JP2001509493A - 放射送達構造体の調製およびシール化のための方法およびシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 移植可能な構造体（例えば、永久的に移植されたステントおよび一時的に移植されたバルーンカテーテル）は、放射性物質を用いてコートされる。構造体の表面の少なくとも一部は、最初に、基質物質を用いてコートされる。次いで、放射性物質は、構造体表面上の基質物質に結合される。基質に結合した放射性物質の量は、血管内処置、抗腫瘍処置、または他の治療学的プロトコールのための所望の放射性線量を提供するために選択され得る。必要に応じて、結合した放射性物質の少なくとも一部は、シール化層でコートされる。

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の背景） １．発明の分野 本発明は、一般に、放射送達デバイス（例えば、ステント、カテーテルなど）
の調製のための方法およびシステムに関する。特に、本発明は、送達デバイスの
表面上に放射性物質をコーティングするための方法に関する。 心臓血管疾患は、米国および世界中にわたり、死および身体障害の主な原因で
ある。心臓血管疾患のための、多数の薬理学的、外科的、および血管内処置が発
展してきている。本発明に特に関心がもたれるのは、適切な血流を回復するため
に患者の血管系内の狭窄領域を再開通するための血管内技術が、提唱されること
である。最も一般的な技術は、経皮性の、経腔的血管形成術（ＰＣＴＡ）であり
、膨張可能な遠位端を有するカテーテル（通常、膨張可能なバルーンの形態であ
る）は、血管内の狭窄部位に位置される。疾患領域を越えて、適切な血流を回復
するため、血管を拡大するために、その膨張可能な末端は、膨張される。血流を
回復するための他の血管内技術は、粥腫切除（切断刃（ｃｕｔｔｉｎｇ ｂｌａ
ｄｅ）または他の機械的デバイスは、狭窄物質を除去するために使用される）、
レーザー血管形成術（レーザーエネルギーは、狭窄物質を切断するために使用さ
れる）などを含む。 ＰＣＴＡは、広範な使用および承認を得る一方で、その成功は、未だに、顕著
な割合の処置される患者における再狭窄によって限定される。再狭窄は、初期処
置後、幾月日をおいて発生し、そしてしばしば、肥厚化、すなわち血管形成手順
によって引き起こされる傷害に応答する内皮細胞の非制御増殖から生じる。 血管形成術および他の主な血管内処置の後の肥厚化を抑制するための多数の技
術が、提唱されている。特に有望な手段は、初期の血管形成手順の後のステント
および移植片の移植である。このステントは、管腔を開放させるために、機械的
に血管腔を係合する膨張可能な骨格である。ステントが、バルーン血管形成に続
いて短期間予後を顕著に改良する一方で、肥厚化は、今もなお、多数のステント
された患者に影響を及ぼす。さらに、ステントの長期成功が確立されたままであ
る。 肥厚化を阻害するための代替の手段は、処置される血管の放射能への曝露を含
む。放射能がインビトロ細胞培養の観点において、細胞増殖を阻害することは周
知であり、そして、処置される血管の低レベル照射への血管内曝露が、実際に、
肥厚化および後の再狭窄を阻害することが見出されている。 これらの方法の組み合わせ、すなわち、放射性金属骨格を形成するためにステ
ント物質を放射またはプレーティングすることによって形成される「放射性ステ
ント」の使用が提供されている。Ｆｉｓｃｈｅｌｌらの米国特許第５，０５９，
１６６号を参照せよ。他の例において、カテーテルは血管系に放射性物質を輸送
または送達するために改変されている。例えば、Ｄａｋｅらの米国特許第５，１
９９，９３９号、Ｈｅｓｓらの同第５，３０２，１６８号、Ｔｈｏｒｎｔｏｎら
の同第５，６１６，１１４号を参照。 放射性ステントの調製は、多数の点で問題がある。特に、ステントは、好まし
くは、相対的に短い半減期を有する放射性物質から形成される。患者の血管系内
に長い半減期を有する放射性物質を移植することは、所望されない。ステントが
、照射されたアロイのようなこのような放射性物質から、容易に作成され得る一
方で、そのように調製されたステントは、非常に限定された貯蔵寿命を有する。
すなわち、一旦、ステントが、例えば照射またはプレーティングによって作製さ
れれば、その有効寿命は限定される。従って、中央施設にて作製されたステント
において、分配および在庫のメンテナンスは、有意な問題となる。 ステントは、サイクロトロンにおいてそれらを照射するかまたは３２Ｐプラズ
マを用いてそれらをコーティングすることによって放射性にされる。サイクロト
ン法は、限定された容量を有する非常に高価な装置を必要とする。潜在的健康を
示す３２Ｐのエアロゾルを生じる３２Ｐのプラズマの生産は、生産者に危険を曝
す。さらに、一旦、ステントが照射またはプレーティングによって作製されれば
、その有効寿命は限定される。従って、中央施設にて作製されるステントにおい
て、分配および在庫のメンテナンスは、有意な問題となる。送達された放射線量
を制御するために、このようなステントは、短い臨床時間枠内にて、作製され、
発送され、送達されなければならない。 これらの理由によって、治療の目的のための患者への放射能の送達のための改
良された方法およびデバイスを提供することが所望される。特に、患者に放射能
を送達するためのデバイス、基質、および物質を調製および作製するための改良
された方法を提供することが所望される。この方法は、永久に移植されたデバイ
ス（例えば、血管のステント、移植片、およびコイル）；一時的に移植されたデ
バイス（例えば、カテーテル、ワイヤ、およびペレット）；および生分解性移植
物および物質（例えば、ビーズ、粒子、ゲルなど）を用いて、有用であるべきで
ある。この作製方法および調製方法は、便利で、経済的で、病院および他のユー
ザー施設において実施され得、そして肥厚化および他の疾患状態の処置のための
適切な線量を有する放射性物質を取り込むことが可能であるべきである。少なく
とも幾つかのこれらの目的は、以下に記載した本発明の種々の実施態様によって
満たされる。 ２．技術背景の記載 米国特許第５，０５９，１６６号；同第５，１９９，９３９号；同第５，３０
２，１６８号および同第５，６１６，４１４号は、上に記載されている。米国特
許第５，３３８，７７０号は、血液−物質の不適合性を相殺することが意図され
る生理活性分子の共有結合において適切なポリ（エチレンオキシド）鎖を用いて
、生物医学用のデバイスおよび移植物をコーティングするための方法および物質
について記載する。ＥＰ ７０６ ７８４は、治療物質のためのキャリアー物質
（例えば、放射性物質）を有するステントについて記載する。米国特許第５，４
６３，０１０号は、生物医学用のデバイスおよび移植物のコーティングにおける
使用のための、脂肪族ヒドロシクロシロキサン単量体の重合体を含み、そして他
の分子の共有結合のための基質としての使用において適切であるメンブレンにつ
いて記載する。種々の米国特許は、放射性金属イオン（例えば、米国特許第４，
４７９，９３０号および同第４，６６８，５０３号；米国特許第５，３７１，１
８４号（ヒルジンレセプター−特異的ペプチドの標識のためのキレートリガンド
が開示される）；米国特許第４，７３２，８６４号（生物学的に活性な分子に結
合したメタロチオネインまたはメタロチオネインフラグメントの使用が開示され
る）；米国特許第５，２２５，１８０号（ジスルフィドの還元を介してジスルフ
ィド結合を形成し得る少なくとも２つのシステイン残基を含むペプチドのテクネ
チウム−９９ｍ標識が開示される）；米国特許第５，４４３，９５３号（放射性
同位体のための種々の結合体が開示される）；米国特許第５，３７６，３５６号
（種々の放射性標識の方法および結合体が開示される）；米国特許第５，３８２
，６５４号（種々の二官能性キレートが開示される）；および米国特許第５，４
６４，９３４号（金属錯体を形成し得るアミノ酸配列を使用する、金属キレート
化の方法が開示される）におけるＤＴＰＡキレート剤の使用）を用いて、基質（
代表的には、ペプチド、タンパク質など）の標識のための種々の方法について記
載する。米国特許第５，２７７，８９３号；同第５，１０２，９９０号；および
同第５，０７８，９８５号は、それぞれ、放射性核種（診断および処置における
使用のためのテクネチウムおよびレニウムを含む）で放射性標識された１つまた
はそれ以上のジスルフィド結合を含むタンパク質について記載する。米国特許第
３，９２７，３２５号は、ガラス質炭素内にカプセル化された放射性同位体を含
む組織照射器（ｉｒｒａｄｉｃａｔｏｒ）について記載する。各々のこれらの特
許の完全な開示は、本明細書中に参考として援用される。 （発明の要旨） 本発明の方法、システム、および装置は、放射性で移植可能なデバイスおよび
物質の有用でかつ便利な作製および調製を提供する。中心位置におけるデバイス
および物質の作製、それらの病院または他の使用場所への輸送、および時間の予
測できない期間にわたって在庫内におけるそれらの維持というよりむしろ、本発
明は、使用前の予測できる時間に、通常即時に、移植可能なデバイスまたは物質
上へ放射性物質が取り込まれるのを可能にする。デバイスに結合される放射性物
質は、定期的に（例えば、毎日）中心製造場所で調製され得るか、またはいくつ
かの場合において現場で作製され得、その結果、いずれの場合も公知の放射能ま
たは放射性線量を有する新鮮な放射性物質が使用され得る。ステントおよび予測
可能な線量を有する他の移植可能なデバイスおよび物質を調製するこのような能
力は、本発明の方法および装置の有意な利点である。 本発明の方法、デバイス、および物質は、放射性線量の非常に正確な制御を可
能にし、そして以下を含む多数の利点を提供する（それらは、多くのタイプの狭
窄および腫瘍性疾患のための医薬治療として手術と無関係に使用され得る；それ
らは、再狭窄の局所的制御の達成におけるステントの役割を拡張し得る；それら
は、疾患領域への照射（線量）の送達を制御する正確な方法を提供し得、そして
正常な周囲の組織に最小限に影響を及ぼし得る；それらは抗血小板処方を含む薬
物治療を用いて使用され得る；処置からの副作用が、最小限に維持され得る；看
護婦、病院スタッフおよび家族への照射曝露が低減されるかまたは除去される；
そして、必要とされる入院が最小化され、そして幾つかの場合においては除去さ
れる（この手順は、外来患者においてなされ得る）。 本発明は、治療目的のための放射性線量の調製および患者への送達のための方
法、装置、物質およびキットを提供する。本発明は、血管形成の後の血管内肥厚
化の処置および他の介入性処置において、特に有用であるが、また、近接照射療
法（例えば、腫瘍処置および他の増殖性疾患の処置）における使用を見出す。本
発明の第１の局面において、移植可能なデバイスまたは物質を放射性物質でコー
ティングするための方法は、以下で「構造体」として集団的に言及される、表面
を有する移植可能なデバイスまたは物質を提供する工程を包含する。表面の少な
くとも一部は、基質物質でコーティングされ、そして放射性物質は、基質物質に
結合され、コートされたデバイスを提供する。この移植可能な構造体は、永久の
または一時的な移植のために、例示のデバイス（ステント、コイル、ワイヤ、膨
張可能なバルーン、針、プローブ、カテーテルなどを含む）および例示の方法（
ビーズ、粒子、ゲルなどを含む）で、意図される。このような構造体は、血管内
ならびに他の医学カテーテルおよびデバイスによって送達され得るか、またはそ
れらの中にもしくは上に取り込まれ得る。 基質物質は、移植可能な構造体の表面に付着させるために、そして、放射性物
質の後の付着のための結合部位を提供するために、選択される。例えば、基質物
質は、二官能性であり得、第一の部位または官能性は、構造体表面に共有または
非共有結合し得、そして、第二の部位または官能性は、放射性物質への結合に利
用可能であり、そして必要に応じて、それらの間の連結部分を含む。 適切な放射性物質は、基質物質に結合され得る。代表的には、放射性物質は、
放射性核種、および好ましくは、放射性金属イオン（例えば、レニウムの放射性
同位体）を含むが、元素２６−３０（Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ）、３３−
３４（Ａｓ、Ｓｅ）、４２−５０（Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ
、Ｉｎ、Ｓｎ）および７５−８５（Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇ、Ｔｌ
、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｐｏ、Ａｔ）、および特に放射性核種⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、 ⁹⁷ Ｒｕ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁰⁹Ｐｄ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ、²⁰³Ｐｂ、^{2 11} Ｐｂ、および²¹²Ｂｉからなる群において見出される放射性金属イオンを含み 得る。 放射性物質は、さらに、基質物質への共有または非共有結合のために適切な、
好ましくは、共有結合のために適切な結合成分を含む。例示の実施態様において
、二官能性キレートは、基質物質に共有的にまたは別の方法で結合され、好まし
くは、アミン官能基を介して基質物質へ結合され、基質物質はシロキサンコーテ
ィング（脂肪族ヒドロシクロシロキサンモノマーコーティングを含む）を含み得
、そして、次いで、二官能性キレートは放射標識される。種々の二官能性キレー
トが使用され得；ほとんどがチオレート基に結合する金属イオンを含み、そして
また、アミド、アミンまたはカルボキシレート基に結合する金属イオンを含み得
る。代表的な二官能性キレートは、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエ
チレンテトラアミン−五酢酸（ｐｅｎｔａａｃｅｄｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＴＰＡ
）、ジアミド−ジメルカプチドのキレート（Ｎ₂Ｓ₂）、および前述の変異体（例
えば、Ｎ₂Ｓ₃、Ｎ₂Ｓ₄およびＮ₃Ｓ₃または金属結合部位を形成する硫黄および窒
素含有基の他の組み合わせを取り込むキレート化化合物）、ならびにメタロチオ
ニンを含む。金属イオンが直接に基質物質に結合され得るように、基質物質が使
用されることがことがまた、可能であり、そして考慮され、この場合に、基質物
質は、基質物質の表面に結合するアミン官能基を含み得る。 放射性物質がキレート化されるか、または別の方法で基質に結合された後、そ
の構造体は、必要に応じて、生体適合性物質（放射性物質を含み得、そして、ス
トレスフルなインビボ条件（例えば、高ｐＨ、高血清アルブミンレベルなど）に
曝露された場合でさえ、その損失または浸出を防ぎ得る）を用いて、その表面の
少なくとも一部をシール（ｓｅａｌ）され得る。広範な種類のシール化物質が適
切であり得、生体適合性ポリマー（例えば、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポ
リエチレンなど）が適切である。特に好ましくは、デバイスが放射性物質を用い
てコートされた後、デバイスの表面上に浸漬−コートされ得るポリウレタンであ
る。シール化物質は、デバイス上に一層（放射性物質の浸出や他の損失を防ぐま
たは抑制するのに十分に厚い）形成され、代表的には、０．１ｍｌ、またはそれ
未満の非常に薄い層で存在する。 本発明の第２局面において、放射性の移植可能な構造体を調製するための方法
は、通常、上記のようなデバイスを提供する工程を含む。この方法は、さらに、
再び通常、上記のような結合成分および放射性成分を含有する放射性物質を提供
する工程を含む。次いで、放射性物質の比活性は、調製以来生じる減衰の計算、
または直接測定のいずれかによって、決定される。次いで、予備決定された放射
性線量（代表的には、１グレイ〜２５０グレイの範囲内にある）を提供するため
に、幾らかの量の放射性物質がデバイス上の基質物質に結合される。血管内治療
（例えば、新脈管内膜肥厚化の阻害）において、線量は、通常、１グレイ〜５０
グレイの範囲内、好ましくは、３０グレイ〜５０グレイの範囲内にある。他の処
置（例えば、固体組織および他の腫瘍の処置における短治療）において、線量は
、通常、１０グレイ〜２５０グレイの範囲内、好ましくは、２５グレイ〜１２５
グレイの範囲内にある。 本発明の第３局面において、放射性物質を用いる後のコーティングにおいて適
切な移植可能な構造体の作製のための方法は、一般に上記のような表面を有する
移植可能な構造体を提供する工程を含む。次いで、この構造体の表面の少なくと
も一部は、一般に上記のように、基質物質でコートされる。基質物質に結合され
得る放射性物質で構造体をコートするための説明書が提供される。 本発明の第４局面において、患者の標的位置に放射性線量を送達するための方
法は、表面を有する移植可能な構造体を提供する工程を含み、ここで、その表面
の少なくとも一部は基質物質を用いてコートされる。次いで、放射性物質は、基
質に結合され、そしてその構造体は、次いで、標的位置において移植される。放
射性線量は、種々の目的（血管形成後、およびまたは他の肥厚の処置のための血
管内送達、腫瘍および腫瘍性部位への送達などを含む）のために送達され得る。
本発明の第５局面において、基質物質が、代表的に上記のメカニズムのいずれ
かによって放射性物質に結合され得る場合、表面を有し、そして患者の体内の標
的位置への送達において適用される移植可能な構造体は、その表面の少なくとも
一部にて、基質物質を用いてコートされる。この構造体成分は、ステント、コイ
ル、ワイヤ、膨張可能なバルーン、または標的位置（血管内標的位置、管腔内標
的位置、固体組織内の標的位置（代表的には腫瘍の処置のための）、滑膜内（ｉ
ｎｔｒａｓｙｎａｖｉａｌ）位置（例えば、関節炎の処置のための）などを含む
）において移植され得る任意の他のデバイスもしくは構造体を含有し得る。この
ような構造体は、他のものによる放射性コーティングにおいて適切であり、すな
わち、基質被覆構造体は、それ自身、有用な製造物である。 本発明の第６局面において、患者への引き続くデバイスの導入における放射性
物質の浸出または他の損失を抑制するために、表面の少なくとも一部は、必要に
応じて、生体適合性物質でシールされ得る。本発明の結合方法は、非常に効果的
であり、そしてほとんどのインビボ条件下で放射性物質の浸出を最小にする一方
で、少量の、代表的には５重量％未満の放射性物質が、特定のストレスフルな条
件下において（高ｐＨ、高血清アルブミンレベルなどで、これらは血管系または
構造体が移植されるべき他の標的部位において存在し得る）デバイスから浸出さ
れ得ることが可能である。この移植可能な構造体は、永久のまたは一時的な移植
において、ステント、コイル、シード、ワイヤ、膨張可能なバルーン、カテーテ
ル、プローブ、粒子、ビーズ、ゲルなどを含む例示のデバイスを用いて、使用さ
れ得る。このような構造体は、血管内および他の医学的カテーテルによって送達
され得るか、またはそれらに組み込まれ得る。 本発明の第７局面において、移植可能な構造体およびその構造体上の基質物質
に放射性物質を結合するための方法を記載する説明書を含むキットが、提供され
る。この移植可能な構造体は、代表的には、従来の医学デバイス容器（例えば、
箱、ポーチ、トレイ、チューブなど）内に収納される。この説明書は、別の紙の
シート上に印字され得るか、またはデバイス容器上に部分的にもしくは全体的に
印字され得る。容器内のこの移植可能な構造体は、滅菌され得るか、または滅菌
され得ない。必要に応じて、キットは、本発明の方法に従って、放射性被覆構造
体をシールするための試薬および／または説明書をさらに提供し得る。 （好ましい実施態様の記載） 本明細書中で使用されるように、句「移植可能な構造体」は、実際には、任意
のデバイス物質、またはヒトもしくは動物宿主に、一時的にもしくは永久に移植
され得る物質を意味する。この構造体は、種々の目的（腫瘍処置、血管内疾患の
処置、管腔妨害物の処置などを含む）のために移植され得る。現在、好ましい使
用は、血管内の肥厚化の処置（これは、従来の再疎通技術、特に、例えば血管形
成術、粥腫切除術などのような血管内再疎通技術によって処置されてきた）であ
る。 この構造体は、非生分解性および生分解性の両方を含む、広範な種々の形態を
有し得る。非生分解性構造体は、最も一般的であり、代表的には、生理学的に適
合し得る物質（例えば、金属、セラミックス、および以下に記載されるような基
質物質に結合するために誘導化され得る表面を有するプラスチック）からなる。
生分解性構造体は、代表的には、生理学的に適合性である、生物学的および非生
物学的ポリマー（例えば、アルブミン、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸など）から形成され、これは、代表的には、移植後、１日間〜１年間、通常
１週間〜６ヶ月の範囲内の時間にわたって持続する。例示の非生分解性構造体に
は、ステント、コイル、ワイヤ、バルーン、プローブ、カテーテル、針、シード
、ビーズ、および粒子が挙げられ、一方で、生分解性構造体は、通常、シード、
ビーズ、粒子、およびゲルの形態にある。 特異的構造体は、バルーン−膨張可能ステントおよび自己膨張ステントの両方
を含む血管内ステントが挙げられる。バルーン−膨張可能ステントは、代表的に
は、ステンレス鋼から形成され、これは、幾つかの市場供給者、Ｐａｌｍａｚ−
Ｓｃｈａｔｚの登録商標下でＣｏｒｄｉｓから最も顕著に市販される。自己膨張
ステントは、代表的には、形状記憶アロイ（例えば、ニチノール（ニッケル−チ
タンアロイ））から構成され、そして、供給者（例えば、Ｉｎｓｔｅｎｔおよび
Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から市販される。図１は、以下でより詳
細に記載されるように、基質物質を用いてコートされたステント１０を示す。ス
テント１０は、代表的には、バルーン−膨張可能ステントの場合、ステンレス鋼
骨格から構成されるか、あるいは自己膨張ステントの場合、ニッケルチタンアロ
イから構成される。両方のこのような構造体的骨格は、以下で記載されるように
、基質物質によるコーティングに適切である。 例の構造体は、また、バルーン（例えば、バルーンカテーテル２０上のバルー
ン２２）を含む（図２）。このようなバルーンは、また、本発明の方法に従って
、基質物質でコートされる。血管内バルーンカテーテルの構築は、周知であり、
そして、特許および医学文献に詳細に記載される。膨張可能バルーン２２は、非
膨張性バルーン（代表的には、ポリエチレンテレフタレートから構成される）で
あり得るか、または弾性バルーン（代表的には、ラテックスもしくはシリコンラ
バーから構成される）であり得る。両方のこれらの構造体的物質は、本発明の方
法に従った基質物質を用いるコーティングにおいて適切である。 コートされ得る構造体はまた、ビーズ、粒子などを含む。このビーズおよび粒
子は、それ自身非分解性であり得るか（例えば、メタクリレート、スチレンジビ
ニルベンゼンなどから構成される）、または、生分解性であり得る（例えば、デ
キストラン、アルブミン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸など）。 移植可能な構造体は、基質物質でコートされる１つまたはそれ以上の表面を有
する。ステント１０（図１）の場合において、ステント骨格の個々の要素の外側
に曝露した表面をコートすることは、特に望ましい。必要に応じて、ステントの
表面全体がコートされ得る。カテーテル２０のバルーン２２の場合（図２）、バ
ルーンがそこで膨張される場合、血管と接触するバルーン２２の少なくとも外側
の円柱状表面をコートすることは望ましい。 基質物質は、米国特許第５，３３８，７７０号および同第５，４６３，０１０
号に記載されるシロキサン表面物質を含む。シロキサン物質は、平滑で、連続的
な薄いコーティングまたは膜を形成し、そして、米国特許第５，３３８，７７０
号および同第５，４６３，０１０号に記載されるように製造される。このシロキ
サン物質は、生物医学的または移植可能なデバイスをコートし、そして、複数の
アミン官能基は、シロキサン表面に結合される。金属イオンは、１つまたはそれ
以上のアミン基に直接に結合し得る。レニウムの同位体元素（例えば、¹⁸⁶Ｒｅ または¹⁸⁸Ｒｅ）が使用される場合、次いで、アミン官能基への結合を容易にす るために、第一スズ還元剤または当該分野で公知の他の還元剤を使用して、レニ
ウムは適切な酸化還元状態にまで還元され得る。 ポリアミンは、反応またはカップリングにおいて有用であるアミンの数を増加
させるために使用され得る。シロキサンコーティングがポリアミン（例えば、Ｎ
ｅｗｋｏｍｅら（１９９２）Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２５：３１
−３８に記載されるような「スターバースト」分子）と反応され得る結果として
構造体上に存在する第一級アミンは、有効なアミンの数を増加させる。増幅の程
度は、ポリアミン（例えば、１６個のアミンを有するスターバースト分子を用い
る）上の有効なアミンの数に依存し、理論的増幅は、１５：１であるが、実際の
増幅は、立体障害および他の非効率性のために小さい。 種々の連結技術が使用され得ることがまた、考慮され、ここで、金属イオンは
二官能性キレートに結合し、キレートは、直接にまたは一連の連結剤を介して順
番に基質物質に結合する。１実施例において、シロキサン物質は、上記のように
、その表面の複数のアミン官能基と結合する。複数のポリ（エチレンオキシド）
鎖は、アミン官能基へ共有結合し、単一のポリ（エチレンオキシド）鎖は、単一
のアミン官能基に結合し、全てが一般に、米国特許第５，３３８，７７０号に記
載される通りである。少なくとも１つの反応性スルフィド、もしくは１つのジス
ルフィド結合、および反応性アミンを含む、少量の少なくとも１つの分子は、ポ
リ（エチレンオキシド）鎖と共有結合する。ジスルフィド結合が使用される場合
において（例えば、シスチンを用いる）、二官能性キレート内のジスルフィド結
合を同時に還元するために、そして金属イオン（例えば、レニウムの同位体元素
）を、安定な結合を形成するための適切な酸化還元状態まで還元するために、第
一スズ還元剤が使用され得る。次いで、金属イオンは反応性スルフィドと反応さ
れ、この反応性スルフィドは、初めから存在するか、またはジスルフィド結合の
還元を介して形成されるかのいずれかであり、そして金属イオンは反応性スルフ
ィドおよび入手可能な反応性アミンに結合され、金属イオン錯体を形成する。ジ
スルフィド結合と結合または錯体化する方法、ならびにキレート化剤およびジス
ルフィド結合を含む基質は、当業者にとって公知である。ジスルフィド結合は、
直接の結合を含む化学的方法によって、そのようなタンパク質に導入され得る。
ジスルフィド結合をタンパク質に導入するために使用される化学的手段は、同種
官能基性架橋剤および異種官能基性架橋剤の使用を含む。ジスルフィド結合を導
入するために使用され得る代表的な化学物質には、４−スクシンイミジルオキシ
カルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオール）−トルエン；Ｎ−ス
クシンイミジル３−（２−ピリジル−ジチオ）プロピオネート；スルホスクシン
イミジル６−［３−（２−ピリジルジチオール（ｐｙｒｉｄｉｙｌｄｉｔｈｉｏ
ｌ））プロピノアミド］ヘキソネート；ジチオビス（スクシンイミジルプロピオ
ネート）；３，３'−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）； およびスルホスクシンイミジル２−（ｐ−アジドサリチルアミド）エチル−１，
３'−ジチオプロピオネートが挙げられる。 二官能性キレート化剤を、共有結合でまたは他の方法で、基質物質に結合する
こともまた、可能であり、そして熟考され、１実施態様においては、アミン官能
基を介して基質物質に結合し、この基質物質はシロキサンコーティングを含み得
、これは、上記のような脂肪族ヒドロシクロシロキサンモノマーコーティングを
含む。代表的な二官能性キレート化剤は、アミノカルボン酸（例えば、ＥＤＴＡ
およびＤＴＰＡの環式無水物）に基づく試剤、トリアミンに基づく試剤（米国特
許第５，１０１，０４１号に開示されるものを含む）；およびチオール含有試剤
（米国特許第５，４４３，８１５号および同第５，３８２，６５４号に開示され
る試剤を含む）を含む。この二官能性キレート化剤はまた、ペプチド配列であり
得、これは天然または非天然のアミノ酸から構成され、共有結合的にまたは他の
方法で、基質物質に結合し、官能基性アミン基を介して基質物質に結合すること
を含む。代表的なペプチド配列二官能性キレート化剤は、以下のアミノ酸配列：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− −Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ− −Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− −Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ− −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− ならびに、上記の修飾（ＰｅｎのＣｙｓによる置換を含む）、および米国特許第
５，４６４，９３４号に開示されるような非天然アミノ酸配列を含む。 各々の例において、移植可能な構造体、またはその一部は、当該分野で公知の
方法によって放射標識され得る。１実施態様において、キレート化剤に結合され
る上記の任意の基質を使用して、構造体は、放射性核種、放射性核種およびジス
ルフィド結合を還元するために必要とされるような還元剤を含み、存在する場合
、第一スズ還元剤、適切な緩衝液などを含む、溶液中に配置される。放射性核種
に依存して、デバイスと共にその溶液は、沸点までの任意の温度まで加熱され得
、そして、任意の必要とされる時間にわたって、インキュベートされ得る。移植
可能なデバイスに結合される放射能の量は、溶液中の放射能濃度を変えることに
よって、反応条件（ｐＨ、温度およびインキュベーションの長さを含む）を変え
ることによって、および／または放射性核種（ｒａｄｉｏｖｕｃｌｉｄｅ）が結
合する表面の量を制御または限定することによって、制御され得る。 Ｒｅ−１８８およびＹ−９０は、特に有用である二つのβ−放射体である。Ｒ
ｅ−１８８は、放射性核種のような幾つかの有意な利点を有する。Ｒｅ−１８８
（Ｔ１／２ ＝ １７時間）は、Ｗ−１８８／−Ｒｅ−１８８発生器からキャリ
アーなしで生成され得る。それは、治療上において使用され得る放射線（β粒子
）を放射する。それはまた、局在化および線量の見積もりのためのシンチグラフ
ィーと提携して、使用され得るγ線（１５％存在度）を放射する。主な治療学的
成分は、β粒子−（Ｅｍａｘ ＝ ２．１１ ＭｅＶ）であり、４．３ ｍｍ内
の点源エネルギーの９０％を預かり、それによって隣接する器官および医療職員
への曝露を最小にする。発生器システムの有効性は、相当な利点である。という
のも、それは、数ヶ月の期間にわたって、放射性核種への、低コストの、現場で
の接近を可能にするからである。この発生器システムは、核医療において広く使
用されるＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器システムと同様であり得る。過レニウ
ム酸塩の形態のＲｅ−１８８は、酸化剤のない０．９％ＮａＣｌを使用して、発
生器から溶出される。Ｙ−９０は、純粋なβ放射体である（Ｅｍａｘ ＝ ２．
３ ＭｅＶ、半減期６４時間）。 Ｙ−９０はまた、Ｓｒ−９０／Ｙ−９０の対の放射性核種から構成される発生
器システムから入手可能であり、そして多数の複素環式キレート（例えば、１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ'''−四酢酸
（ＴＥＴＡ）または１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ'， Ｎ''，Ｎ'''−四酢酸（ＤＯＴＡ））によって、キレート化され得る。ＤＯＴＡ は、優れたＹ−９０キレート化剤として認識される。 構造体の表面を放射性物質でコーティングした後、そのデバイスが患者に導入
および／または移植される場合、放射性物質の偶発的浸出または他の損失を抑制
または予防するために、このデバイスは好ましくは、シールされる。このシール
化工程は、種々の形態をとり得る。通常、物質は、生体適合性ポリマー（例えば
、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンなど）であり、そして浸漬コー
ティングによってデバイスに塗布される。従って、このポリマーは、通常、急速
な空気乾燥を可能にする溶媒中に存在する。あるいは、このシール化層は、種々
の他の技術（例えば、ポリマー物質の薄いシース（ｓｅａｔｈ）の収縮包装、種
々の物質の化学蒸着、所定の生体適合性金属（ステント、放射性種などのような
金属性基質と共に有用である）の電解コーティングなど）によって塗布され得る
。この密閉層は、デバイスが移植されるべきの物理的および化学的条件との相互
作用に対して放射性物質の下層を保護する。他の構造体は、オープン外科的手順
、内視鏡的手順、注入（ビーズ、粒子、およびゲルの場合）などによって導入さ
れ得る。 次いで、放射性的にコートされたデバイスは、従来の方法で、デバイスに依存
して、患者に導入され得る。ステントの場合、ステントは、ステント送達カテー
テル、代表的には、バルーン膨張ステントの場合、血管内バルーンカテーテルま
たは自己膨張ステントの場合、封入カテーテル（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ ｃａ
ｔｈｅｔｅｒ）によって、送達される。送達カテーテルは、放射性ステントの遮
蔽に備えるために改変され得、そして、遮蔽されたカテーテルを構築するための
方法は、特許文献に詳細に記載される。他の構造体は、オープン外科的手順、内
視鏡的手順、注入（ビーズ、粒子、およびゲルの場合）などによって導入され得
る。 放射性的にコートされたバルーンカテーテル２０はまた、一般的に従来の方法
で、患者に送達され得る。冠動脈血管系への送達において、カテーテルは、Ｓｅ
ｌｄｉｎｇｅｒ技術を使用して、大腿動脈を介して導入され得る。このカテーテ
ルは、代表的に、誘導カテーテルを使用して、冠動脈口に誘導され、そしてその
後、蛍光透視下で、標的冠動脈内に誘導される。次いで、バルーンは、放射性物
質を血管の内部壁に対して直接係合させるために、膨張させられる。バルーンは
、灌流バルーンの場合、拡張された時間にわたって、膨張したままであり得る。
非灌流バルーンの場合、遠位の冠動脈への血液灌流を可能にするために、周期的
にバルーンを収縮する必要がある。バルーン曝露の全時間は、線量に依存する。
本発明の移植可能なデバイスは、代表的に、図３に示されるように、キットの
形態で提供される。特に、図３は、基質物質でコートされているが、未だ放射性
物質でコートされていない移植可能ステント１０を示す。ステント１０は、適切
な医療デバイス容器（例えば、ポーチ３０）内に収納され、使用のための説明書
（「ＩＦＵ」）が、共に、ポーチ３０内にまたはその上に提供される。使用のた
めの説明書は、上記の本発明の任意の方法に従って、放射性物質を用いたステン
ト１０のコーティングについて記載する。 放射性的にコートしたステント１１０は、図４に示される。ステント１１０は
、代表的に、金属コイル、骨格、または血管もしくは他の体内管腔内のバルーン
膨張もしくは自己膨張のために意図される他の従来のデバイスの形態で、ステン
ト構造体１１２を含む。ステント構造体１１２は、図４の１１４としてまとめて
示されるように、第一に、基質層および放射性物質でコートされる。次いで、本
発明に従って、放射性ステントは、層１１６で、代表的には、ステント上に浸漬
コートされるポリマー層でシールされ、これもまた上記される。 本発明の移植可能なデバイスは、代表的には、図５に示されるように、キット
の形態で提供される。特に、図５は、基質物質でコートされているが、未だ放射
性物質またはシール化コーティングもしくは層でコートされていない、移植可能
ステント１１２を示す。ステント１１２は、適切な医療デバイス容器（例えば、
ポーチ４０）内に収納され、使用のための説明書 ＩＦＵ３０は、ポーチ３０内
にまたはその上に提供される。必要に応じて、シール化物質および／または他の
試薬は、キットの一部としてバイアル２０内に提供され得るが、通常、放射性物
質は提供されず、その代わりに、上で議論したように、隔離された中央源から使
用者によって供給される。使用のための説明書は、上記の本発明のいずれかの方
法に従って、放射性物質と共に、ステント１１２のコーティングについて記載す
る。 （実施例） （実施例１．Ｓ−保護キレートベンゾイル−メルカプトアセチルトリグリシン
（ｂｎｚ−ＭＡＧ３）のステンレス鋼ステントへの結合） ステンレス鋼ステントを、酸素およびアンモニアガスの混合物を使用するプラ
ズマプロセスによって活性化し、その結果、アンモニアがステンレス鋼ステント
表面にアニールされる。この活性化されたステント表面を、さらに、第二プラズ
マコーティングを使用してコートし、テトラメチルシクロテトラシロキサンポリ
マーの堆積を得る。このプロセスにおいて、シロキサンポリマーを、窒素橋を介
してステントに結合する。続いて、コートされたステントのフリーなシロキサン
表面を、Ｎ−テトラメチルシリルアリルアミンと反応させ、ステントの外側上に
フリーのアミン基の層を得る。次いで、このフリーなアミンは、ｂｎｚ−ＭＡＧ
３を固定するために使用される。結合のために、次いで、０．１ Ｍ炭酸水素ナ
トリウムを含む、ｐＨ ８．５の水性緩衝液中で、１５分間、ｂｎｚ−ＭＡＧ３
−スクシンイミドエステルを、ステント上のアミンと反応させた。次いで、未反
応のｂｎｚ−ＭＡＧ３を水でリンスし、窒素流下で乾燥させた。これは、ペプチ
ド結合を介して、ｂｎｚ−ＭＡＧ３のステントへの共有結合を得る。 （実施例２．ステント標識キットの調製および使用） ステント標識キットは、放射性物質を除く位置上の放射標識ステントに必要な
全ての成分を含む、自己包含キット（ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｋｉｔ）
である。重要な成分は、シール化された標識容器内の１つまたはそれ以上のキレ
ートでコートしたステントである。このキットは、３つのバイアルを含む： ａ） ステント、および凍結乾燥された緩衝液と第一スズ塩との製剤を含むバ
イアル、 ｂ） エタノール中に溶解させた適切なポリマーシーラント（例えば、ｔｉｃ
ｏｆｌｅｘ）を含むバイアル、 ｃ） リンスのためのエタノール（２０００プルーフ、ＵＳＰ）を含むバイア
ル、および ｄ） 詳細な標識および使用の説明書を有する容器挿入物。 水（ＷＦＩ、ＵＳＰ）のバイアルは、供給されない。第一バイアルは、酒石酸第
一スズおよびＮａ−Ｋ−酒石酸塩の凍結乾燥された製剤を含み、１ｍｌの最終容
量への水和において、その溶液は、ｐＨ ４．５ の ５ ｍＭ Ｎａ−Ｋ−酒
石酸塩、および０．１ ｍＭ の酒石酸第一スズを含む。第一スズイオンは、Ｒ
ｅ−１８８（ＶＩＩ）を反応性Ｒｅ−１８８（Ｖ）に化学的に還元するために使
用される。錯化剤として使用されるＮａ−Ｋ−酒石酸塩は、ステント上で、Ｒｅ
−１８８（Ｖ）をキレートに転移する。第二バイアルは、エタノールに溶解した
ｔｉｃｏｆｌｅｘを含み、Ｒｅ−１８８をステントに固定し、そしてシールする
ために使用され、そしてステントの１０−１００ ｎｍ のコーティングおよび
その関連する放射能を得るはずである。第三バイアルは、標識後であるがシール
化前、そしてシール化後、リンス溶液として使用されるエタノールを含む。第一
リンスにおいて、それは水を除去し、そして第二リンスにおいて、それは未結合
のｔｉｃｏｆｌｅｘを除去する。 キットは、以下のように使用されるように設計される：針およびシリンジの使
用によって導入される０．９％ＮａＣｌ中のＲｅ−１８８−過レニウム酸塩の形
態のＲｅ−１８８を第一バイアル（ａ）に添加する。このバイアルを、沸騰水浴
中で、１５分間インキュベートする。その後、この溶液を引き上げ、そしてステ
ントをインサイチュで連続的に水、次いで、エタノールで洗浄する。ステントを
完全に被覆するために十分なｔｉｃｏｆｌｅｘ溶液のアリコートをバイアルに導
入する。バイアルを、エタノールで、次いで水で、直ちにフラッシュする。次い
で、ステントを、無菌の医療等級窒素流下でインサイチュで乾燥する。 上記は、本発明の好ましい実施態様の完全な記載である一方で、種々の代替物
、改変物、およびそれらと同等のものが使用され得る。それ故に、上記記載は、
添付した請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するとして理解され
るべきではない。

【図面の簡単な説明】

【図１】 引き続く放射性物質への結合に適切な基質物質でコートされた膨張可能な血管
内ステントを含む本発明に従うデバイスを示す。

【図２】 本発明の方法に従って、放射性物質に結合し得る基質物質でコートされた遠位
バルーンを有する血管内バルーンカテーテルを含む、本発明に従うデバイスの代
替の実施態様を示す。

【図３】 移植可能なデバイス、使用のための説明書、ならびにこの移植可能なデバイス
およびこの使用のための説明書を含むための容器を含有する本発明に従うキット
を示す。

【図４】 基質物質、放射性物質で連続的にコートされた、膨張可能な血管内ステントを
含む本発明に従うシールされた構造体を示し、そして、シーリング層は、断面で
示される。

【図５】 移植可能な構造体、使用のための説明書、および移植可能な構造体を含むため
の容器、使用のための説明書、ならびに必要に応じて、シールする試薬を含む本
発明のキットを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ Ｆターム(参考） 4C082 AA05 AC03 AE05 4C084 AA12 MA67 NA14 ZA362 ZB262 4C085 HH03 JJ20 KA29 KB07 KB08 KB09 KB10 LL01

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 移植可能な構造体を放射性物質を用いてコーティングするた
   めの方法であって、該方法が：表面を有する移植可能な構造体を提供する工程で
   あって、ここで該表面の少なくとも一部が基質物質でコートされる、工程；およ
   び放射性物質を該基質物質に結合する工程、を包含する、方法。
2. 【請求項２】 前記移植可能な構造体が、ステント、コイル、ワイヤ、針、
   プローブ、カテーテル、膨張可能なバルーン、シード、ビーズ、粒子、およびゲ
   ルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記基質物質が、シロキサンおよび二官能性キレート化剤か
   らなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記放射性物質が、放射性核種および結合成分を含有する、
   請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記結合する工程が、前記放射性物質を前記基質物質に共有
   結合する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記結合した放射性物質の少なくとも一部の上に、シール化
   層を付与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 放射性移植可能構造体を調製するための方法であって、該方
   法が：表面を有する移植可能な構造体を提供する工程であって、ここで該表面の
   少なくとも一部が基質物質でコートされる、工程；該基質物質および放射性成分
   に結合され得る結合成分を含む放射性物質を提供する工程；該放射性物質の比活
   性を決定する工程；および、予備決定された放射性線量を提供するために選択さ
   れた、該構造体上の該基質物質に幾らかの量の該放射性物質を結合させる工程、
   を包含する、方法。
8. 【請求項８】 前記予備決定された線量が１グレイ〜５０グレイの範囲内で
   ある、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記結合する工程が、前記放射性物質を前記基質物質に共有
   結合する工程を包含する、請求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記移植可能構造体が、ステント、コイル、ワイヤ、針、
    プローブ、カテーテル、膨張可能なバルーン、シード、ビーズ、粒子、およびゲ
    ルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記基質物質が、シロキサンおよび二官能性キレート化剤
    からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記放射性物質が、放射性核種および結合成分を含有する
    、請求項７に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記結合した放射性物質の少なくとも一部の上に、シール
    化層を付与する工程をさらに包含する、請求項７に記載の方法。
14. 【請求項１４】 放射性物質を用いた後のコーティングにおいて適切である
    、移植可能なデバイスを作製するための方法であって、該方法が：表面を有する
    移植可能な構造体を提供する工程；該デバイスの表面の少なくとも一部を基質物
    質を用いてコーティングする工程；および、該基質物質に結合する放射性物質を
    用いて該構造体をコートするための説明書を提供する工程、を包含する、方法。
15. 【請求項１５】 前記移植可能構造体が、ステント、コイル、ワイヤ、針、
    プローブ、カテーテル、膨張可能なバルーン、シード、ビーズ、粒子、およびゲ
    ルからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記基質物質が、シロキサンおよび二官能性キレート化剤
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記放射性物質が、放射性核種および結合成分を含有する
    、請求項１４に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記結合した放射性物質の少なくとも一部の上に、シール
    化層を付与する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
19. 【請求項１９】 患者の体内の標的位置に放射性線量を送達するための方法
    であって、該方法が：表面を有する移植可能な構造体を提供する工程であって、
    ここで該表面の少なくとも一部が基質物質でコートされる、工程；放射性物質を
    該基質に結合する工程；および該標的位置において該構造体を移植する工程、を
    包含する、方法。
20. 【請求項２０】 前記移植可能構造体が、ステント、コイル、ワイヤ、針、
    プローブ、カテーテル、膨張可能なバルーン、シード、ビーズ、粒子、およびゲ
    ルからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記基質物質が、シロキサンおよび二官能性キレート化剤
    からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記放射性物質が、放射性核種および結合成分を含有する
    、請求項１９に記載の方法。
23. 【請求項２３】 移植の前に、前記放射性物質の少なくとも一部をシールす
    る工程をさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
24. 【請求項２４】 移植可能な構造体であって：表面を有し、そして患者の体
    内の標的位置への送達のために適合される構造体成分；および該表面の少なくと
    も一部をコーティングする基質物質であって、ここで該基質物質が放射性物質と
    結合する、基質物質を含有する、構造体。
25. 【請求項２５】 前記移植可能構造体が、ステント、コイル、ワイヤ、針、
    プローブ、カテーテル、膨張可能なバルーン、シード、ビーズ、粒子、およびゲ
    ルからなる群から選択される、請求項２４に記載の構造体。
26. 【請求項２６】 前記基質物質が、シロキサンおよび二官能性キレート化剤
    からなる群から選択される、請求項２４に記載の構造体。
27. 【請求項２７】 一層の放射性物質が前記基質物質上に放射性核種および結
    合成分を含有する、請求項２４に記載の構造体。
28. 【請求項２８】 前記放射性物質層の少なくとも一部の上にシール化層をさ
    らに含有する、請求項２７に記載の構造体。
29. 【請求項２９】 キットであって：請求項２２に記載の移植可能な構造体；
    および前記放射性物質を前記基質物質に結合するための方法を記載する説明書、
    を含有する、キット。
30. 【請求項３０】 前記移植可能なデバイスおよび前記説明書を含むパッケー
    ジをさらに含有する、請求項２９に記載のキット。
31. 【請求項３１】 前記放射性物質を用いてコーティングした後、前記構造体
    をシールするための試薬をさらに含有する、請求項２９に記載のキット。