KR20080025747A - Ｐｐａｒ-델타 활성제로서의 페녹시 아세트산 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페녹시-아세트산 및 그것을 함유하는 제약 조성물 및 그것의 사용 방법을 설명한다. 페녹시-아세트산은 PPAR-δ의 활성제이며, PPAR-δ에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다.
페녹시-아세트산, 과산화소체 증식제-활성화 수용체, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈당증, 대사증후군, 트리글리세리드, 인슐린, 콜레스테롤, 심혈관질환
Description
본 발명은 신규 페녹시-아세트산, 그것을 포함하는 제약, 및 그것의 사용방법에 관한 것이다. 페녹시-아세트산은 과산화소체 증식제-활성화 수용체(PPAR)-δ의 활성제이다.
관상동맥질환(CAD)은 제2형 당뇨병 및 대사증후군 환자(즉, 내당능장애, 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및/또는 비만의 '죽음의 4중주' 카테고리에 들어가는 환자)에서 주요 사망 원인이다.
저지질 피브레이트 및 항당뇨 티아졸리딘디온은 개별적으로 온건한 효과적인 트리글리세리드-저하 활성을 나타내지만, 이들은 제2형 당뇨병이나 대사증후군 환자에서 종종 관찰되는 이상지질혈증을 위한 단독 치료제로서 선택될 정도로 충분히 강력하거나 효과적인 것은 아니다. 티아졸리딘디온은 또한 제2형 당뇨병 동물 모델 및 인간의 혈중 글루코오스 수준을 효과적으로 저하시킨다. 그러나, 피브레이트계 화합물은 혈당지수에는 유리한 영향을 미치지 않는다. 이들 화합물의 분자적 작용에 대한 연구는 티아졸리딘디온 및 피브레이트가 과산화소체 증식제-활성화 수용체(PPAR) 패밀리의 각각의 전사인자들을 활성화함으로써 그 작용을 발휘하며, 그 결과 혈장 트리글리세리드 함량의 조절에 중요한 참여자인 특정 효소와 아포리포프로테인의 발현이 각각 증가 및 감소된다는 것을 시사한다.
초기에는 PPAR-δ 활성화가 글루코오스 또는 트리글리세리드 수준의 조정에 관련되지 않는다고 보고되었다(Berger et al., J. Biol . Chem . 1999, 274, 6718-6725). PPAR-δ 활성화가 db/db 마우스에서 HDL 콜레스테롤의 수준을 증가시킨다는 것이 나중에 밝혀졌다(Leibowitz et al., FEBS letters 2000, 473, 333-336). 더 나아가, PPAR-δ 작용제는 작고 조밀한 LDL 수준을 낮추고 트리그리세리드와 인슐린을 제공하지 않으면서 인슐린저항성이고 비만인 중년의 붉은털 원숭이에게 투약했을 때 혈청 HDL 콜레스테롤에 극적인 용량-의존성 상승을 일으켰다(Oliver et al., PNAS 2001, 98, 5306-5311). 또한, PPAR-δ 활성화가 역 콜레스테롤 전달체 ATP-결합 카세트 A1을 증가시켰으며, 아포리포프로테인 A1-특이적 콜레스테롤의 유출을 유도했음이 동일한 논문에 나타나 있다. 더 나아가, PPAR-α 녹아웃 마우스에서 근육의 지방산 산화에 PPAR-δ가 연루된다는 것이 실증되었다. Muoio 등(J. Biol. Chem . 2002, 277, 26089-26097)은 골격근에서 PPAR-δ의 높은 수준이 PPAR-α의 결핍을 보상할 수 있음을 밝혔다. 콜레스테롤 항상성에 대한 영향에 더하여, PPAR-δ 치료는 혈장 글루코오스 및 인슐린을 저하시키고, 당뇨병 ob/ob 및 db/db 마우스와 고지방식으로 유도한 인슐린저항성 마우스에서 인슐린 민감성을 개선한다는 것이 관찰되었다(PNAS 2003, 100, 15924-15929; PNAS 2006, 103, 3444-3449). 이들 관찰한 바를 함께 고려하면, PPAR-δ 활성화가 제2형 당뇨병, 심혈관질환 및 죽상경화증, 고트리글리세리드혈증, 및 혼성 이상지질혈증을 포함하는 상태들의 치 료 및 예방에 유용하다는 것을 시사한다(WO 01/00603).
많은 PPAR-δ 화합물들이 고혈당증, 고지혈증, 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용하다고 보고되었다(WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137 및 WO 97/27847). WO 2004/093879, WO 2004/092117, WO 2004/080947, WO 2004/080943, WO 2004/073606, WO 2004/063166, WO 2004/063165, WO 2003/072100, WO2004/060871, WO2004/005253, WO 2003/097607, WO 2003/035603, WO 2004/000315, WO2004/000762, WO2003/074495, WO2002/070011, WO 2003/084916, US 2004/0209936, WO2003/074050, WO2003/074051, WO 2003/074052, JP 2003/171275, WO 2003/033493, WO2003/016291, WO2002/076957, WO 2002/046154, WO 2002/014291, WO 2001/079197, WO2003/024395, WO2002/059098, WO 2002/062774, WO 2002/050048, WO 2002/028434, WO 2001/000603, WO 2001/060807, WO 97/28149, WO 2001/034200, WO 99/04815, WO 2001/25226, WO 2005/097098; WO 2005/097762; WO 2005/097763.
단일 접근법으로서 글루코오스를 저하시키는 것은 제2형 당뇨병 및 대사증후군과 관련된 대혈관 합병증을 극복하지 못했다. 따라서, 제2형 당뇨병 및 대사증후군의 신규 치료제는 이들 증후군과 관련된 명백한 고트리글리세리드혈증의 저하와 고혈당증의 완화를 목표로 해야 한다. 이것은 다양한 정도의 PPAR-δ 활성화를 나타내는 화합물들을 연구함으로써, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 즉 내당능장애, 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및/또는 비만을 포함하는), 심혈관질환(죽상경화증을 포함하는) 및 고콜레스테롤혈증과 같은 질환의 치료 에서 큰 잠재력을 갖는 효과적인 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤 및/또는 글루코오스 저하 약물의 개발을 이끌어야 한다는 것을 시사한다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 PPAR-δ 활성제로서 유용한 신규의 페녹시-아세트산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 한 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병을 치료하는 신규 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 한 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 신규 방법을 제공하며, 이때 상기 질환은 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증, 관상동맥질환 및 심근허혈), 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 한 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 신규 방법을 제공하며, 이때 상기 질환은 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병 내지는 인슐린 요구성 제2형 당뇨병, 포유동물 세포(예를 들어, 랑게르한스섬의 베타세포)에서 아폽토시스의 감소, 신질환(예를 들어, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군 및 고혈압성 신경화증), 치매에서 인지기능의 개선, 당뇨합병증의 치료, 건선, 다낭난소증후군(PCOS), 골손실(예를 들어, 골다공증)의 예방 및 치료, 그리고 죽상경화증의 생체-마커(예를 들어, c-반응성 단백질(CRP), TNF-α 및 IL-6)의 저하로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 신규 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서 신규 화합물의 사용을 제공한다.
이들 및 다른 목적들은 이후의 상세한 설명을 통해 명백해질 것이며, 이러한 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 PPAR-δ 활성제라는 본 출원인의 발견에 의해 달성되었다:
발명의 상세한 설명
제 1 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(화학식 I)
상기 식에서,
X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S이고;
R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 S, 0-1 R1b로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b 로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 S, 0-1 R1c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 S, 0-1 R1d로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R1d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R2는 -C≡C-R2a, -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환된 헤 테로아릴로부터 선택되고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 S, 0-1 R2b로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 S, 0-1 R2c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 S, 0-1 R2d로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R2d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R3a는 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, 및 탄소 원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 OH, 0-1 R1b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 OH, 0-1 R1d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R2는 -C≡C-R2a, 0-2 R2a로 치환된 -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2b 로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, S, 0-1 R2c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 OH, 0-1 R2d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2d 로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R3a은 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 OH, 0-1 R1b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 OH, 0-1 R1d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R2는 -C≡C-R2a, 0-2 R2a로 치환된 -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 OH, 0-1 R2d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R3a는 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, C1 -8 알킬, 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알 케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 및 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 H, C1 -8 알킬, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-4 R1a 로 치환되고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3-10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환 된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환 되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 H 또는 1-4 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1- 4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐;로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서,본 발명은 화학식 IIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 및 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알 킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택되 고;
R2c는 각각 C1 -4 알킬이고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 0-1 R2c로 치환된 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 C1 -4 알킬이고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3;로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학 적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 H 또는 1 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1- 2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2 개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -4 알킬; 0-1 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R1b로 치환된 아릴, 0-1 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-1 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-1 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 Cl, F, 메탄술포닐, 및 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R1c는 각각 Cl, F, 및 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 OH, Cl, F, 메탄술포닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -4 알킬; 0-1 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R1b로 치환된 아릴, 0-1 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-1 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-1 R1b로 치환된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 Cl, F, 메탄술포닐, 및 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R1c는 각각 Cl, F, 및 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 OH, Cl, F, 메탄술포닐, 아릴, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIb의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2a가 헤테로환으로 치환된 C1 -4 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2a가 모르폴리닐로 치환된 C1 -4 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3이 Cl 및 CH3로부터 선택된 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 X가 S 및 SCH2로부터 선택된 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 X가 S인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 X가 SCH2인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 X1이 O인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 X1이 S인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한 다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 0-1 R1a로 치환된 아릴인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R1a는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R1a는 0-1 R1b로 치환된 아릴이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택되다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R1a는 0-1 R1b로 치환된 헤테로아릴이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R1a는 0-1 R1b로 치환된 헤테로시클릴이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신 규 화합물을 제공하며, 이때 R1a는 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2a가 R2b로 치환된 아릴인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R2b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2a가 R2b로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R2b는 R2c로 치환된 아릴로부터 선택되고; R2c는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2a가 R2b로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공하며, 이때 R2b는 R2c로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R2c는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 다음의 화합물로부터 선택된 신규 화합물을 제공한다:
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-클로로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-부트-2-인일옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-펜트-1-인일-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질-술파닐]-페녹시}-아세트산;
또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염.
다른 구체예에서, 본 발명은 다음의 화합물로부터 선택된 신규 화합물을 제공한다:
{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸- 페녹시}-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-시클로펜틸옥시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-시클로펜틸메톡시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메 틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-이소부톡시-5-페닐에티닐-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및
{2-메틸-4-[3-페닐에티닐-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산,
또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환 된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학 적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되 고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 신규 화합물을 제공하며, 상기 식에서
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2는 0-3 R2a로 치환된 아릴 또는 0-2 R2a로 치환된 헤테로아릴이고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2b로 치환 된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 신규 화합물을 제공하며, 상기 식에서
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a은 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c 로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2는 0-3 R2a로 치환된 아릴 또는 0-2 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴이고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2b로 치환 된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ib의 신규 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 1 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로 원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2는 0-2 R2a로 치환된 아릴 또는 0-2 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴이고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 신규 화합물 제약 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 본 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병의 신규 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허 용되는 염의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법을 제공하며, 이때 상기 질환은 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작 (TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 한 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법을 제공하며, 이때 상기 질환은 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병 내지는 인슐린 요구성 제2형 당뇨병, 포유동물 세포(랑게르한스섬의 베타세포)에서 아폽토시스의 감소, 신질환(예를 들어, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군 및 고혈압성 신경화증), 치매에서 인지기능의 개선, 당뇨합병증의 치료, 건선, 다낭난소증후군(PCOS), 골손실(예를 들어, 골다공증)의 예방 및 치료, 그리고 죽상경화증의 생체-마커(예를 들어, c-반응성 단백질(CRP), TNF-α 및 IL-6)의 저하로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 신규 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항비만제, 식욕조절제, 항당뇨제, 항고혈압제, 당뇨병으로 인한 또는 그와 관련된 합병증의 치료제, 및 비만으로 인한 또는 그와 관련된 합병증 및 장애의 치료제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약물학적 활성 물질과 병용 투여된다.
적합한 추가 물질은 CART(코카인 암페타민 조절 전사) 작용제, NPY(뉴로펩티드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF(종양괴사인자) 작용제, CRF(코르티코트로핀 방출인자) 작용제, CRF BP(코르티코트로핀 방출인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작용제, MCH(멜라닌세포-농축 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼성 세로토닌 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장호르몬, 성장호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3(언커플링 단백질 2 또는 3) 조정제, 렙틴 작용제, DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용제) 조정제 또는 TR β 작용제로부터 선택될 수 있다.
적합한 항비만제는 렙틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 마진돌, 및 펜테르민을 포함한다.
적합한 항당뇨제는 인슐린, 경구활성 저혈당제, 및 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체(WO 98/08871 참조)를 포함한다.
바람직하게, 경구활성 저혈당제는 술포닐유레아, 바이구아니드, 메글리티니드, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제(WO 99/01423 참조), GLP-1 작용제, 칼륨채널 개방제(WO 97/26265 및 WO 99/03861 참조), DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 억제제, 글루코오스 신생합성 및/또는 글루코겐 분해의 자극에 연루되는 간 효소의 억제제, 글루코오스 재흡수 조정제, 지질대사 변경 화합물(예를 들어, 항고지혈증제 및 항지질증제), 음식섭취 저하 화합물, RXR 작용제, β-세포의 ATP-의존성 칼륨채널 작용제, 및 티아졸리딘디온류(예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 및 로지글리타존)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용 투여되는 제제는 또한 술포닐유레아(예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 및 글리카지드), 바이구아니드(예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드(예를 들어, 라파글리니드 및 세나글리니드), α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 미글리톨 및 아카르보스), β-세포의 ATP-의존성 칼륨채널 작용제(예를 들어, 상기 술포닐유레아 및 레파글리니드), 및 나테글리니드를 포함한다.
항고지혈증제 또는 항지질증제는 아포리포프로테인 A-I 밀라노, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 테사글리타자르, 무라글리타자르, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, 토르세트라피브, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 세리바스틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아시피목스, 아제티미베, 프로부콜, 덱스트로티록신, 및 니코틴산을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 화합물들 중 하나 이상과 병용하여 투여된다(예를 들어, 술포닐유레아와 메트로프민, 술포닐유레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 술포닐유레아, 인슐린과 메트포르민, 또는 인슐린과 로바스타틴을 병용하여).
항고혈압제의 예는 β-차단제(예를 들어, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 및 메토프롤롤), ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제(예를 들어, 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 및 라미프릴), 칼슘채널 차단제(예를 들어, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 및 베라파밀), 및 α-차단제(예를 들어, 독사조신, 유라피딜, 프라조신, 및 테라조신)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 상기 언급된 화합물들 중 하나 이상 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 약물학적 활성 물질의 어떤 적합한 조합도 본 발명의 범위 내인 것으로 고려됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 25℃, pH 7.0에서 측정했을 때 적어도 0.1mg/L의 수용해도를 갖는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 용해도는 적어도 0.5mg/L이다. 더더욱 바람직하게 용해도는 적어도 1mg/L이다. 더욱더 바람직하게 용해도는 적어도 2mg/L이다. 더욱 바람직하게 용해도는 적어도 10mg/L이다. 더더욱 바람직하게 용해도는 적어도 50mg/L이다. 더욱더 바람직하게 용해도는 적어도 200mg/L이다.
본 발명의 화합물은 PPAR 일시적 전사활성 분석법에 의해 측정했을 때 5μm 이하의 IC50 값을 갖는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 IC50 값은 1μm 이하이다. 더더욱 바람직하게 IC50 값은 500nM 이하이다. 더욱더 바람직하게 IC50 값은 100nM 이하이다. 더욱 바람직하게 IC50 값은 50nM 이하이다. 더더욱 바람직하게 IC50 값은 25nM 이하이다. 더욱더 바람직하게 IC50 값은 10nM 이하이다. 또 더욱 더 바람직하게는 IC50 값은 5nM 이하이다.
본 발명의 화합물은 1000g/mol 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 분자량은 750g/mol 이하이다. 더욱 바람직하게 분자량은 600g/mol 이하이다. 더욱더 바람직하게 분자량은 550g/mol 이하이다. 더욱 바람직하게 분자량은 500g/mol 이하이다. 더더욱 바람직하게 분자량은 400g/mol 이하이다.
본 발명의 화합물은 pH 7.4에서 이온화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 5.5-9의 pH에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 갖는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 6-8의 pH에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진다. 더더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 6.5-7.5의 pH에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진다. 더욱더 바람직하게, 본 발명의 화합물은 pH 7.4에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진다.
본 발명의 화합물은 5.5-9의 pH에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진 쯔위터-이온성인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 6-8의 pH에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진 쯔위터-이온성이다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 6.5-7.5의 pH에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진 쯔위터-이온성이다. 더더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 pH 7.4에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진 쯔위터-이온성이다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제뿐만 아니라, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(제19판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., 펜실베니아 이스톤, 1995)에 개시된 것들과 같이, 종래의 기술에 따라서 어떤 다른 공지된 애쥬번트 및 부형제와 함께 조제될 수 있다. 제약 조성물은 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액, 및 국소 도포제를 포함하는 종래의 형태를 띨 수 있다.
전형적인 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 제약학적으로 허용되는 산부가염으로 본 발명의 화합물을 포함하며, 부형제는 담체 또는 희석제이거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 캡슐, 샤세, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다. 조성물 제조에 있어서는 제약 조성물을 제조하는 종래의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물이 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체로 희석되거나, 앰풀, 캡슐, 샤세, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 안에 넣어질 것이다. 담체가 희석제로서 사용될 때, 그것은 비히클, 부형제, 또는 활성 화합물용 매체로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 과립형 고상 용기 상에, 예를 들어 샤세 안에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예로서 물, 염용액, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리히드록시에톡시화 캐스톨유, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 테라알바, 수크로오스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘스테아레이트, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급알킬에테르, 규산, 지방산, 지 방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 본 분야에 공지된 어떤 서방성 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 또한, 제제는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제제는 본 분야에 잘 공지된 과정을 사용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속방출, 지속방출 또는 지연방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
제약 조성물은 멸균될 수 있고, 원할 경우 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액 및/또는 착색물질 등과 혼합될 수 있으며, 이것들은 활성 화합물과 해로운 방식으로 반응하지 않는다.
투여경로는 적합한 작용부위 또는 원하는 작용부위로 활성 화합물을 효과적으로 수송하는 어떤 경로일 수 있으며, 예를 들어 경구, 비강, 폐, 경피 또는 비경구, 예를 들어 직장, 저장소, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안용액 또는 연고 등의 경로가 있고, 경구경로가 바람직하다.
고상 담체가 경구투여를 위해 사용될 경우, 제조물은 정제로 만들어지거나, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어지거나, 또는 구내정 또는 로젠지의 형태로 만들어질 수 있다. 액상 담체가 사용될 경우, 제조물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비-수성 액상 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사액의 형태로 만들어질 수 있다.
비강투여를 위해서 제조물은 에어로졸 용도에 알맞은 액상 담체, 특히 수성 담체 중 용해 또는 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 용해제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 흡수증진제, 예를 들어 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린, 또는 보존제, 예를 들어 파라벤과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 용도를 위해서는 주사 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록시화 캐스톨유 중에 활성 화합물이 용해된 수성 용액이 특히 적합하다.
경구 용도에는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 가진 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하다. 정제, 당의정, 또는 캡슐용의 바람직한 담체는 락토오스, 옥수수녹말 및/또는 감자녹말을 포함한다. 시럽 또는 엘리시르가 사용될 수 있으며, 이 경우에는 감미된 비히클이 사용될 수 있다.
원한다면, 본 발명의 제약 조성물은 전술한 것들과 것은 추가의 약물학적 활성 물질과 조합하여 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈당조절과 관련된 질환의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 개선이 필요한 포유동물, 특히 인간에게 투여될 수 있다. 또한, 포유동물은 가축류, 예를 들어 가족 같은 애완동물, 및 야생동물 등의 비-가축류 동물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐서 효과적일 것으로 기대된다. 전형적인 경우 투약량은 1일당 약 0.001 내지 약 100mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.01 내지 약 50mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 1일당 0.05 내지 약 10mg/kg 체중의 범위이며, 이것은 1 내지 3회 투약량 등 1회 이상의 투약량으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여빈도 및 투여방식, 치료 대상자의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료된 상태의 성질 및 심각도, 및 치료될 어떤 부수적인 질환, 그리고 당업자에게 자명한 다른 요인들에 좌우될 것이다.
제제는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있다. 1일당 1 내지 3회 등, 1일당 1회 이상의 경구투여에 알맞은 전형적인 단위 제형은 0.05 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg을 함유할 수 있다.
정의
본원에 설명된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고자료로서 본원에 포함된다.
"치환된"은 하나 이상의 수소원자가 지정된 치환체로 대체된 것을 의미한다. 제약학적으로 안정한 화합물들만이 포함되도록 의도된다.
정의에 대한 예들이 제공된 경우, 그 정의가 특정 실시예에만 한정된다는 것을 의미하지 않는다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발견되는 원자들의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지지만 질량번호는 다른 원자들을 포함한다. 제한은 아닌 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
O 또는 S가 각각 옥소 및 술포 치환체로서 기재된 경우, 탄소원자가 O 또는 S에 의해 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, 알킬이 O로 치환되었다면, 에테르가 형성될 것이다. 바람직하게, 0-0, O-S, O-N, S-S, 및 S-N와 같은 헤테로원자-헤테로원자 결합은 형성되지 않는다.
"알킬"은 지정된 수의 탄소원자(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 및 2-에틸부틸을 포함한다.
"알케닐"은 지정된 수의 탄소원자(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기를 모두 포함한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 2-메틸부테닐을 포함한다.
"알키닐"은 지정된 수의 탄소원자(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 모두 포함한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 2-메틸부티닐을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 플루오렌, 안트라센, 페난트레닐, 아줄레닐, 및 부분 포화된 2-환 탄소환 고리를 포함한다. 부분 포화된 2-환 탄소환 고리는 8, 9, 10, 11, 또는 12개 탄소원자, 바람직하게는 8, 9, 또는 10개 탄소원자로 구성된다. 부분 포화된 2-환 탄소환 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,4α,5,8,8α-헥사히드로나프틸, 및 1,3α-디히드로펜탈렌을 포함한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
"시클로알킬"은 지정된 수의 탄소원자와 탄소원자들 사이에 단일결합만을 갖는 고리를 말한다. 시클로알킬의 예는, 제한은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부 틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
"헤테로아릴"은 탄소원자와 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 1-, 2- 또는 3-환 고리를 말하며, 이때 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된다. 황이 존재할 경우, 그것은 1- 또는 2-산화될 수 있다. 질소가 존재할 경우, 그것은 N, NH 또는 치환된 N일 수 있다. 질소원자와의 결합이 4차 질소를 만들지 않는 경우, 헤테로환은 탄소원자 또는 질소원자에 의해 부착될 수 있다. 헤테로아릴이 2-환인 경우, 헤테로원자(들)는 고리의 한쪽 또는 양쪽 모두에 존재할 수 있다. 헤테로아릴이 3-환인 경우, 고리 중 1개, 2개 또는 3개 모두에 헤테로원자(들)가 존재할 수 있다. 헤테로환이 1-환인 경우, 이 고리는 방향족(예를 들어, 완전 불포화)이다. 헤테로아릴이 2-환 또는 3-환인 경우, 적어도 1개의 고리는 방향족이다.
"헤테로아릴"의 예는 피롤릴(예를 들어, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일), 푸라닐(예를 들어, 푸란-2-일, 푸란-3-일), 티에닐(예를 들어, 티엔-2-일, 티엔-3-일), 옥사졸릴(예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일), 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일), 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일), 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일), 이속사졸릴(예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일), 이소티아졸릴(예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일), 1,2,3-트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일), 1,2,4-트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 1,2,3-옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일), 1,2,4-옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,5-옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일), 1,3,4-옥사디아졸릴(예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,3-티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,2,4-티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일), 1,2,5-티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일), 1,3,4-티아디아졸릴(예를 들어, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 피라닐(예를 들어, 피란-2-일), 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일), 피리다지닐(예를 들어, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일), 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐, 아제피닐, 아제시닐, 인돌릴(예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 이소인돌릴, 벤조푸라닐(예를 들어, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]푸란- 3-일, 벤조[b]푸란-5-일, 벤조[c]푸란-2-일, 벤조[c]푸란-3-일, 벤조[c]푸란-5-일), 벤조-티에닐(예를 들어, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[b]티엔-3-일, 벤조[b]티엔-5-일, 벤조[c]티엔-2-일, 벤조[c]티엔-3-일, 벤조[c]티엔-5-일), 인다졸릴(예를 들어, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 인다졸-5-일), 인돌리지닐(예를 들어, 인돌리진-1-일, 인돌리진-3-일), 벤조피라닐(예를 들어, 벤조[b]피란-3-일, 벤조[b]피란-6-일, 벤조[c]피란-1-일, 벤조[c]피란-7-일), 벤지미다졸릴(예를 들어, 벤지미다졸-1-일, 벤지미다졸-2-일, 벤지미다졸-5-일), 벤조티아졸릴(예를 들어, 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일), 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐(예를 들어, 1,8-나프티리딘-2-일, 1,7-나프티리딘-2-일, 1,6-나프티리딘-2-일), 프탈라지닐(예를 들어, 프탈라진-1-일, 프탈라진-5-일), 프테리디닐, 퓨리닐(예를 들어, 퓨린-2-일, 퓨린-6-일, 퓨린-7-일, 퓨린-8-일, 퓨린-9-일), 퀴나졸리닐(예를 들어, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-6-일), 신놀리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일), 이소퀴놀리닐(예를 들어, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일), 퀴녹살리닐(예를 들어, 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일), 피롤로피리디닐(예를 들어, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐), 푸로피리디닐(예를 들어, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐), 티에노피리디닐(예를 들어, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예를 들어, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐), 이미다조피리미디닐(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[3,4-a]피리미디닐), 피라졸로피리디닐(예를 들어, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐), 피라졸로피리미디닐(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐), 티아졸로피리디닐(예를 들어, 티아졸로[3,2-d]피리디닐), 티아졸로피리미디닐(예를 들어, 티아 졸로[5,4-d]피리미디닐), 이미다조티아졸릴(예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸릴), 트리아졸로피리디닐(예를 들어, 트리아졸로[4,5-b]피리디닐), 트리아졸로피리미디닐(예를 들어, 8-아자퓨리닐), 카르바졸릴(예를 들어, 카르바졸-2-일, 카르바졸-3-일, 카르바졸-9-일), 페녹사지닐(예를 들어, 페녹사진-10-일), 페나지닐(예를 들어, 페나진-5-일), 아크리디닐(예를 들어, 아크리딘-9-일, 아크리딘-10-일), 페노티아지닐(예를 들어, 페노티아진-10-일), 카르보리닐(예를 들어, 피리도[3,4-b]인돌-1-일, 피리도[3,4-b]인돌-3-일), 페난트롤리닐(예를 들어, 페난트롤린-5-일), 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐(예를 들어, 4,5-디히드로이미다졸-2-일, 4,5-디히드로이미다졸-1-일), 인돌리닐(예를 들어, 2,3-디히드로인돌-1-일, 2,3-디히드로인돌-5-일), 디히드로벤조푸라닐(예를 들어, 2,3-디히드로벤조-[b]푸란-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일), 디히드로벤조티에닐(예를 들어, 2,3-디히드로벤조-[b]티엔-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]티엔-5-일), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-5-일), 디히드로벤조피라닐(예를 들어, 3,4-디히드로벤조[b]피란-3-일, 3,4-디히드로벤조[b]피란-6-일, 3,4-디히드로벤조[c]피란-1-일, 디히드로벤조[c]피란-7-일), 옥사졸리닐(예를 들어, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-4-일, 4,5-디히드로옥사졸-5-일), 이속사졸리닐, 옥사제피닐, 테트라히드로-인다졸릴(예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-4-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-6-일), 테트라히드로벤지미다졸릴(예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로벤지미다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤지미다졸-5-일), 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딜(예를 들어, 4,5,6,7- 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-6-일), 테트라히드로퀴놀리닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐), 테트라히드로이소퀴놀리닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐), 테트라히드로퀴녹살리닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐), 스피로[이소퀴놀린-3,1'-시클로헥산]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]티오펜]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]푸란]-1-일, 스피로[피페리딘-4,3'-벤조[b]푸란]-1-일, 스피로[피페리딘-4,3'-쿠마린]-1-일이다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐이다.
"헤테로아릴"의 다른 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 프테리디닐 및 퓨리닐이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로환"(헤테로환)은 탄소원자와 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 1-, 2- 또는 3-환 고리를 말하며, 이때 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된다. 황이 존재할 경우, 그것은 S, S(O), 또는 S(O)2일 수 있다. 질소가 존재할 경우, 그것은 N, NH, 치환된 N, 또는 N-옥시드일 수 있다. 헤테로환은 포화 고리 또는 부분 포화 고리이다. 헤테로환의 0-2개의 CH2 기는 C(O)로 대체될 수 있다. 질소원자와의 결합이 4차 질소를 만들지 않는 경우, 헤테로환 은 탄소원자 또는 질소원자에 의해 부착될 수 있다. 헤테로환이 2-환인 경우, 헤테로원자(들)는 고리의 한쪽 또는 양쪽 모두에 존재할 수 있다. 헤테로환이 3-환인 경우, 헤테로원자(들)는 고리 중 1개, 2개 또는 3개 모두에 존재할 수 있다.
"헤테로환"의 예는 아지리디닐(예를 들어, 아지리딘-1-일), 아제티디닐(예를 들어, 아제티딘-1-일, 아제티딘-3-일), 옥세타닐, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일), 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일), 옥사졸리디닐(예를 들어, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일), 티아졸리디닐(예를 들어, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일), 이소티아졸리디닐, 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 호모피페리디닐(예를 들어, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일), 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일), 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예를 들어, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일), 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐(예를 들어, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로티에닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로피라닐(예를 들어, 2-테트라히드로피라닐), 테트라히드로티오피라닐(예를 들어, 2-테트라히드로티오피라닐), 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 옥타히드로인돌릴(예를 들어, 옥타히드로인돌-1-일, 옥타히드로인돌-2-일, 옥타히드로인돌-3-일, 옥타히드로-인돌-5-일), 데카히드로퀴놀리닐(예를 들어, 데 카히드로퀴놀린-1-일, 데카히드로퀴놀린-2-일, 데카히드로퀴놀린-3-일, 데카히드로퀴놀린-4-일, 데카히드로퀴놀린-6-일), 데카히드로퀴녹살리닐(예를 들어, 데카히드로퀴녹살린-1-일, 데카히드로퀴녹살린-2-일, 데카히드로퀴녹살린-6-일), 3-아자-바이시클로[3.2.2]노닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥실, 2,5-디아자바이시클로-[2.2.1]헵틸, 아트로피닐, 트로피닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데카닐(예를 들어, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐(예를 들어, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일), 8-아자스피로[4.5]데카닐(예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸-1-일, 8-아자스피로-[4.5]데칸-8-일), 2-아자스피로[5.5]운데카닐(예를 들어, 2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 2,8-디아자-스피로[4.5]데카닐(예를 들어, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2,8-디아자스피로[5.5]운데카닐(예를 들어, 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐(예를 들어, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-1-일, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일, 및 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)이다.
"헤테로환"의 바람직한 예는 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸린, 이속사졸리디닐, 이속사졸린, 티옥사졸리디닐, 티옥사졸린, 이소티옥사졸리디닐, 이소티옥사졸린, 트 리아졸리디닐, 트리아졸리닐, 테트라졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피란, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐이다. 바람직한 헤테로환 기는 피페리디닐 및 포리폴리닐이다.
"치료학적 유효량"은 단독으로 또는 병용 투여되었을 때 글루코키나제를 활성화하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 의미이다.
"치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태의 소인을 가지지만 아직 질환을 가진다고 진단되지는 않았을 때 포유동물에서 질환-상태가 발생하는 것의 예방; (b) 질환-상태의 억제, 예를 들어 그것의 전개의 정지 또는 서행, 및/또는 (c) 질환-상태의 완화, 예를 들어 질환-상태 자체 또는 이 질환-상태의 어떤 증상의 퇴보의 야기를 포함한다.
제약학적으로 허용되는 염은 제약학적으로 허용되는 산부가염, 제약학적으로 허용되는 염기부가염, 제약학적으로 허용되는 금속염, 암모늄염, 및 알킬화된 암모늄염을 포함한다. 산부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 말델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 및 케토글루타르레이트를 포함한다. 제약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가의 예는 본원에 참고자료로 포함되는 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 기재된 제약학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 아연, 및 칼슘 염을 포함한다. 아민 및 유기아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 및 구아니딘을 포함한다. 양이온 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물을 에테르, THF, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등의 용매 중에서 1 내지 4 당량의 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 수소화 나트륨, 탈륨 t-부톡시드, 수산화 칼슘, 및 수산화 마그네슘과 같은 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 용매 혼합물이 사용될 수도 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아디딘 및 이들의 유도체 등과 같은 유기염기가 또한 사용될 수 있다. 또는 달리, 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등의 용매 중에서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산 및 타르타르산 과 같은 산으로 처리함으로써 어디든 이용가능한 산부가염이 제조된다. 용매 혼합물이 사용될 수도 있다.
어디든 가능한 과정으로 단일 거울상이성질체 형태의 반응물을 사용하여, 또는 단일 거울상이성질체 형태의 시약 또는 촉매의 존재하에 반응을 수행하여, 또는 종래의 방법에 의해 입체이성질체의 혼합물을 분해함으로써 본 발명의 일부를 형성하는 화합물들의 입체이성질체가 제조될 수 있다. 바람직한 방법의 일부는 미생물 분해, 효소 분해, 어디든 이용가능한 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 및 락트산과 같은 키랄 산 또는 부루신, (R)- 또는 (S)-페닐에틸아민, 기나피 알칼로이드 및 그 유도체와 같은 키랄 염기와 함께 형성된 부분입체이성질체 염의 분해의 사용을 포함한다. 보편적으로 사용되는 방법은 Jaques 등의 "Enantiomers, Racemates and Resolution"(Wiley Interscience, 1981)에 기재된 방법을 따른다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 키랄 아민, 아미노산, 아미노산으로부터 유래된 아미노알코올로 처리함으로써 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물로 전환될 수 있으며; 산을 아미드로 전환하는 데는 종래의 반응조건이 사용될 수 있으며; 부분입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있으며; 순수한 부분입체이성질체 아미드를 가수분해함으로써 화학식 I의 화합물의 입체이성질체가 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함하며, 이것은 투여시에 대사과정에 의한 화학적 전환을 겪은 후 활성 약물학적 물질이 된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 본 발명의 화합물의 작용 유도체이며, 생체내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 과정들은, 예를 들어 "Design of Prodrugs"(H. Bundgaard, Elsevier, 편저, 1985)에 설명된다.
본 발명은 다음 실시예들로 인해 더 잘 이해될 것이며, 이것은 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 이후 뒤따르는 청구범위에 한정된 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
공기에 민감한 시약들이 필요한 모든 반응은 주사기-격막 뚜껑 기법을 사용하여 질소 하에 수행하였다. 유리용기는 히트건으로 가열하여 건조시켰다. 용액 건조에는 황산마그네슘을 사용하였다. 용매는 진공에서 회전증발에 의해 제거하였다. 용융점은 Buchi 535에서 기록하였다. Bruker AMX 400 및 Bruker DRX 300 기기를 사용하여 각각 400 및 300MHz에서 1H NMR을 기록하였으며, 내부기준으로는 테트라메틸실란(TMS)를 사용하였다. 커플링 상수(J)는 Hz로 주어진다.
재료
시험 화합물들을 합성하였으며, 또는 상업적으로 입수할 수 있을 때는 그것들을 Aldrich, Specs, Maybridge, 또는 Bionet로부터 구입하였다. 합성된 화합물에 대해서는 합성과정 및 측정된 화합물 특성들이 실시예에 기술된다. 합성과정이 실시예에 기술되지 않은 화합물들은 모두 상업적으로 입수할 수 있는 것으로서 구입하였거나, 또는 문헌에 설명된 표준방법에 의해 제조하였다.
일반적인 과정은 다음과 같을 수 있다:
R1 = H, R2 = Br 및 카르복실산 에스테르 기인 화학식 I의 합성 중간체, 예를 들어 [4-(3-브로모-5-히드록시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트를 정통 미츠노부 반응에 의해 전환시킬 수 있으며, 또는 페놀과 알킬 할로 겐화물(또는 알킬 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등) 사이에서 반응이 수행되어 X1-R1이 에테르 또는 티오에테르 기를 형성하고, R = Br인 화학식 I의 신규 중간체가 만들어질 수 있다. 이 신규 중간체는 정통 소노가시라, 헥크 또는 스즈키 커플링 과정에 의해 R2 = -C≡C-R2a, -CH=CH-R2a 또는 치환된 또는 비-치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 신규 중간체로 전환될 수 있다. 또한, 먼저 소노가시라, 헥크 또는 스즈키 커플링을 수행한 다음, 상기 설명된 대로 에테르 형성 반응을 수행함으로써 반대 방식으로 반응을 수행하는 것도 가능하다. 또한, 청구된 화합물들은, 예를 들어 1,3-디브로모-5-시클로프로필메톡시벤젠 또는 다른 치환된 디브로모페닐에테르와 (4-메르캅토-2-메틸페녹시)아세트산 에틸 에스테르 또는 다른 치환된 메르캅토벤젠을 축합함으로써 [4-(3-브로모-5-시클로프로필메톡시페닐술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산 에틸 에스테르에 대해 설명된 대로 수행될 수 있다. 형성된 중간체들은 I의 각 에스테르로부터 정통 에스테르 가수분해 반응에 의해 청구된 화합물들로 전환될 수 있다(반응식 1-3).
일반적인 과정 (A)
HPLC
시스템
HPLC
방법 A
Phenomenex RP synergi-MAX 칼럼(3㎛, 30mm x 250mm)을 이용, Gilson 시스템(Gilson 306 펌프 4개, Gilson 155 검출기, Gilson 레오다인 수동주입기, Gilson 811C 혼합기 및 Gilson 202 분획수집기)에서 RP-정제를 수행하였으며, 용매 A(물) 중 용매 B(아세토니트릴) 5% 내지 100%의 용리구배, 40분 이내, 60mL/분, 210nm에서 검출, 실온의 조건이다. 모은 분획들을 진공에서 건조상태로 증발시키거나, 또는 MeCN이 제거될 때까지 진공에서 증발시킨 다음, 냉동하고 냉동건조시켰다.
HPLC
방법 B
Waters X-terra RP(10㎛, 30mm x 150mm)을 이용, Gilson 시스템(Gilson 306 펌프 3개, Gilson 170 DAD 검출기 및 Gilson 215 액체-핸들러)에서 RP-정제를 수행하였으며, 용매 A(0.05% TFA 수용액) 중 용매 B(아세토니트릴 중 0.05% TFA) 5% 내지 95%의 용리구배, 15분 이내, 40mL/분, 210nm에서 검출, 실온의 조건이다. 모은 분획들을 진공에서 건조상태로 증발시키거나, 또는 MeCN이 제거될 때까지 진공에서 증발시킨 다음, 냉동하고 냉동건조시켰다.
HPLC
-
MS
(시스템 1)
Agilent MS 검출기 시스템 Model VL(MW 0-1000) 및 S.E.D.E.R.E 모델 Sedex 55 ELS 검출기 시스템이 장착된 Agilent HPLC 시스템(1100 탈기장치, 1100 펌프, 1100 주사장치 및 1100 DAD)에서 RP-분석을 수행하였으며, 칼럼은 Waters X-terra MS C18 칼럼(5㎛, 3.0mm x 50mm)을 사용하였고, 용리구배는 용매 A(0.05% TFA 수용액) 중 용매 B(아세토니트릴 중 0.05% TFA) 5% 내지 95%, 3분 이내, 2.7mL/분이었다.
Merck DC-Alufolien, 실리카겔 60 F254에서 박층 크로마토그래피를 수행하고, UV254에 의해 성분들을 가시화하였다. 실리카겔 Merck 60 사이즈 0.04-0.063mm 및 Quad 12/25 플래시 시스템을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다.
3,5-디브로모페놀을 Yang, et al., Synth Commun; 2003, 33, 19, 3317-3326에 설명된 대로 제조하였다.
중간체들
[4-(3-
브로모
-5-히드록시-
벤질술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
단계 A: tert-부틸-(3,5-디브로모-페녹시)-디메틸-실란
3,5-디브로모페놀(59.6mmol; 15g)과 이미다졸(65.5mmol; 4.5g)을 디클로로메탄(150mL)에 용해하고, 염화 tert-부틸-디메틸실릴(65,5mmol; 9,9g)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 다음 디에틸에테르로 희석하여 여과했다. 이 유기용액을 포화 염화암모늄, 포화 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 22g. HPLC-MS: m/z: 366.9 (M+); Rt: 3.09분
단계 B: 3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤잘데히드
tert-부틸-(3,5-디브로모-페녹시)-디메틸-실란(22g; 60.08mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(200mL)에 용해하였다. 이 혼합물을 -78℃까지 냉각한 다음, 온도를 -60 내지 -78℃로 유지하면서 n-BuLi(헥산 중에 1.6N; 41.25mL; 66.09mmol)를 가했다. 혼합물을 15분간 교반하고 DMF(4.83g; 66.08mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음, 메탄올(5mL)과 포화 염화암모늄을 차례로 가했다. 에틸 아세테이트(200mL)를 가하고, 수성상으로부터 유기상을 분리했다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄:디클로로메탄(1:1)). 수율 7g. HPLC-MS: m/z: 317.0 (M+1); Rt: 2.7분
단계 C: [3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-메탄올
3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤잘데히드(7g, 22.2mmol)를 THF에 용해하고, 보로수소화나트륨(0.92g; 24.4mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 물을 가하고 반응 혼합물을 일부 증발시켜 THF를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 가하고 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 6.4g. HPLC-MS: m/z: 317.0(M+); Rt: 2.37분
단계 D: {4-[3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-메탄올(6.4g; 20.17mmol)과 (4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(5.02g; 22.19mmol)를 THF (200mL)에 용해하였다. 트리부틸포스핀(8.15g; 40.34mmol)과 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘(10.17g; 40.34mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반했다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가했다. 상을 분리했다. 유기상을 물로 세척하고 건조시긴 후, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래 피로 정제하였다(헵탄:디클로로메탄(1:1)). 수율: 8g. 80%. HPLC-MS: m/z: 527.0 (M+1); Rt: 3.10분
단계 E: [4-(3-브로모-5-히드록시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(7g, 13.3mmol)를 질소 분위기 하에 THF에 용해하였다. THF(15mL) 중의 1N 불화 테트라부틸암모늄을 가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산나트륨과 물을 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 3.2g. HPLC-MS: m/z: 435.4 (M+Na); Rt: 2.22분
[4-(3-
브로모
-5-히드록시-
페닐술파닐
)-2-
클로로
-
페녹시
]-아세트산 에틸 아세테이트
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에 (2-클로로-4-메르캅토페녹시)아세트산 에틸 에스테르(3g; 12,16mmol), 디브로모페놀(3,67g; 14,59mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.45g; 0.49mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스핀오)페로센(0.40g; 0.73mmol)을 가했다. 트리에틸아민(6,74mL, 48,64mmol)과 NMP(10mL)을 가한 다음, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 5% 수성 시트르산 용액으로 2번 세척했다. 유기상을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄 -> 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1)). 수율 1.8g. HPLC-MS: m/z: 441.2 (M+Na); Rt: 2.34분
[4-(3-
브로모
-5-히드록시-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 아세테이트
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에 (2-메틸-4-메르캅토-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(6g; 26,51mmol), 디브로모-페놀(8,68g; 34,47mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.97g; 1,06mmol) 및 1,1'-비스-(디페닐포스핀오)페로센(0.88g; 1,59mmol)을 가했다. 트리에틸아민(10.73mL, 106mmol)과 NMP(20mL)를 가하고, 반응 혼합물을 105℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 5% 수성 시트르산 용액(150mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(4 X 100mL)로 추출했다. 모인 유기상을 물(30mL)로 2번 세척하고 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 조 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄:에틸 아세테이트 (10:1 -> 7:3). 수율 6,5g. HPLC-MS: m/z: 397.3 (M+); Rt: 2,33분
{4-[3-
브로모
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-
페닐술파닐
]-2-
클로로
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시페닐술파닐)-2-클로로페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(1.7g; 4.07mmol), N-(3-히드록시프로필)모르폴린(0.59g; 4.07mmol) 및 트리부틸-포스핀(1.8g; 7.33mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF (100mL)에 용해하였다. 반응 혼합물에 THF(50mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐) 디피페리딘(1.85g; 7,33mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시킨 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄). 수율: 1.1g. HPLC-MS: m/z: 544.0 (M+); Rt: 1.78분
{2-
클로로
-4-[3-(4-
클로로
-
페닐에티닐
)-5-히드록시-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-페닐술파닐)-2-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(1.1g; 2.63mmol), 4-클로로페닐아세틸렌(1.08g; 7.9mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.15g; 0.21mmol) 및 요오드화 구리(0.03g; 0.16mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(5mL)과 DMF(5mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시킨 다음, 5% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄 1:3). 수율: 1.1g. HPLC-MS: m/z: 473.3 (M+); Rt: 2.76분
[4-(3-히드록시-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(3g; 7.55mmol), 3-페닐-1-프로핀(2.63g; 22.65mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.42g; 0.60mmol) 및 요오드화 구리(0.086g; 0.45mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(3mL)과 DMF(6mL)의 혼합물에 용해하였다. 100℃의 마이크로파 오븐에서 11시간 동안 반응 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시킨 다음, 5% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC 방법 A에 의해 정제하였다. 수율: 1.4g. HPLC-MS: m/z: 433.3 (M+); Rt: 분
[4-(3-히드록시-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(2.3g; 5.79mmol), 페닐아세틸렌(1.9mL; 17.4mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.33g; 0.46mmol) 및 요오드화 구리(0.07g; 0.35mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(7mL)과 DMF(8mL)의 혼합물에 용해하였다. 100℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 반응 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시킨 다음, 5% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트를 가했다. 유기상을 분리하여 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄 1:10 -> 1:3). 수율: 1.2g. HPLC-MS: m/z: 419 (M+); Rt: 2.52분
{4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(3g; 7.55mmol), 4-프로프-2-인일-모르폴린(2.8g; 22.65mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.42g; 0.60mmol) 및 요오드화 구리(0.09g; 0.45mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(7mL)과 DMF(8mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 1.4g. HPLC-MS: m/z: 442.4 (M+); Rt: 1.54분
{4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
벤질술파닐
]-2-
메틸
-
페
녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(2.3g; 5.6mmol), 4-프로프-2-인일-모르폴린(2.1g; 16.8mmol), 염화 비스(트리페 닐포스핀)-팔라듐(II)(0.31g; 0.45mmol) 및 요오드화 구리(0.06g; 0.34mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(5mL)과 DMF(10mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 0.9g. HPLC-MS: m/z: 456.1 (M+); Rt: 1.53분
{4-[3-히드록시-5-(3-
페닐
-
프로프
-1-인일)-
벤질술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(2g; 4.9mmol), 3-페닐-1-프로핀(1.7g; 14.6mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.27g; 0.39mmol) 및 요오드화 구리(0.056g; 0.29mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(5mL)과 DMF(10mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 반응시켰다. 추가하여 3-페닐-1-프로핀(1.7g; 14.6mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 더 반응시켰다. 반응 혼합물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 0.8g. HPLC-MS: m/z: 434.6 (M+1); Rt: 2.43분
{4-[3-
브로모
-5-
시클로헥실메톡시
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에 틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-히드록시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트 에스테르(0.23g; 0.58mmol), 시클로헥실-메탄올(80㎕; 0.64mmol) 및 트리부틸포스핀(0.21mL; 0.87mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(10 mL)에 용해하였다. THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.22g; 0,87mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 건조상태로 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄 1:1). 수율: 100mg. HPLC-MS: m/z: 493.4 (M)+; Rt: 3.17분
{4-[3-
브로모
-5-
시클로펜틸메톡시
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
- 1,3-디브로모-5-시클로펜틸메톡시-벤젠
3,5-디브로모페놀(5.0g; 19.8mmol), 시클로펜탄-메탄올(2.0g; 19.9mmol) 및 트리부틸포스핀(8.8mL; 35.7mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 드라이 THF(250mL)에 용해하였다. 드라이 THF(150mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘(9.01g; 35.7mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 건조상태로 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄 -> 에틸 아세테이트:헵탄 2:3). 수율: 5.68g; 86%.
- [4-(3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
1,3-디브로모-5-시클로펜틸메톡시-벤젠(2.9g; 8.6mmol), (4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(1.5g; 6.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O)(0.18g, 0.20mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(0.22g; 0.40mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 마이크로파 플라스크에 가했다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 드라이 NMP(10mL)와 TEA(3,7mL; 26.5mmol)를 격막을 통해 가했다. 반응 플라스크를 140℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(30mL)와 수성 5% 시트르산(30mL)을 가하고 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30mL X 2)로 추출한 다음, 모인 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 건조상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄 -> 헵탄:에틸 아세테이트(9:1과 1/2). 수율: 1.45g(46%). HPLC-MS: m/z: 479.8 (M)+; Rt: 3.18분
{4-[3-
브로모
-5-
이소부톡시
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-이소부톡시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대해서 설명한 대로 제조하였다. 수율: 45%. HPLC-MS: m/z: 454.8 (M+H)+; Rt: 3.07분
(4-{3-
브로모
-5-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-
에톡시
]-
페닐술파닐
}-2-
메틸
-
페녹시
)-아세트산 에틸 에스테르
(4-{3-브로모-5-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐술파닐}-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹 시]-아세트산 에틸 에스테르에 대해서 설명한 대로 제조하였다. 수율: 25%. HPLC-MS: m/z: 537.1 (M+2); Rt: 3.11분
{4-[3-
브로모
-5-(2-에틸-
부톡시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-(2-에틸-부톡시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐-술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대해서 설명한 대로 제조하였다. 수율: 63%. HPLC-MS: m/z: 481.0 (M)+; Rt: 3.20분
[4-(3-
브로모
-5-
시클로펜틸옥시
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-시클로펜틸옥시페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대해서 설명한 대로 제조하였다. 수율: 51%. HPLC-MS: m/z: 565.0 (M)+; Rt: 3.04분
{4-[3-
브로모
-5-(4-
메탄술포닐
-
벤질옥시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대해서 설명한 대로 제조하였다. 수율: 9%. HPLC-MS: m/z: 565.2 (M)+; Rt: 2.58분
{4-[3-
브로모
-5-(2-
시클로헥실
-
에톡시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-(2-시클로헥실-에톡시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐-술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대해서 설명한 대로 제조하였다. 수율: 51%. HPLC-MS: m/z: 508.8 (M+H)<+>; Rt: 3.33분
{4-[3-
브로모
-5-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-2-
일옥시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
- 2-(3,5-디브로모-페녹시)-3-트리플루오로메틸-피리딘
질소 분위기 하에 반응 플라스크에 3,5-디브로모페놀(2.0g; 7.9mmol), 2-클로로-3-트리플루오로피리딘(1.4g; 7.9mmol), 수산화칼륨(0.45g; 7.9mmol) 및 DMSO (40mL)를 가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물 을 실온까지 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(30mL)와 물(120mL)을 가했다. 수성상으로부터 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(30mL X 4)로 추출했다. 합친 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄 -> 에틸 아세테이트:헵탄 1:8). 수율: 2.23g; 71%. HPLC-MS: m/z: 397.9 (M)+; Rt: 2.58분
- {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용, 2-(3,5-디브로모-페녹시)-3-트리플루오로메틸피리딘(2.05g; 5.17mmol)과 (4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(0.9g; 4.0mmol)를 축합하여 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄 -> 에틸 아세테이트:헵탄 2:9). 수율 1.26g(58%). HPLC-MS: m/z: 544.3 (M+2); Rt: 2.77분
{4-[3-
브로모
-5-(5-
트리플루오로메틸
-피리딘-2-
일옥시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
- 2-(3,5-디브로모-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리딘
2-(3,5-디브로모-페녹시)-3-트리-플루오로메틸-피리딘에 대하여 설명한 대로 표제 생성물을 제조하였다. 수율: 70%; HPLC-MS: m/z: 397.7 (M)+; Rt 2.60분
- {4-[3-브로모-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시페닐술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산 에틸에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용, 2-(3,5-디브로모페녹시)-5-트리플루오로메틸피리딘(2.5g; 6.3mmol)과 (4-메르캅토-2-메틸페녹시)아세트산 에틸 에스테르(1.1g; 4.9mmol)를 축합하여 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄 -> 에틸 아세테이트:헵탄 2:9). 수율 1.4g(53%). HPLC-MS: m/z: 544.3 (M+2); Rt: 2.80분
{4-[3-
브로모
-5-(3-
트리플루오로메틸페녹시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산 에틸 에스테르
- 1,3-디브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠
3,5-디브로모페놀(4.1g; 16.2mmol), 3-(트리플루오로메틸)-페닐보론산(6.2g; 32.4mmol), Cu(II) 아세테이트(2.9g; 16.2mmol), TEA(5.6mL; 40.5mmol) 및 디클로로메탄(150mL) 그리고 분자 시브(2mL)를 반응 플라스크에 가하고, 반응 혼합물을 7일간 교반했다. 추가하여 3-(트리플루오로메틸)-페닐보론산(6.2g; 32.4mmol)을 가하여, 반응 혼합물을 1일간 교반했다. 추가하여 3-(트리플루오로메틸)-페닐-보론산(6.2g; 32.4mmol)과 TEA(5.6mL; 40.5mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1일간 교반했다. 5% 수성 시트르산(150mL)을 가하여 2개의 상으로 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄(50mL X 2)으로 추출하고, 유기상을 모아서 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄 -> 에틸 아세테이트:헵탄 1:9). 수율: 1.86g; HPLC-MS: m/z: 397 (M+H)+; Rt: 2.78분
- {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용, 1,3-디브로모-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)벤젠(1.35g; 3.4mmol)과 (4-메르캅토-2-메틸페녹시)아세트산에틸에스테르(0.7g; 3.1mmol)를 축합하여 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제한 다음 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄:헵탄 3:7)로 정제하였다. 수율 0.5g. HPLC-MS: m/z: 541.3 (M)+; Rt: 3.03분
[4-(3-
브로모
-5-
시클로프로필메톡시
-
벤질술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 [4-(3-브로모-5-히드록시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(1.0g; 2.43mmol), 시클로프로필카르비놀(175 mg; 2.43mmol) 및 트리부틸포스핀(1.07mL; 4.38mmol)을 THF(100mL)에 용해하였다. 반응 혼합물에 THF(20mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.1g; 4,38mmol)을 가한 다음 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조상태로 증발시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄 1:9 -> 2:3). 수율: 980mg; 86%; HPLC-MS: m/z: 465.0 (M)+; Rt: 2.74분
[4-(3-브로모-5-시클로프로필메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
단계 A: 1,3-디브로모-5-시클로프로필메톡시-벤젠
3,5-디브로모페놀(5g; 19.9mmol), 시클로프로필카르비놀(1.4g; 19.9mmol) 및 트리부틸포스핀(8.8mL; 35.7mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(500mL)에 용해하였다. THF(100mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (9.0g; 35,7mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 일부 증발시키고 여과한 후, 건조상태로 증발시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄 0:1 > 1:10). 수율: 5.45g; 90%.
단계 B: [4-(3-브로모-5-시클로프로필메톡시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
1,3-디브로모-5-시클로프로필메톡시벤젠(5.27g; 17,23mmol), (4-메르캅토-2-메틸페녹시)아세트산에틸에스테르(3g; 13.26mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.36g; 0,40mmol) 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센(0.44g; 0,80mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에 가했다. 트리에틸아민(7.45mL)과 NMP(8mL)을 가한 다음, 반응 혼합물을 140℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 교반했다. 5% 수성 시트르산 용액(150mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트(4 X 100mL)로 추출했다. 모인 유기상을 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄:에틸 아세테이트(20:1 -> 7:3). 수율 2.8g; 47%. HPLC-MS: m/z: 451.0 (M+); Rt: 2.85분
[4-(3-브로모-5-이소부톡시-페닐술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
단계 A1: 1,3-디브로모-5-이소부톡시-벤젠
수산화칼륨(15.9g; 284mmol)을 물(300mL)에 용해하고 3,5-디브로모페놀(47g; 188.5mmol)을 가했다. 염화 벤질트리부틸암모늄(17.7g; 56.8mmol)과 톨루엔(200mL)을 가하고, 반응 혼합물을 85℃까지 가열하였다. 브로모에틸프로판(32.3g; 325.7 mmol)을 5시간에 걸쳐서 가한 다음, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 상을 분리하였다. 유기상에 톨루엔(100mL)을 가하고, 0.2N 수성 HCl(200mL X 2)과 물(200mL X 2)로 세척하였다. 유기상을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 증류에 의하여 정제하였다(0.7mmHg; Bp: 98℃; 수율: 43g(무색 오일).
단계 A2: (4-메르캅토-2,5-디메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르
(4-메르캅토-2,5-디메틸페녹시)아세트산 에틸에스테르를 Eur. J. Med. Chem, 1995, 30, 403(Kawashima, M. S.)에서 2,6-디플루오로-4-메르캅토-페녹시)아세트산 메틸 에스테르(화합물 21)에 대하여 설명한 대로 제조하였으며, 단 (4-클로로술포닐-2,5-디메틸페녹시)아세트산 에틸 에스테르를 80℃에서 진한 황산과 에탄올의 혼합물 중에서 4당량의 zn(더스트)으로 환원시켰다.
단계 B: [4-(3-브로모-5-이소부톡시-페닐술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
1,3-디브로모-5-이소부톡시-벤젠(1.66g; 5.4mmol), (4-메르캅토-2,5-디메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(1.0g; 4.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.11g; 0,12mmol) 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센(0.14g; 0,25mmol)를 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에 가했다. 트리에틸아민(2.3mL)과 NMP (10mL)를 가한 다음, 반응 혼합물을 140℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 교반했다. 5% 수성 시트르산 용액(150mL)을 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트(4 X 100mL)로 추출했다. 모인 유기상을 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄:에틸 아세테이트(10:1->1:1)). 수율: 1.3g; 67%. HPLC-MS: m/z: 467.0 (M+); Rt: 3.10분
[4-(3-브로모-5-이소부톡시-페녹시)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
단계 A: 3-브로모-5-이소부톡시-페닐보론산
1,3-디브로모-5-이소부톡시-벤젠(1g; 3.3mmol)을 건조시킨 반응기에서 교반하면서 드라이 THF(30mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시킨 다음, n-BuLi(2M; 2.44mL)을 가했다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 트리이소부틸보레이트(1.50mL; 6.5mmol)를 -70℃에서 가했다. 온도를 -30℃까지 올려 1시간 30분간 교반한 다음, 온도를 실온까지 올렸다. 반응 혼합물을 수성 포화 탄산수소나트륨(약 3mL)으로 급랭시킨 후, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 430mg; 49%. HPLC-MS: m/z: 272.9 (M+); Rt: 2.08분
단계 B: [4-(3-브로모-5-이소부톡시-페녹시)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
(4-히드록시-2-메틸페녹시)아세트산메틸에스테르(215mg; 1.1mmol), 3-브로모-5-이소부톡시페닐보론산(523.4; 1.9mmol), 구리(II) 아세테이트(199mg; 1.1mmol), 분쇄된 분자 시브(약 1g) 및 트리에틸아민(0.46mL; 3.3mmol)을 디클로로메탄(40mL)에 용해하고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 300mg; 65%. HPLC-MS: m/z: 423.5 (M+); Rt: 2.71분
실시예
1
{2-
클로로
-4-[3-(4-
클로로
-
페닐에티닐
)-5-(3-피페리딘-1-일-
프로폭시
)-
페닐
-술파닐]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 [{2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐에티닐)-5-히드록시페닐술파닐]페녹시}아세트산 에틸 에스테르(0.4g; 0.85mmol), 3-피페리딘-1-일-프로판-1-올(0.12g;0.85mmol) 및 트리부틸포스핀(0.37mL;1.5mmol)을 THF(50mL)에 용해하였다. 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.38g; 1,5mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 5% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트를 가했다. 유기상을 분리하고 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 275mg. HPLC-MS: m/z: 598.0 (M+); Rt: 2.3분
단계 B: {2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(275 mg; 0.46mmol)를 에탄올(15mL)에 용 해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 5% 수성 시트르산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 570.0 (M+); Rt: 2.07분
실시예
2
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-페닐에티닐-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-히드록시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.25g; 0.60mmol), 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올(0.12g; 0.84mmol) 및 트리부틸포스핀(0.27mL; 1.08mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(20mL)에 용해하였다. 반응 혼합물에 THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.27g; 1,08mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 아세토니트릴을 가한 다음 혼합물을 여과했다. 이 용액을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 150mg. HPLC-MS: m/z: 546.6 (M+H); Rt: 2.08분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-페닐에티닐-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-5-페닐에티닐페닐술파닐]페녹시}-아세트산 에틸에스테르(150mg; 0.28mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 110mg. HPLC-MS: m/z: 518.1 (M+H); Rt: 1.86분
실시예
3
{2-
클로로
-4-[3-(4-
클로로
-
페닐에티닐
)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-
페닐
-술파닐]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[{ 2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(293mg; 0.62mmol)를 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라 스크에서 THF(15mL)에 용해하였다. 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올(75mg; 0.52mmol)과 트리부틸포스핀(0.23mL; 0.93mmol)을 가한 다음, THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘(0.38g; 1,5mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 여과한 후, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 600.4 (M+); Rt: 2.2분
단계 B: {2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.33mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고 건조상태로 증발시켜, 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 46mg. HPLC-MS: m/z: 572.3 (M+); Rt: 2.03분
실시예
4
{2-
클로로
-4-[3-(4-
클로로
-
페닐에티닐
)-5-(4-모르폴린-4-
일메틸
-
벤질옥시
)-페닐술파닐]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시페닐술파닐]페녹시}아세트산 에틸 에스테르(274mg; 0.58mmol)를 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(15mL)에 용해하였다. (4-모르폴린-4-일메틸-페닐)메탄올(100mg; 0.48mmol)과 트리부틸포스핀(0.21mL; 0.87mmol)을 가한 다음, THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.22g; 0.87mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 여과한 후, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 250mg. HPLC-MS: m/z: 663.0 (M+H); Rt: 2.47분
단계 B: {2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐에티닐)-5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.38mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(5mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키 고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 32mg. HPLC-MS: m/z: 634.5 (M+); Rt: 2.21분
실시예
5
{2-
클로로
-4-[3-(4-
클로로
-
페닐에티닐
)-5-(1-
메틸
-피페리딘-4-
일메톡시
)-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일-메톡시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록실-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(274mg; 0.58mmol)를 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(15mL)에 용해하였다. 1-(메틸-피페리딘-4-일)메탄올(100mg; 0.48mmol)과 트리부틸포스핀(0.21mL; 0.87mmol)을 가한 다음, THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.22g; 0.87mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 여과한 후, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 250mg. HPLC-MS: m/z: 663.0 (M+H); Rt: 2.47분
단계 B: {2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐에티닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐에티닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(60mg; 0.10mmol)를 에탄올(7mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 20mg. HPLC-MS: m/z: 556.5 (M+); Rt: 2.10분
실시예
6
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-5-(3-
페닐
-
프로프
-1-인일)-
페닐
-술파닐]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐프로프-1-인일)페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-페닐프로프-1-인일)페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.46mmol), 3-모르폴린-4-일프로판-1-올(101mg; 0.69mmol), 트리부틸포스핀(0.28mL; 1.39mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.35g; 1.39mmol)을 THF(15mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 560.5 (M+H); Rt: 2.07분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-5-(3-페닐프로프-1-인일)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.36mmol)를 에탄올(20mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 150mg. HPLC-MS: m/z: 532.1 (M+); Rt: 1.87분
실시예
7
{4-[3-(4-
플루오로
-
벤질옥시
)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-
메틸페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)페닐-술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.45mmol), 4-플루오로벤질알코올(85.7mg; 0.68mmol), 트리부틸포스핀(0.27mL;1.36 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.34g; 1.36mmol)을 THF(15mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후, 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 550.3 (M+H); Rt: 2.00분
단계 B: {4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.36mmol)을 에탄올(20mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 170mg. HPLC-MS: m/z: 522.1 (M+); Rt: 1.77분
실시예
8
{4-[3-
시클로헥실메톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로헥실메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.45mmol), 시클로헥실메탄올(77.6mg;0.68mmol), 트리부틸포스핀(0.27mL;1.36mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.34g; 1.36mmol)을 THF(15mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후, 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 538.1 (M+H); Rt: 2.24분
단계 B: {4-[3-시클로헥실메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.37mmol)를 에탄올(20mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 180mg. HPLC-MS: m/z: 510.1 (M+); Rt: 1.98분
실시예
9
{4-[3-
이소부톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-페녹시}-아세트산
단계 A: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.57mmol), 2-메틸프로판-1-올(0.078mL; 0.85mmol) 및 트리부틸포스핀(0.31mL;1.25 mmol)을 THF(15mL)에 용해하였다. THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.31g; 1.25mmol)을 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반한 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 498.1 (M+); Rt: 2.03분
단계 B: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시} 아세트산
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(140mg; 0.28mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 130mg. HPLC-MS: m/z: 470.0 (M+); Rt: 1.76분. δH (400MHz; CDCl3) 1.00 (d, 6H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.13-3.29 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.92-4.09 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.30 (m, 1H).
실시예
10
{4-[3-(4-
클로로
-
벤질옥시
)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-클로로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산에틸에스테르(250mg; 0.57mmol), 4-(클로로페닐)메탄올(0.12mg; 0.85mmol) 및 트리부틸포스핀(0.31mL; 1.25mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(15mL)에 용해하였다. THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.31g; 1.25mmol)을 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반한 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 566.1 (M+); Rt: 2.13분
단계 B: {4-[3-(4-클로로벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(4-클로로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(140mg; 0.28mmol)을 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 180mg. HPLC-MS: m/z: 538.0 (M+); Rt: 1.84분. δH (400MHz; CDCl3) 2.27 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H).
실시예
11
{1-
클로로
-4-[3-(4-
클로로
-
페닐에티닐
-5-히드록시-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세 트산
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(50mg; 0.11mmol)를 에탄올(6mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산을 가한 다음,에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 36mg. HPLC-MS: m/z: 445.1 (M+); Rt: 2.44분
실시예
12
{4-[3-
부트
-2-
인일옥시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-부트-2-인일옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.57mmol), 2-부틴-1-올(0.064mL; 0.85mmol) 및 트리부틸포스핀(0.31mL; 1.25mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(15mL)에 용해하였다. THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.31g; 1.25mmol)을 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반한 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 150mg. HPLC-MS: m/z: 494.0 (M+); Rt: 1.87분
단계 B: {4-[3-부트-2-인일옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-부트-2-인일옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.30mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1 N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 140mg. HPLC-MS: m/z: 466.0 (M+); Rt: 1.60분
실시예
13
{2-
메틸
-4-[3-(2-모르폴린-4-일-
에톡시
)-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-5-페닐에티닐-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-히드록시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.48mmol), 2-모르폴린-4-일-에탄올(0.22g; 0.67mmol) 및 트리부틸- 포스핀(0.24mL; 0.96mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(15 mL)에 용해하였다. THF(10mL)에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.24g; 0.96mmol)을 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반한 후, 건조상태로 증발시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄(1:3 -> 1:9). 수율: 150mg. HPLC-MS: m/z: 532.6 (M+H); Rt: 2.07분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.30mmol)을 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발 시켰다. 수율: 140mg. HPLC-MS: m/z: 504.1 (M+); Rt: 1.80분
실시예
14
{2-
클로로
-4-[3-(3-
메톡시
-
프로프
-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-
페닐
-
술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-클로로-4-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-2-클로로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(0.2g; 0.37mmol), 3-메톡시-프로핀(0.10g; 1.47mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(21 mg; 0.029mmol) 및 요오드화 구리(4.2mg; 0.022mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(2mL)과 DMF(2mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 150℃ 마이크로파 오븐에서 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 수성 5% 시트르산 용액으로부터 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 생성물을 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 160mg. HPLC-MS: m/z: 534.1 (M+); Rt: 1.79분
단계 B: {2-클로로-4-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일-프로 폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-클로로-4-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐술파닐]페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.30mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 50mg. HPLC-MS: m/z: 506.0 (M+); Rt: 1.56분. δH (400MHz; CDCl3) 2.06-2.15 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.56 (d, 2H), 3.78(t, 2H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.91-5.94 (m, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예
15
{2-
클로로
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-5-
펜트
-1-인일-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-클로로-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-5-펜트-1-인일-페닐술파 닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-브로모-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-2-클로로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(0.2g; 0.37mmol), 1-펜틴(0.10g; 1.47mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(21mg; 0.029mmol) 및 요오드화 구리(4.2mg; 0.022mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(2mL)과 DMF(2mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 150℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 수성 5% 시트르산 용액으로부터 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 생성물을 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 120mg. HPLC-MS: m/z: 532.0 (M+); Rt: 2.02분
단계 B: {2-클로로-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-5-펜트-1-인일-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-클로로-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-펜트-1-인일-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.30mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시킨 후, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 70mg. HPLC-MS: m/z: 504.1 (M+); Rt: 1.81분
실시예
16
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로폭시
)-5-(3-
페닐
-
프로프
-1-인일)-벤질-술파닐]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-페닐프로프-1-인일)벤질술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.45mmol), 3-모르폴린-4-일프로판-1-올(97.6mg; 0.67mmol), 트리부틸포스핀(0.27mg;1.34mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.34g;1.34 mmol)을 THF(20mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 200mg. HPLC-MS: m/z: 574.3 (M+H); Rt: 2.07분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐프로프-1-인일)벤질술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질-술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.30mmol)를 에탄올(20mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 190mg. HPLC-MS: m/z: 546.1 (M+); Rt: 1.85분
실시예
17
{4-[3-(4-
플루오로
-
벤질옥시
)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
벤질술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산에틸에스테르(250mg;0.55mmol), 1-플루오로-4-메톡시메틸벤젠(103.8mg; 0.82mmol), 트리부틸포스핀(0.33mg; 1.65mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘(0.414g; 1.65mmol)을 질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 THF(15mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 16시간 교반한 다음, 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 160mg. HPLC-MS: m/z: 564.1 (M+H); Rt: 1.99분
단계 B: {4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)벤질-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)벤질술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.30mmol)를 에탄올(20mL)에 용해 하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 190mg. HPLC-MS: m/z: 536.1 (M+); Rt: 1.76분
실시예
18
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
에톡시
)-5-(3-
페닐프로프
-1-인일)-벤질-
술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-페닐-프로프-1-인일)벤질술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.56mmol), 3-모르폴린-4-일프로판-1-올(110.1mg;0.84mmol), 트리부틸포스핀(0.34mL;1.68mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.42g; 1.68mmol)을 THF(15mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 다음, 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 50mg. HPLC-MS: m/z: 560.2 (M+H); Rt: 2.03분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)- 벤질-술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(50mg; 0.09mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(2mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 45mg. HPLC-MS: m/z: 532.1 (M+); Rt: 1.79분
실시예
19
{4-[3-
시클로헥실메톡시
-5-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-페녹시}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로헥실메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-시클로헥실메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(0.1g; 0.203mmol), 1-에티닐-4-메탄술포닐-벤젠(0.109g; 0.61mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(11.4 mg; 0.016mmol) 및 요오드화 구리(2.3mg; 0.06mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(2mL)과 DMF(2mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 120℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물과 디클로로메탄을 가하여 상을 분리하고 물로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 90mg. HPLC-MS: m/z: 593.5 (M+H)+; Rt: 3.04분
단계 B: {4-[3-시클로헥실메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(120mg; 0.202mmol)를 에탄올(50mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(2mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 90mg. HPLC-MS: m/z: 565.3 (M+H)+; Rt: 2.81분
실시예
20
{4-[3-
시클로펜틸메톡시
-5-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-페녹시}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 아세테이트(0.24g; 0.50mmol), 1-에티닐-4-메탄술포닐-벤젠(0.271g; 1.5mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(28.11mg; 0.04mmol) 및 요오드화 구리(5.7mg; 0.03mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(5mL)과 DMF(5mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 120℃의 마이크로파 오븐에서 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물과 디클로로메탄을 가하여 상을 분리하고 물로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 180mg. HPLC-MS: m/z: 579.4 (M+H)+; Rt: 3.00분
단계 B: {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}아세트산 에틸 에스테르(120mg; 0.202mmol)를 에탄올(50mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(2mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 100mg. HPLC-MS: m/z: 551.5 (M+H)+; Rt: 2.69분
실시예
21
{4-[3-
이소부톡시
-5-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 대로 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 52%. HPLC-MS: m/z: 552.7 (M)+; Rt: 2.88분
단계 B: {4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(190mg; 0.34mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)에 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 110mg(61%). HPLC-MS: m/z: 525.1 (M+H)+; Rt: 2.55분
실시예
22
{4-[3-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-
에톡시
]-5-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 대로 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 64%. HPLC-MS: m/z: 635.4 (M+H)+; Rt: 2.92분
단계 B: {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-[2-(4-클로로페닐)-에톡시]-5-(4-메탄술포닐페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(190 mg; 0.30mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수 성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 160mg(89%). HPLC-MS: m/z: 607.1 (M+H)+; Rt: 2.82분
실시예
23
{4-[3-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-
에톡시
]-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐
-술
파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
(4-{3-브로모-5-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐술파닐}-2-메틸페녹시)-아세트산 에틸에스테르(300 mg; 0.56mmol), 4-프로프-2-인일모르폴린(280,4mg; 2.2mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(31.4mg; 0.045mmol) 및 요오드화구리(6.4mg; 0.034mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(2mL)과 DMF(2mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 110℃의 마이크로파 오븐에서 1.5시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 5% 수성 시트르산(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 가했다. 2개의 상으로 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(30mL)로 추출했다. 합친 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 300mg; 92%. HPLC-MS: m/z: 580.7 (M+H)+; Rt: 2.16분
단계 B: {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(190mg; 0.30mmol)를 에탄올(25mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(5mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고 건조상태로 증발시킨 다음 디클로로메탄에 다시 용해한 후, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 250mg(87%). HPLC-MS: m/z: 552.8 (M+H)+; Rt: 1.90분
실시예
24
{4-[3-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-
에톡시
]-5-(4-
히드록시메틸
-
페닐에티닐
)-
페닐술파
닐]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)- 페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
(4-{3-브로모-5-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐술파닐}-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(270mg; 0.46mmol), (4-에티닐페닐)-메탄올(296mg; 2.2mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(31.4mg; 0.045mmol) 및 요오드화구리(6.4mg; 0.034mmol)를 질소 분위기 하에 트리에틸아민(2mL)과 DMF(2mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 110℃의 마이크로파 오븐에서 1.5시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 5% 수성 시트르산(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 가했다. 2개의 상으로 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(30mL)로 추출했다. 합친 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 270mg(83%). HPLC-MS: m/z: 587.1 (M+H)+; Rt: 2.96분
단계 B: {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}아세트산 에틸 에스테르(270mg; 0.46mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 218mg(85%). HPLC-MS: m/z: 559.1 (M+H)+; Rt: 2.61분
실시예
25
{4-[3-(2-에틸-
부톡시
)-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대해 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(2-에틸부톡시)-페닐-술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.42mmol), 페닐 아세틸렌(170 mg; 1.66mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 170mg(82%). HPLC-MS: m/z: 502.9 (M)+; Rt: 3.32분
단계 B: {4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산
{4-[3-(2-에틸부톡시)-5-페닐에티닐페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(270mg;0.46mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 128mg(80%). HPLC- MS: m/z: 475.1 (M+H)+; Rt: 3.06분
실시예
26
[4-(3-
시클로펜틸옥시
-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산
단계 A: [4-(3-시클로펜틸옥시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-시클로펜틸옥시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.54mmol), 페닐 아세틸렌(110mg; 1.07mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 186mg(70%). HPLC-MS: m/z: 487.1 (M+H)+; Rt: 3.17분
단계 B: [4-(3-시클로펜틸옥시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산
{[4-(3-시클로펜틸옥시-5-페닐에티닐페닐술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산에틸 에스테르(270mg;0.46mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 120mg(69%). HPLC- MS: m/z: 459.1 (M+H)+; Rt: 2.86분
실시예
27
{4-[3-(4-
플루오로
-
페닐에티닐
)-5-(4-
메탄술포닐
-
벤질옥시
)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐술파닐]-2-메틸페녹시)아세트산 에틸 에스테르(335mg; 0.59mmol), 1-에티닐-4-플루오로벤젠(142.3mg; 1.19mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 140mg (39%). HPLC-MS: m/z: 605.5 (M+H)+; Rt: 2.80분
단계 B: {4-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-5-(4-메탄술포닐벤질옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(270mg; 0.46mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 113mg(85%). HPLC-MS: m/z: 599.4 (M+Na); Rt: 2.50분
실시예
28
[4-(3-
시클로펜틸메톡시
-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산
단계 A: [4-(3-시클로펜틸메톡시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-시클로펜틸옥시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.63mmol), 페닐 아세틸렌(191.7mg; 1.88mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 200mg(64%). HPLC-MS: m/z: 500.8 (M)+; Rt: 3.30분
단계 B: [4-(3-시클로펜틸메톡시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산
{[4-(3-시클로펜틸메톡시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.40mmol)를 THF(2mL), 에탄올(4mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 146mg(78%). HPLC-MS: m/z: 472.9 (M)+; Rt: 3.03분
실시예
29
{4-[3-(2-
시클로헥실
-
에톡시
)-5-
페닐에티닐
-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(2-시클로헥실에톡시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.58mmol), 페닐 아세틸렌(181.1mg; 1.8mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 110mg(33%). HPLC-MS: m/z: 529.6 (M+H)+; Rt: 3.38분
단계 B: {4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산
{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(110mg; 0.208mmol)를 THF(2mL), 에탄올(4mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트를 가했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 105mg. HPLC-MS: m/z: 500.1 (M)+; Rt: 3.20분
실시예
30
{4-[3-(2-에틸-
부톡시
)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(2-에틸부톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 4-(3-브로모-5-시클로펜틸옥시-페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.42mmol) 및 4-프로프-2-인일모르폴린(156,0mg; 1,26mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 210mg(95%). HPLC-MS: m/z: 526.2 (M+H)+; Rt: 2.23분
단계 B: {4-[3-(2-에틸부톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(210mg; 0.40mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 144mg(73%). HPLC-MS: m/z: 498.2 (M+H)+; Rt: 1.97분
실시예
31
{4-[3-
시클로펜틸옥시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로펜틸옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-시클로펜틸옥시-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.54mmol) 및 4-프로프-2-인일모르폴린(134.48mg; 1.07mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 210mg (95%). HPLC-MS: m/z: 510.2 (M+H)+; Rt: 2.03분
단계 B: {4-[3-시클로펜틸옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로펜틸옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메 틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(160mg; 0.31mmol)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 105mg(70%). HPLC-MS: m/z: 482.2 (M+H)+; Rt: 1.77분
실시예
32
{4-[3-(2-
시클로헥실
-
에톡시
)-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(2-시클로헥실에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(2-시클로헥실에톡시)페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산에틸 에스테르(300mg; 0.59mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(222.0mg; 1.77mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 200 mg(30%). HPLC-MS: m/z: 551.8 (M)+; Rt: 2.35분
단계 B: {4-[3-(2-시클로헥실에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(2-시클로헥실에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸에스테르(200mg; 0.36mmol)을 THF(2mL) 및 에탄올(4mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 107mg(57%). HPLC-MS: m/z: 523.9 (M)+; Rt: 2.06분
실시예
33
{4-[3-
시클로펜틸메톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(2-시클로헥실에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸페닐에티 닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-시클로펜틸메톡시-페닐-술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(260mg; 0.54mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(203.6mg; 1.63mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 80mg (28%). HPLC-MS: m/z: 523.9 (M)+; Rt: 2.19분
단계 B: {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(80mg; 0.15mmol)를 THF(2mL) 및 에탄올(4mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 43mg(57%). HPLC-MS: m/z: 495.8 (M)+; Rt: 1.92분
실시예
34
{4-[3-
시클로펜틸메톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에 건조시킨 반응 플라스크에서 {4-[3-히드록시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(350mg; 0.77mmol), 시클로헥실메탄올(131.6mg; 1.15mmol), 트리부틸포스핀(0.465mg; 2.31 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.581g; 2.31mmol)을 THF(50mL)에 용해하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트:헵탄(5:1)). 수율: 120mg. HPLC-MS: m/z: 552.1 (M+H)+; Rt: 2.19분
단계 B: {4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}아세트산 에틸 에스테르(120mg; 0.22mmol)를 THF(2mL) 및 에탄올(8mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(2mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조 시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 110mg(90%). HPLC-MS: m/z: 524.2 (M+H)+; Rt: 1.97분
실시예
35
{4-[3-
이소부톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
벤질술파닐
]-2-
메틸
-페녹시}-아세트산
단계 A: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-이소부톡시-벤질술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.64mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(221mg; 2.6mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 140mg(44%). HPLC-MS: m/z: 511.9 (M)+; Rt: 2.00분
단계 B: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)-벤질술파닐]- 2-메틸-페녹시}-아세트산
{{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(140mg; 0.27mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고 건조상태로 증발시킨 후, 디클로로메탄에 다시 용해하여 건조상태로 증발시켰다. 수율: 113mg(86%). HPLC-MS: m/z: 484.9 (M+H)+; Rt: 1.70분. δH (400 MHz; CDCl3) 1.03 (d, 6H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.90-3.30 (m, 2H), 3.40-3.70 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.23 (d, 1H).
실시예
36
[4-(3-
이소부톡시
-5-
페닐에티닐
-
벤질술파닐
)-2-
메틸
-
페녹시
]-아세트산
단계 A: [4-(3-이소부톡시-5-페닐에티닐벤질술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-이소부톡시-벤질술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.64mmol) 및 페닐 아세틸렌(262mg; 2.6mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 130mg(45%). HPLC-MS: m/z: 489.1 (M+H)+; Rt: 3.01분
단계 B: [4-(3-이소부톡시-5-페닐에티닐-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산
[4-(3-이소부톡시-5-페닐에티닐벤질술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(130mg; 0.27mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고 진공상태로 증발시킨 후, 디클로로메탄에 다시 용해하여 건조상태로 증발시켰다. 수율: 120mg(97%). HPLC-MS: m/z: 461.7 (M+H)+; Rt: 2.82분
실시예
37
{4-[3-
이소부톡시
-5-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-
벤질술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: [{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐페닐에티닐)-벤질술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-이소부톡시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.64mmol) 및 1-에티닐-4-메탄술포닐-벤젠(347.0mg; 1.93mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 260mg (72%). HPLC-MS: m/z: 567.6 (M+H)+; Rt: 2.77분
단계 B: {4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}아세트산 에틸 에스테르(130mg; 0.27mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고 건조상태로 증발시킨 후, 디클로로메탄에 다시 용해하여 건조상태로 증발시켰다. 수율: 230mg(%). HPLC-MS: m/z: 539.5 (M+H)+; Rt: 2.49분
실시예
38
{4-[3-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-5-(5-
트리플루오로메틸
-피리딘-2-
일옥시
)-페닐술파닐]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.46mmol) 및 1-에티닐-4-메탄술포닐-벤젠(249.2mg; 1.38mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 168mg(57%). HPLC-MS: m/z: 642.1 (M+H)+; Rt: 2.75분
단계 B: {4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(168mg; 0.26mmol)를 에탄올 (15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 유기상을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 120mg(75%). HPLC-MS: m/z: 614.1 (M+H)+; Rt: 2.45분
실시예 39
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2- 메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.46mmol) 및 1-에티닐-4-메탄술포닐-벤젠(249.2mg; 1.38mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 197mg(67%). HPLC-MS: m/z: 642.4 (M+H)+; Rt: 2.73분
단계 B: {4-[3-(4-메탄술포닐페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(4-메탄술포닐페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸에스테르(197mg; 0.31mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 유기상을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 150mg (80%). HPLC-MS: m/z: 614.4 (M+H)+; Rt: 2.42분
실시예
40
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-5-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-2-
일옥시
)-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {1-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로 메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.46mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(173.09mg; 1.38mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 262mg(97%). HPLC-MS: m/z: 587.5 (M+H)+; Rt: 2.03분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(262mg; 0.45mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 유기상을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 178mg(72%). HPLC-MS: m/z: 559.5 (M+H)+; Rt: 1.78분
실시예
41
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-5-(5-
트리플루오로메틸
-피리딘-2-
일옥시
)-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.46mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(173.09mg; 1.38mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 270mg(100%). HPLC-MS: m/z: 587.5 (M+H)+; Rt: 2.03분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(262mg; 0.45mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 유기상을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수 율: 174mg(68%). HPLC-MS: m/z: 559.5 (M+H)+; Rt: 1.81분
실시예
42
{2-
메틸
-4-[3-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-5-(3-
트리플루오로메틸
-
페녹시
)-
페닐술파닐
]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {1-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}아세트산 에틸에스테르(230mg; 0.43mmol) 및 4-프로프-2-인일모르폴린(159.5mg; 1.28mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 160mg. HPLC-MS: m/z: 586.5 (M+H)+; Rt: 2.18분
단계 B: {2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(160mg; 0.27mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 유기상을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 128mg (84%). HPLC-MS: m/z: 558.4 (M+H)+; Rt: 1.91분. δH (400MHz; CDCl3) 2.26 (s, 3H), 3.05-3.55 (m, 4H), 3.91-4.04 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.71-6.78 (m, 3H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).
실시예
43
{4-[3-(4-
메탄술포닐
-
페닐에티닐
)-5-(3-
트리플루오로메틸
-
페녹시
)-
페닐술파닐
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐] -2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에 티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산에틸에스테르(230mg;0.43mmol) 및 1-에티닐-4-메탄술포닐벤젠(229.7mg; 1.28mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 140mg. HPLC-MS: m/z: 641.5 (M+H)+; Rt: 2.89분
단계 B: {4-[3-(4-메탄술포닐페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐-술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(140mg; 0.22mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 유기상을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 100mg(75%). HPLC-MS: m/z: 635.1 (M+Na); Rt: 2.62분
실시예
44
{2-
메틸
-4-[3-
페닐에티닐
-5-(5-
트리플루오로메틸
-피리딘-2-
일옥시
)-
페닐술파
닐]-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {2-메틸-4-[3-페닐에티닐-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 {4-[3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.55mmol) 및 페닐아세틸렌(113mg; 1.11mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 150mg. HPLC-MS: m/z: 564.5 (M+H)+; Rt: 3.00분
단계 B: {2-메틸-4-[3-페닐에티닐-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산
{2-메틸-4-[3-페닐에티닐-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]페녹시}아세트산 에틸 에스테르(150mg; 0.266mmol)를 THF(2mL) 및 에탄올(4mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 5% 수성 시트르산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 100mg(75%). HPLC-MS: m/z: 535.7 (M)+; Rt: 2.78분
실시예
45
{4-[3-
시클로프로필메톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
벤질술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로프로필메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-시클로프로필메톡시-벤질술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산 에틸 에스테르(200mg; 0.43mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(161mg; 1.3mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 173mg; 79%. HPLC-MS: m/z: 510.1 (M)+; Rt: 1.9분
단계 B: {4-[3-시클로프로필메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로프로필메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(173mg; 0.34mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하 고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 107mg; 66%. HPLC-MS: m/z: 482.0(M+H)+; Rt: 1.62분
실시예
46
{4-[3-
시클로프로필메톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2-메틸-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-시클로프로필메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐-술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-시클로프로필메톡시페닐술파닐)-2-메틸페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(250mg; 0.55mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(208mg; 1.7mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 205mg; 75%. HPLC-MS: m/z: 496.1 (M+H)+; Rt: 2.04분
단계 B: {4-[3-시클로프로필메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-시클로프로필메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(205mg; 0.41mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 수율: 160mg; 83%. HPLC-MS: m/z: 468.1(M+H)+; Rt: 1.78분
실시예
47
{4-[3-
이소부톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페닐술파닐
]-2,5-디메틸-
페녹시
)-아세트산
단계 A: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에 티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-이소부톡시-페닐술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(400mg; 0.86mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(321.3mg; 2.6mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 350mg; 80%. HPLC-MS: m/z: 512.2 (M+H)+; Rt: 2.09분
단계 B: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(350mg; 0.68mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 250mg; 76%. HPLC-MS: m/z: 484.6 (M+H)+; Rt: 1.87분
실시예
48
{4-[3-
이소부톡시
-5-(3-모르폴린-4-일-
프로프
-1-인일)-
페녹시
]-2-
메틸
-
페녹시
}-아세트산
단계 A: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페녹시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
표제 생성물을 {4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르에 대하여 설명한 과정을 적용하여 [4-(3-브로모-5-이소부톡시-페닐술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(300mg; 0.71mmol) 및 4-프로프-2-인일-모르폴린(266.1mg; 2.1mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 260mg; 79%. HPLC-MS: m/z: 468.7 (M+H)+; Rt: 1.94분
단계 B: {4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페녹시]-2-메틸-페녹시}-아세트산
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인일)-페녹시]-2-메틸페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(260mg; 0.56mmol)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 수성 1N 수산화나트륨(3mL)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 1N 수성 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증 발시켜 예비 HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 180mg; 72%. HPLC-MS: m/z: 454.6 (M+H)+; Rt: 1.77분. δH (400MHz; CDCl3) 1.01 (d, 6H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.10-3.55 (m, 4H), 3.68 (d, 2H), 3.93-4.07 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H).
약물학적 방법
시험관내
PPAR
-δ 활성화 활성
PPAR 일시적 전사활성 분석은 키메라 시험 단백질 및 리포터 단백질을 각각 암호화하는 두 플라스미드의 인간 HEK293 세포로의 일시적 트랜스펙션에 기초한다. 키메라 시험 단백질은 이스트 GAL4 전사인자로부터의 DNA 결합 도메인(DBD)과 인간 PPAR 단백질의 리간드 결합 도메인(LBD)의 융합체이다. PPAR-LBD 부분은 또한 리간드 결합 주머니에 더하여 천연 활성화 도메인(활성화 기능 2 = AF2)을 숨기고 있었으며, 이로써 융합 단백질은 PPAR 리간드 의존성 전사인자로서 기능할 수 있다. GAL4 DBD는 키메라 단백질이 Gal4 인핸서(이중 어느 것도 HEK293 세포에는 존재하지 않는다)에만 결합하도록 지시한다. 리포터 플라스미드는 개똥벌레 루시페라제 단백질의 발현을 유도하는 Gal4 인핸서를 함유했다. 전사 후 HEK293 세포는 GAL4-DBD-PPAR-LBD 융합 단백질을 발현했다. 이 융합 단백질은 차례로 루시페라제 발현을 제어하는 Gal4 인핸서에 결합하며, 리간드가 없을 때는 아무 일도 하지 않는다. PPAR 리간드의 세포에 가해졌을 때는 루시페라제 단백질이 PPAR 단백질의 활성화에 상응하는 양으로 생성될 것이다. 루시페라제 단백질의 양은 적합한 기질을 첨가한 후의 발광에 의해 측정된다.
세포배양 및
트랜스펙션
HEK293 세포를 DMEM + 10% FCS에서 성장시켰다. 트랜스펙션하기 전날에 세포를 96-웰 플레이트에 파종하였고, 50-80%의 컨플루언시에 도달했을 때 트랜스펙션하였다. 0,64㎍ pM1α/γLBD, 0,1㎍ pCMVβGal, 0,08㎍ pGL2(Gal4)5 및 0,02㎍ pADVANTAGE를 함유하는 전체 0,8㎍ DND를 FuGene 트랜스펙션 시약을 사용하여 제조자의 지시(Roche)에 따라서 웰 당 트랜스펙션하였다. 48시간 동안 단백질을 발현하도록 세포를 방치한 후 화합물을 첨가하였다.
플라스미드: 인간 간, 지방조직 및 태반으로부터의 각 mRNA를 역전사하여 합성된 cDNA를 사용해서 PCR 증폭하여 인간 PPAR-δ를 얻었다. 증폭된 cDNA를 pCR2.1에 클로닝하여 서열을 작성하였다. PCR(PPARδ: aa 128 - C-말단)에 의해 각 PPAR 동형의 리간드 결합 도메인(LBD)을 생성하고, 플라스미드 pM1αLBD, pM1γLBD 및 pM1δ를 생성하는 벡터 pM1(Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) 쪽 프레임 내의 단편들을 서브클로닝하여 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합 도메인(DBD)에 융합하였다. 그 다음, 서열작성에 의해 융합을 확인하였다. GAL4 인식서열의 다섯 반복부(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)를 암호화하는 올리고뉴클레오티드를 플라스미드 pGL2(GAL4)5를 생성하는 벡터 pGL2 프로모터(Promega)에 삽입하여 리포터를 구성했다. pCMVδGal은 Clontech에 서 구입했고, pADVANTAGE는 Promega에서 구입했다.
시험관내
전사활성 분석
화합물: 모든 화합물은 DMSO에 용해하고, 세포에 첨가할 때 1:1000으로 희석했다. 화합물들은 0.001 내지 300μM의 농도 범위에서 4번 반복하여 시험하였다. 24시간 동안 화합물로 세포를 처리한 다음 루시페라제 분석을 하였다. 각 화합물은 적어도 2회의 별도의 실험에서 시험하였다.
루시페라제 분석: 시험 화합물을 포함하는 배지를 흡인하고, 100㎕ PBS를 가했다. 1mM의 Mg++ 및 Ca++을 각 웰에 가했다. LucLite 키트를 사용하여 제조자의 지시(Packard Instruments)에 따라서 루시페라제 분석을 행하였다. Packard Lumi-Counter에서 계수하여 발광을 정량했다. 각 트랜스펙션 용해액으로부터 25㎕의 상청액을 새 마이크로플레이트로 옮겨 β-갈락토시다제 활성을 측정하였다. Promega의 키트를 사용하여 마이크로웰 플레이트에서 β-갈락토시다제 분석을 행한 다음, Labsystems Ascent Multiscan 리더에서 판독하였다. β-갈락토시다제 데이터를 이용하여 루시페라제 데이터를 정규화하였다(트랜스펙션 효능, 세포성장 등).
통계법
화합물의 활성은 미처리 샘플과 비교하여 배수 유도로서 계산한다. 각 화합물에 대한 효능(최대 활성)은 PPARα에 대해 Wy14,643, PPARγ에 대해 로지글리타존 그리고 PPARδ에 대해 카르바시클린과 비교한 상대활성으로서 주어진다. EC50은 관찰된 최대 활성의 50%를 제공하는 농도이다. EC50 값은 GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, 미국 캘리포니아 샌디에고)를 이용하여 비-선형 회귀법에 의 해 계산하였다.
본 발명은 어떤 바람직한 구체예에 관련하여 설명되고 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 다양한 변화, 변형, 및 치환이 만들어질 수 있음을 인정할 것이다. 예를 들어, 본원에 제시된 바람직한 투약량 이외의 다른 효과적인 투약량이 PPAR-γ 매개 질환(들)이 치료될 포유동물의 반응성의 변화의 결과에 따라 적용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰된 특정한 약물학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물, 제약학적 담체가 존재하는지의 여부, 뿐만 아니라 제제의 타입 및 사용된 투여방식에 따라서 그리고 이것들에 의존하여 변할 수 있으며, 이러한 예상된 결과의 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시형태에 따라서 고려된다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서와 같이 제한되어서는 안 된다.
전술한 설명 및/또는 청구범위에 개시된 특징들은 개별적으로도 그리고 어떤 조합으로서도 본 발명의 다양한 형태를 실현하기 위한 재료일 수 있다.
본 발명의 바람직한 특징들 다음과 같다:
1. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 I)
상기 식에서,
X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S이고;
R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 헤테로아릴,C3 -10 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 S, 0-1 R1b로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b,로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 S, 0-1 R1c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 S, 0-1 R1d로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R1d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R2는 -C≡C-R2a, -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 S, 0-1 R2b로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R2b로 치환 된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 S, 0-1 R2c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 S, 0-1 R2d로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R2d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R3a는 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
2. 제1항의 화합물로서,
X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 OH, 0-1 R1b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 OH, 0-1 R1d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1d 로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R2는 -C≡C-R2a, 0-2 R2a로 치환된 -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선 택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, S, 0-1 R2c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 OH, 0-1 R2d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R3a은 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
3. 제1항 또는 제2항의 화합물로서,
X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 OH, 0-1 R1b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 OH, 0-1 R1d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R1d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R2는 -C≡C-R2a, 0-2 R2a로 치환된 -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 OH, 0-1 R2d로 치환된 SH, S, O, 할로겐, 0-2 R2d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;
R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R3a는 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2 개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물로서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 Ia)
5. 제1항의 화합물로서, 화학식 II의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 II)
상기 식에서,
R1은 H, C1 -8 알킬, 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알 케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 및 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
6. 제5항의 화합물로서,
R1은 H, C1 -8 알킬, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-4 R1a 로 치환되고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환 된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환 되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
7. 제5항 또는 제6항의 화합물로서,
R1은 H 또는 1-4 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐;로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
8. 제5항의 화합물로서, 화학식 IIa의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 IIa)
상기 식에서,
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 및 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 C1 -4 알킬이고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다.
9. 제8항의 화합물로서,
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로 원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 0-1 R2c로 치환된 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 C1 -4 알킬이고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3;로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다.
10. 제8항 또는 제9항의 화합물로서,
R1은 H 또는 1 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다.
11. 제8항의 화합물로서,
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -4 알킬; 0-1 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R1b로 치환된 아릴, 0-1 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-1 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-1 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 Cl, F, 메탄술포닐, 및 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R1c는 각각 Cl, F, 및 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 OH, Cl, F, 메탄술포닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
12. 제11항의 화합물로서,
R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;
R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -4 알킬; 0-1 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R1b로 치환된 아릴, 0-1 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-1 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-1 R1b로 치환된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 Cl, F, 메탄술포닐, 및 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R1c는 각각 Cl, F, 및 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환 되고, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 OH, Cl, F, 메탄술포닐, 아릴, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다.
13. 제12항의 화합물로서, R1이 1 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이다.
14. 제5항에 있어서, 화학식 IIb의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 IIb)
15. 제14항의 화합물로서, R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환되고 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
16. 제14항의 화합물로서, R1이 C1 -6 알킬이다.
17. 제14항의 화합물로서, R2a가 헤테로환으로 치환된 C1 -4 알킬이다.
18. 제14항의 화합물로서, R2a가 모르폴리닐로 치환된 C1 -4 알킬이다.
19. 제14항의 화합물로서, R3이 Cl 및 CH3로부터 선택된다.
20. 제14항의 화합물로서, X가 S 및 SCH2로부터 선택된다.
21. 제14항의 화합물로서, X가 S이다.
22. 제14항의 화합물로서, X가 O이다.
23. 제14항의 화합물로서, X가 SCH2이다.
24. 제14항의 화합물로서, X1이 O이다.
25. 제14항의 화합물로서, R1이 0-1 R1a로 치환된 아릴이고, 이때 R1a는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
26. 제14항의 화합물로서, R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고, 이때 R1a는 0-1 R1b로 치환된 아릴이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
27. 제14항의 화합물로서, R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고, 이때 R1a는 0-1 R1b로 치환된 헤테로아릴이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
28. 제14항의 화합물로서, R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고, 이때 R1a는 0-1 R1b로 치환된 헤테로시클릴이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
29. 제14항의 화합물로서, R1이 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고, 이때 R1a는 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬이고; R1b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
30. 제14항의 화합물로서, R2a가 R2b로 치환된 아릴이고, 이때 R2b는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
31. 제14항의 화합물로서, R2a가 R2b로 치환된 C1 -6 알킬이고, 이때 R2b는 R2c로 치환된 아릴로부터 선택되고; R2c는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
32. 제14항의 화합물로서, R2a가 R2b로 치환된 C1 -6 알킬이고, 이때 R2b는 R2c로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R2c는 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬로부터 선택된다.
33. 제1항의 화합물로서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐-술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-클로로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-부트-2-인일옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-클로로-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-펜트-1-인일-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염.
34. 제1항의 화합물로서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-시클로펜틸옥시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-시클로펜틸메톡시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-이소부톡시-5-페닐에티닐-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)- 페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및
{2-메틸-4-[3-페닐에티닐-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산,
또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염.
35. 제1항의 화합물로서, 화학식 III의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 III)
상기 식에서,
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택된다.
36. 제35항의 화합물로서,
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3으로부터 선택된다.
37. 제35항의 화합물로서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 IIIa)
상기 식에서,
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택된다.
38. 제37항의 화합물로서,
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택된다.
39. 제4항의 화합물로서,
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2는 0-3 R2a로 치환된 아릴 또는 0-2 R2a로 치환된 헤테로아릴이고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
40. 제39항의 화합물로서,
R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a은 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-8-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R2는 0-3 R2a로 치환된 아릴 또는 0-2 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴이고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 5-10-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;
R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;
또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2 개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;
R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;
R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고
R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다.
41. 제40항의 화합물로서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
(화학식 Ib)
상기 식에서,
R1은 1 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택 되고;
R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 3-6-원 헤테로환으로부터 선택되고;
R2는 0-2 R2a로 치환된 아릴 또는 0-2 R2a로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴이고;
R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 OH, 0-1 R2b로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환되고, 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로환으로부터 선택된다.
42. 제약학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
43. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료를 위한 제약 조성물.
44. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
45. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 이상지질혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
46. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다)의 치료를 위한 제약 조성물.
47. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내 지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다)의 치료를 위한 제약 조성물.
48. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 고혈당증의 치료를 위한 제약 조성물.
49. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 고지혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
50. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
51. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 고인슐린혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
52. 경구, 비강, 경피, 폐 또는 비경구 투여를 위한 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
53. 제약 조성물로서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
54. 제2형 당뇨병의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
55. 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 인슐린저항성, 내당능장애(IGT), 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
56. 이상지질혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
57. X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다)의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
58. 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다)의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
59. 고혈당증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
60. 고지혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
61. 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
62. 고인슐린혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
63. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병의 치료 방법.
64. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증으로부터 선택된 질환의 치료 방법.
65. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로서, 이 화합물은 25℃, pH 7.0에서 측정했을 때 0.1mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
66. 제65항의 화합물로서, 이 화합물은 0.5mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
67. 제66항의 화합물로서, 이 화합물은 1mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
68. 제67항의 화합물로서, 이 화합물은 2mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
69. 제68항의 화합물로서, 이 화합물은 10mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
70. 제69항의 화합물로서, 이 화합물은 50mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
71. 제70항의 화합물로서, 이 화합물은 200mg/L 이상의 수용해도를 가진다.
72. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로서, 이 화합물은 PPAR 일시적 전사활성 분석법에 의해 측정했을 때 1μm 이하의 IC50 값을 가진다.
73. 제72항의 화합물로서, 이 화합물은 500nm 이하의 IC50 값을 가진다.
74. 제73항의 화합물로서, 이 화합물은 100nm 이하의 IC50 값을 가진다.
75. 제74항의 화합물로서, 이 화합물은 50nm 이하의 IC50 값을 가진다.
76. 제75항의 화합물로서, 이 화합물은 25nm 이하의 IC50 값을 가진다.
77. 제76항의 화합물로서, 이 화합물은 10nm 이하의 IC50 값을 가진다.
78. 제77항의 화합물로서, 이 화합물은 5nm 이하의 IC50 값을 가진다.
79. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물로서, 이 화합물은 750g/mol 이하의 분자량을 가진다.
80. 제79항의 화합물로서, 이 화합물은 600g/mol 이하의 분자량을 가진다.
81. 제80항의 화합물로서, 이 화합물은 550g/mol 이하의 분자량을 가진다.
82. 제81항의 화합물로서, 이 화합물은 500g/mol 이하의 분자량을 가진다.
83. 제82항의 화합물로서, 이 화합물은 400g/mol 이하의 분자량을 가진다.
84. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물로서, 이 화합물은 5.5 - 9의 pH에서 이온화된다.
85. 제84항의 화합물로서, 이 화합물은 6 - 8의 pH에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진다.
86. 제85항의 화합물로서, 이 화합물은 6.5 - 7.5의 pH에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진다.
87. 제86항의 화합물로서, 이 화합물은 pH 7.4에서 오직 하나의 이온화된 카르복실산 기를 가진다.
88. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물로서, 이 화합물은 5.5 - 9의 pH에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 갖는 쯔위터-이온이다.
89. 제88항의 화합물로서, 이 화합물은 6 - 8의 pH에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 갖는 쯔위터-이온이다.
90. 제89항의 화합물로서, 이 화합물은 6.5 - 7.5의 pH에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 갖는 쯔위터-이온이다.
91. 제90항의 화합물로서, 이 화합물은 pH 7.4에서 하나의 이온화된 아민기와 하나의 이온화된 카르복실산 기를 갖는 쯔위터-이온이다.
Claims (24)
- 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:(화학식 I)
상기 식에서,X는 O, S, OCH2, 및 SCH2로부터 선택되고;X1은 O 또는 S이고;R1은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 각 R1 기는 0-4 R1a로 치환되고;R1a는 각각 0-1 R1b로 치환된 S, 0-1 R1b로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R1b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1b 로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 S, 0-1 R1c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-3 R1c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1c는 각각 0-1 R1d로 치환된 S, 0-1 R1d로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R1d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;R2는 -C≡C-R2a, -CH=CH-R2a, 0-3 R2a로 치환된 아릴, 및 0-3 R2a로 치환된 헤 테로아릴로부터 선택되고;R2a는 각각 0-1 R2b로 치환된 S, 0-1 R2b로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R2b로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 S, 0-1 R2c로 치환된 O, 할로겐, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R2c는 각각 0-1 R2d로 치환된 S, 0-1 R2d로 치환된 O, 할로겐, 0-2 R2d로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2d로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R2d는 각각 OH, SH, S, O, 할로겐, NH2, -CN, NO2, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, CF3, 및 OCF3로부터 선택되고;R3은 할로겐 및 0-2 R3a로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;R3a는 각각 OH, O, S, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NH-C1 -4 알킬, 및 C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;R4a는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4d로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;R4d는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;R4b는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4e로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;R4e는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;R4c는 각각 H, 할로겐, 및 0-2 R4f로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;R4f는 각각 OH, O, 할로겐, NH2, NH-C1 -4 알킬, 및 N(C1 -4 알킬)2로부터 선택되고;R5a는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;R5b는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;R5c는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;R5d는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고; 그리고R5e는 각각 H, 할로겐, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서, 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:(화학식 Ia)
- 제 1 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:(화학식 II)
상기 식에서,R1은 H, C1 -8 알킬, 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-4 R1a 로 치환되고;R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 및 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다. - 제 3 항에 있어서, 화학식 IIa를 갖는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:(화학식 IIa)
상기 식에서,R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 및 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 메탄술포닐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택되고;R2c는 각각 C1 -4 알킬이고;R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성 된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재한다. - 제 4 항에 있어서,R1은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 탄소원자와 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자로 구성된 5-6-원 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬이며, 각 R1 기는 0-1 R1a로 치환되고;R1a는 각각 0-3 R1b로 치환된 C1 -4 알킬; 0-1 R1b로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R1b로 치환된 아릴, 0-1 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-1 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-1 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1b는 각각 Cl, F, 메탄술포닐, 및 0-3 R1c로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택되고;R1c는 각각 Cl, F, 및 헤테로환으로부터 선택되고;R2a는 0-2 R2b로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2b로 치환된 아릴, 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2b는 각각 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 OH, Cl, F, 메탄술포닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택되고;R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R1이 0-1 R1a로 치환된 C1 -4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, 화학식 IIb를 갖는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:(화학식 IIb)
- 제 7 항에 있어서, R2a가 헤테로환으로 치환된 C1 -4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R3이 Cl 및 CH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, X가 S 및 SCH2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, X가 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, X1이 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-(4-클로로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{2-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{4-[3-부트-2-인일옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-클로로-4-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-클로로-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-펜트-1-인일-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-5-(3-페닐-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:{4-[3-시클로헥실메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-5-(4-히드록시메틸-페닐에티닐)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;[4-(3-시클로펜틸옥시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;{4-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;[4-(3-시클로펜틸메톡시-5-페닐에티닐-페닐술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-페닐에티닐-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-(2-에틸-부톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-시클로펜틸옥시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-(2-시클로헥실-에톡시)-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-시클로펜틸메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-이소부톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;[4-(3-이소부톡시-5-페닐에티닐-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;{4-[3-이소부톡시-5-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{2-메틸-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산;{4-[3-(4-메탄술포닐-페닐에티닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐술파 닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및{2-메틸-4-[3-페닐에티닐-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐술파닐]-페녹시}-아세트산,또는 이것들의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:(화학식 III)
상기 식에서,R1은 1-2 R1a로 치환된 C1 -4 알킬이고;R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1b는 각각 0-1 R1c로 치환된 OH, 0-1 R1c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R1c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2b는 각각 0-1 R2c로 치환된 OH, 0-1 R2c로 치환된 SH, Cl, F, 0-2 R2c로 치환된 NH2, -CN, NO2, 0-2 R2c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R2c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R2c 로 치환된 아릴, 0-2 R2c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R2c로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R2c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R2c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 0-2 R2d로 치환된 아릴, 및 0-2 R2d로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2d는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐로부터 선택되고;R3은 Cl, F, CH3, 및 CH2CH3로부터 선택되고;또는 달리, R3 및 R5e는 함께 탄소원자와 O, N, 및 S(O)0-2로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성된 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하며, R3과 R5e에 의해 형성된 다리 부분에는 0-2개의 고리 이중결합이 존재하고;R4a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R4b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R4c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5a는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5b는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5c는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고;R5d는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택되고; 그리고R5e는 각각 H, Cl, F, 및 CH3로부터 선택된다. - 제 15 항에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:(화학식 IIIa)
상기 식에서,R1a는 각각 0-2 R1b로 치환된 아릴, 0-2 R1b로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1b로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1b로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, 0-2 R1c로 치환된 C1 -4 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 아릴, 0-2 R1c로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1c로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1c로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R1c는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, 및 C2 -4 알케닐, 0-2 R1d로 치환된 아릴, 0-2 R1d로 치환된 헤테로아릴, 0-2 R1d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0-2 R1d로 치환된 헤테로환으로부터 선택되고;R2a는 0-2 R2b로 치환된 아릴 및 0-2 R2b로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R2b는 각각 OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, 및 헤테로환으로부터 선택된다. - 제약학적으로 허용되는 담체 및 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 제약 조성물.
- 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제약 조성물로서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 제2형 당뇨병의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병의 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 예를 들어 고혈압, 내당능장애(IGT), 인슐린저항성, 고트리글리세리드혈증 및 비만을 포함한다), 심혈관질환(예를 들어, 죽상경화증 및 관련 질환들, 사망률 감소, 관상동맥질환, 관상심장질환, 심장발작, 심근허혈, 심근경색, 관상동맥경색, 일과성 허혈발작(TIA) 및 뇌졸중을 포함한다), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고인슐린혈증으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
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