JP2017504590A - リナクロチドの遅延放出組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項の下で、2013年12月11日に出願された米国仮特許出願第61/914,951号及び2013年12月11日に出願された米国仮特許出願第61/914,952号に対する優先権を主張し、それらの全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、リナクロチド又はその薬学的に許容される塩を含む遅延放出薬学的組成物、並びに本組成物の調製及び使用のための種々の方法及びプロセスに関する。
本出願は、参照により全体として「IW140PCT1_ST25.txt」(578バイト)と題される配列表を組み込み、これは2014年12月11日に最終修正され、本明細書とともに電子出願されたものである。
したがって、胃腸管の標的領域へのリナクロチドの安定した信頼性の高い送達を提供する遅延放出組成物が、現在かつ継続して必要とされている。
i.ペプチド(「Cys1−IMD」)若しくはその薬学的に許容される塩であって、
iv.リナクロチド三硫化物ペプチド若しくはその薬学的に許容される塩であって、Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyrのアミノ酸配列を含み、追加の硫黄原子が6個のシステイニル硫黄のうちのいずれか1つに結合し得る、ペプチド、
v.ペプチド(「Des−Tyr14」)若しくはその薬学的に許容される塩であって、
本明細書で使用される場合、別途指示がない限り、「遅延放出」という用語は、実質的に全てのリナクロチドが、もはや製剤、組成物、又は剤形ではなくなるように、組成物が胃腸管の標的領域中で溶解する、融解する、崩壊する、液化する等を意味する。遅延放出組成物は、持続放出組成物、胃保持性組成物、標的放出組成物(例えば、結腸放出組成物、若しくは回盲弁を標的とする組成物等)、長時間放出組成物、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
遅延放出リナクロチドビーズ
遅延放出ビーズは、いくつかの方法で製造され得る。
A.腸溶性コーティングされたビーズ
遅延放出ビーズは、胃の低pHに耐性を示すが、下部GI管のpH(5超のpH)でのみ急速に崩壊し、活性リナクロチドを放出するように改変され得るコーティングを備える。この分類の機能性ポリマーには、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー(例えば、Eudragit(登録商標))、セルロースアセテートサクシネート(CAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム及びステアリン酸、グアーガム、並びにカルボマーが挙げられる。
Eudragit(登録商標)FS30DがコーティングされたDRリナクロチドビーズ
A.コーティング溶液の調製
ビーズコーティングは、コーティング溶液の調製から開始する。PlasACRYL(商標)を容器に秤量し、それをスタンドミキサーで撹拌する。Eudragit(登録商標)FS30Dを秤量し、PlasACRYL(商標)容器に撹拌しながら緩徐に添加する。精製水を秤量し、PlasACRYL(商標)/Eudragit(登録商標)懸濁液に撹拌しながら緩徐に添加する。この懸濁液を10分間混合し、次いで、0.5mmの篩を通過させる。ポリマー懸濁液は、ビーズコーティングの準備が整っている。
Wursterの流動床を40℃に温める。リナクロチドコアビーズを秤量し、Wursterに添加する。このビーズを35℃に温める。温度を28℃〜32℃及び原子化空気圧力を3バールに保ちながら、Eudragit(登録商標)FS 30D懸濁液でビーズコーティングを進める。コーティングの最後に、排出されたビーズを空気循環オーブンに置き、40℃で2時間にわたって乾燥させる。
PVPサブコートを備える、Eudragit(登録商標)FS30DでコーティングされたDRリナクロチドビーズ
A.サブコート溶液の調製
容器中に、精製水を1000g秤量し、事前に秤量されたPVPに撹拌しながら添加する。この溶液を透明になるまで混合する。
Wursterの流動床を60℃に温める。リナクロチドコアビーズを秤量し、Wursterに添加する。このビーズを、ビーズコーティングを開始する前に50℃に温める。コーティング中、生成物の温度を45℃〜50℃に制御する。いったんコーティングが終了すると、ビーズを45℃〜50℃の生成物の温度で30分間かけて乾燥させる。
Eudragit(登録商標)FS30Dでコーティングされたリナクロチドビーズのための製造ステップが、実施例1に提供される。
Acryl−EZE(登録商標)(Eudragit(登録商標)L100−55)でコーティングされたリナクロチドビーズ
A.PVP溶液の調製
ステンレス鋼広口瓶中に、水を2000g秤量する。PVPを撹拌しながら添加する。この溶液を透明になるまで混合する。ロイシン及び塩化カルシウムを秤量し、PVP溶液に撹拌しながら添加する。この溶液を透明になるまで混合する。この溶液をpH2に調節し、次いで、リナクロチドを添加し、透明な溶液が再度得られるまで混合する。
ステンレス鋼広口瓶中に、蒸留水を8000g秤量する。Acryl−EZE(登録商標)を秤量し、この水に添加する。この懸濁液を、スタンドミキサーを使用して20分間にわたって混合する。この懸濁液に、#60のメッシュスクリーンを通過させる。
イソマルトビーズを秤量し、50℃に温めたWursterの流動床に添加する。約40℃の生成物の温度で薬物溶液の噴霧を開始する。薬物溶液の噴霧が終了すると、約40℃の生成物の温度でビーズを30分間かけて乾燥させる。Acryl−EZE(登録商標)コートの噴霧を開始し、生成物の温度を約30℃で保つ。Acryl−EZE(登録商標)コーティングの最後に、約30℃の生成物の温度でビーズを30分間かけて乾燥させる。
HPMCASでコーティングされたリナクロチドDRビーズ
エチルセルロースでコーティングされたリナクロチドDRビーズ
遅延放出リナクロチド錠剤
リナクロチドは、遅延薬物放出用の錠剤に製剤化することができる。等体積のビーズと比較して、錠剤は、はるかに小さい特定の表面積を有し、それにより、これらが湿度、酸化、アミド分解等の環境的要因によって誘発される分解の傾向が潜在的に少なくなる。加えて、錠剤のより小さい表面積は、腸溶性コーティングが必要とされる場合、剤形の表面を覆うためにはるかに少ないコーティング材料を必要とするため、有利となり得る。
腸溶性コーティングは、錠剤コーティングパン中に適用されてもよく、遅延放出ビーズに使用されるコーティングが、遅延放出錠剤を形成するために錠剤に使用され得る。錠剤上のコーティングポリマーの量は、錠剤の大きさ、形状、及び表面特性によって5〜60%(重量増加)で変化し得る。サブコートは、リナクロチドを腸溶性又は機能性コートから分離するために錠剤に適用され得る。
A.錠剤
造粒溶液は、PVP、ヒスチジン、及び塩化カルシウムを水中に溶解し、溶液のpHを2に調節し、及びリナクロチドを溶解することによって、調製され得る。造粒は、造粒溶液を充填剤であるイソマルト上に噴霧することによって流動床上で実施される。造粒の最後に、顆粒を30分間乾燥させる。次いで、この顆粒を、イソマルト、クロスポビドン、ステアリン酸Mg、及びタルクを含む錠剤成分と均一になるまで混成し、錠剤に圧縮する。
Eudragit(登録商標)FS30D懸濁液は、実施例1に記載されるように調製され得る。錠剤コーティングに関して、リナクロチドコア錠剤をパンコーター中に配置し、35℃まで温める。Eudragit(登録商標)FS30D懸濁液で錠剤コーティングを開始し、生成物の温度を28℃〜32℃及び原子化空気圧力を3バールに保つ。コーティングの最後に、錠剤を排出し、それらを空気循環オーブン中に配置し、40℃で2時間かけて乾燥させる。
腸溶性コーティングもまた薬物顆粒に適用されてもよく、遅延放出錠剤は、腸溶性コーティングされた顆粒を錠剤に圧縮することによって製造され得る。顆粒は、増加した表面積を有し、顆粒表面を完全に覆うために大量のコーティングを必要とする。いったん錠剤が崩壊すると、腸溶性コーティングされた顆粒は、錠剤と比較してより一貫した様式でリナクロチドを放出する。1つ又は2〜3個の顆粒上のコーティングの失敗は、リナクロチドの剤形の全体の性能に与える影響がより少ないだろう。
マトリクス錠剤もまた、遅延薬物放出を達成するために製剤化されてもよい。腸溶性コーティング用のポリマーが、リナクロチド顆粒のための充填剤として、又は錠剤のためのマトリクス(充填剤)としてのいずれかで使用され得る。
リナクロチドの遅延放出のための腸溶性コーティングされたカプセル
ビーズ、顆粒、又は錠剤に直接適用される他に、腸溶性コーティングがカプセルに適用されてもよい。カプセルコーティングは、充填されたカプセル上に実施され得る。カプセルは、清潔かつ滑らかな表面を作成するために、まず埃を取り除く。カプセルキャップと本体との接続の周囲のコーティングの不備を避けるために、清潔にされたカプセルは、コーティングの前にまとめられる。まとめられたカプセルは、コーティングパン中で、腸溶性コーティングでコーティングされる。
リナクロチドを含む遅延放出組成物
リナクロチドを含む遅延放出カプセルは、回腸又は結腸を標的とするために製剤化され得る。この組成物は、リナクロチド錠剤、カプセル、又は硬ゼラチンカプセルに含有されるリナクロチドでコーティングされたビーズの腸溶性コーティングに基づいて、pH誘起放出を含むように製剤化される。この組成物は、二価カチオン及びアミノ酸等の安定化添加剤を更に含むように製剤化され得る。PVAは、リナクロチドと腸溶性コーティングとの間の結合剤並びに保護層として使用され得る。リナクロチド又はPVAオーバーコート(ビーズ、カプセル、又は錠剤である)を備えるリナクロチドが、GI管の回腸において適切な7のpHで放出するために、pH依存性様式で溶解する追加の腸溶性コーティング(例えば、Eudragit(登録商標)FS30D、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L100−55、Eudragit(登録商標)L 30D−55)でコーティングされてもよい。腸溶性コーティングは、異なる種類のEudragit(登録商標)を組み合わせる混成(異なる比率でEudragit(登録商標)S100/Eudragit(登録商標)L100;種々の比率でEudragit(登録商標)S100/Eudragit(登録商標)L100−55;種々の比率でEudragit(登録商標)FS30D/Eudragit(登録商標)L30D−55、Eudragit(登録商標)FS30D Eudragit(登録商標)S/Eudragit(登録商標)RS又はEC)からなり得る。この組成物は、トリエチルシトレート等の可塑剤を含む他の賦形剤を更に含み得る。コーティングは、適切なpH誘起放出を促進するための懸濁物として崩壊剤を含んでもよく、クロスカルメロースナトリウム/Eudragit(登録商標)Sのような混合系をもたらす。加工を容易にするために、粘着防止剤(例えば、タルク、Aerosil(登録商標)200、又はPlasAcryl(商標))が、ビーズの粘着を予防するために使用され得る。
DR顆粒/ビーズ及びIR顆粒/ビーズを有するリナクロチド組成物
DR錠剤は、IR顆粒及びDR顆粒を1つの錠剤に圧縮することによって製剤化され得る。あるいは、IR及びDR製剤は、所望の溶解動態を達成するために1つの製剤に統合されてもよい。例えば、即時放出薬物層は、以下に例示されるように、DR部分を含有するビーズ/顆粒上の外層又は下層として適用され得る。
リナクロチド持続放出(SR)製剤
持続放出製剤では、リナクロチドは、長時間にわたって血流中で有効な薬物レベルを維持し、投薬頻度を低減することによって患者コンプライアンスを向上させるように、数時間〜数日にわたって緩徐に一様の様式で放出される。
2)ポリエチレン、塩化ポリビニル、エチルセルロース、アクリレートポリマー、及びそれらのコポリマー等の疎水性材料、3)ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳−グリコール)酸(PLGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル等の生体分解性ポリマー。
リナクロチドを含むpH及び時間放出組成物
腸溶性コーティング(pH依存性放出)を時間放出コーティングと組み合わせる遅延放出組成物が、リナクロチド錠剤、カプセル、又は硬ゼラチンカプセルに含有されるリナクロチドがコーティングされたビーズに適用され得る。この組成物は、二価カチオン及びアミノ酸等の安定化添加剤を用いて製剤化され得る。PVAは、リナクロチドと腸溶性コーティングとの間の結合剤並びに保護層として使用され得る。
リナクロチドを含むpH及び微生物誘起放出組成物
リナクロチドの遅延放出組成物は、リナクロチド錠剤、カプセル、又は硬ゼラチンカプセルに含有されるリナクロチドがコーティングされたビーズに適用され得る、pH依存性放出及び微生物誘起放出層(例えば、生体分解性ポリマー)のための腸溶性コーティングの組み合わせを用いて製剤化され得る。この組成物は、二価カチオン又はアミノ酸等の安定化添加剤を更に含み得る。PVAは、リナクロチドと腸溶性コーティングとの間の結合剤並びに保護層として使用され得る。生体分解性ポリマーは、リナクロチド又は追加の保護PVA層でコーティングされたリナクロチド上のオーバーコートとして放出機能として使用され得る。生体分解性ポリマーは、ペクチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、ガラクトマンナン、及びアミロース等の植物、動物、又は微生物起源の天然に生じるポリサッカライドに基づくフィルムコーティングであり得る。これらの組成物は、例えば、HPMC/ペクチン、エチルセルロース/ペクチン、セルロースアセテート/ペクチン、キトサン/ペクチン、又はペクチン/Eudragit(登録商標)(例えば、Eudragit(登録商標)RS30D)との混合されたコーティング又はコーティングの組み合わせを含み得る。この組成物は、可塑剤等の追加の賦形剤を含み得る。PVAは、フィルム形成ポリマーとして、例えば、キトサンと組み合わせて使用され得る。これらの組成物は、回腸へのリナクロチドのより有効な放出のために追加のpH依存性腸溶性コーティング(例えば、Eudragit(登録商標))を更に含み得る。
例示的ペプチドの含量及び純度の測定
リナクロチドの含量及び純度は、Chemstation Rev A.09.03ソフトウェアを備えるAgilent Series 1100 LC System又は同等物を使用して逆相グラジエント液体クロマトグラフィーによって決定され得る。YMC Pro(商標)C18カラム(寸法:3.0×150mm、3.5um、120Å、;Waters Corp.,Milford,MA)又は同等物が使用され、40℃で維持される。移動相A(MPA)は、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水からなり、一方移動相B(MPB)は、0.1%トリフルオロ酢酸を含む95%アセトニトリル:5%水からなる。リナクロチドの溶離は、0%から47%のMPBのグラジエントで28分間、続いて100%のMPBへ4分間傾斜することによって実現され、100%MPBで5分間の保持し、カラムを洗浄する。0%のMPBへ1分間戻すことによってカラムの再平衡を実施し、その後、10分間、100%のMPAで保持する。流速は0.6mL/分であり、220nmのUVで検出を実現する。
生体外薬物放出試験
コーティングされた錠剤からのリナクロチド放出は、USP XXIV II型パドル溶解装置(モデルPTWS、Pharma Test,Hainburg,Germany)を使用して溶解試験によって評価することができる。試験は、37.0±0.5℃で維持される900mlの溶解媒体中100rpmのパドル速度で、3連で行われる。錠剤は、まず胃空間を摸倣するために0.1N塩酸(pH1.2)中で30分間又は2時間、次いで、小腸のpH条件と類似する異なるpH及びイオン組成物の緩衝媒体中で6時間、試験される。リナクロチド放出は、2つの公定緩衝媒体、すなわち、0.067Mの混合リン酸ナトリウム及びリン酸カリウム(セーレンセン)緩衝液並びに0.05Mのリン酸カリウム緩衝液中でpH6.8〜7.4で、同様に、イオン組成に関して腸液に類似するpH7.4の多電解物塩類溶液(Hanks)緩衝液中で、評価され得る。全ての緩衝液は、脱イオン水を用いて新たに調製され、使用する前にヘリウムを散水することによって脱気される。剤形から放出されるリナクロチドの量は、実施例16に記載されるように逆相グラジエント液体クロマトグラフィーによって決定され得る。
ペクチン及びエチルセルロースでコーティングされたビーズを用いた溶解研究
異なる量のペクチン及びSurelease(登録商標)を含有する3つのコート製剤が調製され、リナクロチドビーズ上で異なるフィルム厚にコーティングされ得る。コート製剤1(F1)は、重量で1:12のペクチン(P)対Surelease(登録商標)(複数可)の比率をもたらすように、蒸留水中ペクチンUSPの2%(重量/体積)溶液をSurelease(登録商標)及び蒸留水と混合することによって調製される。コート製剤2(F2)は、重量で1:6ペクチン(P)対Surelease(登録商標)(複数可)の比率をもたらすように、同様の方法であるが、蒸留水中ペクチンUSPの3%(重量/体積)溶液とSurelease(登録商標)及び蒸留水とを使用して、調製される。コート製剤3(F3)は、重量で1:3のペクチン(P)対Surelease(登録商標)(複数可)の比率をもたらすように、蒸留水中ペクチンUSPの5%(重量/体積)溶液をSurelease(登録商標)及び蒸留水と混合することによって調製される。コーティングは、実験用Aeromatic Strea−1流動床コーター(Niro−Aeromatic,Columbia,MD)を使用して実施される。コーティングを、50℃の吸気温度で実施し、ウサギ蠕動ポンプ(Rainin Instrument Co.Inc.,Woburn,MA)及び0.17MPa(25psi)の原子化空気圧力を使用して、2ml/分の噴霧速度で1.0mmの噴霧ノズルを通してコーティング溶液を適用した。異なるコート厚をもたらすように、コーティング溶液をリナクロチドビーズ上にコーティングする。コーティングされていないビーズの重量と比較して、使用される重量増加(TWG)の理論上の割合としてフィルム厚が示される。コート製剤F1を9%、14%、16%、及び18%の重量増加で、コート製剤F2を12%、25%、30%、及び35%の重量増加で、並びにコート製剤F3を25%、35%、45%、及び55%の重量増加で、ビーズをコーティングした。コーティングされたビーズを50℃で30分間かけて硬化した。
リナクロチド錠剤放出プロファイル
リナクロチド錠剤放出プロファイルは、種々のpHで3つの遅延放出製剤に対して試験された。試料181−64Bは、100μg用量のリナクロチド、Opadry(登録商標)IIのサブコート、並びにEudragit(登録商標)FS 30D及びタルクの機能性コートを含有する。試料181−64Cは、100μg用量のリナクロチド、Opadry IIのサブコート、並びにEudragit(登録商標)FS30D及びEudragit(登録商標)PlasAcryl(商標)の機能性コートを含有する。ロット181−64B及びロット181−64Cの放出プロファイルが、図1に提供される。25μg用量のリナクロチドの放出プロファイルが、図2に提供される。
リナクロチド錠剤の調製
遅延放出錠剤は、まず次のコア錠剤成分:プラセボ基剤、リナクロチド750μg/225mg基剤、及び前造粒充填剤を調製することによって調製され得る。
錠剤成分は、錠剤圧縮前の混成のために別々の造粒物に調製され得る。プラセボ基剤及び前顆粒充填基剤等の別々の錠剤成分の使用は、とりわけ、錠剤の安定性及び放出プロファイルに有利な特性をもたらした。例えば、表12に列記される全ての錠剤成分は、湿式造粒によって別々に調製され、圧縮前に混成される、又は一緒に混成され、湿式造粒のための混合物として加工され得る。別のプロセスでは、表12に列記される全ての錠剤成分は、乾燥造粒によって別々に調製され、圧縮前に混成される、又は一緒に混成され、乾燥造粒のための混合物として加工され得る。別のプロセスでは、錠剤成分は、圧縮のために直接混成される。好ましいプロセスでは、前顆粒充填基剤及び/又はプラセボ基剤は、湿式造粒を通して調製され、750μg/225mgのリナクロチド基剤との混合前に乾燥させる。リナクロチド基剤は、湿式造粒プロセスによって、又はWursterコーティングプロセスによって調製され得る。この好ましいプロセスは、加工中、リナクロチドの水分曝露を低減し、テーブルコア中の残留水分を最小化することにより、錠剤の安定性の更なる増加を呈した。
表13は、プラセボ基剤造粒物の配合を表す。
表15は、750μg/225mgの基剤造粒物の配合を表す。
表17は、前顆粒充填剤の配合を表す。
25μg錠剤の混成及び圧縮
実施例22の手順に従って、25μg用量テーブルのリナクロチドは、表19の配合を用いて調製される。
100μg錠剤の混成及び圧縮
実施例22の手順に従って、100μg用量テーブルのリナクロチドは、表22の配合を用いて調製される。
290μg錠剤の混成及び圧縮
実施例22の手順に従って、290μg用量テーブルのリナクロチドは、表25の配合を用いて調製され得る。
リナクロチド25μg錠剤のサブコーティング
実施例23の25μg錠剤は、Opadry(登録商標)IIのサブコーティングでサブコーティングされてもよい。表28の処方は、コーティングプロセスにおける損失の量を超えて調製されるコーティング材料を調製するために必要とされる量を表す。
100μgリナクロチド錠剤のサブコーティング
実施例24の100μg錠剤は、Opadry(登録商標)IIのコーティングでサブコーティングされてもよい。表30の処方は、コーティングプロセスにおける損失の量を超えて調製されるコーティング材料を調製するために必要とされる量を表す。
290μgリナクロチド錠剤のサブコーティング
実施例25の290μg錠剤は、Opadry(登録商標)IIのコーティングでサブコーティングされてもよい。表32の処方は、コーティングプロセスにおける損失の量を超えて調製されるコーティング材料を調製するために必要とされる量を表す。
リナクロチド錠剤の機能性又は腸溶性コーティング
先の実施例の錠剤は、機能性コーティングを備えて調製されてもよい。表34の配合は、コーティングプロセスにおける損失の量を超えて調製されるコーティング材料を調製するために必要とされる量を表す。
耐酸性リナクロチドカプセル及びコーティングされた耐酸性カプセル製剤
耐酸性リナクロチドカプセル及びコーティングされたカプセルは、標的化された放出のために調製され得る。耐酸性リナクロチドカプセルの配合が、表36に提供される。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって、範囲を制限されない。実際に、本明細書に記載されるそれらに加えて本発明の種々の修正が、前述の説明及び添付図面から当業者には明らかになるだろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。全ての値は、概算であり、説明のために提供されていることが更に理解される。
Claims (94)
- リナクロチド又はその薬学的に許容される塩を含む、遅延放出薬学的組成物。
- 前記組成物が、遅延放出錠剤又は遅延放出カプセルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、遅延放出錠剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 腸溶性又は機能性コーティングを更に備える、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 腸溶性コーティング及び保護ポリマーフィルム又はサブコーティングを更に備える、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腸溶性コーティングが、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー(例えば、Eudragit(登録商標));セルロースアセテートサクシネート(CAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP);ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);ポリビニルアセテートフタレート(PVAP);メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー;アルギン酸ナトリウム及びステアリン酸;グアーガム;並びにカルボマーから選択される、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記腸溶性コーティングが、Eudragit(登録商標)FS30D、PlasAcryl(登録商標)、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L100−55、Eudragit(登録商標)L30D−55、Eudragit(登録商標)S、Eudragit(登録商標)RL30D、Eudragit(登録商標)RS30D、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)EC、又はそれらの混合物を含む、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記サブコーティングが、Opadry II(登録商標)を含む、請求項5〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、5又は7を超えるpHで前記リナクロチドの少なくとも70%を放出する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、5又は7を超えるpHで前記リナクロチドの少なくとも80%を放出する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、5又は7を超えるpHで30秒未満の崩壊速度を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、回腸、末端回腸、又は結腸でリナクロチドを放出する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、回腸又は結腸で崩壊する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポリマー、安定化量の立体障害第一級アミン、若しくは安定化量のカチオン、又はそれらの組み合わせ若しくは混合物を更に含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポリマーを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の総重量に対して0.01〜30重量%のポリマーを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の総重量に対して1〜25重量%のポリマーを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の総重量に対して1〜10重量%のポリマーを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の総重量に対して2〜4重量%のポリマーを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、又はそれらの組み合わせ若しくは混合物である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、安定化量の立体障害第一級アミンを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、400:1〜1:1の立体障害第一級アミン対リナクロチドのモル比を備える、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、200:1〜50:1の立体障害第一級アミン対リナクロチドのモル比を備える、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記立体障害第一級アミンが、アミノ酸である、請求項23に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、又はそれらの組み合わせ若しくは混合物である、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が、安定化量のカチオンを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、300:1〜1:1のカチオン対リナクロチドのモル比を備える、請求項26に記載の組成物。
- 前記組成物が、250:1〜30:1のカチオン対リナクロチドのモル比を備える、請求項26に記載の組成物。
- 前記カチオンが、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、カリウム、ナトリウム、又はそれらの混合物である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記カチオンが、二価金属カチオンである、請求項26〜29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二価金属カチオンが、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Zn2+、又はそれらの混合物である、請求項30に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポリマー、安定化量の立体障害第一級アミン、及び安定化量のカチオンを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、PVP及びPVAから選択される安定化量のポリマー;ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸;並びにCa2+、Mg2+、Zn2+、又はそれらの混合物から選択される安定化量のカチオンを含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記組成物が、(i)PVP及びPVAから選択される0.01〜30重量%のポリマー、(ii)400:1〜1:1のアミノ酸対リナクロチドのモル比で、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びメチオニンから選択されるアミノ酸、並びに(iii)300:1〜1:1のカチオン対リナクロチドのモル比で、Ca2+、Mg2+、Zn2+、又はそれらの混合物から選択されるカチオンを含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物が、(i)1〜10重量%のPVA、(ii)400:1〜50:1のヒスチジン対リナクロチドのモル比のヒスチジン、及び(iii)300:1〜30:1のCa2+対リナクロチドのモル比のCa2+を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物が、5重量%未満の前記加水分解生成物を含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記組成物が、5重量%未満の前記酸化生成物を含む、請求項38に記載の組成物。
- 前記組成物が、還元型リナクロチドを更に含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、5重量%未満の前記還元型リナクロチドを含む、請求項40に記載の組成物。
- i.ペプチド(「Cys1−IMD」)又はその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドが、
ii.加水分解ペプチド(「Asp7」)又はその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドが、
iii.アセチル化ペプチド(「Cys1−N−アセチル」)又はその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドが、
iv.リナクロチド三硫化物ペプチド又はその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドが、Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyrのアミノ酸配列を含み、更なる硫黄原子が、6個のシステイニル硫黄のうちのいずれか1つに結合していてもよい、リナクロチド三硫化物ペプチド、
v.ペプチド(「Des−Tyr14」)又はその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドが、
vi.ペプチド(「Cys1−α−ケトンペプチド」)又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であって、前記ペプチドが、
- 前記リナクロチドが、1μg〜2mgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項1〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、25μg、36μg、50μg、72μg、75μg、100μg、145μg、150μg、290μg、300μg、又は600μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、25μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項44に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、50μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項44に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、75μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項44に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、100μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項44に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、150μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項44に記載の組成物。
- 前記リナクロチドが、290μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項44に記載の組成物。
- 腸溶性コーティングされた錠剤を含む遅延放出組成物であって、前記錠剤が、
リナクロチド、
Ca2+、
ヒスチジン、及び
ポリビニルアルコール(PVA)を含む、遅延放出組成物。 - 前記腸溶性コーティングが、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー(例えば、Eudragit(登録商標));セルロースアセテートサクシネート(CAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP);PVP;PVA;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);ポリビニルアセテートフタレート(PVAP);メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー;アルギン酸ナトリウム及びステアリン酸;グアーガム;カルボマー;又はそれらの混合物を含む、請求項51に記載の組成物。
- 前記腸溶性コーティングが、Eudragit(登録商標)FS30D、PlasAcryl(登録商標)、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L100−55、Eudragit(登録商標)L30D−55、Eudragit(登録商標)S、Eudragit(登録商標)RL30D、Eudragit(登録商標)RS30D、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)EC、又はそれらの混合物を含む、請求項51又は52に記載の組成物。
- 腸溶性コーティング及び保護ポリマーフィルム又はサブコーティングを更に備える、請求項51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記サブコーティングが、Opadry II(登録商標)を含む、請求項54に記載の組成物。
- 前記組成物が、5又は7を超えるpHで前記リナクロチドの少なくとも70%を放出する、請求項51〜55のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、5又は7を超えるpHで前記リナクロチドの少なくとも80%を放出する、請求項51〜55のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、5又は7を超えるpHで30秒未満の崩壊速度を有する、請求項51〜57のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、回腸、末端回腸、又は結腸でリナクロチドを放出する、請求項51〜58のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、回腸又は結腸で崩壊する、請求項51〜59のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項51に記載の薬学的組成物を含む、単位剤形。
- 前記リナクロチドが、1μg〜300μgの量で前記薬学的組成物中に存在する、請求項61に記載の単位剤形。
- i)リナクロチド基剤、前顆粒充填剤、及びプラセボ基剤を調製することと、
ii)前記リナクロチド基剤、前顆粒充填剤、及びプラセボ基剤を錠剤に混成して圧縮することと、を含む、請求項1〜60のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法。 - 前記前顆粒充填剤が、湿式造粒によって調製され、乾燥させた後に錠剤に混成して圧縮する、請求項63に記載の方法。
- 前記方法が、サブコートを前記錠剤に適用することを更に含む、請求項63及び64に記載の方法。
- 前記サブコートが、Opadry II(登録商標)を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記方法が、腸溶性又は機能性コーティングを前記錠剤に適用することを更に含む、請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腸溶性コーティングが、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー(例えば、Eudragit(登録商標));セルロースアセテートサクシネート(CAS);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP);PVP;PVA;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);ポリビニルアセテートフタレート(PVAP);メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー;アルギン酸ナトリウム及びステアリン酸;グアーガム;カルボマー;又はそれらの混合物を含む、請求項67に記載の組成物。
- 前記腸溶性コーティングが、Eudragit(登録商標)FS30D、PlasAcryl(登録商標)、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L100−55、Eudragit(登録商標)L30D−55、Eudragit(登録商標)S、Eudragit(登録商標)RL30D、Eudragit(登録商標)RS30D、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)EC、又はそれらの混合物を含む、請求項67又は68に記載の組成物。
- 請求項63に記載の方法によって調製される、組成物。
- 胃腸障害の治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜60又は70のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、胃腸障害を治療する方法。
- 前記胃腸障害が、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、機能性胸焼け、消化不良、憩室炎、内臓痛、腹部痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、偽性結腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、便秘である、請求項71に記載の方法。
- 前記便秘が、慢性便秘、突発性便秘、慢性突発性便秘、術後イレウスによる便秘、又はオピエート使用によって生じる便秘である、請求項72に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、過敏性腸症候群(IBS)である、請求項71に記載の方法。
- 前記過敏性腸症候群が、便秘優位型過敏性腸症候群(IBS−c)、下痢優位型過敏性腸症候群(IBS−d)、又は混合型過敏性腸症候群(IBS−m)である、請求項74に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、消化不良である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、胃不全麻痺である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃不全麻痺が、突発性、糖尿病性、又は術後胃不全麻痺である、請求項77に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、慢性偽性腸閉塞である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、クローン病である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、潰瘍性大腸炎である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、炎症性腸疾患である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、内臓痛である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、憩室炎である、請求項71に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、腹部痛である、請求項71に記載の方法。
- 障害の治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜60又は70のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、障害を治療する方法。
- 前記障害が、結腸直腸癌/局所転移性結腸直腸癌、胃癌、腸ポリープ、胃腸管癌、上皮細胞の癌若しくは前癌成長若しくは転移成長、又は結腸直腸組織のポリープから選択される癌である、請求項86に記載の方法。
- 痛みの治療又は緩和を必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜60又は70のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、痛みを治療又は緩和する方法。
- 前記痛みが、内臓痛;憩室炎痛;骨盤;腹部痛;又は胃腸障害、性感染症、膀胱痛症候群、若しくは間質性膀胱炎に関連する痛みである、請求項88に記載の方法。
- 患者に請求項1〜60又は70のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記患者における腸運動を増加させるための方法。
- 生物試料又は有機体を請求項1〜60又は70のいずれか一項に記載の組成物と接触させることを含む、前記生物試料又は有機体におけるグアニル酸シクラーゼC(GC−C)受容体活性を増加させる方法。
- i)リナクロチド又はその薬学的に許容される塩を含む水溶液を調製することと、
ii)前記水溶液を薬学的に許容される担体に適用することと、を含む、請求項1〜60又は70のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法。 - 請求項92に記載の方法によって調製される、組成物。
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