JP2013535505A

JP2013535505A - リナクロチドの安定な製剤

Info

Publication number: JP2013535505A
Application number: JP2013524232A
Authority: JP
Inventors: ユンモー，; アンジェリカフレツセン，; ブライアンカリ，; マヘンドラデディヤ，
Original assignee: アイロンウッドファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド; フォレストラボラトリーズホールディングスリミテッド
Priority date: 2010-08-11
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2013-09-12
Anticipated expiration: 2031-08-11
Also published as: US10675325B2; EP2603232B1; US20140378393A1; RS59978B1; MX348823B; ES2763404T3; ES2919136T3; US20190209644A1; EP3626253B1; SI2603232T1; US20140005128A1; WO2012021715A3; CA3040415A1; JP2016065105A; JP5921545B2; CY1122853T1; EP3626253A3; WO2012021715A2; EP2603232A2; MX2013001677A

Abstract

本発明は、リナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む安定な薬学的組成物、ならびに上記組成物を調製および使用するための種々の方法およびプロセスに関する。本発明により、例えば、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミンを含む、薬学的組成物が提供される。本発明によってまた、胃腸障害を処置する方法であって、該方法は、胃腸障害の処置が必要な患者に、治療上有効な量の、本発明の組成物を投与する工程を包含する、方法もまた提供される。

Description

（優先権主張）
本願は、２０１０年８月１１日に提出された米国仮特許出願第６１／３７２，８０４号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での優先権を主張する。米国仮特許出願第６１／３７２，８０４号の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。

（配列表）
本願は、その全体において、２０１１年８月１１日に作成され、本明細書とともに電子出願された配列表標題「Ｓｉｎｇｌｅ＿ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（１キロバイト）を援用する。

（発明の分野）
本発明は、リナクロチドの安定な薬学的組成物および上記薬学的組成物を投与することによって、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群もしくは慢性便秘）を処置するための方法に関する。

（発明の背景）
リナクロチドは、胃腸障害の処置において、グアニレートシクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）レセプターのアゴニストとして有用なペプチドである。リナクロチドは、例えば、特許文献１および特許文献２（これらの内容は、それら全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。

改善された安定性および能力を有するリナクロチド製剤（例えば、低用量および小児用製剤）が現在も継続して必要である。この必要性は、一部は、リナクロチドが本質的にかつ化学的に不安定であることから生じる（例えば、水分がもたらす分解反応（例えば、加水分解、脱アミド化、異性化、およびマルチマー化によって誘導される）。これらの困難は、リナクロチドの小児用製剤および他の低用量製剤を生成する場合にいらだつことになり得る。なぜなら、例えば、上記リナクロチドは、より分散性であり、調製の間のような水生環境へのより大きな表面積が曝されるからである。

本発明は、リナクロチドのこのような改善された安定性の製剤を提供する。これら製剤は、本明細書に記載される。

米国特許第７，３０４，０３６号明細書米国特許第７，３７１，７２７号明細書

（発明の要旨）
本発明のいくつかの実施形態において、安定な薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、そのカチオンもしくは塩、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択される立体障害アミン、ならびに必要に応じて、ポリマーを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミンを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩およびヒスチジンを含み、ここで上記組成物は、２：１未満のカチオン：ヒスチジンのモル比を有する。

いくつかの実施形態において、安定な薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、そのカチオンもしくは塩、メグルミン、および必要に応じて、ポリマーを含む。

いくつかの実施形態において、安定な薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、そのカチオンもしくは塩、ヒスチジン、および必要に応じてポリマーを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物（例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤もしくはビーズ）が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、ヒスチジン、メグルミンもしくはこれらの混合物から選択される立体障害アミン、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もしくはこれらの混合物から選択されるポリマーを含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびメラミンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびグリシンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびジペプチドであるグリシン−ロイシンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびジペプチドであるロイシン−グリシンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびアルブミンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物が提供され、上記組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびアスパラギンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ポリマーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、リナクロチドの安定な低用量の薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態において、リナクロチドの安定な小児用薬学的組成物が提供される。

いくつかの実施形態において、胃腸障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、必要な患者に、治療上有効な量の、上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。

図１は、実施例６に記載されるように、実施例２〜５において調製されるリナクロチド組成物についての安定性能力データを図示する。

（発明の詳細な説明）
リナクロチド（配列番号１）の安定な製剤が、本明細書で提供される。さらに、上記製剤を使用して、胃腸障害（過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）（例えば、便秘優位型ＩＢＳ（ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔＩＢＳ））および／もしくは便秘（例えば、慢性便秘）が挙げられる）を処置するための方法、ならびに上記組成物を作成するためのプロセスが提供される。

固体経口投与形態（例えば、カプセル剤および錠剤）内のリナクロチドの安定性は、リナクロチドと、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびヒスチジン、メグルミンもしくはこれらの組み合わせから選択されるアミンの特定の濃度もしくはモル比とを合わせることによって改善され得ることが見いだされた。いくつかの実施形態において、安定性は、リナクロチドと、ポリマー、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびヒスチジン、メグルミンもしくはこれらの組み合わせから選択されるアミンの特定の濃度もしくはモル比との合わせることによって、改善され得る。いくつかの実施形態において、これら成分と、リナクロチドとを合わせることは、例えば、上記カチオンおよび／もしくは立体障害アミンを、ならびに／またはこれら成分の同じ濃度を含まない類似の組成物と比較して、上記組成物内のリナクロチドの安定性において相乗効果的な増大もしくは改善を引き起こすことが見いだされた。

上記薬学的組成物は、任意の有効量のリナクロチドを含み得る。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜４００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜３５０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜３００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜２５０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜２００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜１５０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜１２５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜１００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜８０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜６０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜５０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜４０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．００１μｇ〜３０μｇのリナクロチドを含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．００１μｇ〜３００μｇのリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜３００μｇ、０．１μｇ〜３００μｇ、１μｇ〜３００μｇ、５μｇ〜３００μｇ、１０μｇ〜３００μｇ、２５μｇ〜３００μｇ、もしくは５０μｇ〜３００μｇのリナクロチド）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．００１μｇ〜２００μｇのリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜２００μｇ、０．１μｇ〜２００μｇ、１μｇ〜２００μｇ、５μｇ〜２００μｇ、１０μｇ〜２００μｇ、２５μｇ〜２００μｇ、もしくは５０μｇ〜２００μｇのリナクロチド）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．００１μｇ〜１２５μｇのリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜１２５μｇ、０．１μｇ〜１２５μｇ、１μｇ〜１２５μｇ、５μｇ〜１２５μｇ、１０μｇ〜１２５μｇ、２５μｇ〜１２５μｇ、もしくは５０μｇ〜１２５μｇのリナクロチド）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１μｇ〜１００μｇのリナクロチド（例えば、０．１μｇ〜１００μｇ、１μｇ〜１００μｇ、５μｇ〜１００μｇ、１０μｇ〜１００μｇ、２５μｇ〜１００μｇ、もしくは５０μｇ〜１００μｇのリナクロチド）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１μｇ〜７５μｇのリナクロチド（例えば、０．１μｇ〜７５μｇ、１μｇ〜７５μｇ、５μｇ〜７５μｇ、１０μｇ〜７５μｇ、２５μｇ〜７５μｇ、もしくは５０μｇ〜７５μｇのリナクロチド）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１μｇ〜５０μｇのリナクロチド（例えば、０．１μｇ〜５０μｇ、１μｇ〜５０μｇ、５μｇ〜５０μｇ、１０μｇ〜５０μｇ、もしくは２０μｇ〜５０μｇのリナクロチド）を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．００１μｇ、０．００５μｇ、０．０１μｇ、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．１５μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、０．７５μｇ、１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、８０μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１３３μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２６６μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇもしくは１ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１３３μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２６６μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６００μｇのリナクロチドを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、０．００００１〜５重量％のリナクロチド、例えば、０．００００１〜３重量％、０．００００１〜１重量％、０．０００１〜０．５重量％、０．０００１〜０．３重量％、０．０００１〜０．１重量％、０．０００１〜０．０７重量％、０．０００５〜０．０５重量％、０．００５〜０．０４重量％、０．００８〜０．０３重量％、０．００８〜０．０２重量％、０．００８〜０．０１５重量％、もしくは約０．０１２重量％のリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物はまた、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミンを含む。他の実施形態において、上記薬学的組成物は、リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩およびヒスチジンを含み、ここで上記組成物は、２：１未満のカチオン：ヒスチジンのモル比を有する。例えば、いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、メグルミンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、メグルミンおよびヒスチジンを含む。

上記薬学的組成物は、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの組み合わせの任意の安定化する量を含み得る。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、１００：１〜１：１００の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜１：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、９０：１〜２：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、８０：１〜５：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７０：１〜１０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６０：１〜２０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５０：１〜３０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２５：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜３０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜４０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜５０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜６０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜７０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも５：１のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも１０：１のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２０：１のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２５：１のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも３０：１のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも４０：１のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物（例えば、カプセル剤、錠剤、ビーズもしくは顆粒剤）は、２００：１〜１：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）（例えば、ヒスチジンもしくはメグルミンのようなアミン）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１７５：１〜１０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１６０：１〜３０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５０：１〜５０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１２５：１〜７５：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１２０：１〜８０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１１０：１〜９０：１の間のメグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）：リナクロチドのモル比を構成する。

いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズ）は、０．００００１〜１重量％のヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０００１〜０．５重量％のヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０００１〜０．３重量％のヒスチジン（例えば、０．０００１〜０．１重量％、０．００１〜０．０７重量％、０．００５〜０．０５重量％、０．００５〜０．０４重量％、０．００８〜０．０３重量％、０．００８〜０．０２重量％、０．００８〜０．０１５重量％、０．００８〜０．０１２重量％、もしくはさらには約０．０１重量％のヒスチジン）を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、０．００００１〜１重量％のメグルミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０００１〜０．５重量％のメグルミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０００１〜０．３重量％のメグルミン（例えば、０．０００１〜０．１重量％、０．００１〜０．０７重量％、０．００５〜０．０５重量％、０．００５〜０．０４重量％、０．００８〜０．０３重量％、０．００８〜０．０２重量％、０．００８〜０．０１５重量％、０．００８〜０．０１２重量％、もしくはさらには約０．０１重量％のメグルミン）を含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、上記メグルミン、ヒスチジン（もしくはこれらの混合物）成分の代わりに、またはこれらと組み合わせて、メラミン、ゼラチン、グリシン、グリシン−ロイシン、アルブミンもしくはアスパラギンを含む。上記メラミン、ゼラチン、グリシン、グリシン−ロイシン、アルブミンもしくはアスパラギンは、上記メグルミンおよびヒスチジン成分に関して、例えば、同じ濃度でもしくは本明細書で開示される同じモル比において、任意の所望の量において上記組成物中に含まれ得る。

上記薬学的組成物は、任意の適切なカチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含み得る。適切なカチオンとしては、例えば、金属カチオンもしくは有機カチオンが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、スズ、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アルミニウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｍｎ^２＋、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｍｇ^２＋を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｃａ^２＋を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｚｎ^２＋を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アルミニウムを含む。

上記カチオンは、任意の適切な形態（例えば、任意の適切な対イオンを有する任意の薬学的に受容可能な塩）において上記組成物に添加され得る。適切な金属塩としては、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化アルミニウムもしくはこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酢酸亜鉛を含む。

適切な有機カチオンとしては、例えば、水酸化アンモニウム、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、ｔ−ブチルアミン、酢酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、ＤＬ−リンゴ酸カルシウム、水酸化カルシウム、コリン、エタノールアミン、エチレンジアミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−オルニチンヒドロクロリド、水酸化カリウム、塩酸プロカイン、Ｌ−プロリン、ピリドキシン、Ｌ−セリン、水酸化ナトリウム、ＤＬ−トリプトファン、トロメタミン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、カルニチン、タウリン、リンゴ酸クレアチン、アルギニンα−ケトグルタル酸、オルニチンα−ケトグルタル酸、酢酸スペルミン、塩化スペルミン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記有機カチオンは、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、コリン、アルギニン、リジン、プロカイン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、スペルミン、Ｎ−メチル−モルホリン、グルコサミン、Ｎ，Ｎ−ビス２−ヒドロキシエチルグリシン、ジアザビシクロウンデセン、クレアチン、アルギニンエチルエステル、アマンタジン、リマンタジン、オルニチン、タウリン、シトルリン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物からなる群より選択される。

上記薬学的組成物は、任意の安定化する量のカチオンを含み得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、２００：１〜１：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１７５：１〜１０：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１６０：１〜３０：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は。１５０：１〜５０：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１２５：１〜７５：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１２０：１〜８０：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１１０：１〜９０：１の間のカチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）：リナクロチドのモル比を構成する。

いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、０．０００１〜２重量％のＣａ^２＋もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０００５〜１．５重量％のＣａ^２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．００１〜１重量％（例えば、０．０１〜０．７５重量％、０．０５〜０．５重量％、０．０５〜０．３重量％、０．０５〜０．２重量％、０．０７〜０．１５重量％、もしくはさらには約０．１重量％）のＣａ^２＋もしくはその塩を含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、１００：１〜１：１００の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜１：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、９０：１〜２：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、８０：１〜５：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７０：１〜１０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６０：１〜２０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５０：１〜３０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２５：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜３０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜４０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜５０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜６０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜７０：１の間のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも５：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも１０：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２０：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２５：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも３０：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも４０：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも６０：１のカチオン：リナクロチドのモル比を構成する。

上記薬学的組成物は、任意の適切なポリマーを含み得る。適切なポリマーとしては、以下が挙げられる：例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアールガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリエチレンポリプロピレンオキシド）、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール，ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポロキサマー（例えば、ＢＡＳＦから市販されるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品）、アルギネート、トレハロース、スクロース、インスリン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアールガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポロキサマー、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ポリエチレンオキシド、もしくはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、もしくはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＡを含む。

上記組成物は、任意の適切な量のポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、０．１〜１０重量％のポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％のポリマー成分を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２〜５重量％（例えば、３〜５重量％、３．５〜４．５重量％、もしくは約４重量％）のポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ＰＶＰ、および安定化する量の、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、および安定化する量のヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、および安定化する量のメグルミンを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ＰＶＡ、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＡおよびヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＡおよびメグルミンを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、安定化する量の、ヒスチジン、メグルミンおよびこれらの組み合わせから選択されるアミノ酸；ならびに安定化する量の、カチオン（例えば、金属カチオン（例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される二価金属カチオン））を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化する量の、ヒスチジン、メグルミンおよびこれらの組み合わせから選択されるアミノ酸；ならびに安定化する量の、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋もしくはその塩またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化する量の、ヒスチジン、メグルミンもしくはこれらの混合物；ならびにＣａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化する量のメグルミンおよび安定化する量のＣａ^２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化する量のヒスチジンおよび安定化する量のＣａ^２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２：１〜１：２の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．７５：１〜１：１．７５の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．５：１〜１：１．５の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．２５：１〜１：１．２５の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．１：１〜１：１．１の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、５：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．７５：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．５：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．２５：１未満のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオンおよびアミノ酸（例えば、メグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物）を含む。

いくつかの好ましい実施形態において、上記組成物は、約１．５：１〜０．５：１の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオン（例えば、Ｃａ^２＋）、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの好ましい実施形態において、上記組成物は、約１．４：１〜０．６：１の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオン（例えば、Ｃａ^２＋）、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの好ましい実施形態において、上記組成物は、約１．３：１〜０．７：１の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオン（例えば、Ｃａ^２＋）、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの好ましい実施形態において、上記組成物は、約１．２：１〜０．８：１の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオン（例えば、Ｃａ^２＋）、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの好ましい実施形態において、上記組成物は、約１．１：１〜０．９：１の間のカチオン：アミノ酸（例えば、Ｃａ^２＋：メグルミンもしくはＣａ^２＋：ヒスチジン）のモル比において、カチオン（例えば、Ｃａ^２＋）、およびメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、（ｉ）ポリマー（例えば、ＰＶＰもしくはＰＶＡ）、（ｉｉ）安定化する量のメグルミン、ヒスチジンもしくはこれらの組み合わせ、および（ｉｉｉ）安定化する量のカチオン（例えば、二価金属カチオン（例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくは薬学的に受容可能なその塩またはこれらの組み合わせもしくは混合物）を含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、（ｉ）ポリマー（例えば、ＰＶＰおよび／もしくはＰＶＡ）、（ｉｉ）ヒスチジンもしくはメグルミン、および（ｉｉｉ）Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化する量のＰＶＡおよび安定化する量のメグルミン、ならびに金属カチオンを含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、リナクロチド（例えば、治療上有効な量のリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜３００μｇの間、０．０１μｇ〜１５０μｇの間、もしくは０．０１μｇ〜１２５μｇの間のリナクロチド））、１５０：１〜５０：１の間のリナクロチドに対するモル比におけるヒスチジ（例えば、１２５：１〜７５：１の間、１２０：１〜８０：１の間、１１０：１〜９０：１の間もしくは約１００：１のヒスチジン対リナクロチドのモル比）を含む。１５０：１〜５０：１の間（例えば、１２５：１〜７５：１の間、１２０：１〜８０：１の間、１１０：１〜９０：１の間、または約１００：１のＣａ^２＋もしくはその塩対リナクロチドのモル比）のリナクロチドに対するモル比におけるＣａ^２＋もしくはその塩、ならびに必要に応じて、ポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、リナクロチド（例えば、治療上有効な量のリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜３００μｇの間、０．０１μｇ〜１５０μｇの間、もしくは０．０１μｇ〜１２５μｇの間のリナクロチド））、１５０：１〜５０：１の間（例えば、１２５：１〜７５：１の間、１２０：１〜８０：１の間、１１０：１〜９０：１の間、もしくはさらに約１００：１のメグルミン対リナクロチドのモル比）のリナクロチドに対するモル比におけるメグルミン、１５０：１〜５０：１の間（例えば、１２５：１〜７５：１の間、１２０：１〜８０：１の間、１１０：１〜９０：１の間、または約１００：１のＣａ^２＋もしくはその塩対リナクロチドのモル比）のリナクロチドに対するモル比におけるＣａ^２＋もしくはその塩、ならびに必要に応じて、ポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、リナクロチド（例えば、治療上有効な量のリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜３００μｇの間、０．０１μｇ〜１５０μｇの間、もしくは０．０１μｇ〜１２５μｇの間のリナクロチド））、０．００５〜０．０５重量％（例えば、０．００５〜０．０４重量％、０．００８〜０．０３重量％、０．００８〜０．０２重量％、０．００８〜０．０１５重量％、０．００８〜０．０１２重量％、もしくはさらに約０．０１重量％）の濃度におけるアミノ酸（例えば、メグルミンもしくはヒスチジン）、０．０１〜０．７５重量％（例えば、０．０５〜０．５重量％、０．０５〜０．３重量％、０．０５〜０．２重量％、０．０７〜０．１５重量％、もしくはさらに約０．１重量％）の濃度における金属カチオン（例えば、Ｃａ^２＋もしくはその塩）、ならびに必要に応じて、ポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、リナクロチド（例えば、治療上有効な量のリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜３００μｇの間、０．０１μｇ〜１５０μｇの間、もしくは０．０１μｇ〜１２５μｇの間のリナクロチド））、０．００５〜０．０５重量％（例えば、０．００５〜０．０４重量％、０．００８〜０．０３重量％、０．００８〜０．０２重量％、０．００８〜０．０１５重量％、０．００８〜０．０１２重量％、もしくはさらには約０．０１重量％）の濃度におけるメグルミン、０．０１〜０．７５重量％（例えば、０．０５〜０．５重量％、０．０５〜０．３重量％、０．０５〜０．２重量％、０．０７〜０．１５重量％、もしくはさらには約０．１重量％）の濃度におけるＣａ^２＋もしくはその塩、ならびに必要に応じて、ポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、ビーズもしくは顆粒剤）は、リナクロチド（例えば、治療上有効な量のリナクロチド（例えば、０．０１μｇ〜３００μｇの間、０．０１μｇ〜１５０μｇの間、もしくは０．０１μｇ〜１２５μｇの間のリナクロチド））、０．００５〜０．０５重量％（例えば、０．００５〜０．０４重量％、０．００８〜０．０３重量％、０．００８〜０．０２重量％、０．００８〜０．０１５重量％、０．００８〜０．０１２重量％、もしくはさらには約０．０１重量％）の濃度におけるヒスチジン、０．０１〜０．７５重量％（例えば、０．０５〜０．５重量％、０．０５〜０．３重量％、０．０５〜０．２重量％、０．０７〜０．１５重量％、もしくはさらには約０．１重量％）の濃度におけるＣａ^２＋もしくはその塩、ならびに必要に応じて、ポリマー（例えば、ＰＶＡもしくはＰＶＰ）を含む。

上記薬学的組成物はまた、任意の１種以上の充填剤を含み得る。適切な充填剤としては、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、フルクトース、メチルセルロース、デキストレート、デキストロース、デキストラン、ラクチトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、イソマルト、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、マンニトール、ゼラチン、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、もしくはこれらの組み合わせ、もしくはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、イソマルトである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、ゼラチンである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、アルファ化デンプンである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、微結晶性セルロースである。

上記薬学的組成物は、任意の適切な濃度の充填剤を含み得る。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、０．１〜９９重量％の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、１〜９５重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、１０〜９０重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、２０〜９０重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、２５〜８５重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、３０〜８０重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、４０〜７０重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、１０〜６０重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、２０〜５０重量％の充填剤の濃度において１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、少なくとも２０重量％、例えば、少なくとも４０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、もしくは少なくとも９０重量％の濃度において、１種以上の充填剤を含む。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物（例えば、口で崩壊する組成物）は、１種以上の可塑剤を含み得る。適切な可塑剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｔｉｔｒａｔｅ）、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、ソルビトールもしくはこれらの組み合わせ。例示的実施形態において、上記組成物中の上記可塑剤の濃度は、約０〜約３０重量％（例えば、約１〜約２０重量％、約０．１〜約１０重量％、約１〜約５重量％、もしくはさらには０．１〜約４重量％であり得る。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、口で崩壊する組成物であり、フィルム形成薬剤、水溶性ポリマー、２種以上の水溶性ポリマーの組み合わせ、または水溶性ポリマーおよび水不溶性または溶解性が乏しいポリマーの組み合わせを含む。本発明の口で溶解する製剤において使用され得る水溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリレートおよび天然のガムが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本発明の口で崩壊する製剤において使用される上記水溶性ポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、アガー、カラギーナン、キサンタンガム、トラガカント、グアールガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギニン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチルもしくはこれらの混合物。例示的実施形態において、上記製剤中の水溶性ポリマーの濃度は、約２０％〜約９０％（重量で）、約４０％〜約８０％（重量で）の間であり得る。

当業者は、本開示の助けを借りて、他の成分が、上記薬学的組成物のうちの１種以上の特性を増強するために含まれ得ることを理解する。いくつかの実施形態において、例えば、上記薬学的組成物は、１種以上の崩壊剤、滑沢剤、固化防止添加剤、抗微生物剤、消泡剤、乳化剤、界面活性剤、緩衝化剤、および／もしくは着色剤を含み得る。

適切な崩壊剤としては、例えば、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポピドン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、クロスポピドンである。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

適切な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、軽油（ｌｉｇｈｔｍｉｎｅｒａｌｏｉｌ）、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ナウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、アガー、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００，Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅＣｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤＵＳＡ）、合成シリカの凝固化エアロゾル（ＥｖｏｎｉｋＤｅｇｕｓｓａＣｏ．，Ｐｌａｎｏ，ＴＸＵＳＡ）、焼成二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ，ＣａｂｏｔＣｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡＵＳＡ）、およびこれらの混合物が挙げられる。

適切な固化防止添加剤としては、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の固化防止添加剤（例えば、タルク）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．０５重量％〜約２重量％の固化防止添加剤（例えば、タルク）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．１重量％〜約１重量％の固化防止添加剤（例えば、タルク）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．２５重量％〜約０．７５重量％（例えば、約０．５重量％）の固化防止添加剤（例えば、タルク）を含む。

例えば、上記リナクロチド組成物のための保存剤として使用され得る適切な抗微生物添加剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモール（ｔｈｙｍｏ）、およびこれらの混合物が挙げられる。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物（例えば、口で崩壊する組成物）は、矯味剤を含み得る。一般に、当該分野で公知の任意の天然もしくは合成の矯味矯臭剤もしくは甘味剤は、本発明の薬学的組成物において使用され得る。例えば、適切な矯味剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：精油、水溶性抽出物、糖、モノサッカリド、オリゴサッカリド、アルドース、ケトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、ペンチトール、ヘキシトール、マルチトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、アセスルファムカリウム、タリン、グリチルリチン、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、オイゲニルギ酸アルデヒド（ｅｕｇｅｎｙｌｆｏｒｍａｔｅａｌｄｅｈｙｄｅ）矯味矯臭剤およびこれらの混合物。

使用され得る例示的なアルデヒド矯味矯臭剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シンナムアルデヒド（シナモン）；シトラール（すなわち、α−シトラール（レモン、ライム））；ネラール（すなわち、β−シトラール（レモン、ライム））；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン（すなわち、ピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；α−アミルシンナムアルデヒド（香辛料のような、果実のような香味）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラール（加減する、多くのタイプ）；デカナール（柑橘類）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；アルデヒドＣ−９（柑橘類）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類）；２−エチルブチルアルデヒド（ベリー類）；ヘキセナール（すなわち、トランス−２（ベリー類）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルムアルデヒド（ｖｅｒａｔｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（バニラ）；２，６−ジメチル−５−ヘプテナール（すなわち、メロナール（メロン））；２−６−ジメチルオクタナール（グリーンフルーツ（ｇｒｅｅｎｆｒｕｉｔ））；および２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）。いくつかの実施形態において、上記矯味剤は、アセスルファムカリウムおよび矯味矯臭剤の組み合わせを含み得る。本開示の助けを借りた当業者は、他のおよびさらなる成分が、本発明の薬学的組成物中に含められ得る（例えば、マトリクス形成ポリマー浸透増強剤、粘膜吸着特性を付与するための物質、または他の補助物質）ことを認識する。

上記組成物はまた、任意の適切な薬学的に受容可能なキャリアもしくは媒体を含み得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、任意の溶媒、分散剤、ｐＨ緩衝化剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出因子、および１種以上の不活性賦形剤（例えば、充填剤、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤）などが挙げられる。さらに、上記組成物は、任意の所望のさらなる成分、添加剤、および／もしくは種（例えば、界面活性剤、分散添加剤、湿潤剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝化剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味矯臭剤など）を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドと相互作用する１種以上のイオン種を含む。

上記組成物はまた、任意の適切なｐＨ緩衝化剤を含み得る。いくつかの実施形態において、上記ｐＨ緩衝化剤は、リナクロチドの等電点を達成するために十分な量において、上記組成物中に存在する。この点において、上記組成物は、任意の所望のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ２〜５（例えば、ｐＨ２〜４．５、ｐＨ２〜４、ｐＨ２．５〜４、ｐＨ２．５〜３．５、ｐＨ２．５〜３、もしくはさらには、ｐＨ３）を有する。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよび加水分解生成物（例えば、以下の構造：

を含むかもしくは有する加水分解生成物）を含む。

上記組成物は、上記加水分解生成物の任意の所望の濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記加水分解生成物を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよびホルムアルデヒドイミン生成物（例えば、以下の構造：

を含むかもしくは有するホルムアルデヒドイミン生成物）を含む。

上記組成物は、上記ホルムアルデヒドイミン生成物の任意の所望の濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチド、およびＣｙｓ_２のアミン基へ架橋されるＮ末端Ｃｙｓ_１のα−アミン基においてメチレンの付加によって改変されて、以下の構造：

を含むかもしくは有するペプチド（「Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物」）のＮ末端においてイミダゾリジノン５員環を形成したペプチドを含む。

上記組成物は、上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物の任意の所望の濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の量の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記Ｃｙｓ_１−ＩＭＤ生成物を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよび酸化生成物（例えば、以下の構造：

を含むかもしくは有する酸化生成物）を含む。

代わりに、もしくはさらに、上記組成物は、リナクロチド、および上記示された構造を有するが、上記６個の示されたシステイニル硫黄のうちのいずれか１個以上において酸化が起こる酸化生成物を含む。上記組成物は、上記酸化生成物の任意の所望の濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記酸化生成物を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチド、およびアセチル化生成物（例えば、以下の構造：

を含むかもしくは有するアセチル化生成物）を含む。

上記組成物は、上記アセチル化生成物の任意の所望の濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよび任意の所望の濃度のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間のマルチマーを含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望の量の還元型リナクロチドを含む。本明細書で使用される場合、用語「還元型リナクロチド」とは、システインアミノ酸の間にジスルフィド結合がないリナクロチドに言及する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の還元型リナクロチドを含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望の量のスクランブル型リナクロチドを含む。本明細書で使用される場合、用語「スクランブル型リナクロチド」とは、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_１０との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_１３との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_５との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_２との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_６との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_１３との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_５との間、Ｃｙｓ_５とＣｙｓ_６との間、および／もしくはＣｙｓ_５とＣｙｓ_１０との間でジスルフィド結合を有するリナクロチドに言及する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１０重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約８重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約７重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６．５重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５．５重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３重量％の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２．５重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２重量％未満の全分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１重量％未満の全分解生成物濃度を含む。

上記薬学的組成物は、ＧＣ−Ｃレセプターのアゴニストでの処置に応答する疾患、障害および状態を処置するために使用され得る。例えば、上記組成物は、胃腸障害（過敏性腸症候群、便秘優位型過敏性腸症候群、消化不良（機能性消化不良もしくは非潰瘍性消化不良が挙げられる）、消化管運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞症（もしくは大腸偽閉塞症）、ならびに便秘と関連する障害および状態（例えば、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、術後便秘（術後イレウス）が挙げられるが、これらに限定されない）、ニューロパチーのような障害もしくはこれらの症状の組み合わせ（例えば、過敏性腸症候群と慢性便秘との組み合わせ）と関連する便秘、またはこれらと関連する炎症もしくは疼痛を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、１種以上の胃腸障害もしくは状態と診断された患者（例えば、哺乳動物もしくはヒト）における胃腸障害を処置するための方法が提供され、ここで上記方法は、有効量の上記組成物を上記患者に投与する工程を包含する。

別の実施形態において、必要な患者において腸運動性を増大させるための方法が提供され、上記方法は、有効量の上記組成物を上記患者に投与する工程を包含する。腸運動性は、消化プロセスの間に胃・腸管を介して食物を移動させるための胃、腸、結腸および直腸の自然な共調した衝突（ｄｉｓｓｅｎｔｉｏｎ）もしくは収縮を含む。

いくつかの実施形態において、上記方法は、治療上有効な量の上記薬学的組成物を、必要な患者に投与する工程を包含し得る。

被験体の所望の結果（例えば、所望の処置および／もしくは症状の軽減）を達成するために必要とされるリナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物の有効量は、いくつかの理解される要因（例えば、処置されている障害の正体および重篤度、ならびに処置されている患者の年齢、体重など）に依存する。

上記薬学的組成物の投与が、疾患もしくは障害の有効な治療レジメンである被験体もしくは患者は、好ましくは、ヒトであるが、任意の動物（臨床試験またはスクリーニング実験もしくは活性実験の状況においては実験動物を含む）であり得る。従って、当業者によって容易に認識され得るように、本明細書に記載される方法、化合物および組成物は、例えば、獣医学的使用のために、任意の動物（特に、哺乳動物であり、ヒト、齧歯類および非齧歯類（例えば、ネコもしくはイヌ被験体、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ被験体が挙げられるが、これらに限定されない）、野生動物（野生にいようが動物園にいようが）、研究用動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、トリ種（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽など）が挙げられるが、これらに限定されない）への投与に特に適している。

いくつかの実施形態において、成人ヒトのためのリナクロチドの有効用量範囲は、経口で２５μｇ〜６ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記用量範囲は、経口で２５μｇ〜２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、成人ヒトの上記用量範囲は、経口で５０μｇ〜１ｍｇ／日（例えば、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇもしくは１ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、上記用量範囲は、経口で１００μｇ〜６００μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で１日あたり５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇもしくは６００μｇのリナクロチドである。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で５０μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で１００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で１５０μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で２００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で３００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で４００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で５００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口で６００μｇリナクロチド／日である。

いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．０５μｇ〜２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．０５μｇ〜１００μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜９０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜５０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜２５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜１０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜１μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ〜０．５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．１５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．２５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で０．５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で３．５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で１５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で４５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で６０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、リナクロチドの上記有効小児用量範囲は、経口で９０μｇ／日である。

いくつかの実施形態において、上記単位投与形態および１日用量は、等価である。いくつかの実施形態において、上記単位投与形態は、その日のいつでも食品とともに、その日のいずれも食品なしで、一晩の絶食後に食品とともに（例えば、朝食とともに）投与される。いくつかの実施形態において、上記単位投与形態は、１日に１回、１日に２回、もしくは１日に３回投与される。いくつかの実施形態において、１つ、２つもしくは３つの単位投与形態は、リナクロチドの上記１日経口用量を含む。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかし、使用される上記用量は、多くの要因（上記患者の年齢および性別、処置されている正確な障害、およびその重篤度が挙げられる）に依存する。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、モノセラピーとして投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドから本質的になる。いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドからなる。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者に、例えば、カプセル剤、錠剤もしくは経口で崩壊する組成物（例えば、経口で崩壊する錠剤もしくはフィルム）の形態で、直接投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者（例えば、高齢のもしくは小児の患者）へ投与する前に、食品もしくは飲料の上もしくは中で溶解されるか、崩壊されるか、そして／または混合される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者（例えば、高齢のもしくは小児の患者）に投与する前に、安定化剤、保存剤、甘味剤などを必要に応じて含む液体、溶液、もしくは流体中に溶解されるか、もしくは崩壊される。

いくつかの実施形態において、上記組成物は、複数用量組成物すなわち、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくはこれ以上の１日用量のリナクロチドを含む）である。いくつかの実施形態において、３．５μｇのリナクロチドを含む１個以上の口で崩壊する錠剤もしくはフィルムは、上記組成物の０．５μｇのリナクロチド投与量の５日分の供給量を含む組成物（「５用量組成物」）を提供するように、液体、溶液もしくは流体の中で溶解もしくは崩壊される。いくつかの実施形態において、１５μｇのリナクロチドを含む１個以上の口で崩壊する錠剤もしくはフィルムは、上記組成物の０．５μｇのリナクロチド投与量の３０日分の供給量を含む組成物（「３０用量組成物」）を提供するように、液体、溶液もしくは流体の中で溶解もしくは崩壊される。いくつかの実施形態において、４５μｇのリナクロチドを含む１個以上の口で崩壊する錠剤もしくはフィルムは、上記組成物の０．５μｇのリナクロチド投与量の９０日分の供給量を含む組成物（「９０用量組成物」）を提供するように、液体、溶液もしくは流体の中で溶解もしくは崩壊される。いくつかの実施形態において、６０μｇのリナクロチドを含む１個以上の口で崩壊する錠剤もしくはフィルムは、上記組成物の０．５μｇのリナクロチド投与量の１２０日分の供給量を含む組成物（「１２０用量組成物」）を提供するように、液体、溶液もしくは流体の中で溶解もしくは崩壊される。いくつかの実施形態において、９０μｇのリナクロチドを含む１個以上の口で崩壊する錠剤もしくはフィルムは、上記組成物の０．５μｇのリナクロチド投与量の１８０日分の供給量を含む組成物（「１８０用量組成物」）を提供するように、液体、溶液もしくは流体の中で溶解もしくは崩壊される。

他の実施形態において、上記組成物は、組み合わせ治療の一部として投与される。例えば、組成物は、本発明の化合物が有用である上記疾患もしくは状態の処置、予防、抑制、および／もしくは改善において使用される他の薬物もすくは治療と組み合わせて、使用され得る。上記リナクロチドは、他の医薬と同時投与されてもよいし、同時に製剤化されてもよい。一実施形態において、上記リナクロチド組成物は、胃腸障害を処置するために使用される他の医薬（酸抑制剤（例えば、ヒスタミン−２レセプターアゴニスト（Ｈ２Ａ）および／もしくはプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）が挙げられるが、これらに限定されない）と同時投与され得る。

このような他の薬物は、そのために一般に使用される経路および量において、本発明の化合物と同時にもしくは逐次的に投与され得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時期に使用される場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含む薬学的単位投与形態が、使用され得る。よって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分をも含むものを包含する。

いくつかの方法は、上記リナクロチド組成物の生体活性を評価するために使用され得る（イムノアッセイ（例えば、酵素結合イムノソルベントアッセイ）、ラジオイムノアッセイ、免疫放射性定量アッセイ、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／もしくは高性能キャピラリー電気泳動（ＨＰＣＥ）が挙げられるが、これらに限定されない）。いくつかの実施形態において、上記組成物の生体活性は、リナクロチドを固定する工程、リナクロチドとグアニレートシクラーゼＣ（ＧＣＣ）とをインキュベートする工程、ＧＣＣ結合リナクロチドと、ＧＣＣに対する工程とをインキュベートする工程、ＧＣＣ抗体結合したリナクロチドと、蛍光標識したＧＣＣ抗体に対する抗体とをインキュベートする工程、および上記ＧＣＣ抗体に結合した上記リナクロチドを、プレートリーダーを使用して蛍光強度を測定することによって検出する工程を包含する方法によって評価される。次いで、上記薬物濃度は、上記溶液の傾向読み取りに基づいて計算され得る。

例えば、上記リナクロチド組成物の生体活性は、以下の方法を使用して評価および定量され得るが、他の方法も利用可能である。上記組成物は、ｐＨ４．５を有するリン酸緩衝液６０ｍｌを含むメスフラスコに添加され、上記フラスコは、６０分間にわたって振盪される。次いで、上記上清０．２ｍｌを取り出し、ＧＣＣで被覆されている９６ウェルプレートの１個以上のウェルに添加される。上記プレートはシールされ、３７℃において２時間にわたってインキュベートされる。インキュベーションの終わりに、上記サンプルを取り出し、上記プレートを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。次いで、上記結合したリナクロチドは、１時間にわたって室温において、ブロッキング緩衝液中でフルオレセインイソシアネート（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（ＦＩＴＣ）で標識したＧＣＣ（例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＩｎｃ．から入手可能である）とともにインキュベートされる。インキュベーション後、上記ウェルは、ＰＢＳで洗浄される。上記最終生成物の蛍光強度は、例えば、プレートリーダーを使用することによって検出される。次いで、上記リナクロチド濃度は、上記溶液の蛍光読みとりに基づいて計算される。

（定義）
リナクロチドは、アミノ酸配列Ｃｙｓ_１Ｃｙｓ_２Ｇｌｕ_３Ｔｙｒ_４Ｃｙｓ_５Ｃｙｓ_６Ａｓｎ_７Ｐｒｏ_８Ａｌａ_９Ｃｙｓ_１０Ｔｈｒ_１１Ｇｌｙ_１２Ｃｙｓ_１３Ｔｙｒ_１４からなるペプチドである。リナクロチドは、遊離形態において、または薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の形態において存在し得る。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「使用環境への進入」とは、上記組成物と、上記組成物が投与される患者の唾液と、もしくは唾液を摸倣することが意図された流体（例えば、５より高いｐＨを有する）と、またはｐＨ４．５を有し、３７±１℃において維持されるリン酸緩衝液との接触を意味する。

用語「放出される形態」とは、上記組成物からのリナクロチドの放出に言及する場合、別段示されなければ、上記リナクロチドが、組成物形態においてもはや残っていないことを意味するために本明細書で使用される。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「安定化薬剤」とは、上記組成物のポリマー、立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、もしくはカチオン（例えば、金属カチオン）成分（これは、上記組成物中に安定化する量において含まれる）に言及する。例えば、ポリマー安定化剤は、上記組成物中に安定化する量において含まれるポリマーである。同様に、立体障害一級アミン安定化剤は、上記組成物中に安定化する量において含まれる立体障害一級アミンである。さらに、カチオン安定化剤は、上記組成物中に安定化する量において含まれるカチオンである。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「安定化する量」とは、ポリマー、立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、もしくは金属カチオン成分の上記組成物内の濃度に言及し、上記の濃度において上記成分は、同じ成分の安定化する量を有しない類似組成物と比較して、上記組成物中のリナクロチドの安定性を増大させる。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「低用量薬学的組成物」は、１２５μｇ未満のリナクロチド（例えば、１１０μｇ未満、１００μｇ未満、８０μｇ未満、７０μｇ未満、６０μｇ未満、もしくはさらには５０μｇ未満のリナクロチド（例えば、０．００１μｇ〜１２５μｇの間、０．００１μｇ〜１００μｇの間、０．００１μｇ〜８０μｇの間、もしくは０．００１μｇ〜５０μｇの間のリナクロチド））を含む薬学的組成物である。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「実質的に全て」とは、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％もしくはさらには少なくとも約９９％を意味する。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「単離されそして精製される」とは、例えば、ＨＰＬＣを使用するクロマトフラフィー純度によって測定される場合、少なくとも９５％純粋（例えば、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、もしくはさらには少なくとも９９％純粋）を意味する。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「治療上有効な量」は、ある状態（ｓｔａｔｅ）、障害もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置するために哺乳動物に投与される場合、処置（以下で定義されるとおり）を行うために十分である、リナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩の量を意味する。上記「治療上有効な量」は、上記化合物、上記疾患およびその重篤度、ならびに処置されている哺乳動物の年齢、性別、体重、物理的状態および応答性に依存して変動する。例えば、リナクロチドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の治療上有効な量は、胃腸障害（過敏性腸症候群、便秘優位型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘および／もしくは消化不良が挙げられる）を処置するために有効な量であり得る。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「薬学的に受容可能な」とは、動物もしくはヒトにおけるインビボでの使用に生物学的もしくは薬理学的に適合性であることを意味し、好ましくは、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または動物、およびより具体的には、ヒトにおける使用に関して、米国局方もしくは他の一般に認識されている局方に列挙されていることを意味する。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「処置する」とは、全てのその動詞形態において、被験体における障害（上記障害としては、例えば、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、便秘優位型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、消化不良、もしくはこれらの症状の組み合わせ）が挙げられる）の少なくとも１種の症状を軽減、改善、予防、および／もしくは管理することを意味するために本明細書で使用される。本発明の意味内では、用語「処置する」はまた、疾患の始まりを停止させるかもしくは遅らせる（すなわち、疾患の臨床的発現するまでの期間）、および／または疾患を発生もしくは悪化させるリスクを低下させることを示す。用語「処置」とは、上記で定義される「処置する」という行為を意味する。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「添加剤」とは、薬学的に受容可能な添加剤に言及する。薬学的に受容可能な添加剤としては、結合剤、崩壊剤、分散添加剤、滑沢剤、滑剤、抗酸化剤、コーティング添加剤、希釈剤、界面活性剤、矯味矯臭添加剤、湿潤剤、吸収促進添加剤、制御放出添加剤、固化防止添加剤、抗微生物剤（例えば、保存剤）、着色剤、乾燥剤、可塑剤および色素が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「賦形剤」とは、任意の薬学的に受容可能な点ケア剤、充填剤、結合剤もしくは薬剤である。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「ストレス条件」とは、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）に言及する。

本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「約」および「ほぼ、およそ」とは、当業者によって決定される場合、特定の値についての受容可能な誤差範囲内を意味し、これは、一部は、上記値がどのように測定されるかもしくは決定されるか、すなわち、上記測定系の限界に依存する。例えば、「約」は、当該分野における実施に従って、１以上の標準偏差内を意味し得る。あるいは、上記組成物に関する「約」は、最大２０％まで、好ましくは、最大１０％までの範囲のプラスマイナスを意味し得る。あるいは、特に生物学的システムもしくはプロセスに関して、上記用語は、値の一桁内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは、２倍以内を意味し得る。特定の値は、出願および特許請求の範囲に記載されており、別段示されなければ、用語「約」は、上記特定の値の受容可能な誤差範囲内を意味する。

本明細書で言及される全ての重量パーセンテージ（すなわち、「重量％（％ｂｙｗｅｉｇｈｔ）」および「重量％（ｗｔ．％）」およびｗ／ｗ）は、別段示されなければ、上記薬学的組成物の合計重量に対して測定される。

用語「から本質的になる」、およびその等価物は、上記組成物に言及するために使用される場合、上記組成物が、リナクロチドおよび他の所望の薬学的に不活性な添加剤、賦形剤、および／もしくは成分（例えば、ポリマー、立体障害一級アミン、カチオン、充填剤、結合剤、キャリア、賦形剤、希釈剤、崩壊添加剤、滑沢剤、溶媒、分散剤、コーティング添加剤、吸収促進添加剤、加水分解生成物、ホルムアルデヒドイミン生成物、酸化生成物、アセチル化生成物、脱アミド化生成物、マルチマー、制御放出添加剤、固化防止添加剤、抗微生物添加剤、保存剤、甘味添加剤、着色剤、矯味矯臭剤、乾燥剤、可塑剤、色素など）を含み、他の活性な薬学的成分は含まないことを意味するために、本明細書で使用される。

以下の実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を何らかのかたちで限定するとは解釈されるべきでない。なぜなら、本発明によって包含される多くのバリエーションおよび等価物は、本開示を読めば、当業者に明らかになるからである。

別段示されなければ、以下の試験を、実施例の節において使用した：
１）リナクロチド組成物の安定性。安定性評価のために、リナクロチド組成物（０．１５ｍｇ（理論上），実際には０．１３５ｍｇ）を、乾燥剤入りのＨＤＰＥボトルにパッケージし、４０℃および７５％ＲＨ（「ストレス条件」）の下で貯蔵した。上記リナクロチドの量を、最初にアッセイし、ストレス条件において貯蔵の最大１８ヶ月後までアッセイした。上記リナクロチドの濃度を分析し、以下の移動相勾配を用いて、ＨＰＬＣ法を使用して定量した：移動相Ａ：７６％水および２４％アセトニトリルと、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む溶媒中に５０ｍＭの過塩素酸ナトリウム；移動相Ｂ：５％水および９５％アセトニトリルと、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む溶媒中に５０ｍＭの過塩素酸ナトリウム；流速：０．６ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８，１５０ｍｍ×３ｍｍＩＤ，３μｍもしくは等価；カラム温度：４０℃；蛍光検出：励起：２７４ｎｍ；発光：３０３ｎｍ；注入容積：１００μｌ。
２）薬学的組成物中の合計分解生成物の分析：分解生成物分析を、以下の条件を使用するＨＰＬＣ法を使用して行った：移動相Ａ：水：アセトニトリル９８：２と、０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：水：アセトニトリル５：９５と、０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸；流速：０．６ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８，１５０ｍｍ×３ｍｍＩＤ，３μｍもしくは等価；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：励起：２２０ｎｍ；注入容積：５０μｌ。上記組成物中の分解生成物の量のパーセンテージを、上記ＨＰＬＣクロマトグラムにおける全てのピークの面積を定量して、「合計ピーク面積」を得て、各分解生成物のピーク面積を上記合計ピーク面積で除算することによって計算した。アッセイした具体的分解生成物は、例えば、上記加水分解生成物、Ａｓｐ−７を含む。

（実施例１）
リナクロチドビーズを、表１に示される成分を使用して、以下の様式で調製した。第１に、リナクロチド溶液を、リナクロチド、ポリビニルアルコール、塩化カルシウム、メグルミンおよび水を表１に示される濃度において合わせることによって調製した。次いで、上記リナクロチド溶液を、約２．５へとｐＨ調節し、透明になるまで混合した。次に、上記リナクロチド溶液を、イソマルトビーズに、Ｗｕｒｓｔｅｒプロセスを使用して、上記ビーズに上記リナクロチド溶液をスプレーすることによって重層した。次いで、上記リナクロチド重層ビーズを、生成物乾燥減量（ＬＯＤ）が約３％未満になるまで乾燥させた。

上記リナクロチドビーズの安定性能力を、４０℃および７５％ＲＨにおいて、４５ｃｃＨＤＰＥボトル（誘導シールした。乾燥剤を含まない）中で、１ヶ月間にわたって上記ビーズを貯蔵した後に評価した。上記安定性能力アッセイの結果を、表２に示す。

（実施例２）
リナクロチドビーズを、表３に示される成分を使用して、以下の様式において調製した。第１に、リナクロチド溶液を、表３に示される濃度において、リナクロチド、ポリビニルアルコール、塩化カルシウム、ヒスチジンおよび水を合わせることによって調製した。次いで、上記リナクロチド溶液を、約２．５へとｐＨ調節し、透明になるまで混合した。次に、上記リナクロチド溶液を、イソマルトビーズ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒプロセスを使用して、上記ビーズに上記リナクロチド溶液をスプレーすることによって重層した。次いで、上記リナクロチド重層ビーズを、生成物乾燥減量（ＬＯＤ）が約３％未満になるまで乾燥させた。

（実施例３）
リナクロチドビーズを、表４に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製した。

（実施例４）
リナクロチドビーズを、表５に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製した。

（実施例５）
リナクロチドビーズを、表６に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製した。

（実施例６）
安定剤および溶解能力を、４０℃および７５％ＲＨにおける上記ビーズの貯蔵後に、ＨＤＰＥボトル（熱でシールし、乾燥剤を含まない）において、実施例２〜５において調製したリナクロチドビーズについて評価した。安定性および溶解能力アッセイの結果を、表７〜８および図１に示す（これは、イミン分解生成物濃度を図示する）。

（実施例７）
リナクロチドビーズを、表９に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製し得る。

（実施例８）
リナクロチドビーズを、表１０に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製し得る。

（実施例９）
リナクロチドビーズを、表１１に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製し得る。

（実施例１０）
リナクロチドビーズを、表１２に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製し得る。

（実施例１１）
リナクロチドビーズを、表１３に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製し得る。

実施例１２
リナクロチドビーズを、表１４に示される成分を使用して、実施例２に記載される様式において調製し得る。

実施例１３
リナクロチドビーズを、表１５に示される成分を使用して、実施例２に愧死される様式において調製した。

本発明は、本明細書に記載される具体的実施形態によって範囲を限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて、種々の本発明の改変は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになる。このような改変は、添付の特許請求の範囲の中に入ると解釈される。全ての値が近似値であり、説明のために提供されることは、さらに理解されるべきである。

全ての特許、特許出願、刊行物、および製品説明、およびプロトコルは、本願全体を通して引用され、これらの開示は、全ての目的のためにその全体において本明細書に参考として援用される。

Claims

リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミンを含む、薬学的組成物。
前記アミンが、メグルミンである、請求項１に記載の組成物。
リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびヒスチジンを含む、薬学的組成物であって、ここで該組成物は、２：１未満のカチオン：ヒスチジンのモル比を有する、薬学的組成物。
前記組成物が、ポリマーをさらに含む、請求項１または請求項３に記載の組成物。
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もしくはこれらの混合物から選択される、請求項４に記載の組成物。
胃腸障害を処置する方法であって、該方法は、胃腸障害の処置が必要な患者に、治療上有効な量の、請求項１または請求項３に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
前記胃腸障害が、過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘および消化不良からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
前記胃腸障害が、慢性便秘である、請求項７に記載の方法。
前記胃腸障害が、便秘優位型過敏性腸症候群である、請求項７に記載の方法。
請求項１に記載の組成物を作製する方法であって、該方法は、リナクロチドと、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミンとを合わせる工程を包含する、方法。
請求項１０に記載の方法によって調製される、組成物。
請求項３に記載の組成物を作製する方法であって、該方法は、リナクロチドと、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩およびヒスチジンとを合わせる工程を包含し、ここで該組成物は、２：１未満のカチオン：ヒスチジンのモル比を有する、方法。
請求項１２に記載の方法によって調製される、組成物。
リナクロチド、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびグリシン−ロイシン、ロイシン−グリシン、もしくはこれらの混合物から選択されるジペプチドを含む、薬学的組成物。
前記組成物が、ポリマーをさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もしくはこれらの混合物から選択される、請求項１５に記載の組成物。
胃腸障害を処置するための方法であって、該方法は、胃腸障害の処置が必要な患者に、治療上有効な量の、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
前記胃腸障害が、過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘および消化不良からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
前記胃腸障害が、慢性便秘である、請求項１８に記載の方法。
前記胃腸障害が、便秘優位型過敏性腸症候群である、請求項１８に記載の組成物。
請求項１４に記載の組成物を作製する方法であって、該方法は、リナクロチドと、カチオンもしくはその薬学的に受容可能な塩、およびグリシン−ロイシン、ロイシン−グリシン、もしくはこれらの混合物から選択されるジペプチドとを合わせる工程を包含する、方法。
請求項２１に記載の方法によって調製される、組成物。
前記組成物が、Ｃａ^２＋、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミノ酸を、約１．３：１〜０．７：１の間のＣａ^２＋：アミノ酸のモル比において含む、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、Ｃａ^２＋、およびメグルミンもしくはメグルミンとヒスチジンとの混合物から選択されるアミノ酸を、約１．１：１〜０．９：１の間のＣａ^２＋：アミノ酸のモル比において含む、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、Ｃａ^２＋およびヒスチジンを、約１．３：１〜０．７：１の間のＣａ^２＋：ヒスチジンのモル比において含む、請求項３に記載の組成物。
前記組成物が、Ｃａ^２＋およびヒスチジンを、約１．１：１〜０．９：１の間のＣａ^２＋：ヒスチジンのモル比において含む、請求項３に記載の組成物。