ES2890600T3 - Péptidos de tioéter antagonistas de integrina alfa4beta7 - Google Patents

Péptidos de tioéter antagonistas de integrina alfa4beta7 Download PDF

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Abstract

Una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende una secuencia seleccionada de las siguientes: (2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 61); (2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 62); (2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 70); (2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 270); (2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 287); o (2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu) (SEQ ID NO: 134), en donde la molécula de péptido comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y la Pen.

Description

DESCRIPCIÓN
Péptidos de tioéter antagonistas de integrina a4p7
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los péptidos modificados genéticamente y al campo de los péptidos que se unen a las integrinas. En particular, la presente invención se refiere a péptidos de tioéter (p. ej., monómeros y dímeros de péptidos de tioéter) que inhiben la unión de a4p7 a la molécula de adhesión celular adresina de mucosa (MAdCAM) in vitro, y muestran una alta selectividad contra la unión de a4p1.
Antecedentes de la invención
Las integrinas son receptores de superficie celular heterodiméricos a/p asociados no covalentemente implicados en numerosos procesos celulares que van desde la adhesión y migración celular hasta la regulación génica (Dubree, y col., Selective a4p7 Integrin Antagonist and Their Potential as Anti-inflammatory Agents, J. Med. Chem. 2002, 45, 3451-3457). La expresión diferencial de las integrinas puede regular las propiedades adhesivas de una célula, lo que permite reclutar diferentes poblaciones de leucocitos en órganos específicos en respuesta a diferentes señales inflamatorias. Si no se controla, el proceso de adhesión mediado por integrinas puede conducir a inflamación crónica y enfermedades autoinmunes.
Las integrinas a4, a4p1 y a4p7, desempeñan papeles esenciales en la migración de linfocitos a lo largo del tracto gastrointestinal. Se expresan en la mayoría de los leucocitos, incluidos los linfocitos B y T, donde median la adhesión celular mediante la unión a sus respectivos ligandos primarios, la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) y la molécula de adhesión celular adresina de mucosa (MAdCAM), respectivamente. Las proteínas difieren en la especificidad de unión en que VCAM se une tanto a a4p1 como, en menor medida, a a4p7, mientras que MAdCAM es altamente específica de a4p7. Además de emparejarse con la subunidad a4, la subunidad p7 también forma un complejo heterodimérico con la subunidad aE para formar aEp7, que se expresa principalmente en linfocitos intraepiteliales (LIE) en el intestino, pulmón y tracto genitourinario. aEp7 también se expresa en células dendríticas en el intestino. El heterodímero aEp7 se une a E-cadherina en las células epiteliales. Se cree que las células LIE proporcionan un mecanismo de vigilancia inmunitaria dentro del compartimento epitelial. Por lo tanto, el bloqueo de aEp7 y a4p7 juntos puede ser un procedimiento útil para tratar afecciones inflamatorias del intestino.
Se ha mostrado que los inhibidores de interacciones específicas entre integrinas y ligandos son eficaces como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que exhiben una alta afinidad de unión por a4p7 han exhibido beneficios terapéuticos para las enfermedades autoinflamatorias/autoinmunitaras gastrointestinales, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Id).Sin embargo, estas terapias interferían con las interacciones del ligando de integrina a4p1 dando lugar así a efectos secundarios peligrosos para el paciente. Las terapias que utilizan antagonistas de moléculas pequeñas han mostrado efectos secundarios similares en modelos animales, lo que impide así un mayor desarrollo de estas técnicas.
Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de moléculas antagonistas de integrina que tengan alta afinidad por la integrina a4p7 y alta selectividad contra la integrina a4p1, como terapia para diversas enfermedades autoinmunitarias gastrointestinales.
Tales moléculas antagonistas de integrinas se divulgan en el presente documento.
Resumen de la invención
La presente invención se ha desarrollado en respuesta al estado actual de la técnica, y en particular, en respuesta a los problemas y necesidades de la técnica que aún no han sido completamente resueltos por los antagonistas de integrina disponibles actualmente que son selectivos de a4p7. Por tanto, en ciertos aspectos, la presente invención proporciona una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende una secuencia seleccionada de las siguientes:
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(p-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 61);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 62);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(p-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 70);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(p-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 270);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(p-homoGlu)-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 287);
o
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(p-homoGlu) (SEQ ID NO: 134),
en donde la molécula de péptido comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y la Pen.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde la molécula de péptido es un dímero que comprende dos monómeros peptídicos, donde la molécula de péptido comprende una secuencia o estructura seleccionada de las siguientes:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 151);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(2-Nal)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 161);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222); ((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223); o
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 152),
en donde los dos monómeros peptídicos están ligados por DIG y cada monómero peptídico comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y el Pen.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se define anteriormente, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Variantes
En otra variante, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una molécula de péptido de la invención y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En variantes particulares, la composición farmacéutica se formula para suministro oral. En ciertas variantes, comprende además un recubrimiento entérico. En ciertas variantes, el recubrimiento entérico libera la composición farmacéutica dentro del sistema gastrointestinal inferior de un sujeto.
En una variante relacionada adicional, la presente invención se dirige a la molécula de péptido o la composición farmacéutica como se define anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección que está asociada con una función biológica de la integrina a4p7, donde se selecciona la enfermedad o afección del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal (EII), EII del adulto, EII pediátrica, EII del adolescente, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca (esprúe no tropical), enteropatía asociada a artropatías seronegativas, colitis microscópica, colitis colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, radioterapia, quimioterapia, reservoritis resultante de proctocolectomía y anastomosis ileoanal, cáncer gastrointestinal, pancreatitis, diabetes sacarina insulinodependiente, mastitis, colecistitis, colangitis, pericolangitis, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, colangitis esclerosante primaria, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el tracto gastrointestinal, asma eosinofílica , esofagitis eosinofílica, gastritis, colitis, colitis microscópica y enfermedad de injerto contra hospedador (EICH).
En variantes particulares, la molécula de péptido inhibe la unión de a4p7 a MAdCAM. En ciertas variantes, la molécula de péptido o la composición farmacéutica se proporciona al sujeto que la necesita en un intervalo suficiente para mejorar la afección. En ciertas variantes, el intervalo se selecciona del grupo que consiste en a cada momento, cada hora, cada cuatro horas, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cada dos días, semanalmente, quincenalmente y mensualmente. En variantes particulares, la molécula de péptido o la composición farmacéutica se proporciona como una dosis inicial seguida de una o más dosis posteriores, y el intervalo mínimo entre dos dosis cualesquiera es un período de menos de 1 día, y donde cada una de las dosis comprende una cantidad eficaz de la molécula de péptido. En variantes particulares, la cantidad eficaz de la molécula de péptido o la composición farmacéutica es suficiente para lograr al menos uno de los siguientes: a) aproximadamente un 50 % o más de saturación de los sitios de unión de MAdCAM en las moléculas de integrina a4p7; b) aproximadamente un 50 % o más de inhibición de la expresión de la integrina a4p7 en la superficie celular; y c) aproximadamente un 50 % o más de saturación de los sitios de unión de MAdCAM en las moléculas a4p7 y aproximadamente un 50 % o más de inhibición de la expresión de la integrina a4p7 en la superficie celular, donde i) la saturación se mantiene durante un período consistente con una frecuencia de dosificación de no más de dos veces al día; ii) la inhibición se mantiene durante un período consistente con una frecuencia de dosificación de no más de dos veces al día; o iii) la saturación y la inhibición se mantienen cada una durante un período consistente con una frecuencia de dosificación de no más de dos veces al día. En ciertas formas de realización, la molécula de péptido se administra por vía oral, parenteral o tópica.
Breve descripción de los dibujos
Con el fin de entender fácilmente la forma en la que se obtienen las características y ventajas de la invención mencionadas anteriormente y otras se puede realizar una descripción más particular de la invención, resumida brevemente anteriormente, haciendo referencia a las variantes de la misma que se ilustran en los dibujos adjuntos. Entendiéndose que estas figuras únicamente representan variantes típicas de la invención y, por lo tanto, no serán consideradas como limitantes de su alcance, la invención se describirá y explicará de manera detallada y específica a través del uso de los dibujos adjuntos en que:
La Figura 1 es un esquema que muestra la dimerización C- y N-terminal mediante moléculas ligadoras según ciertas variantes representativas de dímeros peptídicos de la presente invención. Por ejemplo, en la dimerización C-terminal, el grupo NH2puede ser una cadena lateral del aminoácido C-terminal, y en la dimerización N-terminal, el grupo NH2puede ser un grupo amina libre N-terminal.
La Figura 2 es un esquema que muestra un dímero peptídico antagonista de la integrina, que comprende dos subunidades de monómero de tioéter según la SEQ ID NO: 22, donde las subunidades están alineadas y ligadas en sus extremos C-terminales respectivos mediante una variante de resto ligador DIG. La k minúscula indica D-Lisina.
La Figura 3 es un esquema que muestra un monómero o subunidad monomérica de péptido de tioéter ciclado de una molécula dimérica según la SEQ ID NO: 1 (Fórmula (I)), donde se forma un enlace tioéter entre la variante Xaa4y Xaa10.
La Figura 4 es un esquema que muestra un monómero o subunidad monomérica de péptido de tioéter ciclado de una molécula dimérica según la SEQ ID NO: 2 (Fórmula (II)), donde Xaa1 es un resto 2-metilbenzoílo que forma un enlace tioéter con la variante Xaa7. A continuación se proporcionan y discuten ejemplos no limitantes de restos químicos adecuados para la sustitución en R1-R4.
La Figura 5 divulga un diagrama de un sistema ligador ilustrativo que puede usarse para dimerizar subunidades monoméricas de moléculas dímeras, p. ej., dimerización a través de un grupo sulfhidrilo. La Figura 5 muestra un par de subunidades de monómeros antagonistas de integrina donde las subunidades están alineadas y ligadas en sus respectivos extremos C mediante un ligador que conecta dos aminoácidos que contienen azufre para formar un dímero peptídico que liga la reticulación sulfhidrilo-sulfhidrilo, donde X1y X2 son H o Me; y el ligador (Y) se define como la variante mostrada, el ligador (Y) puede comprender reticulantes de maleimida homobifuncionales, dihaluro, 1,2-bis(bromomometil)benceno, 1,2-bis(cloromometil)benceno, 1,3-bis(bromomometil)benceno, 1,3-bis(cloromometil)benceno, 1,4-bis(bromomometil)benceno, 1,4-bis(cloromometil)benceno, 3,3'-bisbromometilbifenilo o 2,2'-bis-bromometilbifenilo. Ciertos reticulantes de halogenoacetilo contienen un grupo yodoacetilo o bromoacetilo. En ciertas variantes, estos ligadores homobifuncionales pueden contener espaciadores, p. ej., que comprenden un PEG o una cadena alifática.
La Figura 6 es un gráfico que demuestra los datos de potencia y estabilidad en fluidos intestinales simulados (FIS) para diversos compuestos diméricos de péptidos de tioéter según la SEQ ID NO: 23 y la variante de Fórmula (II). Las letras minúsculas indican D-aminoácidos.
La Figura 7 es un gráfico que demuestra los datos de potencia de diversos compuestos monoméricos peptídicos según la variante de Fórmula II.
La Figura 8 es un gráfico que demuestra los datos de estabilidad en fluidos intestinales simulados (FIS) para diversos compuestos monoméricos peptídicos según la variante de Fórmula (II).
Identificadores de secuencia
Las secuencias de aminoácidos enumeradas en el listado de secuencias adjunto se muestran usando un código de tres letras para los aminoácidos, como se define en el 37 CFR 1.822. Se muestran las secuencias de moléculas de péptidos monoméricos o las subunidades monoméricas de moléculas diméricas.
En el listado de secuencias adjunto:
La SEQ ID NO: 1 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula dimérica que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I).
La SEQ ID NO: 2 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (II).
Las SEQ ID NO: 1-32 muestran secuencias de aminoácidos de péptidos ilustrativos de monómeros de tioéter o subunidades de péptidos de tioéter que se dimerizan para formar diversos compuestos de dímeros de tioéter de acuerdo con la presente invención, donde estas secuencias se han sustituido por N(alfa)-Me-Arg.
La SEQ ID NO: 33 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (1-1).
La SEQ ID NO: 34 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (1-2).
La SEQ ID NO: 35 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (1-3).
La SEQ ID NO: 36 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-A).
La SEQ ID NO: 37 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-B).
La SEQ ID NO: 38 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-C).
La SEQ ID NO: 39 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-D).
La SEQ ID NO: 40 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-E).
La SEQ ID NO: 41 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-F).
La SEQ ID NO: 42 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-G).
La SEQ ID NO: 43 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-H).
La SEQ ID NO: 44 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (I-I).
La SEQ ID NO: 45 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (II-A).
La SEQ ID NO: 46 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (III).
La SEQ ID NO: 47 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (IV).
La SEQ ID NO: 48 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (A).
La SEQ ID NO: 49 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (V).
La SEQ ID NO: 50 muestra una molécula de péptido monomérico o una subunidad peptídica de una molécula de dímero que representa diversos péptidos de tioéter o subunidades peptídicas de Fórmula (VI).
Las SEQ ID NO: 1, 2, 5, 6, 9-21 y 25-32 muestran diversas secuencias de aminoácidos de péptidos de tioéter ilustrativos que pueden acilarse en su extremo N usando uno de los compuestos orgánicos acilantes y procedimientos divulgados en el presente documento, incluyendo pero sin limitación, ácido ciclopropilacético, ácido 4-fluorobenzoico, ácido 4-fluorofenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido ciclopentanocarboxílico, ácido 3,3,3-trifluoropropénico y ácido 3-fluorometilbutírico.
Las SEQ ID NO: 1-21 y 25-32 muestran secuencias de aminoácidos de subunidades monoméricas ilustrativas que pueden dimerizarse en sus extremos N o C para formar diversos compuestos diméricos de tioéter.
Las SEQ ID NO: 22-24 muestran secuencias de aminoácidos de subunidades monoméricas que pueden dimerizarse en sus extremos C para formar diversos compuestos diméricos de tioéter.
Descripción detallada de la invención
Como se discutió anteriormente, las integrinas son heterodímeros que funcionan como moléculas de adhesión celular. Las integrinas a4p1 y a4p7, desempeñan papeles esenciales en la migración de linfocitos a lo largo del tracto gastrointestinal. Se expresan en la mayoría de los leucocitos, incluidos los linfocitos B y T, monocitos y células dendríticas, donde median la adhesión celular mediante la unión a sus respectivos ligandos primarios, a saber, la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) y la molécula de adhesión celular adresina de mucosa (MAdCAM). VCAM y MAdCAM difieren en la especificidad de unión, en que VCAM se une tanto a a4p1 como a a4p7, mientras que MAdCAM es altamente específica de a4p7.
La presente invención se refiere en general a péptidos de tioéter (p. ej., monómeros y dímeros peptídicos) que se ha mostrado que tienen actividad antagonista de integrina. En particular, la presente invención se refiere a diversos péptidos que forman estructuras cicladas a través de enlaces tioéter. En ciertas variantes, los enlaces tioéter se ciclan a través de enlaces covalentes formados entre un grupo aminoácido o ácido aromático por delante y un aminoácido que contiene azufre o isóstero del mismo por detrás. Sorprendentemente, los enlaces tioéter formados cuando el grupo aminoácido o ácido aromático por delante es 2-metilbenzoílo muestran una potencia superior. En algunas variantes, los péptidos de tioéter que comprenden 2-metilbenzoílo poseen una potencia superior en comparación con los péptidos de tioéter que no comprenden 2-metilbenzoílo. Algunos aspectos de la presente invención contemplan que los péptidos de tioéter inhibidores de integrina que comprenden 2-metilbenzoílo muestran una potencia superior en comparación con los péptidos no ciclados inhibidores de integrina. En algunas variantes, péptidos de tioéter inhibidores de integrina que comprenden 2-metilbenzoílo muestran una potencia superior en comparación con otros péptidos inhibidores de integrina que no incluyen este resto. Como se usa en el presente documento, los expertos en la técnica entenderán que "potencia superior" significa una potencia mayor, más alta, mejor o mejorada.
Las diferencias en los perfiles de expresión de VCAM y MAdCAM proporcionan la evidencia más convincente de su papel en las enfermedades inflamatorias. Ambos se expresan constitutivamente en el intestino; sin embargo, la expresión de VCAM se extiende a los órganos periféricos, mientras que la expresión de MAdCAM se limita a los órganos del tracto gastrointestinal. Además, la expresión elevada de MAdCAM en el intestino ahora se ha correlacionado con varias enfermedades inflamatorias asociadas al intestino, incluida la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la hepatitis C.
Las moléculas monoméricas y diméricas de péptido de tioéter de la invención se pueden usar en combinación con otras composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades. Adicionalmente, las moléculas monoméricas o diméricas de la presente invención pueden combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente matrices de liberación sostenida, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones terapéuticas.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Cuando se usa el término "que comprende" en el presente documento, se entiende que la presente invención también incluye las mismas variantes donde el término "que comprende" se sustituye por "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Tal como se usa en el presente documento, el término "péptido" hace referencia en general a una estructura que comprende una secuencia de dos o más aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos. En variantes particulares, hace referencia a una secuencia de dos o más aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos. Se debería comprender que estos términos no connotan una longitud específica de un polímero de aminoácidos, ni tampoco se pretende que impliquen o distingan si el polipéptido se produce mediante el uso de técnicas recombinantes, síntesis enzimática o química, o si es de origen natural. El término "péptido", como se usa genéricamente en el presente documento, incluye tanto monómeros peptídicos como dímeros peptídicos.
Al término "monómero", como se usa en el presente documento, también puede hacerse referencia como "monómero peptídico", "molécula de monómero peptídico" o "péptido monomérico". El término "monómero" indica una secuencia única de dos o más aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos.
El término "dímero", como se usa en el presente documento, hace referencia en general a un péptido que comprende dos subunidades de péptidos monoméricos (p. ej., péptidos monoméricos de tioéter) que están ligados en sus respectivos extremos C o N. Los dímeros de la presente invención pueden incluir homodímeros o heterodímeros que funcionan como antagonistas de integrina. Al término "dímero" también puede hacerse referencia en el presente documento como "dímero peptídico", "molécula de dímero peptídico", "péptido dimérico" o "compuesto dimérico". Al término "subunidad de péptido monomérico" también puede hacerse referencia en el presente documento como "subunidad de monómero", "subunidad de monómero peptídico", "subunidad de péptido", "subunidad de péptido dimérico", "subunidad de dímero", "subunidad monomérica" o "subunidad de dímero peptídico".
El término "tioéter", como se usa en el presente documento, hace referencia a un enlace covalente ciclado formado entre un grupo aminoácido o ácido aromático por delante y un aminoácido que contiene azufre, o isóstero del mismo por detrás, es decir, un enlace C-S.
El término "ligador", como se usa en el presente documento, hace referencia en general a una estructura química que es capaz de ligar dos subunidades de monómero de tioéter para formar un dímero.
El término "L-aminoácido", como se usa en el presente documento, hace referencia a la forma isomérica "L" de un péptido y, a la inversa, el término "D-aminoácido" hace referencia a la forma isomérica "D" de un péptido. Se prefiere que los residuos de aminoácidos descritos en el presente documento estén en la forma isomérica "L", sin embargo, los residuos en la forma isomérica "D" pueden sustituir a cualquier residuo de L-aminoácido, siempre que el péptido retenga la función deseada.
A menos que se indique lo contrario, el término "NH2", como se usa en el presente documento, hace referencia al grupo amino libre presente en el extremo amino de un polipéptido. El término "OH", como se usa en el presente documento, hace referencia al grupo carboxi libre presente en el extremo carboxi de un péptido. Además, el término "Ac", como se usa en el presente documento, hace referencia a la protección con acetilo a través de la acilación del extremo N de un polipéptido. Donde se indique, "NH2" hace referencia a una cadena lateral de un grupo amino libre de un aminoácido. Donde se indique, el término "Ac", como se usa en el presente documento, hace referencia a la acilación de un aminoácido con un grupo NH2.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, hace referencia a -CO2H.
El término "isóstero" o "reemplazo isostérico", como se usa en el presente documento, hace referencia a cualquier aminoácido u otro resto análogo que tenga propiedades químicas y/o estructurales similares a un aminoácido específico. En variantes particulares, un "isóstero" o "isóstero adecuado" de un aminoácido es otro aminoácido de la misma clase, donde los aminoácidos pertenecen a las siguientes clases en función de la propensión de la cadena lateral a estar en contacto con un disolvente polar como agua: hidrofóbica (baja propensión a estar en contacto con agua), polar o cargada (contacto energéticamente favorable con agua). Los residuos de aminoácidos cargados incluyen lisina (+), arginina (+), aspartato (-) y glutamato (-). Los aminoácidos neutros polares incluyen serina, treonina, asparagina, glutamina, histidina y tirosina. Los aminoácidos hidrofóbicos incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, cisteína y metionina. El aminoácido glicina no tiene una cadena lateral y es difícil de asignar a una de las clases anteriores. Sin embargo, la glicina se encuentra a menudo en la superficie de las proteínas, a menudo dentro de los bucles, lo que proporciona una gran flexibilidad a estas regiones, y un isóstero puede tener una característica similar. La prolina tiene el efecto contrario, proporcionando rigidez a la estructura de la proteína al imponer ciertos ángulos de torsión en el segmento de la cadena polipeptídica.
El término "ciclado", como se usa en el presente documento, hace referencia a una reacción en la que una parte de una molécula de polipéptido se liga a otra parte de la molécula de polipéptido para formar un anillo cerrado, tal como formando un enlace tioéter. En variantes particulares, los monómeros peptídicos y las subunidades de monómeros de los dímeros peptídicos de la presente invención se ciclan mediante un enlace tioéter intramolecular.
El término "receptor", como se usa en el presente documento, hace referencia a grupos químicos de moléculas en la superficie celular o en el interior de la célula que tienen afinidad por un grupo químico o molécula específicos. La unión entre moléculas de péptidos y las integrinas diana puede proporcionar herramientas de diagnóstico útiles.
El término "enfermedades relacionadas con integrinas", como se usa en el presente documento, hace referencia a indicaciones que se manifiestan como resultado de la unión de integrinas y que pueden tratarse mediante la administración de un antagonista de integrina.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas bipolares de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica; que son acordes con una proporción beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso previsto. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, canfosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos amino en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
El término "N(alfa)-metilación", como se usa en el presente documento, describe la metilación de la alfa-amina de un aminoácido, también denominada generalmente como N-metilación.
El término "metilación simétrica" o "Arg-Me-sim", como se usa en el presente documento, describe la metilación simétrica de los dos nitrógenos del grupo guanidina de la arginina. Además, el término "metilación asimétrica" o "Arg-Me-asim" describe la metilación de un solo nitrógeno del grupo guanidina de la arginina.
El término "compuestos orgánicos acilantes", como se usa en el presente documento, hace referencia a diversos compuestos con funcionalidad ácido carboxílico, que se pueden usar para acilar los extremos C y/o N de una molécula de péptido. Los ejemplos no limitantes de compuestos orgánicos acilantes incluyen ácido ciclopropilacético, ácido 4-fluorobenzoico, ácido 4-fluorofenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido ciclopentanocarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido 3,3,3-trifluoropropénico, ácido 3-fluorometilbutírico.
Todas las secuencias peptídicas se escriben según la convención generalmente aceptada mediante la que el residuo de aminoácido a-N-terminal está a la izquierda y el a-C-terminal está a la derecha. Como se usa en el presente documento, el término "a-N-terminal" hace referencia al grupo a-amino libre de un aminoácido en un péptido, y el término "a-C-terminal" hace referencia al extremo ácido a-carboxílico libre de un aminoácido en un péptido.
El término "aminoácido" o "cualquier aminoácido", como se usa aquí, hace referencia a todos y cada uno de los aminoácidos, incluidos los aminoácidos de origen natural (p. ej., a-aminoácidos), aminoácidos antinaturales, aminoácidos modificados y aminoácidos no naturales. Incluye tanto D- como L-aminoácidos. Los aminoácidos naturales incluyen los que se encuentran en la naturaleza, tales como, p. ej., los 23 aminoácidos que se combinan en cadenas peptídicas para formar los componentes básicos de una amplia gama de proteínas. Estos son principalmente estereoisómeros L, aunque aparecen algunos D-aminoácidos en envolturas bacterianas y algunos antibióticos. Los aminoácidos naturales "no estándares" son la pirrolisina (que se encuentra en los organismos metanogénicos y otros eucariotas), la selenocisteína (presente en muchos no eucariotas y en la mayoría de los eucariotas) y N-formilmetionina (codificada por el codón de inicio AUG en bacterias, mitocondrias y cloroplastos). Los aminoácidos "antinaturales" o "no naturales" son aminoácidos no proteinogénicos (es decir, los que no se codifican de forma natural ni se encuentran en el código genético) que son de origen natural o se sintetizan químicamente. Se conocen más de 140 aminoácidos naturales y son posibles miles de combinaciones más. Ejemplos de aminoácidos "antinaturales" incluyen p-aminoácidos (p3y p2), homo-aminoácidos, derivados de prolina y ácido pirúvico, derivados de alanina 3-sustituidos, derivados de glicina, derivados de fenilalanina y tirosina sustituidos en el anillo, aminoácidos de núcleo lineal, diaminoácidos, D-aminoácidos, alfa-metilaminoácidos y N-metilaminoácidos. Los aminoácidos antinaturales o no naturales también incluyen aminoácidos modificados. Los aminoácidos "modificados" incluyen aminoácidos (p. ej., aminoácidos naturales) que se han modificado químicamente para incluir un grupo, grupos o resto químico que no están presentes de forma natural en el aminoácido.
Generalmente, los nombres de los residuos de aminoacilo de origen natural y no natural usados en el presente documento siguen las convenciones de nomenclatura sugeridas por la Comisión de Nomenclatura de Química Orgánica de la IUPAC y la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB como se establece en "Nomenclatura of a-Amino Acids (Recommendations, 1974) "Biochemistry, 14(2), (1975). En la medida en que los nombres y abreviaturas de aminoácidos y residuos de aminoacilo empleados en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas difieran de esas sugerencias, se aclararán al lector. Algunas abreviaturas útiles para describir la invención se definen a continuación en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1. Abreviaturas:
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Monómeros de péptidos de tioéter y dímeros de péptidos de tioéter
La presente invención se refiere en general a péptidos de tioéter que se ha mostrado que tienen actividad antagonista de integrina. En particular, la presente invención se refiere a diversos péptidos que forman estructuras cicladas a través de enlaces tioéter, p. ej. enlaces tioéter intramoleculares. Ciertas variantes se refieren a monómeros de péptido de tioéter con actividad antagonista de integrina. Algunas variantes se refieren a dímeros peptídicos de tioéter con actividad antagonista de integrina que comprenden subunidades de péptido de tioéter hetero- u homomonoméricas, donde las subunidades de péptido de tioéter están ligadas en sus extremos C o N, p. ej., como se muestra en la Figura 1. La estructura ciclada de los monómeros peptídicos o subunidades peptídicas se ha mostrado que aumenta la potencia, selectividad y estabilidad de las moléculas peptídicas, como se discute a continuación. En la Figura 3 se muestra una ilustración representativa no limitante de la estructura ciclada de Fórmula (I). En algunas variantes, la dimerización del monómero peptídico aumenta la potencia, selectividad y/o estabilidad en comparación con un péptido no dimerizado.
En algunos casos, los péptidos monoméricos comprenden además extremos C y/o N que comprenden amina libre (o ambos extremos C y N que comprenden amina libre). De manera similar, un dímero peptídico puede comprender uno o más extremos C o N que comprenden una amina libre. Por tanto, un usuario puede modificar cualquier terminación para incluir un grupo modificador tal como una PEGilación, p. ej., una PEGilación pequeña (p. ej., PEG4-PEG13). Un usuario puede además modificar cualquiera de las terminaciones mediante acilación. Por ejemplo, en algunos casos al menos uno de los extremos N y C de una molécula de péptido se acila con un compuesto orgánico acilante seleccionado del grupo que consiste en 2-Me-trifluorobutilo, trifluoropentilo, acetilo, octonilo, butilo, pentilo, hexilo, palmitilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético, 3-fenilpropiónico. En algunos casos, las moléculas de péptidos de la presente invención comprenden tanto una terminación carboxi libre como una terminación amino libre, por lo que un usuario puede modificar selectivamente el péptido para lograr la modificación deseada. Se entiende además que los residuos C-terminales de los péptidos de tioéter, p. ej., monómeros de tioéter, divulgados en el presente documento son amidas o ácidos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que los péptidos de tioéter de la presente invención pueden modificarse selectivamente, según se desee.
Con respecto a los dímeros peptídicos, se entiende que las subunidades de monómeros se dimerizan para formar moléculas de dímeros de péptidos de tioéter de acuerdo con la presente enseñanza y como se muestra generalmente en las Figuras 1 y 2. Las subunidades de monómeros están unidas o dimerizadas por un resto ligador adecuado, como se define en el presente documento. Se muestra que algunas de las subunidades de monómeros tienen extremos C y N que comprenden ambos amina libre. Por tanto, un usuario puede modificar cualquier terminación de la subunidad monomérica para eliminar la amina libre C- o N-terminal, permitiendo así la dimerización en la amina libre restante. Por tanto, algunas de las subunidades de monómeros comprenden tanto un carboxi o amida libre en la terminación C como una terminación amino libre, por lo que un usuario puede modificar selectivamente la subunidad para lograr la dimerización en un extremo deseado. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que las subunidades de monómeros de la presente invención pueden modificarse selectivamente para lograr una única amina específica para una dimerización deseada.
Se entiende además que los residuos C-terminales de las subunidades monoméricas divulgadas en el presente documento son amidas, a menos que se indique lo contrario. Además, se entiende que la dimerización en la terminación C se facilita usando un aminoácido adecuado con una cadena lateral que tiene funcionalidad amina, como se entiende generalmente en la técnica. En variantes particulares, un ligador se une a grupos amina funcionales en el aminoácido C-terminal de cada una de las subunidades de monómero peptídico para formar un dímero. Con respecto a los residuos N-terminales, se entiende generalmente que la dimerización se puede lograr a través de la amina libre del residuo terminal, o se puede lograr usando una cadena lateral de aminoácidos adecuada que tenga una amina libre, como se entiende generalmente en la técnica.
Se divulga además en el presente documento que los dímeros variantes pueden dimerizarse a través de un grupo sulfhidrilo, p. ej. a través del extremo C de cada subunidad monomérica del dímero. La Figura 5 muestra un par de subunidades de monómero antagonista de integrina donde las subunidades están alineadas y ligadas en sus respectivos extremos C mediante un ligador que conecta dos aminoácidos que contienen azufre para formar un dímero peptídico que liga la reticulación sulfhidrilo-sulfhidrilo de la presente invención, donde X1y X2 son H o Me; y el ligador (Y) se define como se muestra. En variantes particulares, el ligador (Y) puede comprender reticulantes de maleimida homobifuncionales, dihaluro, 1,2-bis(bromomometil)benceno, 1,2-bis(cloromometil)benceno, 1,3-bis(bromomometil)benceno, 1,3-bis(cloromometil)benceno, 1,4-bis(bromomometil)benceno, 1,4-bis(cloromometil)benceno 3,3'-bis-bromometilbifenilo o 2,2'-bis-bromometilbifenilo. Ciertos reticulantes de halogenoacetilo contienen un grupo yodoacetilo o bromoacetilo. En ciertas variantes, estos ligadores homobifuncionales pueden contener espaciadores, p. ej., que comprenden un PEG o una cadena alifática.
En algunos casos, la dimerización N-terminal se lleva a cabo acilando el extremo C usando uno de los compuestos orgánicos acilantes y los procedimientos divulgados en el presente documento, que incluyen, pero sin limitación, ácido acetilciclopropilacético, ácido 4-fluorobenzoico, ácido 4-fluorofenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido ciclopentanocarboxílico, ácido 3,3,3-trifluoropropénico y ácido 3-fluorometilbutírico. Por ejemplo, cuando se desea una dimerización C-terminal, los extremos N de las respectivas subunidades monoméricas generalmente se acilan antes de que los extremos C se unan mediante un resto ligador adecuado para proporcionar un compuesto dimérico de tioéter. Por el contrario, cuando se desea una dimerización N-terminal, los extremos C de las respectivas subunidades monoméricas pueden acilarse cuando el extremo C comprende una amina libre, estando unidos los extremos N por un resto ligador adecuado para proporcionar un compuesto de dímero de tioéter.
Los monómeros y dímeros peptídicos de la presente invención, o sus subunidades peptídicas, pueden comprender además uno o más grupos modificadores terminales. En al menos una variante, se modifica una terminación de un péptido para incluir un grupo modificador terminal seleccionado del grupo no limitante que consiste en DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000 Da, PEG que tiene un peso molecular de 40.000 Da a 80.000 Da, IDA, ADA, ácido glutárico, ácido succínico, ácido isoftálico, ácido 1,3-fenilendiacético, ácido 1,4-fenilendiacético, ácido 1,2-fenilendiacético, AADA y alifáticos, aromáticos y heteroaromáticos adecuados.
En ciertas variantes, el extremo N o C del monómero peptídico o la subunidad del dímero peptídico está ligado a un grupo modificador. En ciertas variantes, el extremo N de un péptido está modificado por uno a tres grupos adecuados, p. ej., como se representa por Xaa1, Xaa2y Xaa3, p. ej., de Fórmula (I) o (I-A). De manera similar, en ciertas variantes, el extremo C de un péptido está modificado por un grupo adecuado. Por ejemplo, el extremo C puede estar acilado. En algunos casos, el extremo C comprende además un resto ligador adecuado, como se divulga en el presente documento. En ciertas variantes, el extremo C comprende NH2 u OH.
Se divulga además en el presente documento que la variante para dímeros peptídicos o monómeros peptídicos descritos en el presente documento es cualquiera de Xaa1 -Xaa5, Xaa7-Xaa9 y Xaa11-Xaa12 m N(alfa)-metilado. Xaa5puede ser además Arg-Me-sim o Arg-Me-asim, y Xaa11 puede ser O-Me-Tyr, N-Me-Lys(Ac) o 4-Me-Phe. El extremo N puede acilarse además. En algunos casos, se acila cualquiera de Xaa1-Xaa4y Xaa11-Xaa14 Por ejemplo, en algunos casos se acila uno o más residuos en las posiciones Xaa8-Xaa11 con un compuesto orgánico acilante seleccionado del grupo que consiste en 2-Me-trifluorobutilo, trifluoropentilo, acetilo, octonilo, butilo, pentilo, hexilo, palmitilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético y 3-fenilpropiónico. En algunos casos, se acila uno o más residuos en las posiciones Xaa1-Xaa4y Xaa11-Xaa14 con un compuesto orgánico acilante seleccionado del grupo que consiste en 2-Me-trifluorobutilo, trifluoropentilo, acetilo, octonilo, butilo, pentilo, hexilo, palmitilo, laurilo, oleoílo y laurilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético, 3-fenilpropiónico, tetrahedro-2H-pirano-4-carboxílico, succínico y glutárico. En algunos casos, se usa PEG pequeño (p. ej. PEG4-PEG13) como espaciador antes de las acilaciones.
En algunas variantes de los dímeros peptídicos, las subunidades de los dímeros peptídicos o los monómeros peptídicos descritos en el presente documento, el extremo N comprende además un resto ligador adecuado u otro grupo modificador. En algunas variantes de monómeros peptídicos descritos en el presente documento, el extremo N puede acilarse además.
En la Tabla 2 se proporcionan ejemplos no limitantes de grupos modificadores terminales.
Tabla 2. Grupos modificadores terminales ilustrativos
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Los restos ligadores de la presente invención pueden incluir cualquier estructura, longitud y/o tamaño que sea compatible con las enseñanzas del presente documento. En al menos una variante, se selecciona un resto ligador del grupo no limitante que consiste en DIG.
Se divulga además en el presente documento que cuando el ligador es IDA, ADA o cualquier ligador con amina libre, se puede acilar con un compuesto orgánico acilante seleccionado del grupo que consiste en 2-Me-trifluorobutilo, trifluoropentilo, acetilo, octonilo, butilo, pentilo, hexilo, palmitilo, laurilo, oleoílo, laurilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético, 3-fenilpropiónico, tetrahedro-2H-pirano-4-carboxílico, succínico y glutarico, ácidos alifáticos de cadena lineal de 10 a 20 unidades de carbono, ácido cólico y otros ácidos biliares. En algunos casos, se usa PEG pequeño (p. ej. PEG4-PEG13), Glu o Asp como espaciador antes de las acilaciones.
En ciertas variantes, el ligador conecta dos subunidades monoméricas conectando dos aminoácidos C- o N-terminales que contienen azufre. En algunas variantes, los dos aminoácidos que contienen azufre están conectados por un ligador que comprende un dihaluro, una cadena alifática o un PEG. En ciertas variantes, el ligador conecta dos subunidades monoméricas conectando aminoácidos C-terminales que contienen azufre en el extremo C de cada subunidad monomérica. Se divulga además en el presente documento la variante en que los dos aminoácidos que contienen azufre pueden estar conectados por un ligador que comprende reticulantes de maleimida homobifuncionales, dihaluro, 1,2-bis(bromomometil)benceno, 1,2-bis(cloromometil)benceno, 1,3-bis(bromomometil)benceno, 1,3-bis(cloromometil)benceno, 1,4-bis(bromomometil)benceno, 1,4-bis(cloromometil)benceno, 3,3'-bis-bromometilbifenilo, o 2,2'-bis-bromometilbifenilo. Los reticulantes de halogenoacetilo particulares contienen un grupo yodoacetilo o bromoacetilo. Estos ligadores homobifuncionales pueden contener espaciadores que comprenden PEG o una cadena alifática.
En la Tabla 3 se proporcionan ejemplos no limitantes de restos ligadores adecuados.
Tabla 3. Restos li adores ilustrativos
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Se divulgan además en el presente documento diversos monómeros de péptido de tioéter o dímeros de péptido de tioéter (y subunidades de los mismos) que se han sustituido por diversos aminoácidos modificados, incluidos, pero sin limitación, cualquiera de los mostrados en la Tabla 1 o descritos en el presente documento. Por ejemplo, algunos péptidos incluyen Dab, Dap, Pen, Sar, Cit, Cav, HLeu, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, Bip, O-Me-Tyr, p-HTrp, p-HPhe, Phe(4-CF3), 2-2-indano, 1-1-indano, ciclobutilo, p-HPhe, HLeu, Gla, HPhe, 1 -Nal, Nle, homoaminoácidos, D-aminoácidos, 3-3-di-Phe, ciclobutil-Ala, HCha, Phe(4-NH2), Bip, p-HPhe, p-Glu, 4-guan y diversos aminoácidos N-metilados. Un experto en la técnica apreciará que se pueden realizar sustituciones adicionales para lograr resultados deseados similares. Se divulga además en el presente documento que cualquiera de los péptidos, p. ej., dímeros peptídicos y monómero peptídico o subunidades de los mismos, descritos en el presente documento o mostrados en el listado de secuencias o en las figuras adjuntas, comprende además una o más sustituciones de aminoácidos, p. ej., en ciertas variantes, uno o más residuos de aminoácidos se sustituyen por Dab, Dap, Pen, Sar, Cit, Cav, HLeu, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, Bip, O-Me-Tyr, p-HTrp, p -HPhe, Phe(4-CF3), 2-2-indano, 1-1-indano, ciclobutilo, p-HPhe, HLeu, Gla, HPhe, 1 -Nal, Nle, homoaminoácidos, D-aminoácidos, 3-3-diPhe, ciclobutil-Ala, HCha, Phe(4-NH2), Bip, p-HPhe, p-Glu, 4-guan o un aminoácido N-metilado, tal como, p. ej. N-metil-Arg .
Como se usa en el presente documento, "Xaa" puede representar uno o más de cualesquiera aminoácidos de origen natural, aminoácidos antinaturales, aminoácidos modificados y/o aminoácidos de origen no natural, incluidos D- y L-aminoácidos, residuos de aminoacilo o cualquier resto químico capaz de sustituir una posición de aminoácido. Xaa variante designa que más de un aminoácido, residuo de aminoacilo o residencia química puede ocupar una posición dada en el péptido. Xaa variante designa que un único aminoácido de origen no natural, antinatural o modificado, o un residuo de aminoacilo o un resto químico (p. ej., un resto 2-metilbenzoílo) ocupa una posición dada en el polipéptido.
Se divulga además en el presente documento un monómero de péptido de tioéter, un dímero de péptido de tioéter o una subunidad de tioéter de una molécula de dímero que comprende la estructura según la Fórmula (I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14 (Fórmula (I); SEQ ID NO: 388; Figura 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el monómero de péptido o una o ambas subunidades del dímero de péptido de tioéter comprende un enlace tioéter entre Xaa4 y Xaa10 para proporcionar una estructura ciclada, y donde:
Xaa1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa2 está ausente o Xaa2 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa3 está ausente o Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa4 es un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos y forma un enlace tioéter con Xaa10;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met y N-metilaminoácidos incluido N-Me-Thr;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen y D-Pen;
Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap , Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe y los correspondientes D-aminoácidos y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa12 está ausente, o Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa13puede estar ausente, o Xaa13 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa14 puede estar ausente, o Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y N-metilaminoácidos correspondientes.
En algunas variantes de Fórmula (I), Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Ser modificada, HSer modificada, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10. En otros casos, Xaa4 es un ácido alifático que tiene de uno a cuatro carbonos y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10. En algunos casos, Xaa4 es un ácido alicíclico de cinco o seis miembros que tiene un grupo 2-metilo modificado que forma un enlace tioéter con Xaa10. En algunas variantes, Xaa4 es acetilo, propionilo, alfa-bromoispbutirilo o 2-metilbenzoílo. En variantes particulares, Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo que forma un enlace tioéter con Xaa10.
Se divulgan además en el presente documento péptidos que comprenden la misma estructura que se muestra en la Fórmula (I) o cualquiera de las otras fórmulas o tablas descritas en el presente documento, pero donde el enlace tioéter está en orientación inversa. En tales variantes de la invención, generalmente se puede considerar que los residuos de aminoácidos u otros restos químicos que se muestran en Xaa4 están presentes en cambio en Xaa10, y los residuos de aminoácidos que se muestran en Xaa10 están presentes en cambio en Xaa4, es decir, el residuo de aminoácido que comprende el azufre del enlace tioéter resultante está situado en Xaa4 en lugar de Xaa10, y el residuo de aminoácido u otro resto que tiene una cadena lateral de carbono capaz de formar un enlace tioéter con Xaa4 está situado en Xaa10. Sin embargo, en esta orientación inversa, el aminoácido o el resto químico en la posición Xaa10 es uno que comprende una amina libre. Por ejemplo, en variantes particulares, el aminoácido en Xaa10 es una homoserina protegida, tal como, p. ej., homoserina (OTBDMS). Por tanto, en particular en las variantes de orientación inversa de Fórmula (I), Xaa10 es un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos, y forma un enlace tioéter con Xaa4, y Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen y D-Pen. En el presente documento se describen ejemplos específicos de residuos de aminoácidos y otros restos químicos presentes en las posiciones correspondientes de otras fórmulas y tablas.
En ciertas variantes, un dímero de péptido de tioéter comprende dos subunidades de monómero peptídico de Fórmula (I), donde estas subunidades están ligadas mediante un resto ligador a través de sus extremos N o C. En una variante, están ligados a través de sus dos extremos C.
Se divulga además en el presente documento una molécula de péptido de tioéter (p. ej., un monómero peptídico, un dímero peptídico o una subunidad de dímero peptídico) que comprende la estructura según la Fórmula (1-1) (SEQ ID NO: 389):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14 (Fórmula (1-1)), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde el péptido comprende un enlace tioéter entre Xaa4y Xaa10, y donde
Xaa1 está ausente, o Xaa1 es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente, o Xaa2 es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente, o Xaa3 es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un aminoácido, ácido alifático, ácido alicíclico o ácido 2-metilaromático modificado que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos, y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HomoArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me- Lys, Phe(4-guanidino), Phe(4-carbamoilamino), Phe(4-NH2), N-Me-homoArg, Tyr, His, y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr, Ile y reemplazos isostéricos adecuados; donde si la Fórmula (1-1) está dirigida a una subunidad de péptido dimérico, entonces en algunas variantes, Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, HomoLeu, Nle y N-metilaminoácidos incluido N-Me-Thr;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, Cpa, Aoc, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen y Pen(=O);
Xaa11 está ausente, o Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4- CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3 difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1 -Nal, D-2 -Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(2-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser, aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2- Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(CF3), Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3) y los correspondientes D-aminoácidos y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa12 está ausente, o Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Glu, D-Glu, HomoGlu, Beta-Homo-Glu, Asp, D-HomoGlu, amida, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal , D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N -Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, D-His, F(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa13 está ausente, o Xaa13 es cualquier aminoácido; y
Xaa14 está ausente o es cualquier aminoácido; donde en ciertas variantes, si la Fórmula (I-1) está dirigida a un dímero peptídico o una subunidad del mismo, entonces Xaa14 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido con una cadena lateral amina, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Cys, HomoCys, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y los N-metilaminoácidos correspondientes.
En algunas variantes, Xaa4 es acetilo, propionilo, alfa-bromoisobutirilo o 2-metilbenzoílo. En variantes particulares, Xaa4 es 2-metilbenzoílo. En variantes particulares, Xaa4 es 2-metilbenzoílo.
En ciertas variantes, un dímero de péptido de tioéter comprende dos subunidades de monómero peptídico de Fórmula (1-1), donde estas subunidades están ligadas mediante un resto ligador a través de sus extremos C o N. En una variante, están ligados a través de sus dos extremos C.
En variantes particulares, la Fórmula (1-1) se dirige a un monómero peptídico o un dímero peptídico (o subunidad del mismo), y Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp y D-Asp.
En ciertas variantes, Xaa13 está presente y se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes.
En ciertas variantes, Xaa14 está presente. En ciertas variantes, Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y N-metilaminoácidos correspondientes. En ciertas variantes, Xaa14 es D-Lys, N-Me-Lys, Dap o Dab. En variantes particulares, la Fórmula (1-1) está dirigida a un péptido dimérico o una subunidad del mismo y Xaa14 es Cys, HomoCys o Pen. En ciertas variantes, Xaa12y Xaa13 están ausentes, y Xaa14 es D-Lys, N-Me-Lys, Dap o Dab. En ciertas variantes, Xaa13 está ausente, y Xaa14 es D-Lys, N-Me-Lys, Dap o Dab. En algunas variantes, Xaa12, Xaa13 y Xaa14 están ausentes.
En ciertas variantes, el aminoácido inmediatamente carboxilo a Xaa10 es un aminoácido aromático.
En variantes particulares, la Fórmula 1-1 se dirige a un monómero, dímero peptídico o subunidad del mismo, y uno cualquiera o más de Xaa1, Xaa2 o Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes.
En variantes particulares, Xaa4 es un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos.
En casos particulares, un monómero, dímero peptídico o subunidad del mismo de cualquiera de la Fórmula y péptidos descritos en el presente documento comprende Xaa4, donde Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Ser modificada, HomoSer modificada (p. ej., Homo-Ser-Cl), un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes. En otros casos, Xaa4 es un ácido alifático que tiene de uno a cuatro carbonos y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10. En algunos casos, Xaa4 es un ácido alicíclico de cinco o seis miembros que tiene un grupo 2-metilo modificado que forma un enlace tioéter con Xaa10. En algunas variantes, Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo.
Para algunas variantes, al menos uno de Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa5, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa11, Xaa12, Xaa13 y Xaa14 está N(alfa)-metilado. En algunos casos, al menos uno de Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa11, Xaa12, Xaa13y Xaa14 están acilados. Por ejemplo, en algunos casos, uno o más residuos en las posiciones Xaa1-Xaa4y Xaa11-Xaa14 se acilan con un cisestilo orgánico acilante, hexilo, palmitilo, laurilo, oleoílo y laurilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético, 3-fenilpropiónico, tetrahedro-2H-pirano-4-carboxílico, succínico y glutárico. En algunos casos, se usa PEG pequeño (p. ej. PEG4-PEG13) como espaciador antes de las acilaciones. En el presente documento se divulgan además variantes de enlace tioéter de orden inverso de Fórmula (1-1), donde Xaa10 es un aminoácido, ácido alifático, ácido alicíclico o ácido 2-metilaromático modificado que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos, y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa4; y Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen y Pen(=O). En esta orientación inversa, el aminoácido o el resto químico en la posición Xaa10 es uno que comprende una amina libre. Un ejemplo de un aminoácido o resto químico que proporciona una amina libre es la homoserina o una homoserina protegida, p. ej., homoserina (OTBDMs ).
Se divulga además en el presente documento un péptido (p. ej., un monómero peptídico, un dímero peptídico o una subunidad de dímero peptídico) que comprende la estructura según la Fórmula (I-2) (SEQ ID NO: 34):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14 (Fórmula (1-2)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende un enlace tioéter entre Xaa4 y Xaa10, y donde
Xaa1 está ausente o Xaa1 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa2 está ausente o Xaa2 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa3 está ausente o Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa4 es un aminoácido, ácido alifático, ácido alicíclico o ácido 2-metilaromático modificado que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos, y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HomoArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me- Lys, Phe(4-guanidino), Phe(4-carbamilamino), Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Tyr y His, y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr, Ile y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp y un reemplazo isostérico adecuado; donde en ciertas variantes, si la Fórmula (1-2) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, D-Asp y un reemplazo isostérico adecuado;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, hLeu, Nle y N-metilaminoácidos incluido N-Me-Thr;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HomoLeu, nbutil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu, Cpa, Aoc y reemplazos isostéricos adecuados; y Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, D-Pen, HomoSer modificada y Ser modificada; donde en ciertas variantes, si la Fórmula (1-2) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys, Pen y D-Pen;
Xaa11 está ausente, o Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en o se selecciona del grupo que consiste en: aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Tic y los D-aminoácidos correspondientes y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa12 está ausente, o Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu , Tic y los D-aminoácidos correspondientes e isósteros adecuados;
Xaa13 está ausente, o Xaa13 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes; y donde en algunas variantes, si la Fórmula (1-2) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y
en otras variantes, si la Fórmula (1-2) está dirigida a un dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido con una cadena lateral amina, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Cys, HomoCys, Pen, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y los N-metilaminoácidos correspondientes.
Se divulgan además en el presente documento variantes de enlace tioéter de orden inverso de la Fórmula (1-2), donde Xaa10 es un aminoácido, ácido alifático, ácido alicíclico, o ácido de resto 2-metilbenzoílo modificado que tiene un grupo NH2 libre, es y capaz de formar un enlace tioéter con Xaa4; y Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, D-Pen; donde en ciertas variantes, Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys y Pen.
Se divulga además en el presente documento un péptido (p. ej., un monómero peptídico, un dímero peptídico o una subunidad de dímero peptídico) que comprende la estructura según la Fórmula (I-3) (SEQ ID NO: 35):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14 Fórmula (1-3)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Xaa1 está ausente, es Ac o cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente, es Ac o cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente, es Ac o cualquier aminoácido;
Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Cys, HomoCys, Pen, Homo-Ser-Cl, Homo-Ser y un resto 2-metilbenzoílo;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en: N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe(4-guanidino), Phe(4-carbonilamino), Cit, Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Homo-Arg, Tyr y His;
Xaa6 es Ser, Gly, Ile o Thr; donde en algunas variantes, si la Fórmula 1-3 se dirige a un monómero peptídico, entonces Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu y Nle;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en: Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, HomoSer modificada y Ser modificada; donde en ciertas variantes, si la Fórmula (1-3) está dirigida a una subunidad de monómero peptídico, entonces Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en: Cys, D-Cys, HomoCys y Pen;
Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: aminoácidos aromáticos y aminoácidos aromáticos sustituidos;
Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu y los D-aminoácidos correspondientes e isósteros adecuados;
Xaa13 está ausente o es cualquier aminoácido, donde en variantes particulares, Xaa13 está ausente o es Pro; y donde en algunas variantes, si la Fórmula 1-3 está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y
donde en otras variantes, si la Fórmula 1-3 está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido con una cadena lateral amina, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Cys, HomoCys, Pen, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y los N-metilaminoácidos correspondientes.
También se divulgan en el presente documento variantes de enlaces tioéter de orientación inversa de Fórmula (1-3), donde Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Homo-Ser-Cl, Homo-Ser, Homo-Ser modificada (p. ej., Homo-Ser(OTBDMS)) y un resto 2-metilbenzoílo con un grupo NH2 libre; y Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en: Cys, D-Cys, HomoCys, Pen; donde en algunas variantes, Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en: Homo-Ser, Homo-Ser modificada y un resto 2-metilbenzoílo.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de Fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa4 se selecciona de Cys, HomoCys, Pen y un resto 2-metilbenzoílo. En ciertas variantes, Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en una Ser modificada, una HomoSer modificada, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes. En una variante, Xaa4 es una Homo-Ser-Cl (antes de que se forme el enlace tioéter con Xaa10por lo que se retira el Cl) o un precursor de HomoSer (p. ej., HomoSer(O-TBDMS)). En otros casos, Xaa4 es un ácido alifático que tiene de uno a cuatro carbonos y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10. En algunos casos, Xaa4 es un ácido alicíclico de cinco o seis miembros que tiene un grupo 2-metilo modificado que forma un enlace tioéter con Xaa10. En algunos casos, Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo. En algunas variantes, el aminoácido directamente carboxilo a Xaa10 es un aminoácido aromático. En algunas variantes, Xaa7 es Asp.
Un experto en la técnica apreciará que ciertos aminoácidos y otros restos químicos se modifican cuando se unen a otra molécula. Por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido puede modificarse cuando forma un puente intramolecular con otra cadena lateral de aminoácido. Además, cuando la Homo-Ser-Cl se une a un aminoácido tal como Cys o Pen a través de un enlace tioéter, se libera el resto Cl. Por consiguiente, como se usa en el presente documento, la referencia a un aminoácido o aminoácido modificado, tal como Homo-Ser-Cl, presente en un dímero peptídico de la presente invención (p. ej., en la posición Xaa4o la posición Xaa10) pretende incluir el forma de tal aminoácido o aminoácido modificado presente en el péptido tanto antes como después de formar el enlace intramolecular.
Se divulga además en el presente documento que en los péptidos descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe y los D-aminoácidos correspondientes y reemplazos isostéricos adecuados. En variantes particulares de cualquiera de los péptidos monoméricos descritos en el presente documento, Xaa11 es un aminoácido aromático o un aminoácido aromático sustituido. En ciertas variantes, Xaa11 es Phe(4tBu), D-Lys, N-Me-Lys o D-N-Me-Lys.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes.
En variantes particulares de cualquiera de los compuestos y géneros descritos en el presente documento, Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en Cit, Phe(4-carbomilamino) y N-Me-Homo-Arg; Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Leu, HomoLeu, Nle y Val; Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Cba, HomoLeu y Cpa; Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en Tic, Phe(2-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(4-COOH), Phe(4-OMe) y Phe(4tBu); Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en Aic, Gln, Cit, Glu(OMe), D-His, Tic, Phe(3-COOH), D-Arg, Bip, D-Trp, Phe, D-Phe, D-Val, D-Thr, D-1-Nal, D-2-Nal, Thr, Val; o Xaa13 es Pro.
En variantes particulares de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, incluidos los de Fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa8 no es Pro. En variantes particulares de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, incluidos los de Fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa9 no es Pro.
En ciertas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., momómeros peptídicos, dímeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I), (V), (1-1), (1-2), y (1-3), Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y N-metilaminoácidos correspondientes. En ciertas variantes, Xaa14 es D-Lys, N-Me-Lys, Dap o Dab. En algunas variantes de cualquiera de las subunidades del dímero peptídico, Xaa14(o el aminoácido C-terminal) es Cys, HomoCys o Pen.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., momómeros peptídicos, dímeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en cualquier aminoácido con una cadena lateral amina, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y N-metilaminoácidos correspondientes.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido con una cadena lateral amina libre, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D- Dab o D-Orn.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., momómeros peptídicos, dímeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I), (V), (1-1), (1-2) y (1-3), el residuo de aminoácido directamente C-terminal a Xaa10 es un aminoácido aromático. En ciertas variantes, el aminoácido directamente C-terminal a Xaa10 se selecciona de aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos y Tic. En ciertas variantes, el aminoácido directamente C-terminal de Xaa10 es un aminoácido aromático.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-A) (SEQ ID NO: 36);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en: N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe(4-guanidino), Phe(4-carbonilamino), Cit, Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Homo-Arg, Tyr y His;
Xaa6 es Ser, Gly, Thr o Ile; donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, Nle y Val;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu; donde en algunas variantes, si la Fórmula IA está dirigida a un péptido monomérico, entonces Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys; y
Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(2-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Arg, Thr, Sar y Ser; donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a una subunidad de péptido dimérico, entonces Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(2-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Arg y Thr; y
Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, D-Asp, Gla, beta-homo-Glu, los D-aminoácidos e isósteros correspondientes; donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, los D-aminoácido e isósteros correspondientes;
donde, en algunas variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa13 está ausente o es cualquier aminoácido; y
donde, en otras variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa13 está ausente;
donde, en algunas variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y
donde en otras variantes, si la Fórmula (I-A) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido con un grupo amino libre en una cadena lateral, Lys, D-Lys, N-Me -Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En ciertas variantes, la Fórmula (I-A) está dirigida a un monómero peptídico y Xaa13 está ausente.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-B) (SEQ ID NO: 37);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser, Gly, Thr o Ile; donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-B) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu y Nle;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Ser y cualquier aminoácido aromático sustituido y los D-aminoácidos correspondientes; donde, en algunas variantes, si la Fórmula (I-B) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1 -Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13 está ausente;
donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-B) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y
en otras variantes, si la Fórmula (I-B) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me -Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-C) (SEQ ID NO: 38);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser, Gly, Thr o Ile; donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-C) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu y Nle;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr , Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser; o
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13 está ausente o es cualquier aminoácido; donde en otras variantes, si la Fórmula (I-C) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa13 está ausente; y
donde, en algunas variantes, si la Fórmula (I-C) está dirigida a una subunidad de monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y
donde, en otras variantes, si la Fórmula (I-C) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me -Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En ciertas variantes, la Fórmula (I-C) está dirigida a un monómero peptídico y Xaa13 está ausente.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-D) (SEQ ID NO: 39);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4 -tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3 difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2 , 4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser;
Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes; Xaa13está ausente; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-D) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y donde en otras variantes, si la Fórmula (I-D) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-E) (SEQ ID NO: 40);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser;
Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu y betahomo-Glu;
Xaa13 está ausente; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-E) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y donde en otras variantes, si la Fórmula (I-E) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-F) (SEQ ID NO: 41);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, beta-homo-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13está ausente; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-F) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y donde en algunas variantes, si la Fórmula (I-F) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En ciertas variantes, Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-G) (SEQ ID NO: 42);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu y beta-homo-Glu; Xaa13está ausente; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula I-G está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y donde en otras variantes, si la Fórmula I-G está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn.
En ciertas variantes, Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys y D-N-Me-Lys.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-H) (SEQ ID NO: 43);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu y beta-homo-Glu; Xaa13está ausente; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula I-H está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y donde en algunas variantes, si la Fórmula I-H está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: D-Lys, N-Me-Lys y D-N-Me-Lys.
En una variante de la Fórmula (1-1), denominada aquí Fórmula (I-I) (SEQ ID NO: 44);
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me) y HomoPhe;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu y beta-homo-Glu; Xaa13está ausente; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula I-I está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa14 es cualquier aminoácido; y donde en algunas variantes, si la Fórmula I-I está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: D-Lys, N-Me-Lys y D-N-Me-Lys.
En ciertas variantes de fórmulas (I), (V), (1-1), (1-2), (1-3), (V), o cualquiera de (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) y (I-I), Xaa11 también puede ser Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3 ) o p-Me-Phe.
En ciertas variantes de fórmulas (I), (V), (1-1), (1-2), (1-3), (V) o cualquiera de (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) e (I-I), Xaa12 también puede ser N-Me-Glu, N-Me-Asp o alfa-H-Glu.
En variantes particulares de fórmulas (I), (V), (1-1), (1-2), (1-3), (V), o cualquiera de (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) e (I-I), p. ej., cuando el péptido es un dímero, Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N -Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn, mientras que en otras variantes, Xaa14 se selecciona de D-Lys, N-Me-Lys y D-N-Me-Lys.
En una de las variantes de la Fórmula (1-1), Xaa1 está ausente o Xaa1 es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente, o Xaa2 es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente, o Xaa3 es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un aminoácido, ácido alifático, ácido alicíclico o ácido 2-metilaromático modificado que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos, y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HomoArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me- Lys, Phe(4-guanidino), Phe(4-carbamoilamino), Phe(4-NH2), N-Me-homoArg, Tyr, His, y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr, Ile y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, HomoLeu, Nle y N-metilaminoácidos incluido N-Me-Thr;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, Cpa, Aoc, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen y Pen(=O);
Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4- CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3 difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2 -Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(2-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar y Ser, aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1 -Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2- Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(CF3), Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y los D-aminoácidos correspondientes y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa12 o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos aromáticos, aminoácidos aromáticos sustituidos, Glu, D-Glu, HomoGlu, Beta-Homo-Glu, Asp, D-HomoGlu, amida, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal , D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N -Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, D-His, F(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa13 está ausente o es cualquier aminoácido; y
Xaa14 está ausente o es cualquier aminoácido;
En otras variantes, Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en: N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe(4-guanidino), Phe(4-carbonilamino), Cit, Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Homo-Arg, Tyr y His;
Xaa6 es Ser, Gly, Thr o Ile;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, Nle y Val;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys; y
Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3 difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(2-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser;
Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, D-Asp, Gla, beta-Homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13 está ausente o es cualquier aminoácido; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes,
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser, Gly, Thr o Ile;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu y Nle;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3 difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe, Ser y cualquier aminoácido aromático sustituido y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes,
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser, Gly, Thr o Ile;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu y Nle;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13 está ausente o es cualquier aminoácido; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes:
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3 difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser; Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes:
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc y N-Me-Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser;
Xaa12 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, betahomo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes:
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, beta-Homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y los D-aminoácidos e isósteros correspondientes;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes:
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y beta-homo-Glu;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes:
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y Ser;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y beta-homo-Glu;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En otras variantes:
Xaa1 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa2 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa3 está ausente o es cualquier aminoácido;
Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una HomoSer modificada, opcionalmente Homo-Ser-Cl;
Xaa5 es N-Me-Arg;
Xaa6 es Ser;
Xaa7 es Asp o D-Asp;
Xaa8 es Thr o Val;
Xaa9es Leu;
Xaa10 es Pen, Cys, D-Cys u HomoCys;
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en: Trp, Phe, 2-Nal, 1 -Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3). Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenil-Gly, 3,3-difenil-Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Tyr(Me), Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), p-Me-Phe y HomoPhe;
Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en: cualquier aminoácido aromático, Glu, D-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu y beta-homo-Glu;
Xaa13está ausente; y
Xaa14 es cualquier aminoácido.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de Fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3)) o Fórmula (V), Xaa7 es Asp.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de Fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3) o Fórmula (V)), el extremo N del péptido está acilado.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3) o Fórmula (V)), Xaa14 o el aminoácido C-terminal no comprende una amina libre.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3) o Fórmula (V)), Xaa14 o el extremo C comprende un NH2 o un OH. En variantes particulares, Xaa13 es D-Lys, Xaa14 o el extremo C es un OH.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p.ej., monómeros de péptidos o dímeros de péptidos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de Fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3) o Fórmula (V)), una amina libre en el aminoácido C-terminal del monómero peptídico está rematada, p. ej., con un grupo acetilo.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de fórmula (I) (incluidos (I-A), (I­ I), (1-1), (1-2) y (1-3)) o Fórmula (V), el monómero peptídico o la subunidad dimérica comprende un enlace tioéter intramolecular entre Xaa4 y Xaa10. En ciertas variantes, Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo y Xaa10 es Pen. En ciertas variantes, Xaa4 es Homo-Ser-Cl y Xaa10 es Cys, D-Cys u HomoCys.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, incluidos, pero sin limitación, los de Fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3)) o Fórmula (V), al menos uno de Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa5 , Xaa7 , Xaa8, Xaa9, Xaa11, Xaa12, Xaa13 y Xaa14 está N(alfa)-metilado.
En algunos casos de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, cualquiera de Xaa1-Xaa4 y Xaa11-Xaa14 está acilado. Por ejemplo, en algunos casos, uno o más residuos en las posiciones Xaa1-Xaa4 y Xaa11-Xaa14 está acilado con un compuesto orgánico acilante seleccionado del grupo que consiste en 2-Me-trifluorobutilo, trifluoropentilo, acetilo, octonilo, butilo, pentilo, hexilo, palmitilo, laurilo, oleoílo y laurilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético, 3-fenilpropiónico, tetrahedro-2H-pirano-4-carboxílico, succínico y glutárico. En algunos casos, se usa PEG pequeño (p. ej. PEG4-PEG13) como espaciador antes de las acilaciones.
En ciertas variantes, el extremo N de una subunidad de monómero peptídico o dímero peptídico representado por la Fórmula (I) (que incluye (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3) , o la Fórmula (II) o la Fórmula (V) o la Fórmula (VI), o cualquier otro péptido descrito en el presente documento, se puede modificar por uno a tres grupos adecuados, representados por Xaa1, Xaa2 y Xaa3 en la Fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o Fórmula (V). El extremo N puede acilarse además, p. ej., como se describe en el presente documento con respecto a los monómeros peptídicos o las subunidades de dímeros peptídicos de Fórmula (I), Fórmula (V), Fórmula (II) y Fórmula (VI). En algunos casos, el extremo N comprende además un resto ligador adecuado u otro grupo modificador.
De manera similar, en ciertas variantes, el extremo C de un monómero peptídico o subunidad dimérica representada por la Fórmula (I) (que incluye (I-A)-(I-I)), (1-1), (1-2) y (1-3 ), o Fórmula (V), o un monómero peptídico o subunidad de dímero peptídico de Fórmula (II), o cualquier otro péptido descrito en el presente documento, puede modificarse mediante un grupo adecuado. Por ejemplo, el extremo C puede estar acilado. En algunos casos, el extremo C comprende además un resto ligador adecuado o grupo modificador adecuado, como se divulga en el presente documento. En ciertas variantes, el extremo C comprende NH2 u OH.
En algunas variantes, Xaa1, Xaa2 y Xaa3 de Fórmula (I) (incluyendo (I-1)-(I-I)), (1-1), (1-2) y (1-3) o Fórmula (V) están ausentes. En variantes particulares, Xaa1, Xaa2y Xaa3de cualquier subunidad de dímero peptídico descrita en el presente documento están ausentes. En otras variantes, Xaa1 está ausente, y Xaa2y Xaa3representan grupos adecuados para modificar el extremo N del monómero peptídico o la subunidad del dímero peptídico. Además, en algunas variantes Xaa1y Xaa2 están ausentes, y Xaa3representa un único grupo adecuado para modificar el extremo N del monómero peptídico o la subunidad del dímero peptídico.
Con referencia continua a los monómeros peptídicos y péptidos de fórmula general de Fórmula (I), (1-1), (1-2) y (1-3) o Fórmula (V), Xaa1'3 puede comprender cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado o el D-aminoácido correspondiente. En algunas variantes, al menos uno de Xaa1-3 está ausente. Por ejemplo, en algunos casos Xaa1 está ausente, por lo que Xaa2 es el extremo N. En otros casos, Xaa1y Xaa2 están ausentes, por lo que Xaa3 es el extremo N. Además, en algunos casos Xaa1-3 están ausentes, por lo que Xaa4 es el extremo N. En algunas variantes, el residuo N-terminal está acilado o comprende una amina libre. En algunas variantes, el residuo N-terminal del monómero peptídico o la subunidad del dímero peptídico es un resto 2-metilbenzoílo (abreviado en el presente documento como 2-bencilo).
En ciertas variantes, en monómeros peptídicos o dímeros peptídicos que tienen subunidades de Fórmula (I) (que incluyen (I-A)-(I-I)), (1-1), (1-2) y (1-3) o fórmula (V), o cualquier otro péptido descrito en el presente documento, el residuo de aminoácido directamente C-terminal a Xaa10 es un aminoácido aromático.
En otras variantes, el residuo N-terminal de monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos de Fórmula (I) (incluidos (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) y (1-3)), o cualquier otro péptido descrito en el presente documento, comprende además un resto ligador adecuado, p. ej., un resto ligador, o grupo modificador seleccionado del grupo que consiste en DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000 Da, PEG que tiene un peso molecular de 40.000 Da a 80.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, ácido glutárico, AADA, ácidos alifáticos adecuados, ácidos aromáticos adecuados y ácidos heteroaromáticos.
En diversas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros de péptidos, dímeros de péptidos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, uno o más de los aminoácidos representados por Xaa1-3 pueden estar ausentes o seleccionados del grupo que consiste en cualquier aminoácido de origen natural, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes. Cuando Xaa1y Xaa2 están ausentes, Xaa3 es el extremo N.
Cuando Xaa1'3 están ausentes, Xaa4 es el extremo N.
En algunas variantes, Xaa4 es un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral con uno o dos carbonos y forma un enlace tioéter con Xaa10. En algunos casos, Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Ser modificada, HSer modificada, un isóstero adecuado y los D-aminoácidos correspondientes. En otros casos, Xaa4 es un ácido alifático que tiene de uno a cuatro carbonos y es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10. En algunos casos, Xaa4 es un ácido alicíclico de cinco o seis miembros que tiene un grupo 2-metilo modificado que forma un enlace tioéter con Xaa10. En algunas variantes, Xaa4 es un resto 2-metilbenzoílo o una forma modificada del mismo. En ciertas variantes, Xaa4 es Cys, Pen, homocys, D-Pen, D-Cys o D-homocys. En ciertas variantes, Xaa4 es ácido 2-clorometilbenzoico, ácido 2-cloroacético, ácido 3-cloropropanoico, ácido 4-clorobutírico, ácido 3-cloroisobutírico, Ser(Cl); Xaa10 es Cys, Pen, D-Cys, HomoCys; y el enlace intramolecular es un enlace tioéter. Un experto en la técnica apreciará que al unirse con otro aminoácido, p. ej. Xaa10, se retirará el Cl de hSer(Cl).
Para cada variante de los monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos de Fórmula (I) y (IA) o Fórmula (V), y cualquiera de los monómeros peptídicos o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, existe un enlace tioéter entre Xaa4 y Xaa10 en los péptidos monoméricos o en una o ambas subunidades de dímero peptídico. Por tanto, los monómeros de péptidos de tioéter o las subunidades de dímeros peptídicos como se describen en el presente documento se ciclan a través de un enlace tioéter.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa5 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa5 es N-Me-Arg. En otras variantes, preferentemente Xaa5 es Arg.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos, dímeros peptídicos o subunidades de los mismos), descritos en el presente documento, Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr, Ile y reemplazos isostéricos adecuados. Preferentemente, Xaa6 es Ser. En algunas variantes de cualquiera de las subunidades de dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr, Ile y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes de cualquiera de las subunidades de dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly y reemplazos isostéricos adecuados.
En algunas variantes de cualquiera de los monómeros o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, D-Asp, Asp(OMe) y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes de cualquiera de los dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, D-Asp, Asp(OMe) y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa7 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa7 es Asp.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met y N-metilaminoácidos, incluidos N-Me-Thr, y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa8 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa8 es Thr.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa9 está N(alfa)-metilado. En ciertas variantes, Xaa9 es Leu.
En algunas variantes de cualquiera de los monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen y D-Pen. En algunas variantes, Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys y Pen. En una variante, Xaa10 es Pen. En otra variante, Xaa10 es preferentemente Cys.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento, Xaa11 está ausente o Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1 -Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, D-Phe, D-Tyr, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe y los correspondientes D-aminoácidos y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa11 es preferentemente Trp. En algunas otras variantes, Xaa11 es Phe. En algunas variantes, Xaa11 es F(4tBu), F(4-COOH), Bip, 1 -Nal o 2-Nal. En variantes particulares de los monómeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa11 está N(alfa)-metilado. En ciertas variantes de monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos descritas en el presente documento, Xaa11 es Phe. En algunas variantes, Xaa11 está N(alfa)-metilado. Además, en algunas variantes, Xaa11 está acilado.
En al menos una variante de monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa11 está ausente y Xaa10 es el extremo C. Cuando Xaa12'14 están ausentes, Xaa11 es el extremo C de la subunidad. Cuando Xaa11 es el extremo C de la subunidad, Xaa11 puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención.
En algunas variantes de monómeros peptídicos o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa12 está ausente, o Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en Glu, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1 -Nal, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En algunas variantes de dímeros peptídicos descritas en el presente documento, Xaa12 está ausente, o Xaa12 se selecciona del grupo que consiste en Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En ciertas variantes, Xaa12 es Glu, D-Glu, p-HGlu o Asp. En algunas variantes, Xaa12 es p-Hglu.
En algunas variantes del monómero peptídico o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa13 y Xaa14 están ausentes, y Xaa12 es el extremo C de la subunidad. En algunas variantes de los dímeros peptídicos descritos en el presente documento, cuando Xaa12 es el extremo C de la subunidad, Xaa12puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención.
En algunas variantes de cualquiera de los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos, dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) descritos en el presente documento, Xaa13 está ausente, o Xaa13 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En algunas variantes de monómeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa13 está ausente o Xaa13 se selecciona de COOH y CONH2. En al menos una variante, Xaa13 es Lys. Además, en algunas variantes más, Xaa13 es D-Lys. En algunas variantes de las subunidades de dímero peptídico descritas en el presente documento, cuando Xaa14 está ausente, Xaa13 es el extremo C; y cuando Xaa13 es el extremo C de la subunidad, Xaa13puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención.
Además, en algunas variantes de los monómeros peptídicos o subunidades diméricas descritos en el presente documento, Xaa14 puede estar ausente, o Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, COOH, CONH2, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y N-metilaminoácidos correspondientes. Además, en algunas variantes de las subunidades de dímero peptídico descritas en el presente documento, Xaa14 puede estar ausente, o Xaa14 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados, los D-aminoácidos correspondientes y N-metilaminoácidos correspondientes. En al menos una variante de los monómeros peptídicos y las subunidades diméricas descritos en el presente documento, Xaa14 es Lys, D-Lys o N-Me-Lys. En algunas variantes de las subunidades de monómero peptídico o dímero peptídico de la presente invención, Xaa14 es Cys, HomoCys o Pen. En algunas variantes de las subunidades de monómero peptídico o dímero peptídico de la presente invención, Xaa14 es Cys, D-Cys, HomoCys, Pen o D-Pen.
En algunas variantes de cualquiera de los monómeros peptídicos o subunidades diméricas descritos en el presente documento, Xaa12 está presente, Xaa13 está ausente y Xaa14 está presente. En variantes particulares, Xaa11 es Phe(4tBu), Phe(4-COOH), Bip, 2-Nal o 1-Nal; Xaa12 es Glu o p-homoGlu, Xaa13 está ausente y Xaa14 es D-Lys o N-Me-Lys.
En al menos una variante de las subunidades diméricas descritas en el presente documento, Xaa14 es el extremo C, y cuando Xaa14 es el extremo C de la subunidad, Xaa14 puede modificarse para incluir un resto ligador de acuerdo con la presente invención.
En al menos una variante de monómeros peptídicos y subunidades de dímeros peptídicos, incluidos los monómeros y dímeros peptídicos de Fórmula (I), descritos en el presente documento, Xaa11'14 están ausentes, por lo que Xaa10 es el extremo C. Cuando Xaa12’14 está ausente, Xaa11 es el extremo C. De manera similar, cuando Xaa13y Xaa14 están ausentes, Xaa12 es el extremo C. Además, cuando Xaa14 está ausente, Xaa13 es el extremo C. En algunas variantes, el extremo C del monómero de péptido de tioéter o subunidad dimérica se modifica para incluir un resto ligador adecuado(p. ej., un resto ligador) o grupo modificador de acuerdo con la presente invención.
En ciertas variantes de cualquiera de los monómeros peptídicos o subunidades diméricas (p. ej., los monómeros y dímeros peptídicos de Fórmula (I)) descritos en el presente documento, Xaa1, Xaa2 y Xaa3 están ausentes, y el extremo N del péptido comprende un grupo aromático que es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa10. En algunas variantes, Xaa4 comprende un resto 2-metilbenzoílo que forma un enlace amida con Xaa5y comprende además un grupo metilo que forma un enlace tioéter con Xaa10. El resto 2-metilbenzoílo comprende además grupos R sustituyentes representados por R1-R4, p. ej., como se muestra en la Figura 4.
En algunos casos de monómeros o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, al menos un grupo R sustituyente de Xaa1 es una amina libre, por lo que el extremo N del monómero de tioéter o péptido dimérico de, p. ej., Fórmula (I) o Fórmula (1-1), puede extenderse. En otros casos, uno o más grupos sustituyentes representados por R1-R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo metilo, un grupo fluorocarburo, un hidrocarburo, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, un grupo aromático, un grupo de pegilación pequeño, un grupo modificador terminal, una acilación, una amina libre y un ácido. En algunas variantes, uno o más grupos sustituyentes representados por R1-R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo metilo, un grupo fluorocarburo, un hidrocarburo, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, CH3, CH2CH3, un grupo aromático, un grupo de pegilación pequeño, un grupo modificador terminal, una acilación, una amina libre y un ácido.
En variantes particulares de cualquiera de los péptidos del presente documento, incluidos los que comprenden una estructura de cualquiera de las fórmulas (I), (1-1), (1-2), (1-3), (V) o (I-A)-(I-I) o Fórmula (V), el enlace tioéter está en orden inverso, de tal modo que los residuos de aminoácidos y los restos químicos que se muestran en Xaa4 están presentes en cambio en Xaa10, y los residuos de aminoácidos que se muestran en Xaa10 están presentes en cambio en Xaa4. En esta orientación inversa, el aminoácido o el resto químico en la posición Xaa10 es uno que comprende una amina libre.
En algunas variantes de los monómeros peptídicos y subunidades diméricas descritos en el presente documento, el residuo C-terminal de Fórmula (I) o Fórmula (V) o cualquier monómero peptídico o dímero peptídico descrito en el presente documento comprende además un grupo modificador o un resto ligador adecuado, p. ej., un grupo modificador o ligador seleccionado del grupo que consiste en DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000Da, PEG que tiene un peso molecular de 40.000 Da a 80.000 Da, IDA, Ac-IDA, ADA, ácido glutárico, ácido succínico, ácido isoftálico, ácido 1,3-fenilendiacético, ácido 1,4-fenilendiacético, ácido 1,2-fenilendiacético, AADA, ácidos alifáticos adecuados, ácidos aromáticos y ácidos heteroaromáticos adecuados. Se describen en el presente documento ejemplos de otros ligadores e incluyen, pero sin limitación, los ligadores que se muestran en la Tabla 2.
Con referencia ahora a la Figura 4, un aspecto de la presente invención se refiere a un dímero o momómero de péptido de tioéter (o subunidad de una molécula de dímero peptídico) que comprende la estructura según con la Fórmula (II):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11 (SEQ ID NO: 2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el monómero peptídico o cada subunidad del dímero peptídico de tioéter comprende un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7.
El extremo N de un monómero peptídico o subunidad dimérica representada por la Fórmula (II) comprende un grupo aromático que es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa7. En algunas variantes, Xaa1 comprende un resto 2-metilbenzoílo que forma un enlace amida con Xaa2 y comprende además un grupo metilo que forma un enlace tioéter con Xaa7. El resto 2-metilbenzoílo puede comprender además grupos R sustituyentes representados por R1-R4, p. ej., como se muestra en la Figura 4, incluidos los descritos en el presente documento.
En algunos casos, al menos un grupo R sustituyente de Xaa1 es una amina libre, por lo que el extremo N-terminal del péptido de tioéter de Fórmula (II) puede extenderse. En otros casos, uno o más grupos sustituyentes representados por R1-R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo metilo, un grupo fluorocarburo, un hidrocarburo, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, un grupo aromático, un grupo de pegilación pequeño, un grupo modificador terminal, una acilación, una amina libre y un ácido.
Para cada variante de Fórmula (II) o Fórmula (VI), existe un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7. Por tanto, los monómeros de péptido de tioéter y las subunidades diméricas de la presente invención se ciclan a través de un enlace tioéter. En una variante, Xaa7 es Cys. En otra variante, preferentemente Xaa7 es Pen. En otras variantes, Xaa7 es D-Cys u homo-Cys.
En algunas variantes de péptidos (p. ej., monómeros, dímeros o subunidades de dímeros peptídicos) descritos en el presente documento, Xaa1 comprende un grupo R que puede acilarse mediante un compuesto orgánico acilante. En otros casos, Xaa1de una subunidad de dímero peptídico comprende un grupo R que puede modificarse con un resto ligador adecuado, por lo que los extremos N de dos subunidades de dímero peptídico según la Fórmula (I) pueden dimerizarse. En ciertas variantes, Xaa1 es un resto 2-metilbenzoílo.
En variantes particulares de los péptidos de Fórmula (II) o Fórmula (VI) (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos o subunidades de los mismos) de la presente invención, Xaa1 es una HomoSer modificada o un grupo Ser modificada que es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa7 y Xaa7 es Cys, Pen, D-Cys, Homo-Cys. El residuo N-terminal comprende además un grupo modificador o resto ligador adecuado, p. ej., un grupo modificador o ligador seleccionado del grupo que consiste en DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, p Eg 2K, PEG4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000 Da, PEG que tiene un peso molecular de 40.000 Da a 80.000 Da, IDA, Ac-IDA, ADA, ácido glutárico, ácido succínico, ácido isoftálico, ácido 1,3-fenilendiacético, ácido 1,4-fenilendiacético, ácido 1,2-fenilendiacético, AADA, ácidos alifáticos adecuados, ácidos aromáticos y ácidos heteroaromáticos adecuados. Se describen en el presente documento ejemplos de otros ligadores e incluyen, pero sin limitación, los que se muestran en la Tabla 3.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa2 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav y reemplazos isostéricos adecuados; En algunas variantes, Xaa2 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa2 es N-Me-Arg. En otras variantes, preferentemente Xaa2 es Arg.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly y reemplazos isostéricos adecuados. Preferentemente, Xaa3 es Ser.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp (OMe), D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa4 está N(alfa)-metilado. En algunas variantes, Xaa4 es Asp o N-Me-Asp. En algunas variantes, Xaa4 es Asp.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met y N-metilaminoácidos, incluidos N-Me-Thr, y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa5 está N(alfa)-metilado. En algunas variantes, Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met y N-metilaminoácidos, incluidos N-Me-Thr, y reemplazos isostéricos adecuados. Preferentemente, Xaa5 es Thr.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa6 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa6 es Leu.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen y D-Pen. Preferentemente, en una variante, Xaa7 es Pen. En otra variante, Xaa7 es preferentemente Cys.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa8 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap , Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe y los correspondientes D-aminoácidos y reemplazos isostéricos adecuados. En otras variantes, Xaa8 está N(alfa)-metilado. Además, en algunas variantes, Xaa8 está acilado. En algunas variantes de monómeros peptídicos o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa8 está ausente.
En variantes particulares de subunidades de dímero peptídico de Fórmula (II) o Fórmula (VI), Xaa9'11 están ausentes, y Xaa8 es el extremo C de la subunidad. Cuando Xaa8 es el extremo C de la subunidad, Xaa8 puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención.
En algunas variantes de los monómeros peptídicos y subunidades diméricas de Fórmula (II) o Fórmula (VI), Xaa9 está ausente, o Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Glu, amida, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, COOH, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me- Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En variantes particulares de monómero peptídico o subunidades de dímero descritos en el presente documento, Xaa9 está ausente o es COOH. En ciertas variantes, Xaa9 es Glu, D-Glu, p-HGlu o Asp.
En algunas variantes de subunidades de dímeros peptídicos, cuando Xaa10 y Xaa11 están ausentes, Xaa9 es el extremo C de la subunidad. Cuando Xaa9 es el extremo C de la subunidad, Xaa9 puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención.
Para cada variante de Fórmula (II) o Fórmula (VI), Xaa10 puede estar ausente, o Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En al menos una variante, Xaa10 es Lys. Además, en algunas variantes más, Xaa10 es D-Lys. En variantes particulares de monómeros peptídicos o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, Xaa10 es COOH o CONH2.
En ciertas variantes de monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos que comprenden la Fórmula (II) o la Fórmula (VI), cuando Xaa11 está ausente, Xaa10 es el extremo. Cuando Xaa10 es el extremo C de la subunidad, Xaa10 puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención. Además, en algunas variantes, Xaa11 está presente y se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-NMe-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En al menos una variante, Xaa10 es Lys. Además, en algunas variantes más, Xaa10 es D-Lys. En algunas variantes de monómeros peptídicos, Xaa10 es COOH o CONH2.
En ciertas variantes de monómeros peptídicos o subunidades de dímeros peptídicos, Xaa11 es el extremo C. Cuando Xaa11 es el extremo C de la subunidad, Xaa11 puede modificarse para incluir un resto ligador adecuado de acuerdo con la presente invención.
En al menos una variante de los monómeros peptídicos de la presente invención, Xaa8'11 están ausentes, por lo que Xaa7 es el extremo C.
En variantes particulares de monómero peptídico y subunidades diméricas que comprenden la Fórmula (II), cuando Xaa9’11 están ausentes, Xaa8 es el extremo C. De manera similar, en ciertas variantes, cuando Xaa10 y Xaa11 están ausentes, Xaa9 es el extremo C. Además, cuando Xaa11 está ausente, Xaa10 es el extremo C. En algunas variantes, el extremo C del péptido de tioéter se modifica para incluir un grupo modificador de acuerdo con la presente invención. En algunas variantes, el extremo C del monómero peptídico de tioéter o subunidad dimérica comprende NH2 u OH.
En variantes particulares de cualquiera de los péptidos del presente documento, incluidos los que comprenden una estructura de cualquiera de las Fórmulas (I), (II-A), (A), (III) o (IV) o Fórmula (VI), el enlace tioéter está en orden inverso, de tal modo que los residuos de aminoácidos y los restos químicos que se muestran en Xaa1 están presentes en cambio en Xaa7, y los residuos de aminoácidos que se muestran en Xaa7 están presentes en cambio en Xaa1. En esta orientación inversa, el aminoácido o el resto químico en la posición Xaa7 es uno que comprende una amina libre.
En ciertas variantes de péptidos que comprenden la Fórmula (II) o la Fórmula (VI):
Xaa1 es un grupo 2-Me-benzoílo capaz de formar un enlace tioéter con Xaa7;
Xaa2 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met y N-metilaminoácidos incluido N-Me-Thr, y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen y D-Pen;
Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1 -Nal, 2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap , Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe y los correspondientes D-aminoácidos y reemplazos isostéricos adecuados;
Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Glu, amida, Lys, COOH, C0 NH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1 -Nal, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes;
Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes; y
Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes, donde el péptido comprende además un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7.
Se divulga además en el presente documento un monómero peptídico de tioéter o cada subunidad de un compuesto dimérico que comprende la estructura según la Fórmula (II-A) (SEC ID NO: 45),
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11 (Fórmula II-A)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7, donde
Xaa1 (o el extremo N) del péptido representado por la Fórmula (II-A) comprende un grupo, p. ej. opcionalmente un grupo aromático, que es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa7. En algunas variantes, Xaa1 comprende un resto 2-metilbenzoílo que forma un enlace amida con Xaa2 y comprende además un grupo metilo que forma un enlace tioéter con Xaa7. El resto 2-metilbenzoílo comprende además grupos R sustituyentes representados por R1-R4; en algunos casos, al menos un grupo R sustituyente de Xaa1 es una amina libre, por lo que el extremo N del péptido de tioéter de Fórmula (II-A) puede extenderse; en otros casos, uno o más grupos sustituyentes representados por R1-R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo metilo, un grupo fluorocarburo, un hidrocarburo, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2,un grupo aromático, un grupo de pegilación pequeño, un grupo modificador terminal, una acilación, una amina libre y un ácido. En variantes particulares, la Fórmula (II-A) está dirigida a un monómero peptídico o subunidad dimérica y Xaa1 es una Ser modificado o una Homo-Ser modificada, por ejemplo, Homo-Ser-Cl. En algunas variantes, la Fórmula (II-A) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico y Xaa4 es Homo-Ser modificada, y Xaa10 es Cys, D-Cys u HomoCys.
Para cada variante de Fórmula (II-A), Xaa2 se selecciona del grupo que consiste en N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sim, Arg-Me-asim, 4-Guan, Cit, Cav y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa2 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa2 es N-Me-Arg. En otras variantes, preferentemente Xaa2 es Arg.
Para cada variante de Fórmula (II-A), Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en Ser, Gly, Thr, Ile y reemplazos isostéricos adecuados. Preferentemente, Xaa3 es Ser.
Para variantes de Fórmula (II-A) dirigidas a monómeros peptídicos, Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados. Para variantes de Fórmula (II-A), Xaa4 se selecciona del grupo que consiste en Asp, N-Me-Asp, D-Asp y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes de monómeros peptídicos y subunidades diméricas, Xaa4 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa4 es Asp.
Para cada variante de Fórmula (II-A), Xaa5 se selecciona del grupo que consiste en Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met y N-metilaminoácidos, incluidos N-Me-Thr, y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa5 está N(alfa)-metilado. Preferentemente, Xaa5 es Thr.
Para cada variante de Fórmula (II-A), Xaa6 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil-Ala, n-pentil-Ala, n-hexil-Ala, Nle, ciclobutil-Ala, N-Me-Leu y reemplazos isostéricos adecuados. En algunas variantes, Xaa6 está N(alfa)-metilado. En algunas variantes, Xaa6 es Leu.
Para cada variante de Fórmula (II), Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen y Pen(=O). Preferentemente, en una variante, Xaa7 es Pen. En otra variante, Xaa7 es preferentemente Cys. En variantes particulares de péptidos (p. ej., monómeros peptídicos, dímeros o subunidades de los mismos) de Fórmula (II-A), Xaa7 es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa1. En algunas variantes de péptidos (p. ej., monómeros peptídicos, dímeros o subunidades de los mismos) de Fórmula (II-A), Xaa7 es Cys, D-Cys u HomoCys.
Para cada variante de Fórmula (II-A), Xaa8 está ausente o Xaa8 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1 -Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap , Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenilo), bifenil-Ala, Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-carbomilo), Phe(3-carbomilo), Phe(CF3), Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), Phe sustituida en el anillo aromático, Trp sustituido en el anillo aromático, His sustituida en el anillo aromático, aminoácidos heteroaromáticos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe y los correspondientes D-aminoácidos y reemplazos isostéricos adecuados. En otras variantes, Xaa8 está N(alfa)-metilado. Además, en algunas variantes, Xaa8 está acilado.
En algunas variantes de Fórmula (II-A), Xaa9 está ausente, o Xaa9 se selecciona del grupo que consiste en Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me- Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, O-Me-Glu, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. Preferentemente, Xaa9 es Glu, D-Glu, p-HGlu, Asp, D-His, F(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr.
Para variantes particulares de Fórmula (II-A), Xaa10 puede estar ausente o ser cualquier aminoácido. Para ciertas variantes, Xaa10 puede estar ausente, o Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En al menos una variante, Xaa10 es Lys. Además, en algunas variantes más, Xaa10 es D-Lys.
Además, en variantes particulares de Fórmula (II-A) dirigidas a monómeros peptídicos, Xaa11 está ausente o es cualquier aminoácido. En ciertas variantes dirigidas a monómeros peptídicos, Xaa11 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes. En al menos una variante, Xaa11 es Lys. Además, en algunas variantes más, Xaa11 es D-Lys.
En variantes particulares de Fórmula (II-A) dirigidas a subunidades de dímeros peptídicos, Xaa11 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr , Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoSys, Pen, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes, y aminoácidos que comprenden un grupo amina libre. En al menos una variante, Xaa11 es Lys. Además, en algunas variantes más, Xaa11 es D-Lys. En al menos una variante, Xaa11 es el extremo C. Cuando Xaa11 es el extremo C de la subunidad, Xaa11 puede modificarse para incluir un resto ligador como se describe en el presente documento.
En variantes particulares de Fórmula (II-A), Xaa9 no es O-Me-Glu y está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, p-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, p-HPhe, p-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me- Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, O-Me-Glu, isósteros adecuados y los D-aminoácidos correspondientes.
En variantes particulares de monómeros peptídicos y subunidades diméricas, p. ej., las de Fórmula (II) o (VI), Xaa8'11 están ausentes, por lo que Xaa7 es el extremo C. Cuando Xaa9’11 está ausente, Xaa8 es el extremo C. De manera similar, cuando Xaa10 y Xaa11 están ausentes, Xaa9 es el extremo C. Además, cuando Xaa11 está ausente, Xaa10 es el extremo C. En ciertas variantes, Xaa8_1° están ausentes y Xaa11 es el extremo C. En ciertas variantes, Xaa8 está presente, Xaa9_1° están ausentes y Xaa11 es el extremo C. En ciertas variantes, Xaa8 y Xaa9 están presentes, Xaa10 está ausente y Xaa11 es el extremo C. En algunas variantes de monómeros o dímeros peptídicos, el extremo C del péptido de tioéter se modifica para incluir un grupo modificador o ligador de acuerdo con la presente invención.
Para ciertas variantes de Fórmula (II-A), existe un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7. Por tanto, los péptidos de tioéter de la presente invención pueden ciclarse a través de un enlace tioéter. En una variante, Xaa7 es Cys. En otra variante, preferentemente Xaa7 es Pen. En otras variantes, Xaa7 es D-Cys u homo-Cys. En ciertas variantes, Xaa1 es Homo-Ser-Cl y Xaa7 es Cys, D-Cys u HomoCys.
En algunas variantes de los monómeros peptídicos, el residuo C-terminal de Fórmula (II) o (II-A) comprende además un grupo modificador seleccionado del grupo que consiste en DIG, PEG4, PEG13, Pe G25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000Da, PEG que tiene un peso molecular de 40.000 Da a 80.000 Da, IDA, Ac-IdA, ADA, ácido glutárico, ácido isoftálico, ácido 1,3-fenilendiacético, ácido 1,4-fenilendiacético, ácido 1,2-fenilendiacético, AADA, ácidos alifáticos adecuados, ácidos aromáticos y ácidos heteroaromáticos adecuados. En algunas variantes, el extremo C del péptido de tioéter comprende NH2 u OH.
Algunas variantes de los monómeros peptídicos de la presente invención comprenden una molécula de péptido que comprende un residuo N(alfa)-Me-Arg, representado por al menos una de las SEQ ID NO: 1-32.
En una variante, un péptido de tioéter de la presente invención comprende una o dos subunidades de dímero peptídico o un monómero peptídico de Fórmula (A) (SEQ ID NO: 48):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10 (Fórmula (A)),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Xaa1comprende un grupo aromático capaz de formar un enlace tioéter con Xaa7, tal como un resto 2-metilbenzoílo; Xaa2 es N-metil-Arg;
Xaa3 es Ser, Gly, Thr o Ile; y
donde en algunas variantes, si la Fórmula (A) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa3 es Ser, Gly, Thr o Ile; y
donde, en otras variantes, si la Fórmula (A) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa3 es Ser; y
Xaa4 es Asp;
Xaa5 es Thr;
Xaa6 es Leu o Nle;
Xaa7 es Cys, D-Cys, Hcys o Pen;
Xaa8 es Trp, Tic, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Phe(4tBu) o Phe(4-COOH);
Xaa9 es Glu, p-homo-Glu o D-Glu;
La fórmula (A) está dirigida a un monómero peptídico y Xaa10 es cualquier aminoácido; o la Fórmula (A) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, y Xaa10 es Lys, D-Lys, N-Me-Lys o D-N-Me-Lys; y
donde la molécula de péptido comprende un enlace tioéter entre Xaa1y Xaa7.
En variantes particulares de Fórmula (A), Xaa10 es D-Lys o N-Me-Lys.
En ciertas variantes, Xaa10 o el extremo C del péptido comprende un NH2 o un OH.
En ciertas variantes de monómeros peptídicos, una amina libre en el aminoácido C-terminal está rematada, p. ej., con un grupo acetilo.
En las figuras adjuntas y en el listado de secuencias se muestran dímeros peptídicos de tioéter (y subunidades de los mismos) y monómeros peptídicos ilustrativos.
En ciertas variantes, un monómero peptídico de tioéter, dímero o subunidad peptídica de un dímero, opcionalmente un homodímero, comprende la Fórmula (III) (SEQ ID NO: 46):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10 (Fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido de tioéter comprende un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7 en el monómero peptídico o en una o ambas subunidades de monómero peptídico, donde las dos subunidades de Fórmula (III) de un dímero peptídico se dimerizan en sus extremos C mediante un ligador, p. ej., DIG, y donde
Xaa1 es 2-metilbenzoílo;
Xaa2 es N-Me-Arg;
Xaa3 es Ser, Gly, Thr o Ile; o
Xaa4 es Asp;
Xaa5 es Thr; y
Xaa6 es Leu o Nle; o
Xaa7 es Pen, Cys o d-Cys; o
Xaa8 es Phe, D-Phe, Tyr, Bip, Tic, 1 -Nal, 2-Nal o Trp;
Xaa9 es D-Glu, Glu, Tyr, b-homo-Glu o 2-Nal; y
Xaa10 es D-Lys, N-Me-D-Lys, Dap, Phe, D-Phe o está ausente.
En ciertas variantes, la Fórmula (III) está dirigida a un monómero peptídico donde:
Xaa1 es 2-metilbenzoílo;
Xaa2 es N-Me-Arg;
Xaa3 es Ser, Gly, Thr o Ile;
Xaa4 es Asp;
Xaa5 es Thr;
Xaa6 es Leu o Nle;
Xaa7 es Pen, Cys o d-Cys;
Xaa8 es Phe, D-Phe, Tyr, 1 -Nal, 2-Nal o Trp;
Xaa9 es D-Glu, Glu, Tyr, b-homo-Glu o 2-Nal; y
Xaa10 es D-Lys, N-Me-D-Lys, Dap, Phe, D-Phe o está ausente.
En ciertas variantes, la Fórmula (III) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico donde:
Xaa1 es 2-metilbenzoílo;
Xaa2 es N-Me-Arg;
Xaa3 es Ser;
Xaa4 es Asp;
Xaa5 es Thr;
Xaa6 es Leu;
Xaa7 es Pen o Cys;
Xaa8 es Phe, Tyr, Bip, Tic, 2-Nal o Trp;
Xaa9 es D-Glu; y
Xaa10 es D-Lys.
En ciertas variantes de monómeros peptídicos, Xaa10 está acetilado o comprende un grupo modificador, p. ej., PEG8.
En ciertas variantes, el extremo C de un monómero peptídico o subunidad de un dímero peptídico comprende un NH2 o un OH. En variantes particulares, el extremo C de una subunidad de dímero peptídico comprende un NH2 o un OH antes o después de la dimerización.
En ciertas variantes, un péptido de tioéter, p. ej., un monómero peptídico o dímero peptídico, opcionalmente un homodímero, de la presente invención comprende la Fórmula (IV) (SEQ ID NO: 47):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10 (Fórmula (IV)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido de tioéter comprende un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7 en el monómero peptídico o en una o ambas subunidades peptídicas de un dímero peptídico, donde las dos subunidades de Fórmula (IV) se dimerizan en sus extremos C mediante un ligador, p. ej., DIG, y donde
Xaa1 es 2-metilbenzoílo;
Xaa2 es N-Me-Arg;
Xaa3 es Ser;
Xaa4 es Asp;
Xaa5 es Thr;
Xaa6 es Leu o Nle;
Xaa7 es Pen, Cys, homoCys, Pen(=O), o D-Cys; donde en ciertas variantes, si la Fórmula (IV) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa7 es Pen, Cys, homoCys o D-Cys;
Xaa8 es Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, His, Bip, Tic, 1-Nal, 2-Nal, F(CH3), F(2,4-diCl), F(3,4-diCl) ), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, F(2-carbomilo), F(3-carbomilo), F(4-COOH), F(4OMe), F(4tBu), F-( 4-F), F(4CF3) o Trp; y
Xaa9 está ausente, es Glu, p-homo-Glu, Bip, O-Me-Glu, D-Lys, D-Phe, Tyr, 2-Nal, D-Tyr, Pro, Tic, D-Glu, D-Thr, D-Arg, D-Leu, D-Trp, F(4-COOH), D-His, Pro, D-Pro o E(OMe); donde en algunas variantes, si la Fórmula (IV) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa9 es Glu, p-homo-Glu, Bip, O-Me-Glu, D-Lys, D-Phe, Tyr, 2-Nal, D-Tyr, Pro, Tic, D-Glu, D-Thr, D-Arg, D-Leu, D-Trp, F(4-COOH), D-His, Pro, D-Pro o E( OMe); donde, en algunas variantes, si la Fórmula (IV) está dirigida a un monómero peptídico, entonces Xaa10 es cualquier aminoácido; y
donde en otras variantes, si la Fórmula (IV) está dirigida a una subunidad de dímero peptídico, entonces Xaa10 es D-Lys, N-Me-Lys, N-Me-D-Lys, Lys, Dap, Dab, D-Dab, D-Dap, Orn, N-Me-Orn, D-Orn.
En ciertas variantes del monómero peptídico o del dímero peptídico, Xaa10 o el aminoácido C-terminal no comprende una amina libre. En variantes particulares del monómero peptídico o dímero peptídico, Xaa10 es D-Lys, N-Me-Lys, N-Me-D-Lys, Dap, Phe, Ser, Glu o está ausente.
En ciertas variantes de fórmulas (II), (II-A), (A), (III), (IV), (VI) o fórmula (VI), Xaa8 también puede ser Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3) o p-Me-Phe.
En ciertas variantes de Fórmulas (II), (II-A), (A), (III), (IV), (VI) o Fórmula (VI), Xaa9 también puede ser N-Me-Glu, N-Me -Asp o alfa-H-Glu.
En ciertas variantes de Fórmulas (II), (II-A), (A), (III), (IV), (VI) o Fórmula (VI), p. ej., cuando el péptido es un dímero, Xaa10 se selecciona del grupo que consiste en: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen o D-Orn, mientras que en otras variantes, Xaa10 se selecciona de D-Lys, N-Me-Lys y D-N-Me-Lys.
En ciertas variantes de los monómeros peptídicos o dímeros peptídicos descritos en el presente documento, el extremo N del péptido está acilado.
En ciertas variantes de los monómeros peptídicos y las subunidades diméricas, Xaa10 o el extremo C de cada péptido o subunidad peptídica comprende un NH2 o un OH. En ciertas variantes de las subunidades del dímero peptídico, el extremo C comprende un NH2 o un OH antes o después de la dimerización.
En ciertas variantes de monómeros peptídicos descritos en el presente documento, una amina libre en el aminoácido C-terminal está rematada, p. ej., con un grupo acetilo.
Los aspectos particulares de la presente invención se refieren a los inhibidores peptídicos de a4p7 que comprenden la siguiente secuencia de consenso central (mostrada de izquierda a derecha desde el extremo N al extremo C):
Y-(N-Me-Arg)-Ser-Glu-Thr-Leu-X (SEQ ID NO: 390)
donde Y es un resto 2-metilbenzoílo capaz de formar un enlace tioéter con X, y donde X es un residuo de aminoácido seleccionado de Pen, Cys, D-Cys y HomoCys . En variantes particulares, X es Pen. En variantes particulares, la secuencia central comprende un enlace tioéter intramolecular entre X e Y. En variantes particulares, el inhibidor peptídico es un monómero. En variantes particulares, el inhibidor peptídico es un dímero que comprende dos subunidades de monómero peptídico, cada una de las cuales comprende esta secuencia central. En variantes particulares, el inhibidor peptídico monomérico comprende de 7 a 15 residuos de aminoácidos. En variantes particulares, cada subunidad monomérica del inhibidor peptídico dimérico comprende 7-15 residuos de aminoácidos. En ciertas variantes, las dos subunidades de monómeros están ligadas a través de sus respectivos extremos N o C. En variantes particulares, están ligadas por cada uno de sus extremos C. En ciertas variantes, el inhibidor peptídico comprende además un aminoácido aromático inmediatamente en 3' de X. En variantes particulares, cualquiera de los péptidos descritos en el presente documento puede comprender esta secuencia central.
En algunas variantes, el residuo N o C-terminal de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (I-A), Fórmula (II-A), Fórmula (A), o cualquiera de los otros monómeros peptídicos o subunidades peptídicas de moléculas diméricas descritos en el presente documento comprende además un grupo modificador o resto ligador adecuado seleccionado del grupo que consiste en DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000Da, PEG que tiene un peso molecular de 40.000 Da a 80.000 Da, IDA, Ac-IDA, ADA, ácido glutárico, ácido isoftálico, ácido 1,3-fenilendiacético, ácido 1,4-fenilendiacético, ácido 1,2-fenilendiacético, AADA, ácidos alifáticos adecuados, ácidos aromáticos y ácidos heteroaromáticos adecuados.
Las variantes particulares de la presente invención se refieren a un dímero peptídico que comprende un ligador. Cuando el ligador es IDA, ADA o cualquier ligador con amina libre, se puede acilar con un compuesto orgánico acilante seleccionado del grupo que consiste en 2-Me-trifluorobutilo, trifluoropentilo, acetilo, octonilo, butilo, pentilo, hexilo, palmitilo, laurilo, oleoílo, laurilo, ácido trifluorometilbutírico, ciclopentanocarboxílico, ciclopropilacético, 4-fluorobenzoico, 4-fluorofenilacético, 3-fenilpropiónico, tetrahedro-2H-pirano-4-carboxílico, succínico y glutarico, ácidos alifáticos de cadena lineal de 10 a 20 unidades de carbono, ácido cólico y otros ácidos biliares. En algunos casos, se usa PEG pequeño (p. ej. PEG4-PEG13), Glu, Asp como espaciador antes de las acilaciones.
Algunas variantes de la presente invención comprenden un monómero peptídico o molécula dimérica que comprende un residuo N(alfa)-Me-Arg, representado por al menos una de las SEQ ID NO: 1-23.
En ciertas variantes, un monómero peptídico o al menos una subunidad de una molécula de dímero peptídico de la presente invención comprende, consiste esencialmente en o consiste en una secuencia o estructura de aminoácidos descrita en el presente documento, incluida cualquiera de las secuencias de aminoácidos mostradas en el listado de secuencias o las figuras adjuntas, con o sin cualquier modificación, ligador o grupo modificador N- o C-terminal indicado. En ciertas variantes, una molécula de dímero peptídico de la presente invención comprende dos subunidades de monómero peptídico, teniendo cada una una secuencia o estructura de aminoácidos descrita en el presente documento, incluida cualquiera de las secuencias de aminoácidos mostradas en el listado de secuencias o las figuras adjuntas, con o sin cualquier modificación, ligador o grupo modificador N- o C-terminal indicado. En variantes particulares, un monómero peptídico o una o ambas subunidades del monómero peptídico presentes en una molécula de dímero peptídico incluye un enlace tioéter intramolecular, p. ej., un enlace tioéter entre dos aminoácidos dentro del péptido o subunidad. En variantes particulares, las subunidades peptídicas de una molécula de dímero peptídico se dimerizan a través de sus extremos N o C, p. ej., usando un ligador adecuado tal como DIG.
En ciertas variantes de las moléculas de dímero peptídico, la presente invención incluye una subunidad peptídica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una secuencia o estructura de aminoácidos descrita en el presente documento, incluida cualquiera de las secuencias de aminoácidos mostradas en el listado de secuencias o las figuras adjuntas, con o sin cualquier modificación, ligador o grupo modificador N- o C-terminal indicado. En ciertas variantes, la subunidad peptídica incluye un enlace tioéter intramolecular, p. ej., un enlace tioéter entre dos aminoácidos dentro de la subunidad peptídica. En variantes particulares, la subunidad de monómero peptídico comprende un resto ligador, p. ej., DIG, en sus extremos N o C.
En ciertas variantes de cualquiera de los monómeros peptídicos o subunidades de péptidos diméricos descritos en el presente documento, incluidos los de fórmula (I) -(VI) y las tablas 4 y 5, o de las figuras del presente documento, el monómero o subunidad peptídica comprende un enlace tioéter. En ciertas variantes, con respecto a la Fórmula (I) o (V), existe un enlace tioéter entre Xaa4y Xaa10, donde con respecto a las Fórmulas (II)-(IV) y (VI), el existe un enlace tioéter entre Xaa1y Xaa7. En ciertas variantes, el tioéter se forma entre un resto 2-metilbenzoílo (p. ej., en Xaa4 en la Fórmula (I) o Xaa1 en la Fórmula (II)) y Pen o Cys (p. ej., en Xaa10 en la Fórmula (I) ) o Xaa7 en la Fórmula (II)). En variantes particulares, el resto 2-metilbenzoílo forma un enlace amida con un residuo de aminoácido adyacente y comprende un grupo metilo que forma un enlace tioéter con el residuo Pen o Cys.
En variantes particulares de cualquiera de las diversas fórmulas descritas en el presente documento, se excluyen los péptidos que tienen la misma estructura o secuencia que se divulga en uno o más de los documentos PCT/US2013/064439, PCT/US2014/032391 o PCT/US2014/032392. En otras variantes, los péptidos comprenden una secuencia o estructura establecida en cualquiera de los documentos PCT/US2013/064439, PCT/US2014/032391 o PCT/US2014/032392.
Estructura de la molécula de péptido y actividad biológica
La presente invención proporciona diversos monómeros peptídicos y dímeros peptídicos antagonistas novedosos, incluidos monómeros peptídicos y subunidades de moléculas diméricas que se ciclan a través de un enlace tioéter. Estas moléculas de péptidos se han probado para caracterizar más claramente el aumento de la afinidad por la unión de a4p7, el aumento de la selectividad contra a4p1 y el aumento de la estabilidad en el fluido intestinal simulado (FIS), así como en el entorno gástrico en condiciones reducidas. Estas moléculas antagonistas novedosas demuestran una alta afinidad de unión con a4p7, evitando así la unión entre a4p7 y el ligando MAdCAM. En consecuencia, estas moléculas de péptidos han mostrado ser eficaces para eliminar y/o reducir el proceso de inflamación en diversos experimentos.
Por tanto, la presente invención proporciona diversas moléculas de monómero y dímero de péptido de tioéter que se unen o se asocian con la integrina a4p7, p. ej., en suero, FIS o SGF, para alterar o bloquear la unión entre a4p7 y el ligando MAdCAM. En el presente documento se divulgan además monómeros peptídicos o subunidades peptídicas que pueden construirse únicamente con aminoácidos naturales. Las moléculas de monómero y dímero peptídicos incluyen aminoácidos no naturales que incluyen, pero sin limitación, aminoácidos modificados y grupos de ácidos aromáticos adecuados, a saber, un resto 2-metilbenzoílo. Los aminoácidos modificados incluyen aminoácidos del naturales que se han modificado químicamente para incluir un grupo, grupos o resto químico que no están presentes de forma natural en el aminoácido. Las moléculas de monómero y dímero de péptido de tioéter de la presente invención pueden incluir adicionalmente D-aminoácidos.
En ciertas realizaciones, las moléculas de monómero y dímero peptídico de la presente invención inhiben o reducen la unión entre a4p7 y el ligando MAdCAM. En ciertas realizaciones, un péptido de la presente invención reduce la unión de a4p7 y el ligando MAdCAM en al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, o al menos un 90 % en comparación con un péptido de control negativo. Se conocen en la técnica procedimientos para determinar la unión y se describen en el presente documento, e incluyen ensayos ELISA, por ejemplo.
En ciertas realizaciones, una molécula de monómero o dímero peptídico de la presente invención tiene una CI50 de < 500 nM, < 250 nM, < 100 nM, < 50 nM, < 25 nM, o < 10 nM. Los procedimientos para determinar la actividad son conocidos en la técnica e incluyen cualquiera de los descritos en los Ejemplos adjuntos.
Se ha mostrado que algunas moléculas de monómero y dímero de péptido ciclado con tioéter antagonistas son estables gastrointestinalmente y proporcionan altos niveles de especificidad y afinidad por la integrina a4p7. Algunas implementaciones de la presente invención proporcionan una molécula de monómero o dímero peptídico que comprende una vida media de más de 180 minutos cuando se expone a fluidos intestinales simulados (FIS). Algunas implementaciones proporcionan además un monómero o dímero de péptido de tioéter que comprende una vida media de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 180 minutos. De manera similar, estos péptidos son estables al ambiente gástrico en condiciones reducidas con vida media >120 min cuando se prueban en el ensayo de DTT (ditiotreitol).
En ciertas realizaciones, una molécula de monómero o dímero peptídico de la presente invención tiene una mayor estabilidad, una mayor estabilidad gastrointestinal o una mayor estabilidad en el fluido intestinal estimulado (FIS), en comparación con un péptido de control. En realizaciones particulares, un péptido de control es un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos idéntica a o muy relacionada con (p. ej., > 90 % de identidad de secuencia) la molécula de monómero o dímero peptídico, pero que no forma una estructura ciclada a través de un enlace tioéter. En algunas realizaciones relacionadas con moléculas diméricas, el péptido de control no está dimerizado. En realizaciones particulares, la única diferencia entre la molécula de monómero o dímero peptídico y el péptido de control es que el péptido comprende una o más sustituciones de aminoácidos que introducen uno o más residuos de aminoácidos en el péptido, donde el residuo o residuos introducidos forman un enlace tioéter con otro residuo en el péptido.
Los procedimientos para determinar la estabilidad de un péptido son conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, la estabilidad de un péptido (p. ej., un monómero o dímero peptídico como se describe en el presente documento) se determina usando un ensayo de FIS, p. ej., como se describe en los Ejemplos adjuntos. En realizaciones particulares, una molécula de monómero o dímero peptídico de la presente invención tiene una vida media en un conjunto dado de condiciones (p. ej., temperatura) de más de 1 minuto, más de 10 minutos, más de 20 minutos, más de 30 minutos, más de 60 minutos, más de 90 minutos, más de 120 minutos, más de 3 horas o más de cuatro horas cuando se expone a FIS. En ciertas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 4 °C o aproximadamente 37 °C, y el pH es un pH fisiológico o un pH de aproximadamente 7,4.
En algunas realizaciones, la vida media se mide in vitro usando cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, p. ej., en algunas realizaciones, la estabilidad de una molécula de monómero o dímero peptídico de la presente invención se determina incubando el péptido con suero humano precalentado (Sigma) a 37 °C. Las muestras se toman en diversos puntos temporales, típicamente hasta 24 horas, y se analiza la estabilidad de la muestra separando el monómero o dímero peptídico de las proteínas del suero y luego analizando la presencia del monómero o dímero peptídico de interés usando LC-MS.
En algunas realizaciones, una molécula de monómero o dímero peptídico de la presente invención exhibe una solubilidad mejorada o características de agregación mejoradas en comparación con un péptido de control. La solubilidad se puede determinar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. En algunas realizaciones, los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para determinar la solubilidad incluyen la incubación de péptidos en diversos tampones (acetato pH 4,0, acetato pH 5,0, Fos/Citrato pH 5,0, Fos Citrato pH 6,0, Fos pH 6,0, Fos pH 7,0, Fos pH 7,5, p Bs fuerte pH 7,5, Tris pH 7,5, Tris pH 8,0, Glicina pH 9,0, agua, ácido acético (pH 5,0 y otros conocido en la técnica) y pruebas de agregación o solubilidad usando técnicas estándares. Estas incluyen, pero sin limitación, precipitación visual, dispersión dinámica de luz, dicroísmo circular y tintes fluorescentes para medir la hidrofobicidad de la superficie y detectar agregación o fibrilación, por ejemplo. En algunas realizaciones, la solubilidad mejorada significa que el monómero o dímero peptídico es más soluble en un líquido dado que un péptido de control.
En algunas realizaciones, las moléculas de monómero y dímero peptídico de la presente invención tienen menos degradación (es decir, más estabilidad de degradación), p. ej., aproximadamente un 10 % o más menos, aproximadamente un 20 % o más menos, aproximadamente un 30 % o más menos, aproximadamente un 40 o más menos o aproximadamente un 50 % o más menos degradación que un péptido de control. En algunas realizaciones, la estabilidad a la degradación se determina mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. En algunas realizaciones, los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para determinar la estabilidad de degradación incluyen el procedimiento descrito en Hawe y col J Pharm Sci, VOL. 101, NO. 3, 2012, pág. 895-913. En algunas realizaciones, tales procedimientos se usan para seleccionar potentes moléculas de monómero o dímero peptídico con una vida útil potenciada.
En algunas realizaciones, las moléculas de monómero o dímero peptídico de la presente invención tienen una estabilidad rédox aumentada en comparación con un péptido de control. Los procedimientos para determinar la estabilidad rédox se describen en el presente documento.
En ciertas realizaciones, las moléculas de monómero o dímero peptídico de la presente invención inhiben o reducen la inflamación mediada por a4p7. En realizaciones relacionadas, los monómeros o dímeros peptídicos de la presente invención inhiben o reducen la secreción mediada por a4p7 de una o más citocinas. Se conocen en la técnica procedimientos para determinar la inhibición de la secreción de citocinas y la inhibición de moléculas de señalización.
En ciertas realizaciones, las moléculas de monómero o dímero peptídico de la presente invención demuestran una mayor selectividad de unión. En ciertos casos, los monómeros o dímeros peptídicos de la presente invención se unen a a4p7 con al menos una afinidad dos, tres, cinco o diez veces mayor que la de los monómeros o dímeros que se unen a a4p1.
Las moléculas de dímero o monómero peptídico de la presente invención demuestran una potencia aumentada como resultado de la sustitución de diversos residuos de aminoacilo naturales por residuos análogos N-metilados. En realizaciones particulares, la potencia se mide como CI50 de unión a a4p7, p. ej., determinada como se describe en el presente documento, mientras que en algunas realizaciones, la potencia indica actividad funcional, p. ej., según un ensayo de adhesión celular como se describe en el presente documento o un ensayo de PBMC descrito en el presente documento. Por ejemplo, las SEQ ID NO.: 1-32 (SEQ ID NO: 1-32 no son parte de la invención) representan secuencias de monómero peptídico o subunidades que están sustituidas con arginina N(alfa)-metilada.
En realizaciones particulares, cualquiera de estas características superiores de los péptidos de la presente invención se mide en comparación con un péptido de control, p. ej., un péptido mostrado en la Tabla 8 (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención).
Refiriéndose ahora a la Figura 6 y las Tablas 5 y 7 (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención), se proporcionan gráficos que incluyen diversos datos que ilustran una mayor potencia y/o estabilidad para diversas moléculas de dímero de péptido de tioéter de muestra no limitantes de acuerdo con la presente invención. Se realizaron ensayos de estabilidad en fluido intestinal simulado (FIS) para la mayoría de las moléculas diméricas. En la Figura 6 se proporciona un muestreo selectivo de estos resultados (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención). Los péptidos de tioéter indicados en la Figura 6 representan un grupo representativo no limitante de péptidos diméricos con una estabilidad de más de 180 minutos. (vida media) en FIS. Estos compuestos de dímero de tioéter representan además valores de CI50 de menos de 25 nM en ELISA, así como en ensayos de adhesión celular, lo que demuestra además su alta selectividad por a4p7. Para otros péptidos en la Figura 6, se espera que tengan una Cl50 < 50 nM en ELISA de a4p7 o ensayos de adhesión celular.
Refiriéndose ahora a las Figuras 7 y 8 y las Tablas 4 y 6 (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención), se proporcionan gráficos que incluyen diversos datos que ilustran una mayor potencia para diversos monómeros de péptido de tioéter de muestra no limitantes de acuerdo con la presente invención. Se realizaron ensayos de potencia para todas las moléculas peptídicas representadas por las SEQ ID NO: 22 y 23 (las SEQ ID NO: 22 y 23 no son parte de la invención) y péptidos adicionales como se muestra. Se realizaron ensayos de selectividad (para a4p1) para ciertos péptidos de tioéter. En las Figuras 7 y 8 se proporciona un muestreo selectivo de estos resultados (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención). Las mejoras en la potencia para a4p7 se probaron tanto en ELISA como en ensayos de adhesión celular.
Según los protocolos discutidos en el presente documento, el solicitante sintetizó y purificó con éxito todos los péptidos de tioéter antagonistas de integrina (p. ej., monómeros peptídicos y dímeros peptídicos) representados por las SEQ ID NO: 22 a 24 (las SEQ ID NO: 22 y 23 no forman parte de la invención) y péptidos adicionales mostrados en las Tablas 4-7 y Figuras 6-8. La mayoría de estas moléculas se sometieron a un ensayo ELISA competitivo de a4p7-MAdCAM, un ensayo ELISA competitivo de a4p1-VCAM y un ensayo de adhesión celular de a4p7-MadCAM. Los resultados se proporcionan en las Tablas 6-7 y las Figuras 6-8 (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención). Los péptidos de tioéter mostrados en la Figura 7 representan un grupo representativo no limitante de péptidos con valores de CI50 menores de 50 nM en ensayos ELISA. Los péptidos representan además valores de CI50 de menos de 300 nM en ensayos de adhesión celular. Para otros péptidos con datos no mostrados, se espera que tengan una CI50 < 50 nM en ELISA de a4p7 o ensayos de adhesión celular.
Cuando se reemplaza Arg por N-Me-Arg, se mostró una mejora significativa en la potencia de a4p7 tanto en ELISA como en los ensayos de adhesión celular. La N(alfa)-metilación demostraba además una mayor estabilidad molecular. Un experto en la técnica apreciará que los isósteros metilados de arginina pueden demostrar además aumentos similares en la potencia y/o estabilidad.
Refiriéndose ahora a las Figura 6 y 8 (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención), se proporcionan gráficos que incluyen datos que ilustran una mayor potencia y/o estabilidad para diversas moléculas de dímero de péptido de tioéter de muestra no limitantes de acuerdo con la presente invención. Se realizaron ensayos de estabilidad en fluido intestinal simulado (FIS) para la mayoría de las moléculas peptídicas. En las Figuras 6 y 8 se proporciona un muestreo selectivo de estos resultados (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención). Los péptidos de tioéter en las Figuras 6 y 8 (solo las secuencias definidas en las reivindicaciones son parte de la invención) representan un grupo representativo no limitante de péptidos con una estabilidad de más de 180 minutos (vida media) en FIS.
Procedimientos de fabricación y potenciación de la estabilidad de los péptidos
Los péptidos (p. ej., monómeros peptídicos o dímeros peptídicos) de la presente invención pueden sintetizarse mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Tales técnicas incluyen el uso de sintetizadores de proteínas robóticos disponibles comercialmente (p. ej., sintetizador de péptidos múltiple Symphony de Protein Technologies). En algunas realizaciones, se sintetizan y purifican monómeros peptídicos o subunidades diméricas novedosos usando técnicas descritas en el presente documento.
Ciertos aspectos de la presente invención contemplan péptidos que comprenden enlaces tioéter. Los enlaces tioéter son enlaces covalentes ciclados formados entre un grupo aminoácido o ácido aromático por delante y un aminoácido que contiene azufre o isóstero del mismo por detrás. Los enlaces tioéter de la presente invención se pueden generar usando técnicas estándares en la técnica, incluidas las descritas en el presente documento. Aspectos particulares contemplan que la generación de un enlace tioéter aumenta la estabilidad gastrointestinal de una molécula de péptido. Por tanto, en realizaciones particulares, la estabilidad gastrointestinal de un péptido puede aumentarse ciclando el péptido a través de un enlace tioéter.
En algunas realizaciones, las subunidades monoméricas de la presente invención pueden dimerizarse para formar péptidos diméricos homoméricos o heteroméricos mediante técnicas conocidas en la técnica. En ciertas realizaciones, las subunidades peptídicas descritas en el presente documento se unen mediante restos ligadores (p. ej., ligadores mostrados en la Tabla 3) conjugados en los extremos N o C. Se puede conjugar un ligador con la subunidad peptídica en una amina libre C- o N-terminal mediante técnicas conocidas en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, las técnicas descritas en el presente documento. Algunas realizaciones contemplan que la dimerización de la molécula de péptido aumenta la estabilidad, potencia y/o especificidad en comparación con las subunidades monoméricas no dimerizadas del péptido.
Ciertos aspectos de la presente invención contemplan sustituciones de aminoácidos que aumentan la estabilidad de un monómero peptídico o dímero peptídico en diferentes contextos. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la presente invención incluye modificar una molécula de péptido, p. ej., una molécula de péptido descrita en el presente documento o se pueden realizar sustituciones mediante técnicas estándares conocidas por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, la estabilidad de un péptido (p. ej., un monómero o dímero peptídico descrito en el presente documento o en Dubree, y col., Selective a4p7 Integrin Antagonist and Their Potential as Anti-inflammatory Agents, J. Med. Chem. 2002, 45, 3451-3457) en fluidos intestinales simulados (FIS) se aumenta sustituyendo por N-Me-Arg uno o más residuos de arginina no metilados. En realizaciones particulares, la estabilidad en FIS o gastrointestinal de un péptido se aumenta sustituyendo por Pen uno o más residuos de cisteína. Ciertos aspectos de la presente invención contemplan sustituciones de aminoácidos que aumentan la estabilidad rédox (es decir, aumentan la resistencia de un péptido a un cambio en su estado de oxidación) de un monómero peptídico o dímero peptídico descrito en el presente documento. En realizaciones particulares, la estabilidad rédox se determina mediante un ensayo descrito en el presente documento. En realizaciones particulares, la estabilidad rédox se aumenta en al menos un 20 %, al menos un 50 %, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces o al menos 10 veces en comparación con un péptido de control. Las sustituciones se pueden realizar mediante técnicas estándares conocidas por los expertos en la técnica. Se divulga en el presente documento que en algunas variantes, la estabilidad rédox o gastrointestinal de un péptido(p. ej., el monómero o dímero peptídico descrito en el presente documento) aumenta sustituyendo por N-Me-Arg uno o más residuos de arginina no metilados.
En realizaciones particulares, la invención proporciona un procedimiento para estabilizar una molécula de péptido, p. ej., una molécula de péptido descrita en el presente documento, que comprende ciclar la molécula de péptido formando un enlace tioéter entre Xaa4 y Xaa10.
En ciertas realizaciones, la invención incluye un procedimiento para estabilizar una molécula de péptido, p. ej., de Fórmula (II), que comprende: sustituir Xaa1 por un grupo ácido aromático capaz de formar un enlace tioéter con Xaa7; sustituir Xaa7 por un residuo de aminoácido que es capaz de formar un enlace tioéter con Xaa1; y formar un enlace tioéter entre Xaa1 y Xaa7 para proporcionar un péptido ciclado. En ciertas realizaciones, Xaa7 se selecciona del grupo que consiste en Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, y D-Pen. En ciertas realizaciones, Xaa1 es un resto 2-metilbenzoílo. El mismo procedimiento se aplica a las moléculas peptídicas, p. ej., de Fórmula (I), donde Xaa4 y Xaa10 se sustituyen y se ciclan en lugar de Xaa1 y Xaa7, respectivamente.
Procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas
Se divulga además en el presente documento un procedimiento para tratar a un individuo o sujeto que padece una afección o indicación caracterizada por la unión de integrina, donde el procedimiento comprende proporcionar o administrar al individuo o sujeto una molécula de péptido de tioéter antagonista de integrina descrita en el presente documento, p. ej., como se representa por las SEQ ID NO: 1-384 o se muestra en las Tablas 5-7. En variantes particulares, al individuo o sujeto se le proporciona o se le administra una composición farmacéutica que comprende el monómero peptídico o el dímero peptídico de la invención. En realizaciones particulares, los sujetos o individuos son mamíferos, p. ej. seres humanos o mamíferos no humanos, tales como un perro, un gato o un caballo.
En una variante, se proporciona un procedimiento para tratar a un individuo o sujeto que padece una afección o indicación caracterizada por el tráfico inadecuado de células que expresan a4p7 a tejidos que comprenden células que expresan MAdCAM, que comprende administrar al individuo o sujeto una molécula de péptido antagonista de a4p7 descrita en el presente documento, p. ej., de SEQ ID NO: 1-384 o Tablas 4 y 5, en una cantidad suficiente para inhibir (parcial o totalmente) el tráfico de células que expresan a4p7 a tejidos que comprenden células que expresan MAdCAM
En variantes relacionadas adicionales, la presente invención incluye un procedimiento para tratar una afección en un sujeto o individuo que lo necesite, donde la afección se puede tratar reduciendo la actividad (parcial o totalmente) de a4p7 en el sujeto, que comprende proporcionar o administrar una molécula de péptido antagonista de a4p7 descrita en el presente documento al sujeto. En variantes particulares, la afección es una afección inflamatoria del sistema gastrointestinal.
La presente invención incluye una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o la composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de un sujeto, p. ej., un mamífero o un ser humano, que padece una afección que está asociada con una función biológica de a4p7, que comprende proporcionar o administrar al sujeto una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o la composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, en una cantidad suficiente para inhibir (parcial o totalmente) la función biológica de a4p7 en tejidos que expresan MAdCAM. En realizaciones particulares, se proporciona al sujeto una cantidad eficaz del monómero peptídico o dímero peptídico suficiente para inhibir al menos parcialmente la función biológica de a4p7 en tejidos que expresan MAdCAM. En ciertas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal.
La enfermedad o afección a tratar se selecciona del grupo que consiste en enfermedad Inflamatoria intestinal (EII) (incluida la EII del adulto, la EII pediátrica y la EII del adolescente), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca (esprúe no tropical),enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis microscópica, colitis colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, radioterapia, quimioterapia, pouchitis resultante de proctocolectomía y anastomosis ileoanal, cáncer gastrointestinal, pancreatitis, diabetes sacarina insulinodependiente, mastitis, colecistitis, colangitis, pericolangitis, sinusitis crónica, asma, colangitis esclerosante primaria, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el tracto gastrointestinal, asma eosinofílica, esofagitis eosinofílica, gastritis, colitis, colitis microscópica y enfermedad de injerto contra hospedador (EICH) (incluida la EICH intestinal). En realizaciones particulares de cualquiera de los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento, el sujeto ha sido diagnosticado o se considera que está en riesgo de desarrollar una de estas enfermedades o afecciones.
En realizaciones particulares de moléculas de péptidos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, o la composición farmacéutica, como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o prevención como se describe en el presente documento, la molécula de péptido (o composición farmacéutica que comprende la molécula de péptido) se administra al individuo mediante una forma de administración seleccionada del grupo que consiste en oral, intravenosa, peritoneal, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intratecal, por inhalación, vaporización, nebulización, sublingual, bucal, parenteral, rectal, vaginal y tópica.
En ciertas realizaciones, la molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 comprende una vida media aumentada en comparación con otros péptidos. En realizaciones particulares, la vida media aumentada es de al menos un día in vitro o in vivo. En ciertas realizaciones donde la vida media aumentada es igual o mayor que un período consistente con una dosificación in vivo no más frecuente que dos veces al día, la molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 se proporciona en una preparación farmacéutica que se administra por vía oral. En ciertas realizaciones donde la vida media aumentada es de aproximadamente 12 horas a más de 24in vivo, la molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 se proporciona en una preparación farmacéutica que se administra por vía parenteral. En ciertas realizaciones, cuando la vida media aumentada es de aproximadamente 12 horas a más de 24 horas in vivo, la molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 se proporciona en una preparación farmacéutica que se administra por vía tópica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o la composición farmacéutica, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento o la prevención, por lo que la composición farmacéutica, que comprende una molécula de péptido de tioéter antagonista de integrina descrita en el presente documento como se define en las reivindicaciones, se administra a un sujeto o paciente como primer tratamiento. En otra realización, el tratamiento comprende además administrar al sujeto un segundo tratamiento, es decir, un segundo agente activo. En otra realización, el segundo tratamiento o agente activo se administra al sujeto antes y/o simultáneamente con y/o después de administrar la composición farmacéutica al sujeto. En otra realización, el segundo tratamiento o agente activo comprende un agente antiinflamatorio. En otra realización, el segundo tratamiento o agente activo (que puede estar presente en una composición farmacéutica) comprende un agente seleccionado del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos, esteroides y agentes inmunomoduladores. En otra realización, el procedimiento comprende administrar al sujeto un tercer tratamiento.
Las moléculas de monómero y dímero de péptido de tioéter de la invención, incluidas, pero sin limitación, las especificadas en los ejemplos, poseen actividad antagonista de integrina. En ciertas realizaciones, los inhibidores peptídicos de integrina (p. ej., monómeros y dímeros de péptido de tioéter descritos en el presente documento) se administran a un sujeto que necesita tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca (esprúe no tropical), enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, radioterapia y quimioterapia o pouchitis resultante de proctocolectomía y anastomosis ileoanal y diversas formas de cáncer gastrointestinal, osteoporosis, artritis, esclerosis múltiple, dolor crónico, aumento de peso y/o depresión.
En otra realización, los inhibidores peptídicos de integrina de la presente invención se administran a un sujeto que necesita tratamiento para pancreatitis, diabetes sacarina insulinodependiente, mastitis, colecistitis, colangitis, pericolangitis, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma y/o enfermedad de injerto contra hospedador. Además, estas moléculas de péptido monomérico y dimérico pueden ser útiles en la prevención o reversión de estas enfermedades cuando se usan en combinación con terapias, procedimientos médicos y agentes terapéuticos actualmente disponibles.
Se divulga además en el presente documento, para tratar a un individuo o sujeto que padece una afección o indicación caracterizada por la unión de integrina a4p7, donde el procedimiento comprende administrar al individuo o sujeto una cantidad eficaz de una molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 descrita en el presente documento, p. ej., de SEC ID NO: 1-384 o Tablas 4 o 5. En algunos casos, se administra una molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 descrita en el presente documento, p ej., correspondiente a las SEC ID NO: 1-384 o Tablas 4 o 5, y que tiene alta especificidad por a4p7 a un individuo como parte de un tratamiento terapéutico para una afección o indicación caracterizada por la unión de integrina a4p7.
En realizaciones particulares, las moléculas de péptidos de la presente invención están presentes en una composición farmacéutica que comprende además uno o más diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En realizaciones particulares, se formulan en forma líquida o sólida. En realizaciones particulares, se formulan como un comprimidos o cápsula, o como una suspensión líquida. Algunas realizaciones de la presente invención proporcionan además un procedimiento para tratar a un individuo con una molécula de péptido antagonista de integrina a4p7 de la presente invención que está suspendida en una matriz de liberación sostenida. Una matriz de liberación sostenida, como se usa en el presente documento, es una matriz compuesta de materiales, generalmente polímeros, que son degradables por hidrólisis enzimática o ácido-base o por disolución. Una vez insertada en el cuerpo, las enzimas y los fluidos corporales actúan sobre la matriz. Deseablemente, se elige una matriz de liberación sostenida entre materiales biocompatibles tales como liposomas, polilactidas (ácido poliláctico), poliglicolida (polímero de ácido glicólico), poli(lactida co-glicolida) (copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico), polianhídridos, poli(orto)ésteres, polipéptidos, ácido hialurónico, colágeno, sulfato de condroitina, ácidos carboxílicos, ácidos grasos, fosfolípidos, polisacáridos, ácidos nucleicos, poliaminoácidos, aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina, isoleucina, polinucleótidos, polivinilpropileno, polivinilpirrolidona y silicona. Es una matriz biodegradable particular una matriz de polilactida, poliglicolida o poli(lactida co-glicolida) (copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico).
En algunos aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica para suministro oral. Las diversas realizaciones y composiciones de moléculas de péptido de tioéter de la presente invención pueden prepararse para la administración oral según cualquiera de los procedimientos, técnicas y/o vehículos de suministro descritos en el presente documento. Además, un experto en la técnica apreciará que las composiciones de moléculas peptídicas de la presente invención pueden modificarse o integrarse en un sistema o vehículo de suministro que no se describe en el presente documento, pero que es bien conocido en la técnica y compatible para su uso en el suministro oral de moléculas de péptidos pequeñas.
Las formas de dosificación orales o dosis unitarias compatibles para su uso con los péptidos de la presente invención pueden incluir una mezcla de componentes de fármacos activos peptídicos y componentes o excipientes no farmacológicos, así como otros materiales no reutilizables que pueden considerarse como un ingrediente o envasado. Las composiciones orales pueden incluir al menos una de las formas de dosificación líquida, sólida y semisólida. En algunas realizaciones, se proporciona una forma de dosificación oral que comprende una cantidad eficaz de una molécula de péptido de tioéter descrita en el presente documento, como se define en las reivindicaciones, donde la forma de dosificación comprende al menos una píldora, un comprimido, una cápsula, un gel, una pasta, una bebida y un jarabe. En algunos casos, se proporciona una forma de dosificación oral que está diseñada y configurada para lograr la liberación retardada de la molécula de péptido de tioéter en el intestino delgado del sujeto.
En una realización, una composición farmacéutica oral que comprende un péptido de tioéter de la presente invención comprende un recubrimiento entérico que está diseñado para retardar la liberación de la molécula de péptido en el intestino delgado. En al menos algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una molécula de péptido como se describe en el presente documento y como se define en las reivindicaciones y un inhibidor de proteasa, tal como aprotinina, en una formulación farmacéutica de liberación retardada. En algunos casos, se prefiere que una composición farmacéutica de la presente invención comprenda una capa entérica que sea soluble en jugo gástrico a un pH de aproximadamente 5,0 o superior. En al menos una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un recubrimiento entérico que comprende un polímero que tiene grupos carboxílicos disociables, tales como derivados de celulosa, que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa acetato ftalato y celulosa acetato trimelitato y derivados similares de celulosa y otros polímeros de carbohidratos.
En una realización, una composición farmacéutica que comprende una molécula de péptido de tioéter descrita en el presente documento, p. ej., correspondiente a cualquiera de las SEQ ID NO: 1-384 o Tablas 4 y 5, se proporciona en un recubrimiento entérico, estando el recubrimiento entérico diseñado para proteger y liberar la composición farmacéutica de una manera controlada dentro del sistema gastrointestinal inferior de un sujeto, y para evitar efectos secundarios sistémicos. Además de los recubrimientos entéricos, las moléculas de péptidos de la presente invención pueden encapsularse, recubrirse, acoplarse o asociarse de otro modo dentro de cualquier sistema o componente de suministro de fármacos por vía oral compatible. Por ejemplo, en algunas realizaciones se proporciona una molécula de péptido de la presente invención en un sistema portador de lípidos que comprende al menos uno de hidrogeles poliméricos, nanopartículas, microesferas, micelas y otros sistemas lipídicos.
Para superar la degradación del péptido en el intestino delgado, algunas implementaciones de la presente invención comprenden un sistema portador de polímero de hidrogel en el que está contenida una molécula de péptido de acuerdo con la presente invención, por la que el polímero de hidrogel protege al péptido de la proteólisis en el intestino delgado. Las moléculas de péptidos de la presente invención pueden formularse además para un uso compatible con un sistema portador que está diseñado para aumentar la cinética de disolución y potenciar la absorción intestinal de los péptidos. Estos procedimientos incluyen el uso de liposomas, micelas y nanopartículas para aumentar la permeación de péptidos en el tracto gastrointestinal.
También se pueden combinar diversos sistemas de respuesta biológica con una o más moléculas de péptido de tioéter de la presente invención para proporcionar un agente farmacéutico para suministro oral. En algunas realizaciones, una molécula de péptido de la presente invención se usa en combinación con un sistema de respuesta biológica, tal como hidrogeles y polímeros mucoadhesivos con grupos de enlace de hidrógeno (p. ej., PEG, poli(ácido metacrílico) [PMAA], celulosa, Eudragit®, quitosano y alginato) para proporcionar un agente terapéutico para administración oral. Otras realizaciones incluyen un procedimiento para optimizar o prolongar el tiempo de residencia del fármaco para una molécula de péptido divulgada en el presente documento, donde la superficie de la molécula de péptido se modifica para comprender propiedades mucoadhesivas a través de enlaces de hidrógeno, polímeros con mucinas ligadas y/o interacciones hidrofóbicas. Estas moléculas de péptidos modificados pueden demostrar un aumento del tiempo de residencia del fármaco en el sujeto, de acuerdo con una característica deseada de la invención. Además, los sistemas mucoadhesivos diana pueden unirse específicamente a receptores en las superficies de enterocitos y de células M, aumentando así aún más la captación de partículas que contienen las moléculas de péptidos.
Otras realizaciones comprenden el suministro oral de una molécula de péptido de tioéter descrita en el presente documento, y como se define en las reivindicaciones, donde la molécula de péptido se usa en combinación con potenciadores de la permeación que promueven el transporte de los péptidos a través de la mucosa intestinal aumentando la permeación paracelular o transcelular. Por ejemplo, en una realización, un potenciador de la permeación se combina con una molécula de péptido de tioéter descrita en el presente documento, como se define en las reivindicaciones, donde el potenciador de la permeación comprende al menos uno de un ácido graso de cadena larga, una sal biliar, un tensioactivo anfifílico, y un agente quelante. En una realización, un potenciador de la permeación que comprende N-[(hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio se usa para formar una asociación no covalente débil con la molécula de péptido de la presente invención, donde el potenciador de la permeación favorece el transporte de membrana y la disociación adicional una vez que alcanza la circulación sanguínea. En otra realización, una molécula de péptido de la presente invención se conjuga con oligoarginina, aumentando así la penetración celular del péptido en diversos tipos de células. Además, en al menos una realización se proporciona un enlace no covalente entre una molécula de péptido de tioéter descrita en el presente documento, como se define en las reivindicaciones, y un potenciador de la permeación seleccionado del grupo que consiste en una ciclodextrina (CD) y dendrímeros, donde el potenciador de la permeación se reduce la agregación de péptidos y aumenta la estabilidad y solubilidad de la molécula de péptido.
Otras realizaciones de la invención proporcionan una molécula de péptido de tioéter antagonista de integrina a4p7 que tiene una vida media aumentada para su uso en el tratamiento de un individuo. En un aspecto, la presente invención proporciona una molécula de péptido de tioéter antagonista de integrina que tiene una vida media de al menos varias horas a un día in vitro o in vivo (p. ej., cuando se administra a un sujeto humano) suficiente para una dosificación diaria (qd) o de dos veces al día (bid) de una cantidad terapéuticamente eficaz. En otra realización, la molécula de péptido tiene una vida media de tres días o más suficiente para la dosificación semanal (qw) de una cantidad terapéuticamente eficaz. Además, en otra realización, la molécula de péptido tiene una vida media de ocho días o más, suficiente para la dosificación quincenal (biw) o mensual de una cantidad terapéuticamente eficaz. En otra realización, la molécula de péptido de tioéter se derivatiza o modifica de manera que tiene una vida media más larga en comparación con una molécula de péptido no derivatizada o no modificada. En otra realización, la molécula de péptido contiene una o más modificaciones químicas para aumentar la vida media en suero.
Cuando se usa en al menos uno de los tratamientos o sistemas de suministro descritos en el presente documento, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de una de las moléculas de péptido de tioéter de la presente invención en forma pura o, cuando existan tales formas, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención pretende describir una cantidad suficiente de la molécula de péptido de tioéter para tratar una enfermedad relacionada con integrina (por ejemplo, para reducir la inflamación asociada con la EII) a una proporción de beneficio/riesgo deseada aplicable a cualquier tratamiento médico. No obstante, se entenderá que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del ámbito de un juicio médico sensato. El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen: a) el trastorno en tratamiento y la gravedad del trastorno; b) la actividad del compuesto empleado específico; c) la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; d) el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto empleado específico; e) la duración del tratamiento; f) los fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto empleado específico y factores similares bien conocidos en el campo de la medicina. Por ejemplo, es bien conocido en la técnica iniciar la dosis de un compuesto a niveles inferiores que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente aumentar la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
Como alternativa, un compuesto de la presente invención puede administrarse como composiciones farmacéuticas que contienen la molécula de péptido de tioéter de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable hace referencia a una carga, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido no tóxico de cualquier tipo. Las composiciones de la invención se pueden administrar por vía parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intrarrectal, tópica (como por polvos, pomadas, gotas, supositorio o parche transdérmico), rectal o bucal. El término "parenteral" como se usa en el presente documento hace referencia a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intradérmica e intraarticular.
En realizaciones particulares, las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usar. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de depósito inyectables se elaboran por medio de la formación de matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poli(ortoésteres), poli(anhídridos) y poli(glicoles) tales como PEG. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, es posible controlar la tasa de liberación del fármaco. Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
La administración tópica incluye la administración a la piel o mucosas, incluidas las superficies de los pulmones y los ojos. Las composiciones para administración pulmonar tópica, incluidas las de inhalación e intranasal, pueden implicar soluciones y suspensiones en formulaciones acuosas y no acuosas y pueden prepararse como un polvo seco que puede estar presurizado o no presurizado. En las composiciones en polvo no presurizadas, el ingrediente activo en forma finamente dividida se puede usar mezclado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable de mayor tamaño que comprende partículas que tienen un tamaño, por ejemplo, de hasta 100 micrómetros de diámetro. Los portadores inertes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa.
Como alternativa, la composición puede estar presurizada y contener un gas comprimido, tal como nitrógeno o un propulsor de gas licuado. El medio propulsor licuado y de hecho la composición total es preferentemente tal que el ingrediente activo no se disuelva en él en una extensión sustancial. La composición presurizada también puede contener un agente tensioactivo, tal como un agente tensioactivo no iónico líquido o sólido o puede ser un agente tensioactivo aniónico sólido. Se prefiere usar el agente tensioactivo aniónico sólido en forma de sal de sodio.
Otra forma de administración tópica es la ocular. Un compuesto de la invención se suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable, de tal modo que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneal e interna del ojo, como por ejemplo la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, córnea, iris/cuerpo ciliar, cristalino, coroides/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una pomada, aceite vegetal o un material encapsulante. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden inyectarse directamente en el humor vitreo y acuoso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los procedimientos para formar liposomas son conocidos en la técnica.
La dosis diaria total de las composiciones de la invención que se administrará a un hospedador humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,0001 a 300 mg/kg peso corporal diario y más generalmente de 1 a 300 mg/kg peso corporal.
Detección no invasiva de inflamación intestinal
Los péptidos de tioéter de la invención se pueden usar para la detección, evaluación y diagnóstico de inflamación intestinal mediante imágenes de microPET usando un monómero de péptido de tioéter o una molécula dimérica oralmente estable seleccionado de las secuencias enumeradas en las reivindicaciones, y que además está marcado con un al menos uno de un grupo quelante y un marcador detectable como parte de un procedimiento de diagnóstico no invasivo. En una realización, una molécula monomérica o dimérica de péptido de tioéter antagonista de integrina se conjuga con un quelante bifuncional para proporcionar una molécula de péptido oralmente estable. En otra realización, una molécula monomérica o dimérica de péptido antagonista de integrina se marca radiactivamente para proporcionar una molécula de péptido oralmente estable. La molécula de péptido quelada o radiomarcada oralmente estable se administra luego a un sujeto por vía oral o rectal. En una realización, el monómero o dímero peptídico oralmente estable se incluye en el agua de bebida. Tras la captación de las moléculas de péptido, se pueden usar imágenes de microPET para visualizar la inflamación en los intestinos y el tracto digestivo del sujeto.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MONOMÉRICAS Y DIMÉRICAS DE PÉPTIDO DE TIOÉTER
Los monómeros peptídicos o las subunidades peptídicas de la presente invención pueden sintetizarse mediante muchas técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Se sintetizaron y purificaron moléculas de péptidos de tioéter novedosas y únicas, y se dimerizaron en el caso de moléculas diméricas de péptidos, usando las técnicas proporcionadas en el presente documento.
Síntesis
Los péptidos de la presente invención se sintetizaron usando las técnicas de síntesis en fase sólida de Merrifield en el sintetizador de canales múltiples Symphony de Protein Technology. Los péptidos se ensamblaron usando condiciones de acoplamiento de HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio), diisopropiletilamina (DIEA). Se usó resina Rink Amide MBHA (100-200 de malla, 0,57 mmol/g) para péptidos con amidas C-terminales y se usó resina Wang precargada con aminoácido protegido con Na-Fmoc para péptidos con ácidos C-terminales. Los reactivos de acoplamiento (HBTU y DIEA premezclados) se prepararon a una concentración de 100 mmol. De manera similar, se prepararon soluciones de aminoácidos a una concentración de 100 mmol. Los péptidos se ensamblaron usando protocolos estándar de Symphony.
Ensamblaje
Las secuencias peptídicas se ensamblaron de la siguiente manera: La resina (250 mg, 0,14 mmol) en cada vial de reacción se lavó dos veces con 4 ml de DMF seguido de tratamiento con 2,5 ml de 4-metilpiperidina al 20 % (desprotección de Fmoc) durante 10 min. Después, la resina se filtró y se lavó dos veces con DMF (4 ml) y se volvió a tratar con N-metilpiperidina durante 30 minutos más. La resina se lavó de nuevo tres veces con DMF (4 ml) seguido de la adición de 2,5 ml de aminoácido y 2,5 ml de mezcla de HBTU-DIEA. Después de 45 minutos de agitaciones frecuentes, la resina se filtró y se lavó tres veces con DMF (4 ml cada vez). Para un péptido típico de la presente invención, se realizaron acoplamientos dobles. Para el acoplamiento de N-Me-Arg y ácido 2-(clorometil)benzoico, doble acoplamiento de 2,0 eq de ácido 2-(clorometil)benzoico, 2,0 eq de PyAOP y 4 eq de DIEA en DMF durante 1 hora. La finalización de la reacción se monitorizó mediante la prueba de cloranilo. Después de finalizar la reacción de acoplamiento, la resina se lavó tres veces con DMF (4 ml cada vez) antes de proceder al siguiente acoplamiento de aminoácidos.
Escisión
Una vez finalizado el ensamblaje del péptido, el péptido se escindió de la resina mediante tratamiento con reactivo de escisión, TFA:agua:TIPS (92,5v:5v:2,5v). El reactivo de escisión era capaz de escindir con éxito el péptido de la resina, así como todos los grupos protectores de cadena lateral restantes.
La mezcla de reacción de escisión se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se separó por filtración la resina gastada. Se precipitó luego el filtrado en éter etílico frío y se centrifugó para recoger el péptido. Se decantó el éter etílico y el precipitado sólido se lavó dos veces con éter etílico frío. El péptido bruto se disolvió en una solución de acetonitrilo:agua (7:3 con 1 % de TFA) y se filtró. Luego se verificó la calidad del péptido lineal usando espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ESI-MS) (Micromass/Waters z Q) antes de ser purificado.
Formación de enlaces de tioéter
El monómero lineal no purificado (50 mg) se disolvió en ACN:agua 50:50 (2,5 mg/ml) y luego se diluyó a aproximadamente 1 mg/ml en tampón Tris-HCl 0,1 M pH 8,5. La reacción se monitorizó usando RP-HPLC. Cuando se finaliza la reacción (normalmente después de una noche), se diluye la mezcla de reacción con agua y se purifica mediante RP-HPLC.
Purificación
Se realizó cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa analítica en una columna Gemini C18 (4,6 mm x 250 mm) (Phenomenex). La HPLC de fase inversa semipreparativa se realizó en una columna C18 Gemini de 10 pm (22 mm x 250 mm) (Phenomenex) o una columna Jupiter de 10 pmu, 300 A ° C18 (21,2 mm x 250 mm) (Phenomenex). Las separaciones se lograron usando gradientes lineales de tampón B en A (fase móvil A: agua que contiene 0,15 % de t Fa , fase móvil B: acetonitrilo (ACN) que contiene 0,1 % de TFA), a un caudal de 1 ml/min (analítico) y 15 ml/min (preparativo). Las separaciones se lograron usando gradientes lineales de tampón B en A (fase móvil A: agua que contiene 0,15 % de TFA, fase móvil B: acetonitrilo (ACN) que contiene 0,1 % de TFA), a un caudal de 1 ml/min (analítico) y 15 ml/min (preparativo).
Activación y dimerización del liaador
Procedimiento de activación del ligador DIG a pequeña escala: Se añadieron 5 ml de NMP a un vial de vidrio que contenía diácido IDA (304,2 mg, 1 mmol), N-hidroxisuccinimida (NHS, 253,2 mg, 2,2 eq. 2,2 mmol) y una barra de agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para disolver completamente los materiales de partida sólidos. Se añadió luego a la mezcla N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 453,9 mg, 2,2 eq., 2,2 mmol). Apareció precipitación en 10 min y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró luego para retirar la diciclohexilurea (DCU) precipitada. El ligador activado se mantuvo en un vial cerrado antes de su uso para la dimerización. La concentración nominal del ligador activado era de aproximadamente 0,20 M.
Para la dimerización usando ligadores de PEG, no hubo ninguna etapa de preactivación implicada. Se usaron ligadores de PEG bifuncionales preactivados comercialmente disponibles.
Procedimiento de dimerización: Se añadieron 2 ml de DMF anhidra a un vial que contenía monómero peptídico (0,1 mmol). El pH del péptido se ajustó luego a 8~9 con DIEA. Se añadió luego ligador activado (IDA o PEG13, PEG 25) (0,48 eq con respecto al monómero, 0,048 mmol) a la solución de monómero. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La finalización de la reacción de dimerización se monitorizó usando HPLC analítica. El tiempo para finalizar la reacción de dimerización variaba dependiendo del ligador. Una vez finalizada la reacción, el péptido se precipitó en éter frío y se centrifugó. Se descartó la capa de éter sobrenadante. La etapa de precipitación se repitió dos veces. El dímero bruto se purificó luego usando HPLc de fase inversa (soporte Luna C18, 10u, 100A, fase móvil A: agua que contiene 0,1 % de TFA, fase móvil B: acetonitrilo (ACN) que contiene 0,1 % de TFA, gradiente de 15% de B y cambia a 45 % de B durante 60 min, caudal 15 ml/min). Se liofilizaron luego las fracciones que contenían el producto puro en un liofilizador.
Los monómeros peptídicos y los dímeros peptídicos mostrados en las Tablas 4 y 5 (solo las secuencias peptídicas definidas en la reivindicación son parte de la presente invención) se sintetizaron y caracterizaron adicionalmente. La Tabla 4 (sólo las secuencias peptídicas como se definen en la reivindicación son parte de la presente invención) muestra diversos compuestos de péptidos monoméricos según diversas realizaciones representativas no limitantes de la presente invención. Los residuos de aminoácidos son los números Xaa1_1°, de acuerdo con la Fórmula (II). Sin embargo, debe entenderse que estos residuos también corresponden a Xaa4’13 en la Fórmula (I). Se muestra la secuencia de aminoácidos del péptido, donde "2-bencilo" indica 2-metilbenzoílo y las letras minúsculas indican D-aminoácidos. Cada péptido se cicla a través de un enlace tioéter intramolecular entre el residuo de aminoácido o resto que se muestra en la posición 1 y el residuo de aminoácido que se muestra en la posición 7. La Tabla 5 (solo las secuencias peptídicas como se definen en la reivindicación son parte de la presente invención) muestra diversos compuestos diméricos peptídicos según diversas realizaciones representativas no limitantes de la presente invención. Se muestra la secuencia de aminoácidos del péptido, donde "2-bencilo" indica 2-metilbenzoílo y las letras minúsculas indican D-aminoácidos. Los residuos de aminoácidos son los números Xaa1-1°, de acuerdo con la Fórmula (II). Sin embargo, debe entenderse que estos residuos también corresponden a Xaa4'13 en la Fórmula (I). Cada subunidad de monómero del dímero peptídico se cicla a través de un enlace tioéter intramolecular entre el residuo de aminoácido o resto que se muestra en la posición 1 y el residuo de aminoácido que se muestra en la posición 7. Las subunidades de monómero peptídico de los dímeros peptídicos se dimerizan en sus extremos C-terminales por el ligador DIG, ADA, IDA, IDA-Palm, IDA-laurilol, IDA-oleoílo o IDA-PEG indicado.
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EJEMPLO 2
CARACTERIZACIÓN DE MOLÉCULAS MONOMÉRICAS Y DIMÉRICAS DE PÉPTIDO DE TIOÉTER
La estabilidad, potencia y selectividad de ciertos dímeros y monómeros de péptidos de tioéter se determinaron usando una variedad de ensayos descritos en el presente documento. Los péptidos enumerados en la Tabla 8 pueden usarse como péptidos de control para todos los ensayos descritos en el presente documento.
Ensayo de estabilidad en fluido intestinal simulado (FIS)
Se llevaron a cabo estudios en fluido intestinal simulado (FIS) para evaluar la estabilidad intestinal de las moléculas peptídicas de la presente invención. Para preparar el reactivo FIS, se preparó blanco de FIS en estado de ayuno disolviendo 0,348 g de NaOH, 3,954 g de fosfato de sodio monobásico monohidratado y 6,186 g de NaCl en un volumen final de 1 litro de agua (pH final= 6,5). A esta solución, se le añadieron 24 g de pancreatina porcina (catálogo Sigma P7545) y se agitó durante 30 minutos (la concentración final de pancreatina es de 2,4 %). La solución se filtró a través de una gasa y un filtro Whatman n.° 1, y se almacenaron alícuotas de 10 ml a -70 °C. Para ejecutar la reacción, se descongeló una alícuota de 10 ml a 37 °C y se retiraron alícuotas de 125 pl y se mezclaron con un volumen igual de blanco de FIS en estado de ayuno. La solución madre de péptido (10 mM en DMSO al 100 %) se diluyó 75 veces en FIS en estado de ayuno. Se combinó una alícuota de 50 pl del péptido diluido con 125 pl de pancreatina (2,4 %) y 125 pl de blanco de FIS en estado de ayuno para procurar concentraciones finales de 1 % de pancreatina y péptido 22 pM. Las reacciones se incubaron a 37 °C y, en diversos momentos, se retiraron alícuotas de 50 pl y se añadieron a 200 pl de solución de inactivación que contenía acetonitrilo al 50 %, metanol al 50 %, ácido fórmico al 5 %, y 1 pg/ml de patrón interno. Las muestras inactivadas se centrifugaron a 10.000 rpm durante 10 minutos y se analizaron los sobrenadantes por LCMS/MS. El porcentaje restante en cada punto temporal se calculó en base a la proporción de respuesta de área de pico de compuesto de prueba a patrón interno. Las vidas medias se calcularon ajustando una ecuación de decaimiento exponencial de primer orden usando GraphPad. Una pequeña muestra de los resultados de estos estudios se proporciona y discute en el presente documento y en las figuras adjuntas.
Ensayos de estabilidad en fluido gástrico simulado (FGS)
Se llevaron a cabo estudios en fluido gástrico simulado (FGS) para evaluar la estabilidad intestinal de las moléculas peptídicas de la presente invención. El FGS se preparó añadiendo 20 mg de NaCl, 32 mg de pepsina porcina (MP Biochemicals, catálogo 02102599) y 70 pl de HCl a 10 ml de agua (pH final= 2). Se precalentaron alícuotas de FGS (0,5 ml cada una) a 37 °C. Para iniciar la reacción, se añadió 1 pl de solución madre de péptido (10 mM en DMSO) a 0,5 ml de FGS y se mezcló a fondo de tal modo que la concentración final de péptido fuera 20 pM. Las reacciones se incubaron a 37 °C con agitación suave. En cada punto temporal (0, 15, 30, 60 min) se retiraron alícuotas de 50 pl y se añadieron a 200 pl de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,1 % para inactivar la reacción. Se almacenan muestras a 4 °C hasta el final del experimento y se centrifugan a 10.000 rpm durante 5 minutos. Se retiraron alícuotas del sobrenadante, se diluyeron 1:1 en agua destilada que contiene patrón interno, y se analizaron por LCMS/MS. El porcentaje restante en cada punto temporal se calculó en base a la proporción de respuesta de área de pico de compuesto de prueba a patrón interno. El tiempo 0 se estableció en 100 %, y todos los puntos temporales posteriores se calcularon en relación con el tiempo 0. Las vidas medias se calcularon ajustando una ecuación de decaimiento exponencial de primer orden usando GraphPad.
Ensayos de estabilidad rédox
Se llevaron a cabo estudios en condiciones rédox para evaluar la estabilidad intestinal de las moléculas peptídicas de la presente invención.
Ensayo de estabilidad rédox en ditiotreitol (DTT)
El ensayo de estabilidad en DTT se preparó añadiendo 5 pl de una solución madre de péptido 10 mM en DMSO a 1 ml de Tris-Cl 100 mM, pH 7,5 (la concentración de péptido final es 50 pM). A tiempo 0 min, se añadieron 5 ul de una solución de DTT 100 mM recién descongelada de tal manera que la concentración final de DTT sea 0,5 mM. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente. En diferentes puntos temporales de hasta 120 minutos, se retiraron alícuotas de 50 pl y la reacción se inactivó añadiendo 10 pl de ácido acético 5 M. Para medir la desaparición del péptido original, las muestras inactivadas (30 pl) se analizaron mediante HPLC de fase inversa y absorbancia UV a 220 nm. Las vidas medias se calcularon ajustando una ecuación de decaimiento exponencial de primer orden usando Excel.
Ensayo de estabilidad rédox de cisteína/cistina
Se diluyeron péptidos a 90 pM añadiendo 4,545 pl de una solución madre de péptido en DMSO 10 mM a 495,45 pl de Tris-Cl 100 mM , pH 7,5. Se retiraron alícuotas de 55 pl y se añadieron a 20 pl de cistina 2,5 mM en Tris-Cl 100 mM, pH 7,5. Las soluciones madre de cisteína en Tris-Cl 100 mM, pH 7,5 se prepararon recientes a las siguientes concentraciones: 400 mM, 200 mM, 80 mM, 44 mM, 22 mM, 11 mM, 5,5 mM y blanco. A tiempo 0, se añadieron 25 pl de cada solución madre de cisteína a los 55 |jl de solución de cistina/péptido y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 min. Las muestras se inactivaron añadiendo 20 j l de ácido acético 5 M y se analizaron mediante HPLC de fase inversa. La fracción de péptido oxidado se calculó y se representó frente al potencial de oxidación y reducción calculado (OEP) como se define por la ecuación de Nernst.
ELISA competitivo de a4B7-MAdCAM
Se recubrió una placa recubierta con níquel (Pierce n.° 15442) con integrina a4p7 rh (R&D Systems n.° 5397-A30) a 800 ng/pocillo y se incubó a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. Se retiró luego la solución mediante agitación y se bloqueó con tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM pH 7,6, NaCl 150 mM, MnCho MgCl21 mM, Tween-20 al 0,05 % y BSA al 0,5 %) a 250 ul/pocillo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h. Cada pocillo se lavó 3 veces con tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM pH 7,6, NaCl 100 mM, MnCh o MgCh 1 mM, Tween-20 al 0,05 %). A cada pocillo se le añadieron 25 j l de una dilución en serie (diluciones de 3 veces en tampón de ensayo) de péptidos comenzando a 20 jM . Se añadieron luego 25 ul de MAdCAM-1 humana recombinante (R&D Systems n.° 6056-MC) a cada pocillo a una concentración fija de 20 nM. La concentración final del péptido de partida era de 10 jM y la concentración final de MAdCAM-1 era de 10 nM. Las placas se incubaron luego a temperatura ambiente durante 1 h para alcanzar el equilibrio de unión. Se lavaron luego los pocillos tres veces con tampón de lavado. Se añadieron luego 50 ul de IgG1-HRP antihumana de ratón (Invitrogen n.° A10648) diluida en 1:2000 en tampón de ensayo a cada pocillo. Los pocillos se incubaron a temperatura ambiente durante 45 min con agitación. Se lavaron luego los pocillos 3 veces con tampón de lavado. Se añadieron luego 100 ul de TMB a cada pocillo y se observaron de cerca durante el tiempo de desarrollo. Se detuvo la reacción con H2SO42 N y se leyó la absorbancia a 450 nm.
ELISA competitivo de a4B1-VCAM
Se recubrió una placa Nunc MaxiSorp con quimera VCAM-1/CD106 Fc rh (R&D n.° 862-VC) a 400 ng/pocillo en 50 ul por pocillo en 1XPBS y se incubó durante la noche a 4 °C. La solución se retiró mediante agitación y luego se bloqueó con 250 ul de 1 % de BSA en 1XPBS por pocillo. Las placas se incubaron luego a temperatura ambiente durante 1 h con agitación. Se levó luego cada pocillo una vez con tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM pH 7,6, NaCl 100 mM, MnCh o MgCl21 mM , Tween-20 al 0,05 %). Se añadieron a cada pocillo 25 ul de diluciones en serie de péptidos comenzando a 200 jM en tampón de ensayo (tampón de ensayo: Tris-HCl 50 mM pH 7,6, NaCl 100 mM, MnCho MgCh 1 mM, Tween-20 al 0,05 %). Adicionalmente, se añadieron 25 ul de a4p1 (R&D Systems n.° 5668-A4) a cada pocilio a una concentración fija de 120 nM. Las concentraciones finales de péptido y a4p1 eran 100 pM y 60 nM, respectivamente. Las placas se incubaron luego a 37 °C durante 2 horas. Se retiró luego la solución mediante agitación y cada pocillo se lavó tres veces con tampón de lavado. Se añadieron luego a cada pocillo 50 ul de anticuerpo 9F10 a 4 ug/ml (anti-CD49d humano de ratón purificado, BD Bioscience n.° de Cat 555502) y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación. La solución se retiró nuevamente mediante agitación y cada pocillo se lavó tres veces con tampón de lavado. Se añadieron a cada pocillo 50 ul de IgG anti-ratón de cabra AffiniPure conjugada con peroxidasa (Jackson Immune Research n.° de cat. 115-035-003) diluida 1:5000 en tampón de ensayo. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Se lavó luego cada pocillo 3 veces con tampón de lavado. Se añadieron luego 100 ul de TMB a cada pocillo y se observaron de cerca durante el tiempo de desarrollo. Se detuvo la reacción con H2SO42 N y se leyó la absorbancia a 450 nm.
Ensayo de adhesión de células T de memoria de PBMC
Se aislaron células T de memoria CD4+/CD45RO+ recientes de donantes de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) por Aragen Bioscience Inc. (Morgan Hill, CA). La placa de ensayo se preparó usando anticuerpo de captura IgG Fc (de burro antihumano) inmovilizado a 500 ng/pocillo en tampón de bicarbonato de sodio 50 mM, pH 9,5, ON, 4C en una placa Greiner Fluotrac (100 ul por pocillo). La placa se aclaró dos veces con tampón de bloqueo (Tris HCl 25 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, BSA al 1,5 %, Tween al 0,05 %) y se bloqueó con tampón de bloqueo durante 2 horas a 37 °C o 5 horas a TA usando 200 ul por pocillo. Se retiró el tampón de bloqueo y se añadieron MAdCAM-1 o VCAM-1 a 400 ng/pocillo en tampón de bloqueo y la placa se incubó durante la noche a 4 °C (100 ul por pocillo). La placa se lavó dos veces con tampón de bloqueo y se aclaró una vez con 200 j l de medio de unión (DMEM sin rojo de fenol, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1x, glutamina 1x y suplementado con MnCl2 1 mM antes de su uso). Para preparar células, se contaron aproximadamente 25 millones de células T CD4+/CD45RO+ de memoria mediante exclusión con azul de tripano usando un hemocitómetro para determinar la viabilidad y el recuento celular. Las células se transfirieron a un tubo cónico de 50 ml y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Se aspiró el medio y se resuspendió el sedimento celular en 15 ml de medio de unión. Las células se centrifugaron de nuevo y se resuspendieron en la cantidad apropiada de medio de unión para usar en los ensayos (50 j l de células por pocillo a 2 veces la densidad final). A cada pocillo se le añadió un volumen igual (50 ul) del compuesto de prueba y la placa se incubó durante 1,5 horas a 37 °C. 5 % de CO2. Cada pocillo se aclaró 3 veces con 150 ul por pocillo de medio de unión. El reactivo CyQuant NF se preparó según lo sugerido por el fabricante y se añadieron 100 j l de reactivo CyQuant NF por pocillo. La placa se incubó a 37 °C, 5 % de CO2, durante 45 minutos. La placa se protegió de la luz usando sellos adhesivos negros. La intensidad de la fluorescencia se midió usando un lector de placas fluorescentes Gemini EM de Molecular Devices (Ex 485/Em530, Lectura inferior, sensibilidad de lectura= 20). Las curvas de CI50 se generan usando Graph Pad Prism y las curvas se analizan usando un algoritmo de regresión no lineal (cuatro parámetros). Se representó el log (concentración) frente a UFR (Ex485/Em530) para determinar los valores de CI50.
Ensayo de adhesión celular de B4. B7-MAdCAM
Se cultivaron células RPMI 8866 (Sigma n.° 95041316) en medio RPMI 1640 HEPES (Invitrogen n.° 22400-089) suplementado con suero al 10 % (suero fetal bovino, Invitrogen n.° 16140-071), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen n.° 11360-070), L-glutamina 2 mM (Invitrogen n.° 25030-081) y penicilina-estreptomicina (Invitrogen n.° 15140-122) a 100 unidades de penicilina y 100 pg de estreptomicina por ml. Las células se lavaron dos veces en medio DMEM (ATCC n.° 30-2002) suplementado con 0,1 % de BSA, HEpES 10 mM pH 7 y MnCh 1 mM. Las células se resuspendieron en medio DMEM suplementado a una densidad de 4 x 106 células/ml.
Se recubrió una placa Nunc MaxiSorp con quimera MAdCAM-1/Fc rh (R&D n.° 6065-MC) a 200 ng por pocillo en 50 ul por pocillo en 1XPBS y se incubó a 4 °C durante la noche. Se retiró luego la solución mediante agitación, se bloqueó con 250 ul por pocillo de PBS que contenía 1 % de BSA y se incubó a 37 °C durante 1 hora. La solución se retiró mediante agitación. Los péptidos se diluyeron mediante dilución en serie en un volumen final de 50 ul por pocillo (concentración 2X). Se añadieron a cada pocillo 50 ul de células (200.000 células) y se incubó la placa a 37 °C, 5 % de CO2 durante 30-45 min para permitir la adhesión celular. Los pocillos se lavaron manualmente tres veces (100 ul por lavado) con DMEM suplementado. Después del lavado final, se añadieron 100 ul/pocillo de DMEM suplementado y 10 ul/pocillo de reactivo MTT (ATTC n.° cat 30-1010K). La placa se incubó a 37 °C, 5 % de CO2 durante 2-3 horas hasta que es visible un precipitado violeta. Se añadieron 100 ul de reactivo detergente (ATTC n.° de cat. 30-1010K) a cada pocillo. La placa se cubrió de la luz, se envolvió en Parafilm para evitar la evaporación y se dejó durante la noche a temperatura ambiente en la oscuridad. La placa se agitó durante 5 min y se midió la absorbancia a 570 nm. Para calcular la respuesta a la dosis, se restó de cada pocillo de prueba el valor de absorbancia de los pocillos de control que no contenían células.
Ensayo de adhesión celular de a4B1-VCAM
Se cultivaron células Jurkat E6.1 (Sigma n.° 88042803) en medio RPMI 1640 HEPES (Invitrogen n.° 22400-089) suplementado con suero al 10 % (suero fetal bovino, Invitrogen n.° 16140-071), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen n.° 11360-070), L-glutamina 2 mM (Invitrogen n.° 25030-081) y penicilina-estreptomicina (Invitrogen n.° 15140-122) a 100 unidades de penicilina y 100 pg de estreptomicina por ml. Las células se lavaron dos veces en medio DMEM (ATCC n.° 30-2002) suplementado con 0,1 % de BSA, He Pe S 10 mM pH 7 y MnCh 1 mM. Las células se resuspendieron en medio DMEM suplementado a una densidad de 4 x 106 células/ml.
Se recubrió una placa Nunc MaxiSorp con quimera VCAM-1/CD106 Fc rh (R&D n.° 862-VC) a 400 ng por pocillo en 50 ul por pocillo en 1XPBS y se incubó a 4 °C durante la noche. Se retiró luego la solución mediante agitación, se bloqueó con 250 ul por pocillo de PBS que contenía 1 % de BSA y se incubó a 37 °C durante 1 hora. La solución se retiró mediante agitación. Los péptidos se diluyeron mediante dilución en serie en un volumen final de 50 ul por pocillo (concentración 2X). Se añadieron a cada pocillo 50 ul de células (200.000 células) y se incubó la placa a 37 °C, 5 % de CO2 durante 30-45 min para permitir la adhesión celular. Los pocillos se lavaron manualmente tres veces (100 ul por lavado) con DMEM suplementado. Después del lavado final, se añadieron 100 ul/pocillo de DMEM suplementado y 10 ul/pocillo de reactivo MTT (ATTC n.° cat 30-1010K). Se incubó la placa a 37 °C, 5 % de CO2 durante 2-3 horas hasta que es visible un precipitado violeta. Se añaden 100 ul de reactivo detergente (ATTC n.° cat. 30-1010K) a cada pocillo. La placa se cubrió de la luz, se envolvió en Parafilm para evitar la evaporación y se dejó durante la noche a temperatura ambiente en la oscuridad. La placa se agitó durante 5 min y se midió la absorbancia a 570 nm. Para calcular la respuesta a la dosis, se restó de cada pocillo de prueba el valor de absorbancia de los pocillos de control que no contenían células.
Los datos de potencia, selectividad y estabilidad para ciertos monómeros y dímeros peptídicos ilustrativos de la presente invención se proporcionan en las Tablas 6 y 7. Estos péptidos tienen las estructuras mostradas en las Tablas 4 y 5, que pueden identificarse por sus SEQ ID NO. La Tabla 6 proporciona datos de potencia, selectividad y estabilidad para monómeros peptídicos representativos. La Tabla 7 proporciona datos de potencia, selectividad y estabilidad para dímeros peptídicos representativos. Para la potencia, los valores de CI50 se muestran como * < 25 nM ** = 25-100 nM, *** = 100-1000 nM. Cuando no se muestran los datos, no se determinaron los datos, pero se espera que estos péptidos tengan una CI50 < 100 nM en ELISA de a4p7 y/o ensayos celulares.
Tabla 6. Caracterización de péptidos de monómeros de tioéter ilustrativos (solo las secuencias peptídicas como se fin n n l r ivin i i n n r l r n inv n i n .
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Tabla 7. Caracterización de dímeros de péptidos de tioéter ilustrativos (solo las secuencias peptídicas como se fin n n l r ivin i i n n r l r n inv ni n.
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende una secuencia seleccionada de las siguientes:
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(p-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 61);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 62);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(P-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 70);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 270);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 287); o
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu) (SEQ ID NO: 134),
en donde la molécula de péptido comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y la Pen.
2. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la reivindicación 1, que comprende además un grupo modificador terminal seleccionado del grupo que consiste en DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, p Eg 4K, PEG5K, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 Da a 40.000 Da, IDA, Ac-IDA, ADA, ácido glutárico, ácido isoftálico, ácido 1,3-fenilendiacético, ácido 1,4-fenilendiacético, ácido 1,2-fenilendiacético, AADA, ácidos alifáticos adecuados, ácidos aromáticos y ácidos heteroaromáticos adecuados.
3. Una molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la molécula de péptido es un dímero que comprende dos monómeros peptídicos, en donde la molécula de péptido comprende una secuencia o estructura seleccionada de las siguientes:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 151);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(2-Nal)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 161);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222); ((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223); o
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 152),
donde los dos monómeros peptídicos están ligados por DIG y cada monómero peptídico comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y el Pen.
4. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la reivindicación 3, que comprende la siguiente secuencia o estructura:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222).
5. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la reivindicación 3, que comprende la siguiente secuencia o estructura:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223).
6. Una composición farmacéutica que comprende una molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un dímero que comprende dos monómeros peptídicos, y en donde la molécula de péptido comprende la siguiente secuencia o estructura:
((2-metilbenzoíl)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222), donde los dos monómeros peptídicos se ligan mediante DIG y cada monómero peptídico comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y la Pen.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un dímero que comprende dos monómeros peptídicos, y en donde la molécula de péptido comprende la siguiente secuencia o estructura:
((2-metilbenzoíl)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223), donde los dos monómeros peptídicos se ligan mediante DIG y cada monómero peptídico comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y la Pen.
9. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección que está asociada con una función biológica de la integrina a4P7, en donde se selecciona la enfermedad o afección del grupo que consiste en enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), EII del adulto, EII pediátrica, EII del adolescente, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca (esprúe no tropical), enteropatía asociada a artropatías seronegativas, colitis microscópica, colitis colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, radioterapia, quimioterapia, reservoritis resultante de proctocolectomía y anastomosis ileoanal, cáncer gastrointestinal, pancreatitis, diabetes sacarina insulinodependiente, mastitis, colecistitis, colangitis, pericolangitis, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, colangitis esclerosante primaria, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el tracto gastrointestinal, asma eosinofílica , esofagitis eosinofílica, gastritis, colitis, colitis microscópica y enfermedad de injerto contra hospedador (EICH).
10. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 9, en donde la molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un dímero que comprende dos monómeros de péptido, y en donde la molécula de péptido comprende una de las siguientes secuencias o estructuras:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222); o ((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223);
donde los dos monómeros peptídicos están ligados por DIG y cada monómero peptídico comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y el Pen.
11. La molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en donde la enfermedad o afección es una enfermedad inflamatoria intestinal.
12. La molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
13. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 12, en donde la molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un dímero que comprende dos monómeros de péptido, y en donde la molécula de péptido comprende una de las siguientes secuencias o estructuras:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222); o ((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(P-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223);
donde los dos monómeros peptídicos están ligados por DIG y cada monómero peptídico comprende un enlace tioéter entre el 2-metilbenzoílo y el Pen.
14. La molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde la molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica se administra por vía oral, parenteral o tópica.
15. El procedimiento de molécula de péptido o sal farmacéuticamente aceptable para su uso de la reivindicación 14, en donde la molécula de péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica se administra por vía oral.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014145561A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses therof
ES2890600T3 (es) 2014-05-16 2022-01-20 Protagonist Therapeutics Inc Péptidos de tioéter antagonistas de integrina alfa4beta7
KR102482790B1 (ko) 2014-07-17 2022-12-29 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 경구용 펩티드 억제제 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 그의 용도
WO2016054445A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
US9809623B2 (en) 2014-10-01 2017-11-07 Protagonist Therapeutics, Inc. α4β7 peptide monomer and dimer antagonists
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
CN109195618A (zh) 2016-03-23 2019-01-11 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
WO2018085921A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Encycle Therapeutics, Inc. CYCLIC PEPTIDES MULTIMERS TARGETING α4β7 INTEGRIN
IL270465B (en) * 2017-05-10 2022-09-01 Encycle Therapeutics Inc Cyclic peptides targeting alpha4beta7 integrin
EP3681900A4 (en) 2017-09-11 2021-09-08 Protagonist Therapeutics, Inc. OPIOID AGONIST PEPTIDES AND THEIR USES
WO2019157268A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
CN114341161A (zh) 2019-07-10 2022-04-12 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途
US20230063321A1 (en) * 2020-01-10 2023-03-02 Suneel Kumar Gupta Methods for Treating Inflammatory Bowel Diseases with alpha4beta7 Integrin Antagonists
JOP20220169A1 (ar) 2020-01-15 2023-01-30 Janssen Biotech Inc مثبطات ببتيدية لمستقبلة انترلوكين-23 واستخدامها في معالجة الأمراض الالتهابية
WO2021146454A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
KR20230110570A (ko) 2020-11-20 2023-07-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 인터류킨-23 수용체의 펩티드 억제제의 조성물
US20230145835A1 (en) * 2021-10-06 2023-05-11 48Hd Biopharma Inc. Modulators of Alpha-4-beta-7 Integrin and MAdCAM

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US4724229A (en) 1986-09-30 1988-02-09 Smithkline Beckman Corporation Arg-arg-arg-vasopressin antagonists
JPH02306947A (ja) 1989-05-01 1990-12-20 Monsanto Co キラルβ―アミノ酸の製造方法
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
WO1992017492A1 (en) 1991-04-05 1992-10-15 Genentech, Inc. PLATELET AGGREGATION INHIBITORS HAVING HIGH SPECIFICITY FOR GP IIbIII¿a?
US5569741A (en) 1992-07-27 1996-10-29 Biomeasure, Inc. Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists
DE69332826T2 (de) 1992-11-12 2004-01-29 Sod Conseils Rech Applic Opioidpeptide
US5293050A (en) 1993-03-25 1994-03-08 International Business Machines Corporation Semiconductor quantum dot light emitting/detecting devices
AU673731B2 (en) 1993-06-03 1996-11-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel endothelin antagonistic peptide
GB9516994D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Iaf Biochem Int Solution synthesis of peripheral acting analgestic opioid tetrapeptides
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US5990084A (en) 1996-04-19 1999-11-23 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
GB9613112D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7122623B2 (en) 1996-07-12 2006-10-17 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating cell adhesion
DE122009000079I2 (de) 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
US5942492A (en) 1996-11-12 1999-08-24 Angstrom Pharmaceuticals, Inc. Cyclic peptides that bind to urokinase-type plasminogen activator receptor
US5993811A (en) 1997-02-03 1999-11-30 Biology Associates, Llc Method and compositions for preventing and treating the systemic inflammatory response syndrome including sepsis
JP2001509493A (ja) 1997-07-11 2001-07-24 インナーダイン， インコーポレイテッド 放射送達構造体の調製およびシール化のための方法およびシステム
US6818617B1 (en) 1997-08-15 2004-11-16 Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education EC-3, an inhibitor of α4β1 and α4β7 integrins
AU750175B2 (en) 1997-11-24 2002-07-11 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US8038984B2 (en) 1998-06-20 2011-10-18 Washington University Membrane-permeant peptide complexes for treatment of sepsis
WO2000006243A2 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Innerdyne, Inc. Absorbable brachytherapy and chemotherapy delivery devices and methods
JP2002522063A (ja) 1998-08-17 2002-07-23 アブジェニックス インコーポレイテッド 増加した血清半減期を有する改変された分子の生成
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
AUPP616598A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Auxiliary for amide bond formation
AUPP660698A0 (en) 1998-10-21 1998-11-12 University Of Queensland, The A method of protein engineering
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
CN1344248A (zh) 1999-03-17 2002-04-10 诺沃挪第克公司 肽的酰化方法和新酰化剂
SK14372001A3 (sk) 1999-04-12 2002-06-04 Aventis Pharma Limited Substituované bicyklické heteroarylové zlúčeniny ako antagonisty integrínu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
AU2001262089A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Novartis Ag Alpha4beta1 and alpha4beta7 integrin inhibitors
US20110131679A2 (en) 2000-04-19 2011-06-02 Thomas La Rosa Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement
WO2002055106A2 (en) 2001-01-09 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
DE10107707A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Wilex Biotechnology Gmbh Antagonisten für alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin
AUPS039702A0 (en) 2002-02-08 2002-03-07 University Of Queensland, The Common protein surface shapes and uses therefor
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
JP2005533855A (ja) 2002-07-24 2005-11-10 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 病原性ウイルスからの別のリーディングフレームによりコードされる抗原
US20040176293A1 (en) 2002-12-18 2004-09-09 Wyeth Methods for screening, treating and diagnosing inflammatory bowel disease and compositions thereof
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
EP1618131A2 (en) 2003-04-15 2006-01-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Juvenile hemochromatosis gene (hfe2a), expression products and uses thereof
PT1680443E (pt) 2003-11-05 2013-12-11 Harvard College Péptidos alfa-helicoidais estabilizados e suas utilizações
US20060030053A1 (en) 2003-12-19 2006-02-09 Applera Corporation Methods and systems for protein and peptide evidence assembly
PE20051053A1 (es) 2004-01-09 2005-12-12 Pfizer ANTICUERPOS CONTRA MAdCAM
US8536140B2 (en) 2004-03-12 2013-09-17 Mti Meta Tech Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease
JP2008504239A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ 複合体およびその治療的使用
US20090169568A1 (en) 2004-09-23 2009-07-02 The University Of Melbourne Antigenic Complex for the Diagnosis and Treatment of Porphyromonas Gingivalis Infection
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
US20080300180A1 (en) 2004-11-30 2008-12-04 Gastrotech Pharma A/S Growth Hormone Secretagogue Receptor 1A Ligands
DK2128625T3 (en) 2004-12-20 2017-05-01 Antibodyshop As Determination of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a diagnostic marker for renal disorders
US20100183617A1 (en) 2005-02-23 2010-07-22 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating sas1r
US7534764B2 (en) 2005-06-29 2009-05-19 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin
JP2009509535A (ja) 2005-09-27 2009-03-12 アムニクス， インコーポレイテッド タンパク様薬剤およびその使用
WO2007120883A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hepcidin
CN101506379A (zh) 2006-05-22 2009-08-12 临床基因组学有限公司 检测方法
GB0610395D0 (en) 2006-05-25 2006-07-05 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents
AU2007260787A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same
US20080019913A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 University Of Arizona Office Of Technology Transfer Enkepahlin analogs with improved bioavailability
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
EP2109480B1 (en) 2006-12-07 2017-06-28 The Government of the United States of America as Represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of antagonists of the interaction between hiv gp120 and alpha4beta7 integrin
PE20130588A1 (es) 2007-02-02 2013-05-21 Amgen Inc Hepcidina, antagonistas de la hepcidina y metodos de uso
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
SI2426144T1 (sl) 2007-02-23 2019-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Umetno proizvedena anti-IL23P19 antitelesa
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
ES2465223T3 (es) 2007-04-27 2014-06-05 Zymogenetics, Inc. Antagonistas de IL-17A, IL-17F e IL-23P19 y procedimientos de uso
WO2008144041A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 The Ohio State University Research Foundation Hepcidins as biomarkers for impending lupus nephritis flare
US20090131317A1 (en) 2007-06-22 2009-05-21 Affymax, Inc. Compounds and peptides that bind the trail receptor
CA2692037A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Valorisation Hsj, Societe En Commandite Il-23 receptor antagonists and uses thereof
CN101358201A (zh) 2007-07-31 2009-02-04 钱忠明 重组人铁调素腺病毒、其制备方法及应用
CN101307085B (zh) 2007-08-01 2012-06-13 香港理工大学深圳研究院 抑制铁调素调节蛋白的siRNA、重组慢病毒及其应用
CA2707840A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
WO2009039185A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of immunologically modified scaffold for tissue prevascularization and cell transplantation
WO2009045536A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Receptor targeted oligonucleotides
EP2352762A1 (en) 2008-11-03 2011-08-10 Schering Corporation Inflammatory bowel disease biomarkers and related methods of treatment
EP2373679B1 (en) 2008-12-05 2017-03-08 The Regents of The University of California Mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
DE102009007381A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Amp-Therapeutics Gmbh & Co. Kg Antibiotische Peptide
US8999935B2 (en) 2009-02-11 2015-04-07 New York University Treatment of osteoporosis in peri- and post-menopausal women with hepcidin
ES2525179T3 (es) 2009-04-08 2014-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivado de neuromedina U
TWI578992B (zh) 2009-04-30 2017-04-21 諾克森製藥股份有限公司 與鐵調節激素（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）結合之核酸類
US20110142889A1 (en) 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
CN104725472A (zh) 2010-01-25 2015-06-24 康奈尔大学 芳香族阳离子肽及其用途
US10416172B2 (en) 2010-03-31 2019-09-17 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Recombinant soluble truncated IL-23 receptor (IL-23R) capable of inhibiting IL-23R-mediated cell signaling
JP2011231085A (ja) 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
US20130236977A1 (en) 2010-05-24 2013-09-12 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for plasma peptide analysis
IT1406051B1 (it) 2010-08-05 2014-02-06 D M G Italia S R L Uso di hmgb1 come marcatore biologico di infiammazione intestinale umana, metodo non invasivo per la sua rilevazione in campioni fecali e kit relativo.
SI2603232T1 (sl) 2010-08-11 2020-03-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stabilne formulacije linaklotida
EP2444101A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Universitätsklinikum Freiburg Selective targeting of the CD40L/Mac-1 interaction by small peptide inhibitors and its use for the treatment of inflammation and atherogenesis
EP2668199B1 (en) 2011-01-27 2017-09-06 Ramot at Tel Aviv University, Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
MX2013011130A (es) 2011-03-31 2013-10-30 Genentech Inc Metodos de administracion de antagonistas de integrina beta7.
US20150118315A1 (en) 2011-06-14 2015-04-30 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptides and uses of same
US9605027B2 (en) 2011-06-14 2017-03-28 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US9169292B2 (en) 2011-06-14 2015-10-27 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US8946150B2 (en) 2011-06-14 2015-02-03 Medical Diagnostic Laboratories, LLC. Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US9914779B2 (en) 2011-11-23 2018-03-13 Amgen Inc. Administration of alpha4beta7 hetero-dimer-specific antibody
CA2855122A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 The Regents Of The University Of California Modified mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
US20150157692A1 (en) 2012-05-23 2015-06-11 The University Of Chicago Methods of treating obesity
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
US9273093B2 (en) 2012-10-11 2016-03-01 Protagonist Therapeutics, Inc. α4β7 peptide dimer antagonists
JP2016508722A (ja) 2013-02-15 2016-03-24 エスアールエックス カーディオ，エル エル シー 血清低密度リポタンパク質（ｌｄｌ）レベルを調節するためのｐｃｓｋ９（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）アロステリック結合リガンド
WO2014145561A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses therof
US20140294901A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide dimer antagonists
US20140294902A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide antagonists
RU2732440C2 (ru) 2013-06-24 2020-09-16 Кэнбас Ко., Лтд. Пептиды и пептидомиметики для комбинированного применения и лечения в субпопуляциях пациентов с раковыми заболеваниями
US10293020B2 (en) 2013-06-27 2019-05-21 Stealth Biotherapeutics Corp. Peptide therapeutics and methods for using same
WO2015054500A2 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
WO2015112700A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-peptide mimics of z-domain peptides
AU2015243990A1 (en) 2014-04-07 2016-11-10 La Jolla Pharmaceutical Company Hepcidin mimetic peptides and uses thereof
ES2890600T3 (es) 2014-05-16 2022-01-20 Protagonist Therapeutics Inc Péptidos de tioéter antagonistas de integrina alfa4beta7
WO2015183963A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including redox-active parabenzoquinones and uses thereof
US20170313754A1 (en) 2014-06-27 2017-11-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin and mini-hepcidin analogues and uses thereof
WO2016004093A2 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including galectin-3 inhibitors and uses thereof
KR102482790B1 (ko) 2014-07-17 2022-12-29 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 경구용 펩티드 억제제 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 그의 용도
WO2016054445A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
US9809623B2 (en) 2014-10-01 2017-11-07 Protagonist Therapeutics, Inc. α4β7 peptide monomer and dimer antagonists
WO2016109363A1 (en) 2014-12-29 2016-07-07 The Regents Of The University Of California S-Alkylated Hepcidin Peptides and Methods of Making and Using Thereof
US20160199437A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 D. Travis Wilson Therapeutic compositions including iron chelators and uses thereof
WO2016115168A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
US20160228491A1 (en) 2015-02-09 2016-08-11 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives and uses thereof
WO2016195663A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including bpm 31510, variants and analogues thereof, and uses thereof
WO2016200364A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Stealth Peptides International, Inc. THERAPEUTIC COMPOSITIONS INCLUDING SkQ COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP6858174B2 (ja) 2015-07-15 2021-04-14 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
CN109195618A (zh) 2016-03-23 2019-01-11 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
WO2018022917A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Disulfide-rich peptide libraries and methods of use thereof
US20190270786A1 (en) 2016-07-27 2019-09-05 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 and their use to treat inflammatory diseases
US20200064357A1 (en) 2016-11-09 2020-02-27 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for determining and monitoring gastrointestinal inflammation
JP7100034B2 (ja) 2016-12-06 2022-07-12 シュティヒティング・ヴォール・デ・テクニシェ・ヴェテンシャッペン 多環式ペプチド及びそれらの調製方法
EP3570864A4 (en) 2017-01-18 2020-12-30 Protagonist Therapeutics, Inc. INTERLEUKIN-23 RECEPTOR PEPTIDE INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF FLAMMABLE DISEASES
IL270465B (en) 2017-05-10 2022-09-01 Encycle Therapeutics Inc Cyclic peptides targeting alpha4beta7 integrin
EP3681900A4 (en) 2017-09-11 2021-09-08 Protagonist Therapeutics, Inc. OPIOID AGONIST PEPTIDES AND THEIR USES
WO2019157268A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US20220257600A1 (en) 2018-06-20 2022-08-18 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
WO2020014646A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CN113631569A (zh) 2019-03-28 2021-11-09 领导医疗有限公司 用于合成β-高氨基酸的方法
TW202116793A (zh) 2019-07-10 2021-05-01 美商領導醫療有限公司 介白素-23受體之肽抑制劑及其於治療發炎疾病的用途
CN114341161A (zh) 2019-07-10 2022-04-12 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途
CN114729022A (zh) 2019-09-03 2022-07-08 领导医疗有限公司 缀合的铁调素模拟物
US20230063321A1 (en) 2020-01-10 2023-03-02 Suneel Kumar Gupta Methods for Treating Inflammatory Bowel Diseases with alpha4beta7 Integrin Antagonists
JOP20220169A1 (ar) 2020-01-15 2023-01-30 Janssen Biotech Inc مثبطات ببتيدية لمستقبلة انترلوكين-23 واستخدامها في معالجة الأمراض الالتهابية
WO2021146458A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2021146454A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2022026631A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
KR20230110570A (ko) 2020-11-20 2023-07-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 인터류킨-23 수용체의 펩티드 억제제의 조성물
EP4314017A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
WO2022212698A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
WO2022212700A2 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US20240293511A1 (en) 2021-06-14 2024-09-05 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin mimetics for treatment of hereditary hemochromatosis
KR20240034223A (ko) 2021-07-14 2024-03-13 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인터류킨-23 수용체의 바이사이클릭 펩티드 억제제
CN118055773A (zh) 2021-07-14 2024-05-17 詹森生物科技公司 白介素-23受体的脂化肽抑制剂
MX2024000762A (es) 2021-07-14 2024-04-18 Janssen Biotech Inc Inhibidores peptidicos del receptor de interleucina-23.

Also Published As

Publication number Publication date
SI3143037T1 (sl) 2021-11-30
CN106715462B (zh) 2021-08-10
US20160031944A1 (en) 2016-02-04
DK3143037T3 (da) 2021-09-20
CN106715462A (zh) 2017-05-24
CA2949215A1 (en) 2015-11-19
IL248947A0 (en) 2017-01-31
RS62392B1 (sr) 2021-10-29
JP2022009820A (ja) 2022-01-14
EP3143037A4 (en) 2018-05-30
AU2015258863B2 (en) 2019-10-24
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