将干燥颗粒过1.2mm筛网整粒；
(4)加入20g羧甲基淀粉钠及13g硬脂酸镁，混合；
(5)压片，控制硬度为210±30N；
(6)得到的素片采用尤特奇S和尤特奇L包衣，增重6％～7％。
本发明处方工艺简单，制得的素片机械强度大，脆碎度小(小于0.1％)，可压性良好。
3、体外释放检测
试验条件采用FDA公布的美沙拉秦缓释片(规格：1.2g)释放检测条件：桨法，100转/min，溶出介质：pH1.2盐酸溶液(第一阶段)、pH6.4磷酸盐缓冲液(第二阶段)、pH7.2磷酸盐缓冲液(第三阶段)，取样时间分别：pH1.2盐酸溶液：2h；pH6.4磷酸盐缓冲液：1h；pH7.2磷酸盐缓冲液：1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h。HPLC法检测。
4、将样品放置加速条件：40±2℃、RH75％±5％，进行释放度考察。
将实施例2制备的样品与市售品Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批进行对比，检测结果如表4所示：
表4.实施例2制备的样品与参比制剂及仿制制剂释放度对比
Figure BDA0002295156410000061
按照实施例2的制备方法制得的美沙拉秦口服缓释片，工艺操作简单，可压性好，而且其0天与加速6个月的体外释放均无明显变化，而Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批的加速6个月与0天的体外释放对比实施例2制备而成的样品的0天与加速6个月的体外释放，均明显变快。故本发明制备的产品性质稳定，药效更好。
实施例3
1、美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)如表5所示：
表5.美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)
组分 投料量
美沙拉秦 1200g
果胶 107g
羧甲基淀粉钠 20g
硬脂酸镁 13g
2、工艺步骤：
(1)在制粒锅中，加入1200g美沙拉秦、处方量果胶混合均匀，加入20％～28％的纯化水，制备湿颗粒；
(2)将所得的湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为50℃，至干燥颗粒水分低于1％；
(3)将干燥颗粒过1.2mm筛网整粒；
(4)加入20g羧甲基淀粉钠及13g硬脂酸镁，混合；
(5)压片，控制硬度为210±30N；
(6)得到的素片采用尤特奇S和尤特奇L包衣，增重6％～7％。
本发明处方工艺简单，制得的素片机械强度大，脆碎度小(约0.03％-0.1％)，可压性良好。
3、体外释放检测
试验条件采用FDA公布的美沙拉秦缓释片(规格：1.2g)释放检测条件：桨法，100转/min，溶出介质：pH1.2盐酸溶液(第一阶段)、pH6.4磷酸盐缓冲液(第二阶段)、pH7.2磷酸盐缓冲液(第三阶段)，取样时间分别：pH1.2盐酸溶液：2h；pH6.4磷酸盐缓冲液：1h；pH7.2磷酸盐缓冲液：1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h。HPLC法检测。
4、将样品放置加速条件：40±2℃、RH75％±5％，进行释放度考察。
将实施例3制备的样品与市售品Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批进行对比，检测结果如表6所示：
表6.实施例3制备的样品与参比制剂及仿制制剂释放度对比
Figure BDA0002295156410000071
按照实施例3的制备方法制得的美沙拉秦缓释片，工艺操作简单，可压性好，而且其0天与加速6个月的体外释放无明显变化，而Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批的加速6个月与0天的体外释放对比实施例2制备而成的样品的0天与加速6个月的体外释放，均明显变快。故本发明制备的产品性质稳定，药效更好。
实施例4
1、美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)如表5所示：
表7.美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)
组分 投料量
美沙拉秦 1200g
果胶 12g
羧甲基淀粉钠 6g
硬脂酸镁 13g
2、工艺步骤：
(1)在制粒锅中，加入1200g美沙拉秦、处方量果胶混合均匀，加入20％～28％的纯化水，制备湿颗粒；
(2)将所得的湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为50℃，至干燥颗粒水分低于1％；
(3)将干燥颗粒过1.2mm筛网整粒；
(4)加入6g羧甲基淀粉钠及13g硬脂酸镁，混合；
(5)压片，控制硬度为210±30N；
(6)得到的素片采用尤特奇S和尤特奇L包衣，增重6％～7％。
本发明处方工艺简单，制得的素片机械强度大，脆碎度小(约0.01％-0.2％)，可压性良好。
3、体外释放检测
试验条件采用FDA公布的美沙拉秦缓释片(规格：1.2g)释放检测条件：桨法，100转/min，溶出介质：pH1.2盐酸溶液(第一阶段)、pH6.4磷酸盐缓冲液(第二阶段)、pH7.2磷酸盐缓冲液(第三阶段)，取样时间分别：pH1.2盐酸溶液：2h；pH6.4磷酸盐缓冲液：1h；pH7.2磷酸盐缓冲液：1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h。HPLC法检测。
4、将样品放置加速条件：40±2℃、RH75％±5％，进行释放度考察。
将实施例4制备的样品与市售品Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批进行对比，检测结果如表6所示：
表8.实施例4制备的样品与参比制剂及仿制制剂释放度对比
Figure BDA0002295156410000081
Figure BDA0002295156410000091
按照实施例4的制备方法制得的美沙拉秦缓释片，工艺操作简单，可压性好，而且其0天与加速6个月的体外释放无明显变化，而Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批的加速6个月与0天的体外释放对比实施例2制备而成的样品的0天与加速6个月的体外释放，均明显变快。故本发明制备的产品性质稳定，药效更好。
实施例5
1、美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)如表7所示：
表9.美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)
组分 投料量
美沙拉秦 1200g
木聚糖 15g
交联聚维酮 8g
硬脂酸镁 13g
2、工艺步骤：
(1)在制粒锅中，加入1200g美沙拉秦、处方量木聚糖混合均匀，加入20％～28％的纯化水，制备湿颗粒；
(2)将所得的湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为50℃，至干燥颗粒水分低于1％；
(3)将干燥颗粒过1.2mm筛网整粒；
(4)加入8g交联聚维酮及13g硬脂酸镁，混合；
(5)压片，控制硬度为210±30N；
(6)得到的素片采用尤特奇S和尤特奇L包衣，增重6％～7％。
本发明处方工艺简单，制得的素片机械强度大，脆碎度小(约0.05％-0.3％)，可压性良好。
3、体外释放检测
试验条件采用FDA公布的美沙拉秦缓释片(规格：1.2g)释放检测条件：桨法，100转/min，溶出介质：pH1.2盐酸溶液(第一阶段)、pH6.4磷酸盐缓冲液(第二阶段)、pH7.2磷酸盐缓冲液(第三阶段)，取样时间分别：pH1.2盐酸溶液：2h；pH6.4磷酸盐缓冲液：1h；pH7.2磷酸盐缓冲液：1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h。HPLC法检测。
4、将样品放置加速条件：40±2℃、RH75％±5％，进行释放度考察。
将实施例5制备的样品与市售品Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批进行对比，检测结果如表8所示：
.表10.实施例5制备的样品与参比制剂及仿制制剂释放度对比
Figure BDA0002295156410000101
按照实施例5的制备方法制得的美沙拉秦缓释片，其0天与加速6个月的体外释放无明显变化，而Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批的加速6个月与0天的体外释放对比实施例2制备而成的样品的0天与加速6个月的体外释放，均明显变快。故本发明制备的产品性质稳定，药效更好。
实施例6
1、美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)如表7所示：
表11.美沙拉秦缓释片的处方(1000片量)
组分 投料量
美沙拉秦 1200g
木聚糖 80g
交联聚维酮 18g
硬脂酸镁 13g
2、工艺步骤：
(1)在制粒锅中，加入1200g美沙拉秦、处方量木聚糖混合均匀，加入20％～28％的纯化水，制备湿颗粒；
(2)将所得的湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为50℃，至干燥颗粒水分低于1％；
(3)将干燥颗粒过1.2mm筛网整粒；
(4)加入18g交联聚维酮及13g硬脂酸镁，混合；
(5)压片，控制硬度为210±30N；
(6)得到的素片采用尤特奇S和尤特奇L包衣，增重6％～7％。
本发明处方工艺简单，制得的素片机械强度大，脆碎度小(约0.02％-0.3％)，可压性良好。
3、体外释放检测
试验条件采用FDA公布的美沙拉秦缓释片(规格：1.2g)释放检测条件：桨法，100转/min，溶出介质：pH1.2盐酸溶液(第一阶段)、pH6.4磷酸盐缓冲液(第二阶段)、pH7.2磷酸盐缓冲液(第三阶段)，取样时间分别：pH1.2盐酸溶液：2h；pH6.4磷酸盐缓冲液：1h；pH7.2磷酸盐缓冲液：1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h。HPLC法检测。
4、将样品放置加速条件：40±2℃、RH75％±5％，进行释放度考察。
将实施例6制备的样品与市售品Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批进行对比，检测结果如表8所示：
.表12.实施例6制备的样品与参比制剂及仿制制剂释放度对比
Figure BDA0002295156410000111
按照实施例6的制备方法制得的美沙拉秦缓释片，其0天与加速6个月的体外释放无明显变化，而Lialda参比制剂5142433批及Zydus公司仿制制剂M715538批的加速6个月与0天的体外释放对比实施例2制备而成的样品的0天与加速6个月的体外释放，均明显变快。故本发明制备的产品性质稳定，药效更好。

Claims (10)

1.一种美沙拉秦口服制剂，包含美沙拉秦或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述制剂含有酶降解型基质。
2.根据权利要求1所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述酶降解型基质与美沙拉秦或其药学上可接受的盐的重量比为1:100-1:10，或者所述酶降解型基质与美沙拉秦或其药学上可接受的盐的重量比为1:80-1:15，或者所述酶降解型基质与美沙拉秦或其药学上可接受的盐的重量比为1:50-1:20。
3.根据权利要求1所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述酶降解型基质为天然多聚糖。
4.根据权利要求3所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述天然多聚糖选自果胶、果胶盐、瓜尔胶、木聚糖、菊糖、硫酸软骨素中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括至少一种药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述辅料选自崩解剂、润滑剂、肠溶包衣材料及它们的组合。
7.根据权利要求6所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的美沙拉秦口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
10.一种制备权利要求1、2、3、4、6、7、8、9中任意一项所述美沙拉秦口服制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将美沙拉秦或其药学上可接受的盐与酶降解型基质混合，作为粉体床；
(2)在步骤(1)的粉末中加入纯化水，润湿粉末，经高速剪切制得湿颗粒；
(3)干燥步骤(2)中的湿颗粒，制得干燥颗粒；
(4)将步骤(3)中干燥颗粒制成口服制剂。
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