CN106715462B - α4β7整联蛋白硫醚肽拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)在体内结合的硫醚单体和二聚体肽分子。

Description

α4β7整联蛋白硫醚肽拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年5月16日提交的美国临时申请第61/994,699号，于2014年5月16日提交的美国临时申请第61/994,717号，于2014年10月1日提交的美国临时申请第62/058,499号，以及于2014年10月1日提交的美国临时申请第62/058,501号的优先权，上述所有申请通过引用整体并入本文。
序列表
以PDF文件格式提供了与本申请相关的完整的序列表，并由此通过引用并入本说明书。该修改的序列表文本与本次修改的权利要求书和说明书一同电子提交。
发明领域
本发明涉及工程化肽的领域，以及结合整联蛋白的肽的领域。特别地，本发明涉及抑制α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)在体外结合，并显示出对α4β1结合的高选择性的硫醚肽(例如，硫醚肽单体和二聚体)。
发明背景
整联蛋白与α/β异二聚体细胞表面受体非共价结合，该细胞表面受体涉及从细胞粘附和细胞迁移到基因调控的许多细胞过程(Dubree等人，Selectiveα4β7IntegrinAntagonist and Their Potential as anti-inflammatory agents，J.Med.Chem.2002,45,3451-3457)。不同的整联蛋白表达可以调控细胞的粘附性能，允许不同的白细胞群应答于不同的炎症性信号而聚集在特定器官。如不加以抑制，整联蛋白介导的粘附过程可以导致慢性炎症和自身免疫疾病。
α4整联蛋白、α4β1和α4β7，对于淋巴细胞迁移通过胃肠道具有重要作用。整联蛋白在大部分白细胞上表达，包括B淋巴细胞和T淋巴细胞，其中所述整联蛋白通过结合其各自的主要配体(分别为血管细胞粘附分子(VCAM)和粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM))来介导细胞粘附。所述蛋白的结合特异性差异在于，其中VCAM既与α4β1结合又以较低程度与α4β7结合，而MAdCAM对于α4β7是高度特异的。除了与α4亚基配对之外，β7亚基还与αE亚基形成异二聚体复合物，以形成αEβ7，所述αEβ7主要在肠、肺和泌尿生殖道的上皮内淋巴细胞(IEL)表达。αEβ7也在肠的树突细胞表达。所述αEβ7异二聚体与上皮细胞的E-钙粘蛋白结合。据认为IEL细胞提供了上皮室内的免疫监视机制。因此，将αEβ7和α4β7同时阻断可以是治疗肠的炎症性病况的有用方法。
特异性整联蛋白-配体相互作用的抑制剂，已显示出作为治疗各种自身免疫疾病的抗炎剂是有效的。例如，展现出对α4β7的高结合亲和力的单克隆抗体，展现出了对胃肠道的自身炎症性疾病/自身免疫疾病的治疗益处，如克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(Id)。然而，这些受到α4β1整联蛋白-配体相互作用干扰的治疗，因此导致了对患者的危险性副作用。利用小分子拮抗剂的治疗在动物模型中显示出了类似的副作用，从而阻碍了这些技术的进一步发展。
因此，本领域存在对于具有对α4β7整联蛋白的高亲和力和对α4β1整联蛋白的高选择性的整联蛋白拮抗剂分子的需求，以作为各种胃肠道自身免疫疾病的疗法。
本文公开了这类整联蛋白拮抗剂分子。
发明概述
响应于本领域的现状，且特别是响应于通过当前可用的对α4β7有选择性的整联蛋白拮抗剂还不能完全解决的本领域问题和需求，研发了本发明。因此，在某些方面，本发明提供了用作抗炎剂和/或免疫抑制剂的α4β7拮抗剂硫醚肽单体和二聚体。并且，本发明提供了用于治疗与α4β7的生物功能或表达MAdCAM的细胞或组织的生物功能有关的病况的α4β7拮抗剂硫醚肽(例如单体和二聚体)。
本发明的方面涉及一类新的表现出整联蛋白拮抗剂活性(即表现出对α4β7整联蛋白高特异性)的环化硫醚肽化合物。在某些实施方案中，本发明的各种肽包含能够桥接以通过硫醚键形成环化结构的下游的天然或非天然氨基酸以及上游的修饰的氨基酸或芳香基团。本发明的肽当作为治疗剂口服给药时，展示了增强的稳定性。相比通过硫醚键之外的键(例如，二硫键)环化的类似物，本发明的肽还提供了增强的特异性和效力。
在某些实施方案中，表现出整联蛋白拮抗剂活性的环化硫醚肽化合物是单体肽。在特定的实施方案中，本发明的化合物包含二聚化肽，所述二聚体的各个亚基通过硫醚键形成环化结构。相比通过硫醚键之外的键(例如，二硫键)环化的类似物，硫醚环化特征为本发明的肽提供了增强的稳定性、特异性和效力。在一些实施方案中，相比单体类似物，硫醚肽单体的二聚化还提供了增强的特异性和效力。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(V)的结构的肽分子或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14
(式(V)(SEQ ID NO:49)
其中所述肽包含Xaa4与Xaa10之间的硫醚键，并且其中：
Xaa1不存在，或Xaa1为任何氨基酸；
Xaa2不存在，或Xaa2为任何氨基酸；
Xaa3不存在，或Xaa3为任何氨基酸；
Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链并且能够与Xaa10形成硫醚键的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或修饰的2-甲基芳香酸；
Xaa5选自：N(α)-Me-Arg、Arg、高-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称(sym)、Arg-Me-不对称(asym)、4-Guan、Cit、Cav、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-氨甲酰基氨基)、Phe(4-NH2)、N-Me-高Arg、Tyr、His以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、高-Leu、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；
Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、Cpa、Aoc、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物；
Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、HCys、Pen、D-Pen以及Pen(＝O)；
Xaa11不存在或选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(2-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar和Ser、芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、H-Phe、D-Phe、D-Tyr、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe、Phe(4tBu)、Phe(4-OMe)、Phe(4-COOH)、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(CF3)、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Aic、N-Me-Tyr、N-Me-Phe、Tic、Phe(4CF3)、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa12不存在或选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、β-高-Glu、Asp、D-高-Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、D-His、F(4-COOH)、Tic、D-Trp、D-Leu、D-Arg、D-Thr、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、适合的电子等排体、以及相应的D-氨基酸；
Xaa13不存在或为任何氨基酸；并且
Xaa14不存在或为任何氨基酸；
其中如果所述肽分子是肽二聚体或其亚基，则Xaa14不存在或选自：任何具有胺侧链的氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、N-Me-Orn、Dab、N-Me-Dab、Dap、N-Me-Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Cys、高-Cys、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸和相应的N-甲基氨基酸，并且其中所述肽分子包含Xaa4与Xaa10之间的硫醚键。
在特定的实施方案中，Xaa1、Xaa2和Xaa3不存在。在某些实施方案中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分。在某些实施方案中，Xaa5为2-Me-Arg。在特定的实施方案中，Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、高-Leu、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr。在特定的实施方案中，Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、Cpa、Aoc、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物。在某些实施方案中，Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。在特定的实施方案中，Xaa14选自：D-Lys、N-Me-Lys和D-N-Me-Lys。在某些实施方案中，所述肽分子包含选自Xaa3、Xaa5、Xaa7-Xaa9和Xaa11-Xaa13的至少一个位置的N(α)甲基化。在某些实施方案中，所述肽分子包含选自Xaa1-Xaa3和Xaa11-Xaa14的至少一个位置的酰化。
在相关的实施方案中，本发明包括包含式(VI)(SEQ ID NO:387)的结构的肽分子或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11
(式VI)
其中
Xaa1为能够与Xaa7形成硫醚键的2-Me-苯甲酰基；
Xaa2选自：N(α)-Me-Arg、Arg、H-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav以及适合的电子等排体替代物；
Xaa3选自：Ser、Gly以及适合的电子等排体替代物；
Xaa4选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa5选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen；
Xaa8不存在或选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、H-Phe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa9不存在或选自：Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa10不存在或选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；并且
Xaa11不存在或选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体，以及相应的D-氨基酸，其中所述肽还包含Xaa1与Xaa7之间的硫醚键，
其中所述肽还包含Xaa1与Xaa7之间的硫醚键。
在特定的实施方案中，Xaa5选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr，以及适合的电子等排体替代物。在特定的实施方案中，Xaa6选自：Gln、Asn、Asp、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物。在特定的实施方案中，本发明的任何肽分子还包含选自以下的末端修饰基团：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、分子量400Da至40,000Da的聚乙二醇、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、AADA、适合的脂肪酸、适合的芳香酸和杂芳香酸。在某些实施方案中，所述肽分子的C-末端还包含修饰基团。
在某些实施方案中，所述肽分子为单体。
在某些实施方案中，所述肽分子为二聚体。在某些实施方案中，二聚体包含通过连接子(linker)二聚化的本发明的两个肽分子。在特定的实施方案中，所述连接子选自：DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、三嗪、Boc-三嗪、IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、适合的脂肪族物质、芳香族物质、杂芳香族物质，以及分子量约400Da至约40,000Da的基于聚乙二醇的连接子。在某些实施方案中，所述两个肽分子通过其C-末端二聚化。
在另一个实施方案中，本发明包括包含本发明的肽分子和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在特定的实施方案中，所述药物组合物配制为用于口服递送。在某些实施方案中，所述药物组合物还包含肠溶包衣。在某些实施方案中，所述肠溶包衣在对象的下胃肠道系统中释放所述药物组合物。
在另一相关的实施方案中，本发明提供了治疗或预防与整联蛋白α4β7的生物功能有关的疾病或病况的方法，所述方法包括对有需要的对象提供有效量的本发明的肽分子或本发明的药物组合物。在某些实施方案中，所述疾病或病况是炎症性肠疾病。在特定的实施方案中，所述炎症性肠疾病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。在特定的实施方案中，所述肽分子抑制了α4β7与MAdCAM的结合。在某些实施方案中，将所述肽分子或药物组合物以足以改善病况的间隔提供给有需要的对象。在某些实施方案中，所述间隔选自：一昼夜、每小时、每四个小时、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一日、每周、每两周和每月。在特定的实施方案中，所述肽分子或药物组合物以初始剂量提供，之后提供一个或多个后续剂量，并且任两个剂量之间的最小间隔为小于1天的时间，并且其中所述剂量中的各个剂量包含有效量的所述肽分子。在特定的实施方案中，所述肽分子或药物组合物的有效量足以实现以下的至少一项：a)α4β7整联蛋白分子上MAdCAM结合位点的约50％或更大的饱和；b)对细胞表面上α4β7整联蛋白表达的约50％或更大的抑制；以及c)α4β7分子上MAdCAM结合位点的约50％或更大的饱和，并且对细胞表面上α4β7整联蛋白表达的约50％或更大的抑制，其中i)所述饱和维持的时间与不大于每天两次的给药频率相符合；ii)所述抑制维持的时间与不大于每天两次的给药频率相符合；或者iii)所述保持和所述抑制各自维持的时间与不大于每天两次的给药频率相符合。在某些实施方案中，所述肽分子经口、胃肠外或局部给药。
附图简述
为了使获得本发明上述和其他的特征和优点的方式容易理解，对上文简要描述的本发明更具体的描述将参考在附图中描述的特定实施方案给出。应理解，这些附图仅描述本发明的典型实施方案，因此不应被认为是限定其范围，通过使用附图，将进一步具体和详细地描述和解释本发明，所述附图中：
图1为示出了根据本发明肽二聚体的某些代表性实施方案，通过连接子分子进行C-末端二聚化和N-末端二聚化的示意图。例如，在C-末端二聚化中，NH2基团可以是C-末端氨基酸的侧链，而在N-末端二聚化中，NH2基团可以是N-末端游离胺基团。
图2为示出了根据本发明代表性实施方案的整联蛋白拮抗剂肽二聚体的示意图，所述整联蛋白拮抗剂肽二聚体包含两个SEQ ID NO:22的硫醚单体亚基，其中所述亚基对齐并且通过DIG连接子部分在它们各自的C-末端连接。小写字母k表示D-赖氨酸。
图3为示出了根据本发明代表性实施方案，SEQ ID NO:1(式(I))的环化硫醚肽单体或二聚体分子的单体亚基的示意图，其中在Xaa4和Xaa10之间形成了硫醚键。
图4为示出了根据本发明的代表性实施方案，SEQ ID NO:2(式(II))的环化硫醚肽单体或二聚体分子的单体亚基的示意图，其中Xaa1为与Xaa7形成硫醚键的2-甲基苯甲酰基部分。下文提供并讨论了用于在R1-R4处取代的合适化学部分的非限定性实例。
图5为可用于将本发明二聚体分子的单体亚基二聚化(例如，通过巯基二聚化)的示例性连接子系统简图。图5示出了一对整联蛋白拮抗剂单体亚基，其中所述亚基对齐并且通过连接两个含硫氨基酸以形成肽二聚体(实现了本发明的巯基-巯基交联)的连接子在它们各自的C-末端连接，其中X1和X2为H或Me；并且连接子(Y)如所示定义。在特定的实施方案中，连接子(Y)可以包含同源双功能马来酰亚胺交联剂、二卤化物、1,2-双(溴甲基)苯、1,2-双(氯甲基)苯、1,3-双(溴甲基)苯、1,3-双(氯甲基)苯、1,4-双(溴甲基)苯、1,4-双(氯甲基)苯、3,3’-双-溴甲基-联苯或2,2’-双-溴甲基-联苯。某些卤代乙酰基交联剂含有碘代乙酰基或溴代乙酰基。在某些实施方案中，这些同源双功能连接子可以含有间隔子，所述间隔子例如，包括PEG或脂肪链。
图6为展示了根据本发明各种非限定性的代表性实施方案，SEQ ID NO:23和式(II)的各种硫醚肽二聚体化合物在模拟肠液(SIF)中的效力和稳定性数据的图表。小写字母表示D-氨基酸。
图7为展示了根据本发明各种非限定性的代表性实施方案，式II的各种肽单体化合物的效力数据的图表。
图8为展示了根据本发明各种非限定性的代表性实施方案，式(II)的各种肽单体化合物在模拟肠液(SIF)中的稳定性数据的图表。
序列标识符
使用如37C.F.R.1.822中定义的氨基酸三字母代码，示出了附随的序列表中列出的氨基酸序列。示出了单体肽分子或二聚体分子的单体亚基的序列。
在附随的序列表中：
SEQ ID NO:1示出了表示式(I)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:2示出了表示式(II)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:1-32示出了二聚化以形成本发明各种硫醚二聚体化合物的示例性硫醚单体肽或硫醚肽亚基的氨基酸序列，其中这些序列已被N(α)-Me-Arg取代。
SEQ ID NO:33示出了表示式(I-1)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:34示出了表示式(I-2)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:35示出了表示式(I-3)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:36示出了表示式(I-A)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:37示出了表示式(I-B)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:38示出了表示式(I-C)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:39示出了表示式(I-D)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:40示出了表示式(I-E)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:41示出了表示式(I-F)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:42示出了表示式(I-G)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:43示出了表示式(I-H)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:44示出了表示式(I-I)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:45示出了表示式(II-A)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:46示出了表示式(III)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:47示出了表示式(IV)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:48示出了表示式(A)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:49示出了表示式(V)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:50示出了表示式(VI)的各种硫醚肽或肽亚基的单体肽分子或二聚体分子的肽亚基。
SEQ ID NO:1、2、5、6、9-21和25-32示出了，可以使用本文公开的酰化有机化合物和方法中的一种，在其N-末端酰化的示例性硫醚肽的各种氨基酸序列，所述酰化有机化合物包括但不限于：环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、琥珀酸、戊二酸、环戊烷羧酸、3,3,3-三氟丙酸以及3-氟甲基丁酸。
SEQ ID NO:1-21和25-32示出了，可在其N-末端或C-末端二聚化以形成本发明各种硫醚二聚体化合物的示例性单体亚基的氨基酸序列。
SEQ ID NO:22-24示出了可在其C-末端二聚化以形成本发明各种硫醚二聚体化合物的单体亚基的氨基酸序列。
发明详述
如上文讨论的，整联蛋白是作为细胞粘附分子的异二聚体。α4整联蛋白、α4β1和α4β7，对于淋巴细胞迁移通过胃肠道具有重要作用。整联蛋白在大部分白细胞上表达，包括B和T淋巴细胞、单核细胞和树突细胞，其中所述整联蛋白通过结合至其各自的主要配体，即血管细胞粘附分子(VCAM)和粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)，来介导细胞粘附。VCAM和MAdCAM区别于结合的特异性，其中VCAM既与α4β1结合又与α4β7结合，而MAdCAM对于α4β7是高度特异的。
本发明总体涉及已显示出具有整联蛋白拮抗剂活性的硫醚肽(例如肽单体和二聚体)。特别地，本发明涉及通过硫醚键形成环化结构的各种肽。在某些实施方案中，通过在上游的氨基酸或芳香酸基团与下游的含硫氨基酸或其电子等排体之间形成的共价键来环化硫醚键。出人意料地，当上游的氨基酸或芳香酸基团是2-甲基苯甲酰基时所形成的硫醚键显示出了更高的效力。在一些实施方案中，相比不包含2-甲基苯甲酰基的硫醚肽，包含2-甲基苯甲酰基的硫醚肽具有更高的效力。本发明的一些方面预期，相比非环化整联蛋白肽抑制剂，包含2-甲基苯甲酰基的硫醚肽整联蛋白抑制剂显示更高的效力。在一些实施方案中，相比其他不包含2-甲基苯甲酰基的整联蛋白肽抑制剂，包含2-甲基苯甲酰基的硫醚肽整联蛋白抑制剂显示更高的效力。如本文所用，“更高的效力”将会被本领域技术人员理解为意指更大、更高、更好或改善的效力。
VCAM与MAdCAM在表达谱的差异提供了它们在炎症性疾病中的作用的最具说服力的证据。两者均在肠内组成型地表达；然而，VCAM表达延伸至外周器官中，而MAdCAM表达局限于胃肠道的器官。另外，现在已将肠内升高的MAdCAM表达与许多肠相关的炎症性疾病相关联，所述炎症性疾病包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和丙型肝炎。
本发明的硫醚肽单体和二聚体分子可以与其他用于治疗疾病的组合物和程序结合使用。另外，本发明的单体或二聚体分子可以与药物可接受的赋形剂结合，并且任选地与药物可接受的缓释基质(如生物可降解的聚合物)结合，以形成治疗组合物。
定义
如本文所用，除非上下文另有清楚的说明，单数形式“一个/一种(a)”、“和(and)”以及“所述(the)”包括复数引用。
当本文使用术语“包含(comprising)”时，应理解，本发明也包括其中术语“包含(comprising)”被“基本由…组成(consisting essentially of)”或“由…组成(consisting of)”取代的相同实施方案。
如本说明书中所用，以下术语具有所表明的含义：
如本文所用，术语“肽”广义地指包含通过肽键结合在一起的两个或更多个氨基酸的序列的结构。在特定的实施方案中，其指通过肽键结合在一起的两个或更多个氨基酸的序列。应理解，该术语并非意指特定长度的氨基酸聚合物，该术语也并非意在暗示或区分多肽是使用重组技术、化学合成或酶合成生产的，还是天然存在的。如本文通常所用，术语“肽”包括肽单体和肽二聚体。
如本文所用，术语“单体”也可以被称为“肽单体”、“肽单体分子”或“单体肽”。术语“单体”表示通过肽键结合在一起的两个或更多个氨基酸的单一序列。
如本文所用，术语“二聚体”广义地指包含在其各自C-末端或N-末端所连接的两个单体肽亚基(例如，硫醚单体肽)的肽。本发明的二聚体可以包括作为整联蛋白拮抗剂的同源二聚体或异源二聚体。术语“二聚体”在本文也可以被称为“肽二聚体”、“肽二聚体分子”、“二聚体肽”或“二聚体化合物”。术语“单体肽亚基”在本文也可以被称为“单体亚基”、“肽单体亚基”、“肽亚基”、“肽二聚体亚基”、“二聚体亚基”、“单体亚基(monomeric subunit)”或“肽二聚体的亚基”。
如本文所用，术语“硫醚”指环化的、在上游的氨基酸或芳香酸基团与下游的含硫氨基酸或其电子等排体之间形成的共价键，即C-S键。
如本文所用，术语“连接子”广义地指能够将两个硫醚单体亚基连接在一起以形成二聚体的化学结构。
如本文所用，术语“L-氨基酸”指肽的“L”异构形式，相反地，术语“D-氨基酸”指肽的“D”异构形式。本文描述的氨基酸残基优选为“L”异构形式，然而，只要肽保留有期望的功能，“D”异构形式的残基可以取代任何L-氨基酸残基。
如本文所用，除非另有说明，术语“NH2”，指多肽的氨基末端存在的游离氨基。如本文所用，术语“OH”指肽的羧基末端存在的游离羧基。并且，如本文所用，术语“Ac”指通过多肽N-末端酰化的乙酰基保护。当指明时，“NH2”指氨基酸的游离氨基侧链。当指明时，如本文所用，术语“Ac”指具有NH2基团的氨基酸的酰化。
如本文所用，术语“羧基”指–CO2H。
如本文所用，术语“电子等排体”或“电子等排体替代物”指具有与指定氨基酸类似的化学性质和/或结构性质的任何氨基酸或其他类似物部分。在特定的实施方案中，氨基酸的“电子等排体”或“适合的电子等排体”是同类的另一氨基酸，其中，根据待与极性溶剂(如水)接触的侧链的倾向，氨基酸属于以下类别：疏水的(低的与水接触的倾向)、极性的或带电的(能量上有利地接触水)。带电的氨基酸残基包括赖氨酸(+)、精氨酸(+)、天冬氨酸(-)和谷氨酸(-)。极性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸和酪氨酸。疏水氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸。氨基酸甘氨酸不含侧链，并且难以分配至上述类别之一。然而，甘氨酸常存在于蛋白质表面，常在环内，为这些区域提供高的柔性，并且电子等排体可以具有类似的特征。脯氨酸具有相反的作用，通过在多肽链的片段上施加某些扭转角来为蛋白质结构提供刚性。
如本文所用，术语“环化”指这样的反应，其中多肽分子的一个部分连接至多肽分子的另一个部分以形成闭合的环(如通过形成硫醚键)。在特定的实施方案中，本发明的肽单体和肽二聚体的单体亚基通过分子内硫醚键环化。
如本文所用，术语“受体”指对特定化学基团或分子具有亲和力的、在细胞表面或细胞内部的分子的化学基团。肽分子与靶标整联蛋白之间的结合可以提供有用的诊断工具。
如本文所用，术语“与整联蛋白相关的疾病”指由于整联蛋白结合而出现的适应症，并且这些适应症可以通过施用整联蛋白拮抗剂来治疗。
如本文所用，术语“药物可接受的盐”表示一类本发明化合物的盐或两性离子形式，其在水或油中可溶或可分散，适于在不存在过度的毒性、刺激和过敏反应的情况下治疗疾病；其与合理的益处/风险比相匹配，并且对于其预期的用途是有效的。所述盐可以在化合物最后的分离和纯化期间制备，或者通过使氨基与适合的酸反应来单独地制备。代表性的酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(依西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，本发明化合物中的氨基可以被以下物质季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基溴化物和苯乙基溴化物。可用于形成治疗可接受的加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
如本文所用，术语“N(α)甲基化”描述氨基酸的α-胺的甲基化，通常也被称为N-甲基化。
如本文所用，术语“对称甲基化”或“Arg-Me-对称”描述精氨酸的胍基中两个氮的对称甲基化。并且，术语“不对称甲基化”或“Arg-Me-不对称”描述精氨酸的胍基中单个氮的甲基化。
如本文所用，术语“酰化有机化合物”指各种可以用于酰化肽分子C-末端和/或N-末端的具有羧酸官能团的化合物。酰化有机化合物的非限定性实例包括：环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、琥珀酸、戊二酸、环戊烷羧酸、戊二酸、琥珀酸、3,3,3-三氟丙酸、3-氟甲基丁酸。
根据通常公认的惯例来书写所有的肽序列，由此α-N-末端氨基酸残基在左侧，而α-C-末端在右侧。如本文所用，术语“α-N-末端”指肽中氨基酸的游离α-氨基，而术语“α-C-末端”指肽中氨基酸的游离α-羧酸末端。
如本文所用，术语“氨基酸”或“任何氨基酸”指任何和全部的氨基酸，包括天然存在的氨基酸(例如，a-氨基酸)、非天然氨基酸(unnatural amino acids)、修饰的氨基酸以及非天然氨基酸(non-natural amino acids)。其包括D-氨基酸和L-氨基酸。天然氨基酸包括自然中存在的那些氨基酸，例如，结合为肽链以形成大量蛋白质的构建模块的23种氨基酸。这些氨基酸主要为L型立体异构体，然而有少数的D-氨基酸存在于细菌包膜和一些抗生素中。“非标准的”天然氨基酸是吡咯赖氨酸(存在于产甲烷生物体和其他真核细胞)、硒代半胱氨酸(存在于许多非真核细胞以及多数真核细胞)和N-甲酰基甲硫氨酸(通过细菌、线粒体和叶绿体中的起始密码子AUG编码)。“非天然(unnatural)”或“非天然(non-natural)”氨基酸是天然存在或化学合成的非蛋白氨基酸(即，非天然编码或遗传密码中不存在的那些氨基酸)。已知超过140种天然氨基酸，可能有成千上万种组合。“非天然”氨基酸的实例包括：β-氨基酸(β3和β2)、高-氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯基丙氨酸和酪氨酸衍生物、直链的核心氨基酸、二氨基酸、D-氨基酸、α-甲基氨基酸和N-甲基氨基酸。非天然(unnatural)或非天然(non-natural)氨基酸还包括修饰的氨基酸。“修饰的”氨基酸包括经化学修饰以便包含没有天然存在于该氨基酸上的基团或化学部分的氨基酸(例如，天然氨基酸)。
通常如本文所用，天然存在的和非天然存在的氨酰基残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会建议的命名惯例，如“Nomenclature ofα-Amino Acids(Recommendations,1974)”Biochemistry,14(2),(1975)中所述。一定程度上，本说明书和所附权利要求书中使用的氨基酸和氨酰基残基的名称和缩写与所述的那些建议不同，应使读者清楚。下文的表1中定义了对于描述本发明有用的一些缩写。
表1.缩写
Figure GDA0001200084410000171
Figure GDA0001200084410000181
Figure GDA0001200084410000191
Figure GDA0001200084410000201
Figure GDA0001200084410000211
Figure GDA0001200084410000221
硫醚肽单体和硫醚肽二聚体
本发明总体涉及已显示出具有整联蛋白拮抗剂活性的硫醚肽。特别地，本发明涉及各种通过硫醚键(例如，分子内硫醚键)形成环化结构的肽。某些实施方案涉及具有整联蛋白拮抗剂活性的硫醚肽单体。一些实施方案涉及具有整联蛋白拮抗剂活性的硫醚肽二聚体，其包含异源单体或同源单体硫醚肽亚基，其中所述硫醚肽亚基在它们的C-末端或N-末端连接，例如，如图1所示。如下文所讨论的，肽单体或肽亚基的环化结构已显示出增强了肽分子的效力、选择性和稳定性。图3中示出了式(I)的环化结构的非限定性、代表性的图示。在一些实施方案中，相比未二聚化的肽，将肽单体二聚化增强了效力、选择性和/或稳定性。
在一些实例中，单体肽还包含含有游离胺的C-末端和/或N-末端(或者包含含有游离胺的C-末端和N-末端)。类似地，肽二聚体可以包含一个或多个含有游离胺的C-末端或N-末端。因此，使用者可以修饰任一末端以便包括修饰基团如PEG化，所述PEG化例如，小PEG化(例如PEG4-PEG13)。使用者还可以通过酰化来修饰任一末端。例如，在一些实例中，肽分子的N-末端和C-末端中的至少一个被选自以下的酰化有机化合物酰化：2-Me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酮基(Octonyl)、丁基、戊基、己基、棕榈基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸。在一些实例中，本发明的肽分子既包含游离羧基末端也包含游离氨基末端，由此使用者可以选择性地修饰肽，以实现期望的修饰。还应理解，除非另有说明，本文公开的硫醚肽(例如，硫醚单体)的C-末端残基是酰胺或酸。因此本领域的技术人员将认识到，本发明的硫醚肽可以按照需要选择性地修饰。
关于肽二聚体，应理解，根据本文的教导和图1和图2中通常示出的内容，将单体亚基二聚化以形成硫醚肽二聚体分子。通过本文定义的适合的连接子部分，将单体亚基结合或二聚化。一些单体亚基显示出具有包含游离胺的C-末端和同样包含游离胺的N-末端。因此，使用者可以修饰单体亚基的任一末端以便消除C-末端或N-末端的游离胺，从而允许在剩余的游离胺进行二聚化。因此，一些单体亚基既包含C-末端处的游离羧基或酰胺，也包含游离氨基末端，由此使用者可被选择性地修饰所述亚基，以便在期望的末端实现二聚化。因此本领域的技术人员将认识到，本发明的单体亚基可被选择性地修饰，以便实现对单个特定的胺进行期望的二聚化。
还应理解，除非另有说明，本文公开的单体亚基的C-末端残基是酰胺。并且，应理解，如本领域中通常了解的，通过使用适合的具有含胺官能团的侧链的氨基酸，促进了C-末端的二聚化。在特定的实施方案中，连接子与各个肽单体亚基的C-末端氨基酸中的官能性胺基团结合，以形成二聚体。关于N-末端残基，通常应理解，如本领域中通常了解的，二聚化可以通过末端残基的游离胺来实现，或者可以通过使用适合的具有游离胺的氨基酸侧链来实现。
在特定的实施方案中，二聚体通过巯基来二聚化，例如，经由二聚体的各个单体亚基的C-末端二聚化。图5示出了一对整联蛋白拮抗剂单体亚基，其中所述亚基对齐，并且通过连接两个含硫氨基酸以形成肽二聚体(实现了本发明的巯基-巯基交联)的连接子在它们各自的C-末端连接，其中X1和X2为H或Me；并且连接子(Y)如所示定义。在特定的实施方案中，连接子(Y)可以包含同源双功能马来酰亚胺交联剂、二卤化物、1,2-双(溴甲基)苯、1,2-双(氯甲基)苯、1,3-双(溴甲基)苯、1,3-双(氯甲基)苯、1,4-双(溴甲基)苯、1,4-双(氯甲基)苯、3,3’-双-溴甲基-联苯或2,2’-双-溴甲基-联苯。某些卤代乙酰基交联剂含有碘代乙酰基或溴代乙酰基。在某些实施方案中，这些同源双功能连接子可以含有间隔子，例如，包含PEG或脂肪链。
在一些实例中，通过使用本文公开的酰化有机化合物和方法中的一种，将C-末端酰化来进行N-末端二聚化，所述酰化有机化合物包括但不限于：乙酰基、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、琥珀酸、戊二酸、环戊烷羧酸、3,3,3-三氟丙酸以及3-氟甲基丁酸。例如，当期望C-末端二聚化时，在通过适合的连接部分将C-末端结合以提供硫醚二聚体化合物之前，通常会将各个单体亚基的N-末端酰化。相反地，当期望N-末端二聚化时，当C-末端包含游离胺时，可以将各个单体亚基的C-末端酰化，通过适合的连接部分将N-末端结合以提供硫醚二聚体化合物。
本发明的肽单体和二聚体，或其肽亚基，还可以包含一个或多个末端修饰的基团。在至少一个实施方案中，将肽的末端修饰以包含选自以下的非限定性末端修饰基团：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有分子量400Da至40,000Da的聚乙二醇、具有分子量40,000Da至80,000Da的PEG、IDA、ADA、戊二酸、琥珀酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、AADA以及适合的脂肪族物质、芳香族物质和杂芳香族物质。
在某些实施方案中，将肽单体或肽二聚体亚基的N-末端或C-末端与修饰基团连接。在某些实施方案中，肽的N-末端被一至三个适合的基团修饰，例如，所述适合的基团由例如式(I)或式(I-A)的Xaa1、Xaa2和Xaa3表示。类似地，在某些实施方案中，通过适合的基团修饰肽的C-末端。例如，可以将C-末端酰化。在一些实例中，所述C-末端还包含本文公开的适合的连接子部分。在某些实施方案中，所述C-末端包含NH2或OH。
对于本文公开的肽二聚体或肽单体的一些实施方案，将任何Xaa1-Xaa5、Xaa7-Xaa9和Xaa11-Xaa12N(α)甲基化。Xaa5还可以为Arg-Me-对称或Arg-Me-不对称，并且Xaa11可以为O-Me-Tyr、N-Me-Lys(Ac)或4-Me-Phe。还可以将N-末端酰化。在一些实例中，将任何Xaa1-Xaa4和Xaa11-Xaa14酰化。例如，在一些实例中，使用选自以下的酰化有机化合物将位置Xaa8-Xaa11的一个或多个残基酰化：2-Me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酮基、丁基、戊基、己基、棕榈基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸以及3-苯基丙酸。在一些实例中，使用选自以下的酰化有机化合物将位置Xaa1-Xaa4和Xaa11-Xaa14的一个或多个残基酰化：2-Me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酮基、丁基、戊基、己基、棕榈基、月桂基、油酰基，和月桂酸、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸以及戊二酸。在一些实例中，小PEG(例如，PEG4-PEG13)被用作酰化前的间隔子。
在本文描述的肽二聚体、肽二聚体亚基或肽单体的一些实施方案中，N-末端还包含适合的连接子部分或其他修饰基团。在本文描述的肽单体的一些实施方案中，N-末端还可以被酰化。
表2中提供了末端修饰基团的非限定性实例。
表2.示例性末端修饰基团
Figure GDA0001200084410000251
Figure GDA0001200084410000261
Figure GDA0001200084410000271
本发明的连接子部分可以包括与本文的教导兼容的任何结构、长度和/或尺寸。在至少一个实施方案中，连接子部分非限定性地选自：DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、三嗪、Boc-三嗪、IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、适合的脂肪族物质、芳香族物质、杂芳香族物质，以及具有约400Da至约40,000Da、或约40,000Da至约80,000Da分子量的基于聚乙二醇的连接子。
当连接子为IDA、ADA或任何具有游离胺的连接子时，其可以被选自以下的酰化有机化合物酰化：2-Me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酮基、丁基、戊基、己基、棕榈基、月桂基、油酰基、月桂基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸和戊二酸、具有10至20个碳单元的直链脂肪酸、胆酸(cholic acid)以及其他胆汁酸(bile acid)。在一些实例中，小PEG(PEG4-PEG13)、Glu或Asp被用作酰化前的间隔子。
在某些实施方案中，连接子通过连接两个含硫的C-末端氨基酸或N-末端氨基酸来连接两个单体亚基。在一些实施方案中，通过包含二卤化物、脂肪链或PEG的连接子来连接两个含硫氨基酸。在某些实施方案中，连接子通过连接各个单体亚基的C-末端的含硫C-末端氨基酸来连接两个单体亚基。在一些实施方案中，通过包含同源双功能马来酰亚胺交联剂、二卤化物、1,2-双(溴甲基)苯、1,2-双(氯甲基)苯、1,3-双(溴甲基)苯、1,3-双(氯甲基)苯、1,4-双(溴甲基)苯、1,4-双(氯甲基)苯、3,3’-双-溴甲基-联苯或2,2’-双-溴甲基-联苯的连接子来连接两个含硫氨基酸。特定的卤代乙酰基交联剂含有碘代乙酰基或溴代乙酰基。这些同源双功能连接子可以含有包含PEG或脂肪链的间隔子。
表3中提供了适合的连接子部分的非限定性实例。
表3.示例性连接子部分
Figure GDA0001200084410000281
Figure GDA0001200084410000291
Figure GDA0001200084410000301
Figure GDA0001200084410000311
Figure GDA0001200084410000321
Figure GDA0001200084410000331
本发明还包括已被各种修饰的氨基酸取代的各种硫醚肽单体或硫醚肽二聚体(及其亚基)，所述各种修饰的氨基酸包括但不限于任何表1中示出或本文描述的那些修饰的氨基酸。例如，一些肽包括Dab、Dap、Pen、Sar、Cit、Cav、H-Leu、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、Bip、O-Me-Tyr、β-H-Trp、β-H-Phe、Phe(4-CF3)、2-2-茚满、1-1-茚满、环丁基、β-H-Phe、H-Leu、Gla、H-Phe、1-Nal、Nle、高-氨基酸、D-氨基酸、3-3-二Phe、环丁基-Ala、H-Cha、Phe(4-NH2)、Bip、β-H-Phe、β-Glu、4-guan以及各种N-甲基化的氨基酸。本领域的技术人员将认识到，可以进行另外的取代以达到类似的期望结果，并且这类取代在本发明的教导和精神之内。在某些实施方案中，本文描述的或在序列表或附图中示出的任何肽，例如肽二聚体和肽单体或其亚基，还包含一个或多个氨基酸取代，例如，在某些实施方案中，一个或多个氨基酸残基被以下取代：Dab、Dap、Pen、Sar、Cit、Cav、H-Leu、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、Bip、O-Me-Tyr、β-H-Trp、β-H-Phe、Phe(4-CF3)、2-2-茚满、1-1-茚满、环丁基、β-H-Phe、H-Leu、Gla、H-Phe、1-Nal、Nle、高-氨基酸、D-氨基酸、3-3-二Phe、环丁基-Ala、H-Cha、Phe(4-NH2)、Bip、β-H-Phe、β-Glu、4-guan或N-甲基化的氨基酸，例如，N-甲基-Arg。
如本文所用，“Xaa”可以表示一种或多种任何天然存在的氨基酸、非天然氨基酸、修饰的氨基酸和/或非天然存在的氨基酸，包括D-氨基酸和L-氨基酸、氨基酰基残基、或任何能够取代的化学部分以及氨基酸位置。在一些实施方案中，Xaa表示多于一种的氨基酸、氨基酰基残基或化学实体(chemical residency)可以占据肽中的给定位置。在特定的实施方案中，Xaa表示单个非天然存在的、非天然的或修饰的氨基酸、氨基酰基残基或化学部分(例如，2-甲基苯甲酰基部分)占据多肽中的给定位置。
本发明的一个方面涉及包含式(I)结构的硫醚肽单体、硫醚肽二聚体或二聚体分子的硫醚亚基，或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(I)；SEQ ID NO:388；图1)，其中所述肽单体或硫醚肽二聚体的一个或两个亚基包含Xaa4与Xaa10之间的硫醚键以提供环化结构，并且其中：
Xaa1不存在或选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa2不存在，或Xaa2选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa3不存在，或Xaa3选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链并且与Xaa10形成硫醚键的氨基酸残基；
Xaa5选自：N(α)-Me-Arg、Arg、H-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Ser、Gly以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；
Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物；
Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen；
Xaa11不存在，或选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、H-Phe、D-Phe、D-Tyr、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa12不存在，或Xaa12选自：Glu、酰胺、Lys、COOH、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa13可以不存在，或Xaa13选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa14不存在，或Xaa14选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。
在式(I)的一些实施方案中，Xaa4选自：修饰的Ser、修饰的H-Ser、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸，并且能够与Xaa10形成硫醚键。在其他实例中，Xaa4为含有一至四个碳并且能够与Xaa10形成硫醚键的脂肪酸。在一些实例中，Xaa4为含有与Xaa10形成硫醚键的修饰的2-甲基基团的五元或六元脂环酸。在一些实施方案中，Xaa4为乙酰基、丙酰基、α-溴异丁酰基或2-甲基苯甲酰基。在特定的实施方案中，Xaa4为与Xaa10形成硫醚键的2-甲基苯甲酰基部分。
本发明也包括包含与本文描述的式(I)或任何其他式或表中示出的相同的结构，但硫醚键位于相反方向的肽。在本发明的这类实施方案中，通常可以认为在Xaa4示出的氨基酸残基或其他化学部分转而存在于Xaa10，而在Xaa10示出的氨基酸残基转而存在于Xaa4，即，包含所生成的硫醚键的硫的氨基酸残基位于Xaa4，而不是位于Xaa10，而含有能够与Xaa4形成硫醚键的碳侧链的氨基酸残基或其他部分位于Xaa10。然而，在该相反方向，在位置Xaa10的氨基酸或化学部分包含游离胺。例如，在特定的实施方案中，在Xaa10的氨基酸是受保护的高丝氨酸，例如，高丝氨酸(OTBDMS)。因此，在特定的式(I)的相反方向的实施方案中，Xaa10为含有具有一个或两个碳的侧链，并且与Xaa4形成硫醚键的氨基酸残基，并且Xaa4选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen。本文描述了存在于其他式和表的相应位置的氨基酸残基和其他化学部分的特定实例。
在某些实施方案中，硫醚肽二聚体包含两个式(I)的肽单体亚基，其中这些亚基经由连接子部分，通过它们的C-末端或N-末端连接。在一个实施方案中，所述亚基均通过它们的C-末端连接。
另一方面，本发明包括包含式(I-1)(SEQ ID NO:389)的结构的硫醚肽分子(例如肽单体、肽二聚体或肽二聚体亚基)或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(I-1))，其中所述肽包含Xaa4与Xaa10之间的硫醚键，并且其中：
Xaa1不存在，或Xaa1为任何氨基酸；
Xaa2不存在，或Xaa2为任何氨基酸；
Xaa3不存在，或Xaa3为任何氨基酸；
Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链，并且能够与Xaa10形成硫醚键的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或修饰的2-甲基芳香酸；
Xaa5选自：N(α)-Me-Arg、Arg、高-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-氨甲酰基氨基)、Phe(4-NH2)、N-Me-高-Arg、Tyr、His以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物；其中如果式(I-1)涉及二聚体肽亚基，则在一些实施方案中，Xaa6选自：Ser、Gly、Thr以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、高-Leu、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；
Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、Cpa、Aoc、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物；
Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen、D-Pen以及Pen(＝O)；
Xaa11不存在，或Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(2-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar和Ser、芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、H-Phe、D-Phe、D-Tyr、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe、Phe(4tBu)、Phe(4-OMe)、Phe(4-COOH)、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(CF3)、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Aic、N-Me-Tyr、N-Me-Phe、Tic、Phe(4CF3)和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa12不存在，或Xaa12选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、β-高-Glu、Asp、D-高-Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-MeLys、D-Dap、D-Dab、D-His、F(4-COOH)、Tic、D-Trp、D-Leu、D-Arg、D-Thr、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa13不存在，或Xaa13为任何氨基酸；并且
Xaa14不存在或为任何氨基酸；其中在某些实施方案中，如果式(I-1)涉及肽二聚体或其亚基，则Xaa14不存在或选自：任何具有胺侧链的氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、N-Me-Orn、Dab、N-Me-Dab、Dap、N-Me-Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Cys、高-Cys、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。
在一些实施方案中，Xaa4为乙酰基、丙酰基、α-溴异丁酰基或2-甲基苯甲酰基。在特定的实施方案中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基。在特定的实施方案中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基。
在某些实施方案中，硫醚肽二聚体包含两个式(I-1)的肽单体亚基，其中这些亚基经由连接子部分，通过它们的C-末端或N-末端连接。在一个实施方案中，所述亚基均通过它们的C-末端连接。
在特定的实施方案中，式(I-1)涉及肽单体或肽二聚体(或其亚基)，并且Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp和D-Asp。
在某些实施方案中，Xaa13存在并选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。
在某些实施方案中，Xaa14存在。在某些实施方案中，Xaa14选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。在某些实施方案中，Xaa14为D-Lys、N-Me-Lys、Dap或Dab。在特定的实施方案中，式(I-1)涉及二聚体肽或其亚基，并且Xaa14为Cys、高-Cys或Pen。在某些实施方案中，Xaa12和Xaa13不存在，并且Xaa14为D-Lys、N-Me-Lys、Dap或Dab。在某些实施方案中，Xaa13不存在，并且Xaa14为D-Lys、N-Me-Lys、Dap或Dab。在一些实施方案中，Xaa12、Xaa13和Xaa14不存在。
在某些实施方案中，紧接着Xaa10的羧基的氨基酸是芳香氨基酸。
在特定的实施方案中，式I-1涉及肽单体、二聚体或其亚基，并且Xaa1、Xaa2或Xaa3中的任一个或多个选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。
在特定的实施方案中，Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链的氨基酸残基。
在特定的实例中，本描述的任何式和肽的肽单体、二聚体或其亚基包含Xaa4，其中Xaa4选自：修饰的Ser、修饰的高-Ser(例如，高-Ser-Cl)、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在其他实例中，Xaa4为含有一至四个碳并且与Xaa10形成硫醚键的脂肪酸。在一些实例中，Xaa4为含有与Xaa10形成硫醚键的修饰的2-甲基基团的五元或六元脂环酸。在一些实施方案中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分。
对于一些实施方案，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa5、Xaa7、Xaa8、Xaa9、Xaa11、Xaa12、Xaa13和Xaa14中的至少一个被N(α)甲基化。在一些实例中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa11、Xaa12、Xaa13和Xaa14中的至少一个被酰化。例如，在一些实例中，位置Xaa1-Xaa4和Xaa11-Xaa14的一个或多个残基被以下物质酰化：酰化有机Cisestyl、己基、棕榈基、月桂基、油酰基和月桂基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸和戊二酸。在一些实例中，小PEG(例如，PEG4-PEG13)被用作酰化前的间隔子。本发明也包括式(I-1)的逆序硫醚键实施方案，其中Xaa10为含有具有一个或两个碳的侧链并且能够与Xaa4形成硫醚键的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或修饰的2-甲基芳香酸；并且Xaa4选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen、D-Pen以及Pen(＝O)。在该相反方向，位置Xaa10的氨基酸或化学部分包含游离胺。提供游离胺的氨基酸或化学部分的一个实例是高丝氨酸或受保护的高丝氨酸，例如，高丝氨酸(OTBDMS)。
一方面，本发明提供包含式(I-2)(SEQ ID NO:34)的结构的肽(例如肽单体、肽二聚体或肽二聚体亚基)或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式I-2)，其中所述肽分子包含Xaa4与Xaa10之间的硫醚键，并且其中
Xaa1不存在，或Xaa1选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa2不存在，或Xaa2选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa3不存在，或Xaa3选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链，并且能够与Xaa10形成硫醚键的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或修饰的2-甲基芳香酸；
Xaa5选自：N(α)-Me-Arg、Arg、高-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-氨甲酰基氨基)、Phe(4-NH2)、N-Me-高-Arg、Tyr和His，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；其中在某些实施方案中，如果式(I-2)涉及肽二聚体亚基，则Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、H-Leu、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；
Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、高-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu、Cpa、Aoc以及适合的电子等排体替代物；并且
Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、高-Cys、Pen、D-Pen、修饰的高-Ser以及修饰的Ser；其中在某些实施方案中，如果式(I-2)涉及肽二聚体亚基，则Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、高-Cys、Pen以及D-Pen；
Xaa11不存在，或Xaa11选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Tic和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa12不存在，或Xaa12选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、Tic和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体；
Xaa13不存在，或Xaa13选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；并且
其中在一些实施方案中，如果式(I-2)涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且
在其他实施方案中，如果式(I-2)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：任何具有胺侧链的氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、N-Me-Orn、Dab、N-Me-Dab、Dap、N-Me-Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Cys、高-Cys、Pen、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。
本发明也涵盖式(I-2)的逆序硫醚键实施方案，其中Xaa10为含有游离NH2基团，并且能够与Xaa4形成硫醚键的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或具有修饰的2-甲基苯甲酰基部分的酸；并且Xaa4选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、高-Cys、Pen、D-Pen；其中在某些实施方案中，Xaa4选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、高-Cys以及Pen。
一方面，本发明提供了包含式(I-3)(SEQ ID NO:35)的结构的肽(例如肽单体、肽二聚体或肽二聚体亚基)或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14式(I-3))，其中：
Xaa1不存在，或为Ac，或任何氨基酸；
Xaa2不存在，或为Ac，或任何氨基酸；
Xaa3不存在，或为Ac，或任何氨基酸；
Xaa4选自：Cys、高-Cys、Pen、高-Ser-Cl、高-Ser以及2-甲基苯甲酰基部分；
Xaa5选自：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-羰基氨基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-高-Arg、高-Arg、Tyr以及His；
Xaa6为Ser、Gly、Ile或Thr；其中在一些实施方案中，如果式I-3涉及肽单体，则Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu以及Nle；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10选自：Cys、D-Cys、高-Cys、Pen、修饰的高-Ser以及修饰的Ser；其中在一些实施方案中，如果式I-3涉及肽单体，则Xaa10选自：Cys、D-Cys、高-Cys以及Pen；
Xaa11不存在或选自：芳香氨基酸和取代的芳香氨基酸；
Xaa12不存在或选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体；
Xaa13不存在或为任何氨基酸，其中在特定的实施方案中，Xaa13不存在或为Pro；并且
其中在一些实施方案中，如果式I-3涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且
在其他实施方案中，如果式I-3涉及肽二聚体亚基，则Xaa14不存在或选自：任何具有胺侧链的氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、N-Me-Orn、Dab、N-Me-Dab、Dap、N-Me-Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Cys、高-Cys、Pen、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。
本发明也包括式(I-3)的相反方向硫醚键的实施方案，其中Xaa10选自：高-Ser-Cl、高-Ser、修饰的高-Ser(例如，高Ser(OTBDMS))以及具有游离NH2基团的2-甲基苯甲酰基部分；并且Xaa4选自：Cys、D-Cys、高-Cys、Pen；其中在一些实施方案中，Xaa10选自：高-Ser、修饰的高-Ser以及2-甲基苯甲酰基部分。
在本文描述的任何肽，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的一些实施方案中，Xaa4选自：Cys、高-Cys、Pen以及2-甲基苯甲酰基部分。在某些实施方案中，Xaa4选自：修饰的Ser、修饰的高-Ser、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在一个实施方案中，Xaa4为高-Ser-Cl(与Xaa10形成硫醚键之前，由此去除Cl)或高-Ser前体(例如，高-Ser(O-TBDMS)。在其他实例中，Xaa4为含有一至四个碳并与Xaa10形成硫醚键的脂肪酸。在一些实例中，Xaa4为含有与Xaa10形成硫醚键的修饰的2-甲基基团的五元或六元脂环酸。在一些实例中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分。在一些实施方案中，与Xaa10的羧基直接连接的氨基酸是芳香氨基酸。在一些实施方案中，Xaa7为Asp。
本领域的技术人员将认识到，当与另一分子结合时某些氨基酸和其他化学部分被修饰。例如，当氨基酸侧链与另一氨基酸侧链形成分子内桥时，可以将其修饰。另外，当高-Ser-Cl通过硫醚键与诸如Cys或Pen的氨基酸结合时，释放Cl部分。因此，如本文所用，关于存在于本发明的肽二聚体中(例如，在位置Xaa4或位置Xaa10)的氨基酸或修饰的氨基酸，如高-Ser-Cl，意在包括在形成分子内键之前和之后存在于肽中的该氨基酸或修饰的氨基酸的形式。
在本文描述的任何肽，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的一些实施方案中，Xaa11选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、H-Phe、D-Phe、D-Tyr、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物。在本文描述的任何单体肽的特定实施方案中，Xaa11为芳香氨基酸或取代的芳香氨基酸。在某些实施方案中，Xaa11为Phe(4tBu)、D-Lys、N-Me-Lys或D-N-Me-Lys。
在本文描述的任何肽，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的一些实施方案中，Xaa12选自：Glu、酰胺、Lys、COOH、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。
在本文描述的任何化合物和物质种类(genuses)的特定的实施方案中，Xaa5选自：Cit、Phe(4-氨甲酰基氨基)和N-Me-高-Arg；Xaa8选自：Leu、高-Leu、Nle和Val；Xaa9选自：Cba、高-Leu和Cpa；Xaa11选自Tic、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(4-COOH)、Phe(4-OMe)以及Phe(4tBu)；Xaa12选自：Aic、Gln、Cit、Glu(OMe)、D-His、Tic、Phe(3-COOH)、D-Arg、Bip、D-Trp、Phe、D-Phe、D-Val、D-Thr、D-1-Nal、D-2-Nal、Thr、Val；或Xaa13为Pro。
在本文描述的任何肽，包括式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的特定实施方案中，Xaa8不为Pro。在本文描述的任何肽，包括式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的特定实施方案中，Xaa9不为Pro。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、肽二聚体或肽二聚体亚基)，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的某些实施方案中，Xaa14选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。在某些实施方案中，Xaa14为D-Lys、N-Me-Lys、Dap或Dab。在任何肽二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa14(或C-末端氨基酸)为Cys、高-Cys或Pen。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、肽二聚体或肽二聚体亚基)，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的一些实施方案中，Xaa14选自：任何具有胺侧链的氨基酸、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。
在本文描述的任何肽，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的一些实施方案中，Xaa14选自：任何具有游离胺侧链的氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab或D-Orn。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、肽二聚体或肽二聚体亚基)，包括但不限于式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)和(I-3)的肽的一些实施方案中，与Xaa10的C-末端直接连接的氨基酸残基是芳香氨基酸。在某些实施方案中，与Xaa10的C-末端直接连接的氨基酸选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸以及Tic。在某些实施方案中，与Xaa10的C-末端直接连接的氨基酸是芳香氨基酸。
在式(I-1)，此处称为式(I-A)(SEQ ID NO:36)的一个实施方案中；
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基-苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5选自：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-羰基氨基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-高-Arg、高-Arg、Tyr以及His；
Xaa6为Ser、Gly、Thr或Ile；其中在一些实施方案中，如果式(I-A)涉及肽二聚体亚基，则Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu、Nle以及Val；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；其中在一些实施方案中，如果式I-A涉及单体肽，则Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；并且
Xaa11不存在，或选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(2-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Arg、Thr、Sar以及Ser；其中在一些实施方案中，如果式(I-A)涉及二聚体肽亚基，则Xaa11不存在，或选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(2-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Arg以及Thr；并且
Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、D-Asp、Gla、β-高-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；其中在一些实施方案中，如果式(I-A)涉及肽单体，则Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
其中在一些实施方案中，如果式(I-A)涉及肽单体，则Xaa13不存在或为任何氨基酸；并且
其中在其他实施方案中，如果式(I-A)涉及肽二聚体亚基，则Xaa13不存在；
其中在一些实施方案中，如果式(I-A)涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且
在其他实施方案中，如果式(I-A)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：任何在侧链上具有游离氨基的氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。
在某些实施方案中，式(I-A)涉及肽单体，并且Xaa13不存在。
在式(I-1)，此处称为式(I-B)(SEQ ID NO:37)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser、Gly、Thr或Ile；其中在一些实施方案中，如果式(I-B)涉及肽二聚体亚基，则Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu以及Nle；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Ser和任何取代的芳香氨基酸，以及相应的D-氨基酸；其中在一些实施方案中，如果式(I-B)涉及肽二聚体亚基，则Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在；
其中在一些实施方案中，如果式(I-B)涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且
在其他实施方案中，如果式(I-B)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。
在式(I-1)，此处称为式(I-C)(SEQ ID NO:38)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser、Gly、Thr或Ile；其中在一些实施方案中，如果式(I-C)涉及肽二聚体亚基，则Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu以及Nle；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；或者
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在，或为任何氨基酸；其中在其他实施方案中，如果式(I-C)涉及肽二聚体亚基，则Xaa13不存在；并且
其中在一些实施方案中，如果式(I-C)涉及肽单体亚基，则Xaa14为任何氨基酸；并且
其中在其他实施方案中，如果式(I-C)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。
在某些实施方案中，式(I-C)涉及肽单体，并且Xaa13不存在。
在式(I-1)，此处称为式(I-D)(SEQ ID NO:39)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；
Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在；并且
其中在一些实施方案中，如果式(I-D)涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且在其他实施方案中，如果式(I-D)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。
在式(I-1)，此处称为式(I-E)(SEQ ID NO:40)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；
Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且，
其中在一些实施方案中，如果式(I-E)涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且在其他实施方案中，如果式(I-E)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高Cys、Pen或D-Orn。
在式(I-1)，此处称为式(I-F)(SEQ ID NO:41)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、β-高-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在；并且
其中在一些实施方案中，如果式(I-F)涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且其中在一些实施方案中，如果式(I-F)涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。
在某些实施方案中，Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys。
在式(I-1)，此处称为式(I-G)(SEQ ID NO:42)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且
其中在一些实施方案中，如果式I-G涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且在其他实施方案中，如果式I-G涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn。
在某些实施方案中，Xaa14选自：D-Lys、N-Me-Lys和D-N-Me-Lys。
在式(I-1)，此处称为式(I-H)(SEQ ID NO:43)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且
其中在一些实施方案中，如果式I-H涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且其中在一些实施方案中，如果式I-H涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：D-Lys、N-Me-Lys和D-N-Me-Lys。
在式(I-1)，此处称为式(I-I)(SEQ ID NO:44)的一个实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)以及高-Phe；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且
其中在一些实施方案中，如果式I-I涉及肽单体，则Xaa14为任何氨基酸；并且其中在其他实施方案中，如果式I-I涉及肽二聚体亚基，则Xaa14选自：D-Lys、N-Me-Lys和D-N-Me-Lys。
在式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(V)，或任何式(I-A)、(I-B)、I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)和(I-I)的某些实施方案中，Xaa11也可以为Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)或β-Me-Phe。
在式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(V)，或任何式(I-A)、(I-B)、I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)和(I-I)的某些实施方案中，Xaa12也可以为N-Me-Glu、N-Me-Asp或α-H-Glu。
在式(I)、(V)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(V)，或任何式(I-A)、(I-B)、I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)和(I-I)的特定的实施方案中，例如，当所述肽为二聚体时，Xaa14选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn，而在其他实施方案中，Xaa14选自：D-Lys、N-Me-Lys和D-N-Me-Lys。
在式(I-1)的一个实施方案中，Xaa1不存在，或Xaa1为任何氨基酸；
Xaa2不存在，或Xaa2为任何氨基酸；
Xaa3不存在，或Xaa3为任何氨基酸；
Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链，并且能够与Xaa10形成硫醚键的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或修饰的2-甲基芳香酸；
Xaa5选自：N(α)-Me-Arg、Arg、高-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-氨甲酰基氨基)、Phe(4-NH2)、N-Me-高-Arg、Tyr、His以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、高-Leu、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；
Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、Cpa、Aoc、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物；
Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen、D-Pen以及Pen(＝O)；
Xaa11不存在，或选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(2-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar和Ser、芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、H-Phe、D-Phe、D-Tyr、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe、Phe(4tBu)、Phe(4-OMe)、Phe(4-COOH)、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(CF3)、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Aic、N-Me-Tyr、N-Me-Phe、Tic、Phe(4CF3)、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa12不存在，或选自：芳香氨基酸、取代的芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、β-高-Glu、Asp、D-高-Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、D-His、F(4-COOH)、Tic、D-Trp、D-Leu、D-Arg、D-Thr、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；
Xaa13不存在或为任何氨基酸；并且
Xaa14不存在或为任何氨基酸。
在其他实施方案中，Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基-苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5选自：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-羰基氨基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-高-Arg、高-Arg、Tyr以及His；
Xaa6为Ser、Gly、Thr或Ile；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu、Nle以及Val；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；并且
Xaa11不存在，或选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(2-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、D-Asp、Gla、β-高-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在或为任何氨基酸；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser、Gly、Thr或Ile；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu以及Nle；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe、Ser和任何取代的芳香氨基酸，以及相应的D-氨基酸；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中，
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser、Gly、Thr或Ile；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8选自：Thr、Val、Ile、Leu、H-Leu和Nle；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在或为任何氨基酸；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中：
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、高-Glu、Asp、D-Asp、D-高-Glu、Gla、β-高-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中：
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9选自：Leu、Nle、Cpa、Cba、高-Leu、Aoc以及N-Me-Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12不存在，或选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、β-高-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中：
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、β-高-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu、相应的D-氨基酸和电子等排体；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中：
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中：
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、高-Phe、N-Me-Phe、N-Me-Tyr、Ser、Sar、二氢-Trp、Ile、Leu、Ser、Arg、Thr、Sar、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及Ser；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在其他实施方案中：
Xaa1不存在或为任何氨基酸；
Xaa2不存在或为任何氨基酸；
Xaa3不存在或为任何氨基酸；
Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或修饰的高-Ser，任选地为高-Ser-Cl；
Xaa5为N-Me-Arg；
Xaa6为Ser；
Xaa7为Asp或D-Asp；
Xaa8为Thr或Val；
Xaa9为Leu；
Xaa10为Pen、Cys、D-Cys或高-Cys；
Xaa11选自：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3-二苯基Ala、Tic、b-高-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)、Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)、β-Me-Phe以及高-Phe；
Xaa12选自：任何芳香氨基酸、Glu、D-Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-H-Glu以及β-高-Glu；
Xaa13不存在；并且
Xaa14为任何氨基酸。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))或式(V)的肽的一些实施方案中，Xaa7为Asp。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3)或式(V))的肽的一些实施方案中，肽的N-末端被酰化。
在本文描述的任何肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3)或式(V))的肽的一些实施方案中，Xaa14或C-末端氨基酸不包含游离胺。
在本文描述的任何肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3)或式(V))的肽的一些实施方案中，Xaa14或C-末端包含NH2或OH。在特定的实施方案中，Xaa13为D-Lys，Xaa14或C-末端为OH。
在本文描述的任何肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3)或式(V))的肽的一些实施方案中，肽单体的C-末端氨基酸中的游离胺被加帽，例如，用乙酰基加帽。
在本文描述的任何肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)、(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))或式(V)的肽的一些实施方案中，肽单体或二聚体亚基包含Xaa4与Xaa10之间的分子内硫醚键。在某些实施方案中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分，并且Xaa10为Pen。在某些实施方案中，Xaa4为高-Ser-Cl，并且Xaa10为Cys、D-Cys或高-Cys。
在本文描述的任何肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)，包括但不限于式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))或式(V)的肽的一些实施方案中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa5、Xaa7、Xaa8、Xaa9、Xaa11、Xaa12、Xaa13和Xaa14中的至少一个被N(α)甲基化。
在本文描述的任何肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)的一些实例中，将任何Xaa1-Xaa4和Xaa11-Xaa14酰化。例如，在一些实例中，使用选自以下的酰化有机化合物将位置Xaa1-Xaa4和Xaa11-Xaa14的一个或多个残基酰化：2-Me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酮基、丁基、戊基、己基、棕榈基、月桂基、油酰基，以及月桂酸、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸以及戊二酸。在一些实例中，小PEG(例如，PEG4-PEG13)被用作酰化前的间隔子。
在某些实施方案中，由式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))、或式(II)、或式(V)、或式(VI)表示的肽单体或肽二聚体亚基的N-末端，或本文描述的任何其他肽的N-末端，可以被一至三个适合的基团修饰，所述适合的基团由式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)或式(V)中的Xaa1、Xaa2和Xaa3表示。所述N-末端可以进一步被酰化，例如，如本文对式(I)、式(V)、式(II)和式(VI)的肽单体或肽二聚体亚基所描述的。在一些实例中，所述N-末端还包含适合的连接子部分或其他修饰基团。
类似地，在某些实施方案中，由式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))或式(V)表示的肽单体或二聚体亚基的C-末端，或式(II)的肽单体或肽二聚体亚基的C-末端，或本文描述的任何其他肽的C-末端，可以被适合的基团修饰。例如，所述C-末端可以被酰化。在一些实例中，所述C-末端还包含适合的本文公开的连接子部分或修饰基团。在某些实施方案中，所述C-末端包含NH2或OH。
在一些实施方案中，式(I)(包括(I-1)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))或式(V)的Xaa1、Xaa2和Xaa3不存在。在特定的实施方案中，本文描述的任何肽二聚体亚基的Xaa1、Xaa2和Xaa3不存在。在其他实施方案中，Xaa1不存在，并且Xaa2和Xaa3表示修饰肽单体或肽二聚体亚基的N-末端的适合的基团。另外，在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2不存在，并且Xaa3表示修饰肽单体或肽二聚体亚基的N-末端的单个适合的基团。
继续参考式(I)、(I-1)、(I-2)和(I-3)或式(V)的通式的肽单体和肽，Xaa1-3可以包含任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体或相应的D-氨基酸。在一些实施方案中，Xaa1 -3中的至少一个不存在。例如，在一些实例中，Xaa1不存在，从而Xaa2为N-末端。在其他实例中，Xaa1和Xaa2不存在，从而Xaa3为N-末端。此外，在一些实例中，Xaa1-3不存在，从而Xaa4为N-末端。在一些实施方案中，N-末端残基被酰化或者包含游离胺。在一些实施方案中，肽单体或肽二聚体亚基的N-末端残基为2-甲基苯甲酰基部分(本文缩写为2-苄基)。
在某些实施方案中，具有式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))或式(V)的亚基的肽单体或肽二聚体，或本文描述的任何其他肽，与Xaa10的C-末端直接连接的氨基酸残基是芳香氨基酸。
在其他实施方案中，式(I)(包括(I-A)-(I-I)、(I-1)、(I-2)和(I-3))的肽单体或肽二聚体亚基的N-末端残基，或本文描述的任何其他肽的N-末端残基，还包含适合的连接子部分，例如，选自以下的连接子部分或修饰基团：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有400Da至40,000Da分子量的聚乙二醇、具有40,000Da至80,000Da分子量的PEG、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、AADA、适合的脂肪酸、适合的芳香酸和杂芳香酸。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、肽二聚体或其亚基)的各种实施方案中，由Xaa1-3表示的氨基酸中的一个或多个可以不存在，或选自：任何天然存在的氨基酸、适合的电子等排体和相应的D-氨基酸。当Xaa1和Xaa2不存在时，Xaa3为N-末端。当Xaa1-3不存在时，Xaa4为N-末端。
在一些实施方案中，Xaa4为含有具有一个或两个碳的侧链，并且与Xaa10形成硫醚键的氨基酸残基。在一些实例中，Xaa4选自：修饰的Ser、修饰的H-Ser、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在其他实例中，Xaa4为含有一至四个碳并且与Xaa10形成硫醚键的脂肪酸。在一些实例中，Xaa4为含有与Xaa10形成硫醚键的修饰的2-甲基基团的五元或六元脂环酸。在一些实施方案中，Xaa4为2-甲基苯甲酰基部分或其修饰的形式。在某些实施方案中，Xaa4为Cys、Pen、高-Cys、D-Pen、D-Cys或D-高-Cys。在某些实施方案中，Xaa4为2-氯甲基苯甲酸、2-氯乙酸、3-氯丙酸、4-氯丁酸、3-氯异丁酸、Ser(Cl)；Xaa10为Cys、Pen、D-Cys、高-Cys；并且分子内键为硫醚键。本领域的技术人员将认识到，一经与另一氨基酸结合(例如，Xaa10)，H-Ser(Cl)的Cl将被去除。
对于式(I)和(I-A)或式(V)的肽单体或肽二聚体亚基，和本文描述的任何肽单体或肽二聚体的各个实施方案，硫醚键存在于单体肽，或一个或两个肽二聚体亚基中的Xaa4与Xaa10之间。因此，本发明的硫醚肽单体或肽二聚体亚基通过硫醚键环化。
在本文描述的任何肽的一些实施方案中，Xaa5选自：N(α)-Me-Arg、Arg、H-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa5被N(α)甲基化。优选地，Xaa5为N-Me-Arg。在其他实施方案中，Xaa5优选为Arg。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、肽二聚体或其亚基)的一些实施方案中，Xaa6选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物。优选地，Xaa6为Ser。在本文描述的任何肽二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa6选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物。在本文描述的任何肽单体的一些实施方案中，Xaa6选自：Ser、Gly以及适合的电子等排体替代物。
在本文描述的任何肽单体或二聚体的一些实施方案中，Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、D-Asp、Asp(OMe)以及适合的电子等排体替代物。在本文描述的任何肽二聚体的一些实施方案中，Xaa7选自：Asp、N-Me-Asp、D-Asp以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa7被N(α)甲基化。优选地，Xaa7为Asp。
在本文描述的任何肽的一些实施方案中，Xaa8选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr，以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa8被N(α)甲基化。优选地，Xaa8为Thr。
在本文描述的任何肽的一些实施方案中，Xaa9选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa9被N(α)甲基化。在某些实施方案中，Xaa9为Leu。
在本文描述的任何肽单体或肽二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen。在一些实施方案中，Xaa10选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys以及Pen。在一个实施方案中，Xaa10为Pen。在另一个实施方案中，Xaa10优选为Cys。
在本文描述的任何肽的一些实施方案中，Xaa11不存在，或Xaa11选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、H-Phe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、D-Phe、D-Tyr、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa11优选为Trp。在一些其他实施方案中，Xaa11为Phe。在一些实施方案中，Xaa11为F(4tBu)、F(4-COOH)、Bip、1-Nal或2-Nal。在本文描述的肽单体的特定实施方案中，Xaa11被N(α)甲基化。在本文描述的肽单体或肽二聚体亚基的某些实施方案中，Xaa11为Phe。在一些实施方案中，Xaa11被N(α)甲基化。并且，在一些实施方案中，Xaa11被酰化。
在至少一个本文描述的肽单体或肽二聚体亚基的实施方案中，Xaa11不存在，并且Xaa10为C-末端。当Xaa12-14不存在时，Xaa11为亚基的C-末端。当Xaa11为亚基的C-末端时，Xaa11可以被修饰以包括适合的本发明的连接子部分。
在本文描述的肽单体或肽二聚体的一些实施方案中，Xaa12不存在，或Xaa12选自：Glu、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在本文描述的肽二聚体的一些实施方案中，Xaa12不存在，或Xaa12选自：Glu、Lys、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Phe、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在某些实施方案中，Xaa12为Glu、D-Glu、β-H-Glu或Asp。在一些实施方案中，Xaa12为β-H-glu。
在本文描述的肽单体或肽二聚体的一些实施方案中，Xaa13和Xaa14不存在，并且Xaa12为亚基的C-末端。在本文描述的肽二聚体的一些实施方案中，当Xaa12为亚基的C-末端时，Xaa12可以被修饰以包括适合的本发明的连接子部分。
在本文描述的任何肽(例如肽单体、肽二聚体或其亚基)的一些实施方案中，Xaa13不存在，或Xaa13选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在本文描述的肽单体的一些实施方案中，Xaa13不存在，或Xaa13选自COOH和CONH2。在至少一个实施方案中，Xaa13为Lys。此外，在一些实施方案中，Xaa13为D-Lys。在本文描述的肽二聚体亚基的一些实施方案中，当Xaa14不存在时，Xaa13为C-末端；并且当Xaa13为亚基的C-末端时，Xaa13可以被修饰以包括适合的本发明的连接子部分。
并且，在本文描述的肽单体或二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa14不存在，或Xaa14选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、COOH、CONH2、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。此外，在本文描述的肽二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa14不存在，或Xaa14选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体、相应的D-氨基酸以及相应的N-甲基氨基酸。在至少一个本文描述的肽单体和二聚体亚基的实施方案中，Xaa14为Lys、D-Lys或N-Me-Lys。在本发明的肽单体或肽二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa14为Cys、高-Cys或Pen。在本发明的肽单体或肽二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa14为Cys、D-Cys、高-Cys、Pen或D-Pen。
在本文描述的任何肽单体或二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa12存在，Xaa13不存在，并且Xaa14存在。在特定的实施方案中，Xaa11为Phe(4tBu)、Phe(4-COOH)、Bip、2-Nal或1-Nal；Xaa12为Glu或β-高-Glu，Xaa13不存在，并且Xaa14为D-Lys或N-Me-Lys。
在至少一个本文描述的二聚体亚基的实施方案中，Xaa14为C-末端，并且当Xaa14为亚基的C-末端时，Xaa14可以被修饰以包括本发明的连接子部分。
在至少一个本文描述的肽单体和肽二聚体亚基，包括式(I)的肽单体和二聚体的实施方案中，Xaa11-14不存在，从而Xaa10为C-末端。当Xaa12-14不存在时，Xaa11为C-末端。类似地，当Xaa13和Xaa14不存在时，Xaa12为C-末端。此外，当Xaa14不存在时，Xaa13为C-末端。在一些实施方案中，硫醚肽单体或二聚体亚基的C-末端被修饰以包括适合的本发明的连接子部分(例如连接子部分)或修饰基团。
在本文描述的任何肽单体或二聚体亚基(例如式(I)的肽单体和二聚体)的某些实施方案中，Xaa1、Xaa2和Xaa3不存在，并且肽的N-末端包含能够与Xaa10形成硫醚键的芳香族基团。在一些实施方案中，Xaa4包含与Xaa5形成酰胺键并且还含有与Xaa10形成硫醚键的甲基的2-甲基苯甲酰基部分。所述2-甲基苯甲酰基部分还包含由R1-R4表示的取代基R-基团，例如，如图4所示。
在本文描述的肽单体或二聚体的一些实例中，至少一个Xaa1的取代基R-基团为游离胺，从而，例如式(I)或式(I-1)的硫醚单体或二聚体肽的N-末端可以延长。在其他实例中，一个或多个由R1-R4表示的取代基选自：氢、甲基、氟碳基团、烃、Cl、CF3、OMe、OEt、CONH2、芳香族基团、小聚乙二醇化基团、末端修饰基团、酰化、游离胺以及酸。在一些实施方案中，一个或多个由R1-R4表示的取代基选自：氢、甲基、氟碳基团、烃、Cl、CF3、OMe、OEt、CONH2、CH3、CH2CH3、芳香族基团、小聚乙二醇化基团、末端修饰基团、酰化、游离胺以及酸。
在本文中的任何肽，包括包含式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(V)或(I-A)-(I-I)或式(V)中任一种的结构的肽的特定实施方案中，硫醚键处于逆序，使得在Xaa4示出的氨基酸残基和化学部分转而存在于Xaa10，而在Xaa10示出的氨基酸残基转而存在于Xaa4。在该相反方向，在位置Xaa10的氨基酸或化学部分包含游离胺。
在本文描述的肽单体和二聚体亚基的一些实施方案中，式(I)或式(V)的C-末端残基，或本文描述的任何肽单体或肽二聚体的C-末端残基，还包含修饰基团或适合的连接子部分，例如，选自以下的修饰基团或连接子：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有400Da至40,000Da分子量的聚乙二醇、具有40,000Da至80,000Da分子量的PEG、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、琥珀酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、AADA、适合的脂肪酸、适合的芳香酸、杂芳香酸。本文描述了其他连接子的实例，并且包括但不限于表2中示出的那些连接子。
现参考图4，本发明的一个方面涉及包含式(II)的结构的硫醚肽单体或二聚体(或肽二聚体分子的亚基)或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11(SEQ ID NO：2)，其中所述肽单体或硫醚肽二聚体的各个亚基包含Xaa1与Xaa7之间的硫醚键。
由式(II)表示的肽单体或二聚体亚基的N-末端包含能够与Xaa7形成硫醚键的芳香族基团。在一些实施方案中，Xaa1包含与Xaa2形成酰胺键并且还含有与Xaa7形成硫醚键的甲基的2-甲基苯甲酰基部分。所述2-甲基苯甲酰基部分还可以包含由R1-R4表示的取代基R-基团，例如，如图4所示，包括本文描述的取代基R-基团。
在一些实例中，至少一个Xaa1的取代基R-基团为游离胺，从而式(II)的硫醚肽的N-末端可以延长。在其他实例中，一个或多个由R1-R4表示的取代基选自：氢、甲基、氟碳基团、烃、Cl、CF3、OMe、OEt、CONH2、芳香族基团、小聚乙二醇化基团、末端修饰基团、酰化、游离胺以及酸。
对于式(II)或式(VI)的各个实施方案，硫醚键存在于Xaa1与Xaa7之间。因此，本发明的硫醚肽单体和二聚体亚基通过硫醚键环化。在一个实施方案中，Xaa7为Cys。在另一个实施方案中，Xaa7优选为Pen。在其他实施方案中，Xaa7为D-Cys或高-Cys。
在本文描述的肽(例如肽单体、二聚体或二聚体亚基)的一些实施方案中，Xaa1包含能够通过酰化有机化合物酰化的R基团。在其他实例中，肽二聚体亚基的Xaa1包含能够用适合的连接子部分修饰的R基团，由此两个式(I)的肽二聚体亚基的N-末端可以二聚化。在某些实施方案中，Xaa1为2-甲基苯甲酰基部分。
在本发明的式(II)或式(VI)的肽(例如肽单体或肽二聚体或其亚基)的特定实施方案中，Xaa1为能够与Xaa7形成硫醚键的修饰的高-Ser或修饰的Ser基团，并且Xaa7为Cys、Pen、D-Cys、高-Cys。N-末端残基还包含修饰基团或适合的连接子部分，例如，选自以下的修饰基团或连接子：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有400Da至40,000Da分子量的聚乙二醇、具有40,000Da至80,000Da分子量的PEG、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、琥珀酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、AADA、适合的脂肪酸、适合的芳香酸、杂芳香酸。本文描述了其他连接子的实例，并且包括但不限于表3中示出的那些连接子。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa2选自：N(α)-Me-Arg、Arg、H-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa2被N(α)甲基化。优选地，Xaa2为N-Me-Arg。在其他实施方案中，Xaa2优选为Arg。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa3选自：Ser、Gly以及适合的电子等排体替代物。优选地，Xaa3为Ser。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa4选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa4被N(α)甲基化。在一些实施方案中，Xaa4为Asp或N-Me-Asp。在一些实施方案中，Xaa4为Asp。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa5选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa5被N(α)甲基化。在一些实施方案中，Xaa5选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr，以及适合的电子等排体替代物。优选地，Xaa5为Thr。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa6选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa6选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa6被N(α)甲基化。优选地，Xaa6为Leu。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa7选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen。优选地，在一个实施方案中，Xaa7为Pen。在另一个实施方案中，Xaa7优选为Cys。
对于式(II)的各个实施方案，Xaa8选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-Tyr、H-Phe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物。在其他实施方案中，Xaa8被N(α)甲基化。并且，在一些实施方案中，Xaa8被酰化。在本文描述的肽单体或肽二聚体的一些实施方案中，Xaa8不存在。
在式(II)或式(VI)的肽二聚体亚基的特定实施方案中，Xaa9-11不存在，并且Xaa8为亚基的C-末端。当Xaa8为亚基的C-末端时，Xaa8可以被修饰以包括适合的本发明的连接子部分。
在式(II)或式(VI)的肽单体和二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa9不存在，或Xaa9选自：Glu、酰胺、Lys、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、COOH、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-Tyr、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在本文描述的肽单体或二聚体亚基的特定实施方案中，Xaa9不存在或为COOH。在某些实施方案中，Xaa9为Glu、D-Glu、β-H-Glu或Asp。
在肽二聚体亚基的一些实施方案中，当Xaa10和Xaa11不存在时，Xaa9为亚基的C-末端。当Xaa9为亚基的C-末端时，Xaa9可以被修饰以包括适合的本发明的连接子部分。
对于式(II)或式(VI)的各个实施方案，Xaa10可以不存在，或Xaa10选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、D-N-Me-Lys、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在至少一个实施方案中，Xaa10为Lys。此外，在一些实施方案中，Xaa10为D-Lys。在本文描述的肽单体或肽二聚体的特定实施方案中，Xaa10为COOH或CONH2。
在包含式(II)或式(VI)的肽单体或肽二聚体亚基的某些实施方案中，当Xaa11不存在时，Xaa10为C-末端。当Xaa10为亚基的C-末端时，Xaa10可以被修饰以包括适合的本发明的连接子部分。并且，在一些实施方案中，Xaa11不存在，或选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、D-N-Me-Lys、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在至少一个实施方案中，Xaa10为Lys。此外，在一些实施方案中，Xaa10为D-Lys。在肽单体的一些实施方案中，Xaa10为COOH或CONH2。
在肽单体或肽二聚体亚基的某些实施方案中，Xaa11为C-末端。当Xaa11为亚基的C-末端时，Xaa11可以被修饰以包括本发明的连接子部分。
在至少一个本发明的肽单体的实施方案中，Xaa8-11不存在，由此Xaa7为C-末端。
在包含式(II)的肽单体和二聚体亚基的特定实施方案中，当Xaa9-11不存在时，Xaa8为C-末端。类似地，在某些实施方案中，当Xaa10和Xaa11不存在时，Xaa9为C-末端。并且，当Xaa11不存在时，Xaa10为C-末端。在一些实施方案中，硫醚肽的C-末端被修饰以包括本发明的修饰基团。在一些实施方案中，硫醚肽单体或二聚体亚基的C-末端包含NH2或OH。
在本文中的任何肽，包括包含式(II)、(II-A)、(A)、(III)或(IV)、或式(VI)中任一种的结构的肽的特定实施方案中，硫醚键处于逆序，使得在Xaa1示出的氨基酸残基和化学部分转而存在于Xaa7，而在Xaa7示出的氨基酸残基转而存在于Xaa1。在该相反方向，在位置Xaa7的氨基酸或化学部分包含游离胺。
在包含式(II)或式(VI)的肽的某些实施方案中：
Xaa1为能够与Xaa7形成硫醚键的2-Me-苯甲酰基基团；
Xaa2选自：N(α)-Me-Arg、Arg、H-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav以及适合的电子等排体替代物；
Xaa3选自：Ser、Gly以及适合的电子等排体替代物；
Xaa4选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物；
Xaa5选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa6选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物；
Xaa7选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen；
Xaa8不存在，或选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、H-Phe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物；
Xaa9不存在，或选自：Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、适合的电子等排体，以及相应的D-氨基酸；
Xaa10不存在，或选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸；并且
Xaa11不存在，或选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸，其中所述肽还包含Xaa1与Xaa7之间的硫醚键。
本发明的另一方面涉及包含式(II-A)(SEQ ID NO：45)的结构的硫醚肽单体或二聚体化合物的各个亚基，或其药物可接受的盐，
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11(式II-A))，其中所述肽包含Xaa1与Xaa7之间的硫醚键，其中
由式(II-A)表示的肽的Xaa1(或N-末端)包含能够与Xaa7形成硫醚键的基团，例如，任选地为芳香族基团。在一些实施方案中，Xaa1包含与Xaa2形成酰胺键并且还含有与Xaa7形成硫醚键的甲基的2-甲基苯甲酰基部分。所述2-甲基苯甲酰基部分还包含由R1-R4表示的取代基R-基团；在一些实例中，至少一个Xaa1的取代基R-基团为游离胺，从而式(II-A)的硫醚肽的N-末端可以延长；在其他实例中，一个或多个由R1-R4表示的取代基选自：氢、甲基、氟碳基团、烃、Cl、CF3、OMe、OEt、CONH2、芳香族基团、小聚乙二醇化基团、末端修饰基团、酰化、游离胺和酸。在特定的实施方案中，式(II-A)涉及肽单体或肽二聚体亚基，并且Xaa1为修饰的Ser或修饰的高-Ser，例如，高-Ser-Cl。在一些实施方案中，式(II-A)涉及肽二聚体亚基，并且Xaa4为修饰的高-Ser，并且Xaa10为Cys、D-Cys或高-Cys。
对于式(II-A)的各个实施方案，Xaa2选自：N(α)-Me-Arg、Arg、H-Arg、Dap、Dab、Arg-Me-对称、Arg-Me-不对称、4-Guan、Cit、Cav以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa2被N(α)甲基化。优选地，Xaa2为N-Me-Arg。在其他实施方案中，Xaa2优选为Arg。
对于式(II-A)的各个实施方案，Xaa3选自：Ser、Gly、Thr、Ile以及适合的电子等排体替代物。优选地，Xaa3为Ser。
对于涉及肽单体的式(II-A)的实施方案，Xaa4选自：Asp、N-Me-Asp、Asp(OMe)、D-Asp以及适合的电子等排体替代物。对于式(II-A)的实施方案，Xaa4选自：Asp、N-Me-Asp、D-Asp以及适合的电子等排体替代物。在肽单体和二聚体亚基的一些实施方案中，Xaa4被N(α)甲基化。优选地，Xaa4为Asp。
对于式(II-A)的各个实施方案，Xaa5选自：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr，以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa5被N(α)甲基化。优选地，Xaa5为Thr。
对于式(II-A)的各个实施方案，Xaa6选自：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、H-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、N-Me-Leu以及适合的电子等排体替代物。在一些实施方案中，Xaa6被N(α)甲基化。在一些实施方案中，Xaa6为Leu。
对于式(II-A)的各个实施方案，Xaa7选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen、D-Pen以及Pen(＝O)。优选地，在一个实施方案中，Xaa7为Pen。在另一个实施方案中，Xaa7优选为Cys。在式(II-A)的肽(例如肽单体、二聚体或其亚基)的特定实施方案中，Xaa7能够与Xaa1形成硫醚键。在式(II-A)的肽(例如肽单体、二聚体或其亚基)的一些实施方案中，Xaa7为Cys、D-Cys或高-Cys。
对于式(II-A)的各个实施方案，Xaa8不存在，或Xaa8选自：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-Tyr、H-Phe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3-二苯基)、联苯基-Ala、Phe(4tBu)、Phe(4-OMe)、Phe(4-COOH)、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(CF3)、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Aic、N-Me-Tyr、N-Me-Phe、Tic、Phe(4CF3)、芳香环取代的Phe、芳香环取代的Trp、芳香环取代的His、杂芳香氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe和相应的D-氨基酸，以及适合的电子等排体替代物。在其他实施方案中，Xaa8被N(α)甲基化。并且，在一些实施方案中，Xaa8被酰化。
在式(II-A)的一些实施方案中，Xaa9不存在，或Xaa9选自：Glu、酰胺、Lys、COOH、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-Tyr、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、O-Me-Glu、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。优选地，Xaa9为Glu、D-Glu、β-H-Glu、Asp、D-His、F(4-COOH)、Tic、D-Trp、D-Leu、D-Arg、D-Thr。
对于式(II-A)的特定实施方案，Xaa10可以不存在或为任何氨基酸。对于某些实施方案，Xaa10可以不存在，或Xaa10选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、D-N-Me-Lys、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在至少一个实施方案中，Xaa10为Lys。此外，在一些实施方案中，Xaa10为D-Lys。
而且，在涉及肽单体的式(II-A)的特定实施方案中，Xaa11不存在或为任何氨基酸。在涉及肽单体的某些实施方案中，Xaa11选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、D-N-Me-Lys、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。在至少一个实施方案中，Xaa11为Lys。此外，在一些实施方案中，Xaa11为D-Lys。
在涉及肽二聚体亚基的式(II-A)的特定实施方案中，Xaa11不存在，或选自：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、D-N-Me-Lys、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Sys、Pen、适合的电子等排体和相应的D-氨基酸，以及包含游离胺基团的氨基酸。在至少一个实施方案中，Xaa11为Lys。此外，在一些实施方案中，Xaa11为D-Lys。在至少一个实施方案中，Xaa11为C-末端。当Xaa11为亚基的C-末端时，Xaa11可以被修饰以包括本发明的连接子部分。
在式(II-A)的特定实施方案中，Xaa9不为O-Me-Glu，并且其不存在或选自Glu、酰胺、Lys、COOH、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-H-Glu、2-Nal、1-Nal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-Tyr、D-Asp、Bip、β-H-Phe、β-Glu、D-Tyr、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、O-Me-Glu、适合的电子等排体以及相应的D-氨基酸。
在肽单体和二聚体亚基，例如式(II)或(VI)的肽单体和二聚体亚基的特定实施方案中，Xaa8-11不存在，从而Xaa7为C-末端。当Xaa9-11不存在时，Xaa8为C-末端。类似地，当Xaa10和Xaa11不存在时，Xaa9为C-末端。而且，当Xaa11不存在时，Xaa10为C-末端。在某些实施方案中，Xaa8-10不存在，并且Xaa11为C-末端。在某些实施方案中，Xaa8存在，Xaa9-10不存在，并且Xaa11为C-末端。在某些实施方案中，Xaa8和Xaa9存在，Xaa10不存在，并且Xaa11为C-末端。在肽单体或二聚体的一些实施方案中，硫醚肽的C-末端被修饰以包括本发明的修饰基团或连接子。
对于式(II-A)的某些实施方案，硫醚键存在于Xaa1与Xaa7之间。因此，本发明的硫醚肽可以通过硫醚键环化。在一个实施方案中，Xaa7为Cys。在另一个实施方案中，Xaa7优选为Pen。在其他实施方案中，Xaa7为D-Cys或高-Cys。在某些实施方案中，Xaa1为高-Ser-Cl，并且Xaa7为Cys、D-Cys或高-Cys。
在肽单体的一些实施方案中，式(II)或(II-A)的C-末端残基还包含选自以下的修饰基团：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有400Da至40,000Da分子量的聚乙二醇、具有40,000Da至80,000Da分子量的PEG、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、AADA、适合的脂肪酸、适合的芳香酸、杂芳香酸。在一些实施方案中，硫醚肽的C-末端包含NH2或OH。
本发明的肽单体的一些实施方案包含含有如SEQ ID NO：1-32中的至少一个表示的N(α)-Me-Arg残基的肽分子。
在一个实施方案中，本发明的硫醚肽包含式(A)(SEQ ID NO：48)的一个或两个肽二聚体亚基或肽单体，或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10(式(A))，
其中
Xaa1包含能够与Xaa7形成硫醚键的芳香族基团，如2-甲基苯甲酰基部分；
Xaa2为N-甲基-Arg；
Xaa3为Ser、Gly、Thr或Ile；并且
其中在一些实施方案中，如果式(A)涉及肽单体，则Xaa3为Ser、Gly、Thr或Ile；并且
其中在其他实施方案中，如果式(A)涉及肽二聚体亚基，则Xaa3为Ser；并且
Xaa4为Asp；
Xaa5为Thr；
Xaa6为Leu或Nle；
Xaa7为Cys、D-Cys、H-cys或Pen；
Xaa8为Trp、Tic、Bip、1-Nal、2-Nal、Phe(4tBu)或Phe(4-COOH)；
Xaa9为Glu、β-高-Glu或D-Glu；
式(A)涉及肽单体，并且Xaa10为任何氨基酸；或者式(A)涉及肽二聚体亚基，并且Xaa10为Lys、D-Lys、N-Me-Lys或D-N-Me-Lys；并且
其中所述肽分子包含Xaa1与Xaa7之间的硫醚键。
在式(A)的特定实施方案中，Xaa10为D-Lys或N-Me-Lys。
在某些实施方案中，Xaa10或肽的C-末端包含NH2或OH。
在肽单体的某些实施方案中，C-末端氨基酸中的游离胺被加帽，例如，用乙酰基加帽。
附图和序列表中示出了本发明的示例性硫醚肽二聚体(和其亚基)和肽单体。
在某些实施方案中，本发明的硫醚肽单体、二聚体或二聚体的肽亚基，任选的同源二聚体，包含式(III)(SEQ ID NO：46)，或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10(式(III)
其中所述硫醚肽包含在肽单体中，或在一个或两个肽单体亚基中的Xaa1与Xaa7之间的硫醚键，其中肽二聚体的两个式(III)的亚基通过连接子(例如，DIG)在其C-末端二聚化，并且其中
Xaa1为2-甲基苯甲酰基；
Xaa2为N-Me-Arg；
Xaa3为Ser、Gly、Thr或Ile；或者
Xaa4为Asp；
Xaa5为Thr；并且
Xaa6为Leu或Nle；或者
Xaa7为Pen、Cys或d-Cys；或者
Xaa8为Phe、D-Phe、Tyr、Bip、Tic、1-Nal、2-Nal或Trp；
Xaa9为D-Glu、Glu、Tyr、b-高-Glu或2-Nal；并且
Xaa10为D-Lys、N-Me-D-Lys、Dap、Phe、D-Phe或不存在。
在某些实施方案中，式(III)涉及肽单体，其中：
Xaa1为2-甲基苯甲酰基；
Xaa2为N-Me-Arg；
Xaa3为Ser、Gly、Thr或Ile；
Xaa4为Asp；
Xaa5为Thr；
Xaa6为Leu或Nle；
Xaa7为Pen、Cys或d-Cys；
Xaa8为Phe、D-Phe、Tyr、1-Nal、2-Nal或Trp；
Xaa9为D-Glu、Glu、Tyr、b-高-Glu或2-Nal；以及
Xaa10为D-Lys、N-Me-D-Lys、Dap、Phe、D-Phe或不存在。
在某些实施方案中，式(III)涉及肽二聚体亚基，其中：
Xaa1为2-甲基苯甲酰基；
Xaa2为N-Me-Arg；
Xaa3为Ser；
Xaa4为Asp；
Xaa5为Thr；
Xaa6为Leu；
Xaa7为Pen或Cys；
Xaa8为Phe、Tyr、Bip、Tic、2-Nal或Trp；
Xaa9为D-Glu；并且
Xaa10为D-Lys。
在肽单体的某些实施方案中，Xaa10被酰化或包含修饰基团，例如，PEG8。
在某些实施方案中，肽单体或肽二聚体的亚基的C-末端包含NH2或OH。在特定的实施方案中，在二聚化之前或之后，肽二聚体亚基的C-末端包含NH2或OH。
在某些实施方案中，本发明的硫醚肽，例如肽单体或肽二聚体，任选的同源二聚体，包含式(IV)(SEQ ID NO：47)，或其药物可接受的盐：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10(式(IV))
其中所述硫醚肽包含在肽单体中、或在肽二聚体的一个或两个肽亚基中的Xaa1与Xaa7之间的硫醚键，其中两个式(IV)的亚基通过连接子(例如，DIG)在其C-末端二聚化，并且其中
Xaa1为2-甲基苯甲酰基；
Xaa2为N-Me-Arg；
Xaa3为Ser；
Xaa4为Asp；
Xaa5为Thr；
Xaa6为Leu或Nle；
Xaa7为Pen、Cys、高-Cys、Pen(＝O)或D-Cys；其中在某些实施方案中，如果式(IV)涉及肽单体，则Xaa7为Pen、Cys、高-Cys或D-Cys；
Xaa8为Phe、D-Phe、Tyr、D-Tyr、His、Bip、Tic、1-Nal、2-Nal、F(CH3)、F(2,4-二Cl)、F(3,4-二Cl)、Aic、N-Me-Tyr、N-Me-Phe、F(2-氨甲酰基)、F(3-氨甲酰基)、F(4-COOH)、F(4OMe)、F(4tBu)、F-(4-F)、F(4CF3)或Trp；并且
Xaa9不存在，或为Glu、β-高-Glu、Bip、O-Me-Glu、D-Lys、D-Phe、Tyr、2-Nal、D-Tyr、Pro、Tic、D-Glu、D-Thr、D-Arg、D-Leu、D-Trp、F(4-COOH)、D-His、Pro、D-Pro或E(OMe)；其中在一些实施方案中，如果式(IV)涉及肽二聚体亚基，则Xaa9为Glu、β-高-Glu、Bip、O-Me-Glu、D-Lys、D-Phe、Tyr、2-Nal、D-Tyr、Pro、Tic、D-Glu、D-Thr、D-Arg、D-Leu、D-Trp、F(4-COOH)、D-His、Pro、D-Pro或E(OMe)；
其中在一些实施方案中，如果式(IV)涉及肽单体，则Xaa10不存在或为任何氨基酸残基；并且
其中在其他实施方案中，如果式(IV)涉及肽二聚体亚基，则Xaa10为D-Lys、N-Me-Lys、N-Me-D-Lys、Lys、Dap、Dab、D-Dab、D-Dap、Orn、N-Me-Orn、D-Orn。
在肽单体或肽二聚体的某些实施方案中，Xaa10或C-末端氨基酸不包含游离胺。在肽单体或肽二聚体的特定实施方案中，Xaa10为D-Lys、N-Me-Lys、N-Me-D-Lys、Dap、Phe、Ser、Glu，或不存在。
在式(II)、(II-A)、(A)、(III)、(IV)、(VI)、或式(VI)的某些实施方案中，Xaa8也可以为Bpa、Phe(3-Me)、Phe(2-Me)、Phe(2-CF3)或β-Me-Phe。
在式(II)、(II-A)、(A)、(III)、(IV)、(VI)或式(VI)的某些实施方案中，Xaa9也可以为N-Me-Glu、N-Me-Asp或α-H-Glu。
在式(II)、(II-A)、(A)、(III)、(IV)、(VI)或式(VI)的某些实施方案中，例如，当肽为二聚体时，Xaa10选自：Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、高-Lys、D-Dap、D-Dab、Cys、高-Cys、Pen或D-Orn，而在其他实施方案中，Xaa10选自：D-Lys、N-Me-Lys和D-N-Me-Lys。
在本文描述的肽单体或肽二聚体的某些实施方案中，肽的N-末端被酰化。
在肽单体和二聚体亚基的某些实施方案中，Xaa10或各个肽或肽亚基的C-末端包含NH2或OH。在肽二聚体亚基的某些实施方案中，在二聚化之前或之后，肽二聚体亚基的C-末端包含NH2或OH。
在本文描述的肽单体的某些实施方案中，C-末端氨基酸的游离胺被加帽，例如，用乙酰基加帽。
本发明的特定方面涉及包含以下核心共有序列(以从左至右，从N-末端至C-末端示出)的α4β7的肽抑制剂：
Y-(N-Me-Arg)-Ser-Glu-Thr-Leu-X(SEQ ID NO:390)
其中Y为能够与X形成硫醚键的2-甲基苯甲酰基部分，并且其中X为选自Pen、Cys、D-Cys和高-Cys的氨基酸残基。在特定的实施方案中，X为Pen。在特定的实施方案中，核心序列包含X与Y之间的分子内硫醚键。在特定的实施方案中，所述肽抑制剂为单体。在特定的实施方案中，所述肽抑制剂为包含两个肽单体亚基，各个肽单体亚基包含该核心序列的二聚体。在特定的实施方案中，所述单体肽抑制剂包含7-15个氨基酸残基。在特定的实施方案中，所述二聚体肽抑制剂的各个单体亚基包含7-15个氨基酸残基。在某些实施方案中，两个单体亚基通过它们各自的N-末端或C-末端连接。在特定的实施方案中，两个单体亚基通过它们各自的C-末端连接。在某些实施方案中，所述肽抑制剂还包含在X的下游紧接着的芳香氨基酸。在特定的实施方案中，本文描述的任何肽可以包含该核心序列。
在一些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(I-A)、式(II-A)、式(A)的N-末端或C-末端残基，或本文描述的任何其他肽单体或二聚体分子的肽亚基的N-末端或C-末端残基，还包含选自以下的修饰基团和适合的连接子部分：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有400Da至40,000Da分子量的聚乙二醇、具有40,000Da至80,000Da分子量的PEG、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、AADA、适合的脂肪酸、适合的芳香酸、杂芳香酸。
本发明的特定实施方案涉及包含连接子的肽二聚体。当连接子为IDA、ADA或任何具有游离胺的连接子时，其可以被选自以下的酰化有机化合物酰化：2-Me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酮基、丁基、戊基、己基、棕榈基、月桂基、油酰基，以及月桂酸、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸和戊二酸、具有10至20个碳单元的直链脂肪酸、胆酸和其他胆汁酸。在一些实例中，小PEG(PEG4-PEG13)、Glu、Asp被用作酰化前的间隔子。
本发明的一些实施方案包含含有由SEQ ID NO：1-23中的至少一个表示的N(α)-Me-Arg残基的肽单体或二聚体分子。
在某些实施方案中，本发明的肽单体或肽二聚体分子的至少一个亚基包含以下、基本由以下组成、或由以下组成：本文描述的氨基酸序列或结构，包括附随的序列表或附图中示出的任何氨基酸序列，具有或不具有任何指明的N-末端或C-末端修饰、连接子或修饰基团。在某些实施方案中，本发明的肽二聚体分子包含两个肽单体亚基，各自含有本文描述的氨基酸序列或结构，包括附随的序列表或附图中示出的任何氨基酸序列，具有或不具有任何指明的N-末端或C-末端修饰、连接子或修饰基团。在特定的实施方案中，肽单体或肽二聚体分子中存在的一个或两个肽单体亚基包括硫醚分子内连接，例如，肽或亚基中的两个氨基酸之间的硫醚键。在特定的实施方案中，肽二聚体分子的肽亚基通过它们的N-末端或C-末端二聚化，例如，使用诸如DIG的适合的连接子。
在肽二聚体分子的某些实施方案中，本发明包括包含以下、基本由以下组成、或由以下组成的肽亚基：本文描述的氨基酸序列或结构，包括附随的序列表或附图中示出的任何氨基酸序列，具有或不具有任何指明的N-末端或C-末端修饰、连接子或修饰基团。在某些实施方案中，所述肽亚基包括硫醚分子内连接，例如，肽亚基中的两个氨基酸之间的硫醚键。在特定的实施方案中，肽单体亚基在其N-末端或C-末端包含连接子部分，例如，DIG。
在本文描述的任何肽单体或二聚体肽亚基，包括本文的式(I)-(VI)以及表4和表5或图的肽单体或二聚体肽亚基的某些实施方案中，所述肽单体或亚基包含硫醚键。在某些实施方案中，对于式(I)或(V)，硫醚键存在于Xaa4与Xaa10之间，其中对于式(II)-(IV)和(VI)，硫醚键存在于Xaa1与Xaa7之间。在某些实施方案中，在2-甲基苯甲酰基部分(例如，在式(I)中的Xaa4或式(II)中的Xaa1)与Pen或Cys(例如，在式(I)中的Xaa10或式(II)中的Xaa7)之间形成了硫醚。在特定的实施方案中，2-甲基苯甲酰基部分与相邻的氨基酸残基形成酰胺键，并且包含与Pen或Cys残基形成硫醚键的甲基。
在任何本文描述的各种式的特定实施方案中，排除了与PCT/US2013/064439、PCT/US2014/032391或PCT/US2014/032392中任一个或多个所公开的具有相同结构或序列的肽。在本发明的其他实施方案中，肽包含PCT/US2013/064439、PCT/US2014/032391或PCT/US2014/032392中任一个所述的序列或结构。
肽分子结构和生物活性
本发明提供各种新型的拮抗剂肽单体和肽二聚体，包括通过硫醚键环化的肽单体和二聚体分子亚基。这些肽分子已进行了检测，以更加清楚地表征其在简化条件下增强的对α4β7的结合亲和力、增强的对α4β1的选择性和增强的在模拟肠液(SIF)以及胃环境中的稳定性。这些新型拮抗剂分子展示了对α4β7高的结合亲和力，从而防止α4β7与MAdCAM配体之间的结合。因此，在各种实验中，这些肽分子已显示出对消除和/或减少炎症过程是有效的。
因此，本发明提供了例如，在血清、SIF或SGF中结合α4β7整联蛋白或与α4β7整联蛋白相关，以干扰或阻断α4β7与MAdCAM配体结合的各种硫醚肽单体和二聚体分子。本发明的一些肽单体或肽亚基可以仅由天然氨基酸构成。可选地，肽单体和二聚体分子可以包括非天然氨基酸，包括但不限于，修饰的氨基酸和适合的芳香酸基团，即2-甲基苯甲酰基部分。修饰的氨基酸包括这样的天然氨基酸，其已被化学修饰以包括非天然存在于氨基酸上的基团或化学部分。本发明的硫醚肽单体和二聚体分子可以另外包括D-氨基酸。
在某些实施方案中，本发明的肽二聚体和单体分子抑制或减少了α4β7与MAdCAM配体之间的结合。在某些实施方案中，相比阴性对照肽，本发明的肽减少了α4β7与MAdCAM配体的结合的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％。确定结合的方法是本领域已知的，并且在本文描述，并且包括，例如ELISA测定。
在某些实施方案中，本发明的肽单体或二聚体分子具有<500nM、<250nM、<100nM、<50nM、<25nM或<10nM的IC50。确定活性的方法是本领域已知的，并且包括任何在附随实施例中描述的方法。
一些拮抗剂硫醚环化肽单体和二聚体分子已显示出是胃肠稳定的，并且提供了对α4β7整联蛋白高水平的特异性和亲和力。本发明的一些实施方案提供了当暴露于模拟肠液(SIF)时具有大于180分钟的半衰期的肽单体或二聚体分子。一些实施方案还提供了具有约1分钟至约180分钟的半衰期的硫醚肽单体或二聚体分子。类似地，这些肽在在还原条件下对胃环境是稳定的，用DTT(二硫苏糖醇)测定检测时半衰期>120min。
在某些实施方案中，相比对照肽，本发明的肽单体或二聚体分子具有增强的稳定性、增强的胃肠稳定性、或增强的模拟肠液(SIF)中的稳定性。在特定的实施方案中，对照肽是这样的肽，其具有与肽单体或二聚体分子相同或高度相关的氨基酸序列(例如，>90％的序列同一性)，但未通过硫醚键形成环化结构。在一些涉及二聚体分子的实施方案中，对照肽未二聚化。在特定的实施方案中，肽单体或二聚体分子与对照肽之间的唯一差异是，所述肽包含将一个或多个氨基酸残基引入该肽的一个或多个氨基酸取代，其中引入的残基与所述肽中的另一残基形成硫醚键。
确定肽的稳定性的方法是本领域已知的。在某些实施方案中，使用例如，附随实施例中所描述的SIF测定来确定肽(例如本文描述的肽单体或二聚体)的稳定性。在特定的实施方案中，本发明的肽单体或二聚体分子在给定的一组条件(例如，温度)下当暴露于SIF时具有大于1分钟、大于10分钟、大于20分钟、大于30分钟、大于60分钟、大于90分钟、大于120分钟、大于3小时、或大于4小时的半衰期。在某些实施方案中，温度为约25℃、约4℃、或约37℃，并且pH值为生理pH值，或者pH值约7.4。
在一些实施方案中，使用本领域已知的任何适合的方法在体外测量半衰期，例如，在一些实施方案中，通过将肽与预热的人血清(Sigma)在37℃下孵育来确定本发明的肽单体或二聚体分子的稳定性。在多个时间点提取样品，通常长达24小时，并且通过将肽单体或二聚体从血清蛋白分离，然后使用LC-MS分析感兴趣的肽单体或二聚体的存在，来分析样品的稳定性。
在一些实施方案中，相比对照肽，本发明的肽单体或二聚体分子表现出改善的溶解性或改善的聚集特性。可以通过本领域已知的任何适合的方法来确定溶解性。在一些实施方案中，用于确定溶解性的本领域已知的适合的方法包括：在各种缓冲液(乙酸盐pH4.0、乙酸盐pH5.0、Phos/柠檬酸盐pH5.0、Phos/柠檬酸盐pH6.0、Phos pH 6.0、Phos pH 7.0、Phos pH7.5、强PBS pH 7.5、Tris pH7.5、Tris pH 8.0、甘氨酸pH 9.0、水、乙酸pH 5.0以及本领域已知的其他缓冲液)中孵育肽，并且使用标准技术检测聚集或溶解性。例如，这些技术包括但不限于：可见沉淀、动态光散射、圆二色谱和荧光染料，以测量表面疏水性，并检测聚集或原纤化。在一些实施方案中，相比对照肽，改善的溶解性意味着所述肽单体或二聚体在给定液体中更可溶。
在一些实施方案中，相比对照肽，本发明的肽单体和二聚体分子具有较少的降解(即，更高的降解稳定性)，例如，少降解大于或约10％，大于或约20％，大于或约30％，大于或约40％，大于或约50％。在一些实施方案中，通过本领域已知的任何适合的方法来确定降解稳定性。在一些实施方案中，用于确定降解稳定性的本领域已知的适合的方法包括，Hawe等人，J Pharm Sci，第101卷，编号3，2012，第895-913页中描述的方法，将其整体并入本文。这些方法在一些实施方案中被用于选择具有增长的半衰期的强效肽单体或二聚体分子。
在一些实施方案中，相比对照肽，本发明的肽二聚体或单体分子具有增强的氧化还原稳定性。本文描述了确定氧化还原稳定性的方法。
在某些实施方案中，本发明的肽二聚体或单体分子抑制或减少了α4β7-介导的炎症。在相关的实施方案中，本发明的肽单体或二聚体抑制或减少了α4β7-介导的一种或多种细胞因子的分泌。确定对细胞因子分泌的抑制和对信号分子的抑制的方法是本领域已知的。
在某些实施方案中，本发明的肽单体或二聚体分子展示了增强的结合选择性。在某些实例中，相比该单体或二聚体结合α4β1，本发明的肽单体或二聚体结合α4β7的亲和力为至少两倍、三倍、五倍或十倍大。
本发明的肽单体或二聚体分子展示了增强的效力，其原因是用N-甲基化的类似残基取代各种天然的氨基酰基残基。在特定的实施方案中，效力以结合α4β7的IC50测量，例如，如本文描述的所确定，而在一些实施方案中，效力表示功能活性，例如，根据本文描述的细胞粘附测定或本文描述的PBMC测定。例如，SEQ ID NO：1-32表示被N(α)甲基化的精氨酸取代的肽单体或亚基序列。
在特定的实施方案中，与对照肽(例如，表8中示出的肽)相比，测量了任何本发明的肽的这些优秀特性。
现参考图6以及表5和表7，提供图表，其包括说明本发明的各种非限定性样品硫醚肽二聚体分子的增强的效力和/或稳定性的各种数据。针对大部分二聚体分子，进行了模拟肠液(SIF)稳定性测定。图6中提供了这些结果的选择性采样。图6中指明的硫醚肽表示具有在SIF中大于180分钟(半衰期)的稳定性的二聚体肽的非限定性、代表性组。这些硫醚二聚体化合物还表示了在ELISA测定以及细胞粘附测定中小于25nM的IC50值，还展示了它们对α4β7高的选择性。对于图6中的其他肽，预计它们在α4β7ELISA测定或细胞粘附测定中将有IC50<50nM。
现参考图7和图8以及表4和表6，提供图表，其包括说明本发明的各种非限定性、说明性硫醚肽单体的增强的效力的各种数据。针对由SEQ ID NO：22和23表示的所有肽分子和所示的另外的肽进行效力测定。针对某些硫醚肽进行选择性测定(针对α4β1)。图7和图8中提供了这些结果的选择性采样。在ELISA测定和细胞粘附测定中均检测了对α4β7的效力的改善。
根据本文讨论的方案，申请人成功地合成并纯化了所有由SEQ ID NO：22至24表示的整联蛋白拮抗剂硫醚肽(例如肽单体和肽二聚体)，以及表4-7和图6-8中示出的另外的肽。这些分子中的大部分经受了α4β7-MAdCAM竞争ELISA测定、α4β1-VCAM竞争ELISA测定和α4β7-MadCAM细胞粘附测定。表6-7和图6-8中提供了结果。图7中示出的硫醚肽表示具有在ELISA测定中小于50nM的IC50值的肽的非限定性、代表性组。所述肽还表示了在细胞粘附测定中小于300nM的IC50值。对于其他未示出数据的肽，预计它们在α4β7ELISA测定或细胞粘附测定中将有IC50<50nM。
当Arg被N-Me-Arg替代时，ELISA测定和细胞粘附测定中均显示出对α4β7效力的显著改善。N(α)甲基化还展示了增强的分子稳定性。本领域的技术人员将认识到，精氨酸的经甲基化的电子等排体还可以展示类似的效力和/或稳定性的增强。
现参考图6和图8，提供图表，其包括说明本发明的各种非限定性样品硫醚肽分子的增强的稳定性的数据。针对大部分肽分子进行了模拟肠液(SIF)稳定性测定。图6和图8中提供了这些结果的选择性采样。图6和图8中的硫醚肽表示具有在SIF中大于180分钟(半衰期)的稳定性的肽的非限定性、代表性组。
制造和增强肽稳定性的方法
可以通过本领域技术人员已知的技术来合成本发明的肽(例如肽单体或肽二聚体)。这类技术包括使用可商购的机器人蛋白合成器(例如来自Protein Technologies公司的Symphony复合肽合成器)。在一些实施方案中，使用本文描述的技术来合成和纯化新型肽单体或二聚体亚基。
本发明的某些方面涵盖包含硫醚键的肽。硫醚键是在上游的氨基酸或芳香酸基团与下游的含硫氨基酸或其电子等排体之间形成的环化共价键。可以使用本领域的标准技术，包括本文描述的技术，来生成本发明的硫醚键。特定的方面涵盖：硫醚键的生成增强了肽分子的胃肠稳定性。因此，在特定的实施方案中，可以通过经由硫醚键将肽环化来增强肽的胃肠稳定性。
在一些实施方案中，可以通过本领域已知的技术将本发明的单体亚基二聚化以形成同源二聚体肽或异源二聚体肽。在某些实施方案中，本文描述的肽亚基通过在N-末端或C-末端缀合的连接子部分(例如，表3中示出的连接子)结合。可以通过本领域已知的技术，包括但不限于本文描述的技术，将连接子在C-末端游离胺或N-末端游离胺与肽亚基缀合。一些实施方案涵盖：相比未二聚化的肽的单体亚基，肽分子的二聚化增强了稳定性、效力和/或特异性。
本发明的某些方面涵盖在不同情况下增强肽单体或肽二聚体的稳定性的氨基酸取代。因此，在某些实施方案中，本发明包括修饰肽分子(例如，本文描述的肽分子或)。可以通过本领域技术人员已知的标准技术来进行取代。在一些实施方案中，通过用N-Me-Arg取代一个或多个未甲基化的精氨酸残基来增强肽(例如，本文描述的肽单体或二聚体，或在Dubree等人,Selective α4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Anti-inflammatory Agents,J.Med.Chem.2002,45,3451-3457中描述的肽单体或二聚体)在模拟肠液(SIF)中的稳定性。在特定的实施方案中，通过用Pen取代一个或多个半胱氨酸残基来增强肽的SIF稳定性或胃肠稳定性。本发明的某些方面涵盖增强本文描述的肽单体或肽二聚体的氧化还原稳定性(即，增强对肽的氧化态改变的抗性)的氨基酸取代。在特定的实施方案中，通过本文描述的测定来确定氧化还原稳定性。在特定的实施方案中，相比对照肽，氧化还原稳定性增强了至少20％、至少50％、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5被或至少10倍。可以通过本领域的技术人员已知的标准技术来进行取代。在一些实施方案中，通过用N-Me-Arg取代一个或多个未甲基化的精氨酸残基来增强肽(例如本文描述的肽单体或二聚体)的氧化还原稳定性或胃肠稳定性。
在特定的实施方案中，本发明提供了稳定肽分子(例如，本文描述的肽分子)的方法，其包括通过在Xaa4与Xaa10之间形成硫醚键来环化肽分子。
在某些实施方案中，本发明包括稳定肽分子(例如，式(II)的肽分子)的方法，其包括：用能够与Xaa7形成硫醚键的芳香酸基团取代Xaa1；用能够与Xaa1形成硫醚键的氨基酸残基取代Xaa7；以及在Xaa1与Xaa7之间形成硫醚键以提供环化的肽。在某些实施方案中，Xaa7选自：Cys、N-Me-Cys、D-Cys、H-Cys、Pen以及D-Pen。在某些实施方案中，Xaa1为2-甲基苯甲酰基部分。对肽分子(例如，式(I)的肽分子)应用相同的方法，其中代替Xaa1和Xaa7，分别将Xaa4和Xaa10取代并环化。
治疗方法和药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了治疗患有特征为整联蛋白结合的病况或适应症的个体或对象的方法，其中所述方法包括向个体或对象提供或施用本文描述的整联蛋白拮抗剂硫醚肽分子，例如，由SEQ ID NO：1-384表示的或表5-7中示出的整联蛋白拮抗剂硫醚肽分子。在特定的实施方案中，向个体或对象提供或施用包含本发明的肽单体或肽二聚体的药物组合物。在特定的实施方案中，对象或个体是哺乳动物，例如，人或诸如狗、猫或马的非人哺乳动物。
在一个实施方案中，提供了治疗患有特征为将表达α4β7的细胞不适当地运往包含表达MAdCAM的细胞的组织的病况或适应症的个体或对象的方法，其包括以足以抑制(部分地或完全地)将表达α4β7的细胞运往包含表达MAdCAM的细胞的组织的量，向个体或对象施用本文描述的(例如，SEQ ID NO：1-384或表4和表5描述的)α4β7-拮抗剂肽分子。
在其他相关实施方案中，本发明包括为有需要的对象或个体治疗所患病况的方法，其中所述病况可以通过降低(部分地或完全地)对象体内α4β7的活性来治疗，所述方法包括向对象提供或施用本文描述的α4β7-拮抗剂肽分子。在特定的实施方案中，所述病况是胃肠系统的炎症性病况。
在其他相关实施方案中，本发明包括治疗患有与α4β7生物功能相关的病况的对象(例如，哺乳动物或人)的方法，其包括以足以抑制(部分地或完全地)α4β7对于表达MAdCAM的组织的生物功能的量，向对象提供或施用本文描述的硫醚肽分子，例如，具有式(I)或式(II)的结构的肽单体或肽二聚体。在特定的实施方案中，向对象提供了有效量的肽单体或肽二聚体，足以至少部分抑制α4β7对于表达MAdCAM的组织的生物功能。在某些实施方案中，所述病况是炎症性肠疾病。
在另外的实施方案中，本发明包括为有需要的对象治疗或预防疾病或病况的方法，其包括向对象(例如，哺乳动物)提供或施用有效量的本文描述的肽二聚体或肽单体，其中所述疾病或病况选自：炎症性肠疾病(IBD)(包括成人IBD、小儿IBD和青少年IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、放疗、化疗、结直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的肠袋炎、胃肠癌症、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、原发性硬化性胆管炎、GI道中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染、嗜酸细胞性哮喘、嗜酸细胞性食管炎、胃炎、结肠炎、显微镜下结肠炎以及移植物抗宿主疾病(GVDH)(包括肠GVDH)。在本文描述的任何治疗方法的特定实施方案中，对象已诊断患有这些疾病或病况之一，或者被认为有风险患有这些疾病或病况之一。
在本文描述的任何治疗方法的特定实施方案中，通过选自以下的给药形式向个体施用肽分子(或包含肽分子的药物组合物)：经口、静脉、腹膜、皮内、皮下、肌内、鞘内、吸入、蒸发、雾化、舌下、口含、胃肠外、直肠、阴道以及局部。
在某些实施方案中，相比其他肽，α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子具有增长的半衰期。在特定的实施方案中，所述增长的半衰期为在体外或体内至少一天。在某些实施方案中，其中增长的半衰期等于或大于与不比每天两次体内给药更频繁的相对应时间，以口服给药的药物制剂来提供α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子。在某些实施方案中，其中增长的半衰期为在体内约12小时至大于24小时，以胃肠外给药的药物制剂来提供α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子。在某些实施方案中，当增长的半衰期为在体内约12小时至大于24小时时，以局部给药的药物制剂来提供α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子。
在一些实施方案中，本发明提供了方法，由此向对象或患者施用包含本文描述的(例如，SEQ ID NO：1-384或表4或表5描述的)整联蛋白拮抗剂硫醚肽分子的药物组合物，作为第一治疗。在另一个实施方案中，所述方法还包括向对象施用第二治疗，即，第二活性剂。在另一个实施方案中，在向对象施用药物组合物之前和/或同时和/或之后，向对象施用第二治疗或第二活性剂。在其他实施方案中，第二治疗或第二活性剂包含抗炎剂。在另一个实施方案中，第二治疗或第二活性剂(其可以存在于药物组合物)包含选自非甾体抗炎药物、甾体和免疫调节剂的试剂。在另一个实施方案中，所述方法包括向对象施用第三治疗。
本发明的硫醚肽单体和二聚体分子，包括但不限于实施例中指定的硫醚肽单体和二聚体分子，具有整联蛋白-拮抗剂活性。在某些实施方案中，向需要治疗以下疾病的对象施用肽整联蛋白抑制剂(例如本文描述的硫醚肽单体和二聚体)：炎症性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎或胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、放疗和化疗、或直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎、以及各种形式的胃肠癌症、骨质疏松症、关节炎、多发性硬化、慢性疼痛、体重增加和/或抑郁症。
在另一个实施方案中，向需要治疗以下疾病的对象施用本发明的肽整联蛋白抑制剂：胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘和/或移植物抗宿主疾病。另外，这些肽单体和二聚体分子在结合目前可用的疗法、医疗程序和治疗剂使用时，可用于预防或逆转这些疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗患有特征为α4β7整联蛋白结合的病况或适应症的个体或对象的方法，其中所述方法包括向个体或对象施用有效量的本文描述的(例如，SEQID NO：1-384或表4或表5描述的)α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子。在一些实例中，向个体施用本文描述的α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子，例如，与SEQ ID NO：1-384或表4或表5相应并具有对α4β7高特异性的α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子，作为特征为α4β7整联蛋白结合的病况或适应症的治疗处理的一部分。
在特定的实施方案中，本发明的肽分子存在于药物组合物中，所述药物组合物还包含一种或多种药物可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在特定的实施方案中，所述药物组合物配制为液体或固体。在特定的实施方案中，所述药物组合物配制为片剂或胶囊，或配制为液体悬浮液。本发明的一些实施方案还提供了用悬浮于缓释基质中的本发明的α4β7整联蛋白拮抗剂肽分子来治疗个体的方法。如本文使用的，缓释基质是由通过酶促水解或酸-碱水解或通过溶解可降解的材料(通常是聚合物)制成的基质。一旦嵌入体内，所述基质通过酶或体液产生作用。期望地，缓释基质选自生物兼容的材料，如脂质体、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸与乙醇酸的共聚物)、聚酸酐、聚(原酸)酯、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、多聚氨基酸、氨基酸(如苯基丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸)、多聚核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯基吡咯烷酮以及硅酮。一种特定的生物可降解的基质是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸与乙醇酸的共聚物)中的一种。
在一些方面中，本发明提供了用于口服递送的药物组合物。可以根据本文描述的任何方法、技术和/或递送媒介物，来准备本发明的各种实施方案和硫醚肽分子组合物，用于口服给药。并且，本领域的技术人员将认识到：可以将本发明的肽分子组合物修饰或整合至本文未公开，但为本领域所熟知并且可兼容地用于小肽分子的口服递送的系统或递送媒介物中。
可兼容地与本发明的肽一起使用的口服剂型或单位剂量可以包括，肽活性药物组分与非药物组分或赋形剂，以及其他可以被认作成分或包装的一次性材料的混合物。口服组合物可以包括液体、固体和半固体剂型中的至少一种。在一些实施方案中，提供的口服剂型包含有效量的本文描述的硫醚肽分子，例如，与SEQ ID NO：1-384或表4或表5中的任一个相对应的硫醚肽分子，其中所述剂型包含丸剂、片剂、胶囊、凝胶、糊剂、饮料和糖浆中的至少一种。在一些实例中，提供的口服剂型被设计和配制为实现硫醚肽分子在对象的小肠内的延迟释放。
在一个实施方案中，包含本发明的硫醚肽的口服药物组合物，包含设计为在小肠中延迟释放肽分子的肠溶包衣。在至少一些实施方案中，提供的药物组合物包含在延迟释放的药物制剂中的本文描述的肽分子，例如，与SEQ ID NO：1-384或表4或表5中的任一个相对应的肽分子，以及蛋白酶抑制剂，如抑肽酶。在一些实例中，优选地，本发明的药物组合物包含在pH值约5.0或更高的胃液中可溶的肠溶包衣。在至少一个实施方案中，提供的药物组合物包含肠溶包衣，该肠溶包衣包含含有可解离的羧基的聚合物，所述聚合物如纤维素的衍生物，包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯偏苯三酸酯，和类似的纤维素衍生物，以及其他碳水化合物聚合物。
在一个实施方案中，将包含本文描述的硫醚肽分子(例如，与SEQ ID NO：1-384或表4和表5中任一个相对应的硫醚肽分子)的药物组合物提供到肠溶包衣中，所述肠溶包衣被设计为在对象的下胃肠道系统中以受控的方式保护和释放药物组合物，并且避免全身性副作用。除肠溶包衣外，可以使本发明的肽分子被包封、包衣、融入到任何兼容的口服药物递送系统或组分，或者使其与任何兼容的口服药物递送系统或组分相关联。例如，在一些实施方案中，将本发明的肽分子提供到脂质载体系统中，所述脂质载体系统包含聚合水凝胶、纳米颗粒、微球、胶束以及其他脂质系统中的至少一种。
为克服小肠中的肽降解，本发明的一些实施方案包含含有本发明的肽分子的水凝胶聚合物载体系统，从而所述水凝胶聚合物保护肽不在小肠中进行蛋白水解。本发明的肽分子还可以配制为可兼容地与设计为提高溶解动力学并增强肽的肠吸收的载体系统一起使用。这些方法包括使用脂质体、胶束和纳米颗粒来增大肽的GI道渗透。
也可以将各种生物应答系统与一种或多种本发明的硫醚肽分子结合，以提供用于口服递送的药剂。在一些实施方案中，本发明的肽分子与诸如水凝胶和具有氢结合基团的粘膜粘附聚合物(例如，PEG、聚(甲基丙烯)酸[PMAA]、纤维素、
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壳聚糖和海藻酸盐)的生物应答系统结合使用，以提供用于口服给药的治疗剂。其他实施方案包括优化或延长本文公开的肽分子的药物保留时间的方法，其中肽分子的表面被修饰以包含通过氢键、具有连接的粘蛋白的聚合物或/和疏水相互作用产生的粘膜粘附性质。这些修饰的肽分子可以展示出在对象体内增长的药物保留时间，与本发明期望的特征相符。此外，靶向的粘膜粘附系统可以特异性地与在肠细胞和M-细胞表面的受体结合，从而进一步增大含有肽分子的颗粒的吸收。
其他实施方案包含口服递送本文描述的硫醚肽分子(例如，与SEQ ID NO：1-384或表4或表5中的任一个相对应的硫醚肽分子)的方法，其中所述肽分子与渗透增强剂结合使用，所述渗透增强剂通过增大细胞旁渗透或细胞间渗透促进了肽转运通过肠粘膜。例如，在一个实施方案中，渗透增强剂与本文描述的硫醚肽分子(例如，与SEQ ID NO：1-384或表4或表5中的任一个相对应的硫醚肽分子)结合，其中所述渗透增强剂包含长链脂肪酸、胆汁盐、两亲型表面活性剂和螯合剂中的至少一种。在一个实施方案中，将包含N-[(羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠的渗透增强剂用于与本发明的肽分子形成弱的非共价结合，其中所述渗透增强剂有利于膜转运，并且一旦到达血液循环则进一步解离。在另一个实施方案中，本发明的肽分子与寡聚精氨酸缀合，从而增大肽进入各种细胞类型的细胞渗透。并且，在至少一个实施方案中，在本文描述的(例如，SEQ ID NO：1-384或表4或表5描述的)硫醚肽分子与选自环糊精(CD)和树枝状大分子的渗透增强剂之间提供了非共价键，其中所述渗透增强剂减少了肽聚集，并且增强了肽分子的稳定性和溶解性。
本发明的其他实施方案提供了用具有增长的半衰期的α4β7整联蛋白拮抗剂硫醚肽分子治疗个体的方法。一方面，本发明提供了具有在体外或体内至少几小时至一天的半衰期(例如，当向人对象施用时)，足以用于每天(q.d.)或每天两次(b.i.d.)给药治疗有效量的整联蛋白拮抗剂硫醚肽分子。在另一个实施方案中，所述肽分子具有三天或更长的半衰期，足以用于每周(q.w.)给药治疗有效量。并且，在另一个实施方案中，所述肽分子具有八天或更长的半衰期，足以每两周(b.i.w.)或每月给药治疗有效量。在另一个实施方案中，将硫醚肽分子衍生化或修饰，使得其具有相比未衍生化或未修饰的肽分子更长的半衰期。在另一个实施方案中，所述肽分子含有一个或多个化学修饰以增长血清半衰期。
当在本文描述的治疗系统或递送系统中的至少一个中使用时，治疗有效量的本发明的硫醚肽分子之一可以以纯品形式使用，或者当这些形式存在时，以药物可接受的盐的形式使用。如本文使用的，“治疗有效量”的本发明的化合物意在描述，以适于任何医学治疗的期望的益处/风险比治疗与整联蛋白相关的疾病(例如，减少与IBD相关的炎症)的足够量的硫醚肽分子。然而，应理解，本发明的化合物和组合物总的每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于以下多种因素，包括：a)治疗的病症和该病症的严重性；b)使用的具体化合物的活性；c)使用的具体组合物，患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；d)给药时间、给药途径，和使用的具体化合物的排泄速率；e)治疗时间；f)与使用的具体化合物结合使用的药物，或者与使用的具体化合物碰巧一同使用的药物，以及医学领域中熟知的类似因素。例如，以相比达到期望治疗效果所需化合物剂量的水平更低的水平起始，并且逐渐增大剂量直至达到期望效果，完全在本领域技术人员的能力范围内。
可选地，本发明的化合物可以作为含有与一种或多种药物可接受的赋形剂结合的目标硫醚肽分子的药物组合物来施用。药物可接受的载体或赋形剂指无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或任何形式的制剂辅助物。组合物可以经胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、直肠内、局部(通过粉末、软膏、滴剂、栓剂或经皮贴剂)、直肠或口含给药。如本文使用的，术语“胃肠外”指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、皮内以及关节内的注射和输注的给药方式。
在特定的实施方案中，用于胃肠外注射的药物组合物包含药物可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括：水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，通过在分散体的情况下保持需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物也可以含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保防止微生物活动。也期望包含等渗剂如糖、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，来引起可注射药物形式的延长吸收。
通过形成在生物可降解的聚合物中的药物微胶囊基质来制备可注射的储库形式，所述生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)、聚(酸酐)和(聚)乙二醇如PEG。根据药物与聚合物的比例和所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。也通过将药物包载至与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
可以将可注射制剂杀菌，例如，通过用细菌截留过滤器过滤，或者通过掺入在使用前可以溶解或散布于无菌水或其他无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的杀菌剂。
局部给药包括对皮肤或粘膜(包括肺或眼的表面)的给药。用于局部肺给药的组合物，包括用于吸入的组合物和鼻内组合物，可以包含在水性和非水性制剂中的溶液和悬浮液，并且可以制成可加压或不加压的干燥粉末。在不加压的粉末组合物中，可将细碎形式的活性成分与较大尺寸的药物可接受的惰性载体混合使用，所述惰性载体包含具有例如直径高达100微米尺寸的颗粒。适合的惰性载体包括诸如乳糖的糖。
可选地，组合物可以加压并含有压缩气体，如氮气或液化的气体推进剂。所述液化的推进剂介质，甚至是总体组合物，优选地使得活性成分不在其中溶解至任何大的程度。加压的组合物也可以含有表面活性剂，如液体或固体的非离子表面活性剂，或者可以是固体阴离子表面活性剂。优选使用钠盐形式的固体阴离子表面活性剂。
局部给药的另一种形式是针对眼部。本发明的化合物在药物可接受的眼用媒介物中递送，使得化合物与眼表面保持接触足够的时间，以便允许化合物渗透眼的角膜区域和内部区域，例如前房、后房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药物可接受的眼用媒介物可以是，例如，软膏、植物油或包封材料。可选地，本发明的化合物可以直接注射至玻璃体液和眼房水中。
用于直肠给药或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述适合的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下为固体但在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔内融化且释放活性化合物。
本发明的化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域所知的，脂质体通常来源于磷脂或其他脂质物质。脂质体由散布于水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何能够形成脂质体的无毒、生理可接受并且可代谢的脂质。脂质体形式的本组合物除本发明的化合物之外，可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。
向人或其他哺乳动物宿主以单一剂量或以分剂量施用的本发明组合物总的每日剂量可以是以下的量，例如，每天0.0001至300mg/kg体重，更通常是1至300mg/kg体重。
肠炎症的非侵入性检测
本发明的硫醚肽可以用于通过microPET成像来检测、评估和诊断肠炎症，使用口服稳定的选自并对应于SEQ ID NO：1-32的、或本文描述的、或附图中的硫醚肽单体或二聚体分子，并且其作为非侵入性诊断程序的一部分还被螯合基团和可检测标记中的至少一种标记。在一个实施方案中，整联蛋白拮抗剂硫醚肽单体或二聚体分子与双官能螯合剂缀合，以提供口服稳定的肽分子。在另一个实施方案中，将整联蛋白拮抗剂肽单体或二聚体分子进行放射性标记，以提供口服稳定的肽分子。然后经口或直肠向对象施用所述口服稳定的、螯合的或放射性标记的肽分子。在一个实施方案中，所述口服稳定的肽单体或二聚体分子包含于饮用水中。肽分子吸收后，microPET成像可以用于将对象的肠和消化道中的炎症可视化。
实施例
实施例1
硫醚肽单体和二聚体分子的合成
本发明的肽单体或肽亚基可以通过本领域技术人员已知的多种技术合成。使用本文提供的技术，合成并纯化了新型且独特的硫醚肽分子，并且在肽二聚体分子的情况下二聚化。
合成
在Protein Technology公司的Symphony多通道合成器上，使用Merrifield固相合成技术合成本发明的肽。使用HBTU(O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐)、二异丙基乙胺(DIEA)偶联条件来组装肽。将Rink Amide MBHA树脂(100-200目，0.57mmol/g)用于具有C-末端酰胺的肽，而将用N-α-Fmoc保护的氨基酸预装载的Wang树脂用于具有C-末端酸的肽。以100mmol的浓度制备偶联剂(预混合的HBTU和DIEA)。类似地，以100mmol的浓度制备氨基酸溶液。使用标准Symphony方案来组装肽。
组装
肽序列组装如下：将各个反应瓶中的树脂(250mg,0.14mmol)用4ml DMF洗涤两次，然后用2.5ml 20％4-甲基哌啶(Fmoc脱保护)处理10min。然后将树脂过滤，并用DMF(4ml)洗涤两次，并用N-甲基哌啶再处理另外30分钟。再用DMF(4ml)洗涤树脂三次，然后加入2.5ml氨基酸和2.5ml HBTU-DIEA混合物。频繁搅动45min后，将树脂过滤并用DMF(每次4ml)洗涤三次。对于本发明的典型肽，进行了双偶联。对于N-Me-Arg与2-(氯甲基)苯甲酸偶联，将2.0当量2-(氯甲基)苯甲酸、2.0当量PyAOP和4当量DIEA在DMF中双偶联1hr。使用氯醌检测监控反应完成。偶联反应完成后，将树脂用DMF(每次4ml)洗涤三次，然后进行之后的氨基酸偶联。
裂解
肽组装完成后，通过用裂解剂TFA:水:TIPS(92.5v:5v:2.5v)处理，使肽从树脂断开。所述裂解剂能够成功地使肽从树脂断开，并且断开全部剩余侧链保护基。
将裂解反应混合物在室温下搅拌2h。将用过的树脂过滤掉。然后将滤液在冷乙醚中沉淀，并离心以收集肽。倾析乙醚，并用冷乙醚洗涤固体沉淀两次。将粗肽溶解于乙腈:水(7:3，含1％TFA)的溶液并过滤。然后，在纯化前，使用电喷射离子化质谱(ESI-MS)(Micromass/Waters ZQ)来验证直链肽的质量。
硫醚键形成
将未纯化的直链单体(50mg)溶解于50:50的ACN:水(2.5mg/ml)，然后在0.1MTris-HCl pH8.5缓冲液中稀释至约1mg/mL。使用LCMS监控反应。当反应完成时(通常过夜)，用水稀释反应混合物并通过RP-HPLC纯化。
纯化
在Gemini C18柱(4.6mm x 250mm)(Phenomenex)上，进行分析用反相、高效液相色谱(HPLC)。在Gemini 10μm C18柱(22mm x 250mm)(Phenomenex)或Jupiter 10μm,300A°C18柱(21.2mm x 250mm)(Phenomenex)上，进行半制备反相HPLC。使用B在A中的缓冲液(流动相A：含有0.15％TFA的水，流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以1mL/min(分析型)和15mL/min(制备型)的流速实现分离。使用B在A中的缓冲液(流动相A：含有0.15％TFA的水，流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以1mL/min(分析型)和15mL/min(制备型)的流速实现分离。
连接子激活和二聚化
小规模DIG连接子激活程序：将5mL NMP加入包含IDA二酸(304.2mg,1mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,253.2mg,2.2当量,2.2mmol)和搅拌棒的玻璃瓶。将混合物在室温下搅拌，以完全溶解固体起始材料。然后将N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC,453.9mg,2.2当量,2.2mmol)加入混合物。在10min内出现沉淀，并且再将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，以去除沉淀的二环己基脲(DCU)。在用于二聚化之前，将激活的连接子保持在封闭的瓶中。激活的连接子的标称浓度为约0.20M。
对于使用PEG连接子二聚化，其不包含预激活步骤。使用可商购的预激活的双官能PEG连接子。
二聚化程序：将2mL无水DMF加入含有肽单体(0.1mmol)的瓶中。然后用DIEA将肽的pH值调整至8～9。然后将激活的连接子(IDA或PEG13、PEG 25)(相对于单体0.48当量，0.048mmol)加入至单体溶液。将反应混合物在室温下搅拌一小时。使用分析用HPLC监控二聚化反应的完成。用于完成二聚化反应的时间，根据连接子而变化。反应完成后，将肽在冷乙醚中沉淀并离心。丢弃上层清液乙醚层。将沉淀步骤重复两次。然后使用反相HPLC(LunaC18支持,10u,100A,流动相A：含有0.1％TFA的水，流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，经60min由15％B变为45％B的梯度，流速15ml/min)，纯化粗二聚体。在冻干器上将含有纯产物的级分冻干。
合成并进一步表征了表4和表5中示出的肽单体和肽二聚体。表4示出了根据本发明的各种非限定性、代表性实施方案的各种单体肽化合物。氨基酸残基编号为式(II)的Xaa1-10。然而，应理解这些残基也对应于式(I)的Xaa4-13。示出了肽的氨基酸序列，其中“2-苄基”表示2-甲基苯甲酰基，并且小写字母表示D-氨基酸。通过在位置1示出的氨基酸残基或部分与位置7示出的氨基酸残基之间的分子内硫醚键，来环化各个肽。表5示出了根据本发明的各种非限定性、代表性实施方案的各种肽二聚体化合物。示出了肽的氨基酸序列，其中“2-苄基”表示2-甲基苯甲酰基，并且小写字母表示D-氨基酸。氨基酸残基编号为式(II)的Xaa1-10。然而，应理解这些残基也对应于式(I)的Xaa4-13。通过在位置1示出的氨基酸残基或部分与位置7示出的氨基酸残基之间的分子内硫醚键，来环化肽二聚体的各个单体亚基。肽二聚体的肽单体亚基在其C-末端通过所示的DIG、ADA、IDA、IDA-Palm、IDA-月桂基、IDA-油酰基或IDA-PEG连接子进行二聚化。
表4.示例性的硫醚单体
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表5.示例性的硫醚二聚体
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实施例2
硫醚肽单体和二聚体分子的表征
使用本文描述的各种测定确定了某些硫醚肽单体和二聚体的稳定性、效力和选择性。表8中列出的肽可以用作本文描述的所有测定的对照肽。
模拟肠液(SIF)稳定性测定
在模拟肠液(SIF)中进行研究，以评估本发明的肽分子的肠稳定性。为制备SIF试剂，通过将0.348g NaOH、3.954g磷酸二氢钠一水合物和6.186g NaCl溶解于最终体积为1升的水中(最终pH＝6.5)来制备空白FASSIF。向该溶液中加入24g猪胰酶制剂(Sigma产品目录P7545)，并搅拌30分钟(最终胰酶制剂浓度为2.4％)。通过粗滤布(cheese cloth)和1号Whatman滤纸过滤溶液，并将10ml的小份在-70℃下储存。为运行反应，将10ml的小份在37℃下解冻，移除125μl的小份并与等体积的空白FASSIF混合。将肽储备溶液(10mM于100％DMSO中)在空白FASSIF中稀释75倍。将经稀释的肽50μl小份与125μl胰酶制剂(2.4％)和125μl空白FASSIF合并，以得到1％的胰酶制剂和22μM的肽的最终浓度。将反应在37℃下孵育，并在多个时间点移除50μl小份并将其加入200μl淬灭溶液，所述淬灭溶液含有50％乙腈、50％甲醇、5％甲酸和1μg/ml的内标。将淬灭的样品在10,000rpm下离心10分钟，并通过LCMS/MS分析上层清液。根据检测的化合物与内标的峰面积响应比，来计算各个时间点剩余的百分比。使用GraphPad通过拟合一级指数衰减方程来计算半衰期。在本文和附图中提供并讨论了这些研究结果的小采样。
模拟胃液(SGF)稳定性测定
在模拟胃液(SGF)中进行研究，以评估本发明的肽分子的肠稳定性。通过将20mgNaCl、32mg猪胃蛋白酶(MP Biochemicals，产品目录02102599)和70μl HCl加入10ml水中(最终pH＝2)来制备SGF。将SGF小份(0.5ml每份)在37℃下预热。为开始反应，将1μl肽储备溶液(10mM于DMSO中)添加至0.5ml SGF，并完全混合，使得最终的肽浓度为20μM。将反应在37℃下孵育，伴随轻微振摇。在各个时间点(0、15、30、60min)移除50μl小份，并将其添加至200ul含有0.1％甲酸的乙腈以猝灭反应。将样品在4℃下储存直至实验结束，并在10,000rpm下离心5分钟。移除上层清液的小份，1:1稀释至含有内标的蒸馏水中，并通过LCMS/MS分析。根据检测的化合物与内标的峰面积响应比，来计算各个时间点剩余的百分比。将时间0设置为100％，并且所有之后的时间点相对于时间0计算。使用GraphPad通过拟合一级指数衰减方程来计算半衰期。
氧化还原稳定性测定
在氧化还原条件下进行研究，以评估本发明的肽分子的肠稳定性。
二硫苏糖醇(DTT)氧化还原稳定性测定
通过将5μl 10mM肽储备DMSO溶液加入1ml 100mM Tris-Cl,pH 7.5中(最终肽浓度为50μM)，来准备DTT稳定性测定。在时间0min，加入5ul新解冻的100mM DTT溶液，使得最终DTT浓度为0.5mM。将反应在室温下孵育。在长达120分钟的不同时间点，移除50μl小份，并通过加入10μl 5M乙酸来淬灭反应。为测量亲本肽的消失，通过反相HPLC和220nm处的UV吸收来分析淬灭的样品(30μl)。使用Excel通过拟合一级指数衰减方程来计算半衰期。
半胱氨酸/胱氨酸氧化还原稳定性测定
通过将4.545μl 10mM肽的DMSO储备溶液添加至495.45μl100mM Tris-Cl,pH 7.5中来将肽稀释至90μM。移除55μl小份并将其加入20μl在100mM Tris-Cl,pH 7.5中的2.5mM胱氨酸。按照以下浓度新制备在100mM Tris-Cl,pH 7.5中的半胱氨酸储备溶液：400mM、200mM、80mM、44mM、22mM、11mM、5.5mM和空白。在时间0，将25μl的各个半胱氨酸储备溶液添加至55μl的胱氨酸/肽溶液，并将混合物在室温下孵育40min。通过加入20μl 5M乙酸来淬灭样品，并通过反相HPLC分析。计算氧化肽的分数，并相对于由Nernst方程定义的计算的氧化还原电位(OEP)作图。
α4β7-MAdCAM竞争ELISA
用rh整联蛋白α4β7(R&D Systems#5397-A30)，以800ng/孔涂布涂镍板(Pierce#15442)，并在室温下孵育1hr，伴随振摇。然后通过振摇移除溶液，并用测定缓冲液(50mMTris-HCl pH7.6,150mM NaCl,1mM MnCl2或者MgCl2,0.05％Tween-20和0.5％BSA)以250ul/孔封闭。然后将板在室温下孵育1hr。用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.6,100mM NaCl,1mM MnCl2或者MgCl2,0.05％Tween-20)，将各个孔洗涤3次。向各个孔加入25ul以20μM起始的肽的连续稀释物(在测定缓冲液中3倍稀释)。然后向各个孔以固定浓度20nM加入25ul重组人MAdCAM-1(R&D Systems#6056-MC)。最终的起始肽浓度为10μM，并且最终的MAdCAM-1浓度为10nM。然后将板在室温下孵育1hr，以达到结合平衡。然后用洗涤缓冲液将孔洗涤三次。然后向各个孔加入50ul以1:2000稀释于测定缓冲液中的鼠抗人IgG1-HRP(Invitrogen#A10648)。将孔在室温下孵育45min，伴随振摇。然后用洗涤缓冲液将孔洗涤3次。然后向各个孔加入100ul TMB，并在发展时间内密切观察。用2N H2SO4停止反应，并在450nm处读取吸光度。
α4β1-VCAM竞争ELISA
用rh VCAM-1/CD106 Fc嵌合体(R&D#862-VC)，以400ng/孔，每孔50ul于1XPBS中来涂布Nunc MaxiSorp板，并在4℃下孵育过夜。通过振摇移除溶液，然后用每孔250ul于1XPBS中的1％BSA封闭。然后将孔在室温下孵育1hr，伴随振摇。然后用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.6,100mM NaCL,1mM MnCl2或者MgCl2,0.05％Tween-20)将各个孔洗涤一次。向各个孔加入25ul在测定缓冲液(测定缓冲液：50mM Tris-HCl pH7.6,100mM NaCl,1mM MnCl2或者MgCl2,0.05％Tween-20)中以200μM起始的肽的连续稀释物。另外，向各个孔以120nM的固定浓度加入25ul α4β1(R&D Systems#5668-A4)。最终的肽浓度和α4β1浓度分别为100μM和60nM。然后将板在37℃下孵育2hr。然后通过振摇移除溶液，并用洗涤缓冲液将各个孔洗涤三次。然后向各个孔加入50ul 4ug/ml的9F1抗体(纯化的鼠抗人CD49d，BD BioscienceCat#555502)，并将板在室温下孵育1hr，伴随振摇。再次通过振摇移除溶液，并用洗涤缓冲液将各个孔洗涤三次。向各个孔加入50ul以1:5000稀释于测定缓冲液中的过氧化物酶缀合的AffiniPure山羊抗鼠IgG(Jackson immune research cat#115-035-003)。将板在室温下孵育30min，伴随振摇。然后用洗涤缓冲液将各个孔洗涤3次。然后向各个孔加入100ul TMB，并在发展时间内密切观察。用2N H2SO4停止反应，并在450nm处读取吸光度。
PBMC记忆T细胞粘附测定
由Aragen Bioscience公司(Morgan Hill,CA)从人外周血单核细胞(PBMC)供体分离了新鲜的CD4+/CD45RO+记忆T细胞。使用在4℃下，以500ng/孔于50mM碳酸氢钠缓冲液,pH9.5中，固定在Greiner Fluotrac板上(每孔100ul)的IgG Fc捕获抗体(驴抗人)来制备测定板。用封闭缓冲液(25mM Tris HCl,pH7.5,150mM NaCl,1.5％BSA,0.05％Tween)将板冲洗两次，并用封闭缓冲液在37℃下封闭2小时，或者在室温下封闭5小时，每孔使用200ul。移除封闭缓冲液，并加入以400ng/孔于封闭缓冲液中的MAdCAM-1或VCAM-1，并将板在4℃下孵育过夜(每孔100ul)。用封闭缓冲液将板洗涤两次，并用200ul结合介质(Binding Media)(DMEM无酚红，10mM HEPES，1x丙酮酸钠，1x谷氨酰胺，并在使用前补充1mM MnCl2)冲洗一次。为准备细胞，使用血细胞计数器，通过台盼蓝排除来对约2500万个CD4+/CD45RO+记忆T细胞进行计数，以确定活力和细胞计数。将细胞转移至50ml锥形管，并在1200rpm下离心10分钟。将介质吸出，并将细胞沉淀重新悬浮于15ml结合介质中。将细胞再次离心，并重新悬浮于适当量的结合介质中，以用于测定(每孔50ul细胞，2x最终密度)。向各个孔加入等体积(50ul)的检测化合物，并将板在37℃、5％CO2下孵育1.5小时。用每孔150ul的结合介质将各个孔冲洗3次。按照制造商的建议制备了CyQuant NF试剂，并在每孔加入100ul CyQuant NF试剂。将板在37℃、5％CO2下孵育45分钟。通过使用黑色粘附密封件来保护板免受光照。使用Molecular Devices Gemini EM荧光板读数器(Ex485/Em530，底部读取，读取灵敏度＝20)来测量荧光强度。使用Graph Pad Prism生成IC50曲线，并使用非线性回归(四参数)算法分析曲线。用log(浓度)相对RFU(Ex485/Em530)作图，以确定IC50值。
α4β7-MAdCAM细胞粘附测定
在RPMI 1640 HEPES培养基(Invitrogen#22400-089)中培养RPMI8866细胞(Sigma#95041316)，所述RPMI 1640 HEPES培养基补充有10％血清(胎牛血清，Invitrogen#16140-071)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen#11360-070)、2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen#25030-081)以及每ml 100单位青霉素和100μg链霉素的青霉素-链霉素(Invitrogen#15140-122)。将细胞在补充有0.1％BSA、10mM HEPES pH 7和1mM MnCl2的DMEM培养基(ATCC#30-2002)中洗涤两次。将细胞以4X 106个细胞/ml的密度重新悬浮于经补充的DMEM培养基中。
用rh MAdCAM-1/Fc嵌合体(R&D#6065-MC)，以每孔200ng，每孔50ul于1XPBS中来涂布Nunc MaxiSorp板，并在4℃下孵育过夜。通过振摇移除溶液，用每孔250ul含有1％BSA的PBS封闭，并在37℃下孵育1hr。通过振摇移除溶液。通过以每孔50ul最终体积(2X浓度)的连续稀释来稀释肽。向各个孔加入50ul细胞(200,000个细胞)，并将板在37℃、5％CO2下孵育30-45min，以允许细胞粘附。用经补充的DMEM，将孔手动洗涤三次(每次洗涤100ul)。最终的洗涤后，加入100ul/孔经补充的DMEM和10ul/孔MTT试剂(ATTC cat#30-1010K)。将板在37℃、5％CO2下孵育2-3hr，直至紫色沉淀可见。向各个孔加入100ul清洁剂(ATTC cat#30-1010K)。使板避光，包裹在封口膜(Parafilm)中以防止蒸发，并在室温下于暗处放置过夜。将板振摇5min，并在570nm处测量吸光度。为计算剂量反应，从各个检测孔减除不含细胞的对照孔的吸光度值。
α4β1-VCAM细胞粘附测定
在RPMI 1640 HEPES培养基(Invitrogen#22400-089)中培养Jurkat E6.1细胞(Sigma#88042803)，所述RPMI 1640 HEPES培养基补充有10％血清(胎牛血清，Invitrogen#16140-071)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen#11360-070)、2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen#25030-081)以及每ml 100单位青霉素和100μg链霉素的青霉素-链霉素(Invitrogen#15140-122)。将细胞在补充有0.1％BSA、10mM HEPES pH 7和1mM MnCl2的DMEM培养基(ATCC#30-2002)中洗涤两次。将细胞以4X 106个细胞/ml的密度重新悬浮于经补充的DMEM培养基中。
用rh VCAM-1/CD106 Fc嵌合体(R&D#862-VC)，以每孔400ng，每孔50ul于1XPBS中来涂布Nunc MaxiSorp板，并在4℃下孵育过夜。然后通过振摇移除溶液，用每孔250ul含有1％BSA的PBS封闭，并在37℃下孵育1hr。通过振摇移除溶液。通过以每孔50ul的最终体积(2X浓度)的连续稀释来稀释肽。向各个孔加入50ul的细胞(200,000个细胞)，并将板在37℃、5％CO2下孵育30-45min，以允许细胞粘附。用经补充的DMEM将孔手动洗涤三次(每次洗涤100ul)。最终的洗涤后，加入100ul/孔的经补充的DMEM和10ul/孔的MTT试剂(ATTC cat#30-1010K)。将板在37℃、5％CO2下孵育2-3hr直至紫色沉淀可见。向各个孔加入100ul清洁剂(ATTC cat#30-1010K)。使板避光，包裹在封口膜(Parafilm)中以防止蒸发，并在室温下于暗处放置过夜。将板振摇5min，并在570nm处测量吸光度。为计算剂量反应，从各个检测孔减除不含细胞的对照孔的吸光度值。
表6和表7中提供了本发明的某些示例性的肽单体和二聚体的效力、选择性和稳定性数据。这些肽具有表4和表5中示出的结构，其可以通过它们的SEQ ID NO识别。表6提供了代表性肽单体的效力、选择性和稳定性数据。表7提供了代表性肽二聚体的效力、选择性和稳定性数据。对于效力，IC50值显示为，*<25nM，**＝25-100nM，***＝100-1000nM。当数据未示出时，数据未确定，但预计这些肽在α4β7ELISA测定和/或细胞测定中有IC50<100nM。
表6.示例性的硫醚单体肽的表征
Figure GDA0001200084410001221
Figure GDA0001200084410001231
Figure GDA0001200084410001241
Figure GDA0001200084410001251
Figure GDA0001200084410001261
Figure GDA0001200084410001271
表7.示例性的硫醚肽二聚体的表征
Figure GDA0001200084410001272
Figure GDA0001200084410001281
Figure GDA0001200084410001291
Figure GDA0001200084410001301
Figure GDA0001200084410001311
表8.示例性的肽单体的表征
Figure GDA0001200084410001312
本说明书中涉及或申请数据表中列出的所有上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过引用整体并入本文。
在不偏离本文广泛描述的和权利要求书要求保护的其结构、方法或其他重要特性的情况下，本发明可以以其他具体形式实施。在所有方面描述的实施方案应被认为仅是示例性的，而非限定性的。因此，本发明的范围由所附的权利要求书表明，而不是由前述说明书表明。所有落入权利要求书等效物的含义和范围之内的变化都被包含在它们的范围之内。
<110> 领导医疗有限公司
<120> α4β7整联蛋白硫醚肽拮抗剂
<130> PRTH-010/02WO
<140> PCT/US2015/031243
<141> 2015-05-05
<150> 62/058,501
<151> 2014-10-01
<150> 62/058,499
<151> 2014-10-01
<150> 61/994,717
<151> 2014-05-16
<150> 61/994,699
<151> 2014-05-16
<160> 394
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在，任何天然存在的氨基酸，适合的电子等排体,
或相应的D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(4)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的Ser或HSer(修饰以具有用于与位置10的Xaa形成硫醚键的一个或两个碳), 适合的电子等排体,
D-氨基酸或具有1-3个碳的脂肪酸,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 接以上续；或具有修饰的2-甲基的5-或6-元脂环酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Arg, HArg, 4-Guan, Cit, Cav, Dap, Dab, 适合的电子等排体,
Arg-Me-对称或Arg-Me-不对称
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly或适合的电子等排体
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(9)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, D-Asp, Asp(OMe)或Asp的适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,
Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu或Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala
或适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, D-Cys, HCys, Pen或D-Pen
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(14)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys,
Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal,
D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 二氢-Trp, Dap,
Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；D-Phe, 芳香环取代的Phe,
芳香环取代的Trp, 芳香环取代的His,
杂芳香氨基酸, 4-Me-Phe, 相应的D-氨基酸
或适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在, Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg,
Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu,
2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Lys,
D-Phe, Dap, Dab, Orn, D-Dap, D-Dap, 适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；或D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, 适合的电子等排体或
相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, 适合的电子等排体, 相应的
D-氨基酸或相应的N-甲基氨基酸
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 与位置7的Xaa形成硫醚键的N-末端芳香酸基团, 2-甲基苯甲酰基, 丙酰基,
异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Arg, HArg, 4-Guan, Cit, Cav, Dap, Dab, 适合的电子等排体,
N-Me-Arg, Arg-Me-对称或Arg-Me-不对称
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ser, Gly或适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Asp, D-Asp, Asp(OMe)或和Asp的适合的电子等排体
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu或Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala或
适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cys, D-Cys, HCys, Pen或D-Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 不存在, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys,
Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal,
D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 二氢-Trp, Dap,
Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 接以上续；D-Phe, D-Tyr, 芳香环取代的
Phe, 芳香环取代的Trp, 芳香环取代的
His, 杂芳香氨基酸, 4-Me-Phe或相应的
D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(9)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(9)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 不存在, Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg,
Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu,
2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Lys,
D-Phe, Dap, Dab, Orn, D-Dap, D-Dap,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 接以上续；适合的电子等排体或D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
D-Dap, D-Dab, 适合的电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, 适合的电子等排体,
相应的D-氨基酸或相应的N-甲基氨基酸
<400> 2
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 芳香酸基团, 2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 3
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 芳香酸基团, 2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 能够与位置8的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团,
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基, 丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> 位置2和位置8的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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乙酰基或丁酰基
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<220>
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
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<210> 8
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
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<222> (5)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<221> MOD_RES
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乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<221> misc_feature
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
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<220>
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<220>
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Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
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<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 14
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 能够与位置8的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> 位置2和位置8的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
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<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在的氨基酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 能够与位置8的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> 位置2和位置8的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(7)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 16
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 能够与位置8的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> 位置2和位置8的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(7)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 17
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 能够与位置9的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(9)
<223> 位置3和位置9的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 18
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 能够与位置9的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或
丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(9)
<223> 位置3和位置9的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 19
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 能够与位置10的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或
丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4和位置10的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 20
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 能够与位置10的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 21
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-Me-苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<400> 22
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 能够与位置7的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或
丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Cys, Pen, HCys或D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Trp, Phe, 1-Nal, 2-Nal, D-Phe, Tyr或Phe(CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Glu, D-Glu, β-HGlu, Tyr或2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys, Lys, Dap, Dab, Leu, Ser, Phe, His, Gln, Tyr, D-Leu, D-Ser,
D-Phe, D-Glu, D-Tyr, D-His或Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 任选的乙酰化
<400> 23
Xaa Arg Ser Asp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 能够与位置7的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Cys, Pen, HCys或D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Trp, Phe, 1-Nal, 2-Nal, D-Phe, Tyr或Phe(CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Glu, D-Glu, β-HGlu, Tyr或2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Leu, Ser, Phe, His, Gln, Tyr, D-Leu, D-Ser, D-Phe, D-Val, D-Glu,
D-Tyr, D-His, D-Glu, Glu, Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-Lys, Lys, Dap, Dab, Leu, Ser, Phe, His, Gln, Tyr, D-Leu,
D-Ser,D-Phe, D-Glu, D-Tyr, D-His或Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 任选的乙酰化
<400> 24
Xaa Arg Ser Asp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 能够与位置7的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, ha-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(11)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 25
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 能够与位置7的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(12)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 26
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 27
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> 位置2和位置8的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 能够与位置8的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(7)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(12)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 27
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> 位置2和位置8的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 能够与位置8的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(7)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(12)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 28
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 能够与位置9的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(9)
<223> 位置3和位置9的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(13)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 29
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 能够与位置9的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(9)
<223> 位置3和位置9的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(13)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 30
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 能够与位置10的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4和位置10的Cys之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(14)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 31
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 能够与位置10的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团，
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, α-溴异丁酰基,
乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(14)
<223> 任何天然存在的氨基酸
<400> 32
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 33
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 氨基酸, 脂肪酸, 脂环酸或修饰的含有
具有一个或两个碳的侧链并且能够与
位置10的Xaa形成硫醚键的2-甲基芳香酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, 高-Arg, Dap, Dab, Arg-Me-对称,
Arg-Me-不对称, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-胍基),
Phe(4-氨甲酰基氨基), Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, Tyr, His
或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr, Ile或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, 高-Leu, Nle或N-甲基氨基酸
包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala, Cpa,
Aoc, N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen或Pen(=O)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在,或Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F),
Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly,
3,3-二苯基-Gly, 3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal,
D-2-Nal, Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(2-氨甲酰基), Tyr(Me), 高-Phe, N-Me-Phe,
N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar,
和Ser, 芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸,
Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal,
D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr,
二氢-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap,
D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；芳香环取代的Phe, 芳香环
取代的Trp, 芳香环取代的His, 杂芳香
氨基酸, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, Phe(4tBu),
Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Aic, N-Me-Tyr,
N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3),或相应的D-氨基酸或
适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在,或芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸,
Glu, D-Glu, 高-Glu, β-高-Glu, Asp, D-高-Glu,
Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu,Lys, Gln, Val, Tyr, Trp,
Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys,
Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys,
D-Dap, D-Dab, D-His, Phe(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg
D-Thr, 适合的电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 不存在、任何氨基酸,或任何具有胺侧链的氨基酸,
Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab,
N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro,
Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 接以上续；Asn, Gla, Cys, 高-Cys,
适合的电子等排体, 相应的D-氨基酸或
相应的N-甲基氨基酸
<400> 33
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在、任何天然存在的氨基酸, 适合的电子等排体
或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 氨基酸, 脂肪酸, 脂环酸或修饰的含有
具有一个或两个碳的侧链并且能够与
位置10的Xaa形成硫醚键的2-甲基芳香酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, 高-Arg, Dap, Dab, Arg-Me-对称,
Arg-Me-不对称, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe (4-胍基), Phe
(4-氨甲酰基氨基), Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, Tyr和His或
适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr, Ile或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, hLeu, Nle或N-甲基氨基酸包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, 高-Leu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
N-Me-Leu, Cpa, Aoc或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, 高-Cys, Pen, D-Pen, 修饰的高-Ser或
修饰的Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在, 芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸,
Tic, 相应的D-氨基酸或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在, 芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸,
Glu, D-Glu, 高-Glu, Asp, D-Asp, D-高-Glu, Gla, β-高-Glu,
Tic 或相应的D-氨基酸和适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab,
适合的电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 不存在、任何氨基酸, 任何具有胺侧链的氨基酸,
Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab,
Dap, N-Me-Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His,
Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 接以上续；Gla, Cys, 高-Cys, Pen,
适合的电子等排体, 相应的D-氨基酸或
相应的N-甲基氨基酸
<400> 34
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 35
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> 任选的乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Cys, 高-Cys, Pen, 高-Ser-Cl, 高-Ser或2-甲基苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe (4-胍基), Phe(4-氨甲酰基氨基),
Cit, Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, 高-Arg, Tyr和His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Ile或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Val, Ile, Leu, hLeu和Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Leu, Nle, Cpa, Cba, 高-Leu, Aoc或N-Me-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, D-Cys, 高-Cys, Pen, 修饰的高-Ser或修饰的Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在, 芳香氨基酸或取代的芳香氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在, 芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸,
Glu, D-Glu, 高-Glu, Asp, D-Asp, D-高-Glu, Gla, β-高-Glu,
和相应的D-氨基酸和适合的电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 可存在或可不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任何氨基酸, 任何具有胺侧链的氨基酸, Lys,
D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap,
N-Me-Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala,
Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 接以上续；高-Cys, Pen, 适合的电子等排体,
相应的D-氨基酸或相应的N-甲基氨基酸
<400> 35
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5 10
<210> 36
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe (4-胍基), Phe(4-氨甲酰基氨基),
Cit, Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, 高-Arg, Tyr和His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr或Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, Nle或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Leu, Nle, Cpa, Cba, 高-Leu, Aoc或N-Me-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe, Tyr(Me), 高-Phe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr,
Ser, Sar, 二氢-Trp, Ilu, Leu, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在或任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu, 高-Glu, Asp,
D-Asp, D-高-Glu, D-Asp, Gla, β-高-Glu, 相应的
D-氨基酸或电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任何氨基酸, 任何在侧链具有游离氨基的氨基酸,
Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, 高-Lys,
D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen或D-Orn
<400> 36
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr,或Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Val, Ile, Leu, hLeu和Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Leu, Nle, Cpa, Cba, 高-Leu, Aoc或N-Me-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly, 3,3-
二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-二Cl),
Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基), Tyr(Me),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp,
Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Ser和任何取代的芳香
氨基酸或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu, 高-Glu, Asp, D-Asp,
D-高-Glu, Gla, β-高-Glu, 相应的D-氨基酸以及电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap,
高-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen或D-Orn
<400> 37
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr,或Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Val, Ile, Leu, hLeu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Leu, Nle, Cpa, Cba, 高-Leu, Aoc或N-Me-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Tyr(Me), N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Sar, 二氢-
Trp, Ile, Leu, Ser, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu, 高-Glu, Asp, D-Asp,
D-高-Glu, Gla, β-高-Glu, 相应的D-氨基酸或电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap,
高-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen或D-Orn
<400> 38
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Leu, Nle, Cpa, Cba, 高-Leu, Aoc或N-Me-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Tyr(Me), N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar,
二氢-Trp, Ile, Leu, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu, 高-Glu, Asp, D-Asp,
D-高-Glu, Gla, β-高-Glu, 相应的D-氨基酸或电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn,
Dab, Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen
或D-Orn
<400> 39
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ser Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Leu, Nle, Cpa, Cba, 高-Leu, Aoc或N-Me-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Tyr(Me), N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar,
二氢-Trp, Ile, Leu, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在或任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu或β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab,
Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen或D-Orn
<400> 40
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ser Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Tyr(Me), N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar,
二氢-Trp, Ile, Leu, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu, β-高-Glu, 相应的
D-氨基酸以及电子等排体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸或Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab,
Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen,或D-Orn
<400> 41
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ser Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly, 3,3-
二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-二Cl),
Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基), Tyr(Me),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp,
Ile, Leu, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu或β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn,
Dab, Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, 高-Cys, Pen或D-Orn
<400> 42
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ser Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 43
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe
(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly, 3,3-
二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-二Cl),
Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基), Tyr(Me),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp,
Ile, Leu, Arg或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu或β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何氨基酸, D-Lys, N-Me-Lys或D-N-Me-Lys
<400> 43
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ser Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(4)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 修饰的高-Ser, 高-Ser-Cl或2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp或D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3),
Phe (4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-二Cl),
Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Tyr(Me)或高-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, Glu, D-Glu,和β-高-Glu
<400> 44
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ser Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 修饰的Ser, 修饰的高-Ser, 芳香基团或
2-甲基-苯甲酰基部分
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-对称, Arg-Me-不对称,
4-Guan, Cit, Cav或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ser, Gly, Thr, Ile或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Asp, N-Me-Asp, D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys,
Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met或N-甲基氨基酸
包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen或Pen(=O)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 不存在, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys,
Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal,
D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr,
二氢-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 接以上续；D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Bip,
Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala, Phe(4tBu), Phe(4-OMe),
Phe(4-COOH), Phe(2-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基), Phe(CF3),
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 接以上续；Phe(4CF3), 芳香环取代的Phe,
芳香环取代的Trp, 芳香环取代的His,
杂芳香氨基酸, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe,
或相应的D-氨基酸和适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 不存在, Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,
Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal,
1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, β-HPhe,
β-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 接以上续；N-Me-Dab, N-Me Lys, D-N-Me-Lys D-Dap, D-Dab,
O-Me-Glu, 适合的电子等排体 或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab,
适合的电子等排体, 或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在或任何氨基酸
<400> 45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6之间形成硫醚键的N-末端2-甲基苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ser, Gly, Thr,或Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen, Cys或D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe, D-Phe, Tyr, Bip, Tic, 1-Nal, 2-Nal或Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu, Glu, Tyr, b-高-Glu,或2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys, D-N-Me-Lys, Dap, Phe, D-Phe或不存在
<400> 46
Arg Xaa Asp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6之间形成硫醚键的N-末端2-甲基苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen, Cys, 高-Cys, Pen(=O)或D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, His, Bip, Tic, 1-Nal, 2-Nal, Phe(CH3),
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe,
Phe(2-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基), Phe(4-COOH), Phe(4OMe),
Phe(4tBu), Phe-(4-F), Phe(4CF3)或Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 不存在, Glu, β-高-Glu, Bip, O-Me-Glu, D-Lys, D-Phe, Tyr,
2-Nal, D-Tyr, Pro, Tic, D-Glu, D-Thr, D-Arg, D-Leu, D-Trp,
Phe(4-COOH), D-His, Pro, D-Pro或Glu(OMe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 不存在或任何氨基酸残基
<400> 47
Arg Ser Asp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6之间形成硫醚键的N-末端2-甲基苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-甲基-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ser, Gly, Thr或Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cys, D-Cys, Hcys或Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Trp, Tic, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Phe(4tBu)或Phe(4-COOH)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Glu, β-高-Glu或D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 任何氨基酸
<400> 48
Arg Xaa Asp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸, 脂肪酸, 脂环酸,或修饰的含有
具有一个或两个碳的侧链的2-甲基芳香酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4和位置10之间的硫醚连接
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, 高-Arg, Dap, Dab, Arg-Me-对称, Arg-Me-不对称,
4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-胍基), Phe(4-氨甲酰基
氨基), Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, Tyr, His或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr, Ile或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, 高-Leu, Nle或N-甲基氨基酸
包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
Cpa, Aoc, N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen或Pen(=O)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3),
Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly,
3,3-二苯基-Gly, 3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal,
D-2-Nal, Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(3-氨甲酰基), Phe (2-氨甲酰基),
Tyr(Me), 高-Phe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp,
Ile, Leu, Arg, Thr, 芳香氨基酸, 取代的芳香
氨基酸, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe,
1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F),
O-Me-Tyr, 二氢-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn,
N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；芳香环取代的Phe, 芳香环
取代的Trp, 芳香环取代的His, 杂芳香
氨基酸, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, Phe(4tBu),
Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(CF3), Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl),
Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), Bpa, Phe(3-Me),
Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, 或相应的D-氨基酸
以及适合的电子等排体替代物或不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸, Glu,
D-Glu, 高-Glu, β-高-Glu, Asp, D-高-Glu, Lys, Gln,
Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla,
Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab,
Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab,
D-His, Phe(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr, N-Me-Glu,
N-Me-Asp, α-H-Glu, 适合的电子等排体,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；相应的D-氨基酸或不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 不存在、任何氨基酸, 任何具有胺侧链的氨基酸,
Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab,
Dap, N-Me-Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His,
Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 接以上续； Gla, Cys, 高-Cys, 适合的电子等排体,
相应的D-氨基酸或相应的N-甲基氨基酸
<400> 49
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 与位置6的Xaa形成硫醚键的N-末端2-Me-苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-对称, Arg-Me-不对称,
4-Guan, Cit, Cav或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ser, Gly或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met,和N-甲基氨基酸包括
N-Me-Thr或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen或D-Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 不存在, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys,
Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal,
HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 二氢-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn,
D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 接以上续；联苯-Ala, 芳香环取代的Phe,
芳香环取代的Trp, 芳香环取代的His,
杂芳香氨基酸, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), Bpa,
Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, 4-Me-Phe,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 接以上续；相应的D-氨基酸以及适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 不存在, Glu, Amide, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala,
Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu,
β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr,
D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 接以上续；N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Glu, N-Me-Asp,
α-H-Glu, 适合的电子等排体 或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, 适合的
电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab,
适合的电子等排体 或相应的D-氨基酸
<400> 50
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> N-末端丙酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(6)
<223> 在N-末端和位置6之间的硫醚连接
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 51
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端α-溴异丁酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 52
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端乙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 53
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 54
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 55
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 56
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 57
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丁酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 58
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 59
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 60
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 61
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 62
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 63
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Tyr Lys
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 64
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 65
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 66
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 67
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 68
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 69
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 70
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 71
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1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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<400> 81
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
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<220>
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<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys(Ac)
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Lys
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
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<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 99
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Leu
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 100
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Ser
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 101
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Phe
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 102
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu His
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 103
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Gln
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 104
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Tyr
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Leu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 105
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Leu
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Ser
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 106
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Ser
1 5
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Phe
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 107
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Phe
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 108
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Glu
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-His
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 109
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu His
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Tyr
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 110
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Tyr
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有醚键的N-末端3-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 111
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有醚键的N-末端4-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 112
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 113
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Glu
1 5
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 114
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu
1 5
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Glu(OMe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 115
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 116
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 117
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 118
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Lys
1 5
<210> 119
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Atc
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 119
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu
1 5
<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 赤-β-苯基-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 120
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Ser Glu
1 5
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 赤-β-苯基-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 121
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Ser Glu
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 苏-β-苯基-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 122
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Ser Glu
1 5
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 苏-β-苯基-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 123
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Ser Glu
1 5
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bpa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 124
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu
1 5
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3-Me)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 125
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(2-Me)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 126
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(2-CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 127
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> β-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 128
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> β-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 129
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 130
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
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<223> β-二甲基-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
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<400> 130
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 131
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> β-二甲基-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 131
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 4-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 132
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 133
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu
1 5
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 134
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 135
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> N-Me-Asp
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 136
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Asp
1 5
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> α-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 137
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 138
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Cit
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 138
Xaa Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 139
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 139
Arg Ala Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 140
Arg Xaa Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Tbu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 141
Arg Xaa Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> N-Me-Glu
<220>
<223> C-末端OH
<400> 142
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu
1 5
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端乙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 143
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 144
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 145
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 146
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端乙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 147
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 148
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 149
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 150
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 151
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 152
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 153
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Tyr Lys
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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1 5
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 155
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<400> 157
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 158
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
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<222> (8)..(8)
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
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<222> (8)..(8)
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<222> (7)..(7)
<223> D-Phe
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<223> D-Lys
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 165
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Lys
1 5
<210> 166
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
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<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 175
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Aic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 179
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Aic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 180
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 181
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 182
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Tyr Glu Lys
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 183
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Phe Glu Lys
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 184
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 185
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 186
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Phe Glu Lys
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 187
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Phe Glu Lys
1 5
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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<400> 188
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Lys
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 189
Arg Ser Glu Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 190
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Leu Lys
1 5 10
<210> 191
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Ser Lys
1 5 10
<210> 192
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Phe Lys
1 5 10
<210> 193
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
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1 5 10
<210> 194
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Glu Lys
1 5 10
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Leu Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 197
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Ser Lys
1 5 10
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 198
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Phe Lys
1 5 10
<210> 199
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Glu Lys
1 5 10
<210> 201
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Tyr Lys
1 5 10
<210> 202
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 202
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 203
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Xaa Lys
1 5
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 204
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 205
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Xaa Lys
1 5
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 206
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa Lys
1 5
<210> 207
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 207
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 208
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 209
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 209
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Glu(OMe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 210
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Glu(OMe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 211
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 212
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 212
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 213
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 213
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 214
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 215
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 216
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Lys
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 217
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 218
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 219
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Glu(OMe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 220
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 221
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 221
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Lys
1 5
<210> 222
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 222
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端OH
<400> 223
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dap
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 224
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 225
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 226
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 227
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 228
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 229
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 230
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> N-末端和C-末端具有硫醚键的N-末端C(丙硫醚)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<223> C-末端C(丙硫醚)
<400> 230
Arg Ser Asp Thr Leu
1 5
<210> 231
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 231
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 232
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 233
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 234
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Phe Lys
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 239
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Lys
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 241
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Lys
1 5
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 243
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 245
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 245
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 247
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> D-Lys
<220>
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1 5
<210> 249
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Phe Lys
1 5
<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 254
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Trp Lys
1 5
<210> 255
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 255
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Phe Lys
1 5
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 256
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa His Lys
1 5
<210> 257
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 257
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Leu Lys
1 5
<210> 258
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 258
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Arg Lys
1 5
<210> 259
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa His Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<221> MOD_RES
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<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Leu
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Arg Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 265
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa Lys
1 5
<210> 266
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 267
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Lys
1 5
<210> 268
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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1 5
<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 269
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<221> MOD_RES
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<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 275
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 276
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-COOH)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 276
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 277
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 278
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 279
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 280
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 280
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 281
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 282
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 282
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 283
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Lys
1 5
<210> 284
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 285
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 286
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 287
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 288
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 289
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 290
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 291
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 292
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 293
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 294
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 294
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 295
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> N-Me-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 298
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 298
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 299
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 299
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 300
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 300
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 301
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丁酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 301
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 302
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 302
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 303
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 303
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Glu Lys
1 5
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dap
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 304
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 305
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 305
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 306
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dap
<220>
<223> C-末端Ac
<400> 306
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 307
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
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<400> 307
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1 5
<210> 308
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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<400> 308
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 309
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu
1 5
<210> 310
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端3-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端4-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 312
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 313
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Lys
1 5
<210> 314
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1 5
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 315
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Phe Lys
1 5
<210> 316
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa His Lys
1 5
<210> 317
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 317
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Leu Lys
1 5
<210> 318
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Arg Lys
1 5
<210> 319
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa Lys
1 5
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 320
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Thr Lys
1 5
<210> 321
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 322
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 323
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
1 5
<210> 324
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Lys
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<223> D-Phe
<220>
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Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Phe Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 328
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa His Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
<223> C-末端NH2
<400> 329
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Leu Lys
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<210> 330
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 330
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Arg Lys
1 5
<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-COOH)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 356
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 357
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-COOH)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 357
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-COOH)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 358
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 359
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 359
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 360
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 360
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 361
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 361
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 362
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 362
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 363
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 363
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 364
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 364
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 365
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 365
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 366
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 366
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Glu Lys
1 5
<210> 367
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> β-高-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
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<220>
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1 5
<210> 368
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 368
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa His Glu Lys
1 5
<210> 369
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 369
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 370
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 370
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1 5
<210> 371
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dab
<220>
<223> C-末端NH2
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1 5
<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 372
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Phe Lys
1 5
<210> 373
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 373
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Tyr Lys
1 5
<210> 374
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 374
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Lys
1 5
<210> 375
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 375
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Lys
1 5
<210> 376
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Pro
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 376
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Lys
1 5
<210> 377
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 377
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp His Lys
1 5
<210> 378
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-COOH)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 378
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Phe Lys
1 5
<210> 379
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 379
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa Lys
1 5
<210> 380
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 380
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Trp Lys
1 5
<210> 381
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端乙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 381
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 382
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1 5
<210> 383
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端丙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 383
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 384
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-苄基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 384
Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Lys
1 5
<210> 385
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> N-末端Ac
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 385
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu
1 5
<210> 386
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> N-末端Ac
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 386
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys
1 5
<210> 387
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-Me-苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-对称,
Arg-Me-不对称, 4-Guan, Cit, Cav或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ser, Gly或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或a 适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys,
Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met或N-甲基氨基酸
包括N-Me-Thr或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen或D-Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 不存在, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr,
Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal,
2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 二氢-Trp, Dap, Dab,
Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 接以上续；Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala,
芳香环取代的Phe, 芳香环取代的Trp,
芳香环取代的His, 杂芳香氨基酸, N-Me-Lys,
N-Me-Lys(Ac), Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 接以上续；4-Me-Phe 或相应的D-氨基酸
和适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 不存在, Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,
Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-高-Glu,
2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-高-Phe, β-Glu, D-Tyr,
D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 接以上续；N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Glu, N-Me-Asp,
α-H-Glu, 适合的电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, 适合的
电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, 适合的
电子等排体或相应的D-氨基酸
<400> 387
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 388
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在,或任何天然存在的氨基酸, 适合的电子等排体
或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 含有具有一个或两个碳的侧链并能够形成硫醚键的任何氨基酸残基
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-对称, Arg-Me-不对称,
4-Guan, Cit, Cav或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或a 适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met或N-甲基氨基酸包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen或D-Pen
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp,Tyr,
His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal,
D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 二氢-Trp,
Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Bip, Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala,
芳香环取代的Phe, 芳香环取代的Trp,
芳香环取代的His, 杂芳香氨基酸,
N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe 或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续;和适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在或Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu,
Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal,
1-Nal, D-Asp, Bip, β-高-Phe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys,
Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；D-Dap, D-Dab, 适合的电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu,
Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn,
D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys,
D-Dap, D-Dab, 适合的电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 不存在, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val,
Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys,
N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap,
D-Dab，适合的电子等排体,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 接以上续；相应的D-氨基酸或相应的N-甲基氨基酸
<400> 388
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 389
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸, 脂肪族氨基酸, 脂环族氨基酸或
含有具有一个或两个碳的侧链并能形成硫醚键的修饰的2-甲基芳香酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, 高-Arg, Dap, Dab, Arg-Me-对称, Arg-Me-不对称,
4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-胍基),
Phe(4-氨甲酰基氨基), Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, Tyr, His
或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr, Ile或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg,Asn,
Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, 高-Leu, Nle或N-甲基氨基酸
包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
正丁基Ala, 正戊基Ala, 正己基Ala, Nle, 环丁基-Ala,
Cpa, Aoc, N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen或Pen(=O)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在, Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3),
Phe(4-CH3), Phe (4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, b-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(2-氨甲酰基), Tyr(Me), 高-Phe,
N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp, Ile, Leu,
Arg, Thr, 芳香氨基酸 , 取代的
芳香氨基酸, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar,
1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F),
O-Me-Tyr, 二氢-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn,
N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；芳香环取代的Phe,
杂芳香环取代的Trp, 芳香环取代的His,
芳香氨基酸, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe,
Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(3-氨甲酰基), Phe(CF3), Phe(2,4-二Cl),
Phe(3,4-二Cl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3)或
相应的D-氨基酸和适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在, 任何芳香氨基酸, 任何取代的芳香氨基酸,
Glu, D-Glu, 高-Glu, β-高-Glu, Asp, D-高-Glu, Lys,
Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met,
Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-高-Glu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys,
Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys,
D-Dap, D-Dab, D-His, Phe(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr,
适合的电子等排体 或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 不存在或任何氨基酸, 任何具有胺侧链的氨基酸,
Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab,
Dap, N-Me-Dap, 高-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His,
Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 接以上续；Gla, Cys, 高-Cys, 适合的电子等排体,
相应的D-氨基酸,和相应的N-甲基氨基酸
<400> 389
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 390
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端2-甲基苯甲酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Pen, Cys, D-Cys或高-Cys
<400> 390
Arg Ser Glu Thr Leu Xaa
1 5
<210> 391
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端乙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 391
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 392
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<223> 在N-末端和位置6的残基之间具有硫醚键的N-末端乙酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Me-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 高-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-Lys
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 392
Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Lys
1 5
<210> 393
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 不存在或任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸, 脂肪酸, 脂环酸,或修饰的
含有具有一个或两个碳的侧链的2-甲基芳香酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(10)
<223> 位置4与位置10的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N(α)-Me-Arg, Arg, 高-Arg, Dap, Dab, Arg-Me-对称,
Arg-Me-不对称, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-胍基),
Phe(4-氨甲酰基氨基), Phe(4-NH2), N-Me-高-Arg, Tyr, His
或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ser, Gly, Thr, Ile或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys,
Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, 高-Leu, Nle或
N-甲基氨基酸包括N-Me-Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu,
n-Butyl-Ala, n-Pentyl-Ala, n-Hexyl-Ala, Nle, 环丁基-Ala,
Cpa, Aoc, N-Me-Leu或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen或Pen(=O)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 不存在或Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3),
Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-二苯基-Gly,
3,3-二苯基-Ala, Tic, β-高-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal,
Phe(2,4-二Cl), Phe(3,4-二Cl), Phe(4-氨甲酰基), Phe(3-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(2-氨甲酰基), Tyr(Me),高-Phe, N-Me-Phe,
N-Me-Tyr, Ser, Sar, 二氢-Trp, Ile, Leu, Arg, Thr,
芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸, Gly, Gln, Asn,
Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal,
D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr,
二氢-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap,
D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-二苯基), 联苯-Ala, 芳香
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；环取代的Phe, 芳香环
取代的Trp, 芳香环取代的His,
杂芳香氨基酸, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe,
Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-氨甲酰基),
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 接以上续；Phe(3-氨甲酰基), Phe(CF3), Phe(2,4-二Cl),
Phe(3,4-二Cl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), Bpa,
Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe或相应的
D-氨基酸或适合的电子等排体替代物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 不存在或任何芳香氨基酸, 取代的芳香氨基酸,
Glu, D-Glu, 高-Glu, β-高-Glu, Asp, D-高-Glu, Lys,
Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met,
Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-高-Glu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe,
D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab,
N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, D-His, Phe(4-COOH), Tic, D-Trp,
D-Leu, D-Arg, D-Thr, N-Me-Glu, N-Me-Asp, α-H-Glu,
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 接以上续；电子等排体或相应的D-氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> 不存在或任何氨基酸
<400> 393
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 394
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 能够与位置7的Xaa形成硫醚键的芳香酸基团,
2-甲基苯甲酰基, 丙酰基, 异丁酰基, 乙酰基或丁酰基
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 位置1与位置7的Xaa之间的硫醚键
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 任选的N(α)甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Cys, Pen, HCys, D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Glu, D-Glu, D-Lys
<400> 394
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa
1 5

Claims (12)

1.由氨基酸序列组成、或者由氨基酸序列和末端修饰基团组成的肽分子或其药物可接受的盐，其中所述氨基酸序列由以下序列组成：
(2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β- 高-Glu)-(D-Lys)-NH2，或者
(2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β-高-Glu)-(D-Lys)-OH，
其中所述肽分子包含2-甲基苯甲酰基和Pen之间的硫醚键，
并且其中所述末端修饰基团选自：DIG、PEG4、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG4K、PEG5K、具有400Da至40,000Da分子量的聚乙二醇、IDA、Ac-IDA、ADA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸以及AADA。
2.肽分子或其药物可接受的盐，其中所述肽分子是包含两个肽单体的二聚体，其中所述肽分子由选自以下的序列或结构组成：
((2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β- 高-Glu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222)；或
((2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β- 高-Glu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223)，
其中两个肽单体通过DIG连接，所述DIG连接至所述两个肽单体的每一个的D-Lys氨基酸，并且其中每个肽单体包含 2-甲基苯甲酰基和Pen之间的硫醚键。
3.如权利要求2所述的肽分子或其药物可接受的盐，其中所述肽分子由以下序列或结构组成：
((2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β- 高-Glu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222)，
其中两个肽单体通过DIG连接，所述DIG连接至所述两个肽单体的每一个的D-Lys氨基酸，并且其中每个肽单体包含 2-甲基苯甲酰基和Pen之间的硫醚键。
4.如权利要求2所述的肽分子或其药物可接受的盐，其中所述肽分子由以下序列或结构组成：
((2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β-高-Glu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223)，
其中两个肽单体通过DIG连接，所述DIG连接至所述两个肽单体的每一个的D-Lys氨基酸，并且其中每个肽单体包含 2-甲基苯甲酰基和Pen之间的硫醚键。
5.药物组合物，其包含权利要求2-4中任一项所述的肽分子或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述肽分子由以下序列或结构组成：
((2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β- 高-Glu)-(D-Lys)-NH2)2 (SEQ ID NO: 222)，
其中两个肽单体通过DIG连接，所述DIG连接至所述两个肽单体的每一个的D-Lys氨基酸，并且其中每个肽单体包含 2-甲基苯甲酰基和Pen之间的硫醚键。
7.如权利要求5所述的组合物，其中所述肽分子由以下序列或结构组成：
((2-甲基苯甲酰基)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-( β -高-Glu)-(D-Lys)-OH)2 (SEQ ID NO: 223)，
其中两个肽单体通过DIG连接，所述DIG连接至所述两个肽单体的每一个的D-Lys氨基酸，并且其中每个肽单体包含 2-甲基苯甲酰基和Pen之间的硫醚键。
8.权利要求2-4中任一项所述的肽分子或其药物可接受的盐，或者权利要求5-7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与整合素α4β7的生物功能有关的疾病或病况的药物中的用途，其中所述疾病或病况选自：炎症性肠疾病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、胃肠癌症、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、原发性硬化性胆管炎、GI道中的人免疫缺陷病毒感染、嗜酸细胞性哮喘、嗜酸细胞性食管炎、胃炎以及移植物抗宿主疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述炎症性肠疾病选自成人炎症性肠疾病、小儿炎症性肠疾病和青少年炎症性肠疾病。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述炎症性肠疾病为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
11.权利要求2-4中任一项所述的肽分子或其药物可接受的盐，或者权利要求5-7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与整合素α4β7的生物功能有关的疾病或病况的药物中的用途，其中所述疾病或病况为放疗、化疗、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎。
12.如权利要求8所述的用途，其中所述结肠炎选自显微镜下结肠炎和胶原性结肠炎。
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