JP5052511B2 - Pparデルタ活性化因子としてのフェノキシ酢酸 - Google Patents
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Description
本発明は新規なフェノキシ-酢酸、これを含有する医薬、及びこれを使用する方法に関する。フェノキシ-酢酸はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR-δ)の活性化因子である。
冠状動脈疾患(CAD)は、2型糖尿病及びメタボリックシンドロームの患者(すなわち、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症及び/又は肥満症の「死の四重奏」のカテゴリーに入る患者)における主要な死因である。
一態様では、本発明はPPAR-δ活性化因子として有用な新規なフェノキシ-酢酸又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の態様では、本発明は薬学的に許容可能な担体と本発明の化合物の少なくとも一又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含有する新規な医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は本発明の少なくとも一の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む2型糖尿病の新規な治療方法を提供する。
他の態様では、本発明は本発明の少なくとも一の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む疾患の新規な治療方法を提供し、ここで疾患は、脂質代謝異常、シンドロームX(メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害(IGT)、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む)、循環器疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、及び心筋虚血)、高血糖症、高脂血症、及び高コレステロール血症から選択される。
他の態様では、本発明は治療に使用される新規化合物を提供する。
他の態様では、本発明は2型糖尿病の治療のための医薬の製造における新規化合物の使用を提供する。
第一実施態様では、本発明は式I:
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
XはO、S、OCH2、及びSCH2から選択され;
X1はO又はSであり;
R1はH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−1のR1bで置換されたS、0−1のR1bで置換されたO、ハロゲン、0−2のR1bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたS、0−1のR1cで置換されたO、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、0−1のR1dで置換されたS、0−1のR1dで置換されたO、ハロゲン、0−2のR1dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R2は、-C≡C-R2a、-CH=CH-R2a、0−3のR2aで置換されたアリール、及び0−3のR2aで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたS、0−1のR2bで置換されたO、ハロゲン、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換されたヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換された複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたS、0−1のR2cで置換されたO、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換されたヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換された複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、0−1のR2dで置換されたS、0−1のR2dで置換されたO、ハロゲン、0−2のR2dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換されたヘテロアリール、0−2のR2dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2dで置換された複素環から選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R3はハロゲン及び0−2のR3aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R3aは、それぞれの場合において、OH、O、S、ハロゲン、C(O)NH2、C(O)NH-C1−4アルキル、及びC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4dで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4dは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4eで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4eは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、0−2のR4fで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4fは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;及び
R5eは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択される。
XはO、S、OCH2、及びSCH2から選択され;
X1はO又はSであり;
R1はH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−1のR1bで置換されたOH、0−1のR1bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、S、O、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、0−1のR1dで置換されたOH、0−1のR1dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R2は、-C≡C-R2a、0−2のR2aで置換された-CH=CH-R2a、0−3のR2aで置換されたアリール、及び0−3のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、S、0−1のR2cで置換されたO、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、0−1のR2dで置換されたOH、0−1のR2dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R3はハロゲン及び0−2のR3aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R3aは、それぞれの場合において、OH、O、S、ハロゲン、C(O)NH2、C(O)NH-C1−4アルキル、及びC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4dで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4dは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4eで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4eは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、0−2のR4fで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4fは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択される。
XはO、S、OCH2、及びSCH2から選択され;
X1はO又はSであり;
R1はH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−1のR1bで置換されたOH、0−1のR1bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、0−1のR1dで置換されたOH、0−1のR1dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R2は、-C≡C-R2a、0−2のR2aで置換された-CH=CH-R2a、0−3のR2aで置換されたアリール、及び0−3のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、0−1のR2dで置換されたOH、0−1のR2dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R3はハロゲン及び0−2のR3aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R3aは、それぞれの場合において、OH、O、S、ハロゲン、C(O)NH2、C(O)NH-C1−4アルキル、及びC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4dで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4dは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4eで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4eは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、0−2のR4fで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4fは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択される。
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は、H、C1−8アルキル、ヘテロアリール、及びC3−10シクロアルキルから選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換され;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル;0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル;0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換されたヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換された複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、及び0−2のR2dで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して、炭素原子及びO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
R1はH、C1−8アルキル、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、及びC3−10シクロアルキルから選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
R1はH又は1−4のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1はH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びC3−10シクロアルキルであり、ここで各R1基は0−1のR1aで置換され;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル;0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル;0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、C1−4アルキルであり;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して、炭素原子及びO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成する。
R1はH、C1−6アルキル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、及びC3−10シクロアルキルから選択され、ここで各R1基は0−1のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、C1−4アルキルであり;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成する。
R1はH又は1のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成する。
R1は、H、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルから選択され、ここで、各R1基は0−1のR1aで置換され;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−4アルキル;0−1のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−1のR1bで置換されたアリール、0−1のR1bで置換されたヘテロアリール、0−1のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−1のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、Cl、F、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R1cは、それぞれの場合において、Cl、F及び複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、C1−4アルキルで置換されていてもよいOH、Cl、F、メタンスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び複素環から選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択される。
R1は、H、C1−6アルキル、アリール、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール;C3−10シクロアルキルから選択され、ここで、各R1基は0−1のR1aで置換され;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−4アルキル;0−1のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−1のR1bで置換されたアリール、0−1のR1bで置換され、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−1のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−1のR1bで置換された5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、Cl、F、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R1cは、それぞれの場合において、Cl、F及び炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、C1−4アルキルで置換されていてもよいOH、Cl、F、メタンスルホニル、アリール、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択される。
他の実施態様では、本発明は、R2aが複素環で置換されたC1−6アルキルである式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2aがモルホリニルで置換されたC1−4アルキルである式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R3がCl及びCH3から選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、XがS及びSCH2から選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、XがSである式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、XがSCH2である式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、X1がOである式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、X1がSである式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が0−1のR1aで置換されたC1−6アルキルであり;R1aが、0−1のR1bで置換されたアリールであり;R1bが、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキルから選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がR1aで置換されたC1−6アルキルであり、R1aが、0−1のR1bで置換されたヘテロアリールであり;R1bが、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキルから選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がR1aで置換されたC1−6アルキルであり、R1aが、0−1のR1bで置換されたヘテロシクリルであり;R1bが、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキルから選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2aがR2bで置換されたアリールであり、R2bが、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキルから選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2aがR2bで置換されたC1−6アルキルであり;R2bが、R2cで置換されたアリールから選択され;R2cが、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキルから選択される式IIbの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2aがR2bで置換されたC1−6アルキルであり;R2bが、R2cで置換されたヘテロアリールから選択され;R2cが、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキルから選択される式IIbの新規化合物を提供する。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-ブト-2-イニルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-ペンタ-1-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-リニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;及び
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
又はその薬学的に許容可能な塩。
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
[4-(3-シクロペンチルオキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
{4-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
[4-(3-シクロペンチルメトキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
[4-(3-イソブトキシ-5-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;及び
{2-メチル-4-[3-フェニルエチニル-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
又はその薬学的に許容可能な塩。
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は1−2のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換されたヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換された複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、及び0−2のR2dで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
R1は1−2のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び複素環から選択される。
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択される。
R1は1−2のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2は、0−3のR2aで置換されたアリール又は0−2のR2aで置換されたヘテロアリールであり;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換されたヘテロアリール、及び0−2のR2bで置換された複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
R1は1−2のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2は、0−3のR2aで置換されたアリール又は0−2のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールであり;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される。
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は1のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2は、0−2のR2aで置換されたアリール又は0−2のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールであり;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択される。
他の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む2型糖尿病の新規な治療方法を提供する。
他の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む疾患の治療方法を提供し、ここで、疾患は、脂質代謝異常、シンドロームX(メタボリックシンドローム、例えば高血圧,耐糖能障害(IGT)、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む)、循環器疾患(例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で、死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作(TIA)、及び脳卒中)、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症から選択される。
他の実施態様では、本発明は本発明の化合物又はその立体異性体又は薬学的に許容可能な塩の製造のための新規方法を提供する。
他の実施態様では、本化合物は、抗肥満薬、食欲調節薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、糖尿病の結果として生じるか又は糖尿病に付随する合併症の治療のための薬剤、及び肥満の結果として生じるか又は肥満に付随する合併症及び疾患の治療のための薬剤から選択される一又は複数の更なる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、経口的に活性な血糖降下薬、及びGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1誘導体)(国際公開第98/08871号参照)が含まれる。
経口的に活性な血糖降下薬には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト(国際公開第99/01423号参照)、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネルオープナー(国際公開第97/26265号及び同第99/03861号参照)、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節因子、脂質代謝を調節する化合物(例えば、抗高脂血薬及び抗脂血薬)、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、及びチアゾリジンジオン類(例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン)が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて投与される薬剤には、またスルホニル尿素類(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、及びグリカジド)、ビグアニド類(例えばメトホルミン)、メグリチニド類(例えばレパグリニド及びセナグリニド)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばミグリトール及びアカルボース)、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤(例えば、上記スルホニル尿素類及びレパグリニド)、及びナテグリニドが含まれる。
他の実施態様では、本化合物は、一を越える上述の化合物と組み合わせて(例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、又はインスリン及びロバスタチンと組み合わせて)投与される。
降圧剤の例には、β-遮断薬(例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びメトプロロール)、ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害薬(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル)、及びα-遮断薬(例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン)が含まれる。
本発明の化合物は25℃、pH7.0で測定して少なくとも0.1mg/Lの水への溶解度を有することが好ましい。より好ましくは、溶解度は少なくとも0.5mg/Lである。更により好ましくは、溶解度は少なくとも1mg/Lである。更により好ましくは、溶解度は少なくとも2mg/Lである。更に好ましくは、溶解度は少なくとも10mg/Lである。尚更に好ましくは、溶解度は少なくとも50mg/Lである。尚更に好ましくは、溶解度は少なくとも200mg/Lである。
本発明の化合物は、PPAR一過性トランス活性化アッセイによって測定して5μm未満のIC50値を有するのが好ましい。より好ましくは、IC50値は1μm未満である。更により好ましくは、IC50値は500nM未満である。更により好ましくは、IC50値は100nM未満である。更に好ましくは、IC50値は50nM未満である。尚更に好ましくは、IC50値は25nM未満である。尚更に好ましくは、IC50値は10nM未満である。また更に好ましくは、IC50値は5nM未満である。
本発明の化合物はpH7.4でイオン化されるのが好ましい。
本発明の化合物は、5.5−9のpHで一つのみのイオン化カルボン酸基を有するのが好ましい。より好ましくは、化合物は6−8のpHで一つのみのイオン化カルボン酸基を有する。更により好ましくは、化合物は6.5−7.5のpHで一つのみのイオン化カルボン酸基を有する。更により好ましくは、化合物はpH7.4で一つのみのイオン化カルボン酸基を有する。
本発明の化合物は、5.5−9のpHで一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性であるのが好ましい。より好ましくは、化合物は6−8のpHで一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性である。更により好ましくは、化合物は6.5−7.5のpHで一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性である。更により好ましくは、化合物はpH7.4で一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性である。
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回又は複数用量で投与されうる。本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤と共に、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されているもののような常套的技術に従って製剤化されうる。該組成物は、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、及び局所的適用剤を含む一般的な剤形で提供されうる。
投与経路は、経口、経鼻、経肺、経皮、又は、例えば直腸、デポー剤、皮下、静脈内、尿管間、筋肉内、鼻腔内、点眼剤又は軟膏のように非経口的に、活性化合物を適切なもしくは所望の作用部位に効率的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
経口投与に対して固形の担体が用いられる場合、製剤は打錠されるか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、又はトローチもしくはドロップの形態でありうる。液体の担体が用いられる場合、調製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル又は水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような無菌の注射用液の形態でありうる。
経鼻投与に対しては、エアロゾルの適用のために、調製剤は、液体の担体、特に水性担体中に溶解又は懸濁させて式I化合物を含みうる。担体は、例えばプロピレングリコールのような可溶化剤、界面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)もしくはシクロデキストリンのような吸収促進薬、又はパラベンのような保存料のような添加剤を含みうる。
非経口投与の場合、特に適しているのは、注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を含む水溶液である。
タルク及び/又は炭水化物の担体又は結合剤を含む錠剤、糖衣錠、又はカプセルは、特に経口的適用に適している。錠剤、糖衣錠、又はカプセルに対して好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、及び/又はポテトスターチが含まれる。シロップ又はエリキシルは、加糖のビヒクルを用いることができる場合に用いることができる。
本発明の化合物は、血糖の調節に関連した疾患の治療、予防、除去、軽減又は寛解を必要とする哺乳類、特にヒトに投与されうる。哺乳動物には、家畜、例えば家庭のペット、及び非家畜、例えば野生動物の双方の動物が含まれる。
本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって効果的であることが期待される。典型的な経口投与量は、1日当たり約0.001から約100mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01から約50mg/kg体重、より好ましくは1日当たり約0.05から約10mg/kg体重の範囲で、1〜3回の投薬のように一又は複数の用量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度及び方法、治療される患者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される症状及び治療されるべき任意の合併症の性質及び重症度、並びに当業者にとって明白な他の因子に依存する。
製剤は簡便には当業者に知られている方法によって単位投薬形態で提供されうる。1日当たり1から3回のような1日当たり一又は複数回の経口投与のための典型的な単位投薬形態は、0.05から約1000mg、好ましくは約0.1から約500mg、より好ましくは約0.5mgから約200mgを含みうる。
ここに記載される全ての文献は出典明示により全体がここに援用される。
「置換された」とは、一又は複数の水素原子が指定の置換基で置き換えられることを意味する。薬学的に安定な化合物のみが含まれるものである。
定義の例が与えられる場合、定義は特定の例に限定されることを意味するものではない。
本発明は本化合物において生じる原子の全ての同位元素を含む。同位元素は、同じ原子数を持つが異なった質量数である原子を含む。一般的な例を限定することなく挙げると、水素の同位元素には三重水素及び重水素が含まれる。炭素の同位元素にはC-13及びC-14が含まれる。
O又はSがそれぞれオキソ及びスルホと、置換基として挙げられている場合、炭素原子がO又はSの何れかで置き換えられることを意味する。例えば、アルキルがOで置換されている場合、エーテルが形成されるであろう。好ましくは、O-O、O-S、O-N、S-S、及びS-Nのようなヘテロ原子-ヘテロ原子結合は形成されない。
「アルケニル」には、示された数(例えば2、3、4、5、6、7、又は8)の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の双方のアルケニル基が含まれる。アルケニル基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、及び2-メチル-ブテニルが含まれる。
「アルキニル」には、示された数(例えば2、3、4、5、6、7、又は8)の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の双方のアルキニル基が含まれる。アルキニル基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、及び2-メチル-ブチニルが含まれる。
「シクロアルキル」は、示された炭素原子数を有し、炭素原子間に単結合のみを有する環を意味する。シクロアルキルの例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「ヘテロアリール」は、炭素原子と1から5のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子が酸素、窒素、及び硫黄から選択される単環、二環、又は三環を意味する。硫黄が存在する場合、それは一酸化又は二酸化され得る。窒素が存在する場合、それはN、NH、又は置換Nでありうる。複素環は、窒素原子の結合が第四級窒素を生じないならば、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。ヘテロアリールが二環式である場合、環の一方又は双方が存在するヘテロ原子を有しうる。ヘテロアリールが三環式である場合、環の一つ、二つ、又は全てが存在するヘテロ原子を有しうる。複素環が単環である場合、この環は芳香族(例えば完全に不飽和)である。ヘテロアリールが二環式又は三環式である場合、少なくとも一つの環が芳香族である。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」(複素環)は、炭素原子と1から4のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子が酸素、窒素、及び硫黄から選択される単環、二環、又は三環を意味する。硫黄が存在する場合、それはS、S(O)、又はS(O)2でありうる。窒素が存在する場合、それはN、NH、置換N、又はN-オキシドでありうる。複素環は、飽和又は部分的に飽和した環である。複素環の0−2のCH2基はC(O)によって置き換えられうる。複素環は、窒素原子の結合が第四級窒素を生じないならば、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。複素環が二環式である場合、環の一方又は双方が存在するヘテロ原子を有しうる。複素環が三環式である場合、環の一つ、二つ、又は三つ全てが存在するヘテロ原子を有しうる。
「治療する」又は「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療をカバーし、(a)哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患状態になりやすくなっているがそうであるとまだ診断されていない場合、疾患状態が生じるのを防止すること;(b)疾患状態を抑制すること、例えばその進行を阻止又は遅延させること;及び/又は(c)疾患状態を軽減すること、例えば疾患状態自体又は疾患状態のある徴候を後退させることを含む。
薬学的に許容可能なものには、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な塩基付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、及びケトグルタル酸塩が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸付加塩の更なる例には、出典明示によりここに援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に挙げられている薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、及びカルシウム塩が含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、及びグアニジンが含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、及びヒスチジンが含まれる。
本発明は、例示目的のものであって以下の特許請求の範囲に定められた発明を限定するものではない次の実施例から更によく理解されるであろう。
試験化合物は合成するか、又は市販されている場合には、Aldrich、Specs、Maybridge、又はBionetから購入した。合成化合物については、化合物の合成手順と測定した特性を実施例に記載する。合成手順が実施例に記載されていない化合物は全て市販のもので、購入するか、又は文献に記載されている標準的な方法によって調製した。
HPLC系
HPLC方法A
40分以内、60mL/分での、溶媒A(水)中5%から100%の溶媒B(アセトニトリル)の勾配溶出、検出210nm、室温でPhenomenexRP synergi-MAXカラム(3μm、30mm×250mm)を使用して、Gilsonシステム(4基のGilson306ポンプ、Gilson155ディテクター、Gilsonレオダインマニュアル注入、Gilson811Cミキサー及びGilson202フラクション収集器)でRP精製を実施した。プールしたフラクションを真空で蒸発乾固させるか、又はMeCNが除去されるまで真空蒸発させ、ついで凍結させ、凍結乾燥させた。
HPLC方法B
15分以内、40mL/分での、溶媒A(水中0.05%TFA)中5%から95%の溶媒B(アセトニトリル中0.05%TFA)の勾配溶出、検出210nm、室温でWatersX-terraRP(10μm、30mm×150mm)を使用して、Gilsonシステム(3基のGilson306ポンプ、Gilson175DADディテクター及びGilson215液体ハンドラー)でRP精製を実施した。プールしたフラクションを真空で蒸発乾固させるか、又はMeCNが除去されるまで真空蒸発させ、ついで凍結させ、凍結乾燥させた。
HPLC-MS(システム1)
3分以内、2.7mL/分での、溶媒A(水中0.05%TFA)中5%から95%の溶媒B(アセトニトリル中0.05%TFA)の勾配溶出でWatersX-terraMS C18カラム(5μm、3.0mm×50mm)を使用して、AgilentMSディテクターシステムモデルVL(MW0−1000)及びS.E.D.E.R.EモデルSedex55ELSディテクターシステムを備えたAgilentHPLCシステム(1100脱気装置、1100ポンプ、1100インジェクター及び1100DAD)でRP精製を実施した。
MerckDC-Alufolien,シリカゲル60F254で薄層クロマトグラフィーを実施し、成分をUV254によって可視化した。シリカゲルMerck60サイズ0.04−0−063mm及びQuad12/25フラッシュシステムを使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。
3,5-ジブロモフェノールを、Yang等, Synth Commun; 2003, 33, 19, 3317-3326に記載されているようにして調製した。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
工程A:tert-ブチル-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-ジメチル-シラン
3,5-ジブロモフェノール(59.6mmol;15g)とイミダゾール(65.5mmol;4.5g)をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、tert-ブチル-ジメチルシリルクロライド(65.5mmol;9.9g)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。有機溶液を、飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:22g。HPLC-MS:m/z:366.9(M+);Rt:3.09分。
tert-ブチル-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-ジメチル-シラン(22g;60.08mmol)を乾式反応フラスコ中において窒素雰囲気下でTHF(200mL)に溶解させた。混合物を−78℃まで冷却し、温度を−60から−78℃の間に維持しながら、n-BuLi(ヘキサン中1.6N;41.25mL;66.09mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、DMF(4.83g;66.08mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、メタノール(5mL)とついで飽和塩化アンモニウムを加えた。酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を水性相から分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:ジクロロメタン(1:1))で精製した。収量:7g。HPLC−MS:m/z:317.0(M+1);Rt:2.7分。
3-ブロモ-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンズアルデヒド(7g,22.2mmol)をTHFに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.92g;24.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、反応混合物を部分的に蒸発させてTHFを除去した。酢酸エチルを加え、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:6.4g;HPLC−MS:m/z:317.0(M+);Rt:2.37分。
[3-ブロモ-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-メタノール(6.4g;20.17mmol)及び(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(5.02g;22.19mmol)をTHF(200mL)に溶解させた。トリブチルホスフィン(8.15g;40.34mmol)と1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(10.17g;40.34mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。水と酢酸エチルを反応混合物に加えた。相を分離させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:ジクロロメタン(1:1))で精製した。収量:8g;80%。HPLC−MS:m/z:527.0(M+1);Rt:3.10分。
{4-[3-ブロモ-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(7g,13.3mmol)を窒素雰囲気下でTHFに溶解させた。THF(15mL)中フッ化テトラブチルアンモニウム1Nを加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムと水を、酢酸エチルと共に加え、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:3.2g。HPLC−MS:m/z:435.4(M+Na);Rt:2.22分。
(2-クロロ-4-メルカプト-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(3g;12.16mmol)、ジブロモフェノール(3.67g;14.59mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.45g;0.49mmol)、及び1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン(0.40g;0.73mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに加えた。トリエチルアミン(6.74mL,48.64mmol)とNMP(10mL)を加え、反応混合物を100℃で1時間、電子レンジ中で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を5%のクエン酸水溶液で2回洗浄した。有機相を乾燥させ、真空蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロルメタン:酢酸エチル(1:1))で精製した。収量:1.8g。HPLC−MS:m/z:441.2(M+Na);Rt:2.34分。
(2-メチル-4-メルカプト-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(6g;26.51mmol)、ジブロモフェノール(8.68g;34.47mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.97g;1.06mmol)、及び1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン(0.88g;1.59mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに加えた。トリエチルアミン(10.73mL、106mmol)とNMP(20mL)を加え、反応混合物を電子レンジ中で105℃にて1時間撹拌した。反応混合物に5%のクエン酸水溶液(150mL)を加え、それを酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。プールした有機相を水(30mL)で2回洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル(10:1→7:3)で精製した。収量:6.5g。HPLC−MS:m/z:397.3(M+);Rt:2.33分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(1.7g;4.07mmol)、N-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(0.59g;4.07mmol)及びトリブチルホスフィン(1.8g;7.33mmol)を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(100mL)に溶解させた。THF(50mL)に溶解した1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.85g;7.33mmol)を反応混合物に加え、これを室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン)で精製した。収量:1.1g。HPLC−MS:m/z:544.0(M+);Rt:1.78分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(1.1g;2.63mmol)、4-クロロフェニルアセチレン(1.08g;7.9mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.15g;0.21mmol)及びヨウ化銅(0.03g;0.16mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(5mL)とDMF(5mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において100℃で1時間、反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%クエン酸水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン 1:3)で精製した。収量:1.1g。HPLC−MS:m/z:473.3(M+);Rt:2.76分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(3g;7.55mmol)、3-フェニル-1-プロピン(2.63g;22.65mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.42g;0.60mmol)及びヨウ化銅(0.086g;0.45mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(3mL)とDMF(6mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において100℃で11時間、反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%クエン酸水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC方法Aによって精製した。収量:1.4g。HPLC−MS:m/z:433.3(M+);Rt:分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(2.3g;5.79mmol)、フェニルアセチレン(1.9mL;17.4mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.33g;0.46mmol)及びヨウ化銅(0.07g;0.3,5mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(7mL)とDMF(8mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において100℃で1時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%のクエン酸水溶液と酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン1:10→1:3)によって精製した。収量:1.2g。HPLC−MS:m/z:419(M+);Rt:2.52分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(3g;7.55mmol)、4-プロパ-2-イニル-モルホリン(2.8g;22.65mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.42g;0.60mmol)及びヨウ化銅(0.09g;0.45mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(7mL)とDMF(8mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において100℃で1.5時間反応させた。反応混合物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:1.4g。HPLC−MS:m/z:442.4(M+);Rt:1.54分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(2.3g;5.6mmol)、4-プロパ-2-イニル-モルホリン(2.1g;16.8mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.31g;0.45mmol)及びヨウ化銅(0.06g;0.34mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(5mL)とDMF(10mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中で100℃で1時間反応させた。反応混合物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:0.9g。HPLC−MS:m/z:456.1(M+);Rt:1.53分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(2g;4.9mmol)、3-フェニル-1-プロピン(1.7g;14.6mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.27g;0.39mmol)及びヨウ化銅(0.056g;0.29mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(5mL)とDMF(10mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において100℃で1時間反応させた。更に3-フェニル-1-プロピン(1.7g;14.6mmol)を添加し、反応混合物を電子レンジ中で100℃で更に1時間反応させた。反応混合物を分取HPLC(A法)によって精製した。収量:0.8g。HPLC−MS:m/z:434.6(M+1);Rt:2.43分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(0.23g;0.58mmol)、シクロヘキシル-メタノール(80μl;0.64mmol)及びトリブチルホスフィン(0.21mL;0.87mmol)を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(10mL)に溶解させた。THF(10mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.22g;0.87mmol)を反応混合物に加え、これを室温で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン:1:1)によって精製した。収量:100mg。HPLC−MS:m/z:493.4(M)+;Rt:3.17分。
1,3-ジブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-ベンゼン。
3,5-ジブロモフェノール(5.0g;19.8mmol)、シクロペンタン-メタノール(2.0g;19.9mmol)及びトリブチルホスフィン(8.8mL;3,5.7mmol)を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中において無水THF(250mL)に溶解させた。無水THF(150mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(9.01g;3,5.7mmol)を反応混合物に加え、これを室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:→酢酸エチル:ヘプタン:2:3)によって精製した。収量:5.68g;86%。
1,3-ジブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-ベンゼン(2.9g;8.6mmol)、(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(1.5g;6.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.18g、0.20mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(0.22g;0.40mmol)を窒素雰囲気下で乾式マイクロ波フラスコに加えた。反応フラスコを密封し、無水NMP(10mL)とTEA(3.7mL;26.5mmol)を隔膜を介して添加した。反応フラスコを電子レンジ中で140℃で1時間反応させた。酢酸エチル(30mL)と5%クエン酸水溶液(30mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、プールした有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル(9:11/2)によって精製した。収量:1.45g(46%)。HPLC−MS:m/z:479.8(M)+;Rt:3.18分。
{4-[3-ブロモ-5-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルを、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率:45%。HPLC−MS:m/z:454.8(M+H)+;Rt:3.07分。
(4-{3-ブロモ-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率:25%。HPLC−MS:m/z:537.1(M+2);Rt:3.11分。
{4-[3-ブロモ-5-(2-エチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率:63%。HPLC−MS:m/z:481.0(M)+;Rt:3.20分。
[4-(3-ブロモ-5-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルを、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率:51%。HPLC−MS:m/z:565.0(M)+;Rt:3.04分。
{4-[3-ブロモ-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率:9%。HPLC−MS:m/z:565.2(M)+;Rt:2.58分。
{4-[3-ブロモ-5-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率:51%。HPLC−MS:m/z:508.8(M+H)+;Rt:3.33分。
2-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピリジン。
3,5-ジブロモフェノール(2.0g;7.9mmol)、2-クロロ-3-トリフルオロピリジン(1.4g;7.9mmol)、水酸化カリウム(0.45g;7.9mmol)及びDMSO(40mL)を窒素雰囲気下で反応フラスコに添加した。反応混合物を110℃で6時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30ml)と水(120mL)を添加した。有機相を水性相から分離し、水性相を酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン→酢酸エチル:ヘプタン1:8)によって精製した。収量:2.23g;71%。HPLC−MS:m/z:397.9(M)+;Rt:2.58分。
{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、2-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピリジン(2.05g;5.17mmol)及び(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(0.9g;4.0mmol)を縮合させ、表題生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン→酢酸エチル:ヘプタン2:9)によって精製した。収量:1.26g(58%)。HPLC−MS:m/z:544.3(M+2);Rt:2.77分。
2-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-ピリジン。
表題生成物を、2-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピリジンについて記載したようにして調製した。収率:70%;HPLC−MS:m/z:397.7(M)+;Rt2.60分。
{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、2-(3,5-ジブロモ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-ピリジン(2.5g;6.3mmol)と(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(1.1g;4.9mmol)を縮合させ、表題生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン→酢酸エチル:ヘプタン2:9)によって精製した。収量:1.4g(53%)。HPLC−MS:m/z:544.3(M+2);Rt:2.80分。
1,3-ジブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼン。
3,5-ジブロモフェノール(4.1g;16.2mmol)、3-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸(6.2g;32.4mmol)、酢酸Cu(II)(2.9g;16.2mmol)、TEA(5.6mL;40.5mmol)及びジクロロメタン(150mL)及び分子篩(2ml)を反応フラスコに添加し、反応混合物を7日間撹拌した。更に3-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸(6.2g;32.4mmol)を加え、反応混合物を1日撹拌した。更に、3-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸(6.2g;32.4mmol)とTEA(5.6mL;40.5mmol)を添加し、反応混合物を1日間撹拌した。5%のクエン酸水溶液(150mL)を加え、その二相を分離させた。水性相をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相をプールし、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン→酢酸エチル:ヘプタン1:9)によって精製した。収量:1.86g;HPLC−MS:m/z:397。(M+H)+;Rt:2.78分。
{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、1,3-ジブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼン(13.5g;3.4mmol)及び(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(0.7g;3.1mmol)を縮合させ、表題生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(A法)と続くフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘプタン3:7)によって精製した。収量:0.5g。HPLC−MS:m/z:541.3(M)+;Rt:3.03分。
[4-(3-ブロモ-5-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(1.0g;2.43mmol)、シクロプロピルカルビノール(175mg;2.43mmol)及びトリブチルホスフィン(1.07mL;4.38mmol)を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(100mL)に溶解させた。THF(20mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.1g;4.38mmol)を反応混合物に加え、これを室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン1:9→2:3)によって精製した。収量:980mg;86%;HPLC−MS:m/z:465.0(M)+;Rt:2.74分。
工程A:1,3-ジブロモ-5-シクロプロピルメトキシ-ベンゼン
3,5-ジブロモ-フェノール(5g;19.9mmol)、シクロプロピルカルビノール(1.4g;19.9mmol)及びトリブチルホスフィン(8.8mL;35.7mmol)を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(500mL)に溶解させた。THF(100mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(9.0g;35.7mmol)を反応混合物に溶解させ、これを室温で16時間撹拌した。その反応混合物を部分的に蒸発させ、濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン0:1→1:10)によって精製した。収量:5.45g;90%。
1,3-ジブロモ-5-シクロプロピルメトキシ-ベンゼン(5.27g;17.23mmol)、(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(3g;13.26mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.36g;0.40mmol)、及び1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン(0.44g;0.80mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに添加した。トリエチルアミン(7.45mL)とNMP(8mL)を加え、反応混合物を電子レンジにおいて140℃で1時間撹拌した。5%のクエン酸水溶液(150mL)を反応混合物に加え、これを酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。プールした有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。粗反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル(20:1→7:3)で精製した。収量:2.8g;47%)。HPLC−MS:m/z:451.0(M+);Rt:2.85分。
工程A1:1,3-ジブロモ-5-イソブトキシ-ベンゼン
水酸化カリウム(15.9g;284mmol)を水(300ml)に溶解させ、3,5-ジブロモ-フェノール(47g;188.5mmol)を加えた。ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド(17.7g;56.8mmol)とトルエン(200ml)を加え、反応混合物を85℃に加熱した。ブロモエチルプロパン(32.3g;325.7mmol)を5時間かけて加え、反応混合物を85℃で更に16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、相を分離させた。トルエン(100ml)を有機相に加え、これを0.2Nの水性HCl(200ml×2)と水(200ml×2)で洗浄した。有機相を蒸発させて粗生成物を得て、これを蒸留により精製した(0.7mmHg;Bp:98℃);収量:43g(無色の油)。
(4-メルカプト-2,5-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを、(4-クロロスルホニル-2,5-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを80℃で濃硫酸とエタノールの混合物中で4当量のzn(粉末)で還元した点を除いて、Eur. J. Med. Chem, 1995, 30, 403 (Kawashima, M. S.)に2,6-ジフルオロ-4-メルカプト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物21)について記載されているようにして調製した。
1,3-ジブロモ-5-イソブトキシ-ベンゼン(1.66g;5.4mmol)、(4-メルカプト-2,5-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(1.0g;4.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g;0.12mmol)、及び1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン(0.14g;0.25mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに添加した。トリエチルアミン(2.3mL)とNMP(10mL)を添加し、反応混合物を電子レンジにおいて140℃で1時間撹拌した。5%のクエン酸水溶液(150mL)を反応混合物に加え、これを酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。プールした有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル(10:1→1:1)で精製した。収量:1.3g;67%。HPLC−MS:m/z:467.0(M+);Rt:3.10分。
工程A:3-ブロモ-5-イソブトキシ-フェニルボロン酸
1,3-ジブロモ-5-イソブトキシ-ベンゼン(1.g;3.3mmol)を撹拌下で乾式反応にて無水THF(30ml)に溶解させた。反応混合物を−70℃まで冷却し、n-BuLi(2M;2.44ml)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、トリイソブチルボレート(1.50ml;6.5mmol)を−70℃で添加した。温度を−30℃まであげ、1時間半撹拌した後、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約3ml)で急冷し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:430mg;49%。HPLC−MS:m/z:272.9(M+);Rt:2.08分。
(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(215mg;1.1mmol)、3-ブロモ-5-イソブトキシ-フェニルボロン酸(523.4;1.9mmol)、酢酸銅(II)(199mg;1.1mmol)、粉砕モルシーブ(molsieves)(約1g)及びトリエチルアミン(0.46ml;3.3mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:300mg;65%。HPLC−MS:m/z:423.5(M+);Rt:2.71分。
2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A: {2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(0.4g;0.85mmol)、3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オール(0.12g;0.85mmol)及びトリブチルホスフィン(0.37mL;1.5mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(50mL)に溶解させた。THF(25mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.38g;1.5mmol)を反応混合物に添加し、これを室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、5%のクエン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:275mg。HPLC−MS:m/z:598.0(M+);Rt:2.3分。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(275mg;0.46mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム(3mL)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、5%のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:570.0(M+);Rt:2.07分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[4-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(0.25g;0.60mmol)、3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(0.12g;0.84mmol)及びトリブチルホスフィン(0.27mL;1.08mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(20mL)に溶解させた。THF(10mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.27g;1.08mmol)を反応混合物に加え、これを室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、アセトニトリルを添加し、混合物を濾過した。その溶液を分取HPLC(方法A)により精製した。収量:150mg。HPLC−MS:m/z:546.6(M+H);Rt:2.08分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.28mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:110mg。HPLC−MS:m/z:518.1(M+H);Rt:1.86分。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(293mg;0.62mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコにおいてTHF(15mL)に溶解させた。3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(75mg;0.52mmol)及びトリブチルホスフィン(0.23mL;0.93mmol)を加えた後、THF(10mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(0.38g;1.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:600.4(M+);Rt:2.2分。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.33mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:46mg。HPLC−MS:m/z:572.3(M+);Rt:2.03分。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(274mg;0.58mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(100mg;0.48mmol)及びトリブチルホスフィン(0.21mL;0.87mmol)と、ついでTHF(10mL)に溶解した1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.22g;0.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(方法A)で精製した。収量:250mg。HPLC−MS:m/z:663.0(M+H);Rt:2.47分。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.38mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:32mg。HPLC−MS:m/z:634.5(M+);Rt:2.21分。
2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イル-メトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(274mg;0.58mmol)を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1-(メチル-ピペリジン-4-イル)-メタノール(100mg;0.48mmol)及びトリブチルホスフィン(0.21mL;0.87mmol)と、ついでTHF(10mL)に溶解させた1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.22g;0.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:250mg。HPLC−MS:m/z:663.0(M+H);Rt:2.47分。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(60mg;0.10mmol)をエタノール(7mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:20mg。HPLC−MS:m/z:556.5(M+);Rt:2.10分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.46mmol)、3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(101mg;0.69mmol)、トリブチルホスフィン(0.28mL;1.39mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.35g;1.39mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1時間の撹拌後、反応混合物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:560.5(M+H);Rt:2.07分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.36mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:150mg。HPLC−MS:m/z:532.1(M+);Rt:1.87分。
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.45mmol)、4-フルオロベンジルアルコール(85.7mg;0.68mmol)、トリブチルホスフィン(0.27mL;1.36mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.34g;1.36mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1時間の撹拌後、反応混合物を分取HPLC(方法A)で精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:550.3(M+H);Rt:2.00分。
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.36mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:170mg。HPLC−MS:m/z:522.1(M+);Rt:1.77分。
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.45mmol)、シクロヘキシルメタノール(77.6mg;0.68mmol)、トリブチルホスフィン(0.27mL;1.36mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.34g;1.36mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1時間の撹拌後、反応混合物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:538.1(M+H);Rt:2.24分。
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.37mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:180mg。HPLC−MS:m/z:510.1(M+);Rt:1.98分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.57mmol)、2-メチル-プロパン-1-オール(0.078mL;0.85mmol)及びトリブチルホスフィン(0.31mL;1.25mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.31g;1.25mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、反応混合物に加えた。16時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:498.1(M+);Rt:2.03分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(140mg;0.28mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:130mg。HPLC−MS:m/z:470.0(M+);Rt:1.76分。δH(400MHz;CDCl3)1.00(d,6H),1.98−2.09(m,1H),2.27(s,3H),3.13−3.29(m,2H),3.43−3,57(m,2H),3.66(d,2H),3.92−4.09(m,4H),4.12(s,2H),4.71(s,2H),6.55(m,1H),6.71−6.75(m,2H),6.79(m,1H),7.25−7.29(m,1H),7.30(m,1H)。
{4-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.57mmol)、4-(クロロ-フェニル)-メタノール(0.12mg;0.85mmol)及びトリブチルホスフィン(0.31mL;1.25mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.31g;1.25mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、反応混合物に加えた。16時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:566.1(M+);Rt:2.13分。
{4-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(140mg;0.28mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:180mg。HPLC−MS:m/z:538.0(M+);Rt:1.84分。δH(400MHz;CDCl3)2.27(s,3H),3.15−3.30(m,2H),3.45(d,2H),3.99−4.06(m,2H),4.13−4.22(m,4H),4.73(s,2H),4.96(s,2H),6.57−6.60(m,1H),6.74(d,1H),6.76−6.81(m,2H),7.25−7.31(m,4H),7.32−7.36(m,2H)。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(50mg;0.11mmol)をエタノール(6mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:36mg。HPLC−MS:m/z:445.1(M+);Rt:2.44分。
{4-[3-ブト-2-イニルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-ブト-2-イニルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.57mmol)、2-ブチン-1-オール(0.064mL;0.85mmol)及びトリブチルホスフィン(0.31mL;1.25mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.31g;1.25mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、反応混合物に加えた。16時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:150mg。HPLC−MS:m/z:494.0(M+);Rt:1.87分。
{4-[3-ブト-2-イニルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.30mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:140mg。HPLC−MS:m/z:466.0(M+);Rt:1.60分。
{2-メチル-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[4-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(200mg;0.48mmol)、2-モルホリン-4-イル-エタノール(0.22g;0.67mmol)及びトリブチルホスフィン(0.24mL;0.96mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.24g;0.96mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、反応混合物に加えた。16時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン(1:3→1:9)によって精製した。収量:150mg。HPLC−MS:m/z:532.6(M+H);Rt:2.07分。
{2-メチル-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.30mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:140mg。HPLC−MS:m/z:504.1(M+);Rt:1.80分。
{2-クロロ-4-[3-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-クロロ-4-[3-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ブロモ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(0.2g;0.37mmol)、3-メトキシ-プロピン(0.10g;1.47mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg;0.029mmol)及びヨウ化銅(4.2mg;0.022mmol)を窒素雰囲気下でトリエチルアミン(2mL)及びDMF(2mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において150℃で1時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%のクエン酸水溶液から酢酸エチルで抽出した。粗生成物を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:160mg。HPLC−MS:m/z:534.1(M+);Rt:1.79分。
{2-クロロ-4-[3-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.30mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:50mg。HPLC−MS:m/z:506.0(M+);Rt:1.56分。δH(400MHz;CDCl3)2.06−2.15(m,2H),2.82−2.92(m,2H),3.15−3.23(m,2H),3.45(s,3H),3,56(d,2H),3.78(t,2H),3.95−4.03(m,4H),4.30(s,2H),4.89(s,2H),5.91−5.94(m,1H),6.63−6.66(m,1H),6.93(d,1H),7.01−7.03(m,1H),7.40(dd,1H),7.58(d,1H)。
{2-クロロ-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-ペンタ-1-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-クロロ-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-ペンタ-1-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ブロモ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(0.2g;0.37mmol)、1-ペンチン(0.10g;1.47mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg;0.029mmol)及びヨウ化銅(4.2mg;0.022mmol)を窒素雰囲気下でトリエチルアミン(2mL)とDMF(2mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において150℃で1時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%クエン酸水溶液から酢酸エチルで抽出した。粗生成物を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:120mg。HPLC−MS:m/z:532.0(M+);Rt:2.02分。
{2-クロロ-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-ペンタ-1-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.30mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:70mg。HPLC−MS:m/z:504.1(M+);Rt:1.81分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.45mmol)、3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(97.6mg;0.67mmol)、トリブチルホスフィン(0.27mg;1.34mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.34g;1.34mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(20mL)に溶解させた。反応混合物を1時間撹拌し、分取HPLC(方法A)で精製した。収量:200mg。HPLC−MS:m/z:574.3(M+H);Rt:2.07分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.30mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:190mg。HPLC−MS:m/z:546.1(M+);Rt:1.85分。
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロプ-1イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロプ-1イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロプ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.55mmol)、1-フルオロ-4-メトキシメチル-ベンゼン(103.8mg;0.82mmol)、トリブチルホスフィン(0.33mg;1.65mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(0.414g;1.65mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。反応混合物を16時間撹拌し、分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:160mg。HPLC−MS:m/z:564.1(M+H);Rt:1.99分。
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロプ-1イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.30mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:190mg。HPLC−MS:m/z:536.1(M+);Rt:1.76分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.56mmol)、3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(110.1mg;0.84mmol)、トリブチルホスフィン(0.34mL;1.68mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.42g;1.68mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(15mL)に溶解させた。2時間の撹拌後、反応混合物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:50mg。HPLC−MS:m/z:560.2(M+H);Rt:2.03分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(50mg;0.09mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:45mg。HPLC−MS:m/z:532.1(M+);Rt:1.79分。
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[4-(3-ブロモ-5-シクロヘキシルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(0.1g;0.203mmol)、1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼン(0.109g;0.61mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11.4mg;0.016mmol)及びヨウ化銅(2.3mg;0.06mmol)を窒素雰囲気下でトリエチルアミン(2mL)とDMF(2mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において120℃で1時間反応させた。水とジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離させ、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:90mg。HPLC−MS:m/z:593.5(M+H)+;Rt:3.04分。
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(120mg;0.202mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:90mg。HPLC−MS:m/z:565.3(M+H)+;Rt:2.81分。
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[4-(3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート(0.24g;0.50mmol)、1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼン(0.271g;1.5mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(28.11mg;0.04mmol)及びヨウ化銅(5.7mg;0.03mmol)を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(5mL)とDMF(5mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において120℃で1時間反応させた。水とジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離させ、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:180mg。HPLC−MS:m/z:579.4(M+H)+;Rt:3.00分。
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(120mg;0.202mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:100mg。HPLC−MS:m/z:551.5(M+H)+;Rt:2.69分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
表題生成物を、{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収率:52%。HPLC−MS:m/z:552.7(M)+;Rt:2.88分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(190mg;0.34mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:110mg(61%)。HPLC−MS:m/z:525.1(M+H)+;Rt:2.55分。
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
表題生成物を、{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収率:64%。HPLC−MS:m/z:635.4(M+H)+;Rt:2.92分。
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(190mg;0.30mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:160mg(89%)。HPLC−MS:m/z:607.1(M+H)+;Rt:2.82分。
4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
(4-{3-ブロモ-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(300mg;0.56mmol)、4-プロパ-2-イニル-モルホリン(280.4mg;2.2mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(31.4mg;0.045mmol)及びヨウ化銅(6.4mg;0.034mmol)を窒素雰囲気下でトリエチルアミン(2mL)とDMF(2mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において110℃で1時間半反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%のクエン酸水溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)を加えた。二相を分離し、水性相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:300mg;92%。HPLC−MS:m/z:580.7(M+H)+;Rt:2.16分。
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(190mg;0.30mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させ、蒸発乾固させた。収量:250mg(87%)。HPLC−MS:m/z:552.8(M+H)+;Rt:1.90分。
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
(4-{3-ブロモ-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(270mg;0.46mmol)、(4-エチニル-フェニル)-メタノール(296mg;2.2mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(31.4mg;0.045mmol)及びヨウ化銅(6.4mg;0.034mmol)を窒素雰囲気下でトリエチルアミン(2mL)とDMF(2mL)の混合物中に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において110℃で1時間半反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、5%のクエン酸水溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)を加えた。二相を分離し、水性相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:270mg(83%)。HPLC−MS:m/z:587.1(M+H)+;Rt:2.96分。
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(270mg;0.46mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:218mg(85%)。HPLC−MS:m/z:559.1(M+H)+;Rt:2.61分。
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルに対して記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(2-エチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.42mmol)、フェニルアセチレン(170mg;1.66mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:170mg(82%)。HPLC−MS:m/z:502.9(M)+;Rt:3.32分。
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(270mg;0.46mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:128mg(80%)。HPLC−MS:m/z:475.1(M+H);Rt:3.06分。
[4-(3-シクロペンチルオキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
工程A:[4-(3-シクロペンチルオキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(250mg;0.54mmol)、フェニルアセチレン(110mg;1.07mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:186mg(70%)。HPLC−MS:m/z:487.1(M+H)+;Rt:3.17分。
{[4-(3-シクロペンチルオキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(270mg;0.46mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:120mg(69%)。HPLC−MS:m/z:459.1(M+H)+;Rt:2.86分。
{4-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(335mg;0.59mmol)、1-エチニル-4-フルオロベンゼン(142.3mg;1.19mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:140mg(39%)。HPLC−MS:m/z:605.5(M+H)+;Rt:2.80分。
{4-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(270mg;0.46mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:113mg(85%)。HPLC−MS:m/z:599.4(M+Na);Rt:2.50分。
[4-(3-シクロペンチルメトキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
工程A:[4-(3-シクロペンチルメトキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(300mg;0.63mmol)、フェニルアセチレン(191.7mg;1.88mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:200mg(64%)。HPLC−MS:m/z:500.8(M)+;Rt:3.30分。
{[4-(3-シクロペンチルメトキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(200mg;0.40mmol)をTHF(2mL)、エタノール(4mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加した。反応混合物を30分撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:146mg(78%)。HPLC−MS:m/z:472.9(M)+;Rt:3.03分。
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(300mg;0.58mmol)、フェニルアセチレン(181.1mg;1.8mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:110mg(33%)。HPLC−MS:m/z:529.6(M+H)+;Rt:3.38分。
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(110mg;0.208mmol)をTHF(2mL)、エタノール(4mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:105mg。HPLC−MS:m/z:500.1(M)+;Rt:3.20分。
4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、4-(3-ブロモ-5-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(200mg;0.42mmol)と4-プロパ-2-イニル-モルホリン(156.0mg;1.26mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:210mg(95%)。HPLC−MS:m/z:526.2(M+H)+;Rt:2.23分。
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(210mg;0.40mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:144mg(73%)。HPLC−MS:m/z:498.2(M+H)+;Rt:1.97分。
{4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(250mg;0.54mmol)と4-プロパ-2-イニル-モルホリン(134.48mg;1.07mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:210mg(95%)。HPLC−MS:m/z:510.2(M+H)+;Rt:2.03分。
{4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(160mg;0.31mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:105mg(70%)。HPLC−MS:m/z:482.2(M+H)+;Rt:1.77分。
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(300mg;0.59mmol)と4-プロパ-2-イニル-モルホリン(222.0mg;1.77mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:200mg(30%)。HPLC−MS:m/z:551.8(M)+;Rt:2.35分。
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(200mg;0.36mmol)をTHF(2mL)及びエタノール(4mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:107mg(57%)。HPLC−MS:m/z:523.9(M)+;Rt:2.06分。
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(260mg;0.54mmol)及び4-プロパ-2-イニル-モルホリン(203.6mg;1.63mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:80mg(28%)。HPLC−MS:m/z:523.9(M)+;Rt:2.19分。
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(80mg;0.15mmol)をTHF(2mL)及びエタノール(4mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:43mg(57%)。HPLC−MS:m/z:495.8(M)+;Rt:1.92分。
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
表題生成物を、{4-[3-ヒドロキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(350mg;0.77mmol)、シクロヘキシルメタノール(131.6mg;1.15mmol)、トリブチルホスフィン(0.465mg;2.31mmol)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.581g;2.31mmol)を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてTHF(50mL)に溶解した。反応混合物を16時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー;酢酸エチル:ヘプタン(5:1)によって精製した。収量:120mg。HPLC−MS:m/z:552.1(M+H)+;Rt:2.19分。
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(120mg;0.22mmol)をTHF(2mL)とエタノール(8mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:110mg(90%)。HPLC−MS:m/z:524.2(M+H)+;Rt:1.97分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-イソブトキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(300mg;0.64mmol)と4-プロパ-2-イニル-モルホリン(221mg;2.6mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:140mg(44%)。HPLC−MS:m/z:511.9(M)+;Rt:2.00分。
{{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(140mg;0.27mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解し、蒸発乾固させた。収量:113mg(86%)。HPLC−MS:m/z:484.9(M+H)+;Rt:1.70分。δH(400MHz;CDCl3)1.03(d,6H),2.04−2.12(m,1H),2.24(s,3H),2.90−3.30(m,2H),3.40−3.70(m,2H),3.71(d,2H),3.74(s,2H),3.95−4.05(m,4H),4.17(s,2H),4.69(s,2H),6.14(m,1H),6.53(d,1H),6.77(dd,1H),6.81(m,1H),6.89(m,1H),7.23(d,1H)。
[4-(3-イソブトキシ-5-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
工程A:[4-(3-イソブトキシ-5-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載された手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-イソブトキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(300mg;0.64mmol)及びフェニルアセチレン(262mg;2.6mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:130mg(45%)。HPLC−MS:m/z:489.1(M+H)+;Rt:3.01分。
[4-(3-イソブトキシ-5-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(130mg;0.27mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させ、蒸発乾固させた。収量:120mg(97%)。HPLC−MS:m/z:461.7(M+H)+;Rt:2.82分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:[{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-イソブトキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(300mg;0.64mmol)及び1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼン(347.0mg;1.93mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:260mg(72%)。HPLC−MS:m/z:567.6(M+H)+;Rt:2.77分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(130mg;0.27mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解し、蒸発乾固させた。収量:230mg(%)。HPLC−MS:m/z:539.5(M+H)+;Rt:2.49分。
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.46mmol)及び1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼン(249.2mg;1.38mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:168mg(57%)。HPLC−MS:m/z:642.1(M+H)+;Rt:2.75分。
{{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(168mg;0.26mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:120mg(75%)。HPLC−MS:m/z:614.1(M+H)+;Rt:2.45分。
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.46mmol)及び1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼン(249.2mg;1.38mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:197mg(67%)。HPLC−MS:m/z:642.4(M+H)+;Rt:2.73分。
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(197mg;0.31mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:150mg(80%)。HPLC−MS:m/z:614.4(M+H)+;Rt:2.42分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.46mmol)と4-プロパ-2-イニル-モルホリン(173.09mg;1.38mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:262mg(97%)。HPLC−MS:m/z:587.5(M+H)+;Rt:2.03分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(262mg;0.45mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:178mg(72%)。HPLC−MS:m/z:559.5(M+H)+;Rt:1.78分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(250mg;0.46mmol)及び4-プロパ-2-イニル-モルホリン(173.09mg;1.38mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:270mg(100%)。HPLC−MS:m/z:587.5(M+H)+;Rt:2.03分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(262mg;0.45mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:174mg(68%)。HPLC−MS:m/z:559.5(M+H)+;Rt:1.81分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(230mg;0.43mmol)及び4-プロパ-2-イニル-モルホリン(159.5mg;1.28mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法A)で精製した。収量:160mg。HPLC−MS:m/z:586.5(M+H)+;Rt:2.18分。
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(160mg;0.27mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:128mg(84%)。HPLC−MS:m/z:558.4(M+H)+;Rt:1.91分。δH(400MHz;CDCl3)2.26(s,3H),3.05−3.55(m,4H),3.91−4.04(m,4H),4.11(s,2H),4.70(s,2H),6.71−6.78(m,3H),6.81−6.84(m,1H),7.11−7.16(m,1H),7.19−7.23(m,1H),7.27−7.33(m,2H),7.37−7.41(m,1H),7.43−7.49(m,1H)。
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(230mg;0.43mmol)及び1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼン(229.7mg;1.28mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法A)で精製した。収量:140mg。HPLC−MS:m/z:641.5(M+H)+;Rt:2.89分。
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(140mg;0.22mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取HPLC(方法B)で精製した。収量:100mg(75%)。HPLC−MS:m/z:635.1(M+Na);Rt:2.62分。
{2-メチル-4-[3-フェニルエチニル-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
工程A:{2-メチル-4-[3-フェニルエチニル-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{4-[3-ブロモ-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(300mg;0.55mmol)とフェニルアセチレン(113mg;1.11mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法A)によって精製した。収量:150mg。HPLC−MS:m/z:564.5(M+H)+;Rt:3.00分。
{2-メチル-4-[3-フェニルエチニル-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(150mg;0.266mmol)をTHF(2mL)とエタノール(4mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を半時間撹拌し、5%のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:100mg(75%)。HPLC−MS:m/z:535.7(M)+;Rt:2.78分。
{4-[3-シクロプロピルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロプロピルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-シクロプロピルメトキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(200mg;0.43mmol)及び4-プロパ-2-イニル-モルホリン(161mg;1.3mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:173mg;79%。HPLC−MS:m/z:510.1(M)+;Rt:1.9分。
{4-[3-シクロプロピルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(173mg;0.34mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:107mg;66%。HPLC−MS:m/z:482.0(M+H)+;Rt:1.62分。
{4-[3-シクロプロピルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-シクロプロピルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(250mg;0.55mmol)及び4-プロパ-2-イニル-モルホリン(208mg;1.7mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:205mg;75%。HPLC−MS:m/z:496.1(M+H)+;Rt:2.04分。
{4-[3-シクロプロピルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(205mg;0.41mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:160mg;83%。HPLC−MS:m/z:468.1(M+H)+;Rt:1.78分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2,5-ジメチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2,5-ジメチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-2,5-ジメチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(400mg;0.86mmol)及び4-プロパ-2-イニル-モルホリン(321.3mg;2.6mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:350mg;80%。HPLC−MS:m/z:512.2(M+H)+;Rt:2.09分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2,5-ジメチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(350mg;0.68mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:250mg;76%。HPLC−MS:m/z:484.6(M+H)+;Rt:1.87分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェノキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
工程A:{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェノキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[4-(3-ブロモ-5-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-2,5-ジメチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル(300mg;0.71mmol)と4-プロパ-2-イニル-モルホリン(266.1mg;2.1mmol)から表題生成物を調製した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製した。収量:260mg;79%。HPLC−MS:m/z:468.7(M+H)+;Rt:1.94分。
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェノキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(260mg;0.56mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLC(方法B)で精製した。収量:180mg;72%。HPLC−MS:m/z:454.6(M+H)+;Rt:1.77分。δH(400 MHz;CDCl3)1.01(d,6H),2.02−2.10(m,1H),2.28(s,3H),3.10−3,55(m,4H),3.68(d,2H),3.93−4.07(m,4H),4.10(s,2H),4.67(s,2H),6.47(m,1H),6.57−6.59(m,1H),6.66−6.69(m,1H),6.71(d,1H),6.79(dd,1H),6.86(d,1H)。
インビトロでのPPAR-δ活性化活性
PPARの一過性のトランス活性化アッセイは、キメラ試験タンパク質及びレポータータンパク質をそれぞれコードする2つのプラスミドのヒトHEK293細胞への一過性のトランスフェクションに基づく。キメラ試験タンパク質は、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合性ドメイン(LBD)に対する酵母GAL4転写因子に由来するDNA結合ドメイン(DBD)の融合体である。PPAR-LBD部分は、リガンド結合ポケットに加えて、融合タンパク質をPPARリガンド依存性転写因子として機能させる天然の活性化ドメイン(活性化機能2=AF2)もまた含む。GAL4DBDは、キメラのタンパク質をGal4エンハンサー(その何れもHEK293細胞には存在しない)のみに結合するようにするであろう。レポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を推進するGal4エンハンサーを含んでいた。トランスフェクション後、HEK293細胞は、GAL4-DBD-PPAR-LBD融合タンパク質を発現した。その融合タンパク質は、次にルシフェラーゼの発現を調節するGal4エンハンサーに結合し、リガンドの不在下では何も起こらない。PPARリガンドの細胞への添加時に、ルシフェラーゼタンパク質が、PPARタンパク質の活性化に対応する量が産生される。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質の添加後に発光によって測定される。
HEK293細胞をDMEM+10%FCSにおいて増殖させた。トランスフェクションにおいて50−80%の集密度をもたらすようにトランスフェクションの前日に、細胞を96ウェルプレートに播種した。0.64μgのpM1α/γLBD、0.1μgのpCMVβGal、0.08μgのpGL2(Gal4)5及び0.02μgのpADVANTAGEを含む合計で0.8μgのDNAを、製造者の指示(ロシュ)に従ってFuGeneトランスフェクション試薬を用いて、ウェル毎に形質移入した。細胞は、48時間タンパク質を発現させられ、続いて化合物を加えた。
プラスミド: ヒトPPAR-δを、ヒトの肝臓、脂肪組織及び胎盤にそれぞれ由来するmRNAの逆転写によって合成されたcDNAを用いてPCR増幅によって得た。増幅されたcDNAを、pCR2.1にクローン化し、配列決定した。各PPARアイソフォームのリガンド結合ドメイン(LBD)は、PCR(PPARδ:aa128−C末端)によって産生され、フレームを一致させて断片をプラスミドpM1αLBD、pM1γLBD及びpM1δを産生するベクターpM1(Sadowski等(1992), Gene 118, 137)にサブクローニングすることによって、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメイン(DBD)に融合した。生じた融合体を配列決定によって確認した。レポーターは、GAL4認識配列の5の繰り返し(5xCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster等(1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)をコードするオリゴヌクレオチドを、プラスミドpGL2(GAL4)5を産生するベクターpGL2プロモーター(プロメガ)に挿入することによって構築した。pCMVβGalはクローンテックから購入し、pADVANTAGEはプロメガから購入した。
化合物: 全ての化合物をDMSOに溶解し、細胞に加える際に1:1000に希釈した。化合物は、四重で、0.001〜300μMの濃度範囲で試験した。細胞を、24時間化合物で処理され、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくとも2回の別個の実験で試験した。
ルシフェラーゼ試験: 試験化合物を含む媒質を吸引し、1mMのMg++及びCa++を含む100μLのPBSを各ウェルに加えた。ルシフェラーゼアッセイは、製造者の指示(パッカード機器)に従ったLucLiteキットを用いて実施した。発光は、パッカード・ルミカウンターでカウントすることによって定量した。β-ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクションライセートの上清25μlを新しいマイクロプレートへ移した。β-ガラクトシダーゼアッセイは、プロメガ製キットを用いてマイクロウェルプレート中で実施し、Labsystems Ascentマルチスキャンリーダーで読み取った。β-ガラクトシダーゼのデータは、ルシフェラーゼのデータを正規化(トランスフェクション効率、細胞増殖等)するために用いた。
化合物の活性は、未処理試料と比較した折りたたみ誘導として算出する。各化合物に対して、効能(最大活性)は、PPARαに対するWy14643、PPARγに対するロシグリタゾン及びPPARδに対するカルバサイクリンと比較した相対的な活性として与えられる。EC50は、観察された最大活性の50%を与える濃度である。EC50値は、GraphPad PRISM3.02(GraphPad Software, San Diego, Ca)を用いて非線形回帰によって算出した。
上記説明及び/又は特許請求の範囲に開示した特徴は、本発明をその多様な形で実施するために別個にまたその任意の組合せの双方で重要でありうる。
1. 式I:
[上式中、
XはO、S、OCH2、及びSCH2から選択され;
X1はO又はSであり;
R1はH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−1のR1bで置換されたS、0−1のR1bで置換されたO、ハロゲン、0−2のR1bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたS、0−1のR1cで置換されたO、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、0−1のR1dで置換されたS、0−1のR1dで置換されたO、ハロゲン、0−2のR1dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R2は、-C≡C-R2a、-CH=CH-R2a、0−3のR2aで置換されたアリール、及び0−3のR2aで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたS、0−1のR2bで置換されたO、ハロゲン、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換されたヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換された複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたS、0−1のR2cで置換されたO、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換されたヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換された複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、0−1のR2dで置換されたS、0−1のR2dで置換されたO、ハロゲン、0−2のR2dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換されたヘテロアリール、0−2のR2dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2dで置換された複素環から選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R3はハロゲン及び0−2のR3aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R3aは、それぞれの場合において、OH、O、S、ハロゲン、C(O)NH2、C(O)NH-C1−4アルキル、及びC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4dで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4dは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4eで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4eは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、0−2のR4fで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4fは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択される]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
X1はO又はSであり;
R1はH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−1のR1bで置換されたOH、0−1のR1bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、S、O、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−3のR1cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、0−1のR1dで置換されたOH、0−1のR1dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R2は、-C≡C-R2a、0−2のR2aで置換された-CH=CH-R2a、0−3のR2aで置換されたアリール、及び0−3のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、S、0−1のR2cで置換されたO、ハロゲン、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、0−1のR2dで置換されたOH、0−1のR2dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R3はハロゲン及び0−2のR3aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R3aは、それぞれの場合において、OH、O、S、ハロゲン、C(O)NH2、C(O)NH-C1−4アルキル、及びC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4dで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4dは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4eで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4eは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、0−2のR4fで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4fは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択される第1項の化合物。
X1はO又はSであり;
R1はH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換されており;
R1aは、それぞれの場合において、0−1のR1bで置換されたOH、0−1のR1bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、0−1のR1dで置換されたOH、0−1のR1dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR1dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R2は、-C≡C-R2a、0−2のR2aで置換された-CH=CH-R2a、0−3のR2aで置換されたアリール、及び0−3のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、0−1のR2dで置換されたOH、0−1のR2dで置換されたSH、S、O、ハロゲン、0−2のR2dで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2dで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2dで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2dで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、S、O、ハロゲン、NH2、-CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、CF3、及びOCF3から選択され;
R3はハロゲン及び0−2のR3aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R3aは、それぞれの場合において、OH、O、S、ハロゲン、C(O)NH2、C(O)NH-C1−4アルキル、及びC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4dで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4dは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、及び0−2のR4eで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4eは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、0−2のR4fで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R4fは、それぞれの場合において、OH、O、ハロゲン、NH2、NH-C1−4アルキル、及びN(C1−4アルキル)2から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、ハロゲン、CH3、及びCH2CH3から選択される第1項又は第2項の化合物。
[上式中、
R1は、H、C1−8アルキル、ヘテロアリール、及びC3−10シクロアルキルから選択され、ここで各R1基は0−4のR1aで置換され;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル;0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル;0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換されたヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換された複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、及び0−2のR2dで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して、炭素原子及びO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される]
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第1項の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−3のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される第5項の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される第5項又は第6項の化合物。
[上式中、
R1はH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びC3−10シクロアルキルであり、ここで各R1基は0−1のR1aで置換され;
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル;0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル;0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、C1−4アルキルであり;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して、炭素原子及びO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成する]
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第5項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、メタンスルホニル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、C1−4アルキルであり;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成する第8項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成する第8項又は第9項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−4アルキル;0−1のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−1のR1bで置換されたアリール、0−1のR1bで置換されたヘテロアリール、0−1のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−1のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、Cl、F、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R1cは、それぞれの場合において、Cl、F及び複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、C1−4アルキルで置換されていてもよいOH、Cl、F、メタンスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び複素環から選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択される第8項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−3のR1bで置換されたC1−4アルキル;0−1のR1bで置換されたC2−6アルキニル、0−1のR1bで置換されたアリール、0−1のR1bで置換され、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−1のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−1のR1bで置換された5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、Cl、F、メタンスルホニル、0−3のR1cで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R1cは、それぞれの場合において、Cl、F及び炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたC1−6アルキル、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、C1−4アルキルで置換されていてもよいOH、Cl、F、メタンスルホニル、アリール、炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO及びNから選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択される第11項に記載の化合物。
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(4-クロロ-フェニルエチニル)-5-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-ブト-2-イニルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-クロロ-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-ペンタ-1-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-リニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;及び
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される第1項に記載の化合物。
{4-[3-シクロヘキシルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
[4-(3-シクロペンチルオキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
{4-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
[4-(3-シクロペンチルメトキシ-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(2-エチル-ブトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-シクロペンチルメトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
[4-(3-イソブトキシ-5-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
{4-[3-イソブトキシ-5-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;及び
{2-メチル-4-[3-フェニルエチニル-5-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される第1項に記載の化合物。
[上式中、
R1は1−2のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換されたヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換された複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、及び0−2のR2dで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される]
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第1項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、0−1のR2cで置換されたOH、0−1のR2cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR2cで置換されたアリール、0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、0−2のR2dで置換されたアリール、0−2のR2dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールから選択され;
R2dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される第35項に記載の化合物。
[上式中、
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール及び0−2のR2bで置換されたヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び複素環から選択される]
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第35項に記載の化合物。
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R2aは、0−2のR2bで置換されたアリール、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールから選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、C5−6シクロアルキル、及び炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択される第37項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換されたヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換された複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換されたヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換された複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換されたヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換された複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2は、0−3のR2aで置換されたアリール又は0−2のR2aで置換されたヘテロアリールであり;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換されたヘテロアリール、及び0−2のR2bで置換された複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される第4項に記載の化合物。
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC3−10シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−8員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、0−1のR1cで置換されたOH、0−1のR1cで置換されたSH、Cl、F、0−2のR1cで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R1dは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R2は、0−3のR2aで置換されたアリール又は0−2のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリールであり
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−10員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルから選択され;
R3はCl、F、CH3、及びCH2CH3から選択され;
あるいは、R3及びR5eは共同して炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される0−2のヘテロ原子からなり、R3及びR5eによって形成される架橋部分に0−2の環二重結合がある5、6、又は7員環を形成し;
R4aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R4cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5aは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5bは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5cは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5dは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択され;
R5eは、それぞれの場合において、H、Cl、F、及びCH3から選択される第39項に記載の化合物。
[上式中、
R1は1のR1aで置換されたC1−4アルキルであり;
R1aは、それぞれの場合において、0−2のR1bで置換されたアリール、0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1bは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、0−2のR1cで置換されたC1−4アルキル、0−2のR1cで置換されたC2−4アルケニル、0−2のR1cで置換されたアリール、0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1cで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR1cで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択され;
R1cは、それぞれの場合において、OH、SH、Cl、F、NH2、-CN、NO2、C1−4アルキル、及びC2−4アルケニル、0−2のR1dで置換されたアリール、0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR1dで置換されたC3−6シクロアルキル、及び0−2のR1dで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる3−6員の複素環から選択され;
R2は、0−2のR2aで置換されたアリール又は0−2のR2aで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリールであり;
R2aは、それぞれの場合において、0−1のR2bで置換されたOH、0−1のR2bで置換されたSH、Cl、F、0−2のR2bで置換されたNH2、-CN、NO2、0−2のR2bで置換されたC1−4アルキル、0−2のR2bで置換されたC2−6アルケニル、0−2のR2bで置換されたアリール、0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−4のヘテロ原子からなる5−6員のヘテロアリール、0−2のR2bで置換されたC5−6シクロアルキル、及び0−2のR2bで置換され、炭素原子とO、N、及びS(O)0−2から選択される1−2のヘテロ原子からなる5−6員の複素環から選択される]
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第40項に記載の化合物。
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