PL192359B1 - Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) - Google Patents

Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)

Info

Publication number
PL192359B1
PL192359B1 PL331896A PL33189697A PL192359B1 PL 192359 B1 PL192359 B1 PL 192359B1 PL 331896 A PL331896 A PL 331896A PL 33189697 A PL33189697 A PL 33189697A PL 192359 B1 PL192359 B1 PL 192359B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
arg
glp
lys
derivative
medicament
Prior art date
Application number
PL331896A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331896A1 (en
Inventor
Liselotte Bjerre Knudsen
Per Olaf Huusfeldt
Per Franklin Nielsen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27221005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192359(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL331896A1 publication Critical patent/PL331896A1/xx
Publication of PL192359B1 publication Critical patent/PL192359B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/605Glucagons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/26Glucagons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/28Insulins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)

Abstract

1. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zosta lo zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), b ed aca agonist a ludzkiego receptora GLP-1, maj aca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmuj acej grup e CH 3 (CH 2 ) n CO-, w której n wy- nosi 4-38, grup e HOOC(CH 2 ) m CO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przy laczony do reszty aminokwasowej innej ni z N-ko ncowa lub C-ko ncowa reszta ami- nokwasowa. 34. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a i farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e lub no snik, znamienny tym, ze jako t e substancj e czynn a zawiera pochodn a okre slon a w zastrz. 1. 51. Zastosowanie pochodnej okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia insulino- niezale znej cukrzycy. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-(7-37) lub analogu GLP-1(7-37).
Peptydy są szeroko stosowane w medycynie i od kiedy możliwa jest ich produkcja z zastosowaniem technik rekombinacji DNA można oczekiwać, że ich znaczenie wzrośnie także w nadchodzących latach. Przy stosowaniu w terapii natywnych peptydów lub ich analogów ogólnie stwierdza się, że wykazują one wysoki poziom klirensu. Wysoki poziom klirensu środka terapeutycznego może być niedogodny w przypadkach, gdy wymagane jest utrzymanie jego wysokiego poziomu w krwi przez przedłużony okres czasu, ponieważ wtedy może być konieczne kilkakrotne podawanie.
Przykładami peptydów o wysokim poziomie klirensu są: ACTH, czynnik uwalniający kortykotropiny, angiotensyna, kalcytonina, insulina, glukagon, glukagonopodobny peptyd-1, glukagonopodobny peptyd-2, insulinopodobny czynnik wzrostowy-1, insulinopodobny czynnik wzrostowy-2, peptyd hamujący gastrynę, czynnik uwalniający hormon wzrostu, przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylanową, sekretyna, enterogastryna, somatostatyna, somatotropina, hormon gruczołu przytarczycznego, trombopoetyna, erytropoetyna, podwzgórzowe czynniki uwalniające, prolaktyna, hormony tyreotropowe, endorfiny, enkefaliny, wazopresyna, oksytocyna, opioidy oraz ich analogi, dysmutaza ponadtlenkowa, interferon, asparaginaza, arginaza, deaminaza argininowa, deaminaza adenozynowa i rybonukleaza. W niektórych przypadkach możliwe jest wpływanie na profil uwalniania peptydów przez zastosowanie odpowiednich środków farmaceutycznych, jednak to rozwiązanie ma wiele różnych mankamentów i nie jest ogólnie stosowane.
Hormony regulujące wydzielanie insuliny należą do tak zwanej osi enteroinsularnej, to jest grupy hormonów uwalnianych z błony śluzowej układu żołądkowo-jelitowego w odpowiedzi na obecność i absorbcję w jelicie składników odżywczych wywołujących wczesne i wzmożone uwalnianie insuliny. Efekt wzmocnienia wydzielania insuliny, tak zwany efekt inkretynowy, jest prawdopodobnie kluczowy dla normalnej tolerancji glukozy. Wiele hormonów żołądkowo-jelitowych, włącznie z gastryną i sekretyną (cholecystokinina nie jest hormonem insulinotropowym u ludzi) to hormony insulinotropowe, ale jedynymi istotnymi fizjologicznie, odpowiadającymi za efekt inkretynowy, są insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy, GIP oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GIP-1). GIP, wyizolowany w 1973 roku (1), natychmiast wzbudził znaczne zainteresowanie diabetologów ze względu na swoje właściwości insulinotropowe. Jednakże wiele z badań prowadzonych przez kolejne lata jasno wykazało, że zaburzenie wydzielania GIP nie jest związane z patogenezą cukrzycy insulinozależnej (IDDM) oraz cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM) (2).
Ponadto stwierdzono, że hormon insulinotropowy, GIP, jest prawie nieskuteczny w NIDDM (2). Inny hormon inkretynowy, GLP-1, jest najsilniejszą znaną substancją insulinotropową (3). W odróżnieniu od GIP, jest on zaskakująco skuteczny w stymulacji wydzielania insuliny u pacjentów z NIDDM. Ponadto, oraz w odróżnieniu od innych hormonów insulinotropowych (być może z wyjątkiem sekretyny), silnie hamuje on wydzielanie glukagonu. Ze względu na to działanie wykazuje on efekt wzmożonego obniżenia poziomu glukozy we krwi w szczególności u pacjentów z NIDDM.
GLP-1, produkt proglukagonu (4), jest jednym z najmłodszych członków rodziny peptydów sekretyna-VIP, ale obecnie ustalono, że jest ważnym hormonem jelitowym odgrywającym funkcję regulacyjną w metabolizmie glukozy oraz wydzielaniu i metabolizmie żołądkowo-jelitowym (5). Gen glukagonu podlega innej obróbce w trzustce i jelicie. W trzustce (9) obróbka prowadzi do uformowania i równocześnie wydzielenia 1) samego glukagonu, obejmującego pozycje 33-61 proglukagonu (PG); 2) peptydu N-końcowego składającego się z 30 aminokwasów (PG 1-30)), często nazywanego trzustkowym peptydem pokrewnym glicentynie, GRPP (10, 11); 3) heksapeptydu odpowiadającego PG (64-69); 4) oraz tak zwanego głównego fragmentu proglukagonu (PG (72-158)) niosącego dwie sekwencje glukagonopodobne (9). Glukagon wydaje się być jedynym aktywnym biologicznie produktem. W odróżnieniu od tego, w błonie śluzowej jelita glukagon znajduje się w większej cząsteczce, przy czym te dwa peptydy glukagonopodobne są tworzone oddzielnie (8).
Następujące produkty są tworzone i równocześnie wydzielane: 1) glicentyna, odpowiadająca PG (1-69), z sekwencją glukagonu zajmującą pozycje o numerach 33-61 (12); 2) GLP-1(7-36)amid (PG (78-107))amid (13) (a nie tak jak pierwotnie uważano PG (72-107)amid lub 108, który jest nieaktywny). Powstają także niewielkie ilości przedłużonych na C-końcu o glicynę, ale tak samo aktywnych biologicznie peptydów GLP-1(7-37), (PG (78-108)) (14); 3) peptyd łączący-2 (PG (111-122)amid) (15); oraz 4) GLP-2
PL 192 359 B1 (PG (126-158)) (15, 16). Frakcja glicentyny jest następnie rozszczepiana na GRPP (PG 1-30)) i oksyntomodulinę (PG (33-69)) (17, 18). Z tych peptydów najwyraźniejsze właściwości biologiczne ma GLP-1.
Ze względu na równoczesne wydzielanie GLP-1 z glicentyną/enteroglukagonem wiele badań nad wydzielaniem enteroglukagonu (6, 7) odnosi się także w pewnym stopniu do wydzielania GLP-1, ale GLP-1 jest metabolizowany znacznie szybciej, z osoczowym okresem półtrwania u ludzi wynoszącym 2 minuty (19). Węglowodany lub bogate w tłuszcze posiłki stymulują wydzielanie (20), prawdopodobnie w wyniku bezpośredniej interakcji jeszcze nie zaabsorbowanych składników odżywczych z mikrokosmkami komórek L typu otwartego błony śluzowej jelita. Mogą istnieć mechanizmy wewnątrzwydzielnicze lub nerwowe wywołujące wydzielanie GLP-1, ale nie wykazano ich istnienia u ludzi.
Funkcję inkretynową GLP-1(29-31) wyraźnie zilustrowano w doświadczeniach z antagonistą receptora GLP-1, eksendyną 9-39, która znacznie obniża efekt inkretynowy wywoływany doustnym podawaniem glukozy u szczurów (21, 22). Hormon oddziaływuje bezpośrednio z komórkami β przez receptor GLP-1 (23) należący do rodziny receptorów glukagon/VIP/kalcytonina połączonych z białkami G i mających 7 domen transbłonowych.
Ważną rolę receptora GLP-1 w regulacji wydzielania insuliny zilustrowano w ostatnich doświadczeniach, w których przeprowadzono u myszy ukierunkowane naruszenie genu receptora GLP-1. Zwierzęta homozygotyczne pod względem tego naruszenia wykazywały znaczne pogorszenie tolerancji glukozy oraz hiperglikemię podczas głodzenia, a nawet zwierzęta heterozygotyczne wykazywały nietolerancję glukozy (24). Mechanizm przewodzenia sygnału (25) początkowo jest związany z aktywacją cyklazy adenylanowej, ale podniesienie poziomu wewnątrzkomórkowego Ca2+ jest także istotne (25, 26). Działanie hormonu jest najlepiej opisane jako wzmocnienie stymulowanego glukozą uwalniania insuliny (25), ale mechanizm łączący stymulację glukozą i GLP-1 nie jest znany. Może być on związany z wywoływanym wapniem uwalnianiem wapnia (26, 27).
Jak już wspomniano, insulinotropowe działanie GLP-1 jest zachowane w cukrzycowych komórkach β. Powiązanie tych ostatnich z ich zdolnością do przekazywania „kompetencji glukozowej do izolowanych komórek wydzielających insulinę (26, 28), które słabo odpowiadają na samą glukozę lub GLP-1, ale w pełni na kombinację obu z nich, także nie jest znane.
Jednakże równie istotne jest to, że ten hormon także silnie hamuje wydzielanie glukagonu (29). Mechanizm tego działania nie jest znany, ale wydaje się być parakrynny, poprzez sąsiadujące komórki insulinowe lub somatostatynowe (25). Ponadto glukagonostatyczne działanie jest zależne od glukozy, toteż efekt hamowania obniża się wraz ze spadkiem poziomu glukozy we krwi. Ze względu na ten podwójny efekt, jeżeli w osoczu wzrasta stężenie GLP-1, albo poprzez wzmożone wydzielanie, albo przez podanie egzogenne, stosunek molowy insuliny do glukagonu w krwi docierającej do wątroby przez krążenie wrotne jest znacznie podwyższony, przez co spada produkcja glukozy w wątrobie (30).
W wyniku tego obniża się stężenie glukozy we krwi. Ze względu na glukozozależność działania insulinotropicznego i glukagonostatycznego, efekt obniżenia poziomu glukozy jest samoograniczający się, a zatem ten hormon nie powoduje hipoglikemii bez względu na dawkę (31). To działanie jest zachowane u pacjentów z cukrzycą (32), u których podanie nieco ponadfizjologicznych dawek GLP-1 może całkowicie znormalizować poziom glukozy we krwi, pomimo słabej kontroli metabolicznej oraz wtórnych uszkodzeń odpowiedzi na sulfonylomocznik (33). Rolę działania glukagonostatycznego ilustruje odkrycie, że GLP-1 obniża także poziom glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez resztkowej zdolności wydzielniczej komórek β (34).
Poza swoim działaniem na wysepki trzustkowe, GLP-1 wykazuje silne działanie w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Podawany w ilościach fizjologicznych GLP-1 silnie hamuje wydzielanie kwasów żołądkowych wywołane pentagastryną, a także pożywieniem (35, 36). Hamuje on także prędkość opróżniania żołądka oraz wydzielanie enzymów trzustkowych (36).
Podobny efekt hamowania wydzielania żołądkowego i trzustkowego oraz ruchliwości można wywołać u ludzi pod wpływem perfuzji jelita krętego roztworami zawierającymi węglowodany lub lipidy (37, 38). Równocześnie silnie stymulowane jest wydzielanie GLP-1 i przypuszczano, że GLP-1 może być przynajmniej częściowo odpowiedzialny za tak zwany efekt „przebicia jelita krętego (38). W rzeczywistości ostatnie badania zasugerowały, że fizjologicznie efekt przebicia jelita krętego wywołany przez GLP-1 może być istotniejszy niż działanie wywierane na wysepki trzustkowe. Tak więc, według wyników badań odpowiedzi na dawkę, GLP-1 wpływa na stopień opróżniania żołądka, gdy jest podawany w ilościach przynajmniej tak niskich jak wymagane do wpływu na wydzielanie wysepkowe (39).
PL 192 359 B1
GLP-1 wydaje się wywierać wpływ na pobór pożywienia. Dokomorowe podawanie GLP-1 znacznie hamuje pobór pożywienia u szczurów (40, 42). Efekt ten wydaje się być wysoko specyficzny. Zatem przedłużony na N-końcu GLP-1(PG 72-107)amid jest nieaktywny i odpowiednie dawki antagonisty GLP-1, ekstendyny 9-39, znoszą efekty GLP-1 (41). Ostre, obwodowe podawanie GLP-1 nie hamuje ostro poboru pożywienia u szczurów (41, 42). Jednakże nadal jest możliwe, że GLP-1 wydzielany z jelitowych komórek L może działać jako sygnał sytości.
Nie tylko efekty insulinotropowe, ale także skutki działania GLP-1 na przewód żołądkowojelitowy utrzymują się u pacjentów z cukrzycą (43) i mogą pomóc w ograniczeniu wywoływanych pożywieniem wzrostów poziomu glukozy, a przy tym, co istotniejsze, mogą wpływać na pobór pożywienia. Wykazano, że dożylne podawanie, stale przez tydzień, GLP-1 w ilości 4 ng/kg/min, znacznie polepsza kontrolę obecności glukozy we krwi u pacjentów z NIDDM bez znaczących efektów ubocznych (44). Peptyd jest całkowicie aktywny po podaniu podskórnym (45), ale jest szybko degradowany głównie przez enzymy podobne do peptytazy dipeptydylowej IV (46, 47).
Cytowana powyżej literatura
1. Pederson RA. Gastric Inhibitory Polypeptide. In Walsh JH, Dockray GJ (eds) Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York 1994, pp. 217259.
2. Krarup T. Immunoreactive gastric inhibitory polypep tide. Endocr Rev 1988;9:122-134.
3. 0rskov C. Glucagon-like peptide-1, a new hormone of the enteroinsular axis. Diabetologia
1992; 35:701-711.
4. Bell GI, Sanchez-Pescador R, Laybourn PJ, Najarian RC. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene. Nature 1983; 304: 368-371.
5. Holst J J. Glucagon-like peptide-1(GLP-1) - a newly discovered GI hormone. Gastroenterology 1994; 107: 1848-1855.
6. Holst JJ. Gut glucagon, enteroglucagon, gut GLI, glicentin-current status. Gastroenterology
1983;84:1602-1613.
7. Holst JJ, 0rskov C. Glucagon and other proglucagon-derived peptides. In Walsh JH, Dockray GJ, eds. Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York, pp. 305-340, 1993.
8. 0rskov C, Holst JJ, Knuhtsen S, Baldissera FGA, Poulsen SS, Nielsen OV. Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted products of the glucagon gene, are secreted separately from the pig smali intestine, but not pancreas. Endocrinology 1986;119:1467-1475.
9. Holst JJ, Bersani M, Johnsen AH, Kofod H, Hartmann B, 0rskov C. Proglucagon processing in porcine and human pancreas. J Biol Chem, 1994; 269: 18827-1883.
10. Moody AJ, Holst JJ, Thim L, Jensen SL. Relationship of glicentin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas. Nature 1981; 289: 514-516.
11. Thim L, Moody AJ, Purification and chemical characterisation of a glicentin-related pancreatic peptide (proglucagon fragment) from porcine pancreas. Biochim Biophys Acta 1982;703:134-141.
12. Thim L, Moody AJ. The primary structure of glicentin (proglucagon). Regul Pept 1981;2:139-151.
13. 0rskov C, Bersani M, Johnsen AH, H0jrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon-like peptide-1(GLP-1) from human and pig smali intestine. J. Biol. Chem. 1989;264:12826-12829.
14. 0rskov C, Rabenh0j L, Kofod H, Wettergren A, Holst JJ. Production and secretion of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide-1(GLP-1) in man. Diabetes 1991; 43: 535-539.
15. Buhl T, Thim L, Kofod H, 0rskov C, Harling H, & Holst JJ: Naturally occurring products of proglucagon 111-160 in the porcine and human smali intestine. J. Biol. Chem. 1988;263:8621-8624.
16. 0rskov C, Buhl T, Rabenh0j L, Kofod H, Holst JJ: Carboxypeptidase-B-like processing of the C-terminus of glucagon-like peptide-2 in pig and human smali intestine. FEBS Letters, 1989;247:193-106.
17. Holst JJ. Evidence that enteroglucagon (II) is iden tical with the C-terminal sequence (residues 33-69) of glicentin. Biochem. J. 1980;187:337-343.
18. Bataille D, Tatemoto K, Gespach C, Jornvall H, Rosselin G, Mutt V. Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum. Characterisation of the peptide. FEBS Lett. 1982;146:79-86.
19. 0rskov C, Wettergren A, Holst JJ. The metabolic rate and the biological effects of GLP-1 7-36 amide and GLP-1 7-37 in healthy volunteers are identical. Diabetes 1993;42:658- 661.
20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1(7-36) amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to
PL 192 359 B1 nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns. J. Endocrinol. 1993; 138: 159-166.
21. Kolligs F, Fehmann HC, Goke R, Goke B. Reduction of the incretin effect in rats by the glucagon-like peptide-1 receptor antagonist exendin (9-39)amide. Diabetes 1995; 44: 16-19.
22. Wang Z, Wang RM, Owji AA, Smith DM, Ghatei M, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 is a physiological incretin in rat. J. Clin. Invest. 1995; 95: 417-421.
23. Thorens B. Expression cloning of the pancreatic b cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide 1. Proc. Natl. Acad. Sci. 1992;89:8641-4645.
24. Scrocchi L, Auerbach AB, Joyner AL, Drucker DJ. Diabetes in mice with targeted disruption of the GLP-1 receptor gene. Diabetes 1996; 45: 21A.
25. Fehmann HC, Goke R, Goke B. Celi and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-I (GLP-1) and glucose-dependent insulin releasing polypeptide (GIP). Endocrine Reviews, 1995; 16: 390-410.
26. Gromada J, Dissing S, Bokvist K, Renstrom E, Fr0kjćr-Jensen J, Wulff BS, Rorsman P. Glucagon-like peptide I increases cytoplasmic calcium in insulin-secreting bTC3-cells by enhancement of intracellular calcium mobilisation. Diabetes 1995; 44: 767-774.
27. Holz GG, Leech CA, Habener JF. Activation of a cAMP-regulated Ca2+-signaling pathway in pancreatic β-cells by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1. J. Biol. Chem. 1996; 270: 17749-17759.
28. Holz GG, Kijhltreiber WM, Habener JF.- Pancreatic beta-cells are rendered glucose competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1(7-37). Nature 1993, 361:362-365.
29. 0rskov C, Holst JJ, Nielsen OV: Effect of truncated glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107 amide) on endocrine secretion from pig pancreas, antrum and stomach. Endocrinology 1988;123:2009-2013.
30. Hvidberg A, Toft Nielsen M, Hilsted J, 0rskov C, Holst JJ. Effect of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78107 amide) on hepatic glucose production in healthy man. Metabolism 1994;43:104-108.
31. Qualmann C, Nauck M, Holst JJ, 0rskov C, Creutzfeldt W. Insulinotropic actions of intravenous glucagon-like peptide-1 [7-36 amide] in the fasting state in healthy subjects. Acta Diabetologica, 1995; 32: 13-16.
32. Nauck MA, Heimesaat MM, 0rskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of GLP-1(7-36 amide) but not of synthetic human GIP in patients with type 2-diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1993;91:301-307.
33. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous GLP-1(7-36 amide) in type 2-diabetic patients. Diabetologia 1993;36:741-744.
34. Creutzfeldt W, Kleine N, Willms B, 0rskov C, Holst JJ, Nauck MA. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-liem, peptide-1(7-36 amide) in type I diabetic patients. Diabetes Care 1996; 19: 580-586.
35. Schjoldager BTG, Mortensen PE, Christiansen J, 0rskov C, Holst JJ. GLP-1(glucagon-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucagon, inhibit gastric acid secretion in man. Dig. Dis. Sci. 1989; 35:703-708.
36. Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, Myhre J, Christiansen J, Holst JJ. Truncated GLP-1(proglucagon 72-107amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig. Dis. Sci. 1993, 38:665-673.
37. Layer P, Holst JJ, Grandt D, Goebell H: Ileal release of glucagon-like peptide-1(GLP-1): association with inhibition of gastric acid in humans. Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 1074-1082.
38. Layer P, Holst JJ. GLP-1: A humoral mediator of the ileal brake in humans ? Digestion 1993; 54: 385-386.
39. Nauck M, Ettler R, Niedereichholz U, 0rskov C, Holst JJ, Schmiegel W. Inhibition of gastric emptying by GLP-1(7-36 amide) or (7-37): effects on postprandial glycaemia and insulin secretion. Abstract. Gut 1995; 37 (suppl. 2): A124.
40. Schick RR, vorm Walde T, Zimmermann JP, Schusdziarra V, Classen M. Glucagon-like peptide 1-a novel brain peptide involved in feeding regulation. In Ditschuneit H, Gries FA, Hauner H, Schusdziarra V, Wechsler JG (eds.) Obesity in Europe. John Libbey & Company Itd, 1994; pp. 363-367.
PL 192 359 B1
41. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Goke R, Fink-Jensen A, Jessop DS, M0ller M, Sheikh S. Brain GLP-1(7-36) amide receptors play a major role in regulation of food and water intake. Am. J. Physiol., 1996, in press.
42. Turton MD, O' Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CMB, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the regulation of feeding. Nature 1996; 379: 69-72.
43. Willms B, Werner J, Creutzfeldt W, 0rskov C, Holst JJ, Nauck M. Inhibition of gastric emptying by glucagon-like peptide-1(7-36 amide) in patients with type-2-diabetes mellitus. Diabetologia 1994; 37, suppl. 1: A118.
44. Larsen J, Jallad N, Damsbo P. One-week continuous infusion of GLP-1(7-37) improves glycaemic control in NIDDM. Diabetes 1996; 45, suppl. 2: 233A.
45. Ritzel R, 0rskov C, Holst J J, Nauck MA. Pharmacokinetic, insulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP1 [7-36 amide] after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response relationships. Diabetologia 1995; 38: 720-725.
46. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 952-957.
47. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. 1995. Both subcutaneous and intravenously administered glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 44: 1126-1131.
Sekwencja aminokwasowa GLP-1 została podana np. przez Schmidta i innych (Diabetologia 28, 704-707 (1985)). Pomimo że interesujące właściwości farmakologiczne GLP-1(7-37) i jego analogów przyciągnęły wiele uwagi w ostatnich latach, niewiele jest wiadomo na temat struktury tych cząsteczek. Drugorzędowa struktura GLP-1 w micelach została opisana przez Thortona i innych (Biochemistry 33, 3532-3539 (1994)), ale uważa się, że w normalnych roztworach GLP-1 jest bardzo elastyczną cząsteczką. Niespodziewanie stwierdzono, że derywatyzacja tej stosunkowo małej i bardzo elastycznej cząsteczki dostarczyła związki, których poziom w osoczu utrzymuje się przez przedłużony okres czasu przy zachowaniu aktywności.
GLP-1 i analogi GLP-1 oraz ich fragmenty są potencjalnie użyteczne np. w leczeniu cukrzycy typu 1 i typu 2. Jednakże wysoki poziom klirensu ogranicza użyteczność tych związków, toteż nadal istnieje zapotrzebowanie na ulepszenia w tej dziedzinie. Tak więc jednym z celów wynalazku jest dostarczenie pochodnych GLP-1 oraz jego analogów wykazujących przedłużony profil działania w porównaniu z GLP-1(7-37). Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie pochodnych GLP-1 oraz jego analogów wykazujących niższy klirens niż GLP-1(7-37). Innym celem wynalazku jest dostarczenie środka farmaceutycznego zawierającego związek według wynalazku oraz zastosowanie związku według wynalazku w celu dostarczenia takiego środka.
Ludzki GLP-1 jest peptydem o 37 resztach aminokwasowych, pochodzącym od preproglukagonu syntetyzowanego między innymi w komórkach L w dystalnej części jelita krętego, w trzustce i w mózgu. Przetwarzanie preproglukagonu prowadzące do GLP-1(7-36)amidu, GLP-1(7-37) i GLP-2 zachodzi głównie w komórkach L. Prosty system zastosowano do opisu fragmentów i analogów tego peptydu. Tak więc np. Gly8-GLP-1(7-37) oznacza fragment GLP-1 formalnie powstały z GLP-1 w wyniku delecji reszt aminokwasowych o nr 1-6 i zastąpienia naturalnie występującej reszty aminokwasowej w pozycji 8 (Ala) przez Gly.
Podobnie Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) oznacza GLP-1(7-37), w którym grupa ε-aminowa w reszcie Lys w pozycji 34 została tetradekanoilowana. Gdy w tekście jest mowa o analogach GLP-1 wydłużonych na końcu C, to resztą aminokwasową w pozycji 38 jest Arg, o ile nie zaznaczono inaczej, ewentualną resztą aminokwasową w pozycji 39 jest również Arg, o ile nie zaznaczono inaczej, a ewentualną resztą aminokwasową w pozycji 40 jest Asp, o ile nie zaznaczono inaczej. Ponadto w przypadku, gdy wydłużony na końcu C analog jest wydłużony do pozycji 41, 42, 43, 44 lub 45, to sekwencja aminokwasów w tym wydłużeniu odpowiada sekwencji w ludzkim preproglukagonie, o ile nie zaznaczono inaczej.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych GLP-1 i ich analogów. Pochodne według wynalazku wykazują interesujące właściwości farmakologiczne, w szczególności przedłużony profil działania w porównaniu z peptydem macierzystym.
W opisie określenie „analog użyte jest do określania peptydu, w którym jedną lub więcej reszt aminokwasowych peptydu macierzystego zastąpiono inną resztą aminokwasową i/lub w którym jedną
PL 192 359 B1 lub więcej reszt aminokwasowych peptydu macierzystego wydeletowano i/lub w którym jedną lub więcej reszt aminokwasowych dodano do peptydu macierzystego. Takie addycje mogą mieć miejsce na końcu N i/lub na końcu C peptydu macierzystego.
Określenie „pochodna użyte w opisie oznacza peptyd, w którym jedną lub więcej reszt aminokwasowych peptydu macierzystego zmodyfikowano chemicznie, np. przez alkilowanie, acylowanie, wytworzenie estru lub wytworzenie amidu.
Określenie „pochodna GLP-1(7-37) użyte w opisie oznacza pochodną GLP-1(7-37) lub jego analogu. W opisie peptyd macierzysty, od którego taka pochodna formalnie pochodzi, jest w pewnych miejscach określany jako „ugrupowanie GLP-1(7-37) pochodnej.
Tak więc, wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofiIowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych.
PL 192 359 B1
W powyż ej okreś lonych pochodnych GLP-1(7-37) wedł ug wynalazku analog GLP-1(7-37) korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37);
Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37);
Arg26'34Lys38GLP_1(7_38). Arg26,34Lys39_GLP_1(7-39);
Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37);
Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39);
Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39);
Arg26'34Lys36,40_glp_1(7-40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37);
Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);
Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-l(7-40).
W powyżej okreś lonych pochodnych GLP-1(7-37) wedł ug wynalazku analog GLP-1(7-37) korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26,34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys39GLP-l(7-39);
Arg26'34Lys40GLP_1(7-40); Arg26'34Lys41GLP-l(7-41);
Arg26,34Lys42GLP_1(7-42); Arg26'34Lys43GLP-l(7-43);
Arg26'34Lys44GLP-l(7-44); Arg26'34Lys45GLP-l(7-45);
Arg26'34Lys38GLP_1(i_38); Arg26'34Lys39GLP-l(1-39);
Arg26'34Lys40GLP_1(i-40); Arg26'34Lys41GLP-l(1-41);
Arg26'34Lys42GLP-l(1-42); Arg26'34Lys43GLP-l(1-43);
Arg26'34Lys44GLP-l(1-44); Arg26'34Lys45GLP-l(1-45);
Arg26'34Lys38GLP-l(2-38); Arg26'34Lys39GLP-l(2-39);
Arg26'34Lys40GLP_1(2-40); Arg26'34Lys41GLP-l(2-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(2-42); Arg26'34Lys43GLP-l(2-43);
PL 192 359 B1 Arg26,34Lys44GLP_i(2-44); Arg26'34Lys45GLP-l(2-45);
Arg26'34Lys38GLP_1(3-38); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39);
Arg26'34Lys40GLP_i(3-40); Arg26'34Lys41GLP-l(3-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(3-42); Arg26'34Lys43GLP-l(3-43); Arg26,34Lys44GLP_1(3-44); Arg26'34Lys45GLP-l(3-45);
Arg26'34Lys38GLp_!(4_38); Arg26'34Lys39GLP-l(4-39);
Arg26'34Lys40GLp_1(4-40); Arg26'34Lys41GLP-l(4-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(4-42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43);
Arg26'34Lys44GLp_!(4-44); Arg26'34Lys45GLP-l(4-45);
Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39);
Arg26'34£γ340ΟΕρ_!(5-40); Arg26'34Lys41GLP-l(5-41);
Arg26'34Lys42GLP_1(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
Arg26'34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);
Arg26'34Lys38GLp_1(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);
Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); Arg26,34Lys42GLp_i(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
Arg26'34Lys44GLp_1(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38GLp_x(i_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39)i Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26' 34Lys36, 39glp_i(7-39) .
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys39GLP-l(7-39); Arg26'34Lys40GLp_!(7-40); Arg26'34Lys41GLP-l(7-41); Arg26'34Lys42GLp_1(7-42); Arg26'34Lys43GLP-l(7-43); Arg26'34Lys44GLP_1(7-44); Arg26'34Lys45GLP-l(7-45); Arg26,34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys39GLP-l(1-39); Arg26,34Lys40GLp_1(1-40); Arg26'34Lys41GLP-l(1-41); Arg26,34Lys42GLP_1(1-42); Arg26'34Lys43GLP-l(1-43); Arg26'34Lys44GLp_i(i-44); Arg26'34Lys45GLP-l(1-45); Arg26,34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys39GLP-l(2-39); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys41GLP-l(2-41); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys43GLP-l(2-43); Arg26'34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys45GLP-l(2-45); Arg26' 34Lys38GLp_i (3-38); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39); Arg26'34Lys40GLp_i(3_40); Arg26'34Lys41GLP-l(3-41); Arg26,34Lys42GLp_i(3-42); Arg26'34Lys43GLP-l(3-43); Arg26'34Lys44GLP_i(3-44); Arg26'34Lys45GLP-l(3-45); Arg26'34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys39GLP-l(4-39); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys41GLP-l(4-41); Arg26'34Lys42GLP_i(4-42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys45GLP-l(4-45); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys41GLP-l(5-41); Arg26'34Lys42GLp_i(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43); Arg26'34Lys44GLP_i(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45); Arg26'34Lys38GLP_i(6_38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); Arg26'34Lys42GLp_i(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43); Arg26'34Lys44GLp_i(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
PL 192 359 B1
Arg26'34LyS36,38GLp_!(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36,39glp_i(i_39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36'39GLP-1(7-39).
W korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-7), w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika, korzystniej łącznik ten stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
W opisie wyrażenie „dipeptyd, taki jak Gly-Lys używane jest do określania dipeptydu, w którym C-końcową resztę aminokwasową stanowi Lys, His lub Trp, korzystnie Lys, a N-końcowa reszta aminokwasowa wybrana jest z grupy obejmującej Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe i Pro.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) mającej podstawnik lipofilowy, który stanowi grupa acylowa wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie 4-24, korzystniej spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- i CH3(CH2)22CO-.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37) mającej podstawnik lipofilowy, który stanowi grupa acylowa wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC-(CH2)22CO-.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej GLP-1(7-37), w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy pochodnych GLP-1(7-37) wybranych z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Lys^S(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Lys^S(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37);
Gly^Arg^Sz 34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Arg26,34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg26,34LyS36(^E-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7- 37) ; Arg^Sf 34LyS36 (nE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ; Arg34Lys26(ne-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37);
Arg26,34LyS36(ne_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37); Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37); Arg34Lys26(Ns-litocholilo)-GLP-1(7-37);
Arg^Lys2^ (Νε- (γ-glutamylo- (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ; Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo- (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ; Arg26,34LyS36(jsjE-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)- OH; Arg2^,34LyS36(^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7- 36) -OH; Arg2^, 34LyS36 (iqE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-36) - OH; Arg26,34LyS36(n£_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-36)-OH; Arg26r34LyS36(nE-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7- 36) -OH; Lys2^/ 34)-,13 (Ne-tetradekanoilo) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34)-,is (nE- (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34)-,13 (]sjE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34j2,is (ne_ (ω-karboksyheptanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
LyS26,34_)2,is (ne_ (ω-karboksytridekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ;
Lys26' 34j2,is (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ;
Lys26' 34)2,13 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) ;
Arg26'34LyS38_(^ε_(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) ;
PL 192 359 B1
Arg2®'34LyS38_ (nE_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38); Arg2®'34£yS38_ (ne-{©-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) ;
Arg2®'34£yS38 (Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38);
Glu22'23' 3C>Arg26' 34LyS38 (^ε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) GLP-1(7-38);
Glu22'26Arg34Lys28ε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo))) - GLP-1 (7-38) ;
Arg2®'34LyS38 (nk—(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38);
Arg2®' 34LyS38 (Νε— (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-38) ; Arg2®' 34LyS38 (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) } ) -GLP- 1 (7-38) ; Argl® /23,26, 30,34LyS38 (Ne-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38);
Arg2®' 34Lys38 (Νε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) i
Arg2®' 34Lys38 (Νε- (γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo) ) ) -GLP- 1(7-38) .
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) wybraną z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Lys26(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys^S(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26< 34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg26,34£ys36 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26,34LyS36(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg26/34LyS36(^ε_(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26,34LyS36(^ε_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Ne-litocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7- 37) i Arg34Lys26 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) .
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającą tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającą tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) wybraną z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Lys26'34bis(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i
Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) .
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)nCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 36 do 45, zawierającą jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną GLP-1(7-37) wybraną z grupy obejmującej
Arg26:'4Lys:'8(N :-(i'<-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26:''Lys:'8(N :-(i'<-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg2624Lys28(N :-(i'<-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N'-(i'<-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-28),
Glu^^^Arg^^Lys^/N^Y-glutamylo^ -tetradekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Glu 226Arg24Lys28(N L'-glutamylo(N -tetradekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N :-(i'<-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg2624Lys28(N'-(-/-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N'-(-/-glutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-28),
Arg18'22'26'20'24Lys28(N=-heksadekanoilo)-GLP-1(7-28),
Arg2624Lys28(N :-(i'<-karboksytndekanoilo))-GLP-1(7-28) i
Arg26,24Lys28(N'-(Y-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-28).
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącą agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_i(7-38); Arg26'34Lys39GLP-l(7-39); Arg26,34Lys40GLP_i(7-40); Arg26'34Lys41GLP-l(7-41); Arg26'34Lys42GLP-l(7-42); Arg26'34Lys43GLP-l(7-43); Arg26' 34Lys44GLp_!(7-44); Arg26'34Lys45GLP-l(7-45) ; Arg26,34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys40GLp_i(1-40); Arg26'34Lys41GLP-l(1-41); Arg26'34Lys42GLP_1(1-42); Arg26'34Lys43GLP-l(1-43); Arg26'34Lys44GLP_1(1-44); Arg26'34Lys45GLP-l(1-45); Arg26'34Lys38GLp_!(2-38); Arg26'34Lys39GLP-l(2-39); Arg26'34Lys40GLP_i(2-40); Arg26'34Lys41GLP-l(2-41); Arg26'34Lys42GLp_!(2-42); Arg26'34Lys43GLP-l(2-43); Arg26'34Lys44GLP_1(2-44); Arg26'34Lys45GLP-l(2-45); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39); Arg26,34Lys40GLp_1(3-40); Arg26'34Lys41GLP-l(3-41); Arg26'34Lys42GLp_1(3-42); Arg26'34Lys43GLP-l(3-43); Arg26'34Lys44GLp_i(3-44); Arg26'34Lys45GLP-l(3-45); Arg26'34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys39GLP-l(4-39); Arg26'34Lys40GLp_1(4-40); Arg26'34Lys41GLP-l(4-41); Arg26'34Lys42GLp_1(4-42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43); Arg26'34Lys44GLp_1(4-44); Arg26'34Lys45GLP-l(4-45); Arg26'34Lys38GLp_1(5-38); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys40GLP_1(5-40) Arg26'34Lys41GLP-l(5-41); Arg26'34Lys42GLP_i(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43); Arg26'34Lys44GLP_i(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45); Arg26'34Lys38GLp_i(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39); Arg26,34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); Arg26'34Lys42GLP_1(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
Arg26' 34Lys44GLp_!(6_44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
PL 192 359 B1 Arg26,34Lys36,38gLp_i(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38 ) ; Arg2^ 34Lys36, 38GLP_i (7-38 ) ; Arg26,34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34LyS39GLP-l(1-39); Arg2^,34Lys36,39GLP-1(i_39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26,34Lys36,39GLP-1(7-39).
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37), lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Lys2^(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys2^(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26,34LyS36 (Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg2^/34LyS36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys28(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys28(Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg2^'34AyS36(^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg2^'34Ays36(^ε_ (ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys2®(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys2^(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg2^'34Ays36(Nt_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(N:-(i'<-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(N :-(y-glutamylo(N -heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) i
Arg34Lys26(N :-(y-glutamylo(N -tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37), do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do
PL 192 359 B1 reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej: Lys26' 34j-,is (Ne-tetradekanoilo) -GLP-1 (7-37) ,
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34fc,is (Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34-bis (nE_(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26' 34fc>is (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i Lys26' 34)2,13 (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
PL 192 359 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Arg26'34Lys38- (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38- (Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38- (Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38ε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38),
Glu22'23'39Arg26'34Lys38ε- (γ-glutamylo(Να-tetradekanoilo)))GLP-1(7-38),
Glu23'26Arg34Lys38ε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38),
Arg26' 34LyS38(^ε_ (ω_ karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34Lys38ε-(γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-38), Arg26'34Lys38 ε_(γ-giutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1 (7-38), Argl-θ' 23'26' 3θ' 34Lys38 (Ns-heksadekanoilo) -GLP-1 (7-38) ,
Arg26' 34Lys38ε- (ω- karboksytridekanoilo))—GLP-1 (7-38) i Arg26'34Lys38ε-(γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) , do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmują cej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_i(7-38); Arg26'34Lys40GLP_i(7-40); Arg26'34Lys42GLp_!(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_i(1-38); Arg26' 34Lys40GLp_i (1-40); Arg26'34Lys42GLp_1(1-42); Arg26'34Lys44GLP_1(1-44); Arg26'34Lys38GLp_!(2-38); Arg26'34Lys40GLp_1(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys44GLp_!(2-44); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26' 34Lys40GLp_i (3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26,34Lys44GLp_1(3-44); Arg26'34Lys38GLp_!(4_38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLP_i(5-38); Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys42GLp_1(5-42); Arg26'34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys38GLp_i(6-38); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys42GLP_1(6-42);
Arg26' 34Lys39GLP_i(7-39) ; Arg26' 34Lys41GLP_i(7-41) ; Arg26'34Lys43GLp-i(7-43) ; Arg26'34Lys45GLP_1(7-45); Arg26' 34Lys39GLp_i(1-39) ; Arg26' 34Lys41GLp_i(1-41) ; Arg26' 34Lys43GLp_i(1-43) ; Arg26'34Lys45GLp_i(i_45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLP_i(2-45); Arg26,34Lys39GLP_i(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLP_i(4-45); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43); Arg26'34Lys43GLP-l(5-45); Arg26'34Lys39GLP_i(6-39); Arg26'34Lys41GLP_i(6-41); Arg26'34Lys43GLp_i(6-43);
PL 192 359 B1 Arg26,34Lys44GLP_1(6_44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38GLP-!(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38GLP_i(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39glp_i(7-39), do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofiowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Lys26 (Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26 (Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26'34Lys36(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1 (7-37),
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Ne-litocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37 ) i
Arg34Lys26ε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
PL 192 359 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-27) lub analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-26, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-27) lub analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-27) wybranej z grupy obejmującej: Lys26'34bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34bis(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26'34-bis (Νε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) i Lys26' 34bis (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 28-45, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-27), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-27), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 28 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w ktorej n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH2(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-28, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-28, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
PL 192 359 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej: Arg2 6, 34LyS38_ (ne_(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg2^,34£yS38_ (^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38), Arg26, 34LyS38_ (nE_ (ω-karboksyundekanoilo) ) -GLP-1 (7-38),
Arg2^/34LyS38 (fjE_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38),
Giu22,23,30Arg26, 34LyS38 (ne_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) GLP-1(7-38),
G1u23,26Arg34LyS38 (^ε_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) )) - GLP-1 (7-38),
Arg2^/34LyS38 (ne_(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26/ 34LyS38 (ne_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38), Arg26, 34LyS38 (^ε_ (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-38) , Arg^-θ > 23,26, 30,34LyS38 (Ne-heksadekanoilo) -GLP-1 (7-38) ,
Arg26<· 34LyS38 (nE_ (ω-karboksytridekanoilo) ) -GLP-1 (7-38) i Arg2 6< 34LyS38 (ne_ (γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo) ) ) -GLP-1(7-38), do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys40GLp_i(7-40); Arg26'34Lys42GLp_i(7-42); Arg26'34Lys44GLP_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys40GLP_i(1-40); Arg26' 34Lys42GLp_i (1-42); Arg26' 34Lys44GLp_i (1-44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLP_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26,34Lys44GLP_i(2-44); Arg26'34Lys38GLp_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLP_i(3-42); Arg26'34Lys44GLP_i(3-44); Arg26'34Lys38GLp_i(4_38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLP_i(4-42); Arg26,34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys40GLP_i(5-40); Arg26'34Lys42GLP_i(5-42);
Arg26'34Lys39GLp_i(7-39) ; Arg26,34Lys41GLP_i(7-41) ; Arg26' 34Lys43GLp_i(7-43) ; Arg26'34Lys43GLP-l(7-45) ; Arg26' 34Lys39GLp_i(i_39) ; Arg26'34Lys41GLP_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys43GLP-l(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26,34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLP-l(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLP_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4_43); Arg26'34Lys43GLP-l(4-45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLP_i(5-41); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys44GLP-l(5-44) Arg26'34Lys38GLP_1(6-38) Arg26'34Lys40GLp_i(6-40) Arg26'34Lys42GLP_1(6-42) Arg26'34Lys44GLP_1(6-44) ; Arg26'34Lys45GLP-l(5-45) ; i Arg26'34Lys39GLP-l(6-39); ; Arg26'34Lys41GLP-l(6-41); ; Arg26'34Lys43GLP-l(6-43); ; Arg26'34Lys45GLP-l(6-45);
Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38CLP-!(i_38). Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38) ; Arg26' 34Lys36, 38(^^ (7-38) ; Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i
do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37), lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowi, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej:
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37),
Gly8Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37),
PL 192 359 B1
Arg^Lys2^ (Νε- (ω-karboksyheptadekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Arg26,34Lys36(n£-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg26,34Αγ336(nE_(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37),
Arg26,34Lys36(Νε_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Νε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37), Arg34Lys26(Ne-litocholilo)-GLP-1(7-37),
Arg34Lys26ε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i Arg34Lys26ε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowi, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mającej tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowi, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej LyS26, 34)3,13 (Ne-tetradekanoilo) -GLP-1 (7-37) ,
Lys26, 34)-,is (Νε_ (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Lys2^'34bisε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37),
Lys2^' 34j-,is (ω-karboksyheptanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Lyg26, 34_]-,is (ω-karboksytridekanoilo) ) -GLP-1 (7-37) ,
Lys2θ/ 34]-,is (^ε_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-37) i Lys2^' 34fc,is (Νε- (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-37) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 36-45, mającą tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, gruPL 192 359 B1 pę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierającej jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej GLP-1(7-37) wybranej z grupy obejmującej: Arg26'34LyS38_ (Νε—(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34LyS38_ (^ε_(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38), Arg26'34LyS38_ (^ε_(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26'34LyS38 (^ε_(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38),
Glu22'23'30Arg26' 34Lys36 (Nt_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) GLP-1(7-38),
Glu22r 26Arg34Lys38 (Νε- (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38),
Arg26'34LyS38 (Nt_(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38),
Arg26' 34LyS38 (jqt_ (γ-glutamylo (Na-tetradekanoilo) ) ) -GLP- 1 (7-38) , Arg26' 34LyS38 (^ε_ (γ-glutamylo (Na-heksadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38) , Argl6'22z 26, 30,34i,yS38 (Ne-heksadekanoilo) -GLP-1 (7-38),
Arg26'34LyS38 (^ε_(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) i Arg26' 34LyS38 (jqs_ (γ-glutamylo (Na-oktadekanoilo) ) ) -GLP-1 (7-38) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będącej agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26' 34Lys40GLP_1 (7-40); Arg26'34Lys42GLP_1(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_1(1-38); Arg26,34Lys40GLp_1(i-40); Arg26'34Lys42GLp_i(1-42); Arg26'34Lys44GLp_i(i_44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLP_i(2-42); Arg26'34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLP_i(3-42); Arg26'34Lys44GLp_i(3-44); Arg26'34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLP_i(4-42); Arg26'34Lys44GLP_i(4-44); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys40GLp_i(5_40);
Arg26'34Lys39GLp_i(7-39); Arg26'34Lys41GLP_i(7-41); Arg26'34Lys43GLP_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLP_i(i_39); Arg26'34Lys41GLP_i(i-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLP_i(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3_4i). Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26,34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26,34Lys41GLp_i(4_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLP_i(4-45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41);
PL 192 359 B1
Arg26'34Lys42GLP_1(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
Arg26'34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);
Arg26/34Lys38GLP-l(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);
Arg26'34Lys40GLP_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41);
Arg26'34Lys42GLP_i(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
Arg26,34Lys44GLp_1(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
Arg26'34Lys36,38glp_i(i_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36,38GLP_i(7-38);
Arg26'34Lys38GLp_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36,39GLp_!(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39GLp_i(7-39) , do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37) , Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36_GLp_1(7-37)f Arg26Lys36-GLP-l(7-37), Arg34Lys36-GLP-l(7-37), Gly8Arg26-GLP-l(7-37) , Gly8Arg34-GLP1(7-37), Gly8Lys36-GLP-l(7-37), Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(737), Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37) i Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37).
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26Lys38-GLP-l(7-38), Arg26'34Lys38-GLP-l(7-38) ,
Arg26'34Lys36'38-GLP-l(7-38), Gly8Arg26Lys38-GLP-l(7-38) i Gly8Arg26'34Lys36'38-GLP-l(7-38) .
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmującej:
Arg26Lys39-GLP-l(7-39), Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) ,
Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) .
PL 192 359 B1
Ponadto korzystne są pochodne GLP-1(7-37), w których peptyd macierzysty jest wybrany z grupy obejmują cej:
Arg34Lys40-GLP-l(7-40), Arg26/34Lys36,40_glp_i(7-40),
Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40) i Gly8Arg26'34Lys36'40_GLP_1(7-40).
Oprócz tych wyżej wymienionych pochodnych korzystne są:
Gly8Lys26(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1 (7-37) ;
Gly8Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26'34-bis (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37) ;
Lys26(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys34(N£-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys26'34-bis(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38) ;
Gly8Lys34 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bis (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys26(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Lys26' 34-bis(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26'34-bis (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Lys26 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis (Ns-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36);
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35); Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35); Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-35);
Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid;
Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis (NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37); Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26'34Lys36(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34 (NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Lys26(NE-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(NE-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys36(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36(NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34 (NE-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
PL 192 359 B1
Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1 (7-39);
Gly8Arg26Lys34(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Ne-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26'34Lys36(Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26'34Lys36 (Ne-tetradekanoilo)-GLP-1(7-40);
Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Lys26' 34-bis (Νε- (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7- 37 ) ; Lys26ε- (ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38);
Lys34ε—(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39);
Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Lys26'34-bis (Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36) ; Gly8Lys26ε- ( ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(Νε- (ω—karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36); Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis(Νε- (ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)amid; Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis(Νε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis(Νε- (ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37); Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) ; Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Arg26'34Lys38ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) ;
Gly8Arg2 6'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38); Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39) ; Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-39) ; Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-39) ; Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Arg26Lys34ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40); Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-40); Gly8Lys26ε-(ω-karboksynonadekanoilo))Arg34-GLP-1(7-40) ; Arg26'34Lys36ε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Gly8Arg26' 34Lys36 (^ε_ (ω-karboksynonadekanoilo) ) -GLP-1 (7-40) ;
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1 (7-37); Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo)-GLP-1(7-38);
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1 (7-39); Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40); Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
PL 192 359 B1
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34_bis(nE_(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo) )-GLP-1(7-36)amid;
Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis (Νε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26' 34Lys36 (7-dezoksycholoilo) ) -GLP-1 (7-37) ; Gly8Arg26'34Lys36 (^ε_(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-37); Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Lys26' 34_bis (Νε_(choloilo))-GLP-1(7-37) ;
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-38); Arg26'34Lys36ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1 (7-38); Arg26'34Lys38ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-38); Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39); Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-39); Arg26'34Lys36ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-39); Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40); Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-40); Gly8Lys26ε-(7-dezoksycholoilo))Arg34-GLP-1(7-40); Arg26'34Lys36ε-(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
PL 192 359 B1
Gly8Arg26'34Lys36(nS_(7-dezoksycholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26'34-bis(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-36);
Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34_bis(Νε_(choloilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-35);
Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26'34-bis(Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys26ε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys26'34-bis (Νε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-37);
Lys26ε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-37);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26ε-(choloilo)}Arg34-GLP-l(7-37) ;
Arg26'34Lys36ε-(choloilo))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26'34Lys36ε-(choloilo) )-GLP-1(7-37); Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26, 34-)^13 (Ns- (litocholoilo) ) -GLP-1 (7-37) ; Gly8Lys26ε-(litocholoilo) ) -GLP-1(7-37) ; Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37); Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys34ε-(choloilo) )-GLP-1(7-38);
Lys2 6ε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26ε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys36 (Ns-(choloilo))-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38 (Νε_(choloilo) )-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36ε-(choloilo))-GLP-1(7-38); Lys26ε-(litocholoilo)}-GLP-1(7-38) ;
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38) ;
Lys26'34-bis(Ns-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-39) ;
Lys26ε-(choloilo))Arg34-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26ε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26'34Lys36ε-(choloilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36ε-(choloilo) )-GLP-1(7-39); Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
PL 192 359 B1
Gly8Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34ε-(choloilo))-GLP-1(7-40);
Lys26ε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26ε-(choloilo))Arg34-GLP-1(7-40) ;
Arg26'34Lys36ε_(choloilo))-GLP-1(7-40); Gly8Arg26'84Lys36ε-(choloilo))-GLP-1(7-40); Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40); Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37);
Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36);
Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Gly8Lys26'34-bis (Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35); Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-35);
Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid;
PL 192 359 B1
Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid;
Lys26,34_bis(Νε_(litocholoilo) )-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Lys26'34-bis(Νε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-36)amid; Gly8Arg26Lys34ε-(litocholoilo) ) -GLP-1(7-37);
Lys26ε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26ε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26'34Lys36(Νε-(litocholoilo) )-GLP-1(7-37);
Arg26'34Lys38ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26'34Lys36ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-37) ; Gly8Arg26Lys34 (Ns-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Lys26ε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26ε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys36ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38);
Arg26'34Lys38ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26'34Lys36ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39);
Lys25ε-(litocholoilo) )Arg34-GLP-1(7-39) ;
Gly8Lys26ε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26'34Lys36ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26'34Lys36NE-(litocholoilo))-GLP-1(7-39) Gly8Arg26Lys34ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40)
Lys26ε-(litocholoilo)}Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26ε-(litocholoilo))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26, 34Lys36(Νε-(litocholoilo) )-GLP-1(7-40) i Gly8Arg26'34Lys36ε-(litocholoilo))-GLP-1(7-40).
PL 192 359 B1
Dla osiągnięcia zadowalającego przedłużonego profilu działania pochodnej GLP-1 podstawnik lipofilowy przyłączony do ugrupowania GLP-1 korzystnie zawiera 4-40 atomów węgla, w szczególności 8-25 atomw węgla. Ponadto podstawnik lipofilowy może być przyłączony do grupy aminowej ugrupowania GLP-1 przez grupę karboksylową podstawnika lipofilowego tworzącą wiązanie amidowe z grupą aminową reszty aminokwasowej, do którego podstawnik jest przyłączony.
Ponadto podstawnik lipofilowy może być przyłączony do tej reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa aminowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej. Według innej możliwości podstawnik lipofilowy może być połączony z ugrupowaniem GLP-1 przez wiązanie estrowe. Ester może być utworzony albo przez reakcję pomiędzy grupą karboksylową ugrupowania GLP-1 a grupą hydroksylową przyszłego podstawnika lub przez reakcję pomiędzy grupą hydroksylową ugrupowania GLP-1 a grupą karboksylową przyszłego podstawnika. Ponadto podstawnik lipofilowy może być grupą alkilową wprowadzoną do pierwszorzędowej grupy aminowej ugrupowania GLP-1.
Zgodnie z jednym z korzystnych rozwiązań według wynalazku podstawnik lipofilowy jest przyłączony do ugrupowania GLP-1 przez łącznik w taki sposób, że grupa karboksylową łącznika tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową ugrupowania GLP-1. Przykładami odpowiednich łączników są kwas bursztynowy, Lys, Glu lub Asp lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys. Gdy łącznikiem jest kwas bursztynowy, jedna z jego grup karboksylowych może tworzyć wiązanie amidowe z grupą aminową reszty aminokwasowej, a inna jego grupa karboksylowa może tworzyć wiązanie amidowe z grupą aminową podstawnika lipofilowego. Kiedy łącznikiem jest Lys, Glu lub Asp, ich grupy karboksylowe mogą tworzyć wiązanie amidowe z grupą aminową reszty aminokwasowej, a ich grupy aminowe mogą tworzyć wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego. Gdy łącznikiem jest Lys, w niektórych przypadkach może występować dodatkowy łącznik wstawiony pomiędzy grupę ε-aminową Lys a podstawnik lipofilowy.
Zgodnie z jednym z korzystnych rozwiązań dodatkowym łącznikiem jest kwas bursztynowy tworzący wiązanie amidowe z grupą ε-aminową Lys i z grupą aminową obecną w podstawniku lipofilowym. Zgodnie z innym korzystnym rozwiązaniem dodatkowym łącznikiem jest Glu lub Asp, które tworzą wiązanie amidowe z grupą ε-aminową Lys oraz drugie wiązanie amidowe z grupą karboksylową obecną w podstawniku lipofilowym, to znaczy podstawnikiem lipofilowym jest NE-acylowana lizyna.
Zgodnie z innym korzystnym rozwiązaniem według wynalazku podstawnik lipofilowy ma ugrupowanie, które może być ujemnie naładowane. Jedną z korzystnych grup, które mogą być ujemnie naładowane jest grupa kwasu karboksylowego.
Macierzysty peptyd może zostać wytworzony sposobem polegającym na hodowaniu komórki gospodarza zawierającej sekwencję DNA kodującą polipeptyd i zdolną do ekspresji polipeptydu w odpowiedniej pożywce w warunkach, które pozwalają na ekspresję peptydu, po czym powstały peptyd wyodrębnia się z hodowli.
Pożywką użytą w hodowli może być standardowa pożywka odpowiednia do hodowli komórek gospodarzy, taka jak pożywki minimalne lub złożone zawierające odpowiednie dodatki. Odpowiednie pożywki są dostępne u dostawców handlowych lub mogą zostać przygotowane zgodnie z opublikowanymi przepisami (np. w katalogach American Type Culture Collection). Peptyd produkowany przez komórki gospodarze można wyodrębnić z pożywki standardowymi metodami, włącznie z oddzieleniem komórek gospodarzy od pożywki przez wirowanie lub filtrację, wytrąceniem składników białkopodobnych z supernatantu lub filtrację przy pomocy soli, np. siarczanu amonu, oczyszczaniem przy pomocy różnych technik chromatograficznych, np. chromatografii jonowymiennej, chromatografii żelowej, chromatografii powinowactwa itp., zależnie od rodzaju izolowanego peptydu.
Sekwencja DNA kodująca macierzysty peptyd może być odpowiednio pochodzenia genomowego lub cDNA i można ją otrzymać przez przygotowanie biblioteki genomowej lub cDNA i przeszukanie jej na obecność sekwencji kodującej cały peptyd lub jego fragment przy pomocy hybrydyzacji z zastosowaniem syntetycznych sond oligonukleotydowych, zgodnie ze standardowymi technikami (patrz, na przykład, Sambrook, J., Fritsch, EF. i Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). Sekwencję DNA kodującą peptyd można także wytworzyć syntetycznie znanymi metodami, np. metodą fosfoamidynową opisaną przez Beaucagea i Caruthersa, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, lub metodą opisaną przez Matthesa i innych, EMBO Journal 3 (1984), 801-805. Sekwencję DNA można także otrzymać drogą reakcji łańcuchowej polimerazy z użyciem specyficznych starterów, opisanych na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4683202 lub Saiki i inni, Science 239 (1988), 487-491.
PL 192 359 B1
Sekwencję DNA można wstawić do dowolnego wektora, który można dogodnie stosować w technikach rekombinacji DNA, a wybór wektora będzie często zależny od komórki gospodarza, do której ma on być wprowadzony. Tak więc wektorem może być autonomicznie replikujący się wektor, np. wektor występujący jako jednostka pozachromosomalna, którego replikacja jest niezależna od replikacji chromosomalnej, np. plazmid. Ponadto, wektor może być też takiego typu, że po wprowadzeniu do komórki gospodarza integruje się on z genomem komórki gospodarza i replikuje się razem z chromosomem(ami) do którego (ych) się wintegrował.
Wektor jest korzystnie wektorem ekspresyjnym, w którym sekwencja DNA kodująca peptyd jest funkcjonalnie połączona z dodatkowymi segmentami wymaganymi do transkrypcji DNA, takimi jak promotor. Promotorem może być jakakolwiek sekwencja DNA wykazująca aktywność transkrypcyjną w wybranej komórce gospodarzu i może on pochodzić z genów kodujących białka zarówno homologiczne, jak i heterologiczne do komórki gospodarza. Przykłady odpowiednich promotorów do kierowania transkrypcją DNA kodującego peptyd według wynalazku w różnych typach komórek są dobrze znane specjalistom, patrz na przykład Sambrook i inni, jak wyżej.
Sekwencja DNA kodująca peptyd może także być, jeżeli jest to konieczne, funkcjonalnie połączona z odpowiednim terminatorem, sygnałami poliadenylacji, transkrypcyjnymi sekwencjami enhancerowymi oraz translacyjnymi sekwencjami enhancerowymi. Zrekombinowany wektor może ponadto zawierać sekwencję DNA umożliwiającą wektorowi replikację w wybranej komórce gospodarzu.
Wektor może ponadto zawierać marker selekcyjny, np. gen, którego produkt komplementuje defekt w komórce gospodarzu lub przenoszący oporność na lek, np. ampicylinę, kanamycynę, tetracyklinę, chloramfenikol, neomycynę, higromycynę lub metotreksat.
W celu skierowania peptydu macierzystego według wynalazku na ścieżkę wydzielniczą komórek gospodarzy, zrekombinowany wektor można wyposażyć w sekwencję sygnałową (znaną także jako sekwencja liderowa, sekwencja prepro lub sekwencja pre). Wydzielnicza sekwencja sygnałowa jest dołączana do sekwencji DNA kodującej peptyd w prawidłowej ramce odczytu. Wydzielnicze sekwencje sygnałowe są zazwyczaj umiejscawiane na 5' końcu sekwencji DNA kodującej peptyd. Wydzielnicza sekwencja sygnałowa może być normalnie związana z peptydem lub może pochodzić z genu kodującego inne wydzielane białko.
Techniki zastosowane w celu zligowania odpowiednio sekwencji DNA kodujących niniejszy peptyd, promotor i ewentualnie terminator i/lub wydzielniczą sekwencję sygnałową, oraz wstawienia ich do odpowiednich wektorów zawierających informację niezbędną do replikacji, są dobrze znane specjalistom (patrz na przykład, Sambrook i inni, jak wyżej).
Komórką gospodarzem do której wprowadza się sekwencję DNA lub zrekombinowany wektor może być jakakolwiek komórka zdolna do produkcji niniejszego peptydu, włącznie z bakteriami, drożdżami, grzybami i komórkami wyższych eukariota. Przykładami odpowiednich komórek gospodarzy dobrze znanymi i stosowanymi przez specjalistów są, ale nie tylko, E. coli, Saccharomyces cerevisiae lub ssacze linie komórkowe BHK lub CHO.
Przykłady związków, które mogą być użyteczne jako ugrupowania GLP-1 według wynalazku opisano w publikacji WO 87/06941 (The General Hospital Corporation), które odnosi się do fragmentu peptydu zawierającego GLP-1(7-37) i jego funkcjonalnych pochodnych oraz jego zastosowania jako środka insulinotropowego.
Dalsze analogi GLP-1 opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr 90/11296 (The Genenral Hospital Corporation), które odnosi się do fragmentów peptydów zawierających GLP-1(7-36) oraz jego funkcjonalnych pochodnych wykazujących aktywność insulinotropową wyższą niż aktywność insulinotropowa GLP-1(1-36) lub GLP-1(1-37) oraz ich zastosowania jako środków insulinotropowych.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 91/11457 (Buckley i inni) ujawnia analogi aktywnych peptydów GLP-1 7-34, 7-35, 7-36 i 7-37, które także mogą być użyteczne jako ugrupowania GLP-1 według wynalazku.
Środki farmaceutyczne zawierające pochodne GLP-1(7-37) według wynalazku mogą być podawane pozajelitowe pacjentom potrzebującym takiego leczenia. Środki te można podać pozajelitowe przez zastrzyki podskórne, domięśniowe lub dożylne przy pomocy strzykawki lub strzykawki w kształcie pióra. Ponadto, środki te można podać pozajelitowo przy pomocy pompy infuzyjnej. Innym rozwiązaniem jest środek w formie proszku lub płynu do podawania pochodnej GLP-1(7-37) w aerozolu do nosa lub do płuc. Kolejnym rozwiązaniem jest podawanie pochodnych GLP-1(7-37) przezskórnie, np. z plastrów, ewentualnie plastrów jontoforetycznych, lub przez śluzówkę, np. podpoliczkowo.
PL 192 359 B1
Środki farmaceutyczne zwierające pochodną GLP-1(7-37) według wynalazku można wytworzyć standardowymi technikami, np. opisanymi w Remington,s Pharmaceutical Sciences, 1985 lub w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 wydanie, 1995.
Zatem środki do wstrzykiwania zawierające pochodną GLP-1(7-37) według wynalazku można wytworzyć standardowymi technikami stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym obejmującymi rozpuszczanie i mieszanie składników, stosownie do potrzeb, dla uzyskania żądanego produktu końcowego.
Zgodnie z jedną z procedur pochodną GLP-1(7-37) rozpuszcza się w wodzie użytej w ilości, która jest nieco mniejsza od końcowej objętości wytwarzanego środka. Następnie, jeżeli jest to wymagane, dodaje się środek izotoniczny, środek konserwujący i bufor oraz, jeżeli jest to konieczne, ustala się pH roztworu przy pomocy kwasu, np. kwasu solnego, lub zasady, np. wodnego wodorotlenku sodu. Ostatecznie dodatkiem wody uzyskuje się końcową objętość roztworu tak, aby uzyskać wymagane stężenie składników.
Przykładami środków izotonicznych są chlorek sodu, mannitol i gliceryna.
Przykładami środków konserwujących są fenol, m-krezol, p-hydroksybenzoesan metylu i alkohol benzylowy.
Przykładami odpowiednich buforów są octan sodu i fosforan sodu.
Dodatkowo oprócz powyżej wymienionych składników, roztwory zawierające pochodną GLP-1(7-37) według wynalazku mogą również zawierać środek powierzchniowo czynny celem polepszenia rozpuszczalności i/lub trwałości pochodnej GLP-1.
Środek do podawania donosowego pewnych peptydów można wytworzyć np. tak jak opisano w europejskim opisie patentowym nr 272097 (dla Novo Nordisk A/S) lub w publikacji WO 93/18785.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku pochodną GLP-1(7-37) dostarcza się w postaci ś rodka odpowiedniego do podawania w zastrzykach. Środek taki może występować albo w postaci roztworu do wstrzykiwania gotowego do użycia albo w postaci stałego ś rodka jak np. produkt liofilizowany, który musi zostać rozpuszczony w rozpuszczalniku przed wstrzyknięciem. Roztwór do wstrzykiwania korzystnie zawiera nie mniej niż około 2 mg/ml, korzystnie nie mniej niż około 5 mg/ml, korzystniej nie mniej niż okoł o 10 mg/ml pochodnej GLP-1(7-37) oraz korzystnie nie wię cej niż około 100 mg/ml pochodnej GLP-1(7-37).
Pochodne GLP-1(7-37) według wynalazku mogą być zastosowane w leczeniu różnych chorób. Konkretna użyta pochodna GLP-1 oraz optymalny poziom dawki dla pacjenta będzie zależał od rodzaju leczonej choroby oraz od różnych czynników, w tym od skuteczności konkretnej zastosowanej pochodnej peptydu, wieku, masy ciała, aktywności fizycznej, diety pacjenta, oraz możliwej kombinacji z innymi lekami, oraz od ostrości przypadku. Zaleca się dostosowanie dawkowania pochodnej GLP-1(7-37) według wynalazku do indywidualnego pacjenta przez specjalistów.
W szczególnoś ci przewiduje się , ż e pochodna GLP-1(7-37) znajdzie zastosowanie w przygotowaniu leków o przedłużonym profilu działania do leczenia cukrzycy insulinoniezależnej i/lub w leczeniu otyłości.
Wynalazek bliżej ilustrują następujące przykłady, które nie ograniczają zakresu ochrony.
Zastosowano następujące skróty dostępnych w handlu chemikaliów:
DMF: N,N-Dimetyloformamid
NMP: N-Metylo-2-pirolidon
EDPA: N-Etylo-N,N-diizopropyloamina
EGTA: Kwas etylenoglikolo-bis(eter e-aminoetylo)-N,N,N',N'-tetraoctowy
GTP Guanozyno-5-trifosforan
TFA: Kwas trifluorooctowy
THF: Tetrahydrofuran
Myr-ONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu tetradekanowego
Pal-ONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu heksadekanowego
Ste-ONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu oktadekanowego
HOOC-(CH2)6-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksyheptanowego
HOOC-(CH2)10-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksyundekanowego
HOOC-(CH2)12-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksytridekanowego
HOOC-(CH2)14-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksypentadekanowego
HOOC-(CH2)16-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksyheptadekanowego
HOOC-(CH2)18-COONSu: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu ω-karboksynonadekanowego
PL 192 359 B1
Skróty:
PDMS: Spektrometria mas z desorpcją w plazmie
MALDI-MS: Spektrometria mas z laserową desorpcją/jonizacją z udziałem matrycy
HPLC: Wysokosprawna chromatografia cieczowa amu: jednostki masy atomowej
Część analityczna
Spektrometria mas z desorpcją w plazmie
Przygotowanie próbek:
Próbkę rozpuszcza się w 0,1% TFA/EtOH (1:1) w stężeniu 1 μg/μl. Roztwór próbki (5-10 μθ umieszcza się na tarczy nitrocelulozowej (Bio-ion AB, Uppsala, Szwecja) i pozostawia się na 2 minuty w celu wchłonięcia przez tarczę. Następnie tarczę przemywa się 2x25 μl 0,1% TFA i suszy przez odwirowanie. Na koniec tarczę umieszcza się w karuzeli tarczy i umieszcza w spektrometrze masowym. Analiza widma masowego:
Analizę PDMS wykonywano z zastosowaniem aparatu Bio-ion 20 z pomiarem czasu lotu (Bio-ion Nordic AB, Uppsala, Szwecja). Przykładano napięcie przyspieszające 15 kV i jony cząsteczkowe powstałe w wyniku bombardowania powierzchni nitrocelulozy fragmentami rozpadu 252-Cf przyspieszano w kierunku detektora stopującego. Uzyskane widma czasu przelotu przekształcano w rzeczywiste widmo masowe z zastosowaniem jonów H+ i NO+ o m/z odpowiednio 1 i 30. Widma masowe zwykle gromadzono dla 1,0x106 zdarzeń rozpadu, co odpowiadało czasowi 15-20 minut. Uzyskane przyporządkowane masy odpowiadają izotopowo średnim masom cząsteczkowym. Dokładność przyporządkowania masy zazwyczaj przewyższała 0,1%
MALDI-MS
Analizę MALDI-TOF MS wykonywano w aparacie Voyager RP (PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA) z urządzeniem do opóźnionej ekstrakcji i pracującym w układzie liniowym. Jako matrycę zastosowano kwas a-cyjano-4-hydroksycynamonowy, a masy przyporządkowywano na podstawie zewnętrznej kalibracji.
P r z y k ł a d 1
Synteza Lys26 N -tetradekanoilo)-GLP-1(7-37)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z GLP-1(7-37). Mieszaninę GLP-1(7-37) (25 mg, 7,45 μm), EDPA (26,7 mg, 208 μm), NMP (520 μθ i wody (260 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (2,5 mg, 7,67 μm) w NMP (62,5 μΓ), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na 20 minut. Dodano dodatkową ilość Myr-ONSu (2,5 mg, 7,67 μm) w NMP (62,5 μθ i uzyskaną mieszaninę łagodnie wytrząsano przez 5 minut. Po całkowitym czasie reakcji 40 minut reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (12,5 mg, 166 ^oli) w 50% etanolu w wodzie (12,5 ml).
Tytułowy związek wyodrębniono z mieszaniny reakcyjnej metodą HPLC z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA; otrzymano 1,3 mg (co odpowiada 4,9% wydajności teoretycznej). Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Wydzielony produkt analizowano metodą PDMS i stwierdzono, że wartość m/z dla protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3567,9 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3566,9 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3565,9 amu). Pozycję acylowania (Lys26) zweryfikowano poprzez enzymatyczne rozszczepienie tytułowego związku proteazą Staphylococcus aureus V8, a następnie oznaczanie masy fragmentów peptydu metodą PDMS.
Oprócz tytułowego związku z mieszaniny reakcyjnej wydzielono dwie inne pochodne GLP-1 z użyciem tej samej kolumny chromatograficznej i łagodniejszego gradientu (35-38% acetonitrylu w ciągu 60 minut), patrz przykłady 2 i 3.
P r z y k ł a d 2
Synteza Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37)
Tytułowy związek wyodrębniono metodą HPLC z mieszaniny reakcyjnej opisanej w przykładzie 1. Analiza PDMS wykazała protonowany jon cząsteczkowy przy m/z 3567,7 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3566,7 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3565,9 amu). Miejsce acylowania ustalono na podstawie układu fragmentów.
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 3
Synteza Lys26,34-bis(NMetradekanoilo) -GLP-1(7-37)
Tytułowy związek wyodrębniono metodą HPLC z mieszaniny reakcyjnej opisanej w przykładzie 1. Analiza PDMS wykazała protonowany jon cząsteczkowy przy m/z 3778,4 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3777,4 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3776,1 amu).
P r z y k ł a d 4
Synteza Lys26(NMetradekanoilo) Arg34-GLP-1(7-37)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z Arg34-GLP-1(7-37). Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37) (5 mg, 1,47 μm), EDPA (5,3 mg, 41,1 μm), NMP (105 μΓ> i wody (50 μΓ> łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (0,71 mg, 2,2 μm w NMP (17,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na 20 minut. Po całkowitym czasie reakcji 30 minut reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (25 mg, 33,3 μm) w 50% etanolu w wodzie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą HPLC w sposób opisany w przykładzie 1. Analiza PDMS wykazała protonowany jon cząsteczkowy przy m/z 3594,9 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3593,9 ± 3 amu (wartość teoretyczna: 3593,9 amu).
P r z y k ł a d 5
Synteza Gly8Arg26'34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1 (7-37)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), który uzyskano z QCB. Mieszaninę Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37) (1,3 mg, 0,39 pm), EDPA (1,3 mg, 10 pm), NMP (125 μ!) i wody (30 μ^ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (0,14 mg, 0,44 μm) w NMP (3,6 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (0,1 mg, 1,33 μm) w 50% etanolu w wodzie (10 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą HPLC i wydzielono tytułowy związek (60 μg, 4%).
P r z y k ł a d 6
Synteza Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1 (7-37)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)-OH (5,0 mg, 1,477 pmola), EDPA (5,4 mg, 41,78 μmola), NMP (105 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Myr-ONSu (0,721 mg, 2,215 μmola) w NMP (18 μθ. Mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 45 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,5 mg, 33,3 μmola) w 50% etanolu w wodzie (250 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65 °C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,49 mg, 28%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3595 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3594 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3594 amu).
P r z y k ł a d 7
Synteza Lys2634-bis(Ne-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1 (7-37)-OH (70 mg, 20,85 μmola), EDPA (75,71 mg, 585,8 μmola), NMP (1,47 ml) i wody (700 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC(CH2)18-COONSu (27,44 mg, 62,42 pmola) w NMP (686 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (34,43 mg, 458,7 pmola) w 50% etanolu w wodzie (3,44 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65 °C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut.
Tytułowy związek (8,6mg, 10%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4006 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4005 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4005 amu).
P r z y k ł a d 8
Synteza Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH (5,06 mg, 1,52 pmola), EDPA (5,5 mg, 42,58 μmola), NMP (106 μθ i wody (100 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej.
PL 192 359 B1
Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)18-COONSu (1,33 mg, 3,04 μmola) w NMP (33,2 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,50 mg, 33,34 μmola) w 50% etanolu w wodzie (250 μΐ). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,46 mg, 8) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3652 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3651 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3651 amu).
P r z y k ł a d 9
Synteza Arg26:'Lys:'8(N T'<-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg2ą34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (5,556 mg, 1,57 ^ola), EDPA (5,68 mg, 43,96 ^ola), NMP (116,6 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)18-COONSu (1,38 mg, 3,14 μmola) w NMP (34,5 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,5 mg, 33,3 μmola) w 50% etanolu w wodzie (250 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,7 mg, 12%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3866 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3865 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3865 amu).
P r z y k ł a d 10
Synteza Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (5,04 mg, 1,489 (gmola), EDPA (5,39 mg, 41,70 μmola), NMP (105 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)18-COONSu (1,31 mg, 2,97 μmola) w NMP (32,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 30 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,46 mg, 32,75 μmola) w 50% etanolu w wodzie (246 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,2 mg, 22%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3709 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3708 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3708 amu).
P r z y k ł a d 11
Synteza Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (5,8 mg, 1,714 gmola), EDPA (6,20 mg, 47,99 gmola), NMP (121,8 μθ i wody (58 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16-COONSu (2,11 mg, 5,142 μ^Ό^) w NMP (52,8 μ],) mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,83 mg, 37,70 μmola) w 50% etanolu w wodzie (283 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,81 mg, 13%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3681 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3680 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3680 amu).
P r z y k ł a d 12
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg2ą34Lys36-GLP-1(7-37)-OH (3,51 mg, 1,036 ^ola), EDPA (3,75 mg, 29,03 ^ola), NMP (73,8 μθ i wody (35 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16-COONSu (1,27 mg, 3,10 μmola) w NMP (31,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny i 10 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,71 mg, 22,79 gmola) w 50% etanolu w wodzie (171 μθ. Mieszaninę reak48
PL 192 359 B1 cyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,8 mg, 21%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2682 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2681 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2681 amu).
P r z y k ł a d 12
Synteza Arg2624Lys28(N'-(i'<-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-28)-OH
Mieszaninę Arg2ą24Lys28-GLP-1(7-28)-OH (5,168 mg, 1,459 ąmola), EDPA (5,28 mg, 40,85 ąmola), NMP (108,6 ąl) i wody (51,8 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16 COONSu (1,80 mg, 4,27 ąmola) w NMP (45 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny i 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,41 mg, 22,09 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (241 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,6 mg, 14%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2828 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2827 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2827 amu).
P r z y k ł a d 14
Synteza Arg26,24Lys26(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-26)-OH
Mieszaninę Arg26,24Lys26-GLP-1(7-26)-OH (24,44 mg, 7,24 ąmola), EDPA (26,56 mg, 205,52 ąmola), NMP (512 ąl) i wody (244,4 ąl) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)16-COONSu (9,06 mg, 22,02 ąmola) w NMP (1,21 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (12,12 mg, 161,46 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (1,21 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (7,5 mg, 28%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2625 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2624 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2624 amu).
P r z y k ł a d 15
Synteza Arg26,24Lys26(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-27)-OH
Mieszaninę Arg26,24Lys26-GLP-1(7-27)-OH (4,2 mg, 1,24 ąmola), EDPA (4,49 mg, 24,72 ąmola), NMP (88,2 ąl) i wody (42 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (1,21 mg, 2,72 ąmola) w NMP (20,25 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,04 mg, 27,28 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (204 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 200SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,8 mg, 18%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 2598 ± 2. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 2597 ± 2 amu (wartość teoretyczna 2597 amu).
P r z y k ł a d 16
Synteza Arg26,24Lys28(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-28)-OH
Mieszaninę Arg26,24Lys28-GLP-1(7-28)-OH (5,168 mg, 1,46 ąmola), EDPA (5,28 mg, 40,88 ąmola), NMP (108,6 ąl) i wody (51,7 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (1,42 mg, 4,28 ąmola) w NMP (25,8 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,41 mg, 22,12 μmola) w 50% etanolu w wodzie (241 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszPL 192 359 B1 czano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,85 mg, 16%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3753 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3752 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3752 amu).
P r z y k ł a d 17
Synteza Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (10,0 mg, 2,98 Lmola), EDPA (10,8 mg, 83,43 gmola), NMP (210 μ!) i wody (100 μΓ) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)]10-COONSu (2,92 mg, 8,94 μmola) w NMP (73 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (4,92 mg,
65.56 μmola) w 50% etanolu w wodzie (492 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,0 mg, 9%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3781 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3780 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3780 amu).
P r z y k ł a d 18
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1 (7-36)-OH (15,04 mg, 4,52 gmola), EDPA (16,35 mg,
126.56 μmola), NMP (315,6 μΡ) i wody (150,4 μΡ) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (4,44 mg, 13,56 Limola) w NMP (111 μ!), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (7,5 mg, 99,44 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (750 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,45 mg, 22%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3540 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3539 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3539 amu).
P r z y k ł a d 19
Synteza Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (5,87 mg, 1,73 gmola), EDPA (6,27 mg, 48,57 gmola), NMP (123,3 μ!) i wody (53,7 μ!) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)10-COONSu (1,70 mg, 5,20 Lmola) w NMP (42,5 μ!), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,86 mg, 286 Lmoli) w 50% etanolu w wodzie (286 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65 °C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,27 mg, 20%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3597 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3596 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3596 amu).
P r z y k ł a d 20
Synteza Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (4,472 mg, 1,32 gmola), EDPA (4,78 mg, 36,96 gmola), NMP (94 μ!) i wody (44,8 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC(CH2)6-COONSu (1,07 mg, 3,96 Lmola) w NMP (26,8 μ!), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę i 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,18 mg, 29,04 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (218 μ!). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gra50
PL 192 359 B1 dient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,5 mg, 11%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3540 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3539 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3539 amu).
P r z y k ł a d 21
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg2ą34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (5,168 mg, 1,459 ąmola), EDPA (5,28 mg, 40,85 ąmola), NMP (108,6 μθ i wody (51,6 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (1,18 mg, 4,37 ąmola) w NMP (29,5 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę i 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,40 mg, 32,09 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (240 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,5 mg, 9%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3697 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3695 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3695 amu).
P r z y k ł a d 22
Synteza Arg26,34Lys36-(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)-OH (5,00 mg, 1,47 ąmola), EDPA (5,32 mg, 41,16 ąmola), NMP (105 ąl) i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (1,19 mg, 4,41 ąmola) w NMP (29,8 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,42 mg, 32,34 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (242 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,78 mg, 15%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3542 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3541 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3541 amu).
P r z y k ł a d 23
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH (5,00 mg, 1,50 ąmola), EDPA (5,44 mg, 42,08 ąmola), NMP (210 ąl) i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (1,22 mg, 4,5 ąmola) w NMP (30,5 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,47 mg, 33,0 ąmole) w 50% etanolu w wodzie (247 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnom wej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,71 mg, 14%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3484 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3483 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3483 amu).
P r z y k ł a d 24
Synteza Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (10 mg, 2,5 ąmola), EDPA (10,8 mg, 83,56 ąmola), NMP (210 ąl) i wody (100 ąl) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)6-COONSu (2,42 mg, 8,92 ąmola) w NMP (60,5 ąl), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 2 godziny i 35 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (4,92 mg, 65,54 ąmola) w 50% etanolu w wodzie (492 ąl). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (2,16 mg, 24%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS.
PL 192 359 B1
Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3669 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3668 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3668 amu).
P r z y k ł a d 25
Synteza Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GAP-1(7-37)-OH (4,472 mg, 1,321 gmola), EDPA (4,78 mg, 36,99 ^ola), NMP (93,9 μθ i wody (44,7 μθ łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej.
Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (1,519 mg, 3,963 μmola) w NMP (38 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,18 mg, 29,06 μmola) w 50% etanolu w wodzie (218 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,58 mg, 12%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3654 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3653 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3653 amu).
P r z y k ł a d 26
Synteza Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH (5,00 mg, 1,50 gmola), EDPA (5,44 mg, 42,08 μmola), NMP (210 μθ i wody (50 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (1,72 mg, 4,5 μmola) w NMP (43 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,48 mg, 33 gmole) w 50% etanolu w wodzie (248 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,58 mg, 11%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3596 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3595 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3595 amu).
P r z y k ł a d 27
Synteza estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu litocholowego
Do mieszaniny kwasu litocholowego (5,44 g, 14,34 mmola), N-hydroksysukcynimidu (1,78 g, 15,0 mmoli), bezwodnego THF (120 ml) i bezwodnego acetonitrylu (30 ml), utrzymywanej w 10°C, dodano roztworu N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (3,44 g, 16,67 mmola) w bezwodnym THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (450 ml), przemyto 10% wodnym roztworem Na2CO3 (2x150 ml) i wodą (2x150 ml), po czym wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i zatężeniu przesączu pod próżnią uzyskano krystaliczną pozostałość. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometanu (30 ml) i n-heptanu (30 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,46 g, 51%) jako krystaliczną substancję stałą.
P r z y k ł a d 28
Synteza Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (4,472 mg, 1,32 gmola), EDPA (4,78 mg, 36,96 gmola), NMP (94 μ) i wody (44,8 μ) łagodnie wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu litocholowego (1,87 mg, 3,96 μmola) w NMP (46,8 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,183 mg, 29,04 μmola) w 50% etanolu w wodzie (218 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (1,25 mg, 25%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3744 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3743 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3743 amu).
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 29
Synteza Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu
Do zawiesiny H-Glu(OH)-O-t-Bu (2,5 g, 12,3 mmola), DMF (283 ml) i EDPA (1,58 g, 12,3 mmola) wkroplono roztwór Myr-ONSu (4,0 g, 12,3 mmola) w DMF (59 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią do objętości 20 ml. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego (250 ml) i octan etylu (150 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w DMF (40 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (300 ml) utrzymywanego w 0°C. Wytrącony związek oddzielono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w suszarce próżniowej. Wysuszony związek rozpuszczono w DMF (23 ml) i dodano HONSu (1,5 g, 13 mmoli). Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (2,44 g, 11,9 mmola) w dichlorometanie (47 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wytrącony związek odsączono. Osad poddano rekrystalizacji z n-heptanu/2-propanolu i otrzymano tytułowy związek (3,03 g, 50%).
P r z y k ł a d 30
Synteza Glu^^Arg^Lys^CNHy-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-38)-OH
Mieszaninę Glu22,23,30Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (1,0 mg, 0,272 gmola), EDPA (0,98 mg, 7,62 gmola), NMP (70 μθ i wody (70 μΓ> łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-0-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (0,41 mg, 0,816 gmola) w NMP (10,4 μΓ>, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 45 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (0,448 mg, 5,98 μmola w 50% etanolu w wodzie (45 μ^. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (0,9 ml) i uzyskaną mieszaninę związano na wkładzie Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% acetonitrylem w wodzie (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (10 ml). Eluat zatężono pod próżnią i mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,35 mg, 32%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4012 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4011 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4011 amu).
P r z y k ł a d 31
Synteza Gliu3;6Arg34Lys38(N '-(Y-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Glu23,26Arg34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (6,07 mg, 1,727 pmola), EDPA (6,25 mg, 48,36 pmola), NMP (425 μΓ> i wody (425 μΓ> łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (2,65 mg, 5,18 μmola) w NMP (66,3 μΓ>, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 45 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (2,85 mg, 38,0 μmoli) w 50% etanolu w wodzie (285 μ^. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (5,4 ml) i uzyskaną mieszaninę związano na wkładzie Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% acetonitrylem w wodzie (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (10 ml). Eluat zatężono pod próżnią i mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,78 mg, 12%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3854 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3853 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3853 amu).
P r z y k ł a d 32
Synteza Lys26,34-bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (30 mg, 8,9 gmola), EDPA (32,3 mg, 250 ^oli), NMP (2,1 ml) i wody (2,1 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)12-COONSu (12,7 mg, 35,8 μmola) w NMP (318 μΓ>, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 40 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (3,4 mg, 44,7 μmola) w 50% etanolu w wodzie (335 μΓ>. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjaPL 192 359 B1 nopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (10 mg, 29%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3840 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3839 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3839 amu).
P r z y k ł a d 33
Synteza Lys26'34-bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-37)-OH(NNC 90-1167)
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (300 mg, 79,8 gmola), EDPA (288,9 mg, 2,24 mmola), NMP (21 ml) i wody (21 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu (ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (163 mg, 319,3 gmola) w NMP (4,08 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (131,8 mg, 1,76 mmola) w 50% etanolu w wodzie (13,2 ml). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (250 ml) i uzyskaną mieszaninę podzielono na 4 równe porcje. Każdą porcję naniesiono na wkład Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 0,1% wodnym roztworem TFA (3,5 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie 70% wodnym roztworem acetonitrylu (4 ml). Połączone eluaty rozcieńczono 0,1% wodnym roztworem TFA (300 ml). Wytrącony związek odwirowano, przemyto 0,1% wodnym roztworem TFA (50 ml) i na koniec odwirowano. Do osadu dodano TFA (60 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Nadmiar TFA usunięto pod próżnią, a pozostałość wylano do wody (50 ml). Wytrącony związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (27,3 mg, 8%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4036 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4035 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4035 amu).
P r z y k ł a d 34
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (30 mg, 8,9 gmola), EDPA (32,3 mg, 250 gmoli) NMP (2,1 ml) i wody (2,1 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (13,7 mg, 35,8 gmola) w NMP (343 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (3,4 mg, 44,7 μmola) w 50% etanolu w wodzie (335 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (4,8 mg, 14%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3894 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3893 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3893 amu).
P r z y k ł a d 35
Synteza Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu
Do zawiesiny H-Glu(OH)-O-t-Bu (4,2 g, 20,6 mmola), DMF (500 ml) i EDPA (2,65 g, 20,6 mmola) wkroplono roztwór Pal-ONSu (7,3 g, 20,6 mmola) w DMF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią do objętości 20 ml. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego (300 ml) i octan etylu (250 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w DMF (50 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (500 ml) utrzymywanego w 0°C. Wytrącony związek oddzielono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w suszarce próżniowej. Wysuszony związek rozpuszczono w DMF (45 ml) i dodano HONSu (2,15 g, 18,7 mmola). Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (3,5 g, 17 mmoli) w dichlorometanie (67 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i wytrącony związek odsączono. Osad poddano rekrystalizacji z n-heptanu/2-propanolu i uzyskano tytułowy związek (6,6 g, 72%).
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 36
Synteza Lys26,34-bis(Ni!-(Y-glutamyloglutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę GLP-1(7-37)-OH (10 mg, 2,9 gmola), EDPA (10,8 mg, 83,4 gmola), NMP (0,7 ml) i wody (0,7 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 33, (163 mg, 319,3 Lmola) w NMP (4,08 ml), mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (4,9 mg, 65,6 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (492 μ!). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (9 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (10 ml). Eluat zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (2,4 mg, 20%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 4092 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 4091 ± 3 amu (wartość teoretyczna 4091 amu).
P r z y k ł a d 37
Synteza Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (3,7 mg, 1,1 Lmola), EDPA (4,0 mg, 30,8 Lmola), acetonitrylu (260 μ!) i wody (260 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 35, (1,8 mg, 3,3 Lmola) w acetonitrylu (44,2 μ!) i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,8 mg, 24,2 Lmola) w 50% etanolu w wodzie (181 μ!). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (12 ml) i NMP (300 μ!) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,23 mg, 6%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3752 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3751 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3751 amu).
P r z y k ł a d 38
Synteza Arg26,34Lys33(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 Lmole), EDPA (14,3 mg, 110,6 Lmola), NMP (980 μ!) i wody (980 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (12,1 mg, 23,7 Lmola) w NMP (303 μ!) i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 86,9 mmola) w 50% etanolu w wodzie (652 μ!). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (15 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 1 godzinę i 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut.
Tytułowy związek (3,9 mg, 26%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3881 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3830 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3680 amu).
P r z y k ł a d 39
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-(ffi-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 Lmole), EDPA (14,3 mg, 111 Lmoli), NMP (980 μ!) i wody (980 μ!) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (4,5 mg, 11,9 Lmola) w NMP (114 μ!),
PL 192 359 B1 mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodano więcej roztworu HOOC-(CH2)14-COONSu (4,0 mg, 10,4 μmola) w NMP (100 μθ i uzyskaną mieszaninę łagodnie wytrząsano przez dodatkowo przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,5 mg, 19,8 μmola) w 50% etanolu w wodzie (148 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,9 mg, 26%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3809 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3808 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3808 amu).
P r z y k ł a d 40
Synteza Arg26: ''Lys:'8(N '-(-/-glutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 μmole), EDPA (14,3 mg, 110,6 μmola), NMP (980 μθ i wody (980 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-heksadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 35, (6,4 mg, 11,9 μmola) w NMP (160 μθ i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 87 mmoli) w 50% etanolu w wodzie (653 μθ. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (10 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut.
Tytułowy związek (7,2 mg, 47%) wydzielono i produkt analizowano metodą PDMS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3881 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3880 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3880 amu).
P r z y k ł a d 41
Synteza Arg1823263034Lys38(Ni!-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg1823263034Lys38-GLP-1(7-38)-OH (1,0 mg, 0,27 gmola), EDPA (0,34 mg, 2,7 μmola) i DMSO (600 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Pal-ONSu (0,28 mg, 0,8 μmola) w NMP (7 μ^. Mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odstawiono na dodatkowe 6 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (1,6 mg, 21,7 gmola) w 50% etanolu w wodzie (163 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (0,17 mg, 16%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3961 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3960 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3960 amu).
P r z y k ł a d 42
Synteza Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH (14 mg, 4,0 μmole), EDPA (14,3 mg, 111 μmoli), NMP (980 μθ i wody (980 μθ łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu HOOC-(CH2)12-COONSu (4,2 mg, 11,9 μmola) w NMP (105 μθ, mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 1 godzinę i 50 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 87 μmoli) w 50% etanolu w wodzie (652 μ^. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (5,8 mg, 39%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3780 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3779 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3781 amu).
PL 192 359 B1
P r z y k ł a d 43
Synteza Arg34Lys26(NE-(Y-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1 (7-37)-OH
Mieszaninę Arg34-GLP-1(7-37)-OH (15 mg, 4,4 gmola), EDPA (16 mg, 124 gmole), NMP (2 ml) i wody (4,8 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-tetradekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 29, (12,1 mg, 23,7 μmola) w NMP (303 μθ i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (6,5 mg, 86,9 μmola) w 50% etanolu w wodzie (652 μθ. Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę naniesiono na wkład Varian 1 g CS Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (15 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (6 ml). Eluat odstawiono na 1 godzinę i 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,9 mg, 26%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3723 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3722 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3723 amu).
P r z y k ł a d 44
Synteza Na-octadekanoilo-Glu(ONSu)-O-t-Bu
Do zawiesiny H-Glu(OH)-O-t-Bu (2,82 g, 13,9 mmola), DMF (370 ml) i EDPA (1,79 g, 13,9 mmola) wkroplono roztwór Ste-ONSu (5,3 g, 13,9 mmola) w DMF (60 ml). Dodano dichlorometanu (35 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego (330 ml) i octan etylu (200 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w DMF (60 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (400 ml) utrzymywanego w 0°C. Wytrącony związek oddzielono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w suszarce próżniowej. Wysuszony związek rozpuszczono w DMF (40 ml) i dodano HONSu (1,63 g, 14,2 mmola). Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu DCC (2,66 g, 12,9 mmola) w dichlorometanie (51 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej i wytrącony związek odsączono. Osad poddano rekrystalizacji z n-heptanu/2-propanolu i uzyskano tytułowy związek (4,96 g, 66%).
P r z y k ł a d 45
Synteza Arg26,34Lys38(NE-(Y-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38)-OH
Mieszaninę Arg26,34-GLP-1 (7-38)-OH (28 mg, 7,9 gmola), EDPA (28,6 mg, 221,5 gmola), NMP (1,96 ml) i wody (1,96 ml) łagodnie wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztworu Na-octadekanoilo-Glu (ONSu)-O-t-Bu (17,93 g, 31,6 gmola), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 44, w NMP (448 μθ i mieszaninę reakcyjną łagodnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu glicyny (13,1 mg, 174 μmole) w 50% etanolu w wodzie (1,3 ml). Dodano 0,5% wodnego roztworu octanu amonu (120 ml) i uzyskaną mięszaninę podzielono na 2 równe porcje. Każdą porcję naniesiono na wkład Varian 5 g C8 Mega Bond Elut®, unieruchomiony związek przemyto 5% wodnym roztworem acetonitrylu (25 ml) i na koniec uwolniono z wkładu przez wyeluowanie TFA (25 ml). Połączone eluaty odstawiono na 1 godzinę i 25 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny cyjanopropylowej (Zorbax 300SB-CN) i standardowego układu acetonitryl/TFA. Kolumnę ogrzano do 65°C i zastosowano gradient acetonitrylu 0-100% w ciągu 60 minut. Tytułowy związek (3,6 mg, 11%) wydzielono i produkt analizowano metodą MALDI-MS. Stwierdzono, że wartość m/z protonowanego jonu cząsteczkowego wynosi 3940 ± 3. Tak więc uzyskana masa cząsteczkowa wynosi 3939 ± 3 amu (wartość teoretyczna 3937 amu).
Badania biologiczne
Przedłużone działanie pochodnych GLP-1 po podaniu podskórnym.
Przedłużone działanie kilku pochodnych GLP-1 według wynalazku oznaczono przez monitorowanie ich stężenia w osoczu po podskórnym podaniu zdrowym świniom metodą opisaną poniżej. Dla porównania śledzono także stężenie GLP-1(7-37) w osoczu po podaniu podskórnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Przedłużone działanie innych pochodnych GLP-1 według wynalazku może zostać oznaczone w ten sam sposób.
PL 192 359 B1
Świnie (50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Danish Landrace, około 40 kg) głodzono od początku doświadczenia. Każdej ze świń podano 0,5 nmola badanego związku na kilogram masy ciała w 50 ąM roztworze izotonicznym (5 mM fosforan, pH 7,4, 0,02% Tween®-20 (Merck), 45 mg/ml mannitolu (wolny od pirogenu, Novo Nordisk)). Próbki krwi pobierano przez cewnik umieszczony w żyle szyjnej w godzinach przedstawionych w tabeli 1. 5 ml próbki krwi zlewano do schłodzonych szklanych probówek zawierających 175 μl następującego roztworu: 0,18M EDTA, 1500 KlE/ml aprotyniny (Novo Nordisk) i 2% bacytracyny (Sigma), pH 7,4. W przeciągu 20 minut próbki odwirowano przez 10 minut przy 5-6000 xg. Temperaturę utrzymywano na 4°C. Supernatant przeniesiono do innych szklanych probówek i przechowywano do czasu użycia w 20°C.
Stężenie peptydów w osoczu oznaczono metodą RIA używając przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla N-końcowego regionu GLP-1(7-27). Reaktywność krzyżowa była mniejsza niż 1% z GLP-1(7-27) i GLP-1(8-26)amidem i mniejsza niż 0,1% z GLP-1(9-27), GLP-1(10-26)amidem i GLP-1(11-26)amidem. Całe doświadczenie przeprowadzono w 4°C.
Test przeprowadzono w następujący sposób: 100 μl osocza zmieszano z 271 μl 96% etanolu przy pomocy vortexu i odwirowano przy 2600 xg przez 20 minut. Supernatant zdekantowano do probówek Minisorp i całkowicie odparowano (Savant Speedvac AS290). Suchą pozostałość powtórnie zawieszono w buforze do testu zawierającym 80 mM NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1% HSA (Orpha 20/21, Behring), 10 mM EDTA, 0,6 mM tiomersal (Sigma), pH 7,5. Próbki zawieszano w objętościach odpowiednich dla ich oczekiwanych stężeń i pozostawiono do zawieszenia na 20 minut. Do 200 ąl próbki dodawano 100 ąl roztworu przeciwciała w buforze rozcieńczającym zawierającym 40 mM NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1% HSA, 0,6 mM tiomersal, pH 7,5. Niespecyficzną próbkę przygotowywano przez zmieszanie 200 μl buforu z 100 μl buforu rozcieńczającego. Indywidualne wzorce przygotowano z zamrożonych wysuszonych zapasów rozpuszczonych w 200 ąl buforu do testów.
Wszystkie próbki preinkubowano w probówkach Minisorp z przeciwciałem, jak opisano powyżej, przez 72 godziny. Dodawano 200 ąl znacznika w buforze rozcieńczającym zawierającym 6-7000 CPM, próbki mieszano i inkubowano przez 48 godzin. Do każdej probówki dodawano 1,5 ml zawiesiny 200 ml/l stabilizowanego heparyna osocza bydlęcego i 18 g/l węgla aktywnego (Merck) w 40 mM NaH2PO4, 0,6 mM tiomersal, pH 7,5. Przed użyciem zawiesinę mieszano i odstawiano na 2 godziny w 4°C. Wszystkie próbki inkubowano przez 1 godzinę w 4°C, a następnie wirowano przy 2400 xg przez 25 minut. Natychmiast po wirowaniu supernatant dekantowano i zliczono aktywność w liczniku /. Stężenie w próbkach liczono z indywidualnych krzywych wzorcowych. Stwierdzono następujące stężenia w osoczu, policzone w % maksymalnego stężenia dla każdego ze związków (n=2):
T a b e l a 1
Badany związek*) Liczba godzin po podaniu podskórnym
0,75 1 2 4 6 8 10 12 24
1 2 2 4 5 6 7 8 9 10
GLP-1(7-27) 100 9 1
Przykład 25 72 92 100 98 82 24 16 16 16
Przykład 17 76 71 91 100 84 68 20 9
Przykład 42 29 71 92 100 91 59 50 17
Przykład 27 26 28 97 100 71 81 80 45
Przykład 11 24 47 59 71 100 94 100 94
Przykład 12 26 54 65 94 80 100 85 92
Przykład 22 55 52 90 82 88 70 98 100 100
Przykład 14 18 25 22 47 98 82 97 100
Przykład 12 15 22 28 59 97 85 100 76
Przykład 28 60 52 100 66 48 29 25 29 0
Przykład 29 28 100 70 47 22 22 18 27 14
PL 192 359 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Przykład 40 47 19 50 100 51 56 34 14 0
Przykład 34 19 32 44 84 59 66 83 84 100
*) Badanymi związkami są związki oznaczone numerami według przykładów
Jak pokazuje tabela 1, pochodne GLP-1 według wynalazku mają przedłużony profil działania w stosunku do GLP-1(7-37) i są dużo trwalsze w osoczu niż GLP-1(7-37). Tabela 1 pokazuje także, że czas w którym osiągane jest maksymalne stężenie w osoczu zmienia się w szerokim zakresie, zależnie od konkretnej wybranej pochodnej GLP-1.
Stymulacja tworzenia cAMP w linii komórkowej eksprymującej sklonowany ludzki receptor GLP-1.
W celu wykazania wydajności pochodnych GLP-1 zbadano zdolność do stymulacji tworzenia cAMP w linii komórkowej eksprymującej sklonowany ludzki receptor GLP-1. Z krzywej odpowiedzi na dawkę wyznaczono EC50.
Użyto komórek z nerek młodych chomików (BHK) eksprymujących ludzki trzustkowy receptor GLP-1 (Knudsen i Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 318, 429-435). Wypreparowano błony plazmatyczne (Adelhorst i inni, 1994, J. Biol. Chem. 269, 6275) przez homogenizację w buforze (10 mmoli/l Tris-HCl i 40 mmoli/l NaCl, pH 7,4, zawierającym dodatkowo 1 mmol/l ditiotreitolu, 5 mg/l leupeptyny (Sigma, St. Louis, Mo, USA), 5 mg/l pepstatyny (Sigma, St. Louis, Mo, USA) 100 mg/l bacytracyny (Sigma, St. Louis, Mo, USA) i 16 mg/l aprotyniny (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dania). Homogenat odwirowano na powierzchni warstwy 41% wag./obj. sacharozy. Biały prążek leżący pomiędzy dwoma warstwami rozcieńczono w buforze i odwirowano. Błony plazmatyczne przechowywano do czasu użycia w -80°C.
Test przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania w całkowitej objętości 140 ąl. Użyto buforu 50 mmoli/l Tris-HCl, pH 7,4 z dodatkiem 1mmola/l EGTA, 1,5 mmola/l MgSO4, 1,7 mmola/l ATP, 20 mM GTP, 2 mmoli/l 3-izobutylo-1-metyloksantyny, 0,01% Tween-20 i 0,1% ludzkiej albuminy surowiczej (Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Niemcy). Związki badane pod względem aktywności agonistycznej rozpuszczono i rozcieńczono w buforze, dodano do preparatu błonowego i mieszaninę inkubowano przez 2 godziny w 37°C. Reakcję zatrzymano przez dodanie 25 ąl 0,05 mola/l HCl. Próbki rozcieńczono 10-krotnie przed oznaczeniem cAMP przy pomocy testu scintillation proximity (RPA 538, Amersham, UK). Otrzymano następujące wyniki:
Badany związek*) EC50, pM Badany związek*) EC50,pM
GLP-1(7-37) 61 Przykład 31 96
Przykład 45 120 Przykład 30 41
Przykład 43 24 Przykład 26 8,8
Przykład 40 55 Przykład 25 99
Przykład 39 5,1 Przykład 19 79
Przykład 38 54 Przykład 16 3,5
Przykład 37 60
*) Badanymi związkami są związki tytułowe oznaczone numerami według przykładów.
PL 192 359 B1

Claims (274)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, której analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:
    Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37) ;
    Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37);
    Arg26'34Lys38GLp_1(7-38); Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39);
    Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26' 34Lys36, 39_ΟΣρ_!(7.39);
    Arg26' 34Lys36, 40_ΟΙίρ_2 (7-40) ; Gly8Arg26-GLP-l (7-37) ; Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);
    Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys48-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-l(7-40).
  3. 3. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:
    PL 192 359 B1
    Arg26'34Lys38GLP_1(7_38). Arg26' 34Lys40GLp_1(7_40) ; Arg26' 34Lys42GLP_1(7-42) ; Arg26' 34Lys44GLP_1(7_44) . Arg26,34Lys38GLP_1(i-38) ; Arg26'34Lyg40GLp-i(1-40); Arg26'34Lys42GLP_1(1_42). Arg26'34Lys44GLP_1(i_44); Arg26'34Lys38GLP_1(2-38); Arg26'34Lys40GLP_1(2-40); Arg26'34Lys42GLP_1(2-42); Arg26'34Lys44GLP_1(2-44); Arg26'34Lys38GLp_1(3_38). Arg26'34Lys40GLP_1(3_40); Arg26'34Lys42GLP_1(3-42); Arg26'34Lys44GLP_1(3_44). Arg26'34Lys38GLP_1(4_38); Arg26'34Lys40GLP_1(4_40)·
    Arg26'34Lys39GLP_1(7_39); Arg26'34Lys41GLp_1(7-4i); Arg26'34Lys43GLP_i(7-43); Arg26'34Lys45GLP_i(7-45); Arg26'34Lys39GLP_id_39). Arg26'34Lys41GLP_1(1-41). Arg26'34Lys43GLp_1(i_43). Arg26'34Lys45GLP_1(i_45). Arg26'34Lys39GLP_1(2-39); Arg26'34Lys41GLP_1(2-41); Arg26'34Lys43GLP_i(2-43); Arg26,34Lys45GLP_1(2-45); Arg26,34Lys39GLP_i(3-39); Arg26'34Lys41GLP_1(3-41); Arg26'34Lys43GLP_1(3-43); Arg26'34Lys45GLP_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_1(4_39). Arg26'34Lys41GLp_1(4-4i);
    PL 192 359 B1 Arg26, 34Lys42GLP_1 (4_42); Arg26'34Lys43GLP-l(4-43);
    Arg26'34Lys44GLP_1(4_44); Arg26,34Lys45GLp_i(4-45);
    Arg26'34Lys38GLp_!(5_38). Arg26,34Lys39GLP_1(5-39);
    Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys41GLP-l(5-41);
    Arg26'34Lys42GLP_1(5-42); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
    Arg26'34Lys44GLp_i(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);
    Arg26'34Lys38GLP_1(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);
    Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41);
    Arg26'34Lys42GLp_1(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
    Arg26'34Lys 44GLP-l(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45);
    Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38); Arg26,34Lys36,38GLp_1(1_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);
    Arg26'34Lys38GLp_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39);
    Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26' 34Lys36, 39glp_]_ (7-39) .
  4. 4. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
  5. 5. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
  6. 6. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
  7. 7. Pochodna według zastrz. 6, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
  8. 8. Pochodna według zastrz. 7, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  9. 9. Pochodna według zastrz. 7, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  10. 10. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-,, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
    PL 192 359 B1
  11. 11. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
  12. 12. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
  13. 13. Pochodna, którą stanowi Lys26(NMetradekanoilo)GLP-1(7-37).
  14. 14. Pochodna, którą stanowi Lys34(NMetradekanoilo)GLP-1(7-37).
  15. 15. Pochodna, którą stanowi Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37).
  16. 16. Pochodna, którą stanowi Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
  17. 17. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
    13. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksynonadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  18. 19. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  19. 20. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37).
  20. 21. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  21. 22. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  22. 23. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37).
  23. 24. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37).
  24. 25. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(iO-karboksypentadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  25. 26. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NMitocholilo)GLP-1(7-37).
  26. 27. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  27. 28. Pochodna, którą stanowi Arg34Lys26(NE-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  28. 29. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH.
  29. 30. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH.
  30. 31. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-36)-OH.
  31. 32. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-36)-OH.
  32. 33. Pochodna, którą stanowi Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-36)-OH.
  33. 34. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 1.
  34. 35. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
  35. 36. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
  36. 37. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37).
  37. 38. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
  38. 39. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
  39. 40. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(NE-(iO-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37).
  40. 41. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(NE-(iO-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37).
  41. 42. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg2634Lys36(Ne-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37).
    PL 192 359 B1
  42. 43. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg''::Lys36(N'-(fi-karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  43. 44. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg33Lys36(N'-(f-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37).
  44. 45. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(f -karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37).
  45. 46. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys36(N'(f -karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-37).
  46. 47. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(f -karboksypentadekanoilo))-GLP-1 (7-37).
  47. 48. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-litocholilo)GLP-1(7-37).
  48. 49. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(/-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  49. 50. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg34Lys26(N'-(/-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  50. 51. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
  51. 52. Zastosowanie Lys26(N'-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  52. 53. Zastosowanie Lys34(N'-tetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  53. 54. Zastosowanie Lys26(N'-tetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  54. 55. Zastosowanie Gly8Arg26,34Lys36(N'-tetradekanoilo)GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  55. 56. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-tetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  56. 57. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  57. 58. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  58. 59. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  59. 60. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-(f -karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  60. 61. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksyundekanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  61. 62. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksyheptanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  62. 63. Zastosowanie Arg26,34Lys36(N'-(f-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  63. 64. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-(f -karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  64. 65. Zastosowanie Arg34Lys26(N'-litocholilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  65. 66. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
    PL 192 359 B1
  66. 67. Zastosowanie Arg::Lys26(N'-(/-glutamylo (Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  67. 68. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  68. 69. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  69. 70. Zastosowanie Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  70. 71. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  71. 72. Zastosowanie Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  72. 73. Zastosowanie Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  73. 74. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  74. 75. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(a-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  75. 76. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  76. 77. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  77. 78. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  78. 79. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  79. 80. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  80. 81. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  81. 82. Zastosowanie Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  82. 83. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  83. 84. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  84. 85. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  85. 86. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  86. 87. Zastosowanie Lys34(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  87. 88. Zastosowanie Lys26(NMetradekanoilo)Arg34-GLP-1(737) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  88. 89. Zastosowanie Gly8Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  89. 90. Zastosowanie Arg26,34Lys36(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  90. 91. Zastosowanie Arg34Lys26Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  91. 92. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  92. 93. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  93. 94. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  94. 95. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
    PL 192 359 B1
  95. 96. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  96. 97. Zastosowanie Arg26,34Lys36(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  97. 98. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(ffi-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  98. 99. Zastosowanie Arg34Lys26(NMitocholilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  99. 100. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  100. 101. Zastosowanie Arg34Lys26(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  101. 102. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
  102. 103. Pochodna według zastrz. 102, w której jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, drugi zaś jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa.
  103. 104. Pochodna według zastrz. 102, której analog GLP-1(7- 37) jest wybrany z grupy obejmującej: Arg28-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37);
    Arg26 34Lys38-GLP-1 (7-37); Arg2834Lys38GLP-1 (7-38);
    Arg26'34Lys39-GLP-1 (7-39); Arg2834Lys40-GLP-1 (7-40);
    Arg26Lys36-GLP-1 (7-37); Arg34Lys36-GLP-1 (7-37);
    Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Arg34Lys40-GLP-1 (7-40);
    Arg28,34Lys38,39-GLP-1 (7-39); Arg28'34Lys38'40-GLP-1 (7-40);
    Gly8Arg26-GLP-1 (7-37); Gly8Arg34-GLP-1 (7-37);
    Gly8Lys38-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26'34Lys3S-GLP-1 (7-37);
    Gly8Arg28,34Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-1 (7-40);
    Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37);
    Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-1 (7-40);
    Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1 (7-39) i Gly8Arg28 34Lys38'40-GLP-1 (7-40).
  104. 105. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym jeden z tych podstawników lipofilowych jest przyłączony do reszty aminokwasowej innej niż N-końcowa lub C-końcowa reszta aminokwasowa, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:
    PL 192 359 B1
    Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys40GLP_1(7-40); Arg26'34Lys42GLp_i(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_i(1-38); Arg26'34Lys40GLp_1(i-40); Arg26'34Lys42GLP_i(1-42); Arg26'34Lys44GLP_i(i-44); Arg26'34Lys38GLP_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys44GLP_i(2-44); Arg26'34Lys38GLp_i(3_38); Arg26'34Lys40GLP_i(3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26'34Lys44GLP_i(3-44); Arg26'34Lys38GLP_i(4_38); Arg26'34Lys40GLp_i(4-40); Arg26'34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLP_i(4_44). Arg26'34Lys38GLP-l(5-38); Arg26'34Lys40GLP_i(5_40); Arg26'34Lys42GLp_i(5-42); Arg26'34Lys44GLP_i(5-44); Arg26'34Lys38GLP_i(6-38); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys42GLP_i(6-42); Arg26'34Lys44GLP_i(6-44);
    Arg26' 34Lys39GLP_i(7-39) ; Arg26' 34Lys41GLP_i(7-41) ; Arg26' 34Lys43GLP_i(7-43) ; Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLp_i(1-39); Arg26'34Lys41GLp_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26,34Lys45GLp_i(i_45). Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26' 34Lys41GLp_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4_4i); Arg26,34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLp_i(4_45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41); Arg26'34Lys43GLp_i(5-43); Arg26'34Lys45GLP_i(5-45); Arg26'34Lys39GLp_i(6-39); Arg26'34Lys41GLp_i(6_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(6_43). Arg26'34Lys45GLp_i(6-45);
    PL 192 359 B1
    Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38) ;
    Arg26,34Lys36,38glp_i(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36' 38GLP-1(7-38);
    Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39Glp-1(7-39).
  105. 106. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
  106. 107. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
  107. 108. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
  108. 109. Pochodna według zastrz. 108, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys .
  109. 110. Pochodna według zastrz. 109, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  110. 111. Pochodna według zastrz. 109, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  111. 112. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-,, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- i CH3(CH2)22CO-.
  112. 113. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
  113. 114. Pochodna według zastrz. 102 albo 103, albo 104, albo 105, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1 (7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
  114. 115. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 102.
  115. 116. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 102 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
  116. 117. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 102 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  117. 118. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 102 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  118. 119. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-K7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC (CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe.
    PL 192 359 B1
  119. 120. Pochodna według zastrz. 119, której analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:
    Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37);
    Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37);
    Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39);
    Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys46-GLP-l(7-40); Arg26'34Lys36' 39-GLP-l(7-39) ;
    Arg26'34LyS36,40_glp_i(7—40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);
    Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys46-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys46-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'38-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-l(7-40) .
  120. 121. Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, mająca tylko dwa podstawniki lipofilowe niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym te podstawniki lipofilowe są przyłączone do reszt aminokwasowych innych niż N-końcowe lub C-końcowe reszty aminokwasowe, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej :
    PL 192 359 B1
    Arg26/34Lys38GLP_1(7-38) Arg26,34Lys40GLP_1(7-40) Arg26/34Lys42GLP_1(7-42) Arg26/34Lys44GLP_1(7-44) Arg26/34Lys38GLp_!(1_38) Arg26/34Lys40GLP_1(i_40) Arg26/34Lys42GLp_!(i_42) Arg26/34Lys44GLP_1(i_44) Arg26/34Lys38GLP_1(2-38) Arg26/34Lys40GLp_1(2-40) Arg26/34Lys42GLP_1(2-42) Arg26/34Lys44GLP_1(2-44) Arg26/34Lys38GLP_1(3-38) Arg26/34Lys40GLP_1(3-40) Arg26/34Lys42GLp_1(3-42) Arg26/34Lys44GLP_1(3-44) Arg26/34Lys38GLP_1(4_38) Arg26/34Lys40GLp_1(4-40)
    42/
    Arg26/34LysqzGLP_1(4-42) Arg26,34Lys44GLp_1(4-44) Arg26,34Lys38GLp_1(5-38) Arg26,34Lys40GLp_1(5-40) Arg26/34Lys42GLp_1(5-42) Arg26/34Lys44GLP_1(5-44) Arg26/34Lys38GLP_1(6-38)
    Arg26/34LysquGLP_1(6_40) Arg26/34Lys42GLP_1(6-42) Arg26/34Lys44GLp_1(6-44)
    40/
    Arg26/34Lys39GLp_i(7_ Arg26/34Lys41GLP_1(7_ Arg26/34Lys43GLP_1(7_ Arg26/34Lys45GLp_i(7_ Arg26'34Lys39GLP-l(1Arg26'34Lys41GLP-l(1Arg26/34Lys43GLP_1(1_ Arg26/34Lys45GLP-l(1Arg26,34Lys39GLP_i(2_ Arg26/34Lys41GLP_1(2_
    Arg26/34Lys43GLP-l(2Arg26/34Lys45GLP_1(2Arg26,34Lys39GLP_i(3_ Arg26/34Lys41GLP-l(3Arg26/34Lys43GLP-l(3Arg26,34Lys45GLp_1(3_
    Arg26/34Lys39GLP-l(4Arg26,34Lys41GLp_1(4_ Arg26/34Lys43GLP_1(4_ Arg26/34Lys45GLP_1(4_ Arg26/34Lys39GLP_1(5_ Arg26/34Lys41GLP-l(5Arg26/34Lys43GLP-l(5Arg26,34Lys45GLP_1(5_ Arg26/34Lys39GLP-l(6Arg26/34Lys41GLP-l(6Arg26,34Lys43GLp_i(6Arg26/34Lys45GLp_1(6_
    39) ; 41) ; 43) ; 45) ;
    39) ; 41) ; 43) ;
    45) ; 39) ; 41) ;
    43) ;
    45) ; 39) ; 41) ;
    43) ; 45) ; 39) ; 41) ;
    43) ; 45) ;
    39) ; 41) ;
    43) ; 45) ; 39) ; 41) ;
    43) ;
    45) ;
    Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38)
    Arg26/34Lys36,38CLP-!(i_38). Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l (7-38) ; Arg26/ 34Lys36, 38(^^ (7-38) ;
    PL 192 359 B1
    Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36,39GLp_!(7_39).
  121. 122. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
  122. 123. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej .
  123. 124. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
  124. 125. Pochodna według zastrz. 124, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys .
  125. 126. Pochodna według zastrz. 125, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  126. 127. Pochodna według zastrz. 125, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  127. 128. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
  128. 129. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC (CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
  129. 130. Pochodna według zastrz. 119 albo 120, albo 121, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
  130. 131. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37).
  131. 132. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37).
  132. 133. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37).
  133. 134. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37).
  134. 135. Pochodna, którą stanowi Lys26,34-bis(Ni!-(ffi-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37).
  135. 136. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  136. 137. Pochodna, którą stanowi Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  137. 138. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 119.
  138. 139. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP-1 (7-37).
  139. 140. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;6: :bis(N :-(-'<-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37).
  140. 141. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;6: :bis(N-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37).
    PL 192 359 B1
  141. 142. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;63':bis(N :-(f<-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37).
  142. 143. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys;63':bis(N :-(f<-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37).
  143. 144. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26,34bis(NE-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  144. 145. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Lys26,34bis(NE-(y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37).
  145. 146. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 119 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  146. 147. Zastosowanie Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  147. 148. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  148. 149. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  149. 150. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  150. 151. Zastosowanie Lys26,34-bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  151. 152. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  152. 153. Zastosowanie Lys^^bis^fy-glutamylo (Na-heksadekanoilo)))-GLP-1 (7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  153. 154. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 119 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  154. 155. Zastosowanie Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  155. 156. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  156. 157. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  157. 158. Zastosowanie Lys26,34bisNi!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  158. 159. Zastosowanie Lys26,34-bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  159. 160. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  160. 161. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!(Y-glutamylo(Ni!-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  161. 162. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 119 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  162. 163. Zastosowanie Lys26,34bis(NMetradekanoilo)-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  163. 164. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  164. 165. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  165. 166. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  166. 167. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
    PL 192 359 B1
  167. 168. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  168. 169. Zastosowanie Lys26,34bis(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-37) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  169. 170. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do Ckońcowej reszty aminokwasowej.
  170. 171. Pochodna według zastrz. 170, której analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej: Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37);
    Arg26'34LyS36_GLP_i(7-37); Arg26'34Lys38GLP-l(7-38);
    Arg26/34Lys39_GLP_i(7-39); Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys40-GLP-l(7-40);
    Arg26'34Lys36,39-clp-!(7-39); Arg26'34Lys36,40_GLP_1(7-40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37);
    Gly8Lys36-GLp-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys36_GLp_1(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLp-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36/ 39_GLp_! (7_39) Gly8Arg26'34Lys36, 40_GLP_ 1(7-40).
  171. 172. Pochodna analogu GLP-1 (7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog stanowi GLP-1(7-C), gdzie wartość C wynosi 38-45, mająca tylko jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten podstawnik lipofilowy jest przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:
    PL 192 359 B1
    Arg26'34Lys38GLP_1(7-38) Arg26'34Lys40GLP_1(7-40) Arg26'34Lys42GLp_1(7-42) Arg26'34Lys44GLp_1(7-44) Arg26'34Lys38GLp_1(i-38) Arg26'34Lys40GLp_i(i_40) Arg26'34Lys42GLp_i(i_42) Arg26'34Lys44GLp_i(i-44) Arg26'34Lys38GLP_i(2-38) Arg26'34Lys40GLp_i(2-40) Arg26'34Lys42GLp_i(2-42) Arg26'34Lys44GLp_i(2-44) Arg26'34Lys38GLp_i(3_38) Arg26'34Lys40GLp_i(3-40) Arg26/34Lys42GLP_i(3-42) Arg26'34Lys44GLp_i(3-44) Arg26'34Lys38GLp_i(4-38) Arg26'34Lys40GLp_i(4-40) Arg26'34Lys42GLp_i(4-42) Arg26'34Lys44GLp_i(4_44) Arg26'34Lys38GLp_i(5-38) Arg26'34Lys40GLp_i(5-40) Arg26'34Lys42GLp_i(5-42) Arg26'34Lys44GLp_i(5-44) Arg26'34Lys38GLP_i(6-38)
    Arg26'34Lys39GLp_i(7_39); Arg26'34Lys41GLp_i(7-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLp_i(1-39); Arg26'34Lys41GLP_i(i_4i); Arg 26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLp_i(i-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLP_i(2-45); Arg26'34Lys39GLP_i(3-39); Arg26'34Lys41GLP_i(3-4i); Arg26'34Lys43GLP_i(3-43); Arg26,34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLP_i(4-4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLp_i(4-45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLP_i(5-4i); Arg26'34Lys43GLP_i(5-43); Arg26'34Lys45GLp_i(5-45); Arg26'34Lys39GLP_i(6_39).
    PL 192 359 B1
    Arg26'34LyS40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys41GLP-l(6-41);
    Arg26'34Lys42GLP-l(6-42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
    Arg26'34Lys44GLP-l(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45); Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
    Arg26'34LyS36,38qlp-1(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38Glp-1(7-38);
    Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39qlp-1(1—39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36'39GLP-1(7-39) .
  172. 173. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
  173. 174. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
  174. 175. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
  175. 176. Pochodna według zastrz. 175, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
  176. 177. Pochodna według zastrz. 176, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  177. 178. Pochodna według zastrz. 176, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  178. 179. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
  179. 180. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
  180. 181. Pochodna według zastrz. 170 albo 171, albo 172, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
  181. 182. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 170.
  182. 183. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 170 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
  183. 184. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 170 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  184. 185. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 170 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
    PL 192 359 B1
  185. 186. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 33 do 45, zawierająca jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych.
  186. 187. Pochodna według zastrz. 186, której analog GLP-1(7- 37) jest wybrany z grupy obejmującej: Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37);
    Lys36-GLP-1(7-37); Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26,34Lys38GLp_1(7-38); Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39);
    Arg26'34Lys40_GLP_1(7-40); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39);
    Arg26'34Lys36,40_GLP_1(7_40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37); Gly8Lys36-GLP-l(7-37);
    Gly8Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26'34Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26'34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lys40-GLP-l(7-40); Gly8Arg26'34Lys36'39-GLP-l(7-39) i Gly8Arg26'34Lys36'4O-GLP-1(7-40).
  187. 188. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, przy czym analog ten stanowi GLP-1(A-B), gdzie A oznacza liczbę całkowitą od 1 do 7, a B oznacza liczbę całkowitą od 38 do 45, zawierająca jeden podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do C-końcowej reszty aminokwasowej, oraz drugi ewentualny podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, i przyłączony do jednej z innych reszt aminokwasowych, oraz przy czym analog GLP-1(7-37) jest wybrany z grupy obejmującej:
    PL 192 359 B1
    Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26'34Lys40GLp_1(7-40); Arg26'34Lys42GLp_1(7-42); Arg26'34Lys44GLp_i(7-44); Arg26'34Lys38GLp_1(1-38); Arg26'34Lys40GLP_i(i-40); Arg26,34Lys42GLP_i(1-42); Arg26'34Lys44GLp_i(1-44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26'34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys38GLP_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26'34Lys44GLp_i(3-44); Arg26,34Lys38GLp_i(4-38); Arg26'34Lys40GLP_i(4-40); Arg26'34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLp_i(5-38); Arg26'34Lys40GLp_i(5-40); Arg26'34Lys42GLp_i(5-42);
    Arg26'34Lys39GLp_i(7-39); Arg26'34Lys41GLp_i(7-41); Arg26'34Lys43GLp_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLp_i(1-39); Arg26'34Lys41GLp_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLp_i(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLP_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26'34Lys41GLp_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4_4i); Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26'34Lys45GLp_i(4-45); Arg26'34Lys39GLP-l(5-39); Arg26'34Lys41GLp_i(5-41); Arg26'34Lys43GLP-l(5-43);
    PL 192 359 B1 Arg26,34Lys44GLP_1(5-44); Arg26'34Lys45GLP-l(5-45);
    Arg26'34Lys38GLP-l(6-38); Arg26'34Lys39GLP-l(6-39);
    Arg26' 34Lys40GLP-l (6-40) ; Arg26' 34Lys43-GLP-l (6-41) ; Arg26,34Lys42GLp_1(6_42); Arg26'34Lys43GLP-l(6-43);
    Arg26'34Lys44GLP-l(6-44); Arg26'34Lys45GLP-l(6-45);
    Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
    Arg26'34Lys36'38GLP-1(1-38); Arg26Lys38GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36'38GLP-1(7-38);
    Arg26'34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36'39GLP-1(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26'34Lys36'39GLP-1(7-39).
  188. 189. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
  189. 190. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
  190. 191. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
  191. 192. Pochodna według zastrz. 191, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
  192. 193. Pochodna według zastrz. 192, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  193. 194. Pochodna według zastrz. 192, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  194. 195. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
  195. 196. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC(CH2)22CO-.
  196. 197. Pochodna według zastrz. 186 albo 187, albo 188, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
  197. 198. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys38-(Ni!-((O-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38).
  198. 199. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys33-(Ni!-((O-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38).
  199. 200. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38).
  200. 201. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1 (7-38).
  201. 202. Pochodna, którą stanowi Glu22,23,30Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
    PL 192 359 B1
  202. 203. Pochodna, którą stanowi Glu33,36Arg34Lys33(Nε-(y-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  203. 204. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38).
  204. 205. Pochodna, którą stanowi Arg36,34Lys33(Nε-(y-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  205. 206. Pochodna, którą stanowi Arg36,34Lys33(Ns(y-glutamylo(Nα-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  206. 207. Pochodna, którą stanowi Arg18,23,26,30,34Lys38(N'-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38).
  207. 208. Pochodna, którą stanowi Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38).
  208. 209. Pochodna, którą stanowi Arg36,34Lys33(Nε-(y-glutamylo(Nα-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  209. 210. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 186.
  210. 211. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38-(N'-(f -karboksynonadekanoilo))-GLP-1 (7-38).
  211. 212. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38-(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1 (7-38).
  212. 213. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38N'-(f -karboksyundekanoilo))-GLP-1 (7-38).
  213. 214. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38).
  214. 215. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Glu ^^^A^^ Lys^iN-(γ-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  215. 216. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną
    23,26 34 38 ' zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Glu ^ArgLys^-fy-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  216. 217. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksypentadekanoilo) ) -GLP-1 (7-38).
  217. 218. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys33(N'-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  218. 219. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg^^Lys^CNHy-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  219. 220. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg18,23,26,30,34-Lys38(N'-heksadekanoilo)-GLP-1(7-36).
  220. 221. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-3S).
  221. 222. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera Arg^^Lys^CNHy-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38).
  222. 223. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 186 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezale ż nej cukrzycy.
    26,34 38 '
  223. 224. Zastosowanie Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  224. 225. Zastosowanie Arg26,34Lys38(N'-(f -karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  225. 226. Zastosowanie Arg26,34Lys38-(N'-(f -karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
    PL 192 359 B1
  226. 227. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(ffi-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  227. 228. Zastosowanie Glu22,23,3CIArg2634Lys33(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  228. 229. Zastosowanie Glu23,26Arg34Lys33(Nε(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  229. 230. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  230. 231. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  231. 232. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  232. 233. Zastosowanie Arg13,23,26,3C,34Lys33(Nε-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  233. 234. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  234. 235. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε(γ-glutamylo(Nα-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  235. 236. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 186 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
    26,34 38 ε
  236. 237. Zastosowanie Arg ,34Lys (Ni!-(ffi-karboksynonadekanoilo))-GLP-1 (7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  237. 238. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  238. 239. Zastosowanie Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  239. 240. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  240. 241. Zastosowanie Glu22,23,3CArg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  241. 242. Zastosowanie Glu23,26Arg34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  242. 243. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksypentadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  243. 244. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  244. 245. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  245. 246. Zastosowanie Arg13,23,26,3C,34Lys33(Nε-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
    26,34 38 ε
  246. 247. Zastosowanie Arg ,34Lys (Ni!-(ffi-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  247. 248. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(γ-glutamylo(Nα-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  248. 249. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 186 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  249. 250. Zastosowanie Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksynonadekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
    26,34 38 ε
  250. 251. Zastosowanie Arg ,34Lys -(Ni!-(ffi-karboksyheptadekanoilo))-GLP-1 (7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  251. 252. Zastosowanie Arg26,34Lys33-(Nε-(ω-karboksyundekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  252. 253. Zastosowanie Arg26,34Lys33(Nε-(ω-karboksyheptanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
    PL 192 359 B1
  253. 254. Zastosowanie Glu22,23,3CIArg2634Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  254. 255. Zastosowanie Glu23,26Arg34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
    26,34 38 ε
  255. 256. Zastosowanie Arg ,34Lys (Ni!-((O-karboksypentadekanoilo))-GLP-1 (7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  256. 257. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-tetradekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  257. 258. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-heksadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  258. 259. Zastosowanie Arg13,23,26,3C,34Lys33(Nε-heksadekanoilo)-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  259. 260. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-((O-karboksytridekanoilo))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  260. 261. Zastosowanie Arg26,34Lys38(Ni!-(Y-glutamylo(Na-oktadekanoilo)))-GLP-1(7-38) do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  261. 262. Pochodna analogu GLP-1(7-37), w którym do 6 reszt aminokwasowych zostało zmienione w stosunku do GLP-1(7-37), będąca agonistą ludzkiego receptora GLP-1, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa ma podstawnik lipofilowy wybrany z grupy obejmującej grupę CH3(CH2)nCO-, w której n wynosi 4-38, grupę HOOC(CH2)mCO-, w której m wynosi 4-38, i litocholil, przy czym ten analog jest wybrany z grupy obejmującej:
    PL 192 359 B1
    Arg26'34Lys38GLP_i(7-38); Arg26,34Lys40GLp_i(7-40); Arg26'34Lys42GLp_1(7-42); Arg26'34Lys44GLp_1(7-44); Arg26'34Lys38GLp_1(1-38); Arg26'34Lys40GLp_i(1-40); Arg26'34Lys42GLp_i(1-42); Arg26'34Lys44GLp_i(1-44); Arg26'34Lys38GLp_i(2-38); Arg26'34Lys40GLp_i(2-40); Arg26'34Lys42GLp_i(2-42); Arg26,34Lys44GLp_i(2-44); Arg26'34Lys38GLp_i(3-38); Arg26'34Lys40GLp_i(3-40); Arg26'34Lys42GLp_i(3-42); Arg26' 34Lys44GLp_i(3_44); Arg26' 34Lys38GLp_i(4-38); Arg26' 34Lys40GLP_i(4-40); Arg26' 34Lys42GLp_i(4-42); Arg26'34Lys44GLp_i(4-44); Arg26'34Lys38GLP-i(5-38); Arg26'34Lys40GLP_i(5-40); Arg26' 34Lys42GLp_i(5-42); Arg26' 34Lys44GLp_i(5-44); Arg26'34Lys38GLp_i(6-38); Arg26'34Lys40GLp_i(6-40); Arg26'34Lys42GLp_i(6-42); Arg26' 34Lys44GLP_i(6-44);
    Arg26'34Lys39GLp_i(7-39); Arg26,34Lys41GLp_i(7-41); Arg26'34Lys43GLp_i(7-43); Arg26'34Lys45GLp_i(7-45); Arg26'34Lys39GLP_i(1-39); Arg26'34Lys41GLP_i(1-41); Arg26'34Lys43GLp_i(1-43); Arg26'34Lys45GLp_i(1-45); Arg26'34Lys39GLp_i(2-39); Arg26'34Lys41GLp_i(2-41); Arg26'34Lys43GLp_i(2-43); Arg26'34Lys45GLp_i(2-45); Arg26'34Lys39GLp_i(3-39); Arg26'34Lys41GLP_i(3-41); Arg26'34Lys43GLp_i(3-43); Arg26'34Lys45GLp_i(3-45); Arg26'34Lys39GLp_i(4-39); Arg26'34Lys41GLp_i(4_4i). Arg26'34Lys43GLp_i(4-43); Arg26,34Lys45GLp_i(4_45); Arg26'34Lys39GLp_i(5-39); Arg26'34Lys41GLP_i(5-41); Arg26'34Lys43GLp_i(5-43); Arg26'34Lys46GLP-l(5-45) ; Arg26' 34Lys39GLp_i(6-39) ; Arg26'34Lys41GLp_i(6-41); Arg26' 34Lys43GLp_i(6-43) ; Arg26' 34Lys45GLp_i(6-45) ;
    PL 192 359 B1
    Arg26Lys38GLP-l(1-38); Arg34Lys38GLP-l(1-38);
    Arg26' 34Lys36,38glp_i(i_38); Arg26Lys38GLP-l(7-38) ; Arg34Lys38GLP-l(7-38); Arg26'34Lys36' 38GLP-1(7-38) ;
    Arg26'34Lys38GLP_1(7-38); Arg26Lys39GLP-l(1-39); Arg34Lys39GLP-l(1-39); Arg26'34Lys36, 39glp_i(1-39); Arg26Lys39GLP-l(7-39); Arg34Lys39GLP-l(7-39) i Arg26' 34Lys36, 39GLp_i(7-39) .
  262. 263. Pochodna według zastrz. 262, w której podstawnik lipofilowy zawiera 8-25 atomów węgla.
  263. 264. Pochodna według zastrz. 262, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej w taki sposób, że grupa karboksylowa podstawnika lipofilowego tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową tej reszty aminokwasowej.
  264. 265. Pochodna według zastrz. 262, w której podstawnik lipofilowy jest przyłączony do reszty aminokwasowej za pomocą łącznika.
  265. 266. Pochodna według zastrz. 265, w której łącznik stanowi reszta aminokwasowa z wyjątkiem Cys, lub dipeptyd, taki jak Gly-Lys.
  266. 267. Pochodna według zastrz. 266, w której grupa karboksylowa macierzystego peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą aminową reszty Lys lub dipeptydu zawierającego resztę Lys, a druga grupa aminowa łącznika Lys lub łącznika dipeptydowego zawierającego resztę Lys tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego.
  267. 268. Pochodna według zastrz. 266, w której grupa aminowa peptydu tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową tej reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego, a grupa aminowa reszty aminokwasowej lub łącznika dipeptydowego tworzy wiązanie amidowe z grupą karboksylową podstawnika lipofilowego
  268. 269. Pochodna według zastrz. 262, w której grupa acylowa jest wybrana spośród grup CH3(CH2)nCO-, gdzie n wynosi 4-38, korzystnie spośród CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-,
    CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20COi CH3(CH2)22CO-.
  269. 270. Pochodna według zastrz. 262, w której grupa acylowa jest wybrana spośród HOOC(CH2)mCO-, gdzie m wynosi 4-38, korzystnie 4-24, a korzystniej spośród HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- i HOOC-(CH2)22CO-.
  270. 271. Pochodna według zastrz. 262, w której do 6 reszt aminokwasowych GLP-1(7-37) zostało zastąpione dowolnymi resztami α-aminokwasowymi, które mogą być kodowane przez kod genetyczny.
  271. 272. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 262.
  272. 273. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 262 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  273. 274. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 262 do wytwarzania leku do leczenia insulinozależnej cukrzycy.
  274. 275. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 262 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
PL331896A 1996-08-30 1997-08-22 Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) PL192359B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93196 1996-08-30
DK125996 1996-11-08
DK147096 1996-12-20
PCT/DK1997/000340 WO1998008871A1 (en) 1996-08-30 1997-08-22 Glp-1 derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331896A1 PL331896A1 (en) 1999-08-16
PL192359B1 true PL192359B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=27221005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL331896A PL192359B1 (pl) 1996-08-30 1997-08-22 Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP1826216A1 (pl)
JP (3) JP3149958B2 (pl)
KR (1) KR100556067B1 (pl)
CN (1) CN1271086C (pl)
AT (1) ATE356830T1 (pl)
BR (1) BRPI9711437B8 (pl)
CA (2) CA2468374C (pl)
CZ (1) CZ300837B6 (pl)
DE (3) DE69737479D1 (pl)
DK (1) DK0944648T3 (pl)
ES (1) ES2283025T3 (pl)
FR (1) FR09C0054I2 (pl)
HU (1) HU227021B1 (pl)
IL (3) IL128332A0 (pl)
NL (1) NL300422I2 (pl)
NO (3) NO325273B1 (pl)
PL (1) PL192359B1 (pl)
PT (1) PT944648E (pl)
RU (1) RU2214419C2 (pl)
UA (1) UA72181C2 (pl)
WO (1) WO1998008871A1 (pl)

Families Citing this family (485)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69739172D1 (de) 1996-08-08 2009-01-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulation gastrointestinaler beweglichkeit
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
JP3149958B2 (ja) * 1996-08-30 2001-03-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Glp―1誘導体
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
WO1999043707A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
ATE466027T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
AU2610599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
ATE466026T1 (de) * 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil
AU3247799A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
ATE265224T1 (de) * 1998-02-27 2004-05-15 Novo Nordisk As Glp-1 derivate mit einem helix-gehalt über 25 , die partiell strukturierte mizellenartige aggregate bilden
WO1999046283A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
EP1306091A3 (en) * 1998-07-31 2003-05-21 Novo Nordisk A/S Stimulation of beta cell proliferation
HUP0103369A3 (en) * 1998-08-28 2002-03-28 Lilly Co Eli Use of insulinotropic peptides
EP1666054A1 (en) * 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly &amp; Company Method for administering insulinotropic peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
CA2343268A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
MY155270A (en) * 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
DK1137666T5 (da) * 1998-12-07 2009-10-05 Univ Tulane GLP-1-analoger
CN1935839B (zh) * 1998-12-07 2012-06-06 益普生制药股份有限公司 胰高血糖素样肽-1的类似物
CZ295768B6 (cs) * 1998-12-07 2005-10-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
NZ512663A (en) * 1999-01-14 2004-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
WO2000055203A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatographic separation of glp-1 and related peptides
KR20020002480A (ko) * 1999-03-17 2002-01-09 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
HUP0200297A3 (en) * 1999-03-17 2002-09-30 Novo Nordisk As Method for acylating peptides and the glutaminic acid derivatives as acylating agents
AU775063C (en) * 1999-04-30 2005-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
CA2501421A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem Inc. Long lasting exendin-4
EP1076066A1 (en) * 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1239871A1 (en) * 1999-11-12 2002-09-18 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration
US6569832B1 (en) 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
ES2253353T3 (es) 2000-03-08 2006-06-01 Novo Nordisk A/S Reduccion del colesterol serico.
DE10013895A1 (de) 2000-03-21 2001-10-04 Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch
EP1305338A2 (en) * 2000-08-02 2003-05-02 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
UA81897C2 (uk) * 2000-12-07 2008-02-25 Эли Лилли Энд Компани Гетерологічний пептидильований глюкагон-1-подібний білок та його застосування для для виготовлення лікарського засобу для лікування пацієнтів, що страждають на ожиріння та/або інсулінонезалежний діабет
JP2004516289A (ja) 2000-12-21 2004-06-03 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジフェニルアゼチジノン誘導体、その調製方法、その化合物を含む薬剤およびその使用
BR0116325A (pt) 2000-12-21 2003-10-14 Aventis Pharma Gmbh 1,2-difenilazetidinonas, processos para a sua preparação, medicamentos contendo estes compostos e sua aplicação para o tratamento de distúrbios do metabolismo de lipìdios
EP1949908A1 (en) 2001-03-07 2008-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of GLP-1 analogs and PPAR ligands
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6653492B2 (en) 2001-05-02 2003-11-25 Novo Nordick A/S Preparation of bile acids
EP1698636A1 (en) * 2001-05-02 2006-09-06 Novo Nordisk A/S Preparation of derivatized peptides from bile acids
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
DK1412384T3 (da) * 2001-06-28 2008-04-28 Novo Nordisk As Stabil formulering af modificeret GLP-1
US20030082671A1 (en) 2001-07-24 2003-05-01 Thomas Hoeg-Jensen Method for making acylated polypeptides
US7595172B2 (en) * 2001-07-24 2009-09-29 Novo Nordisk A/S Method for making acylated polypeptides
JP2005501861A (ja) 2001-08-22 2005-01-20 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 1,4−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
ATE347890T1 (de) 2001-08-31 2007-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar- aktivatoren
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN100350968C (zh) 2001-09-24 2007-11-28 皇家创新有限公司 饮食行为的改进
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
RU2353625C2 (ru) * 2001-10-18 2009-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、glp−1化合物と他の薬物との組み合わせ使用
AU2003200839B2 (en) * 2002-01-08 2008-12-11 Eli Lilly And Company Extended glucagon-like peptide-1 analogs
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
RU2332229C2 (ru) 2002-02-20 2008-08-27 Эмисфире Текнолоджис Инк. Способ введения молекул glp-1
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
ATE432289T1 (de) * 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
PL373329A1 (pl) 2002-07-12 2005-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyklicznie podstawione benzoilomoczniki, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie ich jako środka leczniczego
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
KR101131783B1 (ko) * 2002-09-25 2012-03-30 노보 노르디스크 에이/에스 아실화된 펩타이드의 제조방법
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
AU2003271452A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7411039B2 (en) 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
WO2004060387A1 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
EP1592471B1 (en) 2003-02-04 2011-03-23 Novo Nordisk A/S Injection device with rotatable dose setting mechanism
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4548335B2 (ja) 2003-03-07 2010-09-22 味の素株式会社 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
JP2006520818A (ja) 2003-03-19 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー ポリエチレングリコール結合glp−1化合物
US7847063B2 (en) 2003-03-28 2010-12-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. GLP-1 derivative
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
CA2523267C (en) 2003-04-23 2013-09-03 Biovalve Technologies, Inc. Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
EP1633391B1 (en) 2003-06-03 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
JP4936884B2 (ja) 2003-06-03 2012-05-23 ノボ・ノルデイスク・エー/エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
KR20060106812A (ko) 2003-08-21 2006-10-12 노보 노르디스크 에이/에스 라세미화 아미노산을 포함하는 폴리펩티드의 분리
WO2005023291A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
CN100444898C (zh) * 2003-09-19 2008-12-24 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
ES2373660T3 (es) * 2003-11-13 2012-02-07 Novo Nordisk A/S Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de glp-1 (7-37), insulina asp(b28) y un tensioactivo.
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
CN102784386A (zh) 2003-11-20 2012-11-21 诺沃挪第克公司 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂
ATE498404T1 (de) 2003-12-09 2011-03-15 Novo Nordisk As Regulierung der nahrungspräferenz mit glp-1- agonisten
JP2007514752A (ja) 2003-12-16 2007-06-07 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Glp−1医薬組成物
WO2005058955A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogues of glp-1
BRPI0417717A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
CA2551324C (en) 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
AU2005203925A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-Like Peptide-1 analogs with long duration of action
CA2552043A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
KR100564618B1 (ko) 2004-03-11 2006-03-28 삼성전자주식회사 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
WO2005120492A1 (en) 2004-06-11 2005-12-22 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
PL1789434T3 (pl) 2004-08-31 2014-07-31 Novo Nordisk As Zastosowanie tris(hydroksymetylo)aminometanu do stabilizacji peptydów, polipeptydów i białek
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US8030273B2 (en) 2004-10-07 2011-10-04 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
JP2008515856A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性glp−1化合物
AU2005303777B2 (en) * 2004-11-12 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
CA2590720A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
ES2438145T3 (es) 2005-02-02 2014-01-16 Novo Nordisk A/S Nuevos derivados de insulina
WO2006082205A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
CA2596926A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Extended glp-1 compounds
US7905868B2 (en) 2006-08-23 2011-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US9233203B2 (en) 2005-05-06 2016-01-12 Medtronic Minimed, Inc. Medical needles for damping motion
US8137314B2 (en) 2006-08-23 2012-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit
US20080097291A1 (en) 2006-08-23 2008-04-24 Hanson Ian B Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same
US8840586B2 (en) 2006-08-23 2014-09-23 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US8277415B2 (en) 2006-08-23 2012-10-02 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8512288B2 (en) 2006-08-23 2013-08-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US20090227493A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined drug for treating diabetes
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
ATE529404T1 (de) 2005-06-30 2011-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー/エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
DK1767545T3 (da) * 2005-09-22 2010-03-15 Biocompatibles Uk Ltd GLP-1 (Glucagon-lignende peptid-1)-fusionspolypeptider med forøget peptidaseresistens
WO2007123581A1 (en) 2005-11-17 2007-11-01 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
ES2390286T3 (es) 2005-12-16 2012-11-08 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de GLP-1
EA015717B1 (ru) 2005-12-22 2011-10-31 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта
WO2007084460A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US11497846B2 (en) 2006-02-09 2022-11-15 Deka Products Limited Partnership Patch-sized fluid delivery systems and methods
US11364335B2 (en) 2006-02-09 2022-06-21 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US11478623B2 (en) 2006-02-09 2022-10-25 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
US12070574B2 (en) 2006-02-09 2024-08-27 Deka Products Limited Partnership Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly
US11027058B2 (en) 2006-02-09 2021-06-08 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
US10010669B2 (en) 2006-02-09 2018-07-03 Deka Products Limited Partnership Systems and methods for fluid delivery
EP1993633B1 (en) 2006-02-09 2016-11-09 Deka Products Limited Partnership Pumping fluid delivery systems and methods using force application assembly
US9492606B2 (en) 2006-02-09 2016-11-15 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and methods for an infusion pump assembly
PL2383271T3 (pl) 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
WO2007104786A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
NZ570524A (en) 2006-03-28 2011-08-26 High Point Pharmaceuticals Llc Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity
WO2007115039A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Valeritas, Llc Multi-cartridge fluid delivery device
ES2378574T3 (es) 2006-04-24 2012-04-16 Eli Lilly & Company Pirrolidinonas ciclohexilo substituidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
ATE444741T1 (de) 2006-05-10 2009-10-15 Biocompatibles Uk Ltd Glp-1 peptide enthaltende kugelförmige mikrokapseln, deren produktion und deren verwendung
CN101460487A (zh) 2006-05-29 2009-06-17 高点制药有限责任公司 3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
WO2008008363A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
BRPI0714334A2 (pt) 2006-07-18 2013-05-14 Centocor Inc mimeticorpos de glp-1 humano aperfeiÇoados, composiÇÕes, mÉtodos e usos
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US7811262B2 (en) 2006-08-23 2010-10-12 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7794434B2 (en) 2006-08-23 2010-09-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7736338B2 (en) 2006-08-23 2010-06-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method
US7828764B2 (en) 2006-08-23 2010-11-09 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
JP5570809B2 (ja) 2006-09-01 2014-08-13 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー 修飾タンパク質
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
WO2008059025A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2121077A1 (en) 2007-02-09 2009-11-25 Deka Products Limited Partnership Automated insertion assembly
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1975176A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-01 Biocompatibles UK Limited Novel glp-1 fusion peptides, their production and use
US8434528B2 (en) 2007-04-30 2013-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for reservoir filling
DK2146760T3 (en) 2007-04-30 2019-01-28 Medtronic Minimed Inc FILLING OF RESERVOIR, BUBBLE MANAGEMENT AND DELIVERY SYSTEMS FOR INFUSION MEDIA AND PROCEDURES
US7959715B2 (en) 2007-04-30 2011-06-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US8597243B2 (en) 2007-04-30 2013-12-03 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US8613725B2 (en) 2007-04-30 2013-12-24 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir systems and methods
US7963954B2 (en) 2007-04-30 2011-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Automated filling systems and methods
US8323250B2 (en) 2007-04-30 2012-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Adhesive patch systems and methods
CN101742906A (zh) 2007-06-04 2010-06-16 本古里安大学内盖夫研究发展局 三芳基化合物和包含它们的组合物
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
EP2170945A1 (en) 2007-07-16 2010-04-07 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, pegylated insulin analogues
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101842386A (zh) 2007-09-05 2010-09-22 诺沃-诺迪斯克有限公司 截短的glp-1衍生物和它们的治疗用途
JP5606314B2 (ja) 2007-09-05 2014-10-15 ノボ・ノルデイスク・エー/エス A−b−c−d−で誘導体化されたペプチドとその治療用途
CN101868476B (zh) 2007-09-05 2015-02-25 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰高血糖素样肽-1衍生物及其制药用途
AU2008299903B2 (en) 2007-09-11 2013-08-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PL2209800T3 (pl) 2007-11-16 2013-12-31 Novo Nordisk As Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8881774B2 (en) 2007-12-31 2014-11-11 Deka Research & Development Corp. Apparatus, system and method for fluid delivery
US10080704B2 (en) 2007-12-31 2018-09-25 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US8900188B2 (en) 2007-12-31 2014-12-02 Deka Products Limited Partnership Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device
JP5634269B2 (ja) 2007-12-31 2014-12-03 デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ 注入ポンプアセンブリ
WO2009088956A2 (en) 2007-12-31 2009-07-16 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
US9456955B2 (en) 2007-12-31 2016-10-04 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US10188787B2 (en) 2007-12-31 2019-01-29 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
BRPI0907371A2 (pt) 2008-01-09 2015-11-24 Sanofi Aventis Deutschland derivados de insulina com um perfil de tempo-ação muito retardado
DE102008025008A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
DE102008025007A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
WO2009109927A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Glp-1 receptor agonists and related active pharmaceutical ingredients for treatment of cancer
EP2910571B1 (en) 2008-03-18 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010015668A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novo Nordisk A/S Conjugated proteins with prolonged in vivo efficacy
ES2561208T3 (es) 2008-09-12 2016-02-25 Novo Nordisk A/S Método de acilación de un péptido o una proteína
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DK2349324T3 (en) 2008-10-17 2017-12-11 Sanofi Aventis Deutschland COMBINATION OF AN INSULIN AND A GLP-1 AGONIST
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
ES2614427T3 (es) 2008-11-07 2017-05-31 The General Hospital Corporation Fragmentos C-terminales de péptido glucagonoide 1 (GLP-1)
IT1392655B1 (it) 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
CN102223797A (zh) 2008-11-21 2011-10-19 高点制药有限责任公司 金刚烷基苯甲酰胺化合物
MX2011005963A (es) 2008-12-05 2011-09-01 Angiochem Inc Conjugados de neurotensina o analogos de neurotensina y sus usos.
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
JP5635530B2 (ja) 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
DK2370461T3 (da) 2008-12-15 2013-12-16 Zealand Pharma As Glucagonanaloger
CN102282167B (zh) 2008-12-15 2014-08-13 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
AU2010207725B2 (en) 2009-01-22 2015-06-11 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
AU2010207721B2 (en) 2009-01-23 2015-03-26 Novo Nordisk A/S FGF21 derivatives with albumin binder A-B-C-D-E- and their use
CN101824087A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 连云港恒邦医药科技有限公司 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
CN102421784B (zh) 2009-03-11 2015-09-30 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮
BRPI1009619B8 (pt) 2009-06-05 2021-05-25 Veroscience Llc forma de dosagem farmacêutica
AU2014265118B2 (en) * 2009-06-05 2016-11-17 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
JP2012529463A (ja) * 2009-06-11 2012-11-22 ノヴォ ノルディスク アー/エス 2型糖尿病を治療するための、glp−1とfgf21との組合せ
US9156901B2 (en) 2009-07-13 2015-10-13 Ditte Riber Acylated glucagon analogues
US8614182B2 (en) 2009-07-30 2013-12-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses
CN101987868B (zh) 2009-07-30 2013-09-04 江苏豪森医药集团有限公司 Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途
US8841249B2 (en) 2009-08-06 2014-09-23 Novo Nordisk A/S Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2482823A2 (en) 2009-10-02 2012-08-08 Sanofi Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
US20120264685A1 (en) 2009-10-22 2012-10-18 Rajesh Bahekar Short chain peptidomimetics based orally active glp 1 agonist and glucagon receptor antagonist
JP5973918B2 (ja) 2009-11-13 2016-08-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物
KR101836070B1 (ko) 2009-11-13 2018-03-09 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Glp-1 작용제, 인슐린 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
PL2513140T3 (pl) * 2009-12-16 2016-04-29 Novo Nordisk As Podwójnie acylowane pochodne glp-1
AU2011208625C1 (en) 2010-01-22 2022-08-18 Novo Nordisk Health Care Ag Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
CA2787895A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
WO2011091265A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Deka Products Limited Partnership Method and system for shape-memory alloy wire control
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
JP5992836B2 (ja) * 2010-03-01 2016-09-14 ノヴォ ノルディスク アー/エス ペプチドを精製するための分取rp−hplc法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP6054861B2 (ja) 2010-03-26 2016-12-27 ノヴォ ノルディスク アー/エス 新規のグルカゴン類似体
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CA2797133C (en) 2010-04-27 2019-08-06 Zealand Pharma A/S Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
WO2011136361A1 (ja) 2010-04-30 2011-11-03 株式会社 三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
PE20130338A1 (es) 2010-06-24 2013-03-16 Zealand Pharma As Analogos del glucagon
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
US9708383B2 (en) 2010-11-09 2017-07-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
RS56998B1 (sr) 2010-12-16 2018-05-31 Novo Nordisk As Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
EP2665470A1 (en) 2011-01-19 2013-11-27 Novo Nordisk A/S Glp-1 particles and compositions
WO2012098187A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions
AU2012208349A1 (en) 2011-01-20 2013-07-18 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
US10130684B2 (en) 2011-02-03 2018-11-20 Pharmedica Ltd. Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN103596583B (zh) 2011-03-28 2016-07-27 诺沃—诺迪斯克有限公司 新型胰高血糖素类似物
MX355361B (es) * 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
EP2707713A2 (en) 2011-05-10 2014-03-19 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
CN103189389B (zh) * 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
US9758560B2 (en) 2011-09-06 2017-09-12 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー/エス 新規のグルカゴン類似体
US9458214B2 (en) 2011-09-26 2016-10-04 Novartis Ag Dual function fibroblast growth factor 21 proteins
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
MX2014005351A (es) 2011-11-03 2014-05-28 Zealand Pharma As Conjugados de gastrina peptidicos de agonistas de receptor glp-1.
US20150038417A1 (en) 2011-12-09 2015-02-05 Novo Nordisk A/S GLP-1 Agonists
WO2013098191A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Novo Nordisk A/S Dipeptide comprising a non-proteogenic amino acid
EP3196214B1 (en) 2012-02-15 2019-07-31 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)
EP2814842B1 (en) 2012-02-15 2018-08-22 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind peptidoglycan recognition protein 1
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
WO2013134519A2 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
SI2827845T1 (sl) 2012-03-22 2019-04-30 Novo Nordisk A/S Sestavki, ki obsegajo dostavno sredstvo in njihova priprava
RU2641198C3 (ru) 2012-03-22 2021-12-10 Ново Нордиск А/С Композиции glp-1 пептидов и их получение
SG11201407137PA (en) 2012-05-03 2014-11-27 Zealand Pharma As Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
CA2872315A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
US11274135B2 (en) * 2012-05-08 2022-03-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
CN104519902B (zh) 2012-05-08 2017-10-27 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp‑1衍生物
EP2664374A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
BR112014032938A2 (pt) 2012-07-01 2017-08-01 Novo Nordisk As uso de peptídeos de glp-1 de longa ação
EP2873422A4 (en) 2012-07-10 2015-12-30 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION
MX356957B (es) 2012-07-23 2018-06-20 Zealand Pharma As Analogos del glucagon.
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN104717972A (zh) 2012-10-17 2015-06-17 诺和诺德A/S(股份有限公司) 用于口服肽递送的脂肪酸酰化氨基酸
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
US9867869B2 (en) 2012-12-12 2018-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
AR094180A1 (es) 2012-12-21 2015-07-15 Sanofi Sa Derivados de exendina-4
CN103059127B (zh) * 2013-01-07 2014-12-17 天津嘉宏科技有限公司 Glp-1类似物及其制备方法与应用
US9707273B2 (en) 2013-03-01 2017-07-18 Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron—Institut De Recerca Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, in particular in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role
PT2968443T (pt) 2013-03-15 2021-12-28 Protagonist Therapeutics Inc Análogos de hepcidina e seus usos
US11045523B2 (en) 2013-04-05 2021-06-29 Novo Nordisk Healthcare Ag Formulation of growth hormone albumin-binder conjugate
CN105307672B (zh) 2013-04-18 2021-01-05 诺和诺德股份有限公司 用于医学用途的稳定、延长的glp-1/胰高血糖素受体共激动剂
US9617020B2 (en) 2013-07-03 2017-04-11 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US10266577B2 (en) 2013-08-15 2019-04-23 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives, and uses thereof
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MX368436B (es) 2013-10-17 2019-10-03 Zealand Pharma As Analogos de glucagon acilados.
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067716A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
CN103884846B (zh) * 2014-03-06 2016-06-08 杭州九源基因工程有限公司 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物
ES2741507T3 (es) * 2014-04-07 2020-02-11 Novo Nordisk As Compuestos de glp-1 acilados doblemente
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑
PL3139948T3 (pl) 2014-05-07 2020-08-10 Novo Nordisk A/S Leczenie cukrzycy z zastosowaniem glp-1 i anty-il-21
LT3143037T (lt) 2014-05-16 2021-10-11 Protagonist Therapeutics, Inc. Alfa4beta7 integrino tioeterio peptidų antagonistaii
JP2017525656A (ja) 2014-06-04 2017-09-07 ノヴォ ノルディスク アー/エス 医療用のglp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104987383A (zh) * 2014-07-08 2015-10-21 四川百利药业有限责任公司 一种glp-1衍生物
GB2528436A (en) 2014-07-15 2016-01-27 Lancaster Univ Business Entpr Ltd Treatment of neurological diseases
KR102465120B1 (ko) 2014-07-17 2022-11-10 노보 노르디스크 에이/에스 점도를 감소시키기 위한 trem-1 항체의 부위 지정 돌연변이유발
CN107206254B (zh) 2014-07-17 2021-08-24 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的口服肽抑制剂以及其治疗炎症性肠病的用途
PL3189072T3 (pl) 2014-09-05 2019-04-30 Univ Copenhagen Analogi peptydowe gip
JP2017535527A (ja) 2014-10-01 2017-11-30 プロタゴニスト セラピューティクス, インコーポレイテッド 新規のα4β7ペプチド単量体及び二量体拮抗薬
EP3201217A4 (en) 2014-10-01 2018-07-18 Protagonist Therapeutics Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
AU2015340586B2 (en) 2014-10-29 2020-04-30 Zealand Pharma A/S GIP agonist compounds and methods
US11572398B2 (en) 2014-11-27 2023-02-07 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives and uses thereof
CN107206058A (zh) 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
PL3236991T3 (pl) 2014-12-23 2019-12-31 Novo Nordisk A/S Pochodne fgf21 i ich zastosowania
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第2型糖尿病病患治療
PE20180497A1 (es) 2015-03-18 2018-03-09 Zealand Pharma As Analogos de amilina
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第2型糖尿病病患之治療
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
BR112017022009A2 (pt) 2015-04-16 2018-07-03 Zealand Pharma A/S ?composto, método de produção e síntese do mesmo e seu uso, composição e conjunto terapêutico?
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
US10905744B2 (en) 2015-10-07 2021-02-02 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
CA3009834A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
EP3205660A1 (en) 2016-02-10 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of peptides with pswang linker
WO2017127007A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Poypeptide Laboratories Holding (Ppl) Ab METHOD FOR PREPARATION OF PEPTIDES WITH psWANG LINKER
EP3196206A1 (en) 2016-01-20 2017-07-26 Lonza Ltd Method for preparation of liraglutide
EP3205664A1 (en) 2016-02-11 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of liraglutide using bal linker
CN108699126B (zh) 2016-03-03 2022-12-06 诺和诺德股份有限公司 Glp-1衍生物及其用途
MA43684A (fr) 2016-03-04 2018-11-28 Novo Nordisk As Liraglutide utilisé dans le traitement de maladies rénales
WO2017149109A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in diabetic foot ulcer
CN109641946A (zh) 2016-03-23 2019-04-16 巴切姆股份公司 胰高血糖素样肽的制备方法
US10407468B2 (en) 2016-03-23 2019-09-10 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for synthesizing α4β7 peptide antagonists
EP3433268B1 (en) 2016-03-23 2021-07-28 Bachem Holding AG Purification of glucagon-like peptide 1 analogs
TWI784968B (zh) 2016-09-09 2022-12-01 丹麥商西蘭製藥公司 澱粉素類似物
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
WO2018096164A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for treating diabetes
WO2018096163A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for improvement of glycaemic control and reduction of acute and long-term diabetes complications
WO2018096162A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec in cardiovascular conditions
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
BR112019010624A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-22 Zealand Pharma As agonistas duplos de glp-1/glp-2 acilados e composição
WO2018103868A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
WO2018104558A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
CN110099922A (zh) 2016-12-09 2019-08-06 西兰制药公司 Glp-1/glp-2双重激动剂
GB201621987D0 (en) 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
EP3596107A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2018210919A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
ES2972848T3 (es) 2017-05-31 2024-06-17 The Univ Of Copenhagen Análogos de péptido GIP de acción prolongada
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
MA50233A (fr) 2017-09-10 2020-07-22 Novo Nordisk As Mic-1 et glp-1 destinés à être utilisés dans le traitement de l'obésité
WO2019051494A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Protagonist Therapeutics, Inc. OPIOID AGONIST PEPTIDES AND USES THEREOF
US20210261642A1 (en) 2017-12-19 2021-08-26 Novo Nordisk A/S Solubility of glp-1 peptide
IL275778B2 (en) 2018-02-02 2023-12-01 Novo Nordisk As Solid compounds that make up glp-1 agonist n-8-2-hydroxybenzoyl salt
EP3749345A4 (en) 2018-02-08 2022-04-06 Protagonist Therapeutics, Inc. CONJUGATED HEPCIDIN MIMETICS
US11965039B2 (en) 2018-02-27 2024-04-23 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
KR20200139219A (ko) 2018-04-02 2020-12-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-trem-1 항체 및 이의 용도
SI4122954T1 (sl) 2018-04-05 2024-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novi analogi GLP-1
JP7442823B2 (ja) 2018-04-06 2024-03-05 シプルメット・ゲーエムベーハー 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
EP3784312A1 (en) 2018-04-24 2021-03-03 DEKA Products Limited Partnership Apparatus and system for fluid delivery
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
TW201946930A (zh) * 2018-05-15 2019-12-16 展旺生命科技股份有限公司 製備利拉魯肽衍生物的方法
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
US10905738B2 (en) 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
MX2021006505A (es) 2018-12-03 2021-10-01 Antag Therapeutics Aps Analogos peptidicos del peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip) modificados.
WO2020187770A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Diet4Life Aps Combination of dietary peptides
JP2022527812A (ja) 2019-04-01 2022-06-06 ノヴォ ノルディスク アー/エス リラグルチドに対する抗体およびその使用
CN116082455A (zh) 2019-07-10 2023-05-09 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途
CN114630836A (zh) 2019-08-27 2022-06-14 西兰制药第三特殊目的公司 补体抑制素类似物及其医学用途
KR20220075343A (ko) 2019-09-03 2022-06-08 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 접합된 헵시딘 모방체
EP4054620B1 (en) 2019-11-06 2024-05-29 Novo Nordisk A/S Semaglutide in the treatment of alzheimer's dementia
JP2023502004A (ja) 2019-11-07 2023-01-20 ノヴォ ノルディスク アー/エス Glp-1作動薬、sglt2阻害剤、およびn-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩を含む固形組成物
WO2021105393A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Novo Nordisk A/S Processes for obtaining stable glp-1 compositions
CN111040022B (zh) 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
JP2023510218A (ja) 2019-12-30 2023-03-13 ガン アンド リー ファーマスゥーティカルズ カンパニー リミテッド 長時間作用型glp-1化合物
US11845808B2 (en) 2020-01-15 2023-12-19 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
MX2022008740A (es) 2020-01-15 2022-09-23 Janssen Biotech Inc Peptidos inhibidores del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias.
US20230082544A1 (en) 2020-02-18 2023-03-16 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations
US20230110689A1 (en) 2020-03-30 2023-04-13 Zealand Pharma A/S Agonist combination
WO2021198196A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
US20230173032A1 (en) 2020-05-07 2023-06-08 Frederiksberg Hospital Treatment of Hyperuricemia
JP2023541827A (ja) 2020-09-07 2023-10-04 サイプルメド ゲーエムベーハー Glp-1受容体アゴニストの改善された医薬製剤
EP4222176A4 (en) * 2020-09-30 2024-02-28 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. POLYPEPTIDE CONJUGATES AND METHODS OF USE
IL302996A (en) 2020-11-20 2023-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions of peptide inhibitors of the interleukin-23 receptor
KR20230135586A (ko) 2021-01-24 2023-09-25 마이클 데이비드 포레스트 Atp 합성효소 억제제 - 미용 및 치료 용도
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2023285334A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
JP2024533153A (ja) 2021-09-03 2024-09-12 ジーランド ファーマ エー/エス 投薬レジーム
CN118215478A (zh) 2021-09-08 2024-06-18 盐野义制药株式会社 用于预防和治疗与抗肥胖作用有关的疾病的药物
WO2023192873A1 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
WO2024061919A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Zealand Pharma A/S Combination therapy
TW202421654A (zh) 2022-09-28 2024-06-01 丹麥商西蘭製藥公司 治療肥胖之方法
EP4345104B1 (en) 2022-09-30 2024-08-28 Bachem Holding AG Method for preparing liraglutide
TW202421645A (zh) 2022-11-25 2024-06-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 如glp—1之肽治療劑的口服投與
WO2024141760A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Algipharma As Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
EP1498425A1 (en) 1986-05-05 2005-01-19 The General Hospital Corporation Use of glucagone-like-peptide 1 (GLP-1) derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
WO1991011457A1 (en) * 1990-01-24 1991-08-08 Buckley Douglas I Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
GB9409496D0 (en) * 1994-05-12 1994-06-29 London Health Ass Method for improving glycaemic control in diabetes
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
JP3149958B2 (ja) * 1996-08-30 2001-03-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Glp―1誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR100556067B1 (ko) 2006-03-07
JP2001011095A (ja) 2001-01-16
NO325273B1 (no) 2008-03-17
CZ300837B6 (cs) 2009-08-26
BRPI9711437B8 (pt) 2021-05-25
AU732957B2 (en) 2001-05-03
DE69737479T2 (de) 2007-11-29
KR20000035964A (ko) 2000-06-26
CA2468374A1 (en) 1998-03-05
EP0944648A1 (en) 1999-09-29
JP2000500505A (ja) 2000-01-18
HU227021B1 (en) 2010-05-28
DE122009000079I1 (de) 2010-05-27
AU3847897A (en) 1998-03-19
CA2468374C (en) 2010-12-21
UA72181C2 (uk) 2005-02-15
NL300422I1 (nl) 2010-01-04
PT944648E (pt) 2007-06-26
NO2019036I1 (no) 2019-09-20
WO1998008871A1 (en) 1998-03-05
HUP9903714A2 (hu) 2000-03-28
DE122009000079I2 (de) 2011-06-16
NO2009027I2 (no) 2015-01-19
DE69737479D1 (de) 2007-04-26
IL128332A0 (en) 2000-01-31
NO2009027I1 (no) 2009-11-30
ES2283025T3 (es) 2007-10-16
IL189136A (en) 2015-05-31
DK0944648T3 (da) 2007-07-02
FR09C0054I2 (fr) 2011-04-01
ATE356830T1 (de) 2007-04-15
EP0944648B1 (en) 2007-03-14
HUP9903714A3 (en) 2000-07-28
DE69737479T4 (de) 2010-05-06
CA2264243C (en) 2004-10-05
JP2006348038A (ja) 2006-12-28
FR09C0054I1 (pl) 2009-04-12
IL128332A (en) 2008-04-13
CN1271086C (zh) 2006-08-23
EP1826216A1 (en) 2007-08-29
PL331896A1 (en) 1999-08-16
BR9711437A (pt) 2000-01-18
BRPI9711437B1 (pt) 2017-05-16
NO990950D0 (no) 1999-02-26
CA2264243A1 (en) 1998-03-05
JP3149958B2 (ja) 2001-03-26
CZ62999A3 (cs) 1999-07-14
AU732957C (en) 1998-03-19
NO990950L (no) 1999-04-28
CN1232470A (zh) 1999-10-20
IL189136A0 (en) 2008-06-05
RU2214419C2 (ru) 2003-10-20
NL300422I2 (nl) 2010-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192359B1 (pl) Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)
EP1060191B1 (en) Derivatives of glp-1 analogs
EP1056775B1 (en) Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
US6268343B1 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
EP1061946B1 (en) Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
US8097698B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
AU3847897C1 (en) GLP-1 derivatives
EP1840134B1 (en) GLP-1 derivatives
MXPA99001823A (en) Glp-1 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification