JP6585162B2 - α4β7インテグリンチオエーテルペプチドアンタゴニスト - Google Patents
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Description
本願は、2014年5月16日に出願した米国仮出願第61/994,699号、2014年5月16日に出願した米国仮出願第61/994,717号、2014年10月1日に出願した米国仮出願第62/058,499号および2014年10月1日に出願した米国仮出願第62/058,501号に対する優先権を主張する。これらの出願はすべて、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
本出願と関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、PRTH_010_02WO_ST25.txtである。テキストファイルは163KBであり、2015年5月15日に作製され、EFS−Webを通して電子的に提出されている。
本発明は、操作されたペプチドの分野、およびインテグリンに結合するペプチドの分野に関する。特に、本発明は、in vitroで粘膜アドレッシン細胞接着分子(MAdCAM)へのα4β7の結合を阻害し、α4β1結合に高い選択性を示すチオエーテルペプチド(例えば、チオエーテルペプチドモノマーおよびチオエーテルペプチドダイマー)に関する。
インテグリンは、細胞接着および遊走から遺伝子調節まで多数の細胞性過程に関与する、非共有結合的に会合したα/βヘテロダイマーの細胞表面受容体である(Dubreeら、Selective α4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Anti-inflammatory Agents、J. Med. Chem.、2002年、45巻、3451〜3457頁)。インテグリンの差次的発現は細胞の接着特性を調節することができ、異なる炎症性シグナルに応答して異なる白血球集団が特定の器官に動員されることを可能にする。阻止されなければ、インテグリン媒介接着過程は慢性炎症および自己免疫性疾患につながることがある。
特異的インテグリン−リガンド相互作用の阻害剤は、様々な自己免疫性疾患の治療のための抗炎症剤として効果的であることが示された。例えば、α4β7への高い結合親和性を示すモノクローナル抗体は、胃腸の自己炎症性/自己免疫性疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎(Id)に治療的有益性を示している。しかし、これらの療法はα4β1インテグリン−リガンド相互作用を妨害し、それによって患者に危険な副作用をもたらした。小分子アンタゴニストを利用する療法は動物モデルで類似の副作用を示し、それによってこれらの技術のさらなる開発を阻止した。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14(式(V)(配列番号49))
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩を提供し、
ペプチド分子は、Xaa4とXaa10との間にチオエーテル結合を含む。
態では、Xaa14は、Lys、D−Lys、N−Me−Lys、D−N−Me−Lys、Orn、Dab、Dap、ホモ−Lys、D−Dap、D−Dab、Cys、ホモCys、PenまたはD−Ornからなる群から選択される。特定の実施形態では、Xaa14は、D−Lys、N−Me−LysおよびD−N−Me−Lysからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ペプチド分子は、Xaa3、Xaa5、Xaa7〜Xaa9およびXaa11〜Xaa13からなる群から選択される少なくとも1つの位置のN(アルファ)メチル化を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド分子は、Xaa1〜Xaa3およびXaa11〜Xaa14からなる群から選択される少なくとも1つの位置のアシル化を含む。
式(VI)(配列番号387):
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(式VI)
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩を包含し、
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(V):
Xaa 1 −Xaa 2 −Xaa 3 −Xaa 4 −Xaa 5 −Xaa 6 −Xaa 7 −Xaa 8 −Xaa 9 −Xaa 10 −Xaa 11 −Xaa 12 −Xaa 13 −Xaa 14 (式(V))
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、前記ペプチドは、Xaa 4 とXaa 10 との間にチオエーテル結合を含み、式中:
Xaa 1 は不在であるか、またはXaa 1 は任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、またはXaa 2 は任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、またはXaa 3 は任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、1つまたは2つの炭素の側鎖を有しかつXaa 10 とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された2−メチル芳香族酸であり;
Xaa 5 は、N(アルファ)−Me−Arg、Arg、ホモArg、Dap、Dab、Arg−Me−sym、Arg−Me−asym、4−Guan、Cit、Cav、N−Me−Lys、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−カルバモイルアミノ)、Phe(4−NH 2 )、N−Me−ホモArg、Tyr、Hisおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 6 は、Ser、Gly、Thr、Ileおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 7 は、Asp、N−Me−Asp、Asp(OMe)、D−Aspおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 8 は、Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、ホモLeu、Nle、およびN−Me−Thrを含むN−メチルアミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 9 は、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、HLeu、n−ブチルAla、n−ペンチルAla、n−ヘキシルAla、Nle、シクロブチル−Ala、Cpa、Aoc、N−Me−Leuおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 10 は、Cys、N−Me−Cys、D−Cys、HCys、Pen、D−PenおよびPen(=O)からなる群から選択され;
Xaa 11 は不在であるか、またはTrp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Phe(2−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、SarおよびSer、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1−Nal、2−Nal、D−1−Nal、D−2−Nal、HPhe、D−Phe、D−Tyr、Phe(4−F)、O−Me−Tyr、ジヒドロ−Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、D−Dap、D−Dab、Bip、Ala(3,3−ジフェニル)、ビフェニル−Ala、芳香環置換Phe、芳香環置換Trp、芳香環置換His、ヘテロ芳香族アミノ酸、N−Me−Lys、N−Me−Lys(Ac)、4−Me−Phe、Phe(4tBu)、Phe(4−OMe)、Phe(4−COOH)、Phe(2−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Phe(CF3)、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Aic、N−Me−Tyr、N−Me−Phe、Tic、Phe(4CF3)、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Pheならびに対応するD−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、ベータ−ホモ−Glu、Asp、D−ホモGlu、アミド、Lys、COOH、CONH 2 、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D−Glu、β−HGlu、2−Nal、1−Nal、D−Asp、Bip、β−HPhe、β−Glu、D−Tyr、D−Phe、D−Lys、Dap、Dab、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me−Lys、D−Dap、D−Dab、D−His、F(4−COOH)、Tic、D−Trp、D−Leu、D−Arg、D−Thr、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、アイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 13 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 14 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
前記ペプチド分子がペプチドダイマーまたはそのサブユニットであるならば、Xaa 14 は不在であるか、またはアミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Lys、D−Lys、N−Me−Lys、D−N−Me−Lys、Orn、N−Me−Orn、Dab、N−Me−Dab、Dap、N−Me−Dap、ホモ−Lys、D−Dap、D−Dab、D−Orn、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Cys、ホモCys、COOH、CONH 2 、適するアイソスター、対応するD−アミノ酸および対応するN−メチルアミノ酸からなる群から選択され;
前記ペプチド分子は、Xaa 4 とXaa 10 との間にチオエーテル結合を含む、
ペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩。
(項目2)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチル−ベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Arg、Arg、N−Me−Lys、Phe(4−グアニジノ)、Phe(4−カルボニルアミノ)、Cit、Phe(4−NH2)、N−Me−ホモ−Arg、ホモ−Arg、TyrおよびHisからなる群から選択され;
Xaa 6 は、Ser、Gly、ThrまたはIleであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、Thr、Val、Ile、Leu、hLeu、NleおよびValからなる群から選択され;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は不在であるか、または、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Phe(2−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、D−Asp、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 14 は任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目3)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Ser、Gly、ThrまたはIleであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、Thr、Val、Ile、Leu、hLeuおよびNleからなる群から選択され;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、Serおよび任意の置換された芳香族アミノ酸および対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目4)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Ser、Gly、ThrまたはIleであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、Thr、Val、Ile、Leu、hLeuおよびNleからなる群から選択され;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 14 は任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目5)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目6)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目7)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目8)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluおよびベータ−ホモ−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目9)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluおよびベータ−ホモ−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目10)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3−ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびホモPheからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluおよびベータ−ホモ−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目11)
Xaa 1 、Xaa 2 およびXaa 3 が不在である、項目1〜10のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目12)
Xaa 4 が2−メチルベンゾイル部分である、項目1〜11のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目13)
Xaa 5 が2−Me−Argである、項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目14)
Xaa 14 が、Lys、D−Lys、N−Me−Lys、D−N−Me−Lys、Orn、Dab、Dap、ホモ−Lys、D−Dap、D−Dab、Cys、ホモCys、PenまたはD−Ornからなる群から選択される、項目1〜13のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目15)
Xaa 4 がXaa 10 とチオエーテル結合を形成する2−メチルベンゾイル部分であり、Xaa 5 がN−Me−Argであり、Xaa 6 がSerであり、Xaa 7 がAspであり、Xaa 8 がThrであり、Xaa 9 がLeuであり、Xaa 10 がPen、Cys、D−CysまたはホモCysである、項目1〜14のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目16)
Xaa 10 がPenまたはCysである、項目15に記載のペプチド分子。
(項目17)
Xaa 14 が、D−Lys、N−Me−LysおよびD−N−Me−Lysからなる群から選択される、項目1〜15のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目18)
Xaa 3 、Xaa 5 、Xaa 7 〜Xaa 9 およびXaa 11 〜Xaa 13 からなる群から選択される少なくとも1つの位置のN(アルファ)メチル化を含む、項目1〜17のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目19)
Xaa 1 〜Xaa 3 およびXaa 11 〜Xaa 14 からなる群から選択される少なくとも1つの位置のアシル化を含む、項目1〜18のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目20)
式(VI):
Xaa 1 −Xaa 2 −Xaa 3 −Xaa 4 −Xaa 5 −Xaa 6 −Xaa 7 −Xaa 8 −Xaa 9 −Xaa 10 −Xaa 11 (式VI)
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Xaa 1 は、Xaa 7 とチオエーテル結合を形成することが可能な2−Me−ベンゾイル基であり;
Xaa 2 は、N(アルファ)−Me−Arg、Arg、HArg、Dap、Dab、Arg−Me−sym、Arg−Me−asym、4−Guan、Cit、Cavおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 3 は、Ser、Glyおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 4 は、Asp、N−Me−Asp、Asp(OMe)、D−Aspおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 5 は、Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、およびN−Me−Thrを含むN−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 6 は、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、HLeu、n−ブチルAla、n−ペンチルAla、n−ヘキシルAla、Nle、シクロブチル−Ala、N−Me−Leuおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 7 は、Cys、N−Me−Cys、D−Cys、HCys、PenおよびD−Penからなる群から選択され;
Xaa 8 は、不在、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1−Nal、2−Nal、HPhe、Phe(4−F)、O−Me−Tyr、ジヒドロ−Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、D−Dap、D−Dab、Bip、Ala(3,3−ジフェニル)、ビフェニル−Ala、芳香環置換Phe、芳香環置換Trp、芳香環置換His、ヘテロ芳香族アミノ酸、N−Me−Lys、N−Me−Lys(Ac)、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、4−Me−Phe、ならびに対応するD−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 9 は、不在、Glu、アミド、Lys、COOH、CONH 2 、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D−Glu、β−HGlu、2−Nal、1−Nal、D−Asp、Bip、β−HPhe、β−Glu、D−Tyr、D−Lys、Dap、Dab、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me−Lys、D−Dap、D−Dab、Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、適するアイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 10 は、不在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D−Orn、D−Lys、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me−Lys、D−Dap、D−Dab、COOH、CONH 2 、適するアイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 11 は、不在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D−Orn、D−Lys、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me−Lys、D−Dap、D−Dab、COOH、CONH 2 、適するアイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され、前記ペプチドは、Xaa 1 とXaa 7 との間にチオエーテル結合をさらに含み、
前記ペプチドは、Xaa 1 とXaa 7 との間にチオエーテル結合をさらに含む、
ペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩。
(項目21)
Xaa 4 がXaa 10 とチオエーテル結合を形成する2−メチルベンゾイル部分であり、Xaa 5 がN−Me−Argであり、Xaa 6 がSerであり、Xaa 7 がAspであり、Xaa 8 がThrであり、Xaa 9 がLeuであり、Xaa 10 がPen、Cys、D−CysまたはホモCysである、項目20に記載のペプチド分子。
(項目22)
Xaa 10 がPenまたはCysである、項目21に記載のペプチド分子。
(項目23)
DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、400Daから40,000Daの分子量を有するポリエチレングリコール、IDA、Ac−IDA、ADA、グルタル酸、イソフタル酸、1,3−フェニレン二酢酸、1,4−フェニレン二酢酸、1,2−フェニレン二酢酸、AADA、適する脂肪族酸、適する芳香族酸およびヘテロ芳香族酸からなる群から選択される末端修飾基をさらに含む、項目1〜22のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目24)
前記ペプチド分子のC末端が修飾基をさらに含む、項目1〜23のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目25)
前記ペプチド分子がモノマーである、項目1〜24のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目26)
前記ペプチド分子ダイマーである、項目1〜24のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目27)
リンカーによって二量体化された2つのペプチド分子を含む、項目26に記載のペプチド分子。
(項目28)
前記リンカーが、DIG、PEG4、PEG4−ビオチン、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc−IDA、グルタル酸、イソフタル酸、1,3−フェニレン二酢酸、1,4−フェニレン二酢酸、1,2−フェニレン二酢酸、トリアジン、Boc−トリアジン、IDA−ビオチン、PEG4−ビオチン、AADA、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね400Daから概ね40,000Daの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる群から選択される、項目27に記載のペプチド分子。
(項目29)
前記2つのペプチド分子がそれらのC末端を通して二量体化される、項目27または項目28に記載のペプチド分子。
(項目30)
項目1〜29のいずれか一項に記載のペプチド分子および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
(項目31)
前記医薬組成物が経口送達のために製剤化される、項目30に記載の医薬組成物。
(項目32)
腸溶コーティングをさらに含む、項目30または項目31に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を放出する、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
インテグリンα4β7の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防するための方法であって、項目1〜29のいずれか一項に記載のペプチド分子または項目30〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に提供することを含む方法。
(項目35)
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患(IBD)、成人IBD、小児IBD、青年期IBD、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、GI管でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病(GVDH)からなる群から選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記疾患または状態が炎症性腸疾患である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記炎症性腸疾患がクローン病である、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記ペプチド分子がMAdCAMへのα4β7の結合を阻害する、項目34〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記ペプチド分子または前記医薬組成物が、前記状態を改善するのに十分な間隔でそれを必要とする前記被験体に提供される、項目34〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記間隔が、24時間絶え間なく、1時間ごと、4時間ごと、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日おき、毎週、隔週および毎月からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ペプチド分子または医薬組成物が初期用量として提供され、その後1つまたは複数の以降の用量が提供され、任意の2用量の間の最小間隔が1日未満の期間であり、前記用量の各々が前記ペプチド分子の有効量を含む、項目34〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記ペプチド分子または前記医薬組成物の前記有効量が、以下:
a)α4β7インテグリン分子におけるMAdCAM結合部位の約50%またはそれを超える飽和;
b)細胞表面におけるα4β7インテグリン発現の約50%またはそれを超える阻害;ならびに
c)α4β7分子におけるMAdCAM結合部位の約50%またはそれを超える飽和および前記細胞表面におけるα4β7インテグリン発現の約50%またはそれを超える阻害のうちの少なくとも1つを達成するのに十分であり、
i)前記飽和は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか;
ii)前記阻害は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか;または
iii)前記飽和および前記阻害は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間各々維持される、項目34〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記ペプチド分子が経口投与される、項目34〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記ペプチド分子が非経口投与される、項目34〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記ペプチド分子が局所投与される、項目34〜43のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(V):
Xaa 1 −Xaa 2 −Xaa 3 −Xaa 4 −Xaa 5 −Xaa 6 −Xaa 7 −Xaa 8 −Xaa 9 −Xaa 10 −Xaa 11 −Xaa 12 −Xaa 13 −Xaa 14 (式(V))
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、前記ペプチドは、Xaa 4 とXaa 10 との間にチオエーテル結合を含み、式中:
Xaa 1 は不在であるか、またはXaa 1 は任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、またはXaa 2 は任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、またはXaa 3 は任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、1つまたは2つの炭素の側鎖を有しかつXaa 10 とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された2−メチル芳香族酸であり;
Xaa 5 は、N(アルファ)−Me−Arg、Arg、ホモArg、Dap、Dab、Arg−Me−sym、Arg−Me−asym、4−Guan、Cit、Cav、N−Me−Lys、Phe(4−クアニジノ)(Phe(4-quanidino))、Phe(4−カルバモイルアミノ)、Phe(4−NH 2 )、N−Me−ホモArg、Tyr、Hisおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 6 は、Ser、Gly、Thr、Ileおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 7 は、Asp、N−Me−Asp、Asp(OMe)、D−Aspおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 8 は、Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、ホモLeu、Nle、およびN−Me−Thrを含むN−メチルアミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 9 は、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、HLeu、n−ブチルAla、n−ペンチルAla、n−ヘキシルAla、Nle、シクロブチル−Ala、Cpa、Aoc、N−Me−Leuおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 10 は、Cys、N−Me−Cys、D−Cys、HCys、Pen、D−PenおよびPen(=O)からなる群から選択され;
Xaa 11 は不在であるか、またはTrp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Phe(2−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、SarおよびSer、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1−Nal、2−Nal、D−1−Nal、D−2−Nal、HPhe、D−Phe、D−Tyr、Phe(4−F)、O−Me−Tyr、ジヒドロ−Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、D−Dap、D−Dab、Bip、Ala(3,3ジフェニル)、ビフェニル−Ala、芳香環置換Phe、芳香環置換Trp、芳香環置換His、ヘテロ芳香族アミノ酸、N−Me−Lys、N−Me−Lys(Ac)、4−Me−Phe、Phe(4tBu)、Phe(4−OMe)、Phe(4−COOH)、Phe(2−カルボミル)、Phe(
3−カルボミル)、Phe(CF3)、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Aic、N−Me−Tyr、N−Me−Phe、Tic、Phe(4CF3)、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Pheならびに対応するD−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、ベータ−ホモ−Glu、Asp、D−ホモGlu、アミド、Lys、COOH、CONH 2 、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D−Glu、β−HGlu、2−Nal、1−Nal、D−Asp、Bip、β−HPhe、β−Glu、D−Tyr、D−Phe、D−Lys、Dap、Dab、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me Lys、D−Dap、D−Dab、D−His、F(4−COOH)、Tic、D−Trp、D−Leu、D−Arg、D−Thr、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、アイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 13 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 14 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
前記ペプチド分子がペプチドダイマーまたはそのサブユニットであるならば、Xaa 14 は不在であるか、またはアミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Lys、D−Lys、N−Me−Lys、D−N−Me−Lys、Orn、N−Me−Orn、Dab、N−Me−Dab、Dap、N−Me−Dap、ホモ−Lys、D−Dap、D−Dab、D−Orn、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Cys、ホモCys、COOH、CONH 2 、適するアイソスター、対応するD−アミノ酸および対応するN−メチルアミノ酸からなる群から選択され;
前記ペプチド分子は、Xaa 4 とXaa 10 との間にチオエーテル結合を含む、
ペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩。
(項目2)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチル−ベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Arg、Arg、N−Me−Lys、Phe(4−クアニジノ)(Phe(4-quanidino))、Phe(4−カルボニルアミノ)、Cit、Phe(4−NH2)、N−Me−ホモ−Arg、ホモ−Arg、TyrおよびHisからなる群から選択され;
Xaa 6 は、Ser、Gly、ThrまたはIleであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、Thr、Val、Ile、Leu、hLeu、NleおよびValからなる群から選択され;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は不在であるか、または、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Phe(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Phe(2−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、D−Asp、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 14 は任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目3)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Ser、Gly、ThrまたはIleであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、Thr、Val、Ile、Leu、hLeuおよびNleからなる群から選択され;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、Serおよび任意の置換された芳香族アミノ酸および対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目4)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Ser、Gly、ThrまたはIleであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、Thr、Val、Ile、Leu、hLeuおよびNleからなる群から選択され;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 14 は任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目5)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ホモGlu、Asp、D−Asp、D−ホモGlu、Gla、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目6)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leu、Nle、Cpa、Cba、ホモLeu、AocおよびN−Me−Leuからなる群から選択され;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ベータ−ホモ−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目7)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、ベータ−ホモ−Glu、
N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、対応するD−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目8)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluおよびベータ−ホモ−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目9)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、ホモPhe、N−Me−Phe、N−Me−Tyr、Ser、Sar、ジヒドロTrp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびSerからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluおよびベータ−ホモ−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目10)
Xaa 1 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 2 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 3 は不在であるか、または任意のアミノ酸であり;
Xaa 4 は、2−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモSer、必要に応じてホモ−Ser−Clであり;
Xaa 5 は、N−Me−Argであり;
Xaa 6 は、Serであり;
Xaa 7 は、AspまたはD−Aspであり;
Xaa 8 は、ThrまたはValであり;
Xaa 9 は、Leuであり;
Xaa 10 は、Pen、Cys、D−CysまたはホモCysであり;
Xaa 11 は、Trp、Phe、2−Nal、1−Nal、Tyr、His、Phe(4−F)、Phe(4−CF3)、Phe(4−CH3)、Phe(4−tBu)、Bip、Phe(4−COOH)、Gly、3,3−ジフェニルGly、3,3ジフェニルAla、Tic、b−ホモ−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、Phe(2,4−ジCl)、Phe(3,4−ジCl)、Pge(4−カルボミル)、Phe(3−カルボミル)、Tyr(Me)、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、およびホモPheからなる群から選択され;
Xaa 12 は、任意の芳香族アミノ酸、Glu、D−Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Gluおよびベータ−ホモ−Gluからなる群から選択され;
Xaa 13 は、不在であり;
Xaa 14 は、任意のアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド分子。
(項目11)
Xaa 1 、Xaa 2 およびXaa 3 が不在である、項目1〜10のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目12)
Xaa 4 が2−メチルベンゾイル部分である、項目1〜11のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目13)
Xaa 5 が2−Me−Argである、項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目14)
Xaa 14 が、Lys、D−Lys、N−Me−Lys、D−N−Me−Lys、Orn、Dab、Dap、ホモ−Lys、D−Dap、D−Dab、Cys、ホモCys、PenまたはD−Ornからなる群から選択される、項目1〜13のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目15)
Xaa 4 がXaa 10 とチオエーテル結合を形成する2−メチルベンゾイル部分であり、Xaa 5 がN−Me−Argであり、Xaa 6 がSerであり、Xaa 7 がAspであり、Xaa 8 がThrであり、Xaa 9 がLeuであり、Xaa 10 がPen、Cys、D−CysまたはホモCysである、項目1〜14のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目16)
Xaa 10 がPenまたはCysである、項目15に記載のペプチド分子。
(項目17)
Xaa 14 が、D−Lys、N−Me−LysおよびD−N−Me−Lysからなる群から選択される、項目1〜15のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目18)
Xaa 3 、Xaa 5 、Xaa 7 〜Xaa 9 およびXaa 11 〜Xaa 13 からなる群から選択される少なくとも1つの位置のN(アルファ)メチル化を含む、項目1〜17のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目19)
Xaa 1 〜Xaa 3 およびXaa 11 〜Xaa 14 からなる群から選択される少なくとも1つの位置のアシル化を含む、項目1〜18のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目20)
式(VI):
Xaa 1 −Xaa 2 −Xaa 3 −Xaa 4 −Xaa 5 −Xaa 6 −Xaa 7 −Xaa 8 −Xaa 9 −Xaa 10 −Xaa 11 (式VI)
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Xaa 1 は、Xaa 7 とチオエーテル結合を形成することが可能な2−Me−ベンゾイル基であり;
Xaa 2 は、N(アルファ)−Me−Arg、Arg、HArg、Dap、Dab、Arg−Me−sym、Arg−Me−asym、4−Guan、Cit、Cavおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 3 は、Ser、Glyおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 4 は、Asp、N−Me−Asp、Asp(OMe)、D−Aspおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 5 は、Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、およびN−Me−Thrを含むN−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 6 は、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、HLeu、n−ブチルAla、n−ペンチルAla、n−ヘキシルAla、Nle、シクロブチル−Ala、N−Me−Leuおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 7 は、Cys、N−Me−Cys、D−Cys、HCys、PenおよびD−Penからなる群から選択され;
Xaa 8 は、不在、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1−Nal、2−Nal、HPhe、Phe(4−F)、O−Me−Tyr、ジヒドロ−Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、D−Dap、D−Dab、Bip、Ala(3,3ジフェニル)、ビフェニル−Ala、芳香環置換Phe、芳香環置換Trp、芳香環置換His、ヘテロ芳香族アミノ酸、N−Me−Lys、N−Me−Lys(Ac)、Bpa、Phe(3−Me)、Phe(2−Me)、Phe(2−CF3)、β−Me−Phe、4−Me−Phe、ならびに対応するD−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され;
Xaa 9 は、不在、Glu、アミド、Lys、COOH、CONH 2 、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D−Glu、β−HGlu、2−Nal、1−Nal、D−Asp、Bip、β−HPhe、β−Glu、D−Tyr、D−Lys、Dap、Dab、Orn、D−Orn、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me Lys、D−Dap、D−Dab、Glu、N−Me−Asp、アルファ−H−Glu、適するアイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 10 は、不在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D−Orn、D−Lys、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me−Lys、D−Dap、D−Dab、COOH、CONH 2 、適するアイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され;
Xaa 11 は、不在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D−Orn、D−Lys、N−Me−Orn、N−Me−Dap、N−Me−Dab、N−Me−Lys、D−Dap、D−Dab、COOH、CONH 2 、適するアイソスターおよび対応するD−アミノ酸からなる群から選択され、前記ペプチドは、Xaa 1 とXaa 7 との間にチオエーテル結合をさらに含み、
前記ペプチドは、Xaa 1 とXaa 7 との間にチオエーテル結合をさらに含む、
ペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩。
(項目21)
Xaa 4 がXaa 10 とチオエーテル結合を形成する2−メチルベンゾイル部分であり、Xaa 5 がN−Me−Argであり、Xaa 6 がSerであり、Xaa 7 がAspであり、Xaa 8 がThrであり、Xaa 9 がLeuであり、Xaa 10 がPen、Cys、D−CysまたはホモCysである、項目20に記載のペプチド分子。
(項目22)
Xaa 10 がPenまたはCysである、項目21に記載のペプチド分子。
(項目23)
DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、400Daから40,000Daの分子量を有するポリエチレングリコール、IDA、Ac−IDA、ADA、グルタル酸、イソフタル酸、1,3−フェニレン二酢酸、1,4−フェニレン二酢酸、1,2−フェニレン二酢酸、AADA、適する脂肪族酸、適する芳香族酸およびヘテロ芳香族酸からなる群から選択される末端修飾基をさらに含む、項目1〜22のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目24)
前記ペプチド分子のC末端が修飾基をさらに含む、項目1〜23のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目25)
前記ペプチド分子がモノマーである、項目1〜24のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目26)
前記ペプチド分子ダイマーである、項目1〜24のいずれか一項に記載のペプチド分子。
(項目27)
リンカーによって二量体化された2つのペプチド分子を含む、項目26に記載のペプチド分子。
(項目28)
前記リンカーが、DIG、PEG4、PEG4−ビオチン、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc−IDA、グルタル酸、イソフタル酸、1,3−フェニレン二酢酸、1,4−フェニレン二酢酸、1,2−フェニレン二酢酸、トリアジン、Boc−トリアジン、IDA−ビオチン、PEG4−ビオチン、AADA、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね400Daから概ね40,000Daの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる群から選択される、項目27に記載のペプチド分子。
(項目29)
前記2つのペプチド分子がそれらのC末端を通して二量体化される、項目27または項目28に記載のペプチド分子。
(項目30)
項目1〜29のいずれか一項に記載のペプチド分子および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
(項目31)
前記医薬組成物が経口送達のために製剤化される、項目30に記載の医薬組成物。
(項目32)
腸溶コーティングをさらに含む、項目30または項目31に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を放出する、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
インテグリンα4β7の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防するための方法であって、項目1〜29のいずれか一項に記載のペプチド分子または項目30〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に提供することを含む方法。
(項目35)
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患(IBD)、成人IBD、小児IBD、青年期IBD、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、GI管でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病(GVDH)からなる群から選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記疾患または状態が炎症性腸疾患である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記炎症性腸疾患がクローン病である、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記ペプチド分子がMAdCAMへのα4β7の結合を阻害する、項目34〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記ペプチド分子または前記医薬組成物が、前記状態を改善するのに十分な間隔でそれを必要とする前記被験体に提供される、項目34〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記間隔が、24時間絶え間なく、1時間ごと、4時間ごと、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日おき、毎週、隔週および毎月からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ペプチド分子または医薬組成物が初期ドーズ(initial does)として提供され、
その後1つまたは複数の以降の用量が提供され、任意の2用量の間の最小間隔が1日未満の期間であり、前記用量の各々が前記ペプチド分子の有効量を含む、項目34〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記ペプチド分子または前記医薬組成物の前記有効量が、以下:
a)α4β7インテグリン分子におけるMAdCAM結合部位の約50%またはそれを超える飽和;
b)細胞表面におけるα4β7インテグリン発現の約50%またはそれを超える阻害;ならびに
c)α4β7分子におけるMAdCAM結合部位の約50%またはそれを超える飽和および前記細胞表面におけるα4β7インテグリン発現の約50%またはそれを超える阻害のうちの少なくとも1つを達成するのに十分であり、
i)前記飽和は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか;
ii)前記阻害は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか;または
iii)前記飽和および前記阻害は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間各々維持される、項目34〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記ペプチド分子が経口投与される、項目34〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記ペプチド分子が非経口投与される、項目34〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記ペプチド分子が局所投与される、項目34〜43のいずれか一項に記載の方法。
米国特許法施行規則1.822に規定されるように、添付の配列表に掲載されるアミノ酸配列は、アミノ酸のための3文字コードを用いて示される。モノマーペプチド分子またはダイマー分子のモノマーサブユニットの配列を示す。
上記のように、インテグリンは、細胞接着分子として機能するヘテロダイマーである。α4インテグリンのα4β1およびα4β7は、胃腸管全体でのリンパ球遊走で必須の役割を果たす。それらは、BおよびTリンパ球、単球ならびに樹状細胞を含むほとんどの白血球で発現され、そこでは、それらはそれらのそれぞれの一次リガンド、すなわち維管束細胞接着分子(VCAM)および粘膜アドレッシン細胞接着分子(MAdCAM)への結合を通して細胞接着を媒介する。VCAMはα4β1とα4β7の両方に結合し、MAdCAMはα4β7に高度に特異的であるという点で、VCAMおよびMAdCAMは結合特異性で異なる。
本明細書で用いるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈が明らかに別に指図しない限り、複数への言及を含む。
本発明は、インテグリンアンタゴニスト活性を有することが示されたチオエーテルペプチドに一般に関する。特に、本発明は、チオエーテル結合、例えば分子内チオエーテル結合を通して環化構造を形成する様々なペプチドに関する。ある特定の実施形態は、インテグリンアンタゴニスト活性のあるチオエーテルペプチドモノマーに関する。一部の実施形態は、ヘテロまたはホモモノマーチオエーテルペプチドサブユニットを含む、インテグリンアンタゴニスト活性のあるチオエーテルペプチドダイマーであって、チオエーテルペプチドサブユニットは、例えば図1に示すように、それらのC末端またはN末端のいずれかで連結する、チオエーテルペプチドダイマーに関する。ペプチドモノマーまたはペプチドサブユニットの環化構造は、下で議論されるようにペプチド分子の効力、選択性および安定性を増加させることが示された。式(I)の環化構造の非限定的な代表例を、図3に示す。一部の実施形態では、ペプチドモノマーの二量体化は、二量体化されていないペプチドと比較して効力、選択性および/または安定性を増加させる。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(配列番号2)による構造を含むチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー(またはペプチドダイマー分子のサブユニット)、または薬学的に許容され得るその塩に関し、ここで、ペプチドモノマーまたはチオエーテルペプチドダイマーの各サブユニットはXaa1とXaa7との間にチオエーテル結合を含む。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(式II−A))による構造を含むチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー化合物の各サブユニット、または薬学的に許容され得るその塩に関し、ここで、ペプチドは、Xaa1とXaa7との間にチオエーテル結合を含み、式中:
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10(式(A))の1つまたは2つのペプチドダイマーサブユニットもしくはペプチドモノマー、または薬学的に許容され得るその塩を含み、
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10(式(III)、
本発明は、チオエーテル結合を通して環化されるペプチドモノマーおよびダイマー分子サブユニットを含む、様々な新規アンタゴニストペプチドモノマーおよびペプチドダイマーを提供する。これらのペプチド分子は、α4β7結合の親和性の増加、α4β1に対する選択性の増加および擬似腸管液(SIF)ならびに還元条件下の胃環境の中での安定性の増加をより明確に特徴付けるために試験された。これらの新規アンタゴニスト分子はα4β7との高い結合親和性を実証し、それによってα4β7とMAdCAMリガンドの間の結合を阻止する。したがって、これらのペプチド分子は、様々な実験で炎症過程を除去および/または低減することにおいて有効であることを示した。
本発明のペプチド(例えばペプチドモノマーまたはペプチドダイマー)は、当業者に公知の技術によって合成することができる。そのような技術には、市販されているロボットタンパク質合成装置(例えば、Protein TechnologiesからのSymphony多重ペプチドシンセサイザ)の使用が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載される技術を用いて、新規のペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットが合成、精製される。
一部の実施形態では、本発明は、インテグリン結合によって特徴付けられる状態または徴候に侵された個体または被験体を処置するための方法であって、個体または被験体に、例えば配列番号1〜384によって表されるかまたは表5〜7に示されるように、本明細書に記載されるインテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチド分子を提供または投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、個体または被験体は、本発明のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーを含む医薬組成物が提供されるかまたは投与される。特定の実施形態では、被験体または個体は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコもしくはウマである。
本発明のチオエーテルペプチドは、配列番号1〜32から選択されるかそれに対応する、または本明細書もしくは添付の図に記載されている、非侵襲的診断薬手法の一部としてキレート基および検出可能な標識の少なくとも1つでさらに標識されている、経口的に安定したチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー分子を用いる、マイクロPET画像化による腸炎症の検出、調査および診断のために用いることができる。一実施形態では、経口的に安定したペプチド分子を提供するために、インテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー分子は、二官能性のキレーターにコンジュゲートされる。別の実施形態では、経口的に安定したペプチド分子を提供するために、インテグリンアンタゴニストペプチドモノマーまたはダイマー分子は、放射性標識される。経口的に安定した、キレート化または放射標識されたペプチド分子は、被験体に次に経口的または直腸に投与される。一実施形態では、経口的に安定したペプチドモノマーまたはダイマー分子は、飲料水に含まれる。ペプチド分子の取り込みの後、被験体の腸および消化路全体で炎症を可視化するためにマイクロPET画像化を用いることができる。
チオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子の合成
本発明のペプチドモノマーまたはペプチドサブユニットは、当業者に公知の多くの技術によって合成することができる。本明細書で提供される技術を用いて、新規の固有なチオエーテルペプチド分子を合成、精製し、ペプチドダイマー分子の場合は二量体化した。
未精製の線状モノマー(50mg)を50:50のACN:水(2.5mg/ml)に溶解し、次に0.1Mトリス−HCl pH8.5緩衝液に約1mg/mLまで希釈した。反応は、LCMSを用いて監視した。反応が完了したとき(通常一晩)、反応混合液を水で希釈し、RP−HPLCによって精製する。
チオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子の特徴付け
ある特定のチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマーの安定性、効力および選択性を、本明細書に記載される様々なアッセイを用いて判定した。表8に掲載されるペプチドは、本明細書に記載されるアッセイの全てのための対照ペプチドとして用いることができる。
Claims (12)
- ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩であって、前記ペプチド分子が、以下:
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−(β−ホモGlu)−(D−Lys)(配列番号61);
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−2−Nal−(β−ホモGlu)−(D−Lys)(配列番号70);
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−Glu−(N−Me−D−Lys)(配列番号62);または
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Phe(4−tBu)−(β−ホモGlu)(配列番号134)
から選択される配列
を含み、前記ペプチド分子が、前記2−メチルベンゾイルと前記Penとの間にチオエーテル結合を含む、ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。 - 前記ペプチド分子が、リンカーによって二量体化された2つのペプチドモノマーを含むダイマーであり、前記2つのペプチドモノマーがそれぞれ、以下:
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−(β−ホモGlu)−(D−Lys)(配列番号61);
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−2−Nal−(β−ホモGlu)−(D−Lys)(配列番号70);
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−Glu−(N−Me−D−Lys)(配列番号62);または
(2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Phe(4−tBu)−(β−ホモGlu)(配列番号134)
から選択される配列を含み、前記2つのペプチドモノマーがそれぞれ、前記2−メチルベンゾイルと前記Penとの間にチオエーテル結合を含み、前記リンカーが必要に応じて、DIG、PEG4、PEG4−ビオチン、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc−IDA、グルタル酸、イソフタル酸、1,3−フェニレン二酢酸、1,4−フェニレン二酢酸、1,2−フェニレン二酢酸、トリアジン、Boc−トリアジン、IDA−ビオチン、PEG4−ビオチン、AADA、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね400Daから概ね40,000Daの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる群から選択される、請求項1に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。 - 前記ペプチド分子または前記ダイマーの2つのペプチドモノマーが、C末端NH2またはOH基を含む、請求項2に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
- ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩であって、前記ペプチド分子が、以下:
((2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−(β−ホモGlu)−(D−Lys)−NH2)2(配列番号151);
((2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−Tyr−(N−Me−Lys)−NH2)2(配列番号153);
((2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−2−Nal−(β−ホモGlu)−(D−Lys)−NH2)2(配列番号161);
((2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Phe(4−tBu)−(β−ホモGlu)−(D−Lys)−NH2)2(配列番号222);
((2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Phe(4−tBu)−(β−ホモGlu)−(D−Lys)−OH)2(配列番号223);または
((2−メチルベンゾイル)−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Trp−Glu−(N−Me−D−Lys)−NH2)2(配列番号152)
から選択される配列または構造
を含むダイマーであり、
前記2つのペプチドモノマーは、DIGによって連結されており、前記2−メチルベンゾイルとPenとの間にチオエーテル結合を含む、ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物であって、必要に応じて、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を放出する腸溶コーティングを含む、医薬組成物。
- 前記ペプチド分子が、各々2−メチルベンゾイル−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Phe(4−tBu)−(β−ホモ−Glu)−(D−Lys)−NH2(配列番号222)の配列からなる2つのペプチドを含むペプチドダイマーであり、
前記2つのペプチドの各々が、前記2−メチルベンゾイルと前記Penとの間にチオエーテル結合を含み、前記2つのペプチドが、前記2つのペプチドの前記D−Lysアミノ酸に結合したリンカー部分によって連結されており、前記リンカー部分がジグリコール酸(DIG)である、請求項5に記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド分子が、各々2−メチルベンゾイル−(N−Me−Arg)−Ser−Asp−Thr−Leu−Pen−Phe(4−tBu)−(β−ホモ−Glu)−(D−Lys)−OH(配列番号223)の配列からなる2つのペプチドを含むペプチドダイマーであり、
前記2つのペプチドの各々が、前記2−メチルベンゾイルと前記Penとの間にチオエーテル結合を含み、前記2つのペプチドが、前記2つのペプチドの前記D−Lysアミノ酸に結合したリンカー部分によって連結されており、前記リンカー部分がジグリコール酸(DIG)である、請求項5に記載の医薬組成物。 - インテグリンα4β7の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物であって、
前記疾患または状態が、必要に応じて、炎症性腸疾患(IBD)、成人IBD、小児IBD、青年期IBD、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、GI管でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病(GVDH)からなる群から選択される、組成物。 - インテグリンα4β7の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防するための、請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
前記疾患または状態が、必要に応じて、炎症性腸疾患(IBD)、成人IBD、小児IBD、青年期IBD、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、GI管でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病(GVDH)からなる群から選択される、医薬組成物。 - 前記疾患または状態が炎症性腸疾患であり、前記炎症性腸疾患が必要に応じて、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項8に記載の組成物または請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記組成物または前記医薬組成物が、それを必要とする前記被験体に
(a)前記状態を改善するのに十分な間隔であって、
前記間隔が、必要に応じて、24時間絶え間なく、1時間ごと、4時間ごと、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日おき、毎週、隔週および毎月からなる群から選択されることを特徴とする間隔で提供される;
(b)初期用量、その後1つまたは複数の以降の用量として提供され、ここで、任意の2用量の間の最小間隔が1日未満の期間であり、前記用量の各々が前記ペプチド分子もしくは薬学的に許容され得るその塩、前記組成物または前記医薬組成物の有効量を含み、
前記ペプチド分子もしくは薬学的に許容され得るその塩、前記組成物または前記医薬組成物の前記有効量が、以下:
a)α4β7インテグリン分子におけるMAdCAM結合部位の約50%またはそれを超える飽和;
b)細胞表面におけるα4β7インテグリン発現の約50%またはそれを超える阻害;ならびに
c)α4β7分子におけるMAdCAM結合部位の約50%またはそれを超える飽和および前記細胞表面におけるα4β7インテグリン発現の約50%またはそれを超える阻害のうちの少なくとも1つを達成するのに十分であり、
i)前記飽和は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか;
ii)前記阻害は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか;または
iii)前記飽和および前記阻害は、1日2回以下の投薬頻度と一致した期間各々維持される
ことを特徴とする、請求項10に記載の組成物または医薬組成物。 - 前記組成物または前記医薬組成物が経口投与、非経口投与または局所投与されることを特徴とする、請求項8、10および11のいずれか一項に記載の組成物または請求項9〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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