PL192359B1 - Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) - Google Patents
Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)Info
- Publication number
- PL192359B1 PL192359B1 PL331896A PL33189697A PL192359B1 PL 192359 B1 PL192359 B1 PL 192359B1 PL 331896 A PL331896 A PL 331896A PL 33189697 A PL33189697 A PL 33189697A PL 192359 B1 PL192359 B1 PL 192359B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- arg
- glp
- lys
- derivative
- medicament
- Prior art date
Links
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 277
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims abstract description 256
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 156
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 153
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 141
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 141
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 43
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 87
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 160
- -1 10-carboxyundecanoyl Chemical group 0.000 claims description 107
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 101001032756 Rattus norvegicus Granzyme-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 78
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 65
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 51
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 51
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 45
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 45
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 44
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 43
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 claims description 41
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 38
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 claims description 33
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 86
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 2
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 2
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 claims 2
- OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Lys Chemical group C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 17
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 abstract description 2
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 abstract 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 766
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 304
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 296
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 268
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 260
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 80
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 54
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 41
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 39
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 39
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 35
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 27
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 9
- 102220290157 rs771847879 Human genes 0.000 description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 8
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 4
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 4
- 230000001369 glucagonostatic effect Effects 0.000 description 4
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 101001070498 Homo sapiens Golgin subfamily A member 6A Proteins 0.000 description 3
- 101000877314 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 3
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 102000055817 human GOLGA6A Human genes 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 3
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- 101800001226 Glicentin-related polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101150118523 LYS4 gene Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 2
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 101100323865 Xenopus laevis arg1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEDHZOVUDEBGW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NZEDHZOVUDEBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEVKKHALHSUMB-RYVRVIGHSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[2-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O WSEVKKHALHSUMB-RYVRVIGHSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N (4r)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6-dimethoxy-4,9-dihydro-1h-benzo[f][2]benzofuran-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2C3=C(COC3=O)CC3=CC=C(C(=C32)OC)OC)=C1 URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 101150026173 ARG2 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 108700040115 Adenosine deaminases Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100228196 Caenorhabditis elegans gly-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100129088 Caenorhabditis elegans lys-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101100114697 Danio rerio cpeb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102400000320 Glicentin Human genes 0.000 description 1
- 101800002945 Glicentin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 101001039966 Homo sapiens Pro-glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241001643667 Orpha Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000829189 Staphylococcus aureus Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000012088 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010075974 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002303 hypothalamus releasing factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- BFYLULHOYZNWPC-UHFFFAOYSA-N n-[[4,5-dimethyl-1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazol-2-yl]methyl]-2,4-dimethoxy-n-(3-methylbutyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N(CCC(C)C)CC1=NC(C)=C(C)N1CC1=CC=CC=C1C BFYLULHOYZNWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000002807 parathyroid gland hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000010656 regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102200071102 rs104894884 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
Abstract
1. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zosta lo zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), b ed aca agonist a ludzkiego receptora GLP-1, maj aca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmuj acej grup e CH 3 (CH 2 ) n CO-, w której n wy- nosi 4-38, grup e HOOC(CH 2 ) m CO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przy laczony do reszty aminokwasowej innej ni z N-ko ncowa lub C-ko ncowa reszta ami- nokwasowa. 34. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a i farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e lub no snik, znamienny tym, ze jako t e substancj e czynn a zawiera pochodn a okre slon a w zastrz. 1. 51. Zastosowanie pochodnej okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia insulino- niezale znej cukrzycy. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-(7-37) lub analogu GLP-1(7-37).
Peptydy są szeroko stosowane w medycynie i od kiedy możliwa jest ich produkcja z zastosowaniem technik rekombinacji DNA można oczekiwać, że ich znaczenie wzrośnie także w nadchodzących latach. Przy stosowaniu w terapii natywnych peptydów lub ich analogów ogólnie stwierdza się, że wykazują one wysoki poziom klirensu. Wysoki poziom klirensu środka terapeutycznego może być niedogodny w przypadkach, gdy wymagane jest utrzymanie jego wysokiego poziomu w krwi przez przedłużony okres czasu, ponieważ wtedy może być konieczne kilkakrotne podawanie.
Przykładami peptydów o wysokim poziomie klirensu są: ACTH, czynnik uwalniający kortykotropiny, angiotensyna, kalcytonina, insulina, glukagon, glukagonopodobny peptyd-1, glukagonopodobny peptyd-2, insulinopodobny czynnik wzrostowy-1, insulinopodobny czynnik wzrostowy-2, peptyd hamujący gastrynę, czynnik uwalniający hormon wzrostu, przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylanową, sekretyna, enterogastryna, somatostatyna, somatotropina, hormon gruczołu przytarczycznego, trombopoetyna, erytropoetyna, podwzgórzowe czynniki uwalniające, prolaktyna, hormony tyreotropowe, endorfiny, enkefaliny, wazopresyna, oksytocyna, opioidy oraz ich analogi, dysmutaza ponadtlenkowa, interferon, asparaginaza, arginaza, deaminaza argininowa, deaminaza adenozynowa i rybonukleaza. W niektórych przypadkach możliwe jest wpływanie na profil uwalniania peptydów przez zastosowanie odpowiednich środków farmaceutycznych, jednak to rozwiązanie ma wiele różnych mankamentów i nie jest ogólnie stosowane.
Hormony regulujące wydzielanie insuliny należą do tak zwanej osi enteroinsularnej, to jest grupy hormonów uwalnianych z błony śluzowej układu żołądkowo-jelitowego w odpowiedzi na obecność i absorbcję w jelicie składników odżywczych wywołujących wczesne i wzmożone uwalnianie insuliny. Efekt wzmocnienia wydzielania insuliny, tak zwany efekt inkretynowy, jest prawdopodobnie kluczowy dla normalnej tolerancji glukozy. Wiele hormonów żołądkowo-jelitowych, włącznie z gastryną i sekretyną (cholecystokinina nie jest hormonem insulinotropowym u ludzi) to hormony insulinotropowe, ale jedynymi istotnymi fizjologicznie, odpowiadającymi za efekt inkretynowy, są insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy, GIP oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GIP-1). GIP, wyizolowany w 1973 roku (1), natychmiast wzbudził znaczne zainteresowanie diabetologów ze względu na swoje właściwości insulinotropowe. Jednakże wiele z badań prowadzonych przez kolejne lata jasno wykazało, że zaburzenie wydzielania GIP nie jest związane z patogenezą cukrzycy insulinozależnej (IDDM) oraz cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM) (2).
Ponadto stwierdzono, że hormon insulinotropowy, GIP, jest prawie nieskuteczny w NIDDM (2). Inny hormon inkretynowy, GLP-1, jest najsilniejszą znaną substancją insulinotropową (3). W odróżnieniu od GIP, jest on zaskakująco skuteczny w stymulacji wydzielania insuliny u pacjentów z NIDDM. Ponadto, oraz w odróżnieniu od innych hormonów insulinotropowych (być może z wyjątkiem sekretyny), silnie hamuje on wydzielanie glukagonu. Ze względu na to działanie wykazuje on efekt wzmożonego obniżenia poziomu glukozy we krwi w szczególności u pacjentów z NIDDM.
GLP-1, produkt proglukagonu (4), jest jednym z najmłodszych członków rodziny peptydów sekretyna-VIP, ale obecnie ustalono, że jest ważnym hormonem jelitowym odgrywającym funkcję regulacyjną w metabolizmie glukozy oraz wydzielaniu i metabolizmie żołądkowo-jelitowym (5). Gen glukagonu podlega innej obróbce w trzustce i jelicie. W trzustce (9) obróbka prowadzi do uformowania i równocześnie wydzielenia 1) samego glukagonu, obejmującego pozycje 33-61 proglukagonu (PG); 2) peptydu N-końcowego składającego się z 30 aminokwasów (PG 1-30)), często nazywanego trzustkowym peptydem pokrewnym glicentynie, GRPP (10, 11); 3) heksapeptydu odpowiadającego PG (64-69); 4) oraz tak zwanego głównego fragmentu proglukagonu (PG (72-158)) niosącego dwie sekwencje glukagonopodobne (9). Glukagon wydaje się być jedynym aktywnym biologicznie produktem. W odróżnieniu od tego, w błonie śluzowej jelita glukagon znajduje się w większej cząsteczce, przy czym te dwa peptydy glukagonopodobne są tworzone oddzielnie (8).
Następujące produkty są tworzone i równocześnie wydzielane: 1) glicentyna, odpowiadająca PG (1-69), z sekwencją glukagonu zajmującą pozycje o numerach 33-61 (12); 2) GLP-1(7-36)amid (PG (78-107))amid (13) (a nie tak jak pierwotnie uważano PG (72-107)amid lub 108, który jest nieaktywny). Powstają także niewielkie ilości przedłużonych na C-końcu o glicynę, ale tak samo aktywnych biologicznie peptydów GLP-1(7-37), (PG (78-108)) (14); 3) peptyd łączący-2 (PG (111-122)amid) (15); oraz 4) GLP-2
PL 192 359 B1 (PG (126-158)) (15, 16). Frakcja glicentyny jest następnie rozszczepiana na GRPP (PG 1-30)) i oksyntomodulinę (PG (33-69)) (17, 18). Z tych peptydów najwyraźniejsze właściwości biologiczne ma GLP-1.
Ze względu na równoczesne wydzielanie GLP-1 z glicentyną/enteroglukagonem wiele badań nad wydzielaniem enteroglukagonu (6, 7) odnosi się także w pewnym stopniu do wydzielania GLP-1, ale GLP-1 jest metabolizowany znacznie szybciej, z osoczowym okresem półtrwania u ludzi wynoszącym 2 minuty (19). Węglowodany lub bogate w tłuszcze posiłki stymulują wydzielanie (20), prawdopodobnie w wyniku bezpośredniej interakcji jeszcze nie zaabsorbowanych składników odżywczych z mikrokosmkami komórek L typu otwartego błony śluzowej jelita. Mogą istnieć mechanizmy wewnątrzwydzielnicze lub nerwowe wywołujące wydzielanie GLP-1, ale nie wykazano ich istnienia u ludzi.
Funkcję inkretynową GLP-1(29-31) wyraźnie zilustrowano w doświadczeniach z antagonistą receptora GLP-1, eksendyną 9-39, która znacznie obniża efekt inkretynowy wywoływany doustnym podawaniem glukozy u szczurów (21, 22). Hormon oddziaływuje bezpośrednio z komórkami β przez receptor GLP-1 (23) należący do rodziny receptorów glukagon/VIP/kalcytonina połączonych z białkami G i mających 7 domen transbłonowych.
Ważną rolę receptora GLP-1 w regulacji wydzielania insuliny zilustrowano w ostatnich doświadczeniach, w których przeprowadzono u myszy ukierunkowane naruszenie genu receptora GLP-1. Zwierzęta homozygotyczne pod względem tego naruszenia wykazywały znaczne pogorszenie tolerancji glukozy oraz hiperglikemię podczas głodzenia, a nawet zwierzęta heterozygotyczne wykazywały nietolerancję glukozy (24). Mechanizm przewodzenia sygnału (25) początkowo jest związany z aktywacją cyklazy adenylanowej, ale podniesienie poziomu wewnątrzkomórkowego Ca2+ jest także istotne (25, 26). Działanie hormonu jest najlepiej opisane jako wzmocnienie stymulowanego glukozą uwalniania insuliny (25), ale mechanizm łączący stymulację glukozą i GLP-1 nie jest znany. Może być on związany z wywoływanym wapniem uwalnianiem wapnia (26, 27).
Jak już wspomniano, insulinotropowe działanie GLP-1 jest zachowane w cukrzycowych komórkach β. Powiązanie tych ostatnich z ich zdolnością do przekazywania „kompetencji glukozowej do izolowanych komórek wydzielających insulinę (26, 28), które słabo odpowiadają na samą glukozę lub GLP-1, ale w pełni na kombinację obu z nich, także nie jest znane.
Jednakże równie istotne jest to, że ten hormon także silnie hamuje wydzielanie glukagonu (29). Mechanizm tego działania nie jest znany, ale wydaje się być parakrynny, poprzez sąsiadujące komórki insulinowe lub somatostatynowe (25). Ponadto glukagonostatyczne działanie jest zależne od glukozy, toteż efekt hamowania obniża się wraz ze spadkiem poziomu glukozy we krwi. Ze względu na ten podwójny efekt, jeżeli w osoczu wzrasta stężenie GLP-1, albo poprzez wzmożone wydzielanie, albo przez podanie egzogenne, stosunek molowy insuliny do glukagonu w krwi docierającej do wątroby przez krążenie wrotne jest znacznie podwyższony, przez co spada produkcja glukozy w wątrobie (30).
W wyniku tego obniża się stężenie glukozy we krwi. Ze względu na glukozozależność działania insulinotropicznego i glukagonostatycznego, efekt obniżenia poziomu glukozy jest samoograniczający się, a zatem ten hormon nie powoduje hipoglikemii bez względu na dawkę (31). To działanie jest zachowane u pacjentów z cukrzycą (32), u których podanie nieco ponadfizjologicznych dawek GLP-1 może całkowicie znormalizować poziom glukozy we krwi, pomimo słabej kontroli metabolicznej oraz wtórnych uszkodzeń odpowiedzi na sulfonylomocznik (33). Rolę działania glukagonostatycznego ilustruje odkrycie, że GLP-1 obniża także poziom glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez resztkowej zdolności wydzielniczej komórek β (34).
Poza swoim działaniem na wysepki trzustkowe, GLP-1 wykazuje silne działanie w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Podawany w ilościach fizjologicznych GLP-1 silnie hamuje wydzielanie kwasów żołądkowych wywołane pentagastryną, a także pożywieniem (35, 36). Hamuje on także prędkość opróżniania żołądka oraz wydzielanie enzymów trzustkowych (36).
Podobny efekt hamowania wydzielania żołądkowego i trzustkowego oraz ruchliwości można wywołać u ludzi pod wpływem perfuzji jelita krętego roztworami zawierającymi węglowodany lub lipidy (37, 38). Równocześnie silnie stymulowane jest wydzielanie GLP-1 i przypuszczano, że GLP-1 może być przynajmniej częściowo odpowiedzialny za tak zwany efekt „przebicia jelita krętego (38). W rzeczywistości ostatnie badania zasugerowały, że fizjologicznie efekt przebicia jelita krętego wywołany przez GLP-1 może być istotniejszy niż działanie wywierane na wysepki trzustkowe. Tak więc, według wyników badań odpowiedzi na dawkę, GLP-1 wpływa na stopień opróżniania żołądka, gdy jest podawany w ilościach przynajmniej tak niskich jak wymagane do wpływu na wydzielanie wysepkowe (39).
PL 192 359 B1
GLP-1 wydaje się wywierać wpływ na pobór pożywienia. Dokomorowe podawanie GLP-1 znacznie hamuje pobór pożywienia u szczurów (40, 42). Efekt ten wydaje się być wysoko specyficzny. Zatem przedłużony na N-końcu GLP-1(PG 72-107)amid jest nieaktywny i odpowiednie dawki antagonisty GLP-1, ekstendyny 9-39, znoszą efekty GLP-1 (41). Ostre, obwodowe podawanie GLP-1 nie hamuje ostro poboru pożywienia u szczurów (41, 42). Jednakże nadal jest możliwe, że GLP-1 wydzielany z jelitowych komórek L może działać jako sygnał sytości.
Nie tylko efekty insulinotropowe, ale także skutki działania GLP-1 na przewód żołądkowojelitowy utrzymują się u pacjentów z cukrzycą (43) i mogą pomóc w ograniczeniu wywoływanych pożywieniem wzrostów poziomu glukozy, a przy tym, co istotniejsze, mogą wpływać na pobór pożywienia. Wykazano, że dożylne podawanie, stale przez tydzień, GLP-1 w ilości 4 ng/kg/min, znacznie polepsza kontrolę obecności glukozy we krwi u pacjentów z NIDDM bez znaczących efektów ubocznych (44). Peptyd jest całkowicie aktywny po podaniu podskórnym (45), ale jest szybko degradowany głównie przez enzymy podobne do peptytazy dipeptydylowej IV (46, 47).
Cytowana powyżej literatura
1. Pederson RA. Gastric Inhibitory Polypeptide. In Walsh JH, Dockray GJ (eds) Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York 1994, pp. 217259.
2. Krarup T. Immunoreactive gastric inhibitory polypep tide. Endocr Rev 1988;9:122-134.
3. 0rskov C. Glucagon-like peptide-1, a new hormone of the enteroinsular axis. Diabetologia
1992; 35:701-711.
4. Bell GI, Sanchez-Pescador R, Laybourn PJ, Najarian RC. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene. Nature 1983; 304: 368-371.
5. Holst J J. Glucagon-like peptide-1(GLP-1) - a newly discovered GI hormone. Gastroenterology 1994; 107: 1848-1855.
6. Holst JJ. Gut glucagon, enteroglucagon, gut GLI, glicentin-current status. Gastroenterology
1983;84:1602-1613.
7. Holst JJ, 0rskov C. Glucagon and other proglucagon-derived peptides. In Walsh JH, Dockray GJ, eds. Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York, pp. 305-340, 1993.
8. 0rskov C, Holst JJ, Knuhtsen S, Baldissera FGA, Poulsen SS, Nielsen OV. Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted products of the glucagon gene, are secreted separately from the pig smali intestine, but not pancreas. Endocrinology 1986;119:1467-1475.
9. Holst JJ, Bersani M, Johnsen AH, Kofod H, Hartmann B, 0rskov C. Proglucagon processing in porcine and human pancreas. J Biol Chem, 1994; 269: 18827-1883.
10. Moody AJ, Holst JJ, Thim L, Jensen SL. Relationship of glicentin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas. Nature 1981; 289: 514-516.
11. Thim L, Moody AJ, Purification and chemical characterisation of a glicentin-related pancreatic peptide (proglucagon fragment) from porcine pancreas. Biochim Biophys Acta 1982;703:134-141.
12. Thim L, Moody AJ. The primary structure of glicentin (proglucagon). Regul Pept 1981;2:139-151.
13. 0rskov C, Bersani M, Johnsen AH, H0jrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon-like peptide-1(GLP-1) from human and pig smali intestine. J. Biol. Chem. 1989;264:12826-12829.
14. 0rskov C, Rabenh0j L, Kofod H, Wettergren A, Holst JJ. Production and secretion of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide-1(GLP-1) in man. Diabetes 1991; 43: 535-539.
15. Buhl T, Thim L, Kofod H, 0rskov C, Harling H, & Holst JJ: Naturally occurring products of proglucagon 111-160 in the porcine and human smali intestine. J. Biol. Chem. 1988;263:8621-8624.
16. 0rskov C, Buhl T, Rabenh0j L, Kofod H, Holst JJ: Carboxypeptidase-B-like processing of the C-terminus of glucagon-like peptide-2 in pig and human smali intestine. FEBS Letters, 1989;247:193-106.
17. Holst JJ. Evidence that enteroglucagon (II) is iden tical with the C-terminal sequence (residues 33-69) of glicentin. Biochem. J. 1980;187:337-343.
18. Bataille D, Tatemoto K, Gespach C, Jornvall H, Rosselin G, Mutt V. Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum. Characterisation of the peptide. FEBS Lett. 1982;146:79-86.
19. 0rskov C, Wettergren A, Holst JJ. The metabolic rate and the biological effects of GLP-1 7-36 amide and GLP-1 7-37 in healthy volunteers are identical. Diabetes 1993;42:658- 661.
20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1(7-36) amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to
PL 192 359 B1 nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns. J. Endocrinol. 1993; 138: 159-166.
21. Kolligs F, Fehmann HC, Goke R, Goke B. Reduction of the incretin effect in rats by the glucagon-like peptide-1 receptor antagonist exendin (9-39)amide. Diabetes 1995; 44: 16-19.
22. Wang Z, Wang RM, Owji AA, Smith DM, Ghatei M, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 is a physiological incretin in rat. J. Clin. Invest. 1995; 95: 417-421.
23. Thorens B. Expression cloning of the pancreatic b cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide 1. Proc. Natl. Acad. Sci. 1992;89:8641-4645.
24. Scrocchi L, Auerbach AB, Joyner AL, Drucker DJ. Diabetes in mice with targeted disruption of the GLP-1 receptor gene. Diabetes 1996; 45: 21A.
25. Fehmann HC, Goke R, Goke B. Celi and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-I (GLP-1) and glucose-dependent insulin releasing polypeptide (GIP). Endocrine Reviews, 1995; 16: 390-410.
26. Gromada J, Dissing S, Bokvist K, Renstrom E, Fr0kjćr-Jensen J, Wulff BS, Rorsman P. Glucagon-like peptide I increases cytoplasmic calcium in insulin-secreting bTC3-cells by enhancement of intracellular calcium mobilisation. Diabetes 1995; 44: 767-774.
27. Holz GG, Leech CA, Habener JF. Activation of a cAMP-regulated Ca2+-signaling pathway in pancreatic β-cells by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1. J. Biol. Chem. 1996; 270: 17749-17759.
28. Holz GG, Kijhltreiber WM, Habener JF.- Pancreatic beta-cells are rendered glucose competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1(7-37). Nature 1993, 361:362-365.
29. 0rskov C, Holst JJ, Nielsen OV: Effect of truncated glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107 amide) on endocrine secretion from pig pancreas, antrum and stomach. Endocrinology 1988;123:2009-2013.
30. Hvidberg A, Toft Nielsen M, Hilsted J, 0rskov C, Holst JJ. Effect of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78107 amide) on hepatic glucose production in healthy man. Metabolism 1994;43:104-108.
31. Qualmann C, Nauck M, Holst JJ, 0rskov C, Creutzfeldt W. Insulinotropic actions of intravenous glucagon-like peptide-1 [7-36 amide] in the fasting state in healthy subjects. Acta Diabetologica, 1995; 32: 13-16.
32. Nauck MA, Heimesaat MM, 0rskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of GLP-1(7-36 amide) but not of synthetic human GIP in patients with type 2-diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1993;91:301-307.
33. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous GLP-1(7-36 amide) in type 2-diabetic patients. Diabetologia 1993;36:741-744.
34. Creutzfeldt W, Kleine N, Willms B, 0rskov C, Holst JJ, Nauck MA. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-liem, peptide-1(7-36 amide) in type I diabetic patients. Diabetes Care 1996; 19: 580-586.
35. Schjoldager BTG, Mortensen PE, Christiansen J, 0rskov C, Holst JJ. GLP-1(glucagon-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucagon, inhibit gastric acid secretion in man. Dig. Dis. Sci. 1989; 35:703-708.
36. Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, Myhre J, Christiansen J, Holst JJ. Truncated GLP-1(proglucagon 72-107amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig. Dis. Sci. 1993, 38:665-673.
37. Layer P, Holst JJ, Grandt D, Goebell H: Ileal release of glucagon-like peptide-1(GLP-1): association with inhibition of gastric acid in humans. Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 1074-1082.
38. Layer P, Holst JJ. GLP-1: A humoral mediator of the ileal brake in humans ? Digestion 1993; 54: 385-386.
39. Nauck M, Ettler R, Niedereichholz U, 0rskov C, Holst JJ, Schmiegel W. Inhibition of gastric emptying by GLP-1(7-36 amide) or (7-37): effects on postprandial glycaemia and insulin secretion. Abstract. Gut 1995; 37 (suppl. 2): A124.
40. Schick RR, vorm Walde T, Zimmermann JP, Schusdziarra V, Classen M. Glucagon-like peptide 1-a novel brain peptide involved in feeding regulation. In Ditschuneit H, Gries FA, Hauner H, Schusdziarra V, Wechsler JG (eds.) Obesity in Europe. John Libbey & Company Itd, 1994; pp. 363-367.
PL 192 359 B1
41. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Goke R, Fink-Jensen A, Jessop DS, M0ller M, Sheikh S. Brain GLP-1(7-36) amide receptors play a major role in regulation of food and water intake. Am. J. Physiol., 1996, in press.
42. Turton MD, O' Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CMB, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the regulation of feeding. Nature 1996; 379: 69-72.
43. Willms B, Werner J, Creutzfeldt W, 0rskov C, Holst JJ, Nauck M. Inhibition of gastric emptying by glucagon-like peptide-1(7-36 amide) in patients with type-2-diabetes mellitus. Diabetologia 1994; 37, suppl. 1: A118.
44. Larsen J, Jallad N, Damsbo P. One-week continuous infusion of GLP-1(7-37) improves glycaemic control in NIDDM. Diabetes 1996; 45, suppl. 2: 233A.
45. Ritzel R, 0rskov C, Holst J J, Nauck MA. Pharmacokinetic, insulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP1 [7-36 amide] after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response relationships. Diabetologia 1995; 38: 720-725.
46. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 952-957.
47. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. 1995. Both subcutaneous and intravenously administered glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 44: 1126-1131.
Sekwencja aminokwasowa GLP-1 została podana np. przez Schmidta i innych (Diabetologia 28, 704-707 (1985)). Pomimo że interesujące właściwości farmakologiczne GLP-1(7-37) i jego analogów przyciągnęły wiele uwagi w ostatnich latach, niewiele jest wiadomo na temat struktury tych cząsteczek. Drugorzędowa struktura GLP-1 w micelach została opisana przez Thortona i innych (Biochemistry 33, 3532-3539 (1994)), ale uważa się, że w normalnych roztworach GLP-1 jest bardzo elastyczną cząsteczką. Niespodziewanie stwierdzono, że derywatyzacja tej stosunkowo małej i bardzo elastycznej cząsteczki dostarczyła związki, których poziom w osoczu utrzymuje się przez przedłużony okres czasu przy zachowaniu aktywności.
GLP-1 i analogi GLP-1 oraz ich fragmenty są potencjalnie użyteczne np. w leczeniu cukrzycy typu 1 i typu 2. Jednakże wysoki poziom klirensu ogranicza użyteczność tych związków, toteż nadal istnieje zapotrzebowanie na ulepszenia w tej dziedzinie. Tak więc jednym z celów wynalazku jest dostarczenie pochodnych GLP-1 oraz jego analogów wykazujących przedłużony profil działania w porównaniu z GLP-1(7-37). Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie pochodnych GLP-1 oraz jego analogów wykazujących niższy klirens niż GLP-1(7-37). Innym celem wynalazku jest dostarczenie środka farmaceutycznego zawierającego związek według wynalazku oraz zastosowanie związku według wynalazku w celu dostarczenia takiego środka.
Ludzki GLP-1 jest peptydem o 37 resztach aminokwasowych, pochodzącym od preproglukagonu syntetyzowanego między innymi w komórkach L w dystalnej części jelita krętego, w trzustce i w mózgu. Przetwarzanie preproglukagonu prowadzące do GLP-1(7-36)amidu, GLP-1(7-37) i GLP-2 zachodzi głównie w komórkach L. Prosty system zastosowano do opisu fragmentów i analogów tego peptydu. Tak więc np. Gly8-GLP-1(7-37) oznacza fragment GLP-1 formalnie powstały z GLP-1 w wyniku delecji reszt aminokwasowych o nr 1-6 i zastąpienia naturalnie występującej reszty aminokwasowej w pozycji 8 (Ala) przez Gly.
Podobnie Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) oznacza GLP-1(7-37), w którym grupa ε-aminowa w reszcie Lys w pozycji 34 została tetradekanoilowana. Gdy w tekście jest mowa o analogach GLP-1 wydłużonych na końcu C, to resztą aminokwasową w pozycji 38 jest Arg, o ile nie zaznaczono inaczej, ewentualną resztą aminokwasową w pozycji 39 jest również Arg, o ile nie zaznaczono inaczej, a ewentualną resztą aminokwasową w pozycji 40 jest Asp, o ile nie zaznaczono inaczej. Ponadto w przypadku, gdy wydłużony na końcu C analog jest wydłużony do pozycji 41, 42, 43, 44 lub 45, to sekwencja aminokwasów w tym wydłużeniu odpowiada sekwencji w ludzkim preproglukagonie, o ile nie zaznaczono inaczej.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych GLP-1 i ich analogów. Pochodne według wynalazku wykazują interesujące właściwości farmakologiczne, w szczególności przedłużony profil działania w porównaniu z peptydem macierzystym.
W opisie określenie „analog użyte jest do określania peptydu, w którym jedną lub więcej reszt aminokwasowych peptydu macierzystego zastąpiono inną resztą aminokwasową i/lub w którym jedną
PL 192 359 B1 lub więcej reszt aminokwasowych peptydu macierzystego wydeletowano i/lub w którym jedną lub więcej reszt aminokwasowych dodano do peptydu macierzystego. Takie addycje mogą mieć miejsce na końcu N i/lub na końcu C peptydu macierzystego.
Określenie „pochodna użyte w opisie oznacza peptyd, w którym jedną lub więcej reszt aminokwasowych peptydu macierzystego zmodyfikowano chemicznie, np. przez alkilowanie, acylowanie, wytworzenie estru lub wytworzenie amidu.
Określenie „pochodna GLP-1(7-37) użyte w opisie oznacza pochodną GLP-1(7-37) lub jego analogu. W opisie peptyd macierzysty, od którego taka pochodna formalnie pochodzi, jest w pewnych miejscach określany jako „ugrupowanie GLP-1(7-37) pochodnej.
Tak więc, wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofiIowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych.
PL 192 359 B1
W powyż ej okreś lonych pochodnych GLP-1(7-37) wedł ug wynalazku analog GLP-1(7-37) korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37);
Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37);
Arg26'34Lys38GLP_1(7_38). Arg26,34Lys39_GLP_1(7-39);
Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37);
Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39);
Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39);
Arg26'34Lys36,40_glp_1(7-40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37);
Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);
Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-l(7-40).
W powyżej okreś lonych pochodnych GLP-1(7-37) wedł ug wynalazku analog GLP-1(7-37) korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26,34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys39GLP-l(7-39);
Arg26'34Lys40GLP_1(7-40); Arg26'34Lys41GLP-l(7-41);
Arg26,34Lys42GLP_1(7-42); Arg26'34Lys43GLP-l(7-43);
Arg26'34Lys44GLP-l(7-44); Arg26'34Lys45GLP-l(7-45);
Arg26'34Lys38GLP_1(i_38); Arg26'34Lys39GLP-l(1-39);
Arg26'34Lys40GLP_1(i-40); Arg26'34Lys41GLP-l(1-41);
Arg26'34Lys42GLP-l(1-42); Arg26'34Lys43GLP-l(1-43);
Arg26'34Lys44GLP-l(1-44); Arg26'34Lys45GLP-l(1-45);
Arg26'34Lys38GLP-l(2-38); Arg26'34Lys39GLP-l(2-39);
Arg26'34Lys40GLP_1(2-40); Arg26'34Lys41GLP-l(2-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(2-42); Arg26'34Lys43GLP-l(2-43);
PL 192 359 B1 Arg26,34Lys44GLP_i(2-44); Arg26'34Lys45GLP-l(2-45);
Arg26'34Lys38GLP_1(3-38); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39);
Arg26'34Lys40GLP_i(3-40); Arg26'34Lys41GLP-l(3-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(3-42); Arg26'34Lys43GLP-l(3-43); Arg26,34Lys44GLP_1(3-44); Arg26'34Lys45GLP-l(3-45);
Arg26'34Lys38GLp_!(4_38); Arg26'34Lys39GLP-l(4-39);
Arg26'34Lys40GLp_1(4-40); Arg26'34Lys41GLP-l(4-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(4-42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43);
Arg26'34Lys44GLp_!(4-44); Arg26'34Lys45GLP-l(4-45);
Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39);
Arg26'34£γ340ΟΕρ_!(5-40); Arg26'34Lys41GLP-l(5-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
Arg26'34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);
Arg26'34Lys38GLp_1(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);
Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); Arg26,34Lys42GLp_i(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
Arg26'34Lys44GLp_1(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38GLp_x(i_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39)i Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26' 34Lys36, 39glp_i(7-39) .
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys39GLP-l(7-39); Arg26'34Lys40GLp_!(7-40); Arg26'34Lys41GLP-l(7-41); Arg26'34Lys42GLp_1(7-42); Arg26'34Lys43GLP-l(7-43); Arg26'34Lys44GLP_1(7-44); Arg26'34Lys45GLP-l(7-45); Arg26,34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys39GLP-l(1-39); Arg26,34Lys40GLp_1(1-40); Arg26'34Lys41GLP-l(1-41); Arg26,34Lys42GLP_1(1-42); Arg26'34Lys43GLP-l(1-43); Arg26'34Lys44GLp_i(i-44); Arg26'34Lys45GLP-l(1-45); Arg26,34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys39GLP-l(2-39); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys41GLP-l(2-41); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys43GLP-l(2-43); Arg26'34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys45GLP-l(2-45); Arg26' 34Lys38GLp_i (3-38); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39); Arg26'34Lys40GLp_i(3_40); Arg26'34Lys41GLP-l(3-41); Arg26,34Lys42GLp_i(3-42); Arg26'34Lys43GLP-l(3-43); Arg26'34Lys44GLP_i(3-44); Arg26'34Lys45GLP-l(3-45); Arg26'34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys39GLP-l(4-39); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys41GLP-l(4-41); Arg26'34Lys42GLP_i(4-42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys45GLP-l(4-45); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys41GLP-l(5-41); Arg26'34Lys42GLp_i(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43); Arg26'34Lys44GLP_i(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45); Arg26'34Lys38GLP_i(6_38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); Arg26'34Lys42GLp_i(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43); Arg26'34Lys44GLp_i(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
PL 192 359 B1
Arg26'34LyS36,38GLp_!(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36,39glp_i(i_39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36'39GLP-1(7-39).
W korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-7), w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika, korzystniej łącznik ten stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
W opisie wyrażenie „dipeptyd, taki jak Gly-Lys używane jest do określania dipeptydu, w którym C-końcową resztę aminokwasową stanowi Lys, His lub Trp, korzystnie Lys, a N-końcowa reszta aminokwasowa wybrana jest z grupy obejmującej Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe i Pro.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) mającej podstawnik lipofilowy, który stanowi grupa acylowa wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie 4-24, korzystniej spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- i CH3(CH2)22CO-.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) mającej podstawnik lipofilowy, który stanowi grupa acylowa wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC-(CH2)22CO-.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnych GLP-1(7-37) wybranych z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Lys^S(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Lys^S(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37);
Gly^Arg^Sz 34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Arg26,34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg26,34LyS36(^E-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7- 37) ; Arg^Sf 34LyS36 (nE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ; Arg34Lys26(ne-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg26,34LyS36(ne_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37); Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37); Arg34Lys26(Ns-litocholilo)-GLP-1(7-37);
Arg^Lys2^ (Νε- (γ-glutamylo- (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ; Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo- (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ; Arg26,34LyS36(jsjE-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)- OH; Arg2^,34LyS36(^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7- 36) -OH; Arg2^, 34LyS36 (iqE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-36) - OH; Arg26,34LyS36(n£_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-36)-OH; Arg26r34LyS36(nE-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7- 36) -OH; Lys2^/ 34)-,13 (Ne-tetradekanoilo) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34)-,is (nE- (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34)-,13 (]sjE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34j2,is (ne_ (ω-karboksyheptanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
LyS26,34_)2,is (ne_ (ω-karboksytridekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34j2,is (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ;
Lys26' 34)2,13 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ;
Arg26'34LyS38_(^ε_(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) ;
PL 192 359 B1
Arg2®'34LyS38_ (nE_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38); Arg2®'34£yS38_ (ne-{©-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) ;
Arg2®'34£yS38 (Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38);
Glu22'23' 3C>Arg26' 34LyS38 (^ε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) GLP-1(7-38);
Glu22'26Arg34Lys28 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo))) - GLP-1 (7-38) ;
Arg2®'34LyS38 (nk—(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38);
Arg2®' 34LyS38 (Νε— (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-38) ; Arg2®' 34LyS38 (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) } ) -GLP- 1 (7-38) ; Argl® /23,26, 30,34LyS38 (Ne-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38);
Arg2®' 34Lys38 (Νε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) i
Arg2®' 34Lys38 (Νε- (γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo) ) ) -GLP- 1(7-38) .
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) wybraną z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Lys26(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys^S(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26< 34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg26,34£ys36 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26,34LyS36(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg26/34LyS36(^ε_(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26,34LyS36(^ε_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Ne-litocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7- 37) i Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) .
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającą tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającą tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) wybraną z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Lys26'34bis(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i
Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) .
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)nCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 36 do 45, zawierającą jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) wybraną z grupy obejmującej
Arg26:'4Lys:'8(N :-(i'<-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26:''Lys:'8(N :-(i'<-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg2624Lys28(N :-(i'<-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N'-(i'<-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-28),
Glu^^^Arg^^Lys^/N^Y-glutamylo^ -tetradekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Glu 226Arg24Lys28(N L'-glutamylo(N -tetradekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N :-(i'<-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg2624Lys28(N'-(-/-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N'-(-/-glutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Arg18'22'26'20'24Lys28(N=-heksadekanoilo)-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N :-(i'<-karboksytndekanoilo))-GLP-1(7-28) i
Arg26,24Lys28(N'-(Y-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-28).
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_i(7-38); Arg26'34Lys39GLP-l(7-39); Arg26,34Lys40GLP_i(7-40); Arg26'34Lys41GLP-l(7-41); Arg26'34Lys42GLP-l(7-42); Arg26'34Lys43GLP-l(7-43); Arg26' 34Lys44GLp_!(7-44); Arg26'34Lys45GLP-l(7-45) ; Arg26,34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys40GLp_i(1-40); Arg26'34Lys41GLP-l(1-41); Arg26'34Lys42GLP_1(1-42); Arg26'34Lys43GLP-l(1-43); Arg26'34Lys44GLP_1(1-44); Arg26'34Lys45GLP-l(1-45); Arg26'34Lys38GLp_!(2-38); Arg26'34Lys39GLP-l(2-39); Arg26'34Lys40GLP_i(2-40); Arg26'34Lys41GLP-l(2-41); Arg26'34Lys42GLp_!(2-42); Arg26'34Lys43GLP-l(2-43); Arg26'34Lys44GLP_1(2-44); Arg26'34Lys45GLP-l(2-45); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39); Arg26,34Lys40GLp_1(3-40); Arg26'34Lys41GLP-l(3-41); Arg26'34Lys42GLp_1(3-42); Arg26'34Lys43GLP-l(3-43); Arg26'34Lys44GLp_i(3-44); Arg26'34Lys45GLP-l(3-45); Arg26'34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys39GLP-l(4-39); Arg26'34Lys40GLp_1(4-40); Arg26'34Lys41GLP-l(4-41); Arg26'34Lys42GLp_1(4-42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43); Arg26'34Lys44GLp_1(4-44); Arg26'34Lys45GLP-l(4-45); Arg26'34Lys38GLp_1(5-38); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys40GLP_1(5-40) Arg26'34Lys41GLP-l(5-41); Arg26'34Lys42GLP_i(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43); Arg26'34Lys44GLP_i(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45); Arg26'34Lys38GLp_i(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39); Arg26,34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); Arg26'34Lys42GLP_1(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
Arg26' 34Lys44GLp_!(6_44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
PL 192 359 B1 Arg26,34Lys36,38gLp_i(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38 ) ; Arg2^ 34Lys36, 38GLP_i (7-38 ) ; Arg26,34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34LyS39GLP-l(1-39); Arg2^,34Lys36,39GLP-1(i_39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26,34Lys36,39GLP-1(7-39).
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37), lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Lys2^(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys2^(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26,34LyS36 (Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg2^/34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys28(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys28(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg2^'34AyS36(^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg2^'34Ays36(^ε_ (ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys2®(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys2^(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg2^'34Ays36(Nt_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(N:-(i'<-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(N :-(y-glutamylo(N -heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) i
Arg34Lys26(N :-(y-glutamylo(N -tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37), do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do
PL 192 359 B1 reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej: Lys26' 34j-,is (Ne-tetradekanoilo) -GLP-1 (7-37) ,
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34fc,is (Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34-bis (nE_(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26' 34fc>is (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i Lys26' 34)2,13 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
PL 192 359 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Arg26'34Lys38- (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38- (Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38- (Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38 (Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38),
Glu22'23'39Arg26'34Lys38(Νε- (γ-glutamylo(Να-tetradekanoilo)))GLP-1(7-38),
Glu23'26Arg34Lys38 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38),
Arg26' 34LyS38(^ε_ (ω_ karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38 (Νε-(γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-38), Arg26'34Lys38 (Νε_(γ-giutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1 (7-38), Argl-θ' 23'26' 3θ' 34Lys38 (Ns-heksadekanoilo) -GLP-1 (7-38) ,
Arg26' 34Lys38(Νε- (ω- karboksytridekanoilo))—GLP-1 (7-38) i Arg26'34Lys38 (Νε-(γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) , do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmują cej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_i(7-38); Arg26'34Lys40GLP_i(7-40); Arg26'34Lys42GLp_!(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_i(1-38); Arg26' 34Lys40GLp_i (1-40); Arg26'34Lys42GLp_1(1-42); Arg26'34Lys44GLP_1(1-44); Arg26'34Lys38GLp_!(2-38); Arg26'34Lys40GLp_1(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys44GLp_!(2-44); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26' 34Lys40GLp_i (3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26,34Lys44GLp_1(3-44); Arg26'34Lys38GLp_!(4_38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLP_i(5-38); Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys42GLp_1(5-42); Arg26'34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys38GLp_i(6-38); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys42GLP_1(6-42);
Arg26' 34Lys39GLP_i(7-39) ; Arg26' 34Lys41GLP_i(7-41) ; Arg26'34Lys43GLp-i(7-43) ; Arg26'34Lys45GLP_1(7-45); Arg26' 34Lys39GLp_i(1-39) ; Arg26' 34Lys41GLp_i(1-41) ; Arg26' 34Lys43GLp_i(1-43) ; Arg26'34Lys45GLp_i(i_45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLP_i(2-45); Arg26,34Lys39GLP_i(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLP_i(4-45); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43); Arg26'34Lys43GLP-l(5-45); Arg26'34Lys39GLP_i(6-39); Arg26'34Lys41GLP_i(6-41); Arg26'34Lys43GLp_i(6-43);
PL 192 359 B1 Arg26,34Lys44GLP_1(6_44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38GLP-!(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38GLP_i(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39glp_i(7-39), do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofiowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Lys26 (Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26 (Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26'34Lys36(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1 (7-37),
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36 (Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26 (Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Ne-litocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37 ) i
Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
PL 192 359 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-27) lub analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-26, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-27) lub analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-27) wybranej z grupy obejmującej: Lys26'34bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34-bis (Νε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) i Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 28-45, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 28 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w ktorej n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
PL 192 359 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej: Arg2 6, 34LyS38_ (ne_(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg2^,34£yS38_ (^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38), Arg26, 34LyS38_ (nE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-38),
Arg2^/34LyS38 (fjE_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38),
Giu22,23,30Arg26, 34LyS38 (ne_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) GLP-1(7-38),
G1u23,26Arg34LyS38 (^ε_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) )) - GLP-1 (7-38),
Arg2^/34LyS38 (ne_(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26/ 34LyS38 (ne_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38), Arg26, 34LyS38 (^ε_ (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-38) , Arg^-θ > 23,26, 30,34LyS38 (Ne-heksadekanoilo) -GLP-1 (7-38) ,
Arg26<· 34LyS38 (nE_ (ω-karboksytridekanoilo) ) -GLP-1 (7-38) i Arg2 6< 34LyS38 (ne_ (γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo) ) ) -GLP-1(7-38), do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys40GLp_i(7-40); Arg26'34Lys42GLp_i(7-42); Arg26'34Lys44GLP_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys40GLP_i(1-40); Arg26' 34Lys42GLp_i (1-42); Arg26' 34Lys44GLp_i (1-44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLP_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26,34Lys44GLP_i(2-44); Arg26'34Lys38GLp_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLP_i(3-42); Arg26'34Lys44GLP_i(3-44); Arg26'34Lys38GLp_i(4_38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLP_i(4-42); Arg26,34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys40GLP_i(5-40); Arg26'34Lys42GLP_i(5-42);
Arg26'34Lys39GLp_i(7-39) ; Arg26,34Lys41GLP_i(7-41) ; Arg26' 34Lys43GLp_i(7-43) ; Arg26'34Lys43GLP-l(7-45) ; Arg26' 34Lys39GLp_i(i_39) ; Arg26'34Lys41GLP_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys43GLP-l(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26,34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLP_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4_43); Arg26'34Lys43GLP-l(4-45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLP_i(5-41); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys44GLP-l(5-44) Arg26'34Lys38GLP_1(6-38) Arg26'34Lys40GLp_i(6-40) Arg26'34Lys42GLP_1(6-42) Arg26'34Lys44GLP_1(6-44) ; Arg26'34Lys45GLP-l(5-45) ; i Arg26'34Lys39GLP-l(6-39); ; Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); ; Arg26'34Lys43GLP-l(6-43); ; Arg26'34Lys45GLP-l(6-45);
Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38CLP-!(i_38). Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38) ; Arg26' 34Lys36, 38(^^ (7-38) ; Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i
do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37), lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowi, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
PL 192 359 B1
Arg^Lys2^ (Νε- (ω-karboksyheptadekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Arg26,34Lys36(n£-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg26,34Αγ336(nE_(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26,34Lys36(Νε_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Ne-litocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowi, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowi, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej LyS26, 34)3,13 (Ne-tetradekanoilo) -GLP-1 (7-37) ,
Lys26, 34)-,is (Νε_ (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Lys2^'34bis (Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys2^' 34j-,is (ω-karboksyheptanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Lyg26, 34_]-,is (ω-karboksytridekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Lys2θ/ 34]-,is (^ε_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i Lys2^' 34fc,is (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 36-45, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, gruPL 192 359 B1 pę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej: Arg26'34LyS38_ (Νε—(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34LyS38_ (^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38), Arg26'34LyS38_ (^ε_(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34LyS38 (^ε_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38),
Glu22'23'30Arg26' 34Lys36 (Nt_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) GLP-1(7-38),
Glu22r 26Arg34Lys38 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38),
Arg26'34LyS38 (Nt_(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26' 34LyS38 (jqt_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-38) , Arg26' 34LyS38 (^ε_ (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38) , Argl6'22z 26, 30,34i,yS38 (Ne-heksadekanoilo) -GLP-1 (7-38),
Arg26'34LyS38 (^ε_(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) i Arg26' 34LyS38 (jqs_ (γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26' 34Lys40GLP_1 (7-40); Arg26'34Lys42GLP_1(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_1(1-38); Arg26,34Lys40GLp_1(i-40); Arg26'34Lys42GLp_i(1-42); Arg26'34Lys44GLp_i(i_44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLP_i(2-42); Arg26'34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLP_i(3-42); Arg26'34Lys44GLp_i(3-44); Arg26'34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLP_i(4-42); Arg26'34Lys44GLP_i(4-44); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys40GLp_i(5_40);
Arg26'34Lys39GLp_i(7-39); Arg26'34Lys41GLP_i(7-41); Arg26'34Lys43GLP_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLP_i(i_39); Arg26'34Lys41GLP_i(i-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLP_i(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3_4i). Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26,34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26,34Lys41GLp_i(4_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLP_i(4-45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41);
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys42GLP_1(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
Arg26'34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);
Arg26/34Lys38GLP-l(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);
Arg26'34Lys40GLP_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41);
Arg26'34Lys42GLP_i(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
Arg26,34Lys44GLp_1(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38glp_i(i_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36,38GLP_i(7-38);
Arg26'34Lys38GLp_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36,39GLp_!(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39GLp_i(7-39) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37) , Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36_GLp_1(7-37)f Arg26Lys36-GLP-l(7-37), Arg34Lys36-GLP-l(7-37), Gly8Arg26-GLP-l(7-37) , Gly8Arg34-GLP1(7-37), Gly8Lys36-GLP-l(7-37), Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(737), Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37) i Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37).
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26Lys38-GLP-l(7-38), Arg26'34Lys38-GLP-l(7-38) ,
Arg26'34Lys36'38-GLP-l(7-38), Gly8Arg26Lys38-GLP-l(7-38) i Gly8Arg26'34Lys36'38-GLP-l(7-38) .
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26Lys39-GLP-l(7-39), Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) ,
Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) .
PL 192 359 B1
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmują cej:
Arg34Lys40-GLP-l(7-40), Arg26/34Lys36,40_glp_i(7-40),
Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40) i Gly8Arg26'34Lys36'40_GLP_1(7-40).
Oprócz tych wyżej wymienionych pochodnych korzystne są:
Gly8Lys26(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1 (7-37) ;
Gly8Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26'34-bis (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37) ;
Lys26(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys34(N£-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys26'34-bis(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38) ;
Gly8Lys34 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bis (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys26(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Lys26' 34-bis(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26'34-bis (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Lys26 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis (Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35); Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35); Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid;
Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis (NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37); Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26'34Lys36(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34 (NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys26(NE-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys36(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34 (NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
PL 192 359 B1
Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1 (7-39);
Gly8Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26'34Lys36 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Lys26' 34-bis (Νε- (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7- 37 ) ; Lys26(Νε- (ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38);
Lys34(Νε—(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39);
Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Lys26'34-bis (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36) ; Gly8Lys26(Νε- ( ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(Νε- (ω—karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36); Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis(Νε- (ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis(Νε- (ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26'34Lys36(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) ; Lys26 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Arg26'34Lys36 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Arg26'34Lys38(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) ;
Gly8Arg2 6'34Lys36(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39) ; Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-39) ; Arg26'34Lys36 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39) ; Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Arg26Lys34(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40); Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-40); Gly8Lys26 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-40) ; Arg26'34Lys36 (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Gly8Arg26' 34Lys36 (^ε_ (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7-40) ;
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1 (7-37); Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo)-GLP-1(7-38);
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1 (7-39); Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
PL 192 359 B1
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34_bis(nE_(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo) )-GLP-1(7-36)amid;
Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26' 34Lys36 (7-dezoksycholoilo) ) -GLP-1 (7-37) ; Gly8Arg26'34Lys36 (^ε_(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37); Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Lys26' 34_bis (Νε_(choloilo))-GLP-1(7-37) ;
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Arg26'34Lys36 (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1 (7-38); Arg26'34Lys38(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39); Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26 (Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-39); Arg26'34Lys36(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39); Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40); Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Νε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-40); Arg26'34Lys36(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Gly8Arg26'34Lys36(nS_(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Lys26(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-37);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26(Νε-(choloilo)}Arg34-GLP-l(7-37) ;
Arg26'34Lys36 (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(choloilo) )-GLP-1(7-37); Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26, 34-)^13 (Ns- (litocholoilo) ) -GLP-1 (7-37) ; Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo) ) -GLP-1(7-37) ; Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37); Arg26Lys34 (Νε-(litocholoilo))-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys34 (Νε-(choloilo) )-GLP-1(7-38);
Lys2 6(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys36 (Ns-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38 (Νε_(choloilo) )-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38); Lys26(Νε-(litocholoilo)}-GLP-1(7-38) ;
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38) ;
Lys26'34-bis(Ns-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34 (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39) ;
Lys26(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26'34Lys36(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(choloilo) )-GLP-1(7-39); Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys26(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Νε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-40) ;
Arg26'34Lys36(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-40); Gly8Arg26'84Lys36(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40); Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid;
PL 192 359 B1
Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26,34_bis(Νε_(litocholoilo) )-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34 (Νε-(litocholoilo) ) -GLP-1(7-37);
Lys26(Νε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26'34Lys36(Νε-(litocholoilo) )-GLP-1(7-37);
Arg26'34Lys38(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26'34Lys36 (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37) ; Gly8Arg26Lys34 (Ns-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26(Νε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys36(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34 (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys25 (Νε-(litocholoilo) )Arg34-GLP-1(7-39) ;
Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26'34Lys36(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36NE-(litocholoilo))-GLP-1(7-39) Gly8Arg26Lys34(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40)
Lys26(Νε-(litocholoilo)}Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Νε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26, 34Lys36(Νε-(litocholoilo) )-GLP-1(7-40) i Gly8Arg26'34Lys36(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40).
PL 192 359 B1
Dla osiągnięcia zadowalającego przedłużonego profilu działania pochodnej GLP-1 podstawnik lipofilowy przyłączony do ugrupowania GLP-1 korzystnie zawiera 4-40 atomów węgla, w szczególności 8-25 atomw węgla. Ponadto podstawnik lipofilowy może być przyłączony do grupy aminowej ugrupowania GLP-1 przez grupę karboksylową podstawnika lipofilowego tworzącą wiązanie amidowe z grupą aminową reszty aminokwasowej, do którego podstawnik jest przyłączony.
Ponadto podstawnik lipofilowy może być przyłączony do tej reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa aminowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej. Według innej możliwości podstawnik lipofilowy może być połączony z ugrupowaniem GLP-1 przez wiązanie estrowe. Ester może być utworzony albo przez reakcję pomiędzy grupą karboksylową ugrupowania GLP-1 a grupą hydroksylową przyszłego podstawnika lub przez reakcję pomiędzy grupą hydroksylową ugrupowania GLP-1 a grupą karboksylową przyszłego podstawnika. Ponadto podstawnik lipofilowy może być grupą alkilową wprowadzoną do pierwszorzędowej grupy aminowej ugrupowania GLP-1.
Zgodnie z jednym z korzystnych rozwiązań według wynalazku podstawnik lipofilowy jest przyłączony do ugrupowania GLP-1 przez łącznik w taki sposób, że grupa karboksylową łącznika tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową ugrupowania GLP-1. Przykładami odpowiednich łączników są kwas bursztynowy, Lys, Glu lub Asp lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys. Gdy łącznikiem jest kwas bursztynowy, jedna z jego grup karboksylowych może tworzyć wiązanie amidowe z grupą aminową reszty aminokwasowej, a inna jego grupa karboksylowa może tworzyć wiązanie amidowe z grupą aminową podstawnika lipofilowego. Kiedy łącznikiem jest Lys, Glu lub Asp, ich grupy karboksylowe mogą tworzyć wiązanie amidowe z grupą aminową reszty aminokwasowej, a ich grupy aminowe mogą tworzyć wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego. Gdy łącznikiem jest Lys, w niektórych przypadkach może występować dodatkowy łącznik wstawiony pomiędzy grupę ε-aminową Lys a podstawnik lipofilowy.
Zgodnie z jednym z korzystnych rozwiązań dodatkowym łącznikiem jest kwas bursztynowy tworzący wiązanie amidowe z grupą ε-aminową Lys i z grupą aminową obecną w podstawniku lipofilowym. Zgodnie z innym korzystnym rozwiązaniem dodatkowym łącznikiem jest Glu lub Asp, które tworzą wiązanie amidowe z grupą ε-aminową Lys oraz drugie wiązanie amidowe z grupą karboksylową obecną w podstawniku lipofilowym, to znaczy podstawnikiem lipofilowym jest NE-acylowana lizyna.
Zgodnie z innym korzystnym rozwiązaniem według wynalazku podstawnik lipofilowy ma ugrupowanie, które może być ujemnie naładowane. Jedną z korzystnych grup, które mogą być ujemnie naładowane jest grupa kwasu karboksylowego.
Macierzysty peptyd może zostać wytworzony sposobem polegającym na hodowaniu komórki gospodarza zawierającej sekwencję DNA kodującą polipeptyd i zdolną do ekspresji polipeptydu w odpowiedniej pożywce w warunkach, które pozwalają na ekspresję peptydu, po czym powstały peptyd wyodrębnia się z hodowli.
Pożywką użytą w hodowli może być standardowa pożywka odpowiednia do hodowli komórek gospodarzy, taka jak pożywki minimalne lub złożone zawierające odpowiednie dodatki. Odpowiednie pożywki są dostępne u dostawców handlowych lub mogą zostać przygotowane zgodnie z opublikowanymi przepisami (np. w katalogach American Type Culture Collection). Peptyd produkowany przez komórki gospodarze można wyodrębnić z pożywki standardowymi metodami, włącznie z oddzieleniem komórek gospodarzy od pożywki przez wirowanie lub filtrację, wytrąceniem składników białkopodobnych z supernatantu lub filtrację przy pomocy soli, np. siarczanu amonu, oczyszczaniem przy pomocy różnych technik chromatograficznych, np. chromatografii jonowymiennej, chromatografii żelowej, chromatografii powinowactwa itp., zależnie od rodzaju izolowanego peptydu.
Sekwencja DNA kodująca macierzysty peptyd może być odpowiednio pochodzenia genomowego lub cDNA i można ją otrzymać przez przygotowanie biblioteki genomowej lub cDNA i przeszukanie jej na obecność sekwencji kodującej cały peptyd lub jego fragment przy pomocy hybrydyzacji z zastosowaniem syntetycznych sond oligonukleotydowych, zgodnie ze standardowymi technikami (patrz, na przykład, Sambrook, J., Fritsch, EF. i Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). Sekwencję DNA kodującą peptyd można także wytworzyć syntetycznie znanymi metodami, np. metodą fosfoamidynową opisaną przez Beaucagea i Caruthersa, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, lub metodą opisaną przez Matthesa i innych, EMBO Journal 3 (1984), 801-805. Sekwencję DNA można także otrzymać drogą reakcji łańcuchowej polimerazy z użyciem specyficznych starterów, opisanych na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4683202 lub Saiki i inni, Science 239 (1988), 487-491.
PL 192 359 B1
Sekwencję DNA można wstawić do dowolnego wektora, który można dogodnie stosować w technikach rekombinacji DNA, a wybór wektora będzie często zależny od komórki gospodarza, do której ma on być wprowadzony. Tak więc wektorem może być autonomicznie replikujący się wektor, np. wektor występujący jako jednostka pozachromosomalna, którego replikacja jest niezależna od replikacji chromosomalnej, np. plazmid. Ponadto, wektor może być też takiego typu, że po wprowadzeniu do komórki gospodarza integruje się on z genomem komórki gospodarza i replikuje się razem z chromosomem(ami) do którego (ych) się wintegrował.
Wektor jest korzystnie wektorem ekspresyjnym, w którym sekwencja DNA kodująca peptyd jest funkcjonalnie połączona z dodatkowymi segmentami wymaganymi do transkrypcji DNA, takimi jak promotor. Promotorem może być jakakolwiek sekwencja DNA wykazująca aktywność transkrypcyjną w wybranej komórce gospodarzu i może on pochodzić z genów kodujących białka zarówno homologiczne, jak i heterologiczne do komórki gospodarza. Przykłady odpowiednich promotorów do kierowania transkrypcją DNA kodującego peptyd według wynalazku w różnych typach komórek są dobrze znane specjalistom, patrz na przykład Sambrook i inni, jak wyżej.
Sekwencja DNA kodująca peptyd może także być, jeżeli jest to konieczne, funkcjonalnie połączona z odpowiednim terminatorem, sygnałami poliadenylacji, transkrypcyjnymi sekwencjami enhancerowymi oraz translacyjnymi sekwencjami enhancerowymi. Zrekombinowany wektor może ponadto zawierać sekwencję DNA umożliwiającą wektorowi replikację w wybranej komórce gospodarzu.
Wektor może ponadto zawierać marker selekcyjny, np. gen, którego produkt komplementuje defekt w komórce gospodarzu lub przenoszący oporność na lek, np. ampicylinę, kanamycynę, tetracyklinę, chloramfenikol, neomycynę, higromycynę lub metotreksat.
W celu skierowania peptydu macierzystego według wynalazku na ścieżkę wydzielniczą komórek gospodarzy, zrekombinowany wektor można wyposażyć w sekwencję sygnałową (znaną także jako sekwencja liderowa, sekwencja prepro lub sekwencja pre). Wydzielnicza sekwencja sygnałowa jest dołączana do sekwencji DNA kodującej peptyd w prawidłowej ramce odczytu. Wydzielnicze sekwencje sygnałowe są zazwyczaj umiejscawiane na 5' końcu sekwencji DNA kodującej peptyd. Wydzielnicza sekwencja sygnałowa może być normalnie związana z peptydem lub może pochodzić z genu kodującego inne wydzielane białko.
Techniki zastosowane w celu zligowania odpowiednio sekwencji DNA kodujących niniejszy peptyd, promotor i ewentualnie terminator i/lub wydzielniczą sekwencję sygnałową, oraz wstawienia ich do odpowiednich wektorów zawierających informację niezbędną do replikacji, są dobrze znane specjalistom (patrz na przykład, Sambrook i inni, jak wyżej).
Komórką gospodarzem do której wprowadza się sekwencję DNA lub zrekombinowany wektor może być jakakolwiek komórka zdolna do produkcji niniejszego peptydu, włącznie z bakteriami, drożdżami, grzybami i komórkami wyższych eukariota. Przykładami odpowiednich komórek gospodarzy dobrze znanymi i stosowanymi przez specjalistów są, ale nie tylko, E. coli, Saccharomyces cerevisiae lub ssacze linie komórkowe BHK lub CHO.
Przykłady związków, które mogą być użyteczne jako ugrupowania GLP-1 według wynalazku opisano w publikacji WO 87/06941 (The General Hospital Corporation), które odnosi się do fragmentu peptydu zawierającego GLP-1(7-37) i jego funkcjonalnych pochodnych oraz jego zastosowania jako środka insulinotropowego.
Dalsze analogi GLP-1 opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr 90/11296 (The Genenral Hospital Corporation), które odnosi się do fragmentów peptydów zawierających GLP-1(7-36) oraz jego funkcjonalnych pochodnych wykazujących aktywność insulinotropową wyższą niż aktywność insulinotropowa GLP-1(1-36) lub GLP-1(1-37) oraz ich zastosowania jako środków insulinotropowych.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 91/11457 (Buckley i inni) ujawnia analogi aktywnych peptydów GLP-1 7-34, 7-35, 7-36 i 7-37, które także mogą być użyteczne jako ugrupowania GLP-1 według wynalazku.
Środki farmaceutyczne zawierające pochodne GLP-1(7-37) według wynalazku mogą być podawane pozajelitowe pacjentom potrzebującym takiego leczenia. Środki te można podać pozajelitowe przez zastrzyki podskórne, domięśniowe lub dożylne przy pomocy strzykawki lub strzykawki w kształcie pióra. Ponadto, środki te można podać pozajelitowo przy pomocy pompy infuzyjnej. Innym rozwiązaniem jest środek w formie proszku lub płynu do podawania pochodnej GLP-1(7-37) w aerozolu do nosa lub do płuc. Kolejnym rozwiązaniem jest podawanie pochodnych GLP-1(7-37) przezskórnie, np. z plastrów, ewentualnie plastrów jontoforetycznych, lub przez śluzówkę, np. podpoliczkowo.
PL 192 359 B1
Środki farmaceutyczne zwierające pochodną GLP-1(7-37) według wynalazku można wytworzyć standardowymi technikami, np. opisanymi w Remington,s Pharmaceutical Sciences, 1985 lub w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 wydanie, 1995.
Zatem środki do wstrzykiwania zawierające pochodną GLP-1(7-37) według wynalazku można wytworzyć standardowymi technikami stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym obejmującymi rozpuszczanie i mieszanie składników, stosownie do potrzeb, dla uzyskania żądanego produktu końcowego.
Zgodnie z jedną z procedur pochodną GLP-1(7-37) rozpuszcza się w wodzie użytej w ilości, która jest nieco mniejsza od końcowej objętości wytwarzanego środka. Następnie, jeżeli jest to wymagane, dodaje się środek izotoniczny, środek konserwujący i bufor oraz, jeżeli jest to konieczne, ustala się pH roztworu przy pomocy kwasu, np. kwasu solnego, lub zasady, np. wodnego wodorotlenku sodu. Ostatecznie dodatkiem wody uzyskuje się końcową objętość roztworu tak, aby uzyskać wymagane stężenie składników.
Przykładami środków izotonicznych są chlorek sodu, mannitol i gliceryna.
Przykładami środków konserwujących są fenol, m-krezol, p-hydroksybenzoesan metylu i alkohol benzylowy.
Przykładami odpowiednich buforów są octan sodu i fosforan sodu.
Dodatkowo oprócz powyżej wymienionych składników, roztwory zawierające pochodną GLP-1(7-37) według wynalazku mogą również zawierać środek powierzchniowo czynny celem polepszenia rozpuszczalności i/lub trwałości pochodnej GLP-1.
Środek do podawania donosowego pewnych peptydów można wytworzyć np. tak jak opisano w europejskim opisie patentowym nr 272097 (dla Novo Nordisk A/S) lub w publikacji WO 93/18785.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku pochodną GLP-1(7-37) dostarcza się w postaci ś rodka odpowiedniego do podawania w zastrzykach. Środek taki może występować albo w postaci roztworu do wstrzykiwania gotowego do użycia albo w postaci stałego ś rodka jak np. produkt liofilizowany, który musi zostać rozpuszczony w rozpuszczalniku przed wstrzyknięciem. Roztwór do wstrzykiwania korzystnie zawiera nie mniej niż około 2 mg/ml, korzystnie nie mniej niż około 5 mg/ml, korzystniej nie mniej niż okoł o 10 mg/ml pochodnej GLP-1(7-37) oraz korzystnie nie wię cej niż około 100 mg/ml pochodnej GLP-1(7-37).
Pochodne GLP-1(7-37) według wynalazku mogą być zastosowane w leczeniu różnych chorób. Konkretna użyta pochodna GLP-1 oraz optymalny poziom dawki dla pacjenta będzie zależał od rodzaju leczonej choroby oraz od różnych czynników, w tym od skuteczności konkretnej zastosowanej pochodnej peptydu, wieku, masy ciała, aktywności fizycznej, diety pacjenta, oraz możliwej kombinacji z innymi lekami, oraz od ostrości przypadku. Zaleca się dostosowanie dawkowania pochodnej GLP-1(7-37) według wynalazku do indywidualnego pacjenta przez specjalistów.
W szczególnoś ci przewiduje się , ż e pochodna GLP-1(7-37) znajdzie zastosowanie w przygotowaniu leków o przedłużonym profilu działania do leczenia cukrzycy insulinoniezależnej i/lub w leczeniu otyłości.
Wynalazek bliżej ilustrują następujące przykłady, które nie ograniczają zakresu ochrony.
Zastosowano następujące skróty dostępnych w handlu chemikaliów:
DMF: N,N-Dimetyloformamid
NMP: N-Metylo-2-pirolidon
EDPA: N-Etylo-N,N-diizopropyloamina
EGTA: Kwas etylenoglikolo-bis(eter e-aminoetylo)-N,N,N',N'-tetraoctowy
GTP Guanozyno-5-trifosforan
TFA: Kwas trifluorooctowy
THF: Tetrahydrofuran
Myr-ONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu tetradekanowego
Pal-ONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu heksadekanowego
Ste-ONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu oktadekanowego
HOOC-(CH2)6-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksyheptanowego
HOOC-(CH2)10-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksyundekanowego
HOOC-(CH2)12-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksytridekanowego
HOOC-(CH2)14-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksypentadekanowego
HOOC-(CH2)16-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksyheptadekanowego
HOOC-(CH2)18-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksynonadekanowego
PL 192 359 B1
Skróty:
PDMS: Spektrometria mas z desorpcją w plazmie
MALDI-MS: Spektrometria mas z laserową desorpcją/jonizacją z udziałem matrycy
HPLC: Wysokosprawna chromatografia cieczowa amu: jednostki masy atomowej
Część analityczna
Spektrometria mas z desorpcją w plazmie
Przygotowanie próbek:
Próbkę rozpuszcza się w 0,1% TFA/EtOH (1:1) w stężeniu 1 μg/μl. Roztwór próbki (5-10 μθ umieszcza się na tarczy nitrocelulozowej (Bio-ion AB, Uppsala, Szwecja) i pozostawia się na 2 minuty w celu wchłonięcia przez tarczę. Następnie tarczę przemywa się 2x25 μl 0,1% TFA i suszy przez odwirowanie. Na koniec tarczę umieszcza się w karuzeli tarczy i umieszcza w spektrometrze masowym. Analiza widma masowego:
Analizę PDMS wykonywano z zastosowaniem aparatu Bio-ion 20 z pomiarem czasu lotu (Bio-ion Nordic AB, Uppsala, Szwecja). Przykładano napięcie przyspieszające 15 kV i jony cząsteczkowe powstałe w wyniku bombardowania powierzchni nitrocelulozy fragmentami rozpadu 252-Cf przyspieszano w kierunku detektora stopującego. Uzyskane widma czasu przelotu przekształcano w rzeczywiste widmo masowe z zastosowaniem jonów H+ i NO+ o m/z odpowiednio 1 i 30. Widma masowe zwykle gromadzono dla 1,0x106 zdarzeń rozpadu, co odpowiadało czasowi 15-20 minut. Uzyskane przyporządkowane masy odpowiadają izotopowo średnim masom cząsteczkowym. Dokładność przyporządkowania masy zazwyczaj przewyższała 0,1%
MALDI-MS
Analizę MALDI-TOF MS wykonywano w aparacie Voyager RP (PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA) z urządzeniem do opóźnionej ekstrakcji i pracującym w układzie liniowym. Jako matrycę zastosowano kwas a-cyjano-4-hydroksycynamonowy, a masy przyporządkowywano na podstawie zewnętrznej kalibracji.
P r z y k ł a d 1
Synteza Lys26 N -tetradekanoilo)-GLP-1(7-37)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z GLP-1(7-37). Mieszaninę GLP-1(7-37) (25 mg, 7,45 μm), EDPA (26,7 mg, 208 μm), NMP (520 μθ i wody (260 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (2,5 mg, 7,67 μm) w NMP (62,5 μΓ), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na 20 minut. Dodano dodatkową ilość Myr-ONSu (2,5 mg, 7,67 μm) w NMP (62,5 μθ i uzyskaną mieszaninę łagodnie wytrząsano przez 5 minut. Po całkowitym czasie reakcji 40 minut reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (12,5 mg, 166 ^oli) w 50% etanolu w wodzie (12,5 ml).
Tytułowy związek wyodrębniono z mieszaniny reakcyjnej metodą HPLC z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA; otrzymano 1,3 mg (co odpowiada 4,9% wydajności teoretycznej). Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Wydzielony produkt analizowano metodą PDMS i stwierdzono, że wartość m/z dla protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3567,9 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3566,9 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3565,9 amu). Pozycję acylowania (Lys26) zweryfikowano poprzez enzymatyczne rozszczepienie tytułowego związku proteazą Staphylococcus aureus V8, a następnie oznaczanie masy fragmentów peptydu metodą PDMS.
Oprócz tytułowego związku z mieszaniny reakcyjnej wydzielono dwie inne pochodne GLP-1 z użyciem tej samej kolumny chromatograficznej i łagodniejszego gradientu (35-38% acetonitrylu w ciągu 60 minut), patrz przykłady 2 i 3.
P r z y k ł a d 2
Synteza Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37)
Tytułowy związek wyodrębniono metodą HPLC z mieszaniny reakcyjnej opisanej w przykładzie 1. Analiza PDMS wykazała protonowany jon cząsteczkowy przy m/z 3567,7 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3566,7 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3565,9 amu). Miejsce acylowania ustalono na podstawie układu fragmentów.
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 3
Synteza Lys26,34-bis(NMetradekanoilo) -GLP-1(7-37)
Tytułowy związek wyodrębniono metodą HPLC z mieszaniny reakcyjnej opisanej w przykładzie 1. Analiza PDMS wykazała protonowany jon cząsteczkowy przy m/z 3778,4 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3777,4 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3776,1 amu).
P r z y k ł a d 4
Synteza Lys26(NMetradekanoilo) Arg34-GLP-1(7-37)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z Arg34-GLP-1(7-37). Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37) (5 mg, 1,47 μm), EDPA (5,3 mg, 41,1 μm), NMP (105 μΓ> i wody (50 μΓ> łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (0,71 mg, 2,2 μm w NMP (17,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na 20 minut. Po całkowitym czasie reakcji 30 minut reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (25 mg, 33,3 μm) w 50% etanolu w wodzie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą HPLC w sposób opisany w przykładzie 1. Analiza PDMS wykazała protonowany jon cząsteczkowy przy m/z 3594,9 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3593,9 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3593,9 amu).
P r z y k ł a d 5
Synteza Gly8Arg26'34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1 (7-37)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), który uzyskano z QCB. Mieszaninę Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37) (1,3 mg, 0,39 pm), EDPA (1,3 mg, 10 pm), NMP (125 μ!) i wody (30 μ^ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (0,14 mg, 0,44 μm) w NMP (3,6 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (0,1 mg, 1,33 μm) w 50% etanolu w wodzie (10 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą HPLC i wydzielono tytułowy związek (60 μg, 4%).
P r z y k ł a d 6
Synteza Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1 (7-37)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)-OH (5,0 mg, 1,477 pmola), EDPA (5,4 mg, 41,78 μmola), NMP (105 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (0,721 mg, 2,215 μmola) w NMP (18 μθ. Mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 45 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,5 mg, 33,3 μmola) w 50% etanolu w wodzie (250 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65 °C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,49 mg, 28%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3595 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3594 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3594 amu).
P r z y k ł a d 7
Synteza Lys26’34-bis(Ne-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1 (7-37)-OH (70 mg, 20,85 μmola), EDPA (75,71 mg, 585,8 μmola), NMP (1,47 ml) i wody (700 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC(CH2)18-COONSu (27,44 mg, 62,42 pmola) w NMP (686 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (34,43 mg, 458,7 pmola) w 50% etanolu w wodzie (3,44 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65 °C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut.
Tytułowy związek (8,6mg, 10%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4006 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4005 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4005 amu).
P r z y k ł a d 8
Synteza Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH (5,06 mg, 1,52 pmola), EDPA (5,5 mg, 42,58 μmola), NMP (106 μθ i wody (100 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej.
PL 192 359 B1
Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)18-COONSu (1,33 mg, 3,04 μmola) w NMP (33,2 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,50 mg, 33,34 μmola) w 50% etanolu w wodzie (250 μΐ). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,46 mg, 8) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3652 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3651 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3651 amu).
P r z y k ł a d 9
Synteza Arg26:'Lys:'8(N T'<-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg2ą34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (5,556 mg, 1,57 ^ola), EDPA (5,68 mg, 43,96 ^ola), NMP (116,6 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)18-COONSu (1,38 mg, 3,14 μmola) w NMP (34,5 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,5 mg, 33,3 μmola) w 50% etanolu w wodzie (250 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,7 mg, 12%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3866 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3865 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3865 amu).
P r z y k ł a d 10
Synteza Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (5,04 mg, 1,489 (gmola), EDPA (5,39 mg, 41,70 μmola), NMP (105 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)18-COONSu (1,31 mg, 2,97 μmola) w NMP (32,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 30 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,46 mg, 32,75 μmola) w 50% etanolu w wodzie (246 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,2 mg, 22%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3709 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3708 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3708 amu).
P r z y k ł a d 11
Synteza Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (5,8 mg, 1,714 gmola), EDPA (6,20 mg, 47,99 gmola), NMP (121,8 μθ i wody (58 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16-COONSu (2,11 mg, 5,142 μ^Ό^) w NMP (52,8 μ],) mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,83 mg, 37,70 μmola) w 50% etanolu w wodzie (283 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,81 mg, 13%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3681 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3680 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3680 amu).
P r z y k ł a d 12
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg2ą34Lys36-GLP-1(7-37)-OH (3,51 mg, 1,036 ^ola), EDPA (3,75 mg, 29,03 ^ola), NMP (73,8 μθ i wody (35 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16-COONSu (1,27 mg, 3,10 μmola) w NMP (31,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny i 10 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,71 mg, 22,79 gmola) w 50% etanolu w wodzie (171 μθ. Mieszaninę reak48
PL 192 359 B1 cyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,8 mg, 21%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2682 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2681 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2681 amu).
P r z y k ł a d 12
Synteza Arg2624Lys28(N'-(i'<-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-28)-OH
Mieszaninę Arg2ą24Lys28-GLP-1(7-28)-OH (5,168 mg, 1,459 ąmola), EDPA (5,28 mg, 40,85 ąmola), NMP (108,6 ąl) i wody (51,8 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16 COONSu (1,80 mg, 4,27 ąmola) w NMP (45 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny i 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,41 mg, 22,09 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (241 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,6 mg, 14%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2828 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2827 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2827 amu).
P r z y k ł a d 14
Synteza Arg26,24Lys26(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-26)-OH
Mieszaninę Arg26,24Lys26-GLP-1(7-26)-OH (24,44 mg, 7,24 ąmola), EDPA (26,56 mg, 205,52 ąmola), NMP (512 ąl) i wody (244,4 ąl) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16-COONSu (9,06 mg, 22,02 ąmola) w NMP (1,21 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (12,12 mg, 161,46 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (1,21 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (7,5 mg, 28%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2625 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2624 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2624 amu).
P r z y k ł a d 15
Synteza Arg26,24Lys26(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-27)-OH
Mieszaninę Arg26,24Lys26-GLP-1(7-27)-OH (4,2 mg, 1,24 ąmola), EDPA (4,49 mg, 24,72 ąmola), NMP (88,2 ąl) i wody (42 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (1,21 mg, 2,72 ąmola) w NMP (20,25 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,04 mg, 27,28 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (204 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,8 mg, 18%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2598 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2597 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2597 amu).
P r z y k ł a d 16
Synteza Arg26,24Lys28(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-28)-OH
Mieszaninę Arg26,24Lys28-GLP-1(7-28)-OH (5,168 mg, 1,46 ąmola), EDPA (5,28 mg, 40,88 ąmola), NMP (108,6 ąl) i wody (51,7 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (1,42 mg, 4,28 ąmola) w NMP (25,8 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,41 mg, 22,12 μmola) w 50% etanolu w wodzie (241 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszPL 192 359 B1 czano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,85 mg, 16%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3753 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3752 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3752 amu).
P r z y k ł a d 17
Synteza Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (10,0 mg, 2,98 Lmola), EDPA (10,8 mg, 83,43 gmola), NMP (210 μ!) i wody (100 μΓ) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)]10-COONSu (2,92 mg, 8,94 μmola) w NMP (73 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (4,92 mg,
65.56 μmola) w 50% etanolu w wodzie (492 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,0 mg, 9%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3781 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3780 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3780 amu).
P r z y k ł a d 18
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1 (7-36)-OH (15,04 mg, 4,52 gmola), EDPA (16,35 mg,
126.56 μmola), NMP (315,6 μΡ) i wody (150,4 μΡ) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (4,44 mg, 13,56 Limola) w NMP (111 μ!), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (7,5 mg, 99,44 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (750 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,45 mg, 22%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3540 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3539 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3539 amu).
P r z y k ł a d 19
Synteza Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (5,87 mg, 1,73 gmola), EDPA (6,27 mg, 48,57 gmola), NMP (123,3 μ!) i wody (53,7 μ!) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (1,70 mg, 5,20 Lmola) w NMP (42,5 μ!), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,86 mg, 286 Lmoli) w 50% etanolu w wodzie (286 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65 °C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,27 mg, 20%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3597 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3596 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3596 amu).
P r z y k ł a d 20
Synteza Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (4,472 mg, 1,32 gmola), EDPA (4,78 mg, 36,96 gmola), NMP (94 μ!) i wody (44,8 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC(CH2)6-COONSu (1,07 mg, 3,96 Lmola) w NMP (26,8 μ!), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę i 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,18 mg, 29,04 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (218 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gra50
PL 192 359 B1 dient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,5 mg, 11%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3540 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3539 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3539 amu).
P r z y k ł a d 21
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg2ą34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (5,168 mg, 1,459 ąmola), EDPA (5,28 mg, 40,85 ąmola), NMP (108,6 μθ i wody (51,6 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (1,18 mg, 4,37 ąmola) w NMP (29,5 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę i 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,40 mg, 32,09 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (240 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,5 mg, 9%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3697 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3695 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3695 amu).
P r z y k ł a d 22
Synteza Arg26,34Lys36-(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)-OH (5,00 mg, 1,47 ąmola), EDPA (5,32 mg, 41,16 ąmola), NMP (105 ąl) i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (1,19 mg, 4,41 ąmola) w NMP (29,8 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,42 mg, 32,34 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (242 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,78 mg, 15%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3542 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3541 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3541 amu).
P r z y k ł a d 23
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH (5,00 mg, 1,50 ąmola), EDPA (5,44 mg, 42,08 ąmola), NMP (210 ąl) i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (1,22 mg, 4,5 ąmola) w NMP (30,5 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,47 mg, 33,0 ąmole) w 50% etanolu w wodzie (247 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnom wej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,71 mg, 14%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3484 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3483 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3483 amu).
P r z y k ł a d 24
Synteza Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (10 mg, 2,5 ąmola), EDPA (10,8 mg, 83,56 ąmola), NMP (210 ąl) i wody (100 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (2,42 mg, 8,92 ąmola) w NMP (60,5 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny i 35 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (4,92 mg, 65,54 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (492 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (2,16 mg, 24%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS.
PL 192 359 B1
Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3669 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3668 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3668 amu).
P r z y k ł a d 25
Synteza Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GAP-1(7-37)-OH (4,472 mg, 1,321 gmola), EDPA (4,78 mg, 36,99 ^ola), NMP (93,9 μθ i wody (44,7 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej.
Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (1,519 mg, 3,963 μmola) w NMP (38 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,18 mg, 29,06 μmola) w 50% etanolu w wodzie (218 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,58 mg, 12%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3654 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3653 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3653 amu).
P r z y k ł a d 26
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH (5,00 mg, 1,50 gmola), EDPA (5,44 mg, 42,08 μmola), NMP (210 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (1,72 mg, 4,5 μmola) w NMP (43 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,48 mg, 33 gmole) w 50% etanolu w wodzie (248 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,58 mg, 11%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3596 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3595 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3595 amu).
P r z y k ł a d 27
Synteza estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu litocholowego
Do mieszaniny kwasu litocholowego (5,44 g, 14,34 mmola), N-hydroksysukcynimidu (1,78 g, 15,0 mmoli), bezwodnego THF (120 ml) i bezwodnego acetonitrylu (30 ml), utrzymywanej w 10°C, dodano roztworu N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (3,44 g, 16,67 mmola) w bezwodnym THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (450 ml), przemyto 10% wodnym roztworem Na2CO3 (2x150 ml) i wodą (2x150 ml), po czym wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i zatężeniu przesączu pod próżnią uzyskano krystaliczną pozostałość. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometanu (30 ml) i n-heptanu (30 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,46 g, 51%) jako krystaliczną substancję stałą.
P r z y k ł a d 28
Synteza Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (4,472 mg, 1,32 gmola), EDPA (4,78 mg, 36,96 gmola), NMP (94 μ) i wody (44,8 μ) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu litocholowego (1,87 mg, 3,96 μmola) w NMP (46,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,183 mg, 29,04 μmola) w 50% etanolu w wodzie (218 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,25 mg, 25%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3744 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3743 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3743 amu).
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 29
Synteza Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu
Do zawiesiny H-Glu(OH)-O-t-Bu (2,5 g, 12,3 mmola), DMF (283 ml) i EDPA (1,58 g, 12,3 mmola) wkroplono roztwór Myr-ONSu (4,0 g, 12,3 mmola) w DMF (59 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią do objętości 20 ml. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego (250 ml) i octan etylu (150 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w DMF (40 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (300 ml) utrzymywanego w 0°C. Wytrącony związek oddzielono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w suszarce próżniowej. Wysuszony związek rozpuszczono w DMF (23 ml) i dodano HONSu (1,5 g, 13 mmoli). Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (2,44 g, 11,9 mmola) w dichlorometanie (47 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wytrącony związek odsączono. Osad poddano rekrystalizacji z n-heptanu/2-propanolu i otrzymano tytułowy związek (3,03 g, 50%).
P r z y k ł a d 30
Synteza Glu^^Arg^Lys^CNHy-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-38)-OH
Mieszaninę Glu22,23,30Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (1,0 mg, 0,272 gmola), EDPA (0,98 mg, 7,62 gmola), NMP (70 μθ i wody (70 μΓ> łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-0-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (0,41 mg, 0,816 gmola) w NMP (10,4 μΓ>, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 45 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (0,448 mg, 5,98 μmola w 50% etanolu w wodzie (45 μ^. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (0,9 ml) i uzyskaną mieszaninę związano na wkładzie Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% acetonitrylem w wodzie (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (10 ml). Eluat zatężono pod próżnią i mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,35 mg, 32%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4012 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4011 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4011 amu).
P r z y k ł a d 31
Synteza Gliu3;6Arg34Lys38(N '-(Y-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Glu23,26Arg34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (6,07 mg, 1,727 pmola), EDPA (6,25 mg, 48,36 pmola), NMP (425 μΓ> i wody (425 μΓ> łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (2,65 mg, 5,18 μmola) w NMP (66,3 μΓ>, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 45 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,85 mg, 38,0 μmoli) w 50% etanolu w wodzie (285 μ^. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (5,4 ml) i uzyskaną mieszaninę związano na wkładzie Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% acetonitrylem w wodzie (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (10 ml). Eluat zatężono pod próżnią i mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,78 mg, 12%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3854 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3853 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3853 amu).
P r z y k ł a d 32
Synteza Lys26,34-bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (30 mg, 8,9 gmola), EDPA (32,3 mg, 250 ^oli), NMP (2,1 ml) i wody (2,1 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)12-COONSu (12,7 mg, 35,8 μmola) w NMP (318 μΓ>, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (3,4 mg, 44,7 μmola) w 50% etanolu w wodzie (335 μΓ>. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjaPL 192 359 B1 nopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (10 mg, 29%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3840 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3839 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3839 amu).
P r z y k ł a d 33
Synteza Lys26'34-bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-37)-OH(NNC 90-1167)
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (300 mg, 79,8 gmola), EDPA (288,9 mg, 2,24 mmola), NMP (21 ml) i wody (21 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu (ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (163 mg, 319,3 gmola) w NMP (4,08 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (131,8 mg, 1,76 mmola) w 50% etanolu w wodzie (13,2 ml). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (250 ml) i uzyskaną mieszaninę podzielono na 4 równe porcje. Każdą porcję naniesiono na wkład Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 0,1% wodnym roztworem TFA (3,5 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie 70% wodnym roztworem acetonitrylu (4 ml). Połączone eluaty rozcieńczono 0,1% wodnym roztworem TFA (300 ml). Wytrącony związek odwirowano, przemyto 0,1% wodnym roztworem TFA (50 ml) i na koniec odwirowano. Do osadu dodano TFA (60 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Nadmiar TFA usunięto pod próżnią, a pozostałość wylano do wody (50 ml). Wytrącony związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (27,3 mg, 8%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4036 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4035 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4035 amu).
P r z y k ł a d 34
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (30 mg, 8,9 gmola), EDPA (32,3 mg, 250 gmoli) NMP (2,1 ml) i wody (2,1 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (13,7 mg, 35,8 gmola) w NMP (343 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (3,4 mg, 44,7 μmola) w 50% etanolu w wodzie (335 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (4,8 mg, 14%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3894 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3893 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3893 amu).
P r z y k ł a d 35
Synteza Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu
Do zawiesiny H-Glu(OH)-O-t-Bu (4,2 g, 20,6 mmola), DMF (500 ml) i EDPA (2,65 g, 20,6 mmola) wkroplono roztwór Pal-ONSu (7,3 g, 20,6 mmola) w DMF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią do objętości 20 ml. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego (300 ml) i octan etylu (250 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w DMF (50 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (500 ml) utrzymywanego w 0°C. Wytrącony związek oddzielono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w suszarce próżniowej. Wysuszony związek rozpuszczono w DMF (45 ml) i dodano HONSu (2,15 g, 18,7 mmola). Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (3,5 g, 17 mmoli) w dichlorometanie (67 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i wytrącony związek odsączono. Osad poddano rekrystalizacji z n-heptanu/2-propanolu i uzyskano tytułowy związek (6,6 g, 72%).
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 36
Synteza Lys26,34-bis(Ni!-(Y-glutamyloglutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (10 mg, 2,9 gmola), EDPA (10,8 mg, 83,4 gmola), NMP (0,7 ml) i wody (0,7 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 33, (163 mg, 319,3 Lmola) w NMP (4,08 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (4,9 mg, 65,6 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (492 μ!). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (9 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (10 ml). Eluat zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (2,4 mg, 20%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4092 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4091 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4091 amu).
P r z y k ł a d 37
Synteza Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (3,7 mg, 1,1 Lmola), EDPA (4,0 mg, 30,8 Lmola), acetonitrylu (260 μ!) i wody (260 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 35, (1,8 mg, 3,3 Lmola) w acetonitrylu (44,2 μ!) i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,8 mg, 24,2 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (181 μ!). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (12 ml) i NMP (300 μ!) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,23 mg, 6%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3752 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3751 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3751 amu).
P r z y k ł a d 38
Synteza Arg26,34Lys33(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 Lmole), EDPA (14,3 mg, 110,6 Lmola), NMP (980 μ!) i wody (980 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (12,1 mg, 23,7 Lmola) w NMP (303 μ!) i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 86,9 mmola) w 50% etanolu w wodzie (652 μ!). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (15 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 1 godzinę i 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut.
Tytułowy związek (3,9 mg, 26%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3881 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3830 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3680 amu).
P r z y k ł a d 39
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-(ffi-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 Lmole), EDPA (14,3 mg, 111 Lmoli), NMP (980 μ!) i wody (980 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (4,5 mg, 11,9 Lmola) w NMP (114 μ!),
PL 192 359 B1 mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodano więcej roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (4,0 mg, 10,4 μmola) w NMP (100 μθ i uzyskaną mieszaninę łagodnie wytrząsano przez dodatkowo przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,5 mg, 19,8 μmola) w 50% etanolu w wodzie (148 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,9 mg, 26%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3809 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3808 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3808 amu).
P r z y k ł a d 40
Synteza Arg26: ''Lys:'8(N '-(-/-glutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 μmole), EDPA (14,3 mg, 110,6 μmola), NMP (980 μθ i wody (980 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 35, (6,4 mg, 11,9 μmola) w NMP (160 μθ i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 87 mmoli) w 50% etanolu w wodzie (653 μθ. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut.
Tytułowy związek (7,2 mg, 47%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3881 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3880 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3880 amu).
P r z y k ł a d 41
Synteza Arg18’23’26’30’34Lys38(Ni!-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg1823’26’30’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (1,0 mg, 0,27 gmola), EDPA (0,34 mg, 2,7 μmola) i DMSO (600 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Pal-ONSu (0,28 mg, 0,8 μmola) w NMP (7 μ^. Mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 6 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,6 mg, 21,7 gmola) w 50% etanolu w wodzie (163 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,17 mg, 16%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3961 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3960 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3960 amu).
P r z y k ł a d 42
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 μmole), EDPA (14,3 mg, 111 μmoli), NMP (980 μθ i wody (980 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)12-COONSu (4,2 mg, 11,9 μmola) w NMP (105 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 87 μmoli) w 50% etanolu w wodzie (652 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (5,8 mg, 39%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3780 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3779 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3781 amu).
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 43
Synteza Arg34Lys26(NE-(Y-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (15 mg, 4,4 gmola), EDPA (16 mg, 124 gmole), NMP (2 ml) i wody (4,8 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (12,1 mg, 23,7 μmola) w NMP (303 μθ i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 86,9 μmola) w 50% etanolu w wodzie (652 μθ. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g CS Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (15 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 1 godzinę i 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,9 mg, 26%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3723 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3722 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3723 amu).
P r z y k ł a d 44
Synteza Na-octadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu
Do zawiesiny H-Glu(OH)-O-t-Bu (2,82 g, 13,9 mmola), DMF (370 ml) i EDPA (1,79 g, 13,9 mmola) wkroplono roztwór Ste-ONSu (5,3 g, 13,9 mmola) w DMF (60 ml). Dodano dichlorometanu (35 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego (330 ml) i octan etylu (200 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w DMF (60 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (400 ml) utrzymywanego w 0°C. Wytrącony związek oddzielono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w suszarce próżniowej. Wysuszony związek rozpuszczono w DMF (40 ml) i dodano HONSu (1,63 g, 14,2 mmola). Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu DCC (2,66 g, 12,9 mmola) w dichlorometanie (51 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej i wytrącony związek odsączono. Osad poddano rekrystalizacji z n-heptanu/2-propanolu i uzyskano tytułowy związek (4,96 g, 66%).
P r z y k ł a d 45
Synteza Arg26,34Lys38(NE-(Y-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34-GLP-1 (7-38)-OH (28 mg, 7,9 gmola), EDPA (28,6 mg, 221,5 gmola), NMP (1,96 ml) i wody (1,96 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-octadekanoilo-Glu (ONSu)-O-t-Bu (17,93 g, 31,6 gmola), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 44, w NMP (448 μθ i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (13,1 mg, 174 μmole) w 50% etanolu w wodzie (1,3 ml). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (120 ml) i uzyskaną mięszaninę podzielono na 2 równe porcje. Każdą porcję naniesiono na wkład Varian 5 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (25 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (25 ml). Połączone eluaty odstawiono na 1 godzinę i 25 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,6 mg, 11%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3940 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3939 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3937 amu).
Badania biologiczne
Przedłużone działanie pochodnych GLP-1 po podaniu podskórnym.
Przedłużone działanie kilku pochodnych GLP-1 według wynalazku oznaczono przez monitorowanie ich stężenia w osoczu po podskórnym podaniu zdrowym świniom metodą opisaną poniżej. Dla porównania śledzono także stężenie GLP-1(7-37) w osoczu po podaniu podskórnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Przedłużone działanie innych pochodnych GLP-1 według wynalazku może zostać oznaczone w ten sam sposób.
PL 192 359 B1
Świnie (50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Danish Landrace, około 40 kg) głodzono od początku doświadczenia. Każdej ze świń podano 0,5 nmola badanego związku na kilogram masy ciała w 50 ąM roztworze izotonicznym (5 mM fosforan, pH 7,4, 0,02% Tween®-20 (Merck), 45 mg/ml mannitolu (wolny od pirogenu, Novo Nordisk)). Próbki krwi pobierano przez cewnik umieszczony w żyle szyjnej w godzinach przedstawionych w tabeli 1. 5 ml próbki krwi zlewano do schłodzonych szklanych probówek zawierających 175 μl następującego roztworu: 0,18M EDTA, 1500 KlE/ml aprotyniny (Novo Nordisk) i 2% bacytracyny (Sigma), pH 7,4. W przeciągu 20 minut próbki odwirowano przez 10 minut przy 5-6000 xg. Temperaturę utrzymywano na 4°C. Supernatant przeniesiono do innych szklanych probówek i przechowywano do czasu użycia w 20°C.
Stężenie peptydów w osoczu oznaczono metodą RIA używając przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla N-końcowego regionu GLP-1(7-27). Reaktywność krzyżowa była mniejsza niż 1% z GLP-1(7-27) i GLP-1(8-26)amidem i mniejsza niż 0,1% z GLP-1(9-27), GLP-1(10-26)amidem i GLP-1(11-26)amidem. Całe doświadczenie przeprowadzono w 4°C.
Test przeprowadzono w następujący sposób: 100 μl osocza zmieszano z 271 μl 96% etanolu przy pomocy vortexu i odwirowano przy 2600 xg przez 20 minut. Supernatant zdekantowano do probówek Minisorp i całkowicie odparowano (Savant Speedvac AS290). Suchą pozostałość powtórnie zawieszono w buforze do testu zawierającym 80 mM NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1% HSA (Orpha 20/21, Behring), 10 mM EDTA, 0,6 mM tiomersal (Sigma), pH 7,5. Próbki zawieszano w objętościach odpowiednich dla ich oczekiwanych stężeń i pozostawiono do zawieszenia na 20 minut. Do 200 ąl próbki dodawano 100 ąl roztworu przeciwciała w buforze rozcieńczającym zawierającym 40 mM NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1% HSA, 0,6 mM tiomersal, pH 7,5. Niespecyficzną próbkę przygotowywano przez zmieszanie 200 μl buforu z 100 μl buforu rozcieńczającego. Indywidualne wzorce przygotowano z zamrożonych wysuszonych zapasów rozpuszczonych w 200 ąl buforu do testów.
Wszystkie próbki preinkubowano w probówkach Minisorp z przeciwciałem, jak opisano powyżej, przez 72 godziny. Dodawano 200 ąl znacznika w buforze rozcieńczającym zawierającym 6-7000 CPM, próbki mieszano i inkubowano przez 48 godzin. Do każdej probówki dodawano 1,5 ml zawiesiny 200 ml/l stabilizowanego heparyna osocza bydlęcego i 18 g/l węgla aktywnego (Merck) w 40 mM NaH2PO4, 0,6 mM tiomersal, pH 7,5. Przed użyciem zawiesinę mieszano i odstawiano na 2 godziny w 4°C. Wszystkie próbki inkubowano przez 1 godzinę w 4°C, a następnie wirowano przy 2400 xg przez 25 minut. Natychmiast po wirowaniu supernatant dekantowano i zliczono aktywność w liczniku /. Stężenie w próbkach liczono z indywidualnych krzywych wzorcowych. Stwierdzono następujące stężenia w osoczu, policzone w % maksymalnego stężenia dla każdego ze związków (n=2):
T a b e l a 1
| Badany związek*) | Liczba godzin po podaniu podskórnym | ||||||||
| 0,75 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 24 | |
| 1 | 2 | 2 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| GLP-1(7-27) | 100 | 9 | 1 | ||||||
| Przykład 25 | 72 | 92 | 100 | 98 | 82 | 24 | 16 | 16 | 16 |
| Przykład 17 | 76 | 71 | 91 | 100 | 84 | 68 | 20 | 9 | |
| Przykład 42 | 29 | 71 | 92 | 100 | 91 | 59 | 50 | 17 | |
| Przykład 27 | 26 | 28 | 97 | 100 | 71 | 81 | 80 | 45 | |
| Przykład 11 | 24 | 47 | 59 | 71 | 100 | 94 | 100 | 94 | |
| Przykład 12 | 26 | 54 | 65 | 94 | 80 | 100 | 85 | 92 | |
| Przykład 22 | 55 | 52 | 90 | 82 | 88 | 70 | 98 | 100 | 100 |
| Przykład 14 | 18 | 25 | 22 | 47 | 98 | 82 | 97 | 100 | |
| Przykład 12 | 15 | 22 | 28 | 59 | 97 | 85 | 100 | 76 | |
| Przykład 28 | 60 | 52 | 100 | 66 | 48 | 29 | 25 | 29 | 0 |
| Przykład 29 | 28 | 100 | 70 | 47 | 22 | 22 | 18 | 27 | 14 |
PL 192 359 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Przykład 40 | 47 | 19 | 50 | 100 | 51 | 56 | 34 | 14 | 0 |
| Przykład 34 | 19 | 32 | 44 | 84 | 59 | 66 | 83 | 84 | 100 |
*) Badanymi związkami są związki oznaczone numerami według przykładów
Jak pokazuje tabela 1, pochodne GLP-1 według wynalazku mają przedłużony profil działania w stosunku do GLP-1(7-37) i są dużo trwalsze w osoczu niż GLP-1(7-37). Tabela 1 pokazuje także, że czas w którym osiągane jest maksymalne stężenie w osoczu zmienia się w szerokim zakresie, zależnie od konkretnej wybranej pochodnej GLP-1.
Stymulacja tworzenia cAMP w linii komórkowej eksprymującej sklonowany ludzki receptor GLP-1.
W celu wykazania wydajności pochodnych GLP-1 zbadano zdolność do stymulacji tworzenia cAMP w linii komórkowej eksprymującej sklonowany ludzki receptor GLP-1. Z krzywej odpowiedzi na dawkę wyznaczono EC50.
Użyto komórek z nerek młodych chomików (BHK) eksprymujących ludzki trzustkowy receptor GLP-1 (Knudsen i Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 318, 429-435). Wypreparowano błony plazmatyczne (Adelhorst i inni, 1994, J. Biol. Chem. 269, 6275) przez homogenizację w buforze (10 mmoli/l Tris-HCl i 40 mmoli/l NaCl, pH 7,4, zawierającym dodatkowo 1 mmol/l ditiotreitolu, 5 mg/l leupeptyny (Sigma, St. Louis, Mo, USA), 5 mg/l pepstatyny (Sigma, St. Louis, Mo, USA) 100 mg/l bacytracyny (Sigma, St. Louis, Mo, USA) i 16 mg/l aprotyniny (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dania). Homogenat odwirowano na powierzchni warstwy 41% wag./obj. sacharozy. Biały prążek leżący pomiędzy dwoma warstwami rozcieńczono w buforze i odwirowano. Błony plazmatyczne przechowywano do czasu użycia w -80°C.
Test przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania w całkowitej objętości 140 ąl. Użyto buforu 50 mmoli/l Tris-HCl, pH 7,4 z dodatkiem 1mmola/l EGTA, 1,5 mmola/l MgSO4, 1,7 mmola/l ATP, 20 mM GTP, 2 mmoli/l 3-izobutylo-1-metyloksantyny, 0,01% Tween-20 i 0,1% ludzkiej albuminy surowiczej (Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Niemcy). Związki badane pod względem aktywności agonistycznej rozpuszczono i rozcieńczono w buforze, dodano do preparatu błonowego i mieszaninę inkubowano przez 2 godziny w 37°C. Reakcję zatrzymano przez dodanie 25 ąl 0,05 mola/l HCl. Próbki rozcieńczono 10-krotnie przed oznaczeniem cAMP przy pomocy testu scintillation proximity (RPA 538, Amersham, UK). Otrzymano następujące wyniki:
| Badany związek*) | EC50, pM | Badany związek*) | EC50,pM |
| GLP-1(7-37) | 61 | Przykład 31 | 96 |
| Przykład 45 | 120 | Przykład 30 | 41 |
| Przykład 43 | 24 | Przykład 26 | 8,8 |
| Przykład 40 | 55 | Przykład 25 | 99 |
| Przykład 39 | 5,1 | Przykład 19 | 79 |
| Przykład 38 | 54 | Przykład 16 | 3,5 |
| Przykład 37 | 60 |
*) Badanymi związkami są związki tytułowe oznaczone numerami według przykładów.
PL 192 359 B1
Claims (274)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, której analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37) ;Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37);Arg26'34Lys38GLp_1(7-38); Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39);Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26' 34Lys36, 39_ΟΣρ_!(7.39);Arg26' 34Lys36, 40_ΟΙίρ_2 (7-40) ; Gly8Arg26-GLP-l (7-37) ; Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys48-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-l(7-40).
- 3. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:PL 192 359 B1Arg26'34Lys38GLP_1(7_38). Arg26' 34Lys40GLp_1(7_40) ; Arg26' 34Lys42GLP_1(7-42) ; Arg26' 34Lys44GLP_1(7_44) . Arg26,34Lys38GLP_1(i-38) ; Arg26'34Lyg40GLp-i(1-40); Arg26'34Lys42GLP_1(1_42). Arg26'34Lys44GLP_1(i_44); Arg26'34Lys38GLP_1(2-38); Arg26'34Lys40GLP_1(2-40); Arg26'34Lys42GLP_1(2-42); Arg26'34Lys44GLP_1(2-44); Arg26'34Lys38GLp_1(3_38). Arg26'34Lys40GLP_1(3_40); Arg26'34Lys42GLP_1(3-42); Arg26'34Lys44GLP_1(3_44). Arg26'34Lys38GLP_1(4_38); Arg26'34Lys40GLP_1(4_40)·Arg26'34Lys39GLP_1(7_39); Arg26'34Lys41GLp_1(7-4i); Arg26'34Lys43GLP_i(7-43); Arg26'34Lys45GLP_i(7-45); Arg26'34Lys39GLP_id_39). Arg26'34Lys41GLP_1(1-41). Arg26'34Lys43GLp_1(i_43). Arg26'34Lys45GLP_1(i_45). Arg26'34Lys39GLP_1(2-39); Arg26'34Lys41GLP_1(2-41); Arg26'34Lys43GLP_i(2-43); Arg26,34Lys45GLP_1(2-45); Arg26,34Lys39GLP_i(3-39); Arg26'34Lys41GLP_1(3-41); Arg26'34Lys43GLP_1(3-43); Arg26'34Lys45GLP_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_1(4_39). Arg26'34Lys41GLp_1(4-4i);PL 192 359 B1 Arg26, 34Lys42GLP_1 (4_42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43);Arg26'34Lys44GLP_1(4_44); Arg26,34Lys45GLp_i(4-45);Arg26'34Lys38GLp_!(5_38). Arg26,34Lys39GLP_1(5-39);Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys41GLP-l(5-41);Arg26'34Lys42GLP_1(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);Arg26'34Lys44GLp_i(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);Arg26'34Lys38GLP_1(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41);Arg26'34Lys42GLp_1(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);Arg26'34Lys 44GLP-l(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45);Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38); Arg26,34Lys36,38GLp_1(1_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);Arg26'34Lys38GLp_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39);Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26' 34Lys36, 39glp_]_ (7-39) .
- 4. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
- 5. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
- 6. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
- 7. Pochodna według zastrz. 6, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
- 8. Pochodna według zastrz. 7, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 9. Pochodna według zastrz. 7, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 10. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-,, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.PL 192 359 B1
- 11. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
- 12. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
- 13. Pochodna, którą stanowi Lys26(NMetradekanoilo)GLP-1(7-37).
- 14. Pochodna, którą stanowi Lys34(NMetradekanoilo)GLP-1(7-37).
- 15. Pochodna, którą stanowi Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37).
- 16. Pochodna, którą stanowi Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
- 17. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).13. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksynonadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 19. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 20. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 21. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 22. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 23. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 24. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 25. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksypentadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 26. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NMitocholilo)GLP-1(7-37).
- 27. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 28. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 29. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH.
- 30. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH.
- 31. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-36)-OH.
- 32. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-36)-OH.
- 33. Pochodna, którą stanowi Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH.
- 34. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 1.
- 35. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
- 36. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
- 37. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37).
- 38. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
- 39. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
- 40. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(NE-(iO-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 41. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 42. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26’34Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37).PL 192 359 B1
- 43. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg''::Lys36(N'-(fi-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 44. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg33Lys36(N'-(f-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 45. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(f -karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37).
- 46. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys36(N'(f -karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 47. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(f -karboksypentadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
- 48. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-litocholilo)GLP-1(7-37).
- 49. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(/-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 50. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(/-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 51. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
- 52. Zastosowanie Lys26(N'-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 53. Zastosowanie Lys34(N'-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 54. Zastosowanie Lys26(N'-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 55. Zastosowanie Gly8Arg26,34Lys36(N'-tetradekanoilo)GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 56. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-tetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 57. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 58. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 59. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 60. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-(f -karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 61. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksyundekanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 62. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksyheptanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 63. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-(f-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 64. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 65. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-litocholilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 66. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.PL 192 359 B1
- 67. Zastosowanie Arg::Lys26(N'-(/-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 68. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 69. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 70. Zastosowanie Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 71. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 72. Zastosowanie Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 73. Zastosowanie Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 74. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 75. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(a-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 76. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 77. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 78. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 79. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 80. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 81. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 82. Zastosowanie Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 83. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 84. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 85. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 86. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 87. Zastosowanie Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 88. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(737) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 89. Zastosowanie Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 90. Zastosowanie Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 91. Zastosowanie Arg34Lys26Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 92. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 93. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 94. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 95. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.PL 192 359 B1
- 96. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 97. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 98. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 99. Zastosowanie Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 100. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 101. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 102. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
- 103. Pochodna według zastrz. 102, w której jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, drugi zaś jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
- 104. Pochodna według zastrz. 102, której analog GLP-1(7- 37) jest wybrany z grupy obejmującej: Arg28-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37);Arg26 34Lys38-GLP-1 (7-37); Arg2834Lys38GLP-1 (7-38);Arg26'34Lys39-GLP-1 (7-39); Arg2834Lys40-GLP-1 (7-40);Arg26Lys36-GLP-1 (7-37); Arg34Lys36-GLP-1 (7-37);Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Arg34Lys40-GLP-1 (7-40);Arg28,34Lys38,39-GLP-1 (7-39); Arg28'34Lys38'40-GLP-1 (7-40);Gly8Arg26-GLP-1 (7-37); Gly8Arg34-GLP-1 (7-37);Gly8Lys38-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26'34Lys3S-GLP-1 (7-37);Gly8Arg28,34Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-1 (7-40);Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37);Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-1 (7-40);Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1 (7-39) i Gly8Arg28 34Lys38'40-GLP-1 (7-40).
- 105. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:PL 192 359 B1Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys40GLP_1(7-40); Arg26'34Lys42GLp_i(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys40GLp_1(i-40); Arg26'34Lys42GLP_i(1-42); Arg26'34Lys44GLP_i(i-44); Arg26'34Lys38GLP_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys44GLP_i(2-44); Arg26'34Lys38GLp_i(3_38); Arg26'34Lys40GLP_i(3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26'34Lys44GLP_i(3-44); Arg26'34Lys38GLP_i(4_38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLP_i(4_44). Arg26'34Lys38GLP-l(5-38); Arg26'34Lys40GLP_i(5_40); Arg26'34Lys42GLp_i(5-42); Arg26'34Lys44GLP_i(5-44); Arg26'34Lys38GLP_i(6-38); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys42GLP_i(6-42); Arg26'34Lys44GLP_i(6-44);Arg26' 34Lys39GLP_i(7-39) ; Arg26' 34Lys41GLP_i(7-41) ; Arg26' 34Lys43GLP_i(7-43) ; Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLp_i(1-39); Arg26'34Lys41GLp_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26,34Lys45GLp_i(i_45). Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26' 34Lys41GLp_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4_4i); Arg26,34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLp_i(4_45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41); Arg26'34Lys43GLp_i(5-43); Arg26'34Lys45GLP_i(5-45); Arg26'34Lys39GLp_i(6-39); Arg26'34Lys41GLp_i(6_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(6_43). Arg26'34Lys45GLp_i(6-45);PL 192 359 B1Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38) ;Arg26,34Lys36,38glp_i(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36' 38GLP-1(7-38);Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39Glp-1(7-39).
- 106. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
- 107. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
- 108. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
- 109. Pochodna według zastrz. 108, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys .
- 110. Pochodna według zastrz. 109, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 111. Pochodna według zastrz. 109, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 112. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-,, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- i CH3(CH2)22CO-.
- 113. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
- 114. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1 (7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
- 115. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 102.
- 116. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 102 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
- 117. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 102 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 118. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 102 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 119. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-K7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC (CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe.PL 192 359 B1
- 120. Pochodna według zastrz. 119, której analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37);Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37);Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39);Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys46-GLP-l(7-40); Arg26'34Lys36' 39-GLP-l(7-39) ;Arg26'34LyS36,40_glp_i(7—40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys46-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys46-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'38-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-l(7-40) .
- 121. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej :PL 192 359 B1Arg26/34Lys38GLP_1(7-38) Arg26,34Lys40GLP_1(7-40) Arg26/34Lys42GLP_1(7-42) Arg26/34Lys44GLP_1(7-44) Arg26/34Lys38GLp_!(1_38) Arg26/34Lys40GLP_1(i_40) Arg26/34Lys42GLp_!(i_42) Arg26/34Lys44GLP_1(i_44) Arg26/34Lys38GLP_1(2-38) Arg26/34Lys40GLp_1(2-40) Arg26/34Lys42GLP_1(2-42) Arg26/34Lys44GLP_1(2-44) Arg26/34Lys38GLP_1(3-38) Arg26/34Lys40GLP_1(3-40) Arg26/34Lys42GLp_1(3-42) Arg26/34Lys44GLP_1(3-44) Arg26/34Lys38GLP_1(4_38) Arg26/34Lys40GLp_1(4-40)42/Arg26/34LysqzGLP_1(4-42) Arg26,34Lys44GLp_1(4-44) Arg26,34Lys38GLp_1(5-38) Arg26,34Lys40GLp_1(5-40) Arg26/34Lys42GLp_1(5-42) Arg26/34Lys44GLP_1(5-44) Arg26/34Lys38GLP_1(6-38)Arg26/34LysquGLP_1(6_40) Arg26/34Lys42GLP_1(6-42) Arg26/34Lys44GLp_1(6-44)40/Arg26/34Lys39GLp_i(7_ Arg26/34Lys41GLP_1(7_ Arg26/34Lys43GLP_1(7_ Arg26/34Lys45GLp_i(7_ Arg26'34Lys39GLP-l(1Arg26'34Lys41GLP-l(1Arg26/34Lys43GLP_1(1_ Arg26/34Lys45GLP-l(1Arg26,34Lys39GLP_i(2_ Arg26/34Lys41GLP_1(2_Arg26/34Lys43GLP-l(2Arg26/34Lys45GLP_1(2Arg26,34Lys39GLP_i(3_ Arg26/34Lys41GLP-l(3Arg26/34Lys43GLP-l(3Arg26,34Lys45GLp_1(3_Arg26/34Lys39GLP-l(4Arg26,34Lys41GLp_1(4_ Arg26/34Lys43GLP_1(4_ Arg26/34Lys45GLP_1(4_ Arg26/34Lys39GLP_1(5_ Arg26/34Lys41GLP-l(5Arg26/34Lys43GLP-l(5Arg26,34Lys45GLP_1(5_ Arg26/34Lys39GLP-l(6Arg26/34Lys41GLP-l(6Arg26,34Lys43GLp_i(6Arg26/34Lys45GLp_1(6_39) ; 41) ; 43) ; 45) ;39) ; 41) ; 43) ;45) ; 39) ; 41) ;43) ;45) ; 39) ; 41) ;43) ; 45) ; 39) ; 41) ;43) ; 45) ;39) ; 41) ;43) ; 45) ; 39) ; 41) ;43) ;45) ;Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38)Arg26/34Lys36,38CLP-!(i_38). Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38) ; Arg26/ 34Lys36, 38(^^ (7-38) ;PL 192 359 B1Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39GLp_!(7_39).
- 122. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
- 123. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej .
- 124. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
- 125. Pochodna według zastrz. 124, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys .
- 126. Pochodna według zastrz. 125, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 127. Pochodna według zastrz. 125, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 128. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
- 129. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC (CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
- 130. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
- 131. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
- 132. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 133. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 134. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37).
- 135. Pochodna, którą stanowi Lys26,34-bis(Ni!-(ffi-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 136. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 137. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 138. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 119.
- 139. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP-1 (7-37).
- 140. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;6: :bis(N :-(-'<-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 141. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;6: :bis(N-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37).PL 192 359 B1
- 142. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;63':bis(N :-(f<-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37).
- 143. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;63':bis(N :-(f<-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37).
- 144. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26,34bis(NE-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 145. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26,34bis(NE-(y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
- 146. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 119 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 147. Zastosowanie Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 148. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 149. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 150. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 151. Zastosowanie Lys26,34-bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 152. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 153. Zastosowanie Lys^^bis^fy-glutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1 (7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 154. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 119 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 155. Zastosowanie Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 156. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 157. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 158. Zastosowanie Lys26,34bisNi!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 159. Zastosowanie Lys26,34-bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 160. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 161. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!(Y-glutamylo(Ni!-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 162. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 119 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 163. Zastosowanie Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 164. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 165. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 166. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 167. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.PL 192 359 B1
- 168. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 169. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 170. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do Ckońcowej reszty aminokwasowej.
- 171. Pochodna według zastrz. 170, której analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej: Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37);Arg26'34LyS36_GLP_i(7-37); Arg26'34Lys38GLP-l(7-38);Arg26/34Lys39_GLP_i(7-39); Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys40-GLP-l(7-40);Arg26'34Lys36,39-clp-!(7-39); Arg26'34Lys36,40_GLP_1(7-40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37);Gly8Lys36-GLp-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys36_GLp_1(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLp-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36/ 39_GLp_! (7_39) Gly8Arg26'34Lys36, 40_GLP_ 1(7-40).
- 172. Pochodna analogu GLP-1 (7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:PL 192 359 B1Arg26'34Lys38GLP_1(7-38) Arg26'34Lys40GLP_1(7-40) Arg26'34Lys42GLp_1(7-42) Arg26'34Lys44GLp_1(7-44) Arg26'34Lys38GLp_1(i-38) Arg26'34Lys40GLp_i(i_40) Arg26'34Lys42GLp_i(i_42) Arg26'34Lys44GLp_i(i-44) Arg26'34Lys38GLP_i(2-38) Arg26'34Lys40GLp_i(2-40) Arg26'34Lys42GLp_i(2-42) Arg26'34Lys44GLp_i(2-44) Arg26'34Lys38GLp_i(3_38) Arg26'34Lys40GLp_i(3-40) Arg26/34Lys42GLP_i(3-42) Arg26'34Lys44GLp_i(3-44) Arg26'34Lys38GLp_i(4-38) Arg26'34Lys40GLp_i(4-40) Arg26'34Lys42GLp_i(4-42) Arg26'34Lys44GLp_i(4_44) Arg26'34Lys38GLp_i(5-38) Arg26'34Lys40GLp_i(5-40) Arg26'34Lys42GLp_i(5-42) Arg26'34Lys44GLp_i(5-44) Arg26'34Lys38GLP_i(6-38)Arg26'34Lys39GLp_i(7_39); Arg26'34Lys41GLp_i(7-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLp_i(1-39); Arg26'34Lys41GLP_i(i_4i); Arg 26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLp_i(i-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLP_i(2-45); Arg26'34Lys39GLP_i(3-39); Arg26'34Lys41GLP_i(3-4i); Arg26'34Lys43GLP_i(3-43); Arg26,34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLP_i(4-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLp_i(4-45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLP_i(5-4i); Arg26'34Lys43GLP_i(5-43); Arg26'34Lys45GLp_i(5-45); Arg26'34Lys39GLP_i(6_39).PL 192 359 B1Arg26'34LyS40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41);Arg26'34Lys42GLP-l(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);Arg26'34Lys44GLP-l(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);Arg26'34LyS36,38qlp-1(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38Glp-1(7-38);Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39qlp-1(1—39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36'39GLP-1(7-39) .
- 173. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
- 174. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
- 175. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
- 176. Pochodna według zastrz. 175, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
- 177. Pochodna według zastrz. 176, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 178. Pochodna według zastrz. 176, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 179. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
- 180. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
- 181. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
- 182. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 170.
- 183. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 170 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
- 184. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 170 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 185. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 170 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.PL 192 359 B1
- 186. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 33 do 45, zawierająca jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych.
- 187. Pochodna według zastrz. 186, której analog GLP-1(7- 37) jest wybrany z grupy obejmującej: Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37);Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26,34Lys38GLp_1(7-38); Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39);Arg26'34Lys40_GLP_1(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39);Arg26'34Lys36,40_GLP_1(7_40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'4O-GLP-1(7-40).
- 188. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierająca jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:PL 192 359 B1Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys40GLp_1(7-40); Arg26'34Lys42GLp_1(7-42); Arg26'34Lys44GLp_i(7-44); Arg26'34Lys38GLp_1(1-38); Arg26'34Lys40GLP_i(i-40); Arg26,34Lys42GLP_i(1-42); Arg26'34Lys44GLp_i(1-44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26'34Lys44GLp_i(3-44); Arg26,34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys40GLP_i(4-40); Arg26'34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys42GLp_i(5-42);Arg26'34Lys39GLp_i(7-39); Arg26'34Lys41GLp_i(7-41); Arg26'34Lys43GLp_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLp_i(1-39); Arg26'34Lys41GLp_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLp_i(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLP_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLp_i(4-45); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);PL 192 359 B1 Arg26,34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);Arg26'34Lys38GLP-l(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);Arg26' 34Lys40GLP-l (6-40) ; Arg26' 34Lys43-GLP-l (6-41) ; Arg26,34Lys42GLp_1(6_42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);Arg26'34Lys44GLP-l(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45);Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);Arg26'34Lys36'38GLP-1(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36'39GLP-1(7-39).
- 189. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
- 190. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
- 191. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
- 192. Pochodna według zastrz. 191, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
- 193. Pochodna według zastrz. 192, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 194. Pochodna według zastrz. 192, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 195. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
- 196. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
- 197. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
- 198. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys38-(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38).
- 199. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys33-(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38).
- 200. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38).
- 201. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-38).
- 202. Pochodna, którą stanowi Glu22,23,30Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).PL 192 359 B1
- 203. Pochodna, którą stanowi Glu33,36Arg34Lys33(Nε-(y-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 204. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38).
- 205. Pochodna, którą stanowi Arg36,34Lys33(Nε-(y-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 206. Pochodna, którą stanowi Arg36,34Lys33(Ns(y-glutamylo(Nα-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 207. Pochodna, którą stanowi Arg18,23,26,30,34Lys38(N'-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38).
- 208. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38).
- 209. Pochodna, którą stanowi Arg36,34Lys33(Nε-(y-glutamylo(Nα-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 210. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 186.
- 211. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38-(N'-(f -karboksynonadekanoilo))-GLP-1 (7-38).
- 212. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38-(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1 (7-38).
- 213. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38N'-(f -karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-38).
- 214. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38).
- 215. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Glu ^^^A^^ Lys^iN-(γ-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 216. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną23,26 34 38 ' zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Glu ^ArgLys^-fy-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 217. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksypentadekanoilo) ) -GLP-1 (7-38).
- 218. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys33(N'-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 219. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg^^Lys^CNHy-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 220. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg18,23,26,30,34-Lys38(N'-heksadekanoilo)-GLP-1(7-36).
- 221. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-3S).
- 222. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg^^Lys^CNHy-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
- 223. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 186 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.26,34 38 '
- 224. Zastosowanie Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 225. Zastosowanie Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 226. Zastosowanie Arg26,34Lys38-(N'-(f -karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.PL 192 359 B1
- 227. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 228. Zastosowanie Glu22,23,3CIArg26’34Lys33(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 229. Zastosowanie Glu23,26Arg34Lys33(Nε(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 230. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 231. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 232. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 233. Zastosowanie Arg13,23,26,3C,34Lys33(Nε-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 234. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 235. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε(γ-glutamylo(Nα-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 236. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 186 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.26,34 38 ε
- 237. Zastosowanie Arg ,34Lys (Ni!-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1 (7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 238. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 239. Zastosowanie Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 240. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 241. Zastosowanie Glu22,23,3CArg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 242. Zastosowanie Glu23,26Arg34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 243. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 244. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 245. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 246. Zastosowanie Arg13,23,26,3C,34Lys33(Nε-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.26,34 38 ε
- 247. Zastosowanie Arg ,34Lys (Ni!-(ffi-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 248. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 249. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 186 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 250. Zastosowanie Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.26,34 38 ε
- 251. Zastosowanie Arg ,34Lys -(Ni!-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1 (7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 252. Zastosowanie Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 253. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.PL 192 359 B1
- 254. Zastosowanie Glu22,23,3CIArg26’34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 255. Zastosowanie Glu23,26Arg34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.26,34 38 ε
- 256. Zastosowanie Arg ,34Lys (Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1 (7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 257. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 258. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 259. Zastosowanie Arg13,23,26,3C,34Lys33(Nε-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 260. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 261. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
- 262. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:PL 192 359 B1Arg26'34Lys38GLP_i(7-38); Arg26,34Lys40GLp_i(7-40); Arg26'34Lys42GLp_1(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_1(1-38); Arg26'34Lys40GLp_i(1-40); Arg26'34Lys42GLp_i(1-42); Arg26'34Lys44GLp_i(1-44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26,34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys38GLp_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26' 34Lys44GLp_i(3_44); Arg26' 34Lys38GLp_i(4-38); Arg26' 34Lys40GLP_i(4-40); Arg26' 34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLP-i(5-38); Arg26'34Lys40GLP_i(5-40); Arg26' 34Lys42GLp_i(5-42); Arg26' 34Lys44GLp_i(5-44); Arg26'34Lys38GLp_i(6-38); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys42GLp_i(6-42); Arg26' 34Lys44GLP_i(6-44);Arg26'34Lys39GLp_i(7-39); Arg26,34Lys41GLp_i(7-41); Arg26'34Lys43GLp_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLP_i(1-39); Arg26'34Lys41GLP_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLp_i(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26'34Lys41GLP_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4_4i). Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26,34Lys45GLp_i(4_45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLP_i(5-41); Arg26'34Lys43GLp_i(5-43); Arg26'34Lys46GLP-l(5-45) ; Arg26' 34Lys39GLp_i(6-39) ; Arg26'34Lys41GLp_i(6-41); Arg26' 34Lys43GLp_i(6-43) ; Arg26' 34Lys45GLp_i(6-45) ;PL 192 359 B1Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);Arg26' 34Lys36,38glp_i(i_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38) ; Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36' 38GLP-1(7-38) ;Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36, 39glp_i(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26' 34Lys36, 39GLp_i(7-39) .
- 263. Pochodna według zastrz. 262, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
- 264. Pochodna według zastrz. 262, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
- 265. Pochodna według zastrz. 262, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
- 266. Pochodna według zastrz. 265, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
- 267. Pochodna według zastrz. 266, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
- 268. Pochodna według zastrz. 266, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego
- 269. Pochodna według zastrz. 262, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-,CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
- 270. Pochodna według zastrz. 262, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC-(CH2)22CO-.
- 271. Pochodna według zastrz. 262, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
- 272. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 262.
- 273. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 262 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
- 274. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 262 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
- 275. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 262 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK93196 | 1996-08-30 | ||
| DK125996 | 1996-11-08 | ||
| DK147096 | 1996-12-20 | ||
| PCT/DK1997/000340 WO1998008871A1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-22 | Glp-1 derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331896A1 PL331896A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL192359B1 true PL192359B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=27221005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331896A PL192359B1 (pl) | 1996-08-30 | 1997-08-22 | Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0944648B1 (pl) |
| JP (3) | JP3149958B2 (pl) |
| KR (1) | KR100556067B1 (pl) |
| CN (1) | CN1271086C (pl) |
| AT (1) | ATE356830T1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9711437B8 (pl) |
| CA (2) | CA2264243C (pl) |
| CZ (1) | CZ300837B6 (pl) |
| DE (3) | DE69737479T4 (pl) |
| DK (1) | DK0944648T3 (pl) |
| ES (1) | ES2283025T3 (pl) |
| FR (1) | FR09C0054I2 (pl) |
| HU (1) | HU227021B1 (pl) |
| IL (3) | IL128332A0 (pl) |
| NL (1) | NL300422I2 (pl) |
| NO (3) | NO325273B1 (pl) |
| PL (1) | PL192359B1 (pl) |
| PT (1) | PT944648E (pl) |
| RU (1) | RU2214419C2 (pl) |
| UA (1) | UA72181C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998008871A1 (pl) |
Families Citing this family (507)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998005351A1 (en) | 1996-08-08 | 1998-02-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for regulating gastrointestinal motility |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| ES2283025T3 (es) * | 1996-08-30 | 2007-10-16 | Novo Nordisk A/S | Derivados de glp-1.1. |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
| AU2610699A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of glp-1 analogs |
| WO1999043705A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
| EP1840134B1 (en) * | 1998-02-27 | 2016-04-13 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 derivatives |
| AU2610899A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
| WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
| JP2002504518A (ja) * | 1998-02-27 | 2002-02-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 部分的に構造化されたミセルー様凝集体を形成する、２５％を超えるヘリックス−含有率を有するｇｌｐ−１誘導体 |
| CA2321026A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| AU5027299A (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-28 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
| IL141241A0 (en) * | 1998-08-28 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Method for administering insulinotropic peptides |
| EP1666054A1 (en) * | 1998-08-28 | 2006-06-07 | Eli Lilly & Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| EP1113799A4 (en) | 1998-09-17 | 2004-06-09 | Lilly Co Eli | PROTEIN-BASED PREPARATION |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| DK1137666T5 (da) | 1998-12-07 | 2009-10-05 | Univ Tulane | GLP-1-analoger |
| CN1935839B (zh) * | 1998-12-07 | 2012-06-06 | 益普生制药股份有限公司 | 胰高血糖素样肽-1的类似物 |
| DE69922043T2 (de) * | 1998-12-07 | 2005-11-24 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. | Glp-1 analoge |
| BRPI0007820B8 (pt) * | 1999-01-14 | 2021-05-25 | Amylin Pharmaceuticals Llc | formulações farmacêuticas agonistas de exendina e seus usos |
| US6444788B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-03 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof |
| WO2000055203A1 (en) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatographic separation of glp-1 and related peptides |
| US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
| JP4949557B2 (ja) * | 1999-03-17 | 2012-06-13 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤 |
| CN1344248A (zh) * | 1999-03-17 | 2002-04-10 | 诺沃挪第克公司 | 肽的酰化方法和新酰化剂 |
| US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
| US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| CN1372570A (zh) * | 1999-04-30 | 2002-10-02 | 安米林药品公司 | 修饰的exendin和exendin激动剂 |
| US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| CN1191273C (zh) | 1999-05-17 | 2005-03-02 | 康久化学公司 | 长效促胰岛肽 |
| US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US6569832B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| JP2003516322A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-05-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ベータ細胞変性抑制のためのｇｌｐ−１アゴニストの使用 |
| US6844321B2 (en) * | 2000-01-31 | 2005-01-18 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of a GLP-1 analogue |
| ES2253353T3 (es) | 2000-03-08 | 2006-06-01 | Novo Nordisk A/S | Reduccion del colesterol serico. |
| DE10013895A1 (de) | 2000-03-21 | 2001-10-04 | Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag | Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch |
| CN1454214A (zh) * | 2000-08-02 | 2003-11-05 | 赛莱技术公司 | 具有增高功效的修饰生物肽 |
| CA2430934C (en) | 2000-12-01 | 2011-06-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas |
| EP1355942B1 (en) * | 2000-12-07 | 2008-08-27 | Eli Lilly And Company | Glp-1 fusion proteins |
| BR0116325A (pt) | 2000-12-21 | 2003-10-14 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2-difenilazetidinonas, processos para a sua preparação, medicamentos contendo estes compostos e sua aplicação para o tratamento de distúrbios do metabolismo de lipìdios |
| ATE338039T1 (de) | 2000-12-21 | 2006-09-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AU2002235731A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Novo Nordisk A/S | Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands |
| US6573237B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
| US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
| DE10142660A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| EP1698636A1 (en) * | 2001-05-02 | 2006-09-06 | Novo Nordisk A/S | Preparation of derivatized peptides from bile acids |
| US6653492B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-11-25 | Novo Nordick A/S | Preparation of bile acids |
| PE20021091A1 (es) | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
| JP5562510B2 (ja) * | 2001-06-28 | 2014-07-30 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 修飾ｇｌｐ−１の安定な処方剤 |
| US20030082671A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-05-01 | Thomas Hoeg-Jensen | Method for making acylated polypeptides |
| US7595172B2 (en) * | 2001-07-24 | 2009-09-29 | Novo Nordisk A/S | Method for making acylated polypeptides |
| JP2005501861A (ja) | 2001-08-22 | 2005-01-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | １，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用 |
| US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10142662B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142663B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme |
| DE10142665B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-05-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate |
| US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
| DE10142722A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt | C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142668A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| DE10142666A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| DE10142661B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142659A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| PL208515B1 (pl) | 2001-08-31 | 2011-05-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pochodne diarylocykloalkilowe, środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie jako aktywatorów PPAR |
| DE10142667B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PL205971B1 (pl) | 2001-09-24 | 2010-06-30 | Imp Innovations Ltd | Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości |
| JP4563675B2 (ja) | 2001-10-12 | 2010-10-13 | ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー | 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用 |
| RU2353625C2 (ru) * | 2001-10-18 | 2009-04-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US20030171411A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-09-11 | Kodra Janos Tibor | Amide derivatives as therapeutic agents |
| AU2002351752A1 (en) | 2001-12-29 | 2003-07-30 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia |
| JP4282485B2 (ja) * | 2002-01-08 | 2009-06-24 | イーライ リリー アンド カンパニー | 伸長グルカゴン様ペプチド−１アナログ |
| EP1474163A2 (en) * | 2002-01-10 | 2004-11-10 | Imperial College Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
| US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| JP4417113B2 (ja) | 2002-02-20 | 2010-02-17 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | Ｇｌｐ−１分子の投与方法 |
| US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| WO2004002481A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
| MXPA04012497A (es) * | 2002-07-04 | 2005-07-14 | Zealand Pharma As | Glp-1 y metodos para tratar la diabetes. |
| US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
| DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| KR20050025345A (ko) | 2002-07-12 | 2005-03-14 | 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 | 헤테로사이클릭으로 치환된 벤조일우레아, 이들의제조방법 및 약제로서 이의 용도 |
| US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| PL210455B1 (pl) * | 2002-09-25 | 2012-01-31 | Novo Nordisk As | Sposób otrzymywania acylowanych peptydów |
| US7273921B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| WO2004029081A2 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Theratechnologies Inc. | Modified glp-1 peptides with increased biological potency |
| US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
| US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
| US7411039B2 (en) | 2002-10-14 | 2008-08-12 | Novo Nordisk A/S | GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| EP1578437A4 (en) | 2002-12-27 | 2006-08-09 | Diobex Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND REDUCING INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| US20040242583A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
| US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
| EP1592471B1 (en) | 2003-02-04 | 2011-03-23 | Novo Nordisk A/S | Injection device with rotatable dose setting mechanism |
| US7390814B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| WO2004078195A1 (ja) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Ajinomoto Co., Inc. | 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤 |
| BRPI0407936A (pt) | 2003-03-19 | 2006-02-21 | Lilly Co Eli | composto de glp-1 peguilado, método de estimular o receptor de glp-1 em um indivìduo, e, uso de composto glp-1 peguilado |
| US7847063B2 (en) | 2003-03-28 | 2010-12-07 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | GLP-1 derivative |
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| EP1618090A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-25 | Novo Nordisk A/S | 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS |
| CA2820537C (en) | 2003-04-23 | 2015-10-20 | Valeritas, Inc. | Hydraulically actuated pump for fluid administration |
| CN102940879B (zh) | 2003-06-03 | 2017-06-06 | 诺沃挪第克公司 | 稳定化的药物肽组合物 |
| EP1633391B1 (en) | 2003-06-03 | 2011-10-19 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| RU2006103860A (ru) | 2003-08-21 | 2006-07-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Способ разделения полипептидов, содержащих рацемическую аминокислоту |
| WO2005023291A2 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
| CN101380476A (zh) * | 2003-09-19 | 2009-03-11 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
| RU2401276C2 (ru) * | 2003-09-19 | 2010-10-10 | Ново Нордиск А/С | Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) |
| US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
| WO2005046716A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
| PL3300721T5 (pl) | 2003-11-20 | 2025-11-17 | Novo Nordisk A/S | Preparaty peptydowe zawierające glikol propylenowy, które są optymalne do produkcji i do zastosowania w urządzeniu do wstrzykiwania |
| EP1694356B1 (en) | 2003-12-09 | 2011-02-16 | Novo Nordisk A/S | Regulation of food preference using glp-1 agonists |
| WO2005058252A2 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| EP2210900A3 (en) * | 2003-12-16 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| WO2005058954A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel glp-1 compounds |
| US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
| MXPA06007667A (es) | 2004-01-06 | 2006-09-01 | Novo Nordisk As | Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa. |
| AU2005203925A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-Like Peptide-1 analogs with long duration of action |
| EP2368579A1 (en) | 2004-01-21 | 2011-09-28 | Novo Nordisk Health Care AG | Transglutaminase mediated conjugation of peptides |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE102004005172A1 (de) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
| KR100564618B1 (ko) | 2004-03-11 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법 |
| GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| EP1604988A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals |
| EP2316446A1 (en) | 2004-06-11 | 2011-05-04 | Novo Nordisk A/S | Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists |
| WO2006014425A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Biovalve Technologies, Inc. | Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof |
| EP1789434B1 (en) | 2004-08-31 | 2013-11-20 | Novo Nordisk A/S | Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins |
| EP1841749A1 (en) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
| JP5107713B2 (ja) | 2004-10-07 | 2012-12-26 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 遅延性のエキセンディン−４化合物 |
| WO2006037810A2 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 compounds |
| ES2735533T3 (es) * | 2004-11-12 | 2019-12-19 | Novo Nordisk As | Formulaciones estables de GLP-1 |
| GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
| JP2008521864A (ja) | 2004-12-03 | 2008-06-26 | トランステック・ファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤 |
| TWI376234B (en) | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| EP1846446B1 (en) | 2005-02-02 | 2013-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| ES2490243T3 (es) | 2005-02-02 | 2014-09-03 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
| AU2006224537A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Extended GLP-1 compounds |
| TWI372629B (en) * | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| US8840586B2 (en) | 2006-08-23 | 2014-09-23 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US8512288B2 (en) | 2006-08-23 | 2013-08-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir |
| US7686787B2 (en) | 2005-05-06 | 2010-03-30 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion device and method with disposable portion |
| US7905868B2 (en) | 2006-08-23 | 2011-03-15 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir |
| US20080097291A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-04-24 | Hanson Ian B | Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same |
| US8137314B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-03-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit |
| US8277415B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-10-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir |
| US20090227493A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combined drug for treating diabetes |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| JP5052511B2 (ja) | 2005-06-30 | 2012-10-17 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｐｐａｒデルタ活性化因子としてのフェノキシ酢酸 |
| KR101286569B1 (ko) | 2005-07-04 | 2013-07-23 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 신규 약제 |
| JP4960355B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-06-27 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | ウレア型グルコキナーゼ活性化剤 |
| WO2007015805A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| EP2045265B1 (en) * | 2005-09-22 | 2012-11-21 | Biocompatibles Uk Ltd. | GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) fusion polypeptides with increased peptidase resistance |
| US8852164B2 (en) | 2006-02-09 | 2014-10-07 | Deka Products Limited Partnership | Method and system for shape-memory alloy wire control |
| DK1951658T3 (da) | 2005-11-17 | 2012-10-15 | Lilly Co Eli | Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutiske anvendelser |
| JP5096363B2 (ja) | 2005-12-16 | 2012-12-12 | ネクター セラピューティックス | Ｇｌｐ−１のポリマ複合体 |
| CA2631390C (en) | 2005-12-22 | 2014-03-11 | Per Sauerberg | Phenoxy acetic acids as ppar delta activators |
| CN101400363B (zh) | 2006-01-18 | 2012-08-29 | 昌达生物科技公司 | 具有增强的稳定性的药物组合物 |
| US12274857B2 (en) | 2006-02-09 | 2025-04-15 | Deka Products Limited Partnership | Method and system for shape-memory alloy wire control |
| US12070574B2 (en) | 2006-02-09 | 2024-08-27 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly |
| JP5448460B2 (ja) | 2006-02-09 | 2014-03-19 | デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ | 医療装置のための接着による装置および方法、ならびに周辺の装置および方法 |
| US9492606B2 (en) | 2006-02-09 | 2016-11-15 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and methods for an infusion pump assembly |
| US12151080B2 (en) | 2006-02-09 | 2024-11-26 | Deka Products Limited Partnership | Adhesive and peripheral systems and methods for medical devices |
| US11364335B2 (en) | 2006-02-09 | 2022-06-21 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US11027058B2 (en) | 2006-02-09 | 2021-06-08 | Deka Products Limited Partnership | Infusion pump assembly |
| US12370305B2 (en) | 2006-02-09 | 2025-07-29 | Deka Products Limited Partnership | Patch-sized fluid delivery systems and methods |
| US11478623B2 (en) | 2006-02-09 | 2022-10-25 | Deka Products Limited Partnership | Infusion pump assembly |
| US11497846B2 (en) | 2006-02-09 | 2022-11-15 | Deka Products Limited Partnership | Patch-sized fluid delivery systems and methods |
| ES2427247T3 (es) | 2006-03-13 | 2013-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3 |
| ES2397659T3 (es) | 2006-03-15 | 2013-03-08 | Novo Nordisk A/S | Mezclas de amilina e insulina |
| CN101410385B (zh) | 2006-03-28 | 2011-08-24 | 高点制药有限责任公司 | 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类 |
| RU2438719C2 (ru) | 2006-03-30 | 2012-01-10 | ВАЛЕРИТАС Инк. | Многокартриджное устройство для введения жидкости |
| BRPI0710468A2 (pt) | 2006-04-24 | 2011-08-16 | Lilly Co Eli | composto, e, composição farmacêutica |
| ATE444741T1 (de) | 2006-05-10 | 2009-10-15 | Biocompatibles Uk Ltd | Glp-1 peptide enthaltende kugelförmige mikrokapseln, deren produktion und deren verwendung |
| DK2079732T3 (da) | 2006-05-29 | 2012-01-23 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazin, dets salte og solvater og dets anvendelse som histamin H3-receptorantagonister |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| CN101511380B (zh) | 2006-07-11 | 2012-12-12 | 昌达生物科技公司 | 用于持续释放递送肽的药物组合物 |
| CN101535341A (zh) | 2006-07-18 | 2009-09-16 | 森托科尔奥索生物科技公司 | 人glp-1模拟体、组合物、方法和用途 |
| BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
| US7794434B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-09-14 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US7811262B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-10-12 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US7736338B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-06-15 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method |
| US7828764B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-11-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US20100056428A1 (en) | 2006-09-01 | 2010-03-04 | Novo Nordisk Health Care Ag | Modified proteins |
| US20100179131A1 (en) | 2006-09-07 | 2010-07-15 | Nycomed Gmbh | Combination treatment for diabetes mellitus |
| ATE538109T1 (de) | 2006-11-15 | 2012-01-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue für die behandlung von obesitas und diabetes geeignete 2-(2-hydroxyphenyl)benzothiadiazine |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| JP5226008B2 (ja) | 2007-01-11 | 2013-07-03 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JP2010517700A (ja) | 2007-02-09 | 2010-05-27 | デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ | 自動挿入アセンブリ |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| EP1975176A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Biocompatibles UK Limited | Novel glp-1 fusion peptides, their production and use |
| WO2008136845A2 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-13 | Medtronic Minimed, Inc. | Reservoir filling, bubble management, and infusion medium delivery systems and methods with same |
| US7963954B2 (en) | 2007-04-30 | 2011-06-21 | Medtronic Minimed, Inc. | Automated filling systems and methods |
| US7959715B2 (en) | 2007-04-30 | 2011-06-14 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir air bubble management |
| US8434528B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-05-07 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods for reservoir filling |
| US8597243B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-12-03 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir air bubble management |
| US8613725B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-12-24 | Medtronic Minimed, Inc. | Reservoir systems and methods |
| US8323250B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-12-04 | Medtronic Minimed, Inc. | Adhesive patch systems and methods |
| WO2008149346A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Enhanced sensitivity polymerase chain reactions |
| US20080319221A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
| JP2009019027A (ja) * | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
| US20100216691A1 (en) | 2007-07-16 | 2010-08-26 | Novo Nordisk A/S | Protease Stabilized, Pegylated Insulin Analogues |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JP5476304B2 (ja) | 2007-09-05 | 2014-04-23 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | グルカゴン様ペプチド−１誘導体及びそれらの医薬用途 |
| WO2009030774A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use |
| EP2190460B1 (en) | 2007-09-05 | 2014-12-17 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
| CN101855228B (zh) | 2007-09-11 | 2012-10-24 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮 |
| CN102344457B (zh) | 2007-09-12 | 2015-07-22 | 杏林制药株式会社 | 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮 |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DK2597103T3 (en) | 2007-11-16 | 2017-02-13 | Novo Nordisk As | Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec |
| US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
| US9456955B2 (en) | 2007-12-31 | 2016-10-04 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US9526830B2 (en) | 2007-12-31 | 2016-12-27 | Deka Products Limited Partnership | Wearable pump assembly |
| CN101959547B (zh) | 2007-12-31 | 2014-11-26 | 德卡产品有限公司 | 输注泵组件 |
| US8900188B2 (en) | 2007-12-31 | 2014-12-02 | Deka Products Limited Partnership | Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device |
| US12447265B2 (en) | 2007-12-31 | 2025-10-21 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US10188787B2 (en) | 2007-12-31 | 2019-01-29 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US8881774B2 (en) | 2007-12-31 | 2014-11-11 | Deka Research & Development Corp. | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US10080704B2 (en) | 2007-12-31 | 2018-09-25 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| NZ586590A (en) | 2008-01-09 | 2012-06-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Insulin analogues or derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| AU2009203810B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| DE102008025007A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008025008A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| US20110046071A1 (en) * | 2008-03-05 | 2011-02-24 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer |
| JP5749155B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-07-15 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CN101555214B (zh) | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
| CA2726894A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| CN102112157B (zh) | 2008-08-06 | 2013-05-29 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 具有延长的体内效能的缀合蛋白 |
| CN106317164A (zh) | 2008-09-12 | 2017-01-11 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
| JP6288903B2 (ja) | 2008-09-15 | 2018-03-07 | デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ | 流体送達のためのシステムおよび方法 |
| DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| LT2349324T (lt) | 2008-10-17 | 2017-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino ir glp-1 agonisto derinys |
| DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| WO2010054326A2 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | The General Hospital Corporation | C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1) |
| IT1392655B1 (it) | 2008-11-20 | 2012-03-16 | Bio Ker S R L | Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides. |
| JP2012509879A (ja) | 2008-11-21 | 2012-04-26 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | アダマンチルベンズアミド化合物 |
| CA2745524C (en) | 2008-12-05 | 2020-06-09 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US8642540B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-02-04 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| PL2370462T3 (pl) | 2008-12-15 | 2015-01-30 | Zealand Pharma As | Analogi glukagonu |
| PL2370461T3 (pl) | 2008-12-15 | 2014-03-31 | Zealand Pharma As | Analogi glukagonu |
| MX2011006313A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-27 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
| EP2389389B1 (en) | 2009-01-22 | 2015-04-15 | Novo Nordisk Health Care AG | Stable growth hormone compounds |
| KR20110117666A (ko) | 2009-01-23 | 2011-10-27 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 알부민 바인더 ａ-ｂ-ｃ-ｄ-ｅ-를 갖는 ｆｇｆ21 유도체 및 그것의 사용 |
| CN101824087A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途 |
| CN102421784B (zh) | 2009-03-11 | 2015-09-30 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 |
| EP2437732B1 (en) * | 2009-06-05 | 2018-05-09 | VeroScience LLC | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders |
| AU2014265118B2 (en) * | 2009-06-05 | 2016-11-17 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| CN102802657A (zh) * | 2009-06-11 | 2012-11-28 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合 |
| US9156901B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-10-13 | Ditte Riber | Acylated glucagon analogues |
| US8614182B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-12-24 | Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. | GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses |
| CN101987868B (zh) | 2009-07-30 | 2013-09-04 | 江苏豪森医药集团有限公司 | Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途 |
| WO2011015649A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy |
| ES2443016T3 (es) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi | Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo |
| CA2774903A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Sanofi | Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases |
| WO2011048614A2 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Cadila Healthcare Limited | Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist |
| CN102711804B (zh) | 2009-11-13 | 2015-09-16 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物 |
| JP5832439B2 (ja) | 2009-11-13 | 2015-12-16 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｇｌｐ−１アゴニスト、インスリン及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
| HUE027229T2 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-29 | Novo Nordisk As | Double acylated glp-1 derivatives |
| JP5980689B2 (ja) | 2010-01-22 | 2016-08-31 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 安定な成長ホルモン化合物 |
| SI2525834T1 (sl) | 2010-01-22 | 2019-10-30 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Rastni hormoni s podaljšano in vivo učinkovitostjo |
| EP2539364A1 (en) | 2010-02-26 | 2013-01-02 | Novo Nordisk A/S | Peptides for treatment of obesity |
| BR112012021231A2 (pt) | 2010-02-26 | 2015-09-08 | Basf Plant Science Co Gmbh | método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto |
| JP5992836B2 (ja) | 2010-03-01 | 2016-09-14 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチドを精製するための分取ｒｐ−ｈｐｌｃ法 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011117415A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO2011134471A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Zealand Pharma A/S | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
| RU2012151296A (ru) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд | Пептид для улучшения биостабильности биоактивного вещества и биоактивное вещество, имеющее повышенную биостабильность |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| AU2011269430A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-01-10 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| CN103179978A (zh) | 2010-08-30 | 2013-06-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途 |
| US9040481B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-05-26 | The General Hospital Corporation | Methods for treating steatotic disease |
| ES2683372T3 (es) | 2010-11-09 | 2018-09-26 | Novo Nordisk A/S | Derivados de GLP-1 acilados con un conector nuevo |
| HRP20180425T1 (hr) | 2010-12-16 | 2018-04-20 | Novo Nordisk A/S | Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i sol n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline |
| US20140045754A1 (en) | 2011-01-19 | 2014-02-13 | Joern Drustrup | Glp-1 compositions |
| JP2014502985A (ja) | 2011-01-19 | 2014-02-06 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１粒子および組成物 |
| AR085086A1 (es) | 2011-01-20 | 2013-09-11 | Zealand Pharma As | Uso de analogos de glucagon acilados |
| EP2670368A4 (en) | 2011-02-03 | 2015-04-15 | Pharmedica Ltd | NEW ORAL DISSOLUTION FILMS FOR INSULIN DELIVERY FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2691108A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-02-05 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| BR112013026195A2 (pt) * | 2011-04-12 | 2016-11-29 | Novo Nordisk As | derivados de glp-1 duplamente acilados |
| WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| EP2707713A2 (en) | 2011-05-10 | 2014-03-19 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2013006692A2 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | The General Hospital Corporation | Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) |
| WO2013030160A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| CN103189389B (zh) * | 2011-09-03 | 2017-08-11 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途 |
| CN107266558A (zh) * | 2011-09-06 | 2017-10-20 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | Glp‑1衍生物 |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| CN104093735B (zh) | 2011-09-23 | 2018-07-06 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 新的胰高血糖素类似物 |
| US9458214B2 (en) | 2011-09-26 | 2016-10-04 | Novartis Ag | Dual function fibroblast growth factor 21 proteins |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| HUE028568T2 (en) | 2011-10-04 | 2016-12-28 | Sanofi Aventis Deutschland | For use in the treatment of constriction and / or obstruction of the lysine senate and pancreatic duct system |
| US20130096059A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-18 | Jens Stechl | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
| CN104144704B (zh) | 2011-11-03 | 2018-03-23 | 西兰制药公司 | Glp‑1受体激动剂肽胃泌素缀合物 |
| JP2015500823A (ja) | 2011-12-09 | 2015-01-08 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１アゴニスト |
| MX354156B (es) | 2011-12-29 | 2018-02-15 | Novo Nordisk As | Dipeptido que comprende un aminoacido no proteogenico. |
| JP6400480B2 (ja) | 2012-02-15 | 2018-10-03 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチドグリカン認識タンパク質１に結合する抗体 |
| PL2814844T3 (pl) | 2012-02-15 | 2017-12-29 | Novo Nordisk A/S | Przeciwciała wiążące i blokujące receptor aktywujący wykazujący ekspresję na komórkach szpikowych -1 (trem-1) |
| US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
| WO2013134519A2 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| SMT201800491T1 (it) | 2012-03-22 | 2018-11-09 | Novo Nordisk As | Composizioni di peptidi glp-1 e relativa preparazione |
| WO2013139695A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof |
| IN2014MN02304A (pl) | 2012-05-03 | 2015-08-07 | Zealand Pharma As | |
| CA2872315A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
| JP6250034B2 (ja) * | 2012-05-08 | 2017-12-20 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 二重アシル化されたｇｌｐ−１誘導体 |
| CN104411322B (zh) * | 2012-05-08 | 2017-05-24 | 诺和诺德股份有限公司 | 双酰化glp‑1衍生物 |
| EP2664374A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives |
| JP6517690B2 (ja) | 2012-06-20 | 2019-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 |
| JP6059802B2 (ja) | 2012-07-01 | 2017-01-11 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 長時間作用型ｇｌｐ−１ペプチドの使用 |
| EP2873422A4 (en) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
| CN109456400A (zh) | 2012-07-23 | 2019-03-12 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
| FR2994848B1 (fr) | 2012-08-30 | 2014-08-22 | Univ Paris Curie | Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| JP2016500682A (ja) | 2012-10-17 | 2016-01-14 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 経口ペプチドデリバリーのための脂肪酸アシル化アミノ酸 |
| CN105142621A (zh) | 2012-10-24 | 2015-12-09 | 国家健康科学研究所 | 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂 |
| US9867869B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Insulin derivatives for diabetes treatment |
| SG10201705097PA (en) | 2012-12-21 | 2017-07-28 | Sanofi Sa | Functionalized exendin-4 derivatives |
| CN103059127B (zh) * | 2013-01-07 | 2014-12-17 | 天津嘉宏科技有限公司 | Glp-1类似物及其制备方法与应用 |
| PT2968471T (pt) | 2013-03-01 | 2017-10-24 | Fundació Hospital Univ Vall D` Hebron - Institut De Recerca | Peptídeos para uso no tratamento tópico de doenças neurodegenerativas da retina, em particular em fases precoces da retinopatia diabética e outras doenças da retina em que a neurodegeneração desempenha um papel essencial |
| EP4091624A1 (en) | 2013-03-15 | 2022-11-23 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Hepcidin analogues and uses thereof |
| EP2981282B1 (en) | 2013-04-05 | 2020-11-04 | Novo Nordisk Health Care AG | Growth hormone compound formulation |
| WO2014170496A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Novo Nordisk A/S | Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| ES2688462T3 (es) | 2013-05-02 | 2018-11-02 | Novo Nordisk A/S | Dosificación oral de compuestos de GLP-1 |
| CA2914977C (en) | 2013-07-03 | 2021-11-02 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| CN105451776B (zh) * | 2013-08-15 | 2020-04-17 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物及其用途 |
| GB201315335D0 (en) | 2013-08-29 | 2013-10-09 | Of Singapore | Amino diacids containing peptide modifiers |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| RS57632B1 (sr) | 2013-10-17 | 2018-11-30 | Zealand Pharma As | Acilovani analozi glukagona |
| JP6657101B2 (ja) | 2013-11-05 | 2020-03-04 | ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ | 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物 |
| CN105849122B (zh) | 2013-11-06 | 2021-04-30 | 西兰制药公司 | Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 |
| JP2017503474A (ja) | 2013-11-06 | 2017-02-02 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン−ｇｌｐ−１−ｇｉｐトリプルアゴニスト化合物 |
| TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| CN103884846B (zh) * | 2014-03-06 | 2016-06-08 | 杭州九源基因工程有限公司 | 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| WO2015155151A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 compounds |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| SI3139948T1 (sl) * | 2014-05-07 | 2020-07-31 | Novo Nordisk A/S | Zdravljenje diabetesa tipa 1 z uporabo GLP-1 in anti-IL-21 |
| PT3139948T (pt) * | 2014-05-07 | 2020-05-22 | Novo Nordisk As | Tratamento de diabetes usando glp-1 e anti-il-21 |
| CA2949215C (en) | 2014-05-16 | 2023-03-14 | Protagonist Therapeutics, Inc. | .alpha.4.beta.7 integrin thioether peptide antagonists |
| US10570184B2 (en) | 2014-06-04 | 2020-02-25 | Novo Nordisk A/S | GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| CN104987383A (zh) * | 2014-07-08 | 2015-10-21 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种glp-1衍生物 |
| GB2528436A (en) | 2014-07-15 | 2016-01-27 | Lancaster Univ Business Entpr Ltd | Treatment of neurological diseases |
| SG11201700250WA (en) | 2014-07-17 | 2017-02-27 | Novo Nordisk As | Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity |
| EP4378536A3 (en) | 2014-07-17 | 2024-10-09 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
| EP3189072B1 (en) | 2014-09-05 | 2018-07-18 | University of Copenhagen | Gip peptide analogues |
| EP3201217A4 (en) | 2014-10-01 | 2018-07-18 | Protagonist Therapeutics Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
| SG11201702553RA (en) | 2014-10-01 | 2017-04-27 | Protagonist Therapeutics Inc | NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS |
| DK3006045T3 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-17 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs |
| TWI705973B (zh) | 2014-10-29 | 2020-10-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | Ｇｉｐ促效劑化合物及方法 |
| JP6730278B2 (ja) * | 2014-11-27 | 2020-07-29 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１誘導体及びその使用 |
| MA41138B1 (fr) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulation à rapport fixe d'insuline glargine/lixisenatide |
| RU2729011C2 (ru) | 2014-12-23 | 2020-08-03 | Ново Нордиск А/С | Производные fgf21 и их применения |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| PE20180497A1 (es) | 2015-03-18 | 2018-03-09 | Zealand Pharma As | Analogos de amilina |
| WO2016151018A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| PL3283507T3 (pl) | 2015-04-16 | 2020-05-18 | Zealand Pharma A/S | Acylowany analog glukagonu |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
| WO2017060500A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs |
| WO2017117411A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
| EP3196206A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-26 | Lonza Ltd | Method for preparation of liraglutide |
| WO2017127007A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Poypeptide Laboratories Holding (Ppl) Ab | METHOD FOR PREPARATION OF PEPTIDES WITH psWANG LINKER |
| EP3205660A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-16 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | Method for preparation of peptides with pswang linker |
| EP3205664A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-16 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | Method for preparation of liraglutide using bal linker |
| CN108699126B (zh) | 2016-03-03 | 2022-12-06 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物及其用途 |
| WO2017149105A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Novo Nordisk A/S | Liraglutide in renal conditions |
| US20190070266A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-03-07 | Novo Nordisk A/S | Liraglutide in Diabetic Foot Ulcer |
| JP6991196B2 (ja) | 2016-03-23 | 2022-02-03 | バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト | グルカゴン様ペプチドを製造するための方法 |
| JP7011643B2 (ja) | 2016-03-23 | 2022-02-10 | バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト | グルカゴン様ペプチド１類似体の精製 |
| CN115925790A (zh) | 2016-03-23 | 2023-04-07 | 领导医疗有限公司 | 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法 |
| TWI784968B (zh) | 2016-09-09 | 2022-12-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 澱粉素類似物 |
| WO2018057977A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Delpor, Inc. | Stable compositions for incretin mimetic compounds |
| WO2018065634A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs |
| JP7193455B2 (ja) | 2016-11-28 | 2022-12-20 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 心血管状態におけるインスリンデグルデク |
| WO2018096164A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Novo Nordisk A/S | Insulin degludec for treating diabetes |
| EP3544682A1 (en) | 2016-11-28 | 2019-10-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin degludec for improvement of glycaemic control and reduction of acute and long-term diabetes complications |
| US11285180B2 (en) | 2016-12-06 | 2022-03-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
| WO2018103868A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| WO2018104558A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| RU2756011C2 (ru) | 2016-12-09 | 2021-09-24 | Зилэнд Фарма А/С | Glp-1/glp-2 двойные агонисты |
| EP3551651B1 (en) | 2016-12-09 | 2024-03-06 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| GB201621987D0 (en) | 2016-12-22 | 2017-02-08 | Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd | Novel composition |
| EP3596107A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor |
| WO2018210919A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| PL3630806T3 (pl) | 2017-05-31 | 2024-05-13 | The University Of Copenhagen | Analogi peptydów gip o długotrwałym działaniu |
| HRP20240485T1 (hr) | 2017-08-24 | 2024-07-05 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 i njihova upotreba |
| WO2019048660A1 (en) | 2017-09-10 | 2019-03-14 | Novo Nordisk A/S | MIC-1 AND GLP-1 FOR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY |
| EP4092038A1 (en) | 2017-09-11 | 2022-11-23 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Opioid agonist peptides and uses thereof |
| JP2021514936A (ja) | 2017-12-19 | 2021-06-17 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１ペプチドの可溶性 |
| EP3746111B1 (en) | 2018-02-02 | 2023-07-19 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant |
| CA3089868A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
| AU2019228639A1 (en) | 2018-02-27 | 2020-09-17 | Zp Spv 3 K/S | Compstatin analogues and their medical uses |
| SG11202009625WA (en) | 2018-04-02 | 2020-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-trem-1 antibodies and uses thereof |
| JP7250814B2 (ja) | 2018-04-05 | 2023-04-03 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | 新規ｇｌｐ－１類似体 |
| WO2019193204A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins |
| WO2019200594A1 (zh) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
| CA3098372A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus and system for fluid delivery |
| TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
| US20210221867A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-07-22 | Novo Nordisk A/S | Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor |
| TW201946930A (zh) * | 2018-05-15 | 2019-12-16 | 展旺生命科技股份有限公司 | 製備利拉魯肽衍生物的方法 |
| US10905738B2 (en) | 2018-07-05 | 2021-02-02 | Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos | Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses |
| WO2020053414A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
| CA3121043A1 (en) | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Antag Therapeutics Aps | Modified gip peptide analogues |
| WO2020187770A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Diet4Life Aps | Combination of dietary peptides |
| US11208477B2 (en) | 2019-04-01 | 2021-12-28 | Novo Nordisk A/S | Antibodies and use thereof |
| KR20220044277A (ko) | 2019-07-10 | 2022-04-07 | 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 인터루킨-23 수용체의 펩티드 억제제 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 용도 |
| BR112022003760A2 (pt) | 2019-08-27 | 2022-05-31 | Zp Spv 3 K/S | Análogos de compstatina e seus usos médicos |
| JP2022546878A (ja) | 2019-09-03 | 2022-11-09 | プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド | コンジュゲートされたヘプシジン模倣物 |
| EP4414031A3 (en) | 2019-11-06 | 2025-02-05 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 receptor agonists in dementia |
| JP2023502004A (ja) | 2019-11-07 | 2023-01-20 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１作動薬、ｓｇｌｔ２阻害剤、およびｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物 |
| WO2021105393A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Novo Nordisk A/S | Processes for obtaining stable glp-1 compositions |
| CN111040022B (zh) | 2019-12-23 | 2021-12-14 | 万新医药科技(苏州)有限公司 | 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂 |
| WO2021136303A1 (zh) | 2019-12-30 | 2021-07-08 | 甘李药业股份有限公司 | 长效glp-1化合物 |
| WO2021146441A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
| WO2021146454A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
| MX2022009844A (es) | 2020-02-18 | 2022-09-05 | Novo Nordisk As | Composiciones y usos del peptido similar al glucagon-1 (glp-1). |
| US20230110689A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-04-13 | Zealand Pharma A/S | Agonist combination |
| US20230129788A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-04-27 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
| US11478533B2 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-25 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide for use in medicine |
| US20230165939A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-06-01 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine |
| WO2021224338A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Frederiksberg Hospital | Treatment of hyperuricemia |
| WO2022049310A1 (en) | 2020-09-07 | 2022-03-10 | Cyprumed Gmbh | Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists |
| CN115925994B (zh) * | 2020-09-30 | 2023-09-22 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | 多肽缀合物和使用方法 |
| EP4247403A4 (en) | 2020-11-20 | 2024-12-11 | JANSSEN Pharmaceutica NV | COMPOSITIONS OF PEPTIDE INHIBITORS OF THE INTERLEUKIN-23 RECEPTOR |
| CA3206148A1 (en) | 2021-01-24 | 2022-07-28 | Michael David FORREST | Therapeutic modifiers of the reverse mode of atp synthase |
| FR3120189B1 (fr) | 2021-03-01 | 2024-11-29 | Farid Bennis | Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1 |
| CN113025675B (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-20 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 多肽的制备方法 |
| WO2023285334A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Novo Nordisk A/S | Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof |
| KR20240034235A (ko) | 2021-07-14 | 2024-03-13 | 베이징 큐엘 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 대사 장애를 위한 융합 폴리펩타이드 |
| JP2024525732A (ja) | 2021-07-14 | 2024-07-12 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | インターロイキン－２３受容体の脂質化ペプチド阻害剤 |
| WO2023012263A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Novo Nordisk A/S | Solid oral peptide formulations |
| WO2023031380A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Zealand Pharma A/S | Dosage regime |
| MX2024002863A (es) | 2021-09-08 | 2024-03-21 | Shionogi & Co | Medicina para la prevencion y tratamiento de enfermedades vinculadas a la actividad antiobesidad. |
| US20250250299A1 (en) * | 2022-03-28 | 2025-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic immunomodulators |
| JP2025512832A (ja) | 2022-03-30 | 2025-04-22 | ベイジン キューエル バイオファーマシューティカル カンパニー，リミテッド | ポリペプチドコンジュゲートの液体医薬組成物およびその使用の方法 |
| JP2025530325A (ja) | 2022-09-19 | 2025-09-11 | ジーランド ファーマ エー／エス | 組合せ療法 |
| WO2024068848A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
| EP4345104B1 (en) | 2022-09-30 | 2024-08-28 | Bachem Holding AG | Method for preparing liraglutide |
| WO2024110614A1 (en) | 2022-11-25 | 2024-05-30 | Novo Nordisk A/S | Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1 |
| WO2024123812A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Shattuck Labs, Inc. | Fusion proteins for the treatment of cardiometabolic diseases |
| WO2024141760A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Algipharma As | Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration |
| WO2024165571A2 (en) | 2023-02-06 | 2024-08-15 | E-Therapeutics Plc | Inhibitors of expression and/or function |
| WO2024252366A1 (en) | 2023-06-09 | 2024-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Glp-1/gip dual, glp-1/gcg dual and glp-1/gip/gcg triple receptor agonists |
| WO2024256632A1 (en) | 2023-06-15 | 2024-12-19 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations of an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist comprising a cyclodextrin |
| WO2024261076A1 (en) | 2023-06-21 | 2024-12-26 | Zealand Pharma A/S | Weight loss |
| AU2024312389A1 (en) | 2023-06-21 | 2025-12-04 | Zealand Pharma A/S | Analogues with improved properties |
| WO2025003471A1 (en) | 2023-06-30 | 2025-01-02 | Zealand Pharma A/S | Combination therapy |
| WO2025069009A1 (en) | 2023-09-29 | 2025-04-03 | Graviton Bioscience Bv | Rock2 inhibitors in the treatment of obesity |
| WO2025122721A1 (en) * | 2023-12-05 | 2025-06-12 | Shattuck Labs, Inc. | Chimeric proteins and uses thereof |
| WO2025125576A2 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | E-Therapeutics Plc | Inhibitors of expression and/or function |
| WO2025133348A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | E-Therapeutics Plc | Inhibitors of expression and/or function |
| WO2025196502A1 (en) | 2024-03-20 | 2025-09-25 | North Carolina Agricultural & Technical State University | Choline kinase inhibitors as a therapeutic treatment for obesity |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| EP0305387B2 (en) | 1986-05-05 | 1996-08-28 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| EP0512042B1 (en) * | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| DK36492D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Praeparat |
| CA2137206A1 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-10 | John A. Galloway | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| DK144093D0 (pl) * | 1993-12-23 | 1993-12-23 | Novo Nordisk As | |
| GB9409496D0 (en) * | 1994-05-12 | 1994-06-29 | London Health Ass | Method for improving glycaemic control in diabetes |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| EP0708176B1 (de) * | 1994-10-21 | 2004-10-06 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Verfahren zur Kultivierung lipidabhängiger Tetrahymeniden und ein Verfahren zur Herstellung von biogenen Wertstoffen aus lipidabhängigen Tetrahymeniden |
| ES2283025T3 (es) * | 1996-08-30 | 2007-10-16 | Novo Nordisk A/S | Derivados de glp-1.1. |
-
1997
- 1997-08-22 ES ES97935509T patent/ES2283025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CZ CZ0062999A patent/CZ300837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 WO PCT/DK1997/000340 patent/WO1998008871A1/en not_active Ceased
- 1997-08-22 KR KR1019997001750A patent/KR100556067B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 EP EP97935509A patent/EP0944648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 HU HU9903714A patent/HU227021B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-22 DK DK97935509T patent/DK0944648T3/da active
- 1997-08-22 PT PT97935509T patent/PT944648E/pt unknown
- 1997-08-22 RU RU99106518/04A patent/RU2214419C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-22 EP EP07103319A patent/EP1826216A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-22 CN CNB971984131A patent/CN1271086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CA CA002264243A patent/CA2264243C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PL PL331896A patent/PL192359B1/pl unknown
- 1997-08-22 DE DE69737479T patent/DE69737479T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 DE DE69737479A patent/DE69737479D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 UA UA99021142A patent/UA72181C2/uk unknown
- 1997-08-22 IL IL12833297A patent/IL128332A0/xx active IP Right Grant
- 1997-08-22 DE DE122009000079C patent/DE122009000079I2/de active Active
- 1997-08-22 AT AT97935509T patent/ATE356830T1/de active
- 1997-08-22 JP JP51118398A patent/JP3149958B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 BR BRPI9711437A patent/BRPI9711437B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 CA CA2468374A patent/CA2468374C/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-02 IL IL128332A patent/IL128332A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-02-26 NO NO19990950A patent/NO325273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 JP JP2000152778A patent/JP2001011095A/ja active Pending
-
2006
- 2006-07-24 JP JP2006201324A patent/JP2006348038A/ja active Pending
-
2008
- 2008-01-30 IL IL189136A patent/IL189136A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-22 NL NL300422C patent/NL300422I2/nl unknown
- 2009-10-23 FR FR09C0054C patent/FR09C0054I2/fr active Active
- 2009-11-18 NO NO2009027C patent/NO2009027I2/no unknown
-
2019
- 2019-09-20 NO NO2019036C patent/NO2019036I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192359B1 (pl) | Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) | |
| EP1060191B1 (en) | Derivatives of glp-1 analogs | |
| EP1056775B1 (en) | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action | |
| US6268343B1 (en) | Derivatives of GLP-1 analogs | |
| US6458924B2 (en) | Derivatives of GLP-1 analogs | |
| EP1061946B1 (en) | Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates | |
| US8097698B2 (en) | Derivatives of GLP-1 analogs | |
| CN1951965B (zh) | Glp-1衍生物 | |
| AU3847897C1 (en) | GLP-1 derivatives | |
| EP1840134B1 (en) | GLP-1 derivatives | |
| MXPA99001823A (en) | Glp-1 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| RECP | Rectifications of patent specification |