KR101265078B1 - Ｐｐａｒ 델타 활성화제로서의 페녹시 아세트산 - Google Patents

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파벨 피헤라
즈데네크 폴리브카
미로슬라브 하브라네크
인그리드 페테르손
존 패트리크 모젠센
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하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 신규의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 제약학적 조성물로서 이들 화합물의 사용, 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 이들 화합물과 조성물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 본 화합물은 PPARδ의 활성화제이고 이것에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

ＰＰＡＲ 델타 활성화제로서의 페녹시 아세트산{PHENOXY ACETIC ACIDS AS PPAR DELTA ACTIVATORS}
본 발명은 신규의 화합물, 제약학적 조성물로서 이들 화합물의 사용, 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 이들 화합물과 조성물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR)-δ의 활성화제이다.
관상동맥 질환(CAD)은 2형 당뇨병 및 대사증후군 환자(즉 내당장애, 인슐린 저항, 고트리글리세리드혈증 및/또는 비만의 '죽음의 사중주' 범주 내의 환자) 사망의 주요 원인이다.
지질저하 피브레이트(hypolipidaemic fibrate) 및 항당뇨 티아졸리딘디온은 2형 당뇨병 또는 대사증후군 환자에서 흔히 관찰되는 이상지혈증을 위한 선택 중 단독 치료가 되기에 충분한 효능이나 효력이 없지만, 개별적으로 적당히 유효한 트리글리세라이드 저하 활동을 나타낸다. 티아졸리딘디온은 또한 2형 당뇨병 동물 모델 및 인체의 순환하는 글루코스 농도를 유효하게 저하시킨다. 그러나, 화합물의 피브레이트 종류는 혈당에 대한 이로운 효과가 없다. 이들 화합물의 분자 작용에 대한 연구는 티아졸리딘디온 및 피브레이트가 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용 체(PPAR)와의 독특한 전사인자를 활성화시켜서, 그 결과 플라즈마 트리글리세라이드 성분의 조정에 있어서 주요 활동자인 특정 효소와 아포리포단백질의 발현을 각각 증가 및 감소시킴으로써 그들의 기능을 발휘한다는 것을 나타낸다.
PPARδ활성은 글루코스 또는 트리글리세라이드 농도의 조절에 관련되지 않는다는 것이 처음으로 보고되었다(Berger et al., j. Biol . Chem., 1999, Vol 274, pp. 6718-6725). 나중에 이것은 PPARδ 활성이 db/db 생쥐에서 HDL 콜레스테롤의 농도 증가를 이끈다는 것을 제시하였다. 또한, PPARδ 작용제는 현저한 투여 의존성을 유발하는 인슐린 저항 중년 비만 레서스원숭이에게 투여했을 때 저밀도 LDL의 농도를 저하시키고, 트리글리세라이드를 고정하고 또한 인슐린을 고정시킴과 동시에 혈청 HDL 콜레스테롤을 상승시킨다(Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311). 상기 보고서는 또한 PPARδ 활성은 역 콜레스테롤 운반자 ATP-결합 카세트 A1을 증가시키고 아포리포단백질 A1-특정 콜레스테롤 유출을 유발한다는 것을 제시하였다. 근육 내의 지방산 산화에서 PPARδ의 연관은 PPARδ-녹아웃 생쥐에서 더 입증되었다. Muoio et al.(J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097)은 골격 근육 내의 높은 PPARδ 농도는 PPARδ에서의 결핍을 보상할 수 있다는 것을 제시하였다. 콜레스테롤 항상성에 대한 효과 이외에, PPARδ 치료는 플라즈마 글루코스를 저하시키고 당뇨병 ob/ob 생쥐 내의 인슐린 감도 및 인슐린 저항 생쥐를 유발하는 고지방식을 개선하는 것으로 관찰되었다(PNAS 2003, 100, 15924-15929). 종합하여 볼 때 이들 관찰은 PPARδ 활성화가 2형 당뇨병, 및 아테롬성 동맥경화증, 고중성지방혈증 및 혼합형 이상지혈증을 포함하는 심혈관 질환 및 질병의 치료 및 예방에 유용하다는 것 을 시사한다(WO 01/00603).
다수의 PPARδ 화합물은 고혈당증, 고지혈증 및 과콜레스테롤혈증의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847, WO 2004093879, WO 2004092117, WO 2004080947, WO 2004080943, WO 2004073606, WO 2004063166, WO 2004063165, WO 2003072100, WO 2004060871, WO 2004005253, WO 2003097607, WO 2003035603, WO 2004000315, WO2004000762, WO 2003074495, WO 2002070011, WO 2003084916, US 20040209936, WO 2003074050, WO 2003074051, WO 2003074052, JP 2003171275, WO 2003033493, WO 2003016291, WO 2002076957, WO 2002046154, WO 2002014291, WO 2001079197, WO 2003024395, WO 2002059098, WO 2002062774, WO 2002050048, WO 2002028434, WO 2001000603, WO 2001060807, WO 9728149, WO 2001034200, WO 9904815, WO 200125226, WO 2005097098, WO 2005097762 및 WO 2005097763).
단독 접근으로서 글루코스 저하는 2형 당뇨병 및 대사증후군과 관련된 대혈관 합병증을 극복하지 않는다. 그러므로 2형 당뇨병 및 대사증후군의 치료는 이들 증후군과 관련된 명백한 고중성지방혈증을 저하할 뿐만 아니라 과혈당증을 완화하는 것을 목적으로 해야한다. 이것은 다양한 PPARδ 활성화도를 나타내는 화합물에 대한 연구가 2형 당뇨병, 이상지질혈증, X 증후군(대사증후군, 즉 내당장애, 인슐린 저항, 고중성지방혈증 및/또는 비만을 포함), 심혈관 질환(아테롬성 동맥경화증 포함) 및 과콜레스테롤혈증 등의 질병의 치료에 가능성이 큰 트리글리세라이드 및/ 또는 콜레스테롤 및/또는 글루코스 저하제의 발견을 이끌 필요가 있다는 것을 나타낸다.
정의
여기서 기술하는 모든 참조는 참조로서 그대로 조합된다.
"치환"은 하나 이상의 수소원자가 명시된 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 제약학적으로 안정한 화합물만이 포함되도록 의도된다.
정의의 예를 제공하는 경우, 그 정의는 특정예를 제한한다는 의미가 아니다.
본 발명은 존재하는 화합물에서 일어나는 모든 원자의 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자번호는 동일하지만 질량수는 다른 원자를 포함한다. 제한하지 않는 일반예로서, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
O 또는 S가 치환기로서 옥소 및 술포로 각각 열거되어 있는 경우, 이것은 탄소원자가 O 또는 S 중 어느 하나로 대체되었다는 것을 의도한다. 예컨대 알킬이 O로 치환되었으면, 에테르가 형성될 수 있다. 바람직하게는 O-O, O-S, O-N, S-S 및 S-N 등의 헤테로원자-헤테로원자 결합은 형성되지 않는다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C1 -6-알킬"은 제시된 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 분기, 포화 탄화수소쇄를 나타낸다. 대표예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6-알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 연결된 제시된 탄소원자수를 갖는 상기 정의한 바와 같은 "C1 -6-알킬"기를 나타낸다. 대표예로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, tert-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소헥실카르보닐 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6-알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 연결된 상술한 바와 같은 "C1 -6-알킬"기를 포함하는 1가 치환기를 의미한다. 대표예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, tert-펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6-알킬아미도"는 아미노기를 통해 연결된 아실기를 의미하고; 대표예로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 피발로일아미노, 발레릴아미노 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C3 -6-시클로알킬"은 제시된 탄소원자수를 갖는 포화 단환 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "C2 -6-알케닐"은 2 내지 특정수의 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합을 갖는 올레핀계 불포화 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 알릴, 이소-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "C2 -6-알키닐"은 2 내지 특정수의 탄소원자 및 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 포화 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2- 펜티닐 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용하는 용어 "C4 -6-알케니닐"은 4 내지 특정수의 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합과 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 불포화 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 1-펜텐-4-이닐, 3-펜텐-1-이닐, 1,3-헥사디엔-5-이닐 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C1 -6-알콕시"는 에테르 산소로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 직쇄 또는 분기 구성을 의미한다. 선형 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헤톡시 등을 포함한다. 분기 알콕시의 예는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등이 있다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C3 -6-시클로알콕시"는 에테르 산소로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 제시된 탄소원자수를 갖는 포화 단환 탄화수소기를 나타낸다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C1 -6-알킬티오"는 황원자로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황원자를 통해 연결된 상기 정의한 바와 같은 "C1 -6-알킬"기를 포함하고 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기 1가 치환기를 의미한다. 대표예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C3 -6-시클로알킬티오"는 황원자로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황원자를 통해 연결된 탄소원자수를 갖는 포화 단환 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6-알킬술피닐"은 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐 등과 같은 술피닐기(-S(=O)-)를 통해 연결된 직쇄 또는 분기 C1 -6-알킬기를 포함하는 1가 치환기를 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "C3 -6-시클로알킬술피닐"은 예컨대 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐, 시클로펜틸술피닐, 시클로헥실술피닐 등과 같은 술피닐기(-S(=O)-)를 통해 연결된 C3 -6-시클로알킬기를 포함하는 1가 치환기를 의미한다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C1 -6-알킬아미노"는 질소원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 상기 정의한 바와 같은 "C1 -6-알킬"기를 포함하는 직쇄 또는 분기 1가 치환기를 의미한다. 대표예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 등을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6-알킬아미노카르보닐"은 예컨대 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, sec-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 2-메틸부틸아미노카르보닐, 3-메틸부틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐 및 2-2-디메틸프로필아미노카르보닐 등과 같은 카르보닐기를 통해 연결된 C1 -6-모노알킬아미노기를 포함하는 1가 치환기를 의미한다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C3 -6-시클로알킬아미노"는 질소원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 제시된 탄소원자수를 갖는 포화 단환 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C1 -6-알콕시C1 -6-알킬"은 상기 정의한 바와 같은 "C1 -6-알콕시"가 부착된 상기 정의한 바와 같은 "C1 -6-알킬"기를 의미한다. 대표예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등을 포함하지만 여기에 한정되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "아릴"은 단환, 이환 또는 다환의 탄소환식 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 페닐, 나프틸(예컨대 나프트-1-일, 나프트-2-일), 안트릴(예컨대 안트르-1-일, 안트르-9-일), 펜안트릴(예컨대 펜안트르-1-일, 펜안트르-9-일) 등이 있다. 또한 아릴은 단환, 이환 또는 다환의 탄소환식 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 비페닐(예컨대 비페닐-2-일, 비페닐-3-일, 비페닐-4-일), 페닐나프틸(예컨대 1-페닐나프트-2-일, 2-페닐나프트-1-일) 등이 있다. 또한 아릴은 하나 이상의 불포화 부분(예컨대 벤조 부분)이 있는 부분적으로 포화된 이환 또는 다환 탄소환식 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 인다닐(예컨대 인단-1-일, 인단-5-일), 인데닐(예컨대 인덴-1-일, 인덴-5-일), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일), 1,2-디히드로나프틸(예컨대 1,2-디히드로나프트-1-일, 1,2-디히드로나프트-4-일, 1,2-디히드로나프트-6-일), 플루오레닐(예컨대 플루오렌-1-일, 플루오렌-4-일, 플루오렌-9-일) 등이 있다. 또한 아릴은 하나 또는 두개의 다리를 포함하는 부분적으로 포화된 이환 또는 다환의 탄소환식 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 벤조노르보닐(예컨대 벤조노르본-3-일, 벤조노르본-6-일), 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프틸(예컨대 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프-10-일) 등이 있다. 또한 아릴은 하나 이상의 스피로원자를 포함하는 부분적으로 포화된 이환 또는 다환 탄소환식 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 스피로[시클로펜탄-1,1'-인단]-4-일, 스피로[시클로펜탄-1,1'-인덴]-4-일, 스피로[피페리딘-4,1'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-3,2'-인단]-1-일, 스피로[피롤리딘-3,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[피페리딘-3,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[이미다졸리딘-4,2'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-인단]-1-일 등이 있다. "아릴"의 다른 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 아줄레닐, 플루오레니르, 인데닐 및 펜탈레닐이 있다.
여기서 사용되는 용어 "아릴렌"은 2가 방향족 단환 또는 2가 방향족 융합 이환 또는 삼환 탄화수소기를 의미한다. 대표예는 페닐렌, 나프틸렌 등이 포함되지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는 용어 "아릴카르보닐"은 라디칼 아릴-C(=O-)를 의미한다. 대표예는 벤조일, 나프틸카르보닐, 4-페닐벤조일, 안트릴카르보닐, 펜안트릴카르보닐, 아줄레닐카르보닐 등이 있다.
여기서 사용되는 용어 "헤테로아릴카르보닐"은 라디칼 헤테로아릴-C(=O)-를 의미한다. 대표예는 피리디닐카르보닐(예컨대 피리딘-2-일카르보닐, 피리딘-4-일카르보닐), 퀴놀리닐카르보닐(예컨대 2-(퀴놀린-2-일)카르보닐, 1-(퀴놀린-2-일)카르보닐), 이미다졸릴카르보닐(예컨대 이미다졸-2-일카르보닐, 이미다졸-5-일카르보닐) 등이 있다.
여기서 사용되는 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 연결된 상기 정의한 바와 같은 "아릴"기를 의미한다. 대표예는 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 안트라세닐술포닐, 펜안트레닐술포닐, 아줄레닐술포닐 등이 있다.
여기서 사용되는 용어 "아릴아미도"는 아미노기를 통해 연결된 아릴카르보닐기를 의미한다. 대표예는 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노, 안트라세닐카르보닐아미노, 펜안트레닐카르보닐아미노, 아줄레닐카르보닐아미노 등이 포함되지만 여기에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "퍼할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오드메틸을 의미한다.
용어 "퍼할로메톡시"는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 또는 트리요오드메톡시를 의미한다.
여기서 사용하는 용어 "C1 -6-디알킬아미노"는 2개의 수소원자가 제시된 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 분기, 포화 탄화수소쇄로 독립적으로 치환된 아미노기를 의미한다. 대표예는 N,N-디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노(예컨대 N,N-(프로프-1-일)2아미노, N,N(프로프-2-일)2아미노, N,N-(프로프-3-일)2-아미노), N-(부트-1-일)-N-메틸아미노, N,N-(펜트-1-일)2아미노) 등이 있다.
여기서 사용되는 용어 "아실"은 카르보닐기를 통해 연결된 상기 정의한 바와 같은 "C1-6-알킬"기를 포함하는 1가 치환기를 의미한다. 대표예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴 등을 포함한다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 단환 방향족계 또는 8-10원 이환 방향족계를 포함하는 1가 치환기를 의미한다. "헤테로아릴"의 예로는 피롤릴(예컨대 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일), 푸라닐(예컨대 푸란-2-일, 푸란-3-일), 티에닐(예컨대 티엔-2-일, 티엔-3-일), 옥사졸릴(예컨대 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일), 티아졸릴(예컨대 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일), 이미다졸릴(예컨대 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일), 피라졸릴(예컨대 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일), 이속사졸(예컨대 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일), 이소티아졸릴(예컨대 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일), 1,2,3-트리아졸릴(예컨대 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일), 1,2,4-트리아졸릴(예컨대 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 1,2,3-옥사디아졸릴(예컨대 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일), 1,2,4-옥사디아졸릴(예컨대 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,5-옥사디아졸릴(예컨대 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일), 1,3,4-옥사디아졸릴(예컨대 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,3-티아디아졸-3-일(예컨대 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,2,4-티아디아졸릴(예컨대 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일), 1,2,5-티아디아졸릴(예컨대 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일), 1,3,4-티아디아졸릴(예컨대 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일), 테트라졸릴(예컨대 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 피라닐(예컨대 피란-2-일), 피라디닐(예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일), 피리다지닐(예컨대 피리다진-2-일, 피리다진-3-일), 피리미디닐(예컨대 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일), 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐, 아제피닐, 아제시닐, 인돌릴(예컨대 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 이소인돌릴, 벤조푸라닐(예컨대 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]푸란-3-일, 벤조[b]푸란-5-일, 벤조[c]푸란-2-일, 벤조[c]푸란-3-일, 벤조[c]푸란-5-일), 벤조티에닐(예컨대 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[b]티엔-3-일, 벤조[b]티엔-5-일, 벤조[c]티엔-2-일, 벤조[c]티엔-3-일, 벤조[c]티엔-5-일), 인다졸릴(예컨대 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 인다졸-5-일), 인돌리지닐(예컨대 인돌리진-1-일, 인돌리진-3-일), 벤조피라닐(예컨대 벤조[b]피란-3-일, 벤조[b]피란-6-일, 벤조[c]피란-1-일, 벤조[c]피란-7-일), 벤즈이미다졸릴(예컨대 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조티아졸릴(예컨대 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐(예컨대 1,8-나프티리딘-2-일, 1,7-나프티리딘-2-일, 1,6-나프티리딘-2-일), 프탈라지닐(예컨대 프탈라진-1-일, 프탈라진-5-일), 프테리디닐, 푸리닐(예컨대 푸린-2-일, 푸린-6-일, 푸린-7-일, 푸린-8-일, 푸린-9-일), 퀴나졸리닐(예컨대 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-6-일), 클리놀리닐, 퀴놀리닐(예컨대 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일), 이소퀴놀리닐(예컨대 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일), 퀴녹사리닐(예컨대 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일), 피롤로피리디닐(예컨대 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐), 푸로피디닐(예컨대 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐), 티에노피리디닐(예컨대 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예컨대 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,5,a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐), 이미다조피리미디닐(예컨대 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[3,4-a]피리미디닐), 피라조로피리디닐(예컨대 피라조로[3,4-b]피리디닐, 피라조로[3,4-c]피리디닐, 피라조로[1,5-a]피리미디닐), 피라조로피리미디닐(예컨대 피라조로[1,5-a]피리미디닐, 피라조로[3,4-d]피리미디닐), 티아조로피리디닐(예컨대 티아조로[3,2-d]피리디닐), 티아조로피리미디닐(예컨대 티아조로[5,4-d]피리미디닐), 이미다조티아졸릴(예컨대 이미다조[2,1-b]티아졸릴), 트리아조로피리디닐(예컨대 트리아조로[4,5-b]피리디닐), 트리아조로피리미디닐(예컨대 8-아자푸리닐), 카르바졸릴(예컨대 카르바졸-2-일, 카르바졸-3-일, 카르바졸-9-일), 페녹사지닐(예컨대 페녹사진-10-일), 페나지닐(예컨대 페나진-5-일), 아크리디닐(예컨대 아크리딘-9-일, 아크리딘-10-일), 페놀티아지닐(예컨대 페노티아진-10-일), 카르볼리닐(예컨대 피리도[3,4-b]인돌-1-일, 피리도[3,4-b]인돌-3-일), 펜안트롤리닐(예컨대 펜안트롤린-5-일), 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐(예컨대 4,5-디히드로이미다졸-2-일, 4,5-디히드로이미다졸-1-일), 인돌리닐(예컨대 2,3-디히드로인돌-1-일, 2,3-디히드로인돌-5-일), 디히드로벤조푸라닐(예컨대 2,3-디히드로벤조[b]푸란-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일), 디히드로벤조티데닐(예컨대 2,3-디히드로벤조[b]티엔-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]티엔-5-일), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-5-일, 디히드로벤조피라닐(예컨대 3,4-디히드로벤조[b]피란-3-일, 3,4-디히드로벤조[b]피란-6-일, 3,4-디히드로벤조[c]피란-1-일, 디히드로벤조[c]피란-7-일), 옥사졸리닐(예컨대 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-4-일, 4,5-디히드로옥사졸-5-일), 이속사졸리닐, 옥사제피닐, 테트라히드로인다졸릴(예컨대 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-4-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-6-일), 테트라히드로벤즈이미다졸릴(예컨대 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-일), 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딜(예컨대 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-6-일), 테트라히드로퀴놀리닐(예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐), 테트라히드로이소퀴놀리닐(예컨대 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐), 테트라히드로퀴녹살리닐(예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐), 스피로[이소퀴놀린-3,1'-시클로헥산]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]티오펜]-1-일, 스피로[이소퀴놀린-3,1'-시클로헥산]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]티오펜]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]푸란]-1-일, 스피로[피페리딘-4,3'-벤조[b]푸란]-1-일, 스피로[피페리딘-4,3'-쿠마린]-1-일이 있다.
"헤테로아릴"의 다른 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴 프테리디닐 및 푸리닐이 있다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 2가 5-7원 단환 방향족계 또는 8-10원 이환 방향족계, 예컨대 푸릴렌, 티에닐렌, 피롤릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 트리아졸릴렌, 피리딜렌, 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 이소티아졸릴렌, 이속사졸릴렌, 옥사졸릴렌, 옥사디아졸릴렌, 티아디아졸릴렌, 퀴놀릴렌, 이소퀴놀린렌, 퀴나졸리닐렌, 퀴녹살리닐렌, 인돌릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 벤조푸라닐렌, 벤조티에닐렌, 프테리디닐렌 및 푸리닐렌 등을 말한다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소원자로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 산소원자에 연결된 여기서 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 예컨대 피리다지닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피라지닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리다지닐옥시, 이소티아졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 퀴놀리닐옥시, 이소퀴놀리닐옥시, 퀴나졸리닐옥시, 퀴녹살리닐옥시, 인돌릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤조푸라닐옥시, 프테리디닐옥시 및 푸리닐옥시 등을 말한다.
여기서 사용되는 용어 "아랄킬"은 방향족 탄화수소로 치환된 1개 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분기 포화 탄소쇄를 말한다. 대표예로는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸-메틸, 2-(1-나프틸)에틸 등을 말한다.
여기서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 말한다.
여기서 사용되는 용어 "아랄콕시"는 벤질옥시, 펜에톡시, 3-페닐프로폭시, 1-나프틸메톡시, 2-(1-나프틸)에톡시 등과 같은 방향족 카복실산으로 치환된 C1 -6-알콕시기를 의미한다.
여기서 사용하는 용어 "헤테로아랄킬"은 (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸 등과 같은 헤테로아릴기로 치환된 1개 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분기 포화 탄소쇄를 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "헤테로아랄콕시"는 산소원자로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 산소원자에 연결된 여기서 정의한 바와 같은 헤테로아릴알킬을 의미한다. 대표예는 산소원자에 연결된 (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
여기서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴티오"는 C1 -6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1 -6-알콕시로 선택적으로 단치환 또는 다치환되어 있는, 황원자로부터 그 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황원자를 통해 연결된 아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 탄소원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 단환, 이환 또는 삼환의 고리를 의미하고, 여기서 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다. 황이 존재하면 이것은 S, S(O) 또는 S(O)2가 될 수 있다. 질소가 존재하면 이것은 N, NH, 치환 N 또는 N-옥사이드가 될 수 있다. 헤테로사이클은 치환 또는 부분적으로 치환된 고리이다. 헤테로사이클의 0-2 CH2기는 C(O)로 대체될 수 있다. 헤테로사이클은 질소원자 연결이 4급 질소를 유도하지 않는 한 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클이 이환이면 하나 또는 두개의 고리는 존재하는 헤테로원자(들)를 가질 수 있다. 헤테로사이클이 삼환이면 2개 또는 모든 3개의 고리는 존재하는 헤테로원자(들)를 가질 수 있다. "헤테로사이클"의 예는 아지리디닐(예컨대 아지리딘-1-일), 아제티디닐(예컨대 아제티딘-1-일, 아제티딘-3-일), 옥세타닐, 피롤리디닐 (예컨대 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일), 이미다졸리디닐(예컨대 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일), 옥사졸리디닐(예컨대 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일), 티아졸리디닐(예컨대 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일), 이소티아졸리디닐, 피페리디닐(예컨대 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 호모피페리디닐(예컨대 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일), 피페라지닐(예컨대 피페라진-1-일, 피페라진-2-일), 모르폴리닐(예컨대 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일), 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐(예컨대 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로티에닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로피라닐 (예컨대 2-테트라히드로-피라닐), 테트라히드로티오피라닐(예컨대 2-테트라히드로티오피라닐), 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 옥타히드로인돌릴(예컨대 옥타히드로인돌-1-일, 옥타히드로인돌-2-일, 옥타히드로인돌-3-일, 옥타히드로인돌-5-일), 데카히드로퀴놀리닐(예컨대 데카히드로퀴놀린-1-일, 데카히드로퀴놀린-2-일, 데카히드로퀴놀린-3-일, 데카히드로퀴놀린-4-일, 데카히드로퀴놀린-6-일), 데카히드로퀴녹살리닐(예컨대 데카히드로퀴녹살린-1-일, 데카히드로퀴녹살린-2-일, 데카히드로퀴녹살린-6-일), 3-아자-비-시클로[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로-[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 2,5-디아자비시클로-[2.2.1]-헵틸, 아트로피닐, 트로피닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데카-닐(예컨대 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-2-일, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일), 1,4-디옥사-8-아자스피로-[4.5]-데카닐(예컨대 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일), 8-아자스피로[4.5]데카닐(예컨대 8-아자스피로[4.5]데칸-1-일, 8-아자-스피로-[4.5]데칸-8-일), 2-아자-스피로[5.5]운데카닐 (예컨대 2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 2,8-디아자-스피로[4.5]데카닐(예컨대 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2,8-디아자스피로-[5.5]운데카닐 (예컨대 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐(예컨대 1,3,8-트리아자스피로-[4.5]데칸-1-일, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일, 및 1,3,8-트리아자스피로[4.5]-데칸-8-일)이 있다. "헤테로사이클"의 다른 예는 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸린, 이속사졸리디닐, 이속사졸린, 티옥사졸리디닐, 티옥사졸린, 이소티아옥사졸리디닐, 이소티옥사졸린, 트리아졸리디닐, 트리아졸리닐, 테트라졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피란, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 1,1-디옥소티오모르폴리노가 있다.
여기서 사용되는 용어 "5 내지 8원 고리"는 탄소원자가 3개 내지 6개인 포화 또는 불포화, 치환 또는 미치환 탄화수소쇄 또는 탄화수소-헤테로원자쇄를 의미하고, 여기서 부착되는 Ar 내의 탄소원자와 인접한 탄소원자는 5 내지 8원 고리를 형성한다.
상기 정의된 일정한 용어는 구조식에서 한번 이상 발생하고, 이러한 발생시 각 용어는 서로 독립적으로 정의된다.
여기서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 문제의 기가 하나 이상의 특정 치환기로 미치환 또는 치환되었다는 의미이다. 문제의 기가 하나 이상의 치환기로 치환된 경우 그 치환기는 동일하거나 달라도 좋다.
여기서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생체가수분해성 아미드 및 생체가수분해성 에스테르를 포함하고, 또한 a) 이러한 프로드러그 내의 생체가수분해성 기능성이 본 발명에 따른 화합물에 포함되어 있는 화합물, 및 b) 주어진 관능기에서 생물학적으로 산화 또는 환원되어 본 발명에 따른 드러그 물질을 얻을 수 있는 화합물을 포함한다. 이들 관능기의 예는 1,4-디히드로피리딘, N-알킬카르보닐-1,4-디히드로피리딘, 1,4-시클로헥사디엔, tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "치료함" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질병 치료를 포함하고, (a) 이러한 포유동물이 질병에 걸리기 쉽지만 그것을 가지고 있는 것으로 아직 진단되지 않은 경우 질병이 포유동물에게 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질병을 방해, 예컨대 그 발현을 정지 또는 저하시키는 것; 및/또는 (c) 질병의 완화, 예컨대 질병 자체 또는 질병의 증상을 퇴보시키는 것를 포함한다.
용어 "제약학적으로 수용가능한"은 부작용없이 인간에게 투여하기에 적합한 것으로 정의된다.
용어 "치료상 유효량"은 글루코키나제를 활성화하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여할 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
발명의 설명
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 용매 화합물, 또는 토토머 형태, 입체이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물, 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112008048306586-pct00001
여기서
Figure 112008048306586-pct00002
는 E 또는 Z 치환이 있는 이중결합이고;
X1은 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1-6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또는
X1은 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시, 카르복시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또는
X1은 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, 카르바모일 또는 C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬, 아세틸 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오,아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알콕시카르보닐, C3-6-시클로알콕시카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시카르보닐, 아미노-C1 -6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, C3 -6-시클로알킬아미도, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C3 -6-시클로알킬아미노카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐, 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, 디-(C3 -6-시클로알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노;
X2는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또한
X3은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1-6-디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또한
Ar은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴렌이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 시아노; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오 또는 C3 -6-시클로알킬티오; 또는
ㆍ 2개의 치환기가 인접한 위치에 배치된 경우 이들이 부착된 원자들과 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고; 또한
Y1은 O 또는 S이고;
Y2 는 O, S 또는 CH2이고;
Z는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 할로겐 또는 하기에서 선택된 치환기이고;
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오 또는 C3 -6-시클로알킬티오; 또한
R2는 수소, C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C4 -6-알케닌일 또는 아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1-6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테 로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또는
여기서 X1은 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또는
X1는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, 카르바모일 또는 C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬이다;
ㆍ할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬, 아세틸 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬- C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1-6-알콕시-카르보닐, C3 -6-시클로알콕시-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, C3 -6-시클로알킬아미도, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C3 -6-시클로알킬아미노-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노-카르보닐, 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, 디-(C3 -6-시클로알킬)-아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노; 또는
X1는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, 카르바모일 또는 C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬이다;
ㆍ할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬, 아세틸 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오,아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬- C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알콕시-카르보닐, C3 -6-시클로알콕시-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시카르보닐, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, C3 -6-시클로알킬아미도, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C3 -6-시클로알킬아미노-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노-카르보닐, 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노-카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, 디-(C3 -6-시클로알킬)-아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬, 아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬술포닐 또는 아릴술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이다;
ㆍ 할로겐 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이다;
ㆍ 할로겐; 또는
ㆍ 히드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 C1 -6-알킬로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다;
ㆍ 할로겐 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다;
ㆍ 할로겐; 또는
ㆍ 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 히드록시로 치환된 하나 이상의 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐 또는 옥소; 또는
ㆍ 하나 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 피리딜이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 옥소 및 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 벤조티에닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 티에닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬술포닐 또는 아릴술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아랄킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 카르복시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아랄킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 카르복시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬-술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아랄킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬술포닐 또는 아릴술포닐
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아랄킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 카르복시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 아랄킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 카르복시로 선택적으로 치환된 피페리디닐로 선택적으로 치환된 아랄킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C3 -6-시클로알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시 또는 옥소; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴, 아랄킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬술포닐 또는 아릴술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, 또는 C1 -6-알킬술포닐.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬, 아세틸 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬, , 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로-아랄콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알콕시카르보닐, C3 -6-시클로알콕시카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시카르보닐, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1-6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, C3 -6-시클로알킬아미도, C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C3 -6-시클로알킬아미노-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노-카르보닐, 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노-카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, 디-(C3 -6-시클로알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬, 아세틸 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로-아랄콕시, C1-6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬카르보닐, C3 -6-시클로알킬- C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알콕시카르보닐, C3 -6-시클로알콕시-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, C3 -6-시클로알킬아미도, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, C3 -6-시클로알킬아미노-카르보닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노-카르보닐, 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노-카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, C3 -6-시클로알킬-C1-6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, 디-(C3 -6-시클로알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로-아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노C1 -6-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬-C1 -6이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, C3 -6-시클로알킬아미노, 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 아랄킬로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 피라졸릴로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 피리딜로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 티에닐로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 하나 이상의 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 하나 이상의 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노 또는 피롤리디노로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 모르폴리노로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 C1 -6-알킬술포닐로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하나 이상의 C1 -6-알킬티오로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 C1 -6-알킬아미노로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 C1 -6-디알킬아미노로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 디-(C1 -6-알킬)아미노로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 -6-시클로알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 -6-시클로알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2 -6-알케닐이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C2 -6-알케닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 카르바모일이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 카르바모일이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬이다;
ㆍ 할로겐 또는 히드록시; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 -6-알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노-C1-6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미도, 아릴아미도, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노 또는 디-(C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 각각 하나 이상의 할로겐, C1 -6-알킬, 히드록시 또는 히드록시-C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, C3 -6-시클로알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노 또는 디-(C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬)아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴렌이다.
ㆍ 할로겐 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
ㆍ 할로겐 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하나 이상의 C1 -6-알킬으로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이다.
ㆍ 할로겐 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X2는 헤테로아릴렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1-6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬-술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐, 히드록시 또는 아미노; 또는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐, 히드록시 또는 아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1-6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일 , C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 퍼할로메틸, 시아노 또는 카르복시; 또는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일 , C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 퍼할로메틸, 시아노 또는 카르복시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알킬, C2-6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알킬 또는 C2 -6-알케닐로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1-6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬-술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐, 히드록시 또는 아미노; 또는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐, 히드록시 또는 아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 할로겐으로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1-6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일 , C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 퍼할로메틸, 시아노 또는 카르복시; 또는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일 , C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 퍼할로메틸, 시아노 또는 카르복시로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 C2-6-알케닐로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3 -6-시클로알킬, C3-6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 퍼할로메틸로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 C3 -6-시클로알킬로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 C1 -6-알킬티오로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 C3 -6-시클로알킬티오로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 퍼할로메틸티오로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 C1 -6-알킬술피닐로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 C3 -6-시클로알킬술피닐로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 메틸로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 하나 이상의 티에닐로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 퍼할로메틸, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬-술피닐, C3-6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다;
ㆍ 할로겐, 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 아릴.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐, 히드록시 또는 아미노; 또는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노, 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐, 히드록시 또는 아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알콕시, C3 -6-시클로알콕시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-시클로알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1-6-알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3-6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-디알킬아미노 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일 , C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로-아릴술포닐 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 퍼할로메틸, 시아노 또는 카르복시; 또는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일 , C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 퍼할로메틸, 시아노 또는 카르복시로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 퍼할로메틸티오, C1 -6-알킬술피닐, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술파모일, 디-(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬아미노 또는 C1 -6-디알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C1 -6-알킬 또는 C2 -6-알케닐로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 각각 C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알콕시, C3 -6-시클로알킬티오, C3 -6-시클로알킬술피닐, C3 -6-시클로알킬술포닐, C3 -6-시클로알킬-C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3 -6-시클로알킬아미노로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 각각 하나 이상의 C1 -6-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3 -6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 벤조푸란이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 벤조티오펜이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 하나 이상의 아릴로 선택적으로 치환된 피리딘이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 할로겐 또는 C1 -6-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 티에닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴렌이다;
ㆍ 할로겐; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 아릴옥시 또는 아랄콕시; 또는
ㆍ 2개의 치환기가 인접한 위치에 배치된 경우 이들이 부착된 원자들과 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 하기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐렌이다;
ㆍ 할로겐; 또는
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 아릴옥시 또는 아랄콕시; 또는
ㆍ 2개의 치환기가 인접한 위치에 배치된 경우 이들이 부착된 원자들과 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 2개의 치환기가 인접한 위치에 배치된 경우 이들이 부착된 원자들과 함께 5원 탄소환을 형성할 수 있는 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 벤조푸라닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 할로겐 또는 C1 -6-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1 -6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1 -6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 하나 이상의 아릴옥시로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 하나 이상의 아랄콕시로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 메틸로 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Y1은 S이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Y1은 O이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Y2은 S이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Y2은 O이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Y2은 CH2이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소 또는 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, 아랄킬, C1-6-알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시에서 선택된 치환기이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소 또는 각각 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시에서 선택된 치환기이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 메틸 또는 에틸이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 메톡시 또는 에톡시이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2는 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2는 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2는 메틸 또는 에틸이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 알케닐은 비닐 또는 1-프로페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 알키닐은 1-프로피닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 알케닐은 1-펜텐-4-인이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 알콕시는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 시클로프로폭시이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 아릴은 페닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 아릴렌은 페닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 할로겐은 브롬, 불소 또는 염소이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 퍼할로메틸은 트리플루오로메틸이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 퍼할로메톡시는 트리플루오로메톡시이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 헤테로아릴은 푸릴 또는 티에닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 헤테로아릴은 피라졸릴, 피롤릴 또는 피리딜이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 헤테로아릴은 벤조푸릴 또는 벤조티에닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 헤테로아릴렌은 티에닐렌이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 아랄킬은 벤질이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 아릴옥시는 페녹시이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 알랄콕시는 벤질옥시이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 PPARδ 작용제인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 선택적 PPARδ 작용제인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 예는:
(E)-[2-메틸-4-[3-페닐-3-[4-(페닐에티닐)페닐]알릴술파닐]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-페닐알릴옥시]페녹시]아세트산;
(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]-아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로프-1-인일]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]-아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(4-메틸페닐에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(3,3-디메틸부티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(메틸술파닐)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[(피리딘-2-일)에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
(E)-[4-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐)페닐]-3-(4-플루오로페닐)알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]-페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]알릴옥시]페녹시]아세트산;
(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(3-피라졸-1-일프로피닐)페닐]알릴옥시]페녹시]-아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-(3-(피롤리딘-1-일)프로피닐)페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-(3-(모르폴린-4-일)프로피닐)페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-(3-(디메틸아미노)프로피닐)페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]프로피닐]페닐]-3-(2-메틸벤조[b]-푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2-메틸-1,1-디옥소벤조[b]티오펜-5-일에티닐)페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(6-페닐피리딘-3-일)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(N-시클로프로필아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴-옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술피닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
(E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-시클로프로필술피닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)-페닐]알릴옥시]페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)-페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(메틸술파닐)페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[4-(히드록시메틸)페닐에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산;
{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐에티닐-페닐)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
(4-{(E)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-2-메틸-페녹시)-아세트산;
(4-{(Z)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-2-메틸-페녹시)-아세트산;
(2-메틸-4-{(Z)-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-페녹시)-아세트산;
{2-메틸-4-[(Z)-3-페닐-3-(4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-알릴옥시]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[(E)-3-페닐-3-(4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-알릴옥시]-페녹시}-아세트산; 또는
상기 화합물의 제약학적으로 수용가능한 산 또는 염기와의 염, 또는 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 토토머 형태이다.
본 발명의 화합물의 다른 예는:
(E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[4-(히드록시메틸)페닐에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산; ;
(E)-1-[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-3-[4-(카르복시메톡시)-3-메틸페녹시]프로페닐]-페닐에티닐]벤질]피페리딘-4-카르복실산;
(Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세테이트;
(Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산;
(Z)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
(Z)-[4-[3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-[4-[4-(트리플루오로메틸페닐)에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
(E)-[7-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-벤조[b]푸란-4-일]옥시아세트산; 또는
상기 화합물의 제약학적으로 수용가능한 산 또는 염기와의 염, 또는 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 토토머 형태이다.
또한 본 발명은 본 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 제약학적으로 수용가능한 산부가염, 제약학적으로 수용가능한 염기부가염, 제약학적으로 수용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다. 산부가염은 유기산뿐만 아니라 무기산의 염도 포함한다. 적합한 무기산의 대표예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합산 유기산의 대표예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타르레이트 등이 있다. 제약학적으로 수용가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 다른 예는 여기에서 참조로서 조합된 J. Pham. Sci. 1977, 66, 2에 열거된 제약학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 아연, 칼슘염 등을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예로는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 구아니딘 등을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
제약학적으로 수용가능한 염은 수산화나트륨, 콤비플래시나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시드칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 1 내지 4 염기당량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에테르, TFT, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등의 용제에서 반응시킴으로써 제조된다. 용제의 혼합물을 사용해도 좋다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 이들의 유도체 등의 유기염기를 사용해도 좋다. 또한, 적용가능한 산부가염은 에틸 아세테이트, 에테르, 알콜, 아세톤, THF, 디옥산 등의 용제에서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등의 산으로 처리함으로써 제조된다. 용제의 혼합물을 사용해도 좋다.
본 발명의 화합물 형성부의 입체이성질체는 가능한 공정에서 그들의 단일 거울상체 형태로 반응물을 사용하거나, 또는 그들의 단일 거울상체 형태로 시약 또는 촉매의 존재하에서 반응을 행하거나 또는 종래의 방법으로 입체이성질체의 혼합물을 용해함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 미생물 분해, 효소 분해, 적용가능한 만델산, 캠포술폰산, 타르타르산, 락산 등의 키랄산 또는 부르신, (R)- 또는 (S)-페닐에틸아민, 신코나 알칼로이드 및 이들의 유도체 등과 같은 키랄염기로 형성된 부분 입체이성질체성 염의 용해의 사용을 포함한다. 통상 사용되는 방법은 "Enantiomers, Racemates and Resolution"(Wiley Interscience, 1981)에 Jaques et al.에 의해 편집되어 있다. 보다 구체적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 키랄 아민, 아미노산, 아미노산에서 유도된 아미노알콜로 처리함으로써 부분 입체이성질체성 아미드의 1:1 혼합물로 변환될 수 있고; 종래의 반응조건을 사용하여 산을 아미드로 변환할 수 있고; 부분 입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체이성질체는 순수 부분 입체이성질체성 아미드를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 형성부의 화합물의 각종 다형체는 상이한 조건하에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 재결정화용으로 통상 사용되는 상이한 용제 또는 이들의 혼합물의 사용; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 동안 초고속 내지 초저속의 각종 냉각 모드. 다형체는 또한 화합물을 가열 또는 용융한 다음 서서히 또는 급속히 냉각함으로써 얻을 수 있다. 다형체의 존재는 고상 탐침 NMR 분광기, IR 분광기, 시차주사열량계, 분말 X선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법을 사용하는 표준 저분자량 용제로 용매화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각할 수 있다. 용매화합물의 예는 본 화합물이 형성할 수 있는 수화물이다.
또한 본 발명은 투여시 활성 제약학적 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학 변환하는 본 화합물의 프리드러그를 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 필요한 화합물(Ⅰ)의 화합물로 생체 내에서 용이하게 변환가능한 본 화합물의 기능적 유도체가 될 수 있다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 과정은, 예컨대 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명되어 있다.
또한 본 발명은 본 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
또한 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 광학 또는 기하 이성질체 또는 이들 혼합물을 포함하는 그 토토머 형태 또는 하나 이상의 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제약학적으로 수용가능한 그 염을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치료용도의 신규의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
한 형태에 있어서, 본 발명은 PPAR-δ 활성제로서 유용한 신규의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 미토콘드리아 에너지 생산을 향상시키는 신규의 화합물을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 제약학적으로 수용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염을 포함하는 신규의 제약학적 조성물을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 1형 또는 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
또 다른 형태에 있어서, 본 발명은 1형 또는 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 제약학적 조성물의 제조를 위한 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 IGT의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 IGT 내지 2형 당뇨병의 진행의 지연 또는 예방에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 비인슐린 필요성 2형 당뇨병 내지 인슐린 필요성 2형 당뇨병의 진행을 지연 또는 예방하는데 유용한다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 콜레스테롤 및/또는 글루코스 저하 효과를 갖는 제약학적 조성물로서 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 혈당 및 트리글리세라이드 농도를 감소시킨다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 인슐린 감도를 증가시키는데 유용하다.
다른 형태에 있어서, 본 화합물은 콜레스테롤 및/또는 글루코스 저하제이고 따라서 2형 당뇨병, 이상지혈증, X 증후군(대사증후군, 즉 내당장애, 인슐린 저항, 고중성지방혈증 및/또는 비만을 포함), 심혈관 질환(아테롬성 동맥경화증 포함) 및 과콜레스테롤혈증 등의 질병의 치료에 유용하다.
다른 형태에 따르면, 본 화합물은 혈당 및 트리글리세라이드 농도를 저하시키고 따라서 당뇨병 및/또는 비만 등의 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 고혈압, 비만, 인슐린 저항, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 죽상 동맥경화증, 고지혈증, 관상동맥 질환, 심근허혈 및 다른 심혈관 질환 등의 X 증후군에 관한 인슐린 저항(2형 당뇨병), 내당장애, 이상지혈증 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 관상동맥 질환, 관상동맥 심질환, 심근경색, 심근경색증, 관상경색증, 일과성 뇌허혈증(TIA) 또는 뇌졸증 등의 아테롬성 동맥경화증에 관한 질병 또는 합병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 랑게르한스섬의 베타세포 등의 포유류 세포에서 아포토시스를 감소시키는데 유효하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신경화증을 포함하는 일정한 신장 질환의 치료에 유용하다.
또 다른 형태에 있어서, 본 화합물은 또한 치매, 당뇨병 합병증 치료, 건선, 다낭성난소증후군(PCOS)의 인지기능 향상 및 뼈손실, 예컨대 골다공증의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
다른 형태에 있어서, 또한 본 발명은 투여 후 죽상 동맥경화증 등의 바이오마커를 저하시키지만 c-반응성 단백질(CRT), TNFα 또는 IL-6에 제한되지 않는 본 화합물의 사용에 관한 것이다.
또한 본 화합물은 예컨대 항비만제, 항당뇨제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 유래하거나 연관된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제 및 비만으로부터 유래하거나 연관된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제제에서 선택된 하나 이상의 제약학적 활성 물질과 조합하여 투여할 수 있다.
그래서, 본 발명의 다른 형태에 있어서 본 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕조절제와 조합하여 투여할 수 있다.
이러한 제제는 CART(코카인 암페타민 조정 전사) 작용제, NPY(신경펩티드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF(종양 괴사 인자) 작용제, CRF(부신 피질 자극 호르몬 방출 인자) 작용제, CRF BP(부신 피질 자극 호르몬 자극 호르몬 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴(urocortin) 작용제, β3 작용제, MSH(멜라민 세포 자극 호르몬) 작용제, MCH (멜라민 세포 농축 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 활성 화합물, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3(결합저지단백질 2 또는 3) 조절자, 렙틴 작용제, DA 작용제(브로모크립톤, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절자 또는 TR b 작용제로 이루어진 군에서 선택할 수 있다.
본 발명의 한 실시형태에 있어서 항비만제는 렙틴이다.
다른 실시형태에 있어서 항비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
다른 실시형태에 있어서 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 실시형태에서 항비만제는 시부트라민이다.
다른 실시형태에 있어서 항비만제는 오를리스태트이다.
다른 실시형태에 있어서 항비만제는 마진돌 또는 펜터민이다.
적절한 항당뇨제는 경구 활성 저혈당제 뿐만 아니라 여기에 참조로서 조합된 Novo Nordisk A/S에 대한 WO 98/08871에 개시되어 있는 것 등의 인슐린, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체를 포함한다.
경구 활성 저혈당제는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티나이드, 글루코시다제 억제제, Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.에 대한 WO 99/01423에 개시되어 있는 것 등의 글루카곤 길항제, GLP-1 작용제, 여기에 참조로 조합된 Novo Nordisk A/S에 대한 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시되어 있는 것 등의 칼슘 채널 개방제, DPP-IV(디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 글루코네오제네시스 및/또는 글리코게놀리시스의 자극에 포함되는 간장성 효소의 억제제, 글루코스 재흡수 조절자, 항고지혈증제 및 HMG CoA 억제제(스타틴) 등의 항지질이상증제 등의 지질 신진대사를 변형하는 화합물, 음식 섭취를 저하하는 화합물, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP-의존 칼슘 유로에 작용하는 제제를 바람직하게 포함한다.
본 발명의 한 실시형태에 있어서 본 화합물은 인슐린과 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에 있어서 본 화합물은 술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리카지드와 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 화합물은 비구아니드, 예컨대 메트포민과 조합하여 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서 본 화합물은 메그리티니드, 예컨대 리파글리니드 또는 세나글리니드와 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에 있어서 본 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예컨대 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에 있어서 본 화합물은 β-세포의 ATP-의존 칼슘 유로에 작용하는 제제, 예컨대 톨부타미드, 글리벤칼미드, 글리피키드, 글리카지드 또는 리파글리니드와 조합하여 투여된다.
또한, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 화합물은 항고지혈증제 또는 항지질이상증제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 테사글리타자, EML-156, LY-518674, LY-519818, MK-767, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 아시피목스, 이지티미베 프로부콜, 덱스트로티록신 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 화합물은 티아졸리딘디온, 예컨대 트로글리타존, 시그리타존, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에 있어서 본 화합물은 하나 이상의 상술한 화합물과 조합하여, 예컨대 술포닐우레아와 메트포민, 술포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포민, 인슐린과 술포닐우레아, 인슐린과 메트포민, 인슐린, 인슐린과 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.
또한, 본 화합물은 하나 이상의 고혈압제제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제제의 예는 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤 등의 β-차단제, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴 등의 ACE(앤지오텐신 변환 효소) 억제제, 니페디핀, 페로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀 등의 칼슘 유로 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신 등의 α-차단제가 있다. 다른 참조는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995로 이루어질 수 있다.
하나 이상의 상술한 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 제약학적 활성 물질과 본 발명의 화합물의 적절한 조합은 본 발명의 범위 내에서 고려된다는 것을 이해할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 신규의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 토토머 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 다형체, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 또는 제약학적으로 수용가능한 용매화합물의 제조과정에 관한 것이다.
제약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 단일 또는 복합 용량으로 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 투여해도 좋다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시되어 있는 것 등의 종래의 기술에 따라 공지된 보조제 또는 부형제 뿐만 아니라 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 제형화할 수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁물 또는 국소 용도로 나타날 수 있다.
대표적인 조성물은 담체 또는 희석제이거나 또는 담체에 의해 희석될 수 있는 제약학적으로 수용가능한 부형제와 조합되거나, 또는 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체 내에 동봉된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그 산부가염을 포함한다. 조성물을 제조함에 있어서 약학적 조성물의 제조를 위한 종래 기술을 사용해도 좋다. 예컨대, 활성 화합물은 통상 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체 내에 동봉될 것이다. 담체가 희석제로서 기능하는 경우, 활성 화합물을 위한 매개물, 부형제 또는 매개 등으로 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질이 될 수 있다. 활성 화합물은 과립 고체 용기, 예컨대 향낭에 흡착될 수 있다. 적절한 담체의 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡시화 캐스터 오일, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토, 수크로스, 시클로덱스트린, 아밀로스, 스테아린산마그네슘, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 저급 알킬 에테르, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈이 있다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 그 분야에서 공지된 지속 방출 물질을 포함해도 좋다. 또한 제형은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향신제를 포함해도 좋다. 본 발명의 제형은 그 분야에서 공지된 과정을 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화되어도 좋다.
약제학적 조성물은 필요에 따라 멸균, 및 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 버퍼 및/또는 염색 물질 등과 혼합될 수 있다.
투여 경로는 활성 화합물을 구강, 비강, 폐, 경피 또는 비경구, 예컨대 직장, 데포(depot), 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안약 또는 연고 등의 적절하거나 바람직한 활성 부위로 요과적으로 이송하는 경로이어도 좋고, 구강 경로가 바람직하다.
고체 담체를 구강 투여에 사용하면 조제품은 분말 또는 펠릿 형태로 단단한 젤라틴 캡슐에 넣어 정제될 수 있거나 알약 또는 로젠지(lozenge)의 형태가 될 수 있다. 액체 담체를 사용하면 조제품은 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁물 또는 용액 등의 살균 주입가능한 액체의 형태로 할 수 있다.
비강 투여에 대해서는, 제조품은 에어로졸용으로 액체 담체, 특히 수성담체에 용해 또는 현탁된 화합물(Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 가용성제, 예컨대 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 렉틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린 등의 흡수 향상제, 또는 파라벤 등의 방부제를 함유해도 좋다.
비경구 용도에 대해서는, 특히 바람직하게는 주사가능한 용액 또는 현탁물이고, 바람직하게는 다가의 캐스터 오일에 용해된 활성 화합물이 있는 수용액이다.
탤크 및/또는 탄수화물 담체 또는 바인더 등을 갖는 정제, 당의정(dragee) 또는 캡슐은 경구 용도에 특히 적합하다. 바람직한 정제, 당의정 또는 캡슐용 담체는 락토스, 옥수수 전분, 및/또는 감자 전분이다. 시럽 또는 엘릭시르는 감미된 매개체를 사용할 수 있을 때 사용할 수 있다.
종래의 정제 기술에 의해 제조할 수 있는 대표적인 정제는 이하를 함유한다:
핵심:
활성 화합물(자유 화합물 또는 그 염으로서) 5mg
콜로이드 이산화규소(Aerosil) 1.5mg
셀룰로오스, 미세결정(Avicel) 70mg
변성 셀룰로오스 검(Ac-Di-Sol) 7.5mg
스테아린산 마그네슘 Ad.
코팅:
HPMC 약 9mg
*Mywacett 9-40 T 약 0.9mg
*필름 코팅용 가소제로서 사용되는 아실화 모노글리세라이드
필요에 따라, 본 발명의 제약학적 조성물은 상기 설명한 것 등의 약리학적 활성 물질과 더 조합하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함해도 좋다.
본 발명의 화합물은 혈당의 조절과 관련된 질병의 치료, 예방, 제거, 경감 또는 개선의 요구에 있어 포유류, 특히 인간에게 투여할 수 있다.
이러한 포유류는 가축 동물, 예컨대 애완동물과 야생동물 등의 비가축 동물 모두의 동물도 포함한다.
본 발명의 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐서 유효하다. 대표적인 경구 투약량은 1회 내지 3회 투약량 등 1회 이상의 투약량으로 투여되는 일당 약 0.001 내지 약 100mg/kg 체중의 범위 내이고, 바람직하게는 일당 약 0.01 내지 약 50mg/kg 체중의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 일당 약 0.05 내지 10mg/kg 체중의 범위 내이다. 정확한 투약량은 투여의 빈도 및 방법, 치료 대상의 성별, 나이, 몸무게 및 일반적인 상태, 치료 상태 및 치료되는 부수적인 질병의 특징 및 심각성 및 당업자에게 명백한 다른 요인에 따라 다르다.
제형은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투약량 형태로 편리하게 존재해도 좋다. 일당 1회 내지 3회 등의 일당 1회 이상의 경구 투여를 위한 대표적인 단위 투약량 형태는 약 0.05 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg을 함유해도 좋다.
여기에 설명된 신규의 특징 또는 특징의 조합은 본 발명에 본질적인 것으로 생각된다.
하기 실시예 및 일반적인 과정은 본 명세서 및 합성 도식에 식별된 중간 화합물 및 최종품을 말한다. 본 발명의 화합물의 제조는 하기 실시예를 사용하여 상세히 설명된다. 부수적으로, 반응은 개시된 본 발명의 범위 내에 포함되는 각 화합물에 상술한 바와 같이 적용할 수 없는 경우도 있다. 발생하는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식된다. 이들 경우 당업자에게 공지된 종래의 변형에 의해, 즉 적절한 방해기의 보호, 다른 종래의 시약으로의 변경 또는 반응 조건의 일상적인 변형에 의해 성공적으로 행할 수 있다. 또한, 여기에 개시되거나 종래의 다른 반응은 본 발명의 해당 화합물의 제조에 적용가능하다. 모든 제조방법에 있어서, 모든 출발물질은 공지되어 있거나 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조할 수 있다. 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR)로 확인된다. NMR 시프트(δ)는 파트 퍼 밀리언(ppm)으로 주어진다. Mp는 융점이고 ℃로 주어진다.
실시예에서 사용되는 약어는 하기 의미를 갖는다:
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸술폭시드
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMF: N,N-디메틸포름아미드
min: 분
h: 시간
일반 과정(A)
단계 A:
X3가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 소노가시라 반응 조건을 사용하여 프로파길 알콜과 반응시켜서 X3가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00003
Figure 112008048306586-pct00004
단계 B:
LiAlH4를 사용하여 화합물(Ⅲ)을 할로겐-X2-할로겐과 커플링한 다음 직접 Pd-커플링하여 하나의 포트 과정에서 X2 및 X3가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00005
단계 C:
X2 및 X3가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 Y1, Ar, Y2, Z 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것을 제외하고 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물과 미츠노부 조건 하에서 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등과 같은 시약을 사용하여 X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z 및 R2는 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻음.
Figure 112008048306586-pct00006
Figure 112008048306586-pct00007
단계 D:
X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z 및 R2가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 X1가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅶ)의 화합물과 소노가시라 반응 조건을 사용하여 반응시켜서 X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z 및 R2는 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00008
일반 과정(B)
단계 A:
X2 및 X3가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 -OH 관능기를 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 할로겐(예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 and J. Org . Chem . ,Vol. 36 (20), 3044-3045, 1971에 따른 방법에 의해), 트리플레이트 등과 같은 적절한 이탈기(L)로 변환하여 X2 및 X3는 상술한 바와 같이 정의되고 L은 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 할로겐, 트리플레이트 등의 이탈기인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00009
단계 B:
L은 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 할로겐, 트리플레이트 등의 이탈기이고 X2 및 X3는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅷ)의 화합물을 Y1, Ar, Y2, Z 및 R2가 R2가 수소원자가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜서 X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z 및 R2가 R2가 수소원자가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00010
Figure 112008048306586-pct00011
Figure 112008048306586-pct00012
일반 과정(C)
단계 A:
X2, X3 및 R1이 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 X1이 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅶ)의 화합물과 소노가시라 반응 조건하에서 반응시켜서 X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅹ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00013
Figure 112008048306586-pct00014
Figure 112008048306586-pct00015
단계 B:
X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅹ)의 화합물을 X1이 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅶ)의 화합물과 소노가시라 반응 조건을 사용하여 반응시켜서 X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00016
Figure 112008048306586-pct00017
일반 과정(D)
단계 A:
X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 화학적 또는 효소적 비누화에 의해 X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조.
일반 과정(E)
단계 A:
X1, X2 및 X3가 상기와 같이 정의된 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 호르너-에몬스 유사 공정을 통해 예컨대 (EtO)2PO(CHR1)COOR6(여기서 R6은 알킬기임)와 수소화 나트륨, EtONa 등과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜서 X1, X2, X3, R1 및 R6이 상기와 같이 정의된 일반식(ⅩⅠⅠ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00018
Figure 112008048306586-pct00019
단계 B:
X1, X2, X3, R1 및 R6이 상기와 같이 정의된 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 수소화 디이소부틸알루미늄 등의 적당한 시약으로 환원시켜서 X1, X2, X3 및 R1이 상기와 같이 정의된 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 제조.
Figure 112008048306586-pct00020
단계 C:
X1, X2, X3 및 R1이 상기와 같이 정의된 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 Y1, Ar, Y2, Z 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물과 미츠노부 조건하에서 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등과 같은 시약 과 반응시켜서 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 및 R2가 R2가 수소가 아닌 것 이외는 상기와 같이 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻음.
실시예 1
(E)-[2-메틸-4-[3-페닐-3-[4-(페닐에티닐)페닐]알릴술파닐]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00021
아르곤 분위기에서, 시클로헥산(12.0mL, 18.0mmol) 내의 트리-tert-부틸포스핀의 0.15M 용액을 테트라히드로푸란(100mL) 내의 요오드화구리(Ⅰ)(350mg, 1.8mmol) 및 디클로로(비스벤조니트릴)팔라듐(350mg, 0.9mmol)의 교반 현탁물에 주위온도에서 첨가했다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필아민(4.5mL, 30mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후 테트라히드로푸란(20mL) 내의 4-브로모-벤조페논(3.92g, 15mmol) 및 페닐아세틸렌(2.30g, 22.5mmol)의 용액을 15분 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위온도에서 교반한 다음 벤젠(200mL)으로 희석하였다. 벤젠 용액을 물(2×80mL)과 타르타르산의 1.5M 수용액(30mL)으로 세정하였고; 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 페닐-[4-(페닐에티닐)페닐]메타논을 산출하였다.
산출량:4.11g(97%)
RF (SiO2, 벤젠) 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, δH): 7.82-7.76 (m, 4 H); 7.67-7.44 (m, 7 H); 7.42-7.30 (m, 3 H).
건조 테트라히드로푸란(20mL) 내의 트리에틸 포스포노아세테이트(6.53g, 29.1mmol)의 용액을 질소 분위기(20min) 하에서 건조 테트라히드로푸란(50mL) 내의 수소화나트륨의 현탁물(오일 내의 80% 현탁물, 873mg, 29.1mmol; 헥산으로 3회 세정)에 적하하였다. 가스 발생이 감소되었을 때, 현탁물을 환류로 10min 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 상기 건조 테트라히드로푸란(40mL) 내의 케톤을 적하하고 얻어진 반응 혼합물을 90min 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 시트르산의 5% 수용액(200mL)에 넣었다. 에테르를 첨가하고(100mL), 유기층을 분리하고 수성층을 에테르(50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 10% 탄산수소나트륨 수용액(50mL), 물(2×50mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기 용액의 증발에 의해 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하여 두 이성질체의 혼합물(5.05g)을 산출하였다. 반응물을 n-헵탄/벤젠/에탄올의 혼합물로부터 재결정화하여 순수 에틸 (E)-3-페닐-3-[4-(페닐-(에티닐)페닐]아크릴레이트(NOE 실험에 따라 지정된 구성)을 얻었다.
(E)-이성질체의 산출량: 2.25g(44%)
M.p. 86-88 ℃(n-헵탄/벤젠/에탄올).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 95:5) 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7.65-7.05 (m, 14 H); 6.38 (s, 1 H); 4.08 (q, J=8.0 Hz, 2 H); 1.16 (t, J=8.0 Hz, 3 H).
주요 산출물의 재결정화로부터의 모액을 증발시켜서 2.45g(48%)의 두 이성질체의 혼합물을 얻었다.
아르곤 분위기에서, 테트라히드로푸란(5mL, 5mmol) 내의 수소화 디이소부틸알루미늄의 1M 용액을 건조 테트라히드로푸란(30mL) 내의 상기 (E)-에스테르(1.90g; 5.39mmol)의 냉각(-20℃) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 -15℃까지 가온하고 상기 온도에서 30min 동안 교반한 다음 주위온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 다시 냉각하고 메탄올(5mL) 및 이어서 15% 수성 염산(7mL)을 첨가하고 그 혼합물을 주위온도로 가온하였다. 혼합물을 에테르(100mL)로 희석하고, 유기층을 브라인(30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하여 혼합물 에탄올/n-헵탄(7:3, 10mL)으로부터 재결정화된 결정물을 얻어 (E)-3-페닐-3-[4-(페닐에티닐)페닐]알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 655mg(39 %).
M.p. 115-117℃.
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 85:15) 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, δH): 7.62-7.18 (m, ~14 H); 6.27 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.27 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 1.54 (bs, 1 H).
질소 분위기에서, 테트라브로모메탄(500mg, 1.51mmol)을 건조 메틸렌 클로라이드(20mL) 내의 상기 히드록시 유도체(470mg, 1.51mmol) 및 트리페닐포스핀(420mg, 1.60mmol)의 얼음물 냉각 용액에 첨가하였다. 혼합물을 냉각하에서 2h 동안 교반하고 주위온도에서 2시간 동안 더 교반하고, 실리카겔의 단경로를 통해 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(19mL), N,N-디이소프로필에틸아민(233mg, 1.80mmol)에 용해하고 이어서 테트라히드로푸란(1mL) 내의 에틸(4-메르캅토-2-메틸페녹시)아세테이트(404mg, 1.90mmol)의 용액을 첨가하고 얻어진 용액을 18h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하여 오일로서 에틸 (E)-[2-메틸-4-[3-페닐-3-[4-(페닐에티닐)페닐]-알릴술파닐]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 365mg (47%).
RF(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (200MHz, DMSO-d6, δH): 7.58-7.15 (m, ~15 H); 6.81 (d, 2 H); 6.56 (d, 1 H); 6.13 (d, 1 H); 4.62 (s, 1 H); 4.23 (q, 2 H); 3.52 (d, 2 H); 2.22 (s, 3 H); 1.25 (t, 3 H).
질소 분위기에서, 증류수(10mL) 내의 수산화리튬 일수화물(629mg, 1.66mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(50mL)과 메탄올(10mL)의 혼합물에서 상기 에스테르(350mg, 1.11mmol)의 얼음물 냉각 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2h 동안 냉각하에서 교반하고 타르타르산의 2M 수용액(2mL)을 첨가하고 얻어진 용액을 물(3mL)로 희석하였다. 혼합물을 에테르(3×30mL)로 추출하고; 수집된 유기 용액을 브라인(30mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 95:5)로 정제하여 표제 산을 산출하였다.
산출량: 250mg(46%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올, 9:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, AcOH-d4, δH): 7.60-7.10 (m, ~14 H); 6.88 (m, 2 H); 6.79 (d, 1 H); 6.16 (bp, 1 H); 4.73 (s, 2 H); 3.52 (d, 2 H); 2.18 (s, 3 H).
물(2mL) 내의 L-리신(64mg, 0.438mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(30mL) 내의 상기 산(226mg, 0.461mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1h 동안 교반하고 진공에서 증발시키고 잔류물을 무수 에테르로 3회 처리하여 표제 산 L-리신을 산출하였다.
산출량: 190mg (68%).
1H NMR 스펙트럼(200 MHz, AcOH-d4, δH): 7.65-7.05 (m, ~6 H); 6.88 (m, 2 H); 6.79 (d, 1 H); 6.16 (bp, 1 H); 4.72 (s, ~2 H); 4.05 (m, 1 H); 3.53 (m, ~2 H); 3.08 (m, 2 H); 2.18 (s, ~3 H); 1.95-1.40 (m, overlap, ~6 H).
실시예 2
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-페닐알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00022
건조 테트라히드로푸란(100mL) 내의 1,4-디브로모벤젠(23.6g, 100.0mmol)의 용액을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(570mg, 3.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(3.4g, 3.0mmol) 및 디아조비시클로운데센(18.2g, 120.0mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기하고 불활성 분위기하에서 0℃에서 프로파길 알콜(6.7g, 120.0mmol)을 적하하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하고 50℃에서 4h 동안 교반하였다. 그 다음 용액을 브라인(20mL)으로 처리하고 2M 염산(20mL)으로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 에테르(4×30mL)로 수성상을 추출하였다. 조합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 반응물을 헥산으로 결정화하여 황색 분말의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 10g (49%).
M.p.: 65-68℃(헥산).
Rf(헥산/에틸 아세테이트 90:10): 0.10.
메톡시드나트륨(0.27g, 0.5mmol)을 테트라히드로푸란(12mL, 12mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(50mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올(0.422g, 2.0mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고 에틸 아세테이트(2.6mL, 30mmol)을 첨가하고 혼합물을 냉각하지 않고 10min 동안 더 교반하였다. 요오드벤젠(2.7g, 13mmol), 무수 아연 브로마이드(1.4g, 6mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.50g, 0.5mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 배기하여 질소하에서 유지하였다. 시클로헥산(6.7mL, 1mmol) 내의 트리-tert-부틸포스핀의 용액을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 16h 동안 가열하였다. 메탄올(10mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시키고, 또한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 98:2-70:30)로 정제하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 2.8g(32%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42-7.34 (m, 5 H); 7.15-7.05 (m, 4 H); 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.21 (d, J=4.8 Hz, 2 H).
상기 알릴 알콜(0.889g, 3.0mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.770g, 3.9mmol: 하기 참조) 및 트리페닐포스핀(1.30g, 5mmol)을 무수 톨루엔(12mL)과 테트라히드로푸란(4mL)의 혼합물에 용해하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.85g, 4.2mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 25℃에서 16h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 98:2-90:10)하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-페닐알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 0.70g(50%).
RF(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.35 (m, 5 H); 7.20-7.11 (m, 4 H); 6.70-6.55 (m, 3 H); 6.23 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
건조 트리에틸아민(8mL), 요오드화구리(Ⅰ)(29mg, 0.152mmol) 및 테트라키스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(68mg, 0.059mmol)을 건조 테트라히드로푸란(18mL) 내의 상기 에스테르(448mg, 0.931mmol) 및 N-프로파길모르폴린(291mg, 2.32mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 얻어진 혼합물을 50℃에서 10h 동안 가열하고 냉각하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20mL)에 용해하고; 용액을 물(3×10mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 또한 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1-1:1)로 정제하여 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]-페닐]-3-페닐알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 138mg(29%).
RF(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 0.10.
아르곤 분위기에서, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물(16.9mg, 0.404mmol)을 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1; 6mL) 내의 상기 에스테르(138mg, 0.270mmol)의 얼음물 냉각 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 냉각하에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액(15mL)을 첨가하고 혼합물을 에테르(3×10mL)로 추출하였다. 조합된 에테르성 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켜서 기포로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 102mg(76%).
M.p.: --- (기포).
RF(SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1) 0.10.
증류수(0.5mL) 내의 L-리신(29.9mg, 0.205mmol)의 용액을 건조 테트라푸란(7mL) 내의 상기 산(102mg, 0.205mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 10min 동안 교반하고, 아세토니트릴(50mL)을 첨가하고, 또한 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 에테르(2×30mL)로 세정하고, 또한 건조하여 표제 산의 L-리신을 산출하였다.
산출량: 55.8mg(42%).
M.p.: 162 - 180℃(무정형).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.48-7.15 (m, 9 H); 6.61-6.50 (m, 3 H); 6.34 (t, J=7.1 Hz, 1 H); 4.42 (d, J=6.4 Hz, 2 H); 4.12 (s, 2 H); 3.58 (m, 4 H); 3.49 (s, 2 H); 3.38-3.08 (m, ~5 H); 2.70 (bs, 2 H); 2.08 (s, ~3 H); 1.16-1.75 (m, ~6 H).
(4-히드록시-2- 메틸페녹시 )아세트산 메틸 에스테르:
부타논(20ml) 내의 탄산칼륨(34.4g, 0.250mol) 및 메틸 브로모아세테이트(16.1ml, 0.175mol)의 용액을 부타논(180ml) 내의 4-히드록시-3-메틸아세토페논(25g, 0.166mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1h 동안 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 백색 침전물을 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 헥산/디에틸 에테르/디클로로메탄(120:120:50ml)의 혼합물에 용해하고 진공에서 농축시킴으로써 재결정화했다. (4-아세틸-2-메틸-페녹시)아세트산 메틸 에스테르를 여과하고 헥산(50mL)으로 세정하였다.
산출량: 35.0g(95%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 0.75.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, δH): 7.80-7.76 (m, 2 H); 6.70 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 4.74 (s, 2 H); 3.82 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H); 2.33 (s, 3 H).
디클로로메탄(50ml) 내의 상기 에스테르(33.0g, 0.148mol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.281g; 0.00148mol)의 용액에 디클로로메탄 내의 3-클로로퍼옥시벤조산(53.1g, 0.237mol; 물에서 77%)의 용액을 첨가하였다(300ml, 첨가 전 황산마그네슘으로 건조). 혼합물을 20h 동안 주위온도에서 교반하고 아황산나트륨의 용액(1M, 150ml)을 첨가하고 2상 혼합물을 20min 동안 교반하였다. 그 다음 탄산나트륨의 용액(2M, 150ml)을 첨가하고 불균일 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 10% 탄산나트륨의 용액(2×200ml) 및 브라인(300ml)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이것을 건조하여 황색 고체로서 (4-아세톡시-2-메틸-페녹시)아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다.
산출량: 32.9g(93%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 0.80.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, δH): 6.90 (m, 2 H); 6.68 (d, J=8.6, 1 H); 4.64 (s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.28 (s, 6 H).
무수 메탄올(250ml) 내의 상기 에스테르(32.9g, 0.138mol) 및 메톡시드나트륨(0.746g, 0.0138mol)의 혼합물을 24h 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증 발시키고 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해하였다. 탁한 혼합물을 여과하고 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×150ml) 및 브라인(200ml)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 에틸/아세테이트/헥산으로 재결정화하여 회백색 결정으로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 24.0g(89%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 99:1) 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, δH): 6.66-6.58 (m, 3 H); 4.76 (s, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H).
실시예 3
(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00023
테트라히드로푸란(30mL) 내의 4-브로모톨루엔(4.27g, 25mmol)의 탈기 용액에 요오드화구리(Ⅰ)(143mg, 0.75mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.85g, 7.5mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.55g, 30mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1회 이상 탈기하고 아이스 배스에서 냉각하고, 또한 테트라히드로푸란(5mL) 내의 프로파길 알콜(1.68g, 30mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 55℃까지 가열한 다음 이 온도에서 20h 동안 교반하였다. 그 다음 이 혼합물을 주위온도로 냉각하고 에테르(150mL) 및 물(50mL)로 희석하고 5% 염산으로 산성화하였다. 에테르성 층을 분리하고 수성층을 에테르(3×30mL)로 추출하였다. 조합 유기 부분을 5% 염산(2×30mL)으로 세정하고, 포화 탄산수소나트륨의 수용액(2×30mL)으로 포화시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 또한 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬러 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름)로 정제하여 오일로서 3-(4-메틸페닐)프로프-2-인-1-올을 얻었다.
산출량: 2.50g(68%).
RF (SiO2, 클로로포름) 0.20.
아르곤하에서 테트라히드로푸란(5mL, 5mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(12.5mg, 0.225mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(12.5mL) 내의 상기 히드록시 유도체(730mg, 5mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(0.825mL)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 15min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(5mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(2.15g, 6.5mmol)의 탈기 용액, 무수 염화아연(0.408g, 3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로 로포름 착체(0.130g, 0.1mmol) 및 트리스(2-푸릴)포스핀(92.5mg, 0.4mmol)을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 질소하에서 65℃에서 20h 동안 가열하였다. 현탁물을 주위온도로 냉각하고, 메탄올(2.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(50mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액(1.25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(100mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 분리하여 응고된 오일로서 (Z)-3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-앤-1-올을 얻었다.
산출량: 610mg(35%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.30.
상기 알릴 알콜(420mg, 1.02mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.259mg, 1.32mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(378mg, 1.44mmol)을 무수 톨루엔(20mL)과 테트라히드로푸란(7mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(2.5mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.28mL, 1.44mmol)의 탈기 용액을 10min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스에서 주위온도로 가온한 다음 48h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)를 실시하여 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시}아세테이트를 얻었다.
산출량: 520mg(82%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, 2 H); 6.93-7.11 (m, 6 H); 6.55-6.68 (m, 3 H); 6.27 (t, J=7.1 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(5mL)과 트리에틸아민(5mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(480mg, 0.908mmol)의 용액을 탈기하고 아르곤 분위기하에서 N-프로파길모르폴린(237mg, 1.89mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(84mg, 0.073mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(27.6mg, 0.145mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 6h 동안 교반한 다음 밤새 방치하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고; 잔류물을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 형성된 용액을 물(2×10mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 메틸 (Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 252mg(53%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.07- 7.16 (m, 6 H); 6.54-6.67 (m, 3 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.76-3.79 (m, 4 H); 3.53 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.33 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 12mL) 내의 상기 에스테르(233mg, 0.443mmol)의 용액에, 증류수(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물(28mg, 0.665mmol)의 용액을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1h 동안 또한 주위온도에서 1h 동안 교반하였다. 용액을 에테르(30mL) 및 포화 염화암모늄 용액(15mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고; 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 114mg(64%).
M.p. 182-190℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올, 9:1) 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.39-7.06 (m, 8 H); 6.66 (m, 1 H); 6.57 (m, 1 H); 6.39 (m, 1 H); 6.30 (t, J=7.1 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2 H); 4.44 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.82 (bs, 4 H); 3.65 (s, 2 H); 2.85 (bs, 4 H); 2.33 (s, 3 H); 2.23 (s, 3 H).
실시예 4
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로프-1-이닐]페닐]-3-(4-트리플루오 로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00024
테트라히드로푸란(25mL) 내의 1-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠(5.62g, 25mmol)의 탈기 용액에 요오드화구리(Ⅰ)(143mg, 0.75mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.85g, 7.5mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.55g, 30mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 한번 더 탈기하고 아이스 배스에서 냉각하고, 또한 테트라히드로푸란(5mL) 내의 프로파길 알콜(1.68g, 30mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 55℃까지 가열한 다음 이 온도에서 3h 동안 교반한 다음 주위온도에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(100mL)로 희석하고, 물(50mL), 5% 염산(35mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬러 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄)로 정제하여 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-인-1-올을 얻었다.
산출량: 4.25g(90%).
RF (SiO2, 클로로포름) 0.25.
아르곤하에서 테트라히드로푸란(5mL, 5mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(12.5mg, 0.225mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각 하고 상기 테트라히드로푸란(12.5mL) 내의 알콜(1.00g, 5mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(0.825mL)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 15min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(5mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(2.15g, 6.5mmol)의 탈기 용액, 무수 염화아연(0.408g, 3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.130g, 0.1mmol) 및 트리스(2-푸릴)포스핀(92.5mg, 0.4mmol)을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 질소하에서 65℃에서 15h 동안 가열하였다. 현탁물을 주위온도로 냉각하고, 메탄올(2.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(50mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액(1.25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(100mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 응고된 오일로서 (Z)-3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-엔-1-올을 얻었다.
산출량: 815mg(47%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (m, 2 H); 7.54 (m, 2 H); 7.33 (m, 2 H); 6.90 (m, 2 H); 6.30 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.24 (m, 2 H).
상기 알릴 알콜(810mg, 2.0mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(431mg, 2.2mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(630mg, 2.4mmol)을 무수 톨루 엔(32mL)과 테트라히드로푸란(12mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(4mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.47mL, 2.4mmol)의 탈기 용액을 10min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스에서 주위온도로 가온한 다음 48h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)를 실시하여 응고된 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시}-아세테이트를 얻었다.
산출량: 880mg(76%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (d, J=10.5 Hz, 2 H); 7.55 (d, J=10.5 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=10.5 Hz, 2 H); 6.93 (d, J=10.5 Hz, 2 H); 6.69-6.55 (m, 3 H); 6.37 (t, J=7.1, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.51 (d, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(5mL)과 트리에틸아민(5mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(375mg, 0.644mmol)의 용액을 탈기하고 아르곤 분위기하에서 1-프로파길피라졸(123mg, 1.16mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(59.5mg, 0.052mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(19.6mg, 0.103mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테 이트 7:3)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)-프로프-1-이닐]-1-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 340mg(94%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.68 (m, 1 H); 7.49-7.48 (m, 5 H); 7.35-7.14 (m, 4 H); 6.67-6.54 (m, 3 H); 6.37 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 6.31 (m, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(3:5, 8mL) 내의 상기 에스테르(330mg, 0.598mol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물(37mg, 0.883mmol)의 용액을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1h 동안 또한 주위온도에서 1h 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름(70mL), 물(10mL) 및 포화 염화암모늄 용액(15mL)으로 희석하고 상을 분리하였다. 유기층을 브라인(10mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 142mg(44%).
M.p. 123-125℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올, 4:1) 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.67 (m, 1 H); 7.58-7.49 (m, 5 H); 7.36-7.11 (m, ~4 H); 6.66-6.50 (m, 3 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 6.33 (m, 1 H); 5.22 (s, 2 H); 4.60 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.36 (s, 1 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 5
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00025
테트라히드로푸란(5mL)과 트리에틸아민(5mL)의 혼합물에 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(370mg, 0.636mmol; 실시예 4)를 탈기하고 아르곤 분위기하에서 2-에티닐피리딘(118 mg, 1.144mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(59.0mg, 0.051mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(19.3mg, 0.102mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(60mL)에 용해하였다. 용액을 물(2×20mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 344mg(94%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 65:35) 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.64 (bs, 1 H); 7.73-7.54 (m, 6 H); 7.38-7.18 (m, ~5 H); 6.69-6.40 (m, 3 H); 6.38 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.55 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 18mL) 내의 에스테르(330mg, 0.575mmol)의 용액에, 증류수(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(48.3mg, 1.15mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1h 동안 또한 주위온도에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 결정 아세트산(66μL, 1.15mmol)로 산성화하고 클로로포름(50mL)으로 희석하고; 상을 분리하고 유기층을 물(10mL), 브라인(10mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 255mg(79%).
M.p. 161-165℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1) 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.67 (bd, J=4.4 Hz, 1 H); 7.77 (dt, J=7.7 and 1.4 Hz, 1 H); 7.55 (m, 5 H); 7.37-7.09 (m, 5 H); 6.55 (m, 2 H); 6.48 (m, 1 H); 6.40 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.63 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.25 (s, 1 H).
실시예 6
(Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(4-메틸페닐에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세트산
Figure 112008048306586-pct00026
질소하에서 테트라히드로푸란(8mL, 8mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(0.02mg, 0.37mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(8mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올(1.69g, 8.01mmol; 화합물 VUFB-21041의 합성의 실험 부분에서 설명한 바와 같이 제조)의 용액을 30min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3.5h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(2.40mL, 24.6mmol)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 15min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(5mL) 내의 1-클로로-4-요오드벤젠(2.01g, 8.43mmol)의 탈기 용액, 무수 염화아연(0.66g, 4.84mmol), 트리스(디벤질리덴아세 톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.18g, 0.17mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀(0.20g, 0.86mmol)을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 질소하에서 65℃에서 18h 동안 가열하였다. 현탁물을 냉각하고, 메탄올(4mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(40mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(100mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 분리하여 응고된 오일로서 (E)-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)]알릴알콜을 얻었다.
산출량: 1.45g(56%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 0.20.
상기 알릴 알콜(1.45g, 4.44mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.96g, 4.89mmol; 화합물 VUFB-21004) 및 트리페닐포스핀(1.35g, 5.15mmol)을 무수 톨루엔(75mL)과 테트라히드로푸란(25mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(10mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.00mL, 5.04mmol)의 탈기 용액을 15min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스에서 주위온도로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 12:1)를 실시하여 응고된 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트를 얻었다.
산출량: 1.94g(87%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 0.15.
질소 분위기에서, 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(14.6mg, 0.038mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(12.1mg, 0.064mmol) 및 시클로헥산(0.06mL, 0.090mmol) 내의 트리(tert-부틸)포스핀 0.15M 용액을 건조 테트라히드로푸란(6mL) 내의 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(383mg, 0.763mmol), 4-에티닐톨루엔(115mg, 0.990mmol) 및 디이소프로필 아민(0.50mL, 3.57mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 질소 분위기에서, 반응 혼합물을 60℃에서 4h 동안 교반하고, 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 12:1)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(4-메틸페닐에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다. .
산출량: 315mg(77%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.37 (m, 6 H); 7.23-7.13 (m, ~6 H); 6.69-6.55 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.37 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(232mg, 0.432nmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(26mg, 0.620mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 60min 동안 또한 교반하고, 결정 아세트산(0.05mL, 0.874mmol)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(20mL) 및 물(15mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에테르(3×10mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×10mL) 및 브라인(2×10mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산 혼합물(1:10, 11mL)로 처리하여 회색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 183mg(81%).
M.p. 157-175℃(무정형).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 90:10) 0.35.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, δH): 7.46-7.37 (m, 6 H); 7.23-7.14 (m, 6 H); 6.68-6.57 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.62 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.37 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 7
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(3,3-디메틸부티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00027
건조 테트라히드로푸란(100mL) 내의 1-클로로-4-요오드벤젠(23.9g, 100.0mmol)의 용액을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(570mg, 3.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.4g, 3.0mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(18.2g, 120.0mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기하고 주위온도에서 불활성 분위기하에서 프로파길 알콜(6.7g, 120.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24h 동안 교반하고(처음에 얼음물 냉각하에서), 그 다음 물(20mL)로 처리하고 2M 염산(20mL)으로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르(4×30mL)로 추출하였다. 조합 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름)로 정제하여 3-(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 8.35g(50%).
M.p.: 75.5-77.5℃(헥산).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 90:10): 0.10.
테트라히드로푸란(20mL, 20mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(0.05g, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 상기 테트 라히드로푸란(30mL) 내의 알콜(3.35g, 20.1mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5h 동안 교반하고 주위온도에서 1.5h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(3.3mL, 34mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 냉각 없이 20min 동안 교반하였다. 1,4-디요오드벤젠(6.6g, 20mmol), 무수 염화아연(1.64g, 12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.41g, 0.4mmol) 및 트리-(2-푸릴)포스핀(0.37g, 1.6mmol)을 첨가하고; 혼합물을 배기하여 질소하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16h 동안 가열한 다음 냉각하였다. 메탄올(10mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 현탁물을 에테르(15mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 고체상을 에테르로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60; 벤젠-클로로포름)를 실시하여 밝은 갈색 고체로서 (Z)-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)]알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 3.5g(49%).
M.p.: 79-84℃.
RF (SiO2, 클로로포름/에테르 2:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.22 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.20 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 1.55 (s, 1 H).
상기 알릴 알콜(3.45g, 9.7mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(1.96g, 10mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(2.9g, 11mmol)을 무수 톨루엔(50mL)과 테트라히드로푸란(25mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.3g, 10.8mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 주위온도에서 16h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)를 실시하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 3.1g(58%).
M.p.: 89-92℃.
RF (SiO2, 클로로포름): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
질소 분위기하에서 t-부틸아세틸렌(220mg, 2.7mmol)을 테트라히드로푸란(8mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트(500mg, 0.91mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(96mg, 0.083mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(27.6mg, 0.145mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하고 에탄올로 재결정화하여 메틸 E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(3,3-디메틸부티닐)페닐]-알랄옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 330mg(72%).
M.p.: 115-116.5℃(에탄올).
RF (SiO2, 시클로헥산/테트라히드로푸란 9:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.55 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 1.33 (s, 9 H).
에탄올/테트라히드로푸란 혼합물(1:1, 30mL)에 상기 에스테르(0.33g, 0.656mmol)를 용해하고; 물(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물(0.08g, 1.9mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.5mL)으로 산성화했다. 생성물을 여과하고 공 기 중에서 건조시켜서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.30g(94%).
M.p.: 144-147℃.
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 9:1): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.62 (m, 2 H); 6.54 (dd, J=8.5 and 3.0 Hz); 6.25 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.56 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.21 (s, 3 H); 1.32 (s, 9 H).
실시예 8
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00028
질소 분위기하에서 N,N-디메틸프로파길아민(200mg, 2.4mmol)을 테트라히드로푸란(8mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-클로로페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트(500mg, 0.91mmol; 실시예 7)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐(96mg, 0.083mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(27.6mg, 0.145mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반하고 벤젠(100mL)에 용해하고 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠-클로로포름/에테르 2:1)로 정제하여 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-3-(디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 400mg(87%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 9:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 3.49 (s, 2 H); 2.38 (s, 6 H); 2.24 (s, 3 H).
에탄올(50mL)에 상기 에스테르(0.40g, 0.794mmol)를 용해하고 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.10g, 2.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.5mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05)로 정제하여 헥 산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.34g(87.5%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.05.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.15 (m, 4 H); 6.64 (m, 2 H); 6.48 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.31 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.48 (s, 2 H); 4.42 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.86 (s, 2 H); 2.64 (s, 6 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 9
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00029
질소 분위기하에서 2-에티닐피리딘(250mg, 2.42mmol)을 테트라히드로푸란(8mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트(500mg, 0.91mmol; 실시예 7)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(96mg, 0.083mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(27.6mg, 0.145mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠-클로로포름/에테르 2:1)로 정제하여 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 400mg(84%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 9:1): 0.70.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.63 (d, J=4.5 Hz, 1 H); 7.70 (dt, 1 H); 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.27 (m, 3 H); 7.20 (m, 4 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
에탄올(30mL)에 상기 에스테르(0.30g, 0.57mmol)를 용해하고 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물(0.08g, 1.9mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.5mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 에틸 아세테이트)로 정제하여 헥산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.25g(86%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 9:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.69 (d, J=4.5 Hz, 1 H); 7.75 (dt, 1 H); 7.55 (m, 3 H); 7.31 (m, 1 H); 7.26 (m, 2 H); 7.15 (m, 4 H); 6.66 (m, 2 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 3.0 Hz); 6.29 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.62 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 10
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00030
무수 테트라히드로푸란(90mL) 내의 4-플루오로-1-요오드벤젠(11.0g, 50.0mmol)의 용액을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(0.29g, 1.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.75g, 1.5mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(9.25g, 60.0mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기하고 주위온도에서 불활성 분위기하에서 프로파길 알콜(3.5mL, 60.0mmol)을 적하하였다. 얻어진 황색 현탁물을 주위온도에서 밤새 교반한 다음 브라인(10mL)으로 처리하고 2M 염산으로 pH~2 로 산성화하였다. 상을 분리하고 수성상을 에테르(4×50mL)로 추출하였다. 조합 유기상을 물(3×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 90:10)로 정제하고 얻어진 밝은 황색 고체를 헥산으로부터 결정화하여 밝은 황색 바늘상으로서 3-(4-플루오로페닐)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 6.2g(83%).
M.p.: 32-33℃(헥산).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 80:20) 0.30.
테트라히드로푸란(20mL, 20mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(0.05g, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 상기 테트라히드로푸란(30mL) 내의 알콜(3.0g, 20.0mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(5.5mL, 60.1mmol)를 첨가하고 혼합물을 냉각 없이 10min 동안 더 교반하였다. 1,4-디요오드벤젠(6.3g, 19.0mmol), 무수 염화아연(1.65g, 12.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.42g, 0.4mmol)을 첨가하고; 혼합물을 배기하여 질소하에서 유지하였다. 트리(2-푸릴)포스핀의 용액(0.37g, 1.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소하에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올(10mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(100mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용 액(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고, 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 90:10)에 의해 정제하여 (Z)-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)]알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 3.1g(43%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 80:20) 0.25.
상기 알릴 알콜(3.0g, 8.5mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50mL)과 무수 톨루엔(150mL)에 용해하고, 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)아세테이트(1.83g, 9.3mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(2.7g, 10.3mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 배기하고 질소하에서 0℃로 냉각하였다. 무수 테트라히드로푸란(20mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.0mL, 10.3mmol)의 탈기 용액을 30min 동안 적하하고 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 90:10)를 실시하여 응고된 밝은 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 3.0g(67%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 20:80) 0.55.
메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.75mmol)를 무수 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고; 무수 트 리에틸아민(20mL) 및 무수 테트라히드로푸란(2mL) 내의 4-프로파길모르폴린(190mg, 1.51mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 탈기하고 질소 분위기하에서 요오드화구리(Ⅰ)(23mg, 0.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 얻어진 현탁물을 셀리카겔의 패들을 통해 여과하고 실리카겔을 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 여과액을 물(2×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 99:1)로 정제하여 황색 오일로서 (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)-프로피닐]페닐]알랄옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 370mg(95%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 99:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.23-7.13 (m, 4 H); 6.98 (t, J=8.6 Hz, 2 H); 6.68-6.55 (m, 3 H); 6.24 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79-3.75 (m, 5 H); 3.54 (s, 2 H); 2.68-2.56 (m, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:2, 7mL) 내의 상기 에스테르(370mg, 0.718mmol)의 용액에, 증류수(2.5mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(70mg, 1.44mmol)을 첨가하고 용액을 주위온도에서 60min 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산으로 중성화하고 에테르(50mL) 및 물(20mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 에테르(2×15mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×15mL) 및 브라인(3×15mL)으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 갈색 결정으로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 260mg(72%).
M.p.: 145-171℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.25-7.14 (m, 6 H); 6.72-6.69 (m, 2 H); 6.61 (dm, J=8.9 and 2.9 Hz, 2 H); 6.23 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.63-3.60 (m, 4 H); 3.53 (s, 2 H); 2.54-2.53 (m, 4 H); 2.14 (s, 3 H).
실시예 11
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(메틸술파닐)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00031
메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시] 아세테이트(400mg, 0.75mmol; 실시예 10)를 무수 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고; 무수 트리에틸아민(20mL) 및 무수 테트라히드로푸란(2mL) 내의 3-(메틸술파닐)프로핀(130mg, 1.51mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 탈기하고 질소 분위기하에서 요오드화구리(Ⅰ)(23mg, 0.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 얻어진 현탁물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 실리카겔을 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고; 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 용액을 물(2×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 90:10)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(메틸술파닐)-프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 310mg(84%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 80:20): 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.23-7.12 (m, 4 H); 7.00-6.95 (m, 2 H); 6.67-6.54 (m, 3 H); 6.24 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.49 (s, 2 H); 2.31 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(5mL) 및 메탄올(2mL) 내의 상기 에스테르(300mg, 0.611mmol)의 용액에, 증류수(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(60mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 60min 동안 교반하고 이어서 2M 염산으로 중성화하였다. 혼합물을 에테르(50mL) 및 물(20mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성층을 에테르(2×15mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×15mL) 및 브라인(3×15mL)으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 갈색 결정으로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 260mg(72%).
M.p.: 145-171℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.24-7.16 (m, 6 H); 6.72-6.69 (m, 2 H); 6.63-6.59 (m, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.62 (s, 2 H); 2.24 (s, 3 H); 2.14 (s, 3 H).
실시예 12
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[(피리딘-2-일)에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00032
메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.75mmol; 실시예 10)를 무수 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하였다. 무수 트리에틸아민(20mL) 및 무수 테트라히드로푸란(2mL) 내의 2-에티닐피리딘(155mg, 1.50mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(23mg, 0.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 질소 분위기하에서 밤새 교반하고; 얻어진 현탁물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 실리카겔을 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 얻어진 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해하였다. 용액을 물(2×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 90:10)로 정제하여 오렌지색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[(피리딘-2-일)에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 310mg(81%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 80:20): 0.65.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.64 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 7.73-7.68 (m, 1 H); 7.69-7.63 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.25-7.19 (m, 5 H); 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2 H); 6.69-6.56 (m, 3 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:2, 7mL) 내의 상기 에스테르(300mg, 0.591mmol)의 용액에, 증류수(2.0mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(60mg, 1.22mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 60min 동안 교반하였다. 용액을 2M 염산으로 중성화하고 에테르(50mL) 및 물(20mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 에테르(2×10mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×15mL) 및 브라인(3×15mL)으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 디클로메탄의 혼합물(10:1, 7mL)로 처리하여 회색 결정으로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 240mg(82%).
M.p.: 90-95℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1 H); 7.87 (dt, J=7.7 and 1.8 Hz, 1 H); 7.69-7.65 (m, 3 H); 7.45-7.41 (m, 1 H); 7.29- 7.16 (m, 6 H); 6.72-6.69 (m, 2 H); 6.64-6.60 (m, 1 H); 6.33 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H).
실시예 13
(E)-[4-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐)페닐]-3-(4-플루오로페닐)알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00033
메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.75mmol; 실시예 10)를 무수 테트라히드로푸란(10mL)과 무수 트리에틸아민(20mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 탈기하고 무수 테트라히드로푸란(2mL) 내의 N,N-디메틸프로파길아민(125mg, 1.50mmol)의 용액을 불활성 분위기하에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 다시 한번 탈기하고, 요오드화구리(Ⅰ)(23mg, 0.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70mg, 0.06mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고; 얻어진 현탁물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하였다. 실리카겔을 에틸 아세테이트로 완전히 세정하고; 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해하였다. 용액을 물(2×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐)-페닐[-3-(4-플루오로페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 320mg(87%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.23-7.12 (m, 4 H); 7.00-6.95 (m, 2 H); 6.68-6.55 (m, 3 H); 6.24 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.50 (s, 2 H); 2.39 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(5mL) 및 메탄올(2mL) 내의 상기 에스테르(300mg, 0.615mmol)의 용액에, 증류수(2.0mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(60mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 60min 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액(10mL)으로 중성화하고 에테르(3×30mL) 및 디클로로메탄(3×30mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 염화암모늄의 포화 수용액(2×10mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/디클로메탄 혼합물(10:1, 5mL)로 처리하여 황색 결정으로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 165mg(57%).
M.p.: 115-143℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.27-7.14 (m, 6 H); 6.70-6.68 (m, 2 H); 6.62-6.58 (m, 1 H); 6.23 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.54 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.49 (s, 2 H); 2.26 (s, 6 H); 2.13 (s, 3 H).
실시예 14
(E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00034
메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.75mmol; 실시예 10)를 무수 테트라히드로푸란(10mL)과 무수 트리에틸아민(20mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 탈기하고 무수 테트라히드로푸란(2mL) 내의 1-프로파길피라졸(160mg, 1.50mmol)의 용액을 불활성 분위기하에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 탈기하고, 요오드화구리(Ⅰ)(23mg, 0.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70mg, 0.06mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고; 얻어진 현탁물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하였다. 실리카겔을 에틸 아세테이트로 완전히 세정하고; 여과액을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(30mL)에 용해하였다. 용액을 물(2×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 80:20)로 정제하여 오렌지색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 270mg(70%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.22-7.14 (m, 4 H); 6.98 (t, J=8.7 Hz, 2 H); 6.67-6.54 (m, 3 H); 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H); 6.25 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(5mL) 및 메탄올(2mL) 내의 상기 에스테르(250mg, 0.615mmol)의 용액에, 증류수(2.0mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(50mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고, 2M 염산으로 중성화하고 에테르(30mL) 및 물(20mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에테르(3×30mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(2×30mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 /디클로로메탄 혼합물(10:1, 5mL)로 처리하여 황색 결정으로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 130mg(53%).
M.p.: 35-56℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.54-7.51 (m, 3 H); 7.26-7.13 (m, 6 H); 6.72-6.69 (m, 2 H); 6.60 (dd, J=8.8 and 2.9 Hz, 1 H); 6.28-6.23 (m, 2 H); 5.32 (s, 2 H); 4.59 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.13 (s, 3 H).
실시예 15
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00035
건조 테트라히드로푸란(100mL) 내의 1-클로로-4-요오드벤젠(23.9g, 100.0mmol)의 용액을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(570mg, 3.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.4g, 3.0mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7- 엔(18.2g, 120.0mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기하고 주위온도에서 불활성 분위기하에서 프로파길 알콜(6.7g, 120.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24h 동안 교반하고(처음에 얼음물 냉각하에서) 다음 물(20mL)로 처리하고 2M 염산(20mL)으로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르(4×30mL)로 추출하였다. 조합 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름)로 정제하여 3-(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 8.35g(50%).
M.p.: 75.5-77.5℃(헥산).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 90:10) 0.10.
테트라히드로푸란(20mL, 20mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(0.05g, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(30mL) 내의 상기 알콜(3.35g, 20.1mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5h 및 주위온도에서 1.5h 동안 교반하였따. 에틸 아세테이트(3.3mL, 34mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 냉각 없이 20min 동안 교반하였다. 1,4-디요오드벤젠(6.6g, 20mmol), 무수 염화아연(1.64g, 12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.41g, 0.4mmol)을 첨가하고, 또한 트리(2-푸릴)포스핀(0.37g, 1.6mmol)을 첨가하고; 혼합물을 배기하여 질소하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16h 동안 가열한 다음 냉각하였다. 메탄 올(10mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(150mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 고체상을 에테르로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60; 벤젠-클로로포름)를 실시하여 밝은 갈색 고체로서 (Z)-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)]알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 3.5g(49%).
M.p.: 79-84℃.
RF (SiO2, 클로로포름/에테르 2:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.22 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.20 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 1.55 (s, 1 H).
상기 알릴 알콜(3.45g, 9.7mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(1.96g, 10mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(2.9g, 11mmol)을 무수 테트라히드로푸란(25mL)과 무수 톨루엔(50mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 질소하에서 0℃로 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.3g, 10.8mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 주위온도에서 16h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)를 실시하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥 시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 3.1g(58%).
M.p.: 89-92℃.
RF (SiO2, 클로로포름): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
N-프로파길피롤리딘(300mg, 2.75mmol)을 테트라히드로푸란(8mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(500mg, 0.91mmol)의 탈기 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하고 요오드화구리(Ⅰ)(27.6mg, 0.145mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(96mg, 0.083mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 얻어진 혼합물을 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠-클로로포름/에테르 2:1)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)-프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 350mg(73%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.12 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.7 and 3.0 Hz); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.65 (s, 2 H); 2.71 (m, 4 H); 2.24 (s, 3 H); 1.85 (m, 4 H).
상기 에스테르(0.31g, 0.585mmol)를 에탄올(30mL)에 용해하고, 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.08g, 1.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고, 아세트산(0.5mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05)로 정제하여 헥산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.28g(93%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.05.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.15 (m, 4 H); 6.64 (m, 2 H); 6.46 (d, 1 H); 6.31 (t, J=7.2 Hz, 1 H); 4.48 (s, 2 H); 4.41 (d, J=7.2 Hz, 2 H); 4.06 (s, 2 H); 3.25 (bs, 4 H); 2.24 (s, 3 H); 2.01 (bs, 4 H).
실시예 16
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00036
1-프로파길피라졸(500mg, 4.7mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)과 트리에틸아민(10mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(680mg, 1.24mmol; 실시예 15)의 탈기 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하고 요오드화구리(Ⅰ)(38mg, 0.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(118mg, 0.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 얻어진 혼합물을 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠-클로로포름/에테르 2:1)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)-프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 610mg(93%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.75.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.16 (m, 4 H); 6.66 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (m, 2 H); 5.20 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
상기 에스테르(0.61g, 1.16mmol)를 에탄올(50mL)에 용해하고, 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.09g, 2.14mmol)을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고, 2M 염산으로 중성화하였다. 혼합물을 클로로포름(2×50mL)로 추출하고; 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/에테르 2:1)로 정제하여 헥산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.40g(67%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 90:10): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (s, 1 H); 7.59 (s, 1 H); 7.47 (d, J=7.2 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.15 (m, 4 H); 6.66 (d, 2 H); 6.56 (d, 1 H); 6.30 (m, 2 H); 5.24 (s, 2 H); 4.59 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 17
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]-페닐]알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00037
질소 분위기에서, 시클로헥산(6.60mL, 0.990mmol) 내의 트리(tert-부틸)포스핀의 0.15M 용액 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(252mg, 0.243mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로파길 알콜(1.82g, 8.62mmol; 실시예 2) 및 트리부틸-(5-메틸티오펜-2-일)틴(4.18g, 10.8mmol; J. Med. Chem. 2001, 44, 3355에 따라 제조)의 탈기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2h 동안 교반하고 냉각하고 10% 플루오르화칼륨(5mL) 수용액을 첨가하였다. 형성된 현탁물을 15min 동안 교반하고, 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(180mL)로 전체적으로 세정하였다. 조합된 여과액을 브라인(3×50mL), 10% 플루오르화 칼륨 수용액(2×50mL), 물(50mL) 및 브라인(2×50mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이것을 증발시켜서 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제된 오일을 얻어서 갈색 고체로서 3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]프로파 길 알콜을 산출하였다.
산출량: 1.16g(59%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.49 (dm, J=8.5 Hz, 2 H); 7.41 (dm, J=8.6 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.73 (dd, J=3.6 and 1.0 Hz, 1 H); 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 2.51 (d, J=0.9 Hz, 1 H); 1.67 (bt, J=5.6 Hz, 1 H).
테트라히드로푸란(5.1mL, 5.1mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(16mg, 0.296mmol)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(5mL) 내의 상기 히드록시 유도체(1.16g, 5.08mmol)의 용액을 30min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3.5h 동안 교반하고; 건조 에틸 에세테이트(1.50mL, 15.4mmol)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 60min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(5mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(1.77g, 5.37mmol), 무수 염화아연(0.42g, 3.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.11g, 0.11mmol)의 탈기 용액을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 질소하에서 65℃에서 19h 동안 가열하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(2.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(25mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액(1.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(40mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 분리하여 응고된 오일로서 (Z)-3-(4-요오드-페닐)-3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 0.65g(30%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.43 (dm, J=8.2 Hz, 2 H); 7.48 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 7.23 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.96 (dm, J=8.2 Hz, 2 H); 6.74 (dd, J=3.6 and 0.8 Hz, 1 H); 6.26 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.23 (dd, J=6.8 and 5.6 Hz, 2 H); 2.52 (d, J=0.9 Hz, 1 H); 1.43 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
상기 알릴 알콜(0.65g, 1.50mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.33g, 1.68mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(0.48g, 1.83mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)과 무수 톨루엔(30mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 질소하에서 0℃로 냉각하고 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.35mL, 1.77mmol)을 10min 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 배스로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 프래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)를 실시하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 484mg(53%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.50 (dm, J=8.4 Hz, 2 H); 7.48 (dm, J=8.5 Hz, 2 H); 7.23 (dm, J=8.5 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 6.99 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 6.75 (dd, J=3.5 and 1.1 Hz, 1 H); 6.71 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.61 (dd, J=9.0 and 2.9 Hz, 1 H); 6.35 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.61 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 2.52 (bs, 3 H); 2.28 (s, 3 H).
4-프로파길모르폴린(80mg, 0.639mmol) 및 디이소프로필아민(0.30mL, 2.14mmol)을 상기 테트라히드로푸란(5mL) 내의 요오드 유도체(245mg, 0.401mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(8mg, 0.042mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(15mg, 0.021mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2h 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 0.1% 트리에틸아민이 있는 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 응고된 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)-프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 208mg(85%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1): 0.05.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.49 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 7.48 (dm, J=8.5 Hz, 2 H); 7.24 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.74 (dd, J=3.5 and 1.0 Hz, 1 H); 6.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.65 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J=8.9 and 2.7 Hz, 1 H); 6.35 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.81 (m, 7 H); 3.56 (s, 2 H); 2.68 (m, 4 H); 2.52 (bs, 3 H); 2.27 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(208mg, 0.342mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(28.5mg, 0.679mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 3h 동안 교반하고 아세트산(0.039mL; 0.682mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고 얻어진 불균일 혼합물을 물(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3×5mL)으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 112mg(55%).
M.p.: 151-187℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.47 (dm, J=8.4 Hz, 2 H); 7.43 (dm, J=8.1 Hz, 2 H); 7.22 (dm, J=8.4 Hz, 2 H); 7.13 (m, 3 H); 6.73 (dd, J=3.5 and 1.0 Hz, 1 H); 6.69 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 6.61 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 6.46 (dd, J=8.8 and 3.0 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 4.57 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 3.85 (m, 4 H); 3.70 (s, 2 H); 2.90 (m, 4 H); 2.52 (bs, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
실시예 18
(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00038
테트라히드로푸란(9mL)과 트리에틸아민(9mL)의 혼합물 내의 메틸(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸페닐)]알릴옥시]-페녹시]아세테이트(310mg, 0.587mmol; 실시예 3)의 용액을 탈기하고 아르곤분위기에서 2-에티닐피리딘(121mg, 1.17mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(55mg, 0.047mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(17.8mg, 0.094mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반한 다음 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해하였다. 용액을 물(3×15mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리 카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 메틸 (Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(피리딘-2-일에티닐)페닐]알릴옥시]-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 232mg(79%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.50-7.72 (m, 4 H); 7.10-7.28 (m, 8 H); 6.69 (m, 1 H); 6.46 (m, 2 H); 6.28 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(3:5, 11mL) 내의 상기 에스테르(232mg, 0.461mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(38.6mg, 0.921mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 4h 동안 교반한 다음, 아세트산(38.6mg; 0.921mmol)으로 중화하고 에테르(2×30mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2×10mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 144mg(64%).
M.p.: 121-130℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H); 7.75 (m, 1 H); 7.55 (m, 3 H); 7.31 (m, 1 H); 7.17-7.08 (m, 6 H); 6.68 (m, 2 H); 6.50 (dd, J=8.6 and 2.9 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.20 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.34 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 19
(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(3-피라졸-1-일프로피닐)페닐]알릴옥시]페녹시]-아세트산
Figure 112008048306586-pct00039
테트라히드로푸란(9mL)과 트리에틸아민(9mL)의 혼합물 내의 메틸(Z)-[2-메틸-4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸페닐)]알릴옥시]-페녹시]아세테이트(310mg, 0.587mmol; 실시예 3)의 용액을 탈기하고 아르곤 분위기에서 1-프로파길-1H-피라졸(124mg, 1.17mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(54mg, 0.046mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(17.8mg, 0.094mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 4일 동안 교반하고 이어서 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해하였다. 용액을 물(3×15mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 메틸 (Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(3-피라졸-1-일프로피닐)페닐]알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 214mg(72%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (s, 1 H); 7.56 (s, 1 H); 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.08-7.18 (m, 6 H); 6.54-6.68 (m, 3 H); 6.32 (m, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(3:5, 11mL) 내의 상기 에스테르(214mg, 0.422mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(35.4mg, 0.845mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 4h 동안 교반한 다음, 아세트산(48.3mg; 0.845mmol)으로 중화하고 에테르(2×20mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2×10mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 129mg(62%).
M.p.: 110-125℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69-7.08 (m, 10 H); 6.65 (m, 2 H); 6.55 (m, 1 H); 6.32 (s, 1 H); 6.28 (t, J=6.3 Hz, 1 H); 5.22 (s, 2 H); 4.60 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.33 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 20
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00040
4-프로파길모르폴린(193mg, 1.55mmol) 및 디이소프로필아민(0.51mL, 3.64mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(450mg, 0.773mmol; 실시예 4)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(12mg, 0.063mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(27mg, 0.039mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 19h 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 447mg(99%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 97:3): 0.70.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (m, 7 H); 3.54 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(435mg, 0.751mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(47mg, 1.12mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 2.5h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.064mL, 1.12mmol)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에테르(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 백색 결정으로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 306mg(72%).
M.p.: 150-157℃.
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 90:10): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67-6.58 (m, 2 H); 6.47-6.43 (m, 1 H); 6.38 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.83 (m, 4 H); 3.69 (s, 2 H); 2.88 (m, 4 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 21
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00041
1-프로파길피페리딘-4-올(215mg, 1.55mmol) 및 디이소프로필아민(0.51mL, 3.64mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(450mg, 0.773mmol; 실시예 4)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(12mg, 0.063mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(27mg, 0.039mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2-97:3-95:5)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시-피 페리딘-1-일)프로피닐]-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 402mg(88%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 97:3): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.9 Hz, 1 H); 6.36 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.74 (m, 1 H); 3.54 (s, 2 H); 2.90 (m, 2 H); 2.45 (m, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 1.96 (m, 2 H); 1.69 (m, ~2 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(392mg, 0.660mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(42mg, 1.0mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 2h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.057mL, 0.997mmol)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에테르(7×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 브라인(2×20mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 백색 결정으로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 62mg(16%).
M.p.: 110-121℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.07 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.66-6.55 (m, 2 H); 6.41 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 6.33 (m, 1 H); 4.50 (s, 2 H); 4.44 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.93 (m, 1 H); 3.82 (s, 2 H); 3.24 (m, 2 H); 2.94 (m, ~2 H); 2.24 (s, 3 H); 2.03 (m, 2 H); 1.83 (m, 2 H).
실시예 22
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00042
N,N-디메틸프로파길아민(0.11mL, 1.03mmol) 및 디이소프로필아민(0.34mL, 2.42mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(300mg, 0.515mmol; 실시예 4)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(8mg, 0.042mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(18mg, 0.026mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플 래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 279mg(99%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 97:3): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.6 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.7 Hz, 1 H); 6.36 (t, J=6.5 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.5 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.50 (s, 2 H); 2.39 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(266mg, 0.495mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(62mg, 1.48mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 3h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.086mL, 1.50mmol)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(30mL) 및 물(20mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에테르(3×10mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×10mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 황색 결정으로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 83mg(32%).
M.p.: 49-64℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.68 (s, 1 H); 6.60 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 6.42 (t, 1 H); 6.40 (m, 1 H); 4.51 (s, 2 H); 4.43 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.87 (s, 2 H); 2.66 (s, ~6 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 23
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00043
2-에티닐-5-메틸티오펜(161mg, 1.32mmol) 및 디이소프로필아민(0.43mL, 3.10mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(384mg, 0.659mmol; 실시예 4)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(23mg, 0.033mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 19h 동안 교반하고 이어서 진공에서 증발 시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 15:1-12:1)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 326mg(86%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.11 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.68 (s, 2 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.55 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.50 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(319mg, 0.553mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(70mg, 1.67mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 2.5h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.095mL, 1.66mmol)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(30mL) 및 물(20mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에테르(3×10mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×10mL) 및 브라인(2×30mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 갈색 결정으로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 233mg(75%).
M.p.: 127-134℃.
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 90:10): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 6.69-6.65 (m, 3 H); 6.59 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.61 (s, 2 H); 4.55 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.50 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 24
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00044
1-프로파길피롤리딘(168mg, 1.54mmol) 및 디이소프로필아민(0.27mL, 1.93mmol)을 테트라히드로푸란(5mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(235mg, 0.385mmol; 실시예 17에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(15mg, 0.079mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이 드(27mg, 0.038mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2.5h 동안 교반하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2 + 트리에틸아민의 0.5%)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 186mg(82%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 98:2): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (m, 4 H); 7.21 (dm, J=8.6 Hz, 2 H); 7.16 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 7.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 6.72 (dd, J=3.5 and 1.0 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=9.0 and 2.9 Hz, 1 H); 6.32 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.67 (s, 2 H); 2.73 (m, 4 H); 2.50 (d, J=0.8 Hz, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 1.86 (m, 4 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(186mg, 0.314mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(29mg, 0.691mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 45min 동안 교반하고, 아세트산(0.040mL, 0.699mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 15min 동안 더 교반하였다. 용액을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고 얻어진 불균일 혼합물을 물(3×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/디클로로메탄(1:5, 6mL)으로 이어서 순수 헥산(2×5mL)으로 처리하여 황갈색 고체로 표제 산을 산출하였다.
산출량: 100mg(55%).
M.p.: 172-177℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + CD3COOD, δH): 7.47 (dm, J=8.3 Hz, 2 H); 7.45 (dm, J=8.6 Hz, 2 H); 7.19 (dm, J=8.1 Hz, 4 H); 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.70 (dd, J=3.6 and 1.0 Hz, 1 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 6.54 (dd, J=9.0 and 2.9 Hz, 1 H); 6.35 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 4.26 (s, 2 H); 3.51 (m, 4 H); 2.48 (d, J=0.8 Hz, 3 H); 2.22 (s, 3 H) 2.10 (m, overlap).
실시예 25
(E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-(3-(피롤리딘-1-일)프로피닐)페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00045
건조 테트라히드로푸란(50mL) 내의 5-요오드-2-메틸벤조[b]푸란(12.1g, 46.9mmol)의 용액을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(280mg, 1.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.7g, 1.5mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(9.1g, 60.0mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기하고 주위온도에서 불활성 분위기하에서 프로파길 알콜(3.4g, 60.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48h 동안 교반하고(처음에 얼음물 냉각하에서), 그 다음 물(20mL)로 처리하고 2M 염산(20mL)으로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르(4×30mL)로 추출하였다. 조합 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)로 정제하여 3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 6.4g(73%).
M.p.: 101.5-102.5℃(헥산).
RF (SiO2, 클로로포름): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55 (s, 1 H); 7.29 (m, 2 H); 6.32 (s, 1 H); 4.51 (s, 2 H); 2.43 (s, 3 H); 2.05 (bs, 1 H).
테트라히드로푸란(20mL, 20mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(0.05mg, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(30mL) 내의 상기 알콜(3.67g, 19.7mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5h 동안 교반하고 주위온도에서 1.5h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(3.3mL, 34mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 냉각 없이 20min 동안 교반하였다. 1,4-디요오드벤젠(6.6g, 20mmol), 무수 염화아연(1.64g, 12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.41g, 0.4mmol) 및 트리-(2-푸릴)포스핀(0.37g, 1.6mmol)을 첨가하고; 혼합물을 배기하여 질소하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16h 동안 가열한 다음 냉각하였다. 메탄올(10mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 현탁물을 에테르(150mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 고체상을 에테르로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60; 벤젠/클로로포름 1:0-0:1)를 실시하여 밝은 갈색 고체로서 (Z)-[3-(4-요오드페닐)-3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 2.4g(31%).
M.p.: 103-113℃.
RF (SiO2, 클로로포름/에테르 2:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.66 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.27 (m, 2 H); 7.07 (d, J=8.5, 1 H); 6.89 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 6.27 (s, 1H); 6.18 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.17 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 2.41 (s, 3 H); 2.08 (bs, 1 H).
상기 알릴 알콜(2.20g, 5.64mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(1.20g, 6.1mmol; 실시예 2와 같이 제조됨) 및 트리페닐포스핀(1.70g, 6.48mmol)을 무수 톨루엔(20mL)과 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.50g, 7.0mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 주위온도에서 72h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)를 실시하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(2-메틸벤조[b]-푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 1.64g(50%).
M.p.: 121-128℃.
RF (SiO2, 클로로포름): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.28 (m, 2 H); 7.10 (dd, J=8.6 and 1.2 Hz, 2 H); 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.7 and 2.3 Hz); 6.30 (s, 1 H); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.44 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
질소 분위기하에서 N-프로파길피롤리딘(250mg, 2.29mmol)을 테트라히드로푸란(6mL)과 트리에틸아민(6mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(400mg, 0.68mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(71mg, 0.061mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(21mg, 0.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 96h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤질/에틸 아세테이 트 1:0-0:1)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 180mg(48%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.29 (m, 2 H); 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.11 (dd, J=8.6 and 1.8 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz), 1 H); 6.29 (s, 1 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.66 (s, 2 H); 2.71 (m, 4 H); 2.44 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 1.85 (m, 4 H).
에탄올(20mL)에 상기 에스테르(0.16g, 0.29mmol)를 용해하고, 물(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.05g, 1.19mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.2mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 헥산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.12g(77%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.28 (m, 2 H); 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.09 (dd, J=8.6 and 1.4 Hz, 1 H); 6.65 (m, 2 H); 6.49 (dd, J=8.7 and 2.6 Hz,1 H); 6.30 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 6.28 (s, 1 H); 4.48 (s, 2 H); 4.44 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 4.09 (s, 2 H); 3.31 (bs, 4 H); 2.43 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 2.02 (bs, 4 H).
실시예 26
(E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-(3-(모르폴린-4-일)프로피닐)페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00046
질소 분위기하에서 N-프로파길모르폴린(270mg, 2.16mmol)을 테트라히드로푸란(6mL) 과 트리에틸아민(6mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.68mmol; 실시예 25에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(71mg, 0.061mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(21mg, 0.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 96h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-0:1)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]-페닐]-알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 340mg(88%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.70.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.29 (m, 2 H); 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.11 (dd, J=8.6 and 1.8 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.29 (s, 1 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.78 (m, 4 H); 3.53 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.43 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
에탄올(30mL)에 상기 에스테르(0.34g, 0.60mmol)를 용해하고 물(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.08g, 1.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.3mL)으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고 공기중에서 건조하여 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.32g(96%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.27 (m, 2 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.09 (dd, J=8.7 and 1.7 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.49 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz,1 H); 6.28 (s and t, 2 H); 4.53 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.83 (bs, 4 H); 3.71 (s, 2 H); 2.90 (bs, 4 H); 2.43 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 27
(E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-(3-(디메틸아미노)프로피닐)페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00047
질소 분위기하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로핀(250mg, 3.00mmol)을 테트라히드로푸란(6mL)과 트리에틸아민(6mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(2-메틸벤조[b]-푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트(370mg, 0.63mmol; 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(71mg, 0.06mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(21mg, 0.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-0:1)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)-3-[4-[3-(디메틸아미노)-프로피 닐]-페닐]-알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 260mg(78%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.29 (m, 2 H); 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.11 (dd, J=8.6 and 1.8 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.29 (s, 1 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.50 (s, 2 H); 2.44 (s, 3 H); 2.39 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
에탄올(30mL)에 상기 에스테르(0.26g, 0.50mmol)를 용해하고 물(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.08g, 1.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 헥산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.24g(95%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.29 (m, 2 H); 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.09 (dd, J=8.5 and 1.5 Hz, 1 H); 6.65 (m, 2 H); 6.53 (dd, J=8.6 and 2.5 Hz,1 H); 6.29 (s and t, 2 H); 4.49 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 3.90 (s, 2 H); 2.67 (s, 6 H); 2.42 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
실시예 28
(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]프로피닐]페닐]-3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00048
질소 분위기하에서 2-(N-메틸-N-프로파길아미노)에탄올(440mg, 3.89mmol)을 테트라히드로푸란(6mL)과 트리에틸아민(6mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트(400mg, 0.68mmol; 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(71mg, 0.061mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(21mg, 0.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-0:1)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아미노]-프로피닐]페닐]-3-(2-메틸벤조[b]푸란-5-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 340mg(89%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 1:1): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.23 (m, 2 H); 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.11 (dd, J=8.6 and 1.8 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz); 6.29 (s, 1 H); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.66 (t, J=5.2 Hz, 2 H); 3.62 (s, 2 H); 2.72 (t, J=5.2 Hz, 2 H);2.43 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
에탄올(30mL)에 상기 에스테르(0.34g, 0.61mmol)를 용해하고 물(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.08g, 1.90mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 헥산으로 처리된 오일을 얻어서 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.29g(88%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.05.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.29 (m, 2 H); 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.09 (dd, J=8.7 and 1.5 Hz, 1 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.49 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz,1 H); 6.29 (s and t, 2 H); 4.49 (s, 2 H); 4.43 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 3.97 (s, 2 H); 3.85 (bs, 2 H); 3.08 (bs, 2 H); 2.72 (s, 3 H); 2.43 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 29
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00049
N-프로파길피롤리딘(113mg, 1.04mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(300mg, 0.515mmol; 실시예 4에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(8mg, 0.042mmol) 및 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (18mg, 0.026mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 21h 동안 교반하였다. N-프로파길피롤리딘(113mg, 1.04mmol), 디이소프로필아민(0.339mL, 2.42mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(8mg, 0.042mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (18mg, 0.026mmol)의 부분을 더 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 5h 동안 더 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메타올 99:1-98:2)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 249mg(86%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 97:3): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.9 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.78 (s, 2 H); 2.89 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H); 1.93 (m, 4 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(242mg, 0.429mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(54mg, 1.29mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 2h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.074mL, 1.29mmol)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(30mL) 및 물(20mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에테르(3×10mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×10mL) 및 브라인(2×10mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 갈색 오일로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 58mg(25%).
M.p.: ---(오일).
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.50 (d, J=7.0 Hz, ~2 H); 7.43 (d, J=6.8 Hz, ~2 H); 7.29 (d, J=9.4 Hz, ~2 H); 7.10 (d, J=7.2 Hz, 2 H); 6.57 (m, 2 H); 6.41 (m, ~1 H); 6.33 (m, ~1 H); 4.36 (m. 4 H); 3.97 (s, 2 H); 3.14 (s, 4 H); 2.14 (s, 3 H); 1.96 (s, 4 H).
실시예 30
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00050
테트라히드로푸란(25mL) 내의 1-브로모-4-tert-부틸벤젠(5g, 23.5mmol)의 탈기 용액에 요오드화구리(Ⅰ)(134mg, 0.704mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(813mg, 0.704mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.2mL, 28.1mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 다시 탈기하고 테트라히드로푸란(2mL) 내의 프로파길 알콜(1.64mL, 28.2mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 50℃까지 가열한 다음 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 에테르(50mL)로 희석하고 물(20mL), 15% 염산(2×20mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(25mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에 서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-프로프-2-인-1-올을 얻었다.
산출량: 4.3g(97%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2 H); 1.31 (s, 9 H).
질소하에서 테트라히드로푸란(22.8mL, 22.8mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(62mg, 1.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 상기 테트라히드로푸란(22mL) 내의 히드록시 유도체(4.3g, 22.8mmol)의 용액을 30min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(6.9mL, 70.6mmol)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 10min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(28mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(7.9g, 20.4mmol)의 탈기 용액, 무수 염화아연(1.9g, 13.9mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.43g, 0.415mmol) 및 트리스-2-푸릴포스핀(0.583g, 2.51mmol)을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 질소하에서 50℃에서 19h 동안 가열하였다. 현탁물을 냉각하고, 메탄올(11.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(110mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액(5.8mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(500mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래 피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 분리하여 오일로서 (Z)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴 알콜을 얻었다.
산출량: 2.5g(28%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1) 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 6.95 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.26 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.20 (d, ~2 H (overlapped)); 1.33 (s, 9 H).
상기 알릴 알콜(2.46g, 6.27mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(1.35g, 6.88mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(1.97g, 7.51mmol)을 무수 톨루엔(135mL)과 테트라히드로푸란(45mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(15mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.5mL, 7.57mmol)의 탈기 용액을 30min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스에서 주위온도로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 12:1-10:1)를 실시하여 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 2.38g(67%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 1.31 (s, ~9 H).
4-프로파길모르폴린(153mg, 1.22mmol) 및 디이소프로필아민(0.40mL, 2.85mmol)을 테트라히드로푸란(5mL) 내의 상기 요오드 유도체(350mg, 0.614mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(22mg, 0.031mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제하여 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 334mg(96%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.78 (m, 4 H); 3.54 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.24 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(325mg, 0.573mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(71mg, 1.69mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 2.5h 동안 교반하고, 아세트산(0.097mL; 1.70mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(40mL) 및 물(3mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였따. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×40mL)으로 처리하여 황색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 227mg(72%).
M.p.:68-75℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올, 1:1) 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.66 (m, 1 H); 6.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.43 (dd, J=8.5 and 2.3 Hz, 1 H); 6.31 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.53 (s, 2 H); 4.44 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.82 (m, 4 H); 3.66 (s, 2 H); 2.86 (m, ~4 H); 2.23 (s, 3 H); 1.30 (s, 9 H).
실시예 31
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2-메틸-1,1-디옥소벤조[b]티오펜-5-일에티닐)페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00051
5-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜(8.0g, 35.2mmol; J.Med.Chem. 1986, 29, 1643에 따라 제조됨)을 아세트산(200mL)에 용해하고; 30% 과산화수소(50mL)를 첨가하고 혼합물을 4h 동안 환류하였다. 물(500mL)을 첨가하고 혼합물을 벤젠(300mL)으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)으로 정제하여 5-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 얻었다.
산출량: 5.88g(64%).
M.p.: 149-151℃.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.57 (s, 2 H); 7.43 (s, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 2.23 (s, 3 H).
상기 술폰(5.88g, 22.7mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(0.175g, 0.25mmol), 구리(Ⅱ)아세테이트(50mg, 0.275mmol), 에티닐트리메틸실란(5.5g, 56.0mmol) 및 트리에틸아미노(60mL)를 교반하에서 6h 동안 환류하였다. 냉각 후, 분리된 5-트리메틸실릴에티닐-2-메틸벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 여과에 의해 수집하고 벤젠으로 세정하였다.
산출량: 3.80g(61%).
M.p.: 195-197℃.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.35 (s, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 2.22 (s, 3 H); 0.26 (s, 9 H).
상기 유도체(3.80g, 13.7mmol) 및 탄산칼륨(0.35g, 2.5mmol)을 메탄올(50mL)과 4h 동안 교반하고; 메탄올을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 실리카겔의 패들을 통해 여과하여 5-에티닐-2-메틸벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드를 얻었다.
산출량: 2.10g(74%).
M.p.: 165-166℃.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.35 (s, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 3.28 (s, 1 H); 2.22 (s, 3 H).
상기 아릴 아세틸렌(251mg, 1.23mmol) 및 디이소프로필아민(0.40mL, 2.85mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트 (350mg, 0.614mmol; 실시예 30에 설명된 바와 같이 제조됨)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(22mg, 0.031mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 황색 응고된 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2-메틸-1,1-디옥소벤조[b]티오펜-5-일에티닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 346mg(87%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=1.2 Hz, 1 H); 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.43 (s, 1 H); 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.79 (m, 1 H); 6.69 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.32 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(339mg, 0.524mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(72mg, 1.72mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1.5h 동안 교반하고 아세트산(0.098mL; 1.71mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 207mg(63%).
M.p.: 104-116℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.60 (m, 1 H); 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.42 (s, 1 H); 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.78 (s, 1 H); 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.66 (d, 1 H); 6.59 (dd, J=9.0 and 2.8 Hz, 1 H); 6.32 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.24 (s, 6 H); 1.31 (s, 9 H).
실시예 32
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(6-페닐피리딘-3-일)알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00052
테트라히드로푸란(6mL)에 2,5-디브로모피리딘(0.948g, 4mmol), 페닐브론산(0.488g, 4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.116g, 0.1mmol)을 용해하고, 물(6mL) 내의 탄산나트륨(0.848g, 8mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 놓고 75℃에서 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)에 용해하고 디클로로메탄(3×5mL)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물의 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/디클로로메탄 1:1)는 백색 결정 생성물로서 3-브로모-6-페닐피리딘을 산출하였다.
산출량: 0.74g(79%).
RF (SiO2, 헥산/디클로로메탄 1:1): 0.30.
질소 분위기에서, 상기 브로모 유도체 (0.468g, 2mmol), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.042g, 0.06mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(0.011g, 0.06mmol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하였다. 프로파길 알콜(0.14mL, 2.4mmol) 및 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.36mL, 2.4mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 공기 흔적을 제거하고; 혼합물을 주위온도에서 3h 동안 교반한 다음 질소하에서 50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하 고; 잔류물을 물(8mL)과 혼합하고 디클로로메탄(4×3mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하고 얻어진 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 실시하여 3-(6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
메톡시드나트륨(2.5mg, 0.045mmol)을 테트라히드로푸란(1.43mL, 1.43mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(6mL) 내의 3-(6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(300mg, 1.43mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반한 다음 주위온도에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고 에틸 아세테이트(0.24mL, 2.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 냉각 없이 10min 동안 더 교반하였다. 1,4-디요오드벤젠(527mg, 1.60mmol), 무수 염화아연(108mg, 1.23mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체 및 트리-(2-푸릴)포스핀(26.6mg, 0.118mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 탈기하여 아르곤하에서 유지하였다. 혼합물을 60℃에서 20h 동안 가열하고; 메탄올(0.7mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(30mL)로 희석하고 이어서 포화 염화암모늄의 수용액(0.36mL)을 첨가하였다. 형성된 현탁물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에틸 아세테이트로 전체적으로 세정하였다. 조합 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 실시하여 (E)-3-(4-요오드페닐)-3-(6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 0.240g(46%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.80 (m, 2 H); 7.73-7.41 (m, 7 H); 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.34 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.25 (bt, J=6.5 Hz, 2 H).
상기 알릴 알콜(238mg, 0.065mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(140mg, 0.715mmol: 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(205mg, 0.78mmol)을 무수 톨루엔(8mL)과 테트라히드로푸란(6mL)의 혼합물에 용해하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 아르곤하에서 유지하고, 무수 테트라히드로푸란(1mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.163mL, 0.78mmol)의 탈기 용액을 10min 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 배스로 주위온도로 가온한 다음 3일 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)하여 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(6-페닐피리딘-3-일)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 130mg(35%).
RF(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.60 (d, J=1.9 Hz,1 H); 7.99 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 7.77-7.45 (m, 7 H); 6.99 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.70-6.57 (m, 3 H); 6.41 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
트리에틸아민(3mL)과 테트라히드로푸란(3mL)의 혼합물 내의 상기 요오드 유도체(130mg. 0.225mmol)의 용액에 4-프로파길모르폴린(51mg, 0.405mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(7mg, 0.036mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(21mg, 0.018mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2일 동안 교반하고 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:6)로 정제하여 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(6-페닐피리딘-3-일)알릴옥시]-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 135mg(89%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:9): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.60 (bs, 1 H); 7.99 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 7.72-7.26 (m, 7 H); 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 6.69-6.60 (m, 3 H); 6.41 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.54 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.77 (m, 4 H); 3.54 (s, 2 H); 2.66 (bs, 4 H); 2.26 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(1:1, 2mL) 내의 상기 에스테르(115mg, 0.20mmol)의 용액에, 냉각(0℃)하에서 증류수(3.0mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(12mg, 0.278mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 3h 동안 교반하고, 결 정 아세트산(0.060mL)를 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(20mL)으로 희석하고, 물(2×30mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×20mL)으로 처리하여 표제 산을 산출하였다.
산출량: 104mg(93%).
M.p.: 79-83℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4): 11.46 (s, ~2 H); 8.67 (s, 1 H); 7.93-7.40 (m, ~9 H); 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.55-6.71 (m, 3 H); 6.45 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.87 (m, 4 H); 3.85 (s, 2 H); 3.04 (m, 4 H); 2.26 (s, 3 H).
실시예 33
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(N-시클로프로필아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00053
트리에틸아민(5mL)과 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3- (4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(336mg, 0.613mmol; 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 N-시클로프로필-N-(프로프-2-인일)아민(105mg, 1.103mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(19mg, 0.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(58mg, 0.05mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2일 동안 교반하고 디클로로메탄(40mL)으로 희석하고 물(2×15mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(N-시클로프로필-아미노)-프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트 를 산출하였다.
산출량: 205mg(65%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.27-7.11 (m, 6 H); 6.69-6.54 (m, 3 H); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.77 (m, 2 H); 2.24 (s, 3 H); 0.94 (m, 1 H); 0.50 (m, 4 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(1:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(200mg, 0.388mmol)의 용액에, 증류수(0.5mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(24.4mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고, 결정 아세트 산(0.08mL)를 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 디클로로메탄(30mL)으로 희석하고, 물(2×10mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×20mL)으로 처리하여 표제 산을 산출하였다.
산출량: 120mg(62%).
M.p.: 92-95℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4): 7.46-7.12 (m, 8 H); 6.67-6.49 (m, 3 H); 6.30 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.11 (s, 2 H); 2.23 (s, 3 H); 2.07 (m, 1 H); 1.08 (m, 2 H); 0.83 (s, 2 H).
실시예 34
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00054
테트라히드로푸란(160mL) 내의 1-브로모-3-트리플루오로메틸벤젠(20.0g, 88.8mmol)의 탈기 용액에 하기 요오드화구리(Ⅰ)(506mg, 2.66mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(3.06g, 26.6mmol) 및 1,8-디아조비시클로-[5.4.0]운데크-7-센(16.22g, 106.6mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 한번 더 탈기하고, 아이스 배스에서 냉각하고, 테트라히드로푸란(10mL) 내의 프로파길 알콜(5.94g, 106.6mmol)의 용액을 20min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃까지 천천히 가열한 다음 이 온도에서 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(400mL)로 희석하고 물(100mL), 5% 염산(100mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(80mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 4.40g(50%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.70 (s, 1 H); 7.59 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 1.89 (t, J=6.1 Hz, 1 H).
메톡시드나트륨(90mg, 1.67mmol)을 아르곤하에서 테트라히드로푸란(33mL, 33mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(25mL) 내의 상기 알콜(6.7g, 33.5mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(10mL, 103mmol)을 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 15min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(25mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(13.25g, 40.1mmol), 무수 염화아연(2.73g, 20.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.692g, 0.66mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(0.854g, 3.6mmol)의 탈기 용액을 첨가하고; 이 혼합물을 배기한 다음 아르곤하에서 60℃에서 15h 동안 가열하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(16mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(350mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(9mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(100mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하여 응고된 오일로서 (E)-3-(4-요오드페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 4.14mg(31%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (d, J=7.4 Hz, 2 H); 7.82 (m, 2 H); 7.33 (m, 2 H); 6.91 (m, 2 H); 6.28 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.22 (m, 2 H).
상기 알릴 알콜(2.0g, 4.94mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(1.08g, 5.54mmol: 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(1.50g, 6.02mmol)을 무수 톨루 엔(40mL)과 테트라히드로푸란(20mL)의 혼합물에 용해하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 아르곤하에서 유지하고, 무수 테트라히드로푸란(10mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.15g, 5.82mmol)의 탈기 용액을 10min 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 배스로 주위온도 까지 가온한 다음 20h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 1.99g(69%).
RF(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.53 (m, 2 H); 7.41 (m, 2 H); 6.95 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68-6.56 (m, 3 H); 6.36 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(12mL)과 트리에틸아민(12mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(400mg, 0.68mmol)의 용액을 탈기하고 아르곤 분위기하에서 1-프로파길피라졸(144mg, 1.36mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(62mg, 0.054mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(20mg, 0.108mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위온도에서 30h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고 형성된 용액을 물(2×15mL) 및 브라 인(10mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 287mg(75%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 7.57-7.37 (m, 7 H); 7.16 (d J=8.3 Hz, 2 H); 6.68-6.55 (m, 3 H); 6.36 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 6.34 (m, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(1:5, 11mL) 내의 상기 에스테르(265mg, 0.47mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(39.6mg, 0.945mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1h 동안 또한 주위온도에서 2h 동안 교반하였다. 용액을 아세트산(0.054mL, 0.945mmol)으로 산성화하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40mL)에 용해하고; 용액을 물(2×15mL), 브라인(10mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 118mg(45%).
M.p.: ---(기포).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1) 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (m, 1 H); 7.60-7.39 (m, ~7 H); 7.14 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.68-6.53 (m, 3 H); 6.36 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 6.33 (m, 1 H); 5.23 (s, 2 H); 4.61 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 35
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴-옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00055
N-프로파길모르폴린(171mg, 1.37mmol)을 테트라히드로푸란(12mL)과 트리에틸아민(12mL)의 혼합물 내의 메틸 (E)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트 (400mg, 0.68mmol; 실시예 34에서 설명한 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(20mg, 0.108mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(62mg, 0.054mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 한번 더 탈기한 다음 주위온도에서 아르곤하에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해하고 용액을 물(2×15mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무 수 황산마그네슘으로 건조하고 이것을 증발시켜서 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제된 오일을 얻어서 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴-옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 382mg(95%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH):7.58-7.40 (m, 6 H); 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.69-6.56 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.78 (m, 4 H); 3.54 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 11mL) 내의 상기 에스테르(367mg, 0.633mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(53mg, 0.126mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.072mL)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(20mL)로 희석하고 용액을 물(2×15mL), 브라인(10mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×20mL)으로 처리하여 표제 산을 산출하였다.
산출량: 168mg(47%).
M.p.: 61-70℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55-7.34 (m, ~6 H); 7.12 (m, 2 H); 6.68-6.60 (m, 3 H); 6.37 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.54 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.84 (m, 4 H); 3.73 (s, 2 H); 2.91 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 36
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00056
1-프로파길피페리딘-4-올(191mg, 1.374mmol) 및 디이소프로필아민(0.45mL, 3.23mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (E)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.687mmol; 실시예 34에서 설명한 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(10.4mg, 0.055mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(24.1mg, 0.034mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/에탄올 96:4)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메 틸페녹시]아세테이트을 산출하였다.
산출량: 420mg(99%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55-7.39 (m, 6 H); 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.69-6.55 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.54 (s, 2 H); 2.88 (m, 2 H); 2.44 (m, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 1.98 (m, 2 H); 1.68 (m, 2 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(4:1, 15mL) 내의 상기 에스테르(404mg, 0.68mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(57mg, 1.3mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 2h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.065mL)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(40mL) 및 물(15mL)로 희석하고; 상을 분리하고 유기상을 물(2×15mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 투명한 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 147mg(37%).
M.p.: 82-91℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4, δH): 10.13 (bs, ~4 H); 7.55- 7.39 (m, 6 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.70-6.46 (m, 3 H); 6.38 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 4.52 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 4.08 (s, 2 H); 3.99 (bs, 1 H); 3.49 (m, 2 H); 3.22 (m, 2 H); 2.23 (s, 3 H); 2.12 (m, 2 H); 1.93 (m, 2 H).
실시예 37
(E)-[4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00057
디메틸(프로프-2-인일)아민(114mg, 1.374mmol)을 테트라히드로푸란(12mL)과 트리에틸아민(12mL)의 혼합물 내의 메틸 (E)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(400mg, 0.687mmol; 실시예 34에서 설명한 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(20mg, 0.109mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(63mg, 0.054mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2h 동안 교반하였다. 디메틸(프로프-2-인일)아민(57mg, 0.687mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.0545mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(31.5mg, 0.027mmol) 의 부분을 더 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤하에서 추가로 20h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고; 잔 류물을 에틸 아세테이트(30mL)에 용해하고 물(2×15mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 3:5)로 정제하여 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)-프로피닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 230mg(62%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.52-7.39 (m, 6 H); 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.69-6.57 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.50 (s, 2 H); 2.39 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(4:1, 11mL) 내의 상기 에스테르(218mg, 0.40mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(34mg, 0.81mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고, 결정 아세트산(0.046mL)을 첨가하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(30mL)로 희석하고 물(2×15mL), 브라인(10mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 투명한 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 147mg(37%).
M.p.: 55-64℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4, δH): 7.55-7.34 (m, ~6 H); 7.12 (m, ~2 H); 6.69-6.52 (m, 3 H); 6.40 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.17 (s, 2 H); 2.90 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 38
(Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00058
무수 테트라히드로푸란 (22 mL) 내의 1-브로모-4-시클로프로필벤젠(4.4g, 22.3mmol;J. Org. Chem. 1976, 41, 2262에 따라 제조)의 탈기 용액에, 요오드화구리(Ⅰ)(134mg, 0.70mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(773mg, 0.67mmol) 을 첨가하고 혼합물을 아이스 배스로 냉각시켰다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔(4mL, 26.8mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 다시 탈기하였다. 무수 테트라히드로푸란(3mL) 내의 프로프-2-인-1-올(1.56mL, 26.8mmol)의 탈기 용액을 적하하고 반응 혼합물을 질소하에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에테르(100mL)로 희석하고 물(40mL) 및 15% 염산(2×40mL)으로 세정하였다. 수성층을 에테르(5×40mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 최후에 10% 탄산수소나트륨 수용액(40mL) 및 브라인(2×40mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 10:1-8:1)로 정제하여 냉각장치에서 응고된 황색 오일로서 3-(4-시클로프로필페닐)프로프-2-인-1-ol을 산출하였다.
산출량: 1.30g(34%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 4.51 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 1.90 (m, 1 H); 1.69 (t, J=6.1 Hz, 1 H); 1.01 (m, 2 H); 0.73 (m, 2 H).
질소하에서 테트라히드로푸란(11.3mL, 11.3mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액을 메톡시드나트륨(19mg, 0.350mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 건조 테트라히드로푸란(12mL) 내의 상기 히드록시 유도체(1.30g, 7.50mmol)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(2.25mL, 22.9mmol)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 30min 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란(12mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(2.47g, 7.50mmol), 무수 염화아연(0.611g, 4.53mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.165g, 0.16mmol) 및 트리-(2-푸릴)포스핀(0.191g, 0.82mmol)의 탈기 용액을 첨가하고; 혼합물을 탈기하고 질소 분위기하에서 65℃에서 22h 동안 교반하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(3.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 에테르(40mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(2mL)으로 희석한 후, 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(80mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1)로 분리하여 0℃에서 응고되는 황색 오일로서 (Z)-3-(4-시클로프로필페닐)-3-(4-요오드페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 0.98g(35%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.22 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.20 (m, 2 H); 1.90 (m, 1 H); 1.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 0.99 (m, 2 H); 0.71 (m, 2 H).
상기 알릴 알콜(0.98g, 2.60mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.545g, 2.78mmol; 화합물 VUFB-21004) 및 트리페닐포스핀(0.782g, 2.98mmol)을 무수 톨루엔(12mL)과 테트라히드로푸란(4mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.587mL, 2.98mmol)의 탈기 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물 을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 8:1)를 실시하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트를 얻었다.
산출량: 890mg(62%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.00 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.70 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); 1.89 (m, 1 H); 0.99 (m, 2 H); 0.71 (m, 2 H).
상기 에스테르(392mg, 0.707 mmol)의 탈기 용액에, 무수 테트라히드로푸란(11mL) 내의 N-프로파길모르폴린(176mg, 1.41mmol) 및 디이소프로필 아민(0.466mL, 3.3mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(37mg, 0.053mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(12.0mg, 0.063mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 7h 동안 질소하에서 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬러 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 100:0-95:5)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 370mg(95%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.98 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.78 (m, 7 H); 3.53 (s, 2 H); 2.66 (t, J=4.5 Hz, 4 H); 2.24 (s, 3 H); 1.87 (m, 1 H); 0.97 (m, 2 H); 0.69 (m, 2 H).
상기 에스테르(360mg, 0.65mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)과 메탄올(5mL)의 혼합물에 용해하고 증류수(2.5mL) 내의 수산화리튬 일수화물(62mg, 1.47mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액(53mL)으로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에테르(3×50mL)로 추출하고; 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 백색 분말로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 177mg(51%).
M.p.: 178-182℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.54 (dd, J=8.8 Hz; 2.9 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.88 (t, J=4.6 Hz, 4 H); 3.81 (s, 2 H); 3.00 (t, J=4.5 Hz, 4 H); 2.24 (s, 3 H); 1.88 (m, 1 H); 0.98 (m, 2 H); 0.70 (m, 2 H).
실시예 39
(Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00059
에스테르(486mg, 0.877mmol; 실시예 38에 설명한 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에, 무수 테트라히드로푸란(12mL) 내의 1-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-인(150mg, 1.80mmol) 및 디이소프로필 아민(0.589mL, 4.24mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(47mg, 0.067mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(14.0mg, 0.074mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 6h 동안 질소하에서 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬러 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 100:0-95:5)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-시클로프로필페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 431mg (96%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.69 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.51 (s, 2 H); 2.40 (s, 6 H); 2.26 (s, 3 H); 1.89 (m, 1 H); 0.98 (m, 2 H); 0.70 (m, 2 H).
상기 에스테르(420mg, 0.824mmol)를 테트라히드로푸란(14mL)과 메탄올(7mL)의 혼합물에 용해하고 증류수(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물(78mg, 1.85mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액(68mL)으로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에테르(3×60mL)로 추출하고; 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 백색 분말로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 267mg(65%).
M.p.: 130-134℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8, 1 H); 6.64 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.53 (dd, J=8.9 and 2.9 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.56 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 4.15 (s, 2 H); 2.88 (s, 6 H); 2.24 (s, 3 H); 1.88 (m, 1 H); 0.98 (m, 2 H); 0.70 (m, 2 H)
실시예 40
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00060
테트라히드로푸란(50mL) 내의 4-브로모티오아니솔(10.15g, 50.0mmol)의 탈기 용액에 요오드화구리(Ⅰ)(286mg, 1.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.73g, 1.5mmol) 및 1,8-디아조비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(9.05mL, 60.0mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 한번 더 탈기하고, 테트라히드로푸란(5mL) 내의 프로파길 알콜(3.5mL, 60.0mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 천천히 가열한 다음 이 온도에서 밤새(~20h) 교반하였다. 혼합물을 에테르(350mL)로 희석하고 5% 염산(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 상을 분리하였다. 수성상을 에테르(2×60mL)로 추출하고 수집한 에테르성 용액을 1M 염산(30mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×50mL)으로 세정하고, 무 수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름)로 정제하여 3-(4-메틸술파닐페닐)프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 8.5g(95%).
RF (SiO2, 클로로포름): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 4.50 (d, J=4.9 Hz, 2 H); 2.49 (s, 3 H); 1.94 (m, 1 H).
메톡시드나트륨(106mg, 2mmol)을 아르곤하에서 테트라히드로푸란(43.8mL, 43.8mmol) 내의 수산화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(100mL) 내의 상기 히드록시 유도체(7.8g, 43.8mmol)의 용액을 30min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(7.1mL, 72mmol)을 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 20min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(30mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(20.2g, 61.3mmol), 무수 염화아연(3.58g, 26.3mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.91g, 0.875mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀(0.813g, 3.5mmol)의 탈기 용액을 첨가하고; 이 혼합물을 탈기한 다음 아르곤하에서 55℃에서 20h 동안 가열하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(22mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(450mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(11mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테 르(150mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 응고된 오일로서 (Z)-3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸술파닐페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 5.45g(33%).
M.p.: 91-95℃.
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.15 (m, 4 H); 6.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.22 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.19 (d, J=6.9 Hz, 2 H); 2.47 (s, 3 H); 1.53 (bs, 1 H).
상기 알릴 알콜(4.97g, 13.0mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(2.81g, 14.3mmol: 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(4.09g, 15.6mmol)을 무수 톨루엔(200mL)과 테트라히드로푸란(75mL)의 혼합물에 용해하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 아르곤하에서 유지하고, 무수 테트라히드로푸란(25mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.32mL, 15.6mmol)의 탈기 용액을 30min 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 배스로 주위온도까지 가온한 다음 2일 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸술파닐-페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 3.95g(54%).
RF(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.15 (m, 4 H); 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.67-6.34 (m, 3 H); 6.28 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.47 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
4-프로파길모르폴린(1.40g, 2.50mmol)을 상기 테트라히드로푸란(18mL)과 트리에틸아민(18mL) 내의 요오드 유도체(1.40g, 2.50mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(76mg, 0.40mmol) 및 트리스(트리페닐포스핀)팔라듐(231mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 아르곤하에서 20h 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]-페닐]알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 1.62g(97%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.36 (m, 2 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67-6.54 (m, 3 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.77 (m, 4 H); 3.53 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.47 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(1:2, 60mL) 내의 상기 에스테르(1.36g, 2.44mmol)의 용액에, 증류수(6mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.205g, 4.88mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고 아세트산(0.56mL; 0.98mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로메탄(80mL)에 용해하고 물(2×20mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3×15mL)으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 925mg(68%).
M.p.: 179-184℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.16 (m, 6 H); 6.68-6.54 (m, 3 H); 6.31 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 4.04 (s, 2 H); 3.95 (m, 4 H); 3.25 (m, 4 H); 2.47 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 41
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술피닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00061
30% 수성 과산화수소(0.0613mL, 0.6mmol)를 교반하에서 5℃에서 결정 아세트산(7mL) 내의 (E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-페녹시]아세트산(272mg, 0.5mmol; 실시예 40) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주위온도에서 방치하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 수집된 추출물을 15% 수산화암모늄 용액으로 알칼리화하고; 용액을 분리된 오일로부터 디캔팅하고 오일을 디클로로포름(45mL)에 용해하였다. 용액을 물(2×10mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3×15mL)으로 처리하여 투명한 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 162mg(58%).
M.p.: 137-142℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, AcOH-d4, δH): 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.68-6.53 (m, 3 H); 6.40 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.91 (s, 2 H); 3.10 (m, 4 H); 3.25 (m, 4 H); 2.81 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 42
(E)-[2-메틸-4-[3-[4-[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00062
2-에티닐-5-메틸티오펜(176mg, 1.442mmol) 및 디이소프로필아민(0.475mL, 3.39mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (E)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(3-트리플루오로-메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(420mg, 0.721mmol; 실시예 34에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(11.0mg, 0.0576mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(25.3mg, 0.0361mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 19:1)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 291mg(70%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.53 (m, 4 H); 7.41 (m, 2 H); 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.69-6.56 (m, 3 H); 6.36 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.49 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(4:1, 11mL) 내의 상기 에스테르(201mg, 0.509mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(42.3mg, 1.0mmol)을 냉각하에서(0℃) 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고 아세트산(0.32mL)으로 산성화하고 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에테르(30mL)로 희석하고; 혼합물을 물(2×15mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 투명한 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 144mg(51%).
M.p.: 129-134℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.53 (m, 4 H); 7.41 (m, 2 H); 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.70-6.58 (m, 4 H); 6.35 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.62 (s, 2 H); 4.54 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.49 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 43
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00063
1-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-인(0.131mL, 1.23mmol) 및 디이소프로필아민(0.40mL, 2.85mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(350mg, 0.614 mmol; 실시예 30에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(22mg, 0.031mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 263mg(82%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 97:3): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.51 (s, 2 H); 2.39 (s, 6 H); 2.24 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(255mg, 0.485mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(61mg, 1.45mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1.5h 동안 교반하고 아세트산(0.083mL; 1.45mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 206mg(83%).
M.p.: 165-173℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 6.36 (m, 2 H); 4.52 (s, 2 H); 4.38 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 3.86 (s, 2 H); 2.67 (s, ~6 H); 2.25 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
실시예 44
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00064
질소 분위기하에서, 1-메틸-4-프로파길피페라진(380mg, 2.75 mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트 (450mg, 0.82mmol; 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(85mg, 0.073mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(22mg, 0.115mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반하고, 벤젠(100mL)으로 희석하고 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에탄올 1:0-1:2)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로 페닐)-3-[4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피닐]-페닐]-알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 360mg(80%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.4 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.56 (s, 2 H); 2.77 (bs, 4 H); 2.64 (bs, 4 H); 2.38 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 에스테르(0.36g, 0.658mmol)을 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.10g, 2.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×20mL)으로 처리하여 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.30g(86%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.99 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.61 (d, J=2.7 Hz, 1 H);6.54 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 6.27 (m, 2 H); 4.41 (m, 4 H); 3.61 (s, 2 H); 3.10 (bs, 4 H); 2.88 (s, 4 H); 2.61 (s, 3 H); 2.22 (s, 3 H).
실시예 45
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00065
질소 분위기하에서 N-(2-히드록시에틸)-N-프로파길메틸아민(300mg, 2.65 mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(450mg, 0.82mmol; 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(85mg, 0.073mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(22mg, 0.115mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 48h 동안 교반하고, 벤젠(100mL)에 용해하고 디캔팅하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-0:1)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-(3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-프로피닐]-페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 360mg(82%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.97 (bs, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.75 (bs, 2 H); 2.87 (bs, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 2.09 (s, 1 H).
상기 에스테르(0.36g, 0.674mmol)를 에탄올(30mL)에 용해하고, 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.10g, 2.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(Fluka 60, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1-1:1)로 정제하고 조생성물을 헥산으로 처리하여 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.22g(63%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 and CD3COOD, δH): 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.18 (m, 4 H); 6.66 (m, 2 H); 6.56 (dd, J=1.7 and 8.7 Hz, 1 H); 6.34 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.36 (s, 2 H); 4.02 (s, 2 H); 3.43 (s, 2 H); 3.02 (s, 3 H); 2.23 (s, 3 H); 2.06 (s, 1 H).
실시예 46
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00066
4-프로파길모르폴린(320mg, 2.4mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(450mg, 0.82mmol; 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 질소분위기 하에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(85mg, 0.073mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(20mg, 0.115mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고, 벤젠(100mL)으로 희석하고 물(2×50mL)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-0:1)로 정제하여 1,6-비스(모르폴린-4-일)-2,4-헥사디인의 ca. 20 %로 오염된 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴-옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 500mg(순수 에스테르로 환산하여 89%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 9:1): 0.65.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH, 에스테르에 속하는 단일): 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.76 (m, 4 H); 3.53 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 혼합물(0.47g, 0.688mmol)을 에탄올(30mL)에 용해하고 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.10g, 2.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(Fluka 60, 클로로포름/에탄올 20:1-1:1)로 정제하여 역상 컬럼(0.1% 포름산/아세토니트릴에 의한 구배 용리) 상의 예비 HPLC를 사용하여 더 정제되는 불충분하게 순수한 표제 화합물을 산출하였다. 이것은 무정형 고체로서 순 수 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.16g(44%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.13 (m, 4 H); 6.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.51 (dd, J=2.7 and 8.7 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.52 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.86 (bs, 4 H); 3.80 (s, 2 H); 2.99 (s, 4 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 47
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00067
4-히드록시-1-프로파길피페리딘 (280mg, 2.01mmol) 을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(450mg, 0.82mmol; 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉 각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(85mg, 0.073mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(22mg, 0.115mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고, 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/메탄올 10:0-4:6)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 390mg(85%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.7 and 2.7 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (m, 4 H); 3.57 (s, 2 H); 2.94 (m, 2 H); 2.50 (m, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 2.00 (m, 2 H); 1.70 (m, 2 H).
상기 에스테르(0.39g, 0.696mmol)를 에탄올(30mL)에 용해하고, 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.10g, 2.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 72h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하 여 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.34g(89%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.59 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.41 (dd, J=8.9 and 2.5 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.47 (s, 2 H); 4.40 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.82 (m, 3 H); 3.21 (m, 2 H); 2.89 (m, 2 H); 2.22 (s, 3 H); 2.03 (m, 2 H); 1.77 (m, 2 H).
실시예 48
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00068
1-프로파길피라졸(0.530g, 5.0mmol) 및 디이소프로필아민(1.6mL, 11.7mmol)을 테트라히드로푸란(35mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-메틸술파닐페닐)-알릴-옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(1.40g, 2.5mmol; 실시예 40에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(38.0mg, 0.2mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(87.5mg, 0.12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸술파닐페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 1.04g(80%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.15 (m, 6 H); 6.66 (t, J=2.0 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 4.58 (s, 3 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.47 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 30mL) 내의 상기 에스테르(1.02g, 1.89mmol)의 용액에, 증류수(5mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.15g, 3.78mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고; 석출된 고체를 여과한 다음 10% 염화암모늄 수용액(5mL)에 현탁시켰다. 아세트산을 첨가하고(2적) 혼합물을 클로로포름(3×15mL)으로 추출하였다. 수집된 추출물을 브라인(15mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2 ×15mL)으로 처리하여 투명한 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 564mg(66%).
M.p.: 131-137℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4, δH): 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.59 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 7.16 (m, 6 H); 7.14 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.68-6.55 (m, 3 H); 6.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 5.24 (s, 2 H); 4.61 (s, 2 H); 4.68 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.47 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 49
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00069
질소 분위기하에서, (1-프로파길피페리딘-4-일)메탄올(122mg, 0.8mmol) 및 디이소프로필아민(370mg, 0.56 mmol)을 테트라히드로푸란(15mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(220mg, 0.4mmol; 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에 첨가하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(30mg, 0.042mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(15mg, 0.075mmol)를 첨가하고; 반응 혼합물을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 불활성 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 실리카겔의 패들을 통해 여과하였다. 패들을 에틸 아세테이트(4×20mL)로 전체적으로 세정하고 조합 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 95:5)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-클로로-페닐)-3-[4-[3-[4-(히드록시메틸)-피페리딘-1-일]프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 210mg(91%).
RF (클로로포름/메탄올 85:15): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.27-7.24 (m, overlapped); 7.19-7.12 (m, 4 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.58 (s, 2 H); 3.07 (d, J=11.3 Hz, 2 H); 2.33 (t, J=11.8 Hz, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 2.08 (s, 3 H); 1.82 (d, J=11.9 Hz, 2 H); 1.47-1.38 (m, 3 H).
상기 에스테르(210mg, 0.37mmol)를 테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL)의 혼합물에 용해하였다. 물(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(36mg, 0.73mmol) 을 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 2M 염산으로 pH~6으로 산성화하였다. 염화암모늄의 포화 수용액(5mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(4×15mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 10% 염화암모늄 수용액(2×20mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 95mg(46%).
M.p.: 94-104℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 80:20): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.17-7.12 (m, 4 H); 6.64-6.53 (m, 3 H); 6.29 (t, J=6.4 Hz, 1 H); 4.51 (bs, 2 H); 4.40 (d, J=6.5 Hz, 2 H); 3.51 (s, 2 H); 3.18 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 2.88-2.84 (m, 2 H); 2.21-2.17 (m, 2 H); 2.08 (s, 3 H); 1.64-1.60 (m, 2 H); 1.17-1.01 (m, 3 H).
실시예 50
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00070
4-히드록시-1-프로파길피페리딘(171mg, 1.23mmol) 및 디이소프로필아민 (0.40mL, 2.85mmol) 을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(350mg, 0.614mmol; 실시예 30에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(22mg, 0.031mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 97:3)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐]-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 216mg(61%).
RF (SiO2, 암모니아로 포화된 클로로포름/메탄올 97:3): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.56 (s, 2 H); 2.92 (m, 2 H); 2.47 (m, 2 H); 2.24 (s, 3 H); 1.99 (m, 2 H); 1.69 (m, ~2 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(209mg, 0.359mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(45mg, 1.07mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1.5h 동안 교반하고 아세트산(0.062mL, 1.08mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×4mL)으로 처리하여 황색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 34mg(17%).
M.p.: 95-110℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 6.57 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.34 (m, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 4.39 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 3.88 (m, 3 H); 3.29 (m, 2 H); 3.00 (m, overlapped); 2.22 (s, 3 H); 2.08 (m, ~2 H); 1.85 (m, ~2 H); 1.30 (s, ~9 H (overlapped)).
실시예 51
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00071
2-[N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노]에탄올(139mg, 1.23mmol) 및 디이소프로필아민(0.40mL, 2.85mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(350mg, 0.614mmol; 실시예 30에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(22mg, 0.031mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/에탄올 97:3)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아미노]-프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 193 mg (57 %).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.6 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.7 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.64 (m, 2 H); 3.63 (s, 2 H); 2.72 (m, 2 H); 2.44 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(187mg, 0.337mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(42mg, 1.00mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1h 동안 교반하고 아세트산(0.057mL; 1.00mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×5mL)으로 처리하여 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 139mg(76%).
M.p.: 165-172℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d6, δH): 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.18 (m, 4 H); 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.52 (dd, J=8.8 and 2.9 Hz, 1 H); 6.33 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 4.26 (s, 2 H); 3.98 (m, 2 H); 3.33 (m, 2 H); 2.95 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
실시예 52
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00072
N-프로파길피라졸(130mg, 1.23mmol) 및 디이소프로필아민(0.40mL, 2.85mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(350mg, 0.614mmol; 실시예 30에 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(22mg, 0.031mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1-3:1)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸-페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 205mg (61%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 98:2): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.33 (m, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(199mg, 0.363mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(46mg, 1.10mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1h 동안 교반하고 아세트산(0.063mL; 1.10mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×5mL)으로 처리하여 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 134mg(70%).
M.p.: 144-147℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.68 (m, 1 H); 7.59 (m, 1 H); 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.65 (d, 1 H); 6.53 (dd, J=8.9 and 2.9 Hz, 1 H); 6.33 (m, 1 H); 6.31 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.60 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.24 (s, ~3 H); 1.30 (s, 9 H).
실시예 53
(E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00073
건조 디메틸술폭시드(6mL) 내의 칼륨 tert-부톡시드(2.08g, 18.51mmol)의 탈기 용액에, 4-브로모-벤젠티올(3.5g, 18.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 질소하에서 15분 동안 교반하였다. 브로모시클로프로판(4.4mL, 55.5mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 밀봉 용기에서 80℃에서 24h 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 에테르(150mL)로 희석하고 물(100mL)로 세정하였다. 수성층을 에테르(3×50mL) 로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 최후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용제의 증발 후 황색 액체로서 1-브로모-4-시클로프로필-술파닐-벤젠을 얻었다.
산출량: 3.49g (82%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.70.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 2.16 (m, 1 H); 1.08 (m, 2 H); 0.69 (m, 2 H).
무수 테트라히드로푸란(33mL) 내의 상기 브롬화물(5.8g, 25.3mmol)의 탈기 용액에, 요오드화구리(Ⅰ)(145mg, 0.759mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (878mg, 0.760mmol)을 첨가하고 혼합물을 아이스 배스로 냉각시켰다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 (5.68mL, 38.0mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 다시 탈기하였다. 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 프로파길 알콜(2.20mL, 38.0mmol)의 탈기 용액을 적하하고 반응 혼합물을 질소하에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 에테르(100mL)로 희석하고 물(40mL) 및 15% 염산(2×40mL)으로 세정하였다. 수성층을 에테르(5×40mL)로 추출하고, 조합 유기 추출물을 10% 탄산수소나트륨 수용액(40mL) 및 브라인(2×40mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 10:1-8:1)로 정제하여 냉각장치에서 응고된 황색 오일로서 3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 4.45g (86%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 4.51 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 2.18 (m, 1 H); 1.77 (t, J=6.1 Hz, 1 H); 1.11 (m, 2 H); 0.71 (m, 2 H).
질소하에서 테트라히드로푸란(21.8mL, 21.8mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액을 메톡시드나트륨(55mg, 1.01mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 건조 테트라히드로푸란(30mL) 내의 상기 히드록시 유도체(4.45g, 21.8mmol)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(6.90mL, 70.2mmol)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 30min 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란(22mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(7.26g, 21.8mmol), 무수 염화아연(1.8g, 13.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.480g, 0.464mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(0.556g, 2.39mmol)의 탈기 용액을 첨가하고; 혼합물을 탈기하고 질소 분위기하에서 65℃에서 24h 동안 교반하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(12mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(100mL) 및 염화암모늄 포화 수용액(7mL)으로 희석하고, 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(80mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1)로 분리하여 황색 오일로서 (Z)-3-(4-시클로프로필술파닐-페닐)-3-(4-요오드페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 3.44g(39%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1) 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.19 (m, 2 H); 2.17 (m, 1 H); 1.43 (t, J=5.3 Hz, 1 H); 1.07 (m, 2 H); 0.69 (m, 2 H).
상기 알릴 알콜(3.40g, 8.30mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(1.79g, 9.13mmol; 화합물 VUFB-21004) 및 트리페닐포스핀(2.5g, 9.55mmol)을 무수 톨루엔(38mL)과 테트라히드로푸란(13mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.88mL, 9.55mmol)의 탈기 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 10:1-8:1)를 실시하여 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 2.56g(52%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); 2.19 (m, 1 H); 1.09 (m, 2 H); 0.70 (m, 2 H).
상기 에스테르(1g, 1.705mmol)의 탈기 용액에, 무수 테트라히드로푸란(27mL) 내의 N-프로파길모르폴린(440mg, 3.515mmol) 및 디이소프로필아민(1.12mL, 7.96mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(95mg, 0.135mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ) (27.0mg, 0.142mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬러 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 100:0-95:5 그 다음 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올 80:13:7)로 2회 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 680mg (68%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.48 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.2 Hz, 4 H); 6.69 (d, J=2.6 Hz, 1 H); 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.80 (m, 7 H); 3.56 (s, 2 H); 2.68 (t, J=4.5 Hz, 4 H); 2.26 (s, 3 H); 2.20 (m, 1 H); 1.09 (m, 2 H); 0.71 (m, 2 H).
상기 에스테르(690mg, 1.18mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)과 메탄올(10mL)의 혼합물에 용해하고 증류수(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물(112mg, 2.66mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 염화암모늄의 포화 수용액(112mL)으로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에테르(3×50mL)로 추출하고; 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 백색 분말로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 440mg(65%).
M.p.: 78-82℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 4 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.54 (dd, J=8.8 and 2.9 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 3.89 (t, J=4.6 Hz, 4 H); 3.80 (s, 2 H); 2.99 (t, J=4.5 Hz, 4 H); 2.24 (s, 3 H); 2.19 (m, 1 H); 1.07 (m, 2 H); 0.69 (m, 2 H).
실시예 54
(E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피 닐]-페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00074
상기 메틸 (Z)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-(4-요오드-페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(480mg, 0.818mmol; 실시예 53에 설명된 바와 같이 제조됨)의 탈기 용액에, 무수 테트라히드로푸란(10mL) 내의 N,N-디메틸프로파길아민(0.175mL, 1.64mmol) 및 디이소프로필아민(0.539mL, 3.85mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(29mg, 0.041mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ) (13mg, 0.068mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬러 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 99:1-98:2)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 367mg (83%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.28 (d, J=8.4 Hz, ~2 H); 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.28 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.51 (s, 2 H); 2.39 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H); 2.17 (m, 1 H); 1.07 (m, 2 H); 0.69 (m, 2 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(362mg, 0.668mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(84mg, 2.00mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 1.5h 동안 교반하고 아세트산(0.115mL; 2.01mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×5mL)으로 처리하여 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 186mg(53%).
M.p.: 82-86℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.28 (d, ~2 H); 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.69 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.43 (dd, J=8.7 and 2.9 Hz, 1 H); 6.34 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.52 (s, 2 H); 4.39 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 3.89 (s, 2 H); 2.67 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H); 2.17 (m, 1 H); 1.07 (m, 2 H); 0.69 (m, 2 H).
실시예 55
(E)-[4-[3-(4-시클로프로필술피닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00075
아세트산(8mL) 내의 (E)-[4-[3-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]-페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산(290mg, 0.509mmol; 실시예 53)의 용액을 처리 얼음으로 냉각하고 30% 수성 과산화수소(62μL, 0.611mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 80:20)로 정제하여 황색 분말로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 160 mg (54 %).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.54 (dd, J=8.9 and 2.9 Hz, 1 H); 6.39 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.52 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.87 (t, J=4.4 Hz, 4 H); 3.77 (s, 2 H); 2.96 (t, J=4.5 Hz, 4 H); 2.35 (m, 1 H); 2.24 (s, 3 H); 1.06-0.85 (m, 4 H).
실시예 56
(E)-[2-메틸-4-[[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)-페닐]-알릴옥시]페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00076
테트라히드로푸란(40mL) 내의 1-브로모-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠(4.8g, 18.7mmol)(5.8g, 25.3mmol)의 탈기 용액에, 요오드화구리(Ⅰ) (106mg, 0.56mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(647mg, 0.56mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.36mL, 22.3mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 한번 더 탈기하고 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 프로파길 알콜(1.30mL, 22.3mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 천천히 가열한 다음 이 온도에서 6h 동안 교반한 다음 주위온도에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 에테르(50mL)로 희석하고 5% 염산으로 pH 2까지 산성화하였다. 에테르성 용액 을 물(2×15mL), 탄산수소 포화 용액(15mL) 및 브라인(15mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)-페닐]프로프-2-인-1-올을 산출하였다.
산출량: 3.85g (90%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 1.84 (t, J=6.2 Hz, 1 H).
아르곤하에서 테트라히드로푸란(16.0mL, 16.0mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 메톡시드나트륨(44mg, 0.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(50mL) 내의 상기 히드록시 유도체(3.78g, 16.3mmol)의 용액을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(4.9mL, 50mmol)를 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 10min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(10mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(6.44g, 19.5mmol), 무수 염화아연(1.33g, 9.76mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(0.33g, 0.325mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀(0.416g, 1.78mmol)의 탈기 용액을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 아르곤하에서 50-60℃에서 24h 동안 가열하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(8mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(200mL)로 희석하고 염화암모늄 포화 수용액(4.5mL)을 첨가하 였다. 현탁물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(50mL)로 전체적으로 세정하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 분리하여 (Z)-3-(4-요오드-페닐)-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 1.04g(15%).
RF (SiO2, 클로로포름): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.74-7.04 (m, 8 H); 6.31 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.22 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 2.36 (s, 1 H).
상기 알릴 알콜(1.09g, 2.4mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.549g, 27.9mmol; 실시예 2) 및 트리페닐포스핀(0.755g, 28.8mmol)을 무수 톨루엔(20mL)과 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.56mL, 28.8mmol)의 탈기 용액을 30min 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 배스로 주위온도로 가온한 다음 5h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 10:1)를 실시하여 고체로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-[4-(트리플루오로메틸-술파닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 얻었다.
산출량: 0.70g(73%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68-6.56 (m, 3 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
N-프로파길모르폴린(146mg, 1.17mmol)을 테트라히드로푸란(9mL) 내의 상기 요오드 유도체(360mg, 0.586mmol) 및 디이소프로필아민(0.38mL, 2.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(8.9mg, 0.046mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(20.5mg, 0.029mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 0.1% 클로로포름/메탄올 99:1)로 정제하여 (E)-[2-메틸-4-[[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]알릴옥시]페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 204mg(57%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 19:1): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.69-6.56 (m, 3 H); 6.38 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.78 (m, 4 H); 3.55 (s, 2 H); 2.68 (m, 4 H); 2.27 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 11mL) 내의 상기 에스테르(184mg, 0.30mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(25.2mg, 0.60mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고 아세트산(34.3μL; 0.60mmol)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 용액을 물(2×10mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3×15mL)으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 132mg(74%).
M.p.: 71-80℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.56 (d, 2 H); 7.45 (d, 2 H); 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.63 (m, 2 H); 6.47 (m, 1 H); 6.38 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.54 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.84 (m, 4 H); 3.76 (s, 2 H); 2.95 (m, 4 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 57
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)-페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00077
1-프로파길피페리딘-4-올(154mg, 1.10mmol)을 테트라히드로푸란(9mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-[4-(트리플루오로메틸-술파닐)페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트(340mg, 0.553mmol; 실시예 56에 설명된 바와 같이 제조됨) 및 디이소프로필아민(0.35mL, 2.49mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(8.4mg, 0.044mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(19.3mg, 0.027mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 아르곤하에서 20h 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 97:3)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]-페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)-페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 243mg(70%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 19:3): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.67-6.61 (m, 2 H); 6.53-6.50 (m, 1 H); 6.40 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.17 (s, 2 H); 4.05 (m, 1 H); 3.52 (m, 2 H); 3.31 (m, 2 H); 2.23 (s, 3 H); 2.22 (m, 2 H); 2.02 (m, 2 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 11mL) 내의 상기 에스테르(224mg, 0.357mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(30.0mg, 0.715mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 2h 동안 교반하고 아세트산(40.8μL; 0.715mmol)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 용액을 물(2×10mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3×15mL)으로 처리하여 황갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 159mg(73%).
M.p.: 87-96℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4, δH): 7.58 (d, 2 H); 7.50 (d, 2 H); 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.66 (m, 2 H); 6.51 (m, 1 H); 6.41 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.17 (s, 2 H); 4.05 (m, 1 H); 3.53 (m, 2 H); 3.31 (m, 2 H); 2.23 (m, 2 H); 2.23 (s, 3 H); 2.02 (m, 2 H).
실시예 58
(E)-[4-[3-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00078
30% 수성 과산화수소(0.0618mL, 0.6mmol)를 교반하에서 5℃에서 결정 아세트산(7mL) 내의 (E)-[4-[3-[4-(메틸술파닐)페닐]-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산(262mg, 0.5mmol; 실시예 48)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주위온도에서 방치하고 물(40mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 15% 수산화암모늄 수용액으로 알칼리화하고; 용액을 물(10mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3×15mL)으로 처리하여 투명한 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 121mg(45%).
M.p.: 139-145℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.59-7.36 (m, 7 H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.64 (m, 2 H); 6.55 (m, 1 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 6.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H); 5.22 (s, 2 H); 4.57 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.76 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 59
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(메틸술파닐)페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00079
1-프로파길피페리딘-4-올(0.401g, 2.88mmol) 및 디이소프로필아민(1.6mL, 11.73mmol)을 테트라히드로푸란(12mL)과 트리에틸아민(12mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-[4-(메틸술파닐)-페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(1.40g, 2.5mmol; 실시예 40에서 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(49.0mg, 0.256mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (148 g, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20h 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 97:3)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-[4-(메틸-술파닐)-페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 800mg (88%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 9:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.16 (s, 4 H); 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.67-6.54 (m, 3 H); 6.27 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.74 (m, 1 H); 3.56 (s, 2 H); 2.88 (m, 2 H); 2.47 (s, 3 H); 2.44 (m, 2 H); 2.24 (s, 3 H); 1.95 (m, 2 H); 1.67 (m, 2 H).
에탄올(15mL) 내의 상기 에스테르(800mg, 1.41mmol)의 용액에, 4.4M 수산화나트륨 용액(0.64mL, 2.82mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 2h 동안 교반한 다음 아세트산(0.166mL) 및 클로로포름(100mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고 클로로포름(20mL) 및 물(2×20mL)로 세정하고 진공에서 건조하였다. 이것은 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 482mg(62%).
M.p.: 160-162℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 7:3): 0.15.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.56 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.17 (s, 4 H); 6.69 (m, 2 H); 6.58 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.36 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.65 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.29 (s, 2 H); 3.56 (bs, ~1 H); 2.45 (s, 3 H); 2.22 (m, ~4 H); 2.20 (s, 3 H); 2.05 (m, ~4 H).
실시예 60
(Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[4-(히드록시메틸)페닐에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00080
1-에티닐-4-(히드록시메틸)벤젠(169mg, 1.28mmol) 및 디이소프로필아민 (0.40mL, 2.85mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(364mg, 0.638mmol; 실시예 30에서 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.053mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(22mg, 0.031mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[4-(히드록시메틸)페닐에티닐]-페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 335mg (92%).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.60.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.56 (d, J=8.3 Hz, ~2 H); 7.55 (d, J=8.2 Hz, ~2 H); 7.37 (d, J=8.2 Hz, ~2 H); 7.32 (d, J=8.5 Hz, ~2 H); 7.21 (d, J=8.2 Hz, ~2 H); 7.19 (d, J=8.4 Hz, ~2 H); 6.68 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.72 (m, ~2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 1.31 (s, 9 H).
테트라히드로푸란/메탄올 혼합물(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(335mg, 0.583mmol)의 용액에, 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(74mg, 1.76mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 냉각하에서 0.5h 동안 교반하고 아세트산(0.101mL; 1.76mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL) 및 물(30mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 이것은 갈색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 186mg(57%).
M.p.: 62-73℃.
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 1:1): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.71 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 6.68 (d, 1 H); 6.61 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.32 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.75 (s, 2 H); 4.62 (s, 2 H); 4.54 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 2.26 (s, 3 H); 1.33 (s, ~9 H).
실시예 61
(E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00081
질소 분위기하에서, N-프로파길모르폴린(190mg, 1.52mmol) 및 디이소프로필아민(360mg, 3.56mmol)을 테트라히드로푸란(15mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드-페닐)-3-(4-브로모페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(445mg, 0.75mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(30mg, 0.042mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(15mg, 0.078mmol) 을 첨가하고; 반응 혼합물을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 밤새 불활성 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고; 패들을 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하고 조합 유기 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)- 3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 350mg(79%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.14-7.09 (m, 4 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79-3.78 (m, 7 H); 3.54 (s, 2 H); 2.68-2.65 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H).
상기 테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(0.35g, 0.59mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 증류수(2.5mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(60mg, 1.22mmol)을 첨가하고 혼합물을 2h 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH~6으로 산성화한 다음 10% 염화암모늄 수용액(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하고; 조합 유기 추출물을 10% 염화암모늄 수용액(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 95:5:1)를 사용하여 정제하여 헥산(2×7mL)으로 처리된 오일을 산출하여 무정형 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.210g (67%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.15.
M.p.: 132-149℃
1 H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.14-7.09 (m, 4 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79-3.78 (m, 7 H); 3.54 (s, 2 H); 2.68-2.65 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H).
실시예 62
(E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00082
질소 분위기하에서, 4-히드록시-1-프로파길피페리딘(210mg, 1.50mmol) 및 디이소프로필아민(360mg, 3.56mmol)을 테트라히드로푸란(15mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-브로모페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(445mg, 0.75mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이 드(30mg, 0.042mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(15mg, 0.078mmol)을 첨가하고; 반응 혼합물을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 밤새 불활성 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고; 패들을 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하고 조합 유기 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 110 mg (24%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.14-7.09 (m, 4 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.9 and 2.9 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.55 (s, 2 H); 2.93-2.88 (m, 2 H); 2.49-2.42 (m, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 1.97-1.95 (m, 2 H); 1.73-1.62 (m, 3 H).
상기 테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(0.11g, 0.18mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 증류수(1.5mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(20mg, 0.40mmol)을 첨가하고 혼합물을 2h 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH~6으로 산성화한 다음 10% 염화암모늄 수용액(15mL) 및 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하였다. 조합 유기 추출물을 10% 염화암모늄 수용액(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산(2×5mL)으로 처리하여 무정형 회색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.050g(46%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 85:15): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.53-7.47 (m, 4 H); 7.18-7.13 (m, 4 H); 6.70-6.67 (m, 2 H); 6.59 (dd, J=8.6 and 2.5 Hz, 1 H); 6.34 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.62-3.59 (m, 4 H); 3.52 (s, 2 H); 2.12 (s, 3 H); 1.88-1.86 (m, 5 H).
실시예 63
(E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산
Figure 112008048306586-pct00083
4-히드록시-2-메틸아세토페논(13.8g, 91.8mmol), 벤질 클로라이드(12.7g, 100mmol), 탄산칼륨(13.8g, 100ml) 및 2-부타논(100mL)을 교반하에서 10h 동안 환류하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)로 정제하여 4-벤질옥시-2-메틸 아세토페논을 산출하였다.
산출량 16.7g(76%).
RF (SiO2, 클로로포름): 0.40.
M.p.: 51-53 ℃.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.39 (m, 5 H); 6.81 (m, 2 H); 5.09 (s, 2 H); 2.56 (s, 3 H); 2.53 (s, 3 H).
디메틸 카르보네이트(19.5g, 165mmol)를 에테르(100mL)에 용해하고 오일 내의 50% 수소화나트륨의 현탁물(8.0g, 167mmol)을 주의하여 첨가하였다. 상기 벤젠(100mL) 내의 아세토페논(16.7g, 69.3mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 5h 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축 염산(50mL)이 있는 얼음 상에 붓고; 유기층을 분리하고, 무수 탄산칼륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/클로로포름 1:1)로 정제하여 에틸-4-벤질옥시-2-메틸벤조일아세테이트를 산출하였다.
산출량: 16.1 g (74 %).
M.p.: 59-60℃.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.39 (m, 5 H); 6.82 (m, 2 H); 5.10 (s, 2 H); 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.91 (s, 2 H); 2.57 (s, 3 H); 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
탄소(4.0g) 상의 5% 팔라듐을 에틸 아세테이트(300mL) 내의 상기 케토-에스테르(10.4g, 33.3mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 대기압 및 주위온도에서 5h 동안 수소화하였다. 촉매의 여과 후, 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(Fluka 60, 클로로포름/에틸 아세테이트 1:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(4-히드록시-2-메틸페닐)-프로피오네이트를 산출하였다.
산출량 6.15g(89%).
RF (SiO2, 클로로포름): 0.10.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.60 (dd, J=2.5 and 8.1 Hz, 1 H); 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 2.86 (t, J=8.4 Hz, 2 H); 2.54 (t, J=8.4 Hz, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
상기 에스테르(0.60g. 2.88mmol), (Z)-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)]알릴 알콜(0.78g, 2.2mmol, 실시예 7에 설명된 바와 같이 제조) 및 트리페닐포스핀 (0.80 g, 3.05 mmol)을 무수 톨루엔(10mL)과 테트라히드로푸란(8mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.70g, 3.28mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 주위온도에서 24h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)하여 고체로서 에틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-(4-요오드페닐)알릴옥시]-2-메틸페닐]프로피오네이트를 산출하였다.
산출량: 0.85g(69%).
RF (SiO2, 벤젠): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 6.60 (dd, J=8.3 and 2.4 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.50 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 2.86 (t, J=8.4 Hz, 2 H); 2.52 (t, J=8.4 Hz, 2 H); 2.27 (s, 3 H); 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
질소 분위기하에서 4-프로파길모르폴린(400mg, 3.2mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)과 트리에틸아민(8mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(410mg, 0.78mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(90mg, 0.078mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(22mg, 0.115mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 72h 동안 교반하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-4:6)로 정제하여 에틸 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]프로피오네이트를 산출하였다.
산출량: 350mg(86%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.65.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.16 (m, 4 H); 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J=8.3 and 2.5 Hz, 1 H); 6.29 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.78 (m, 4 H); 3.53 (s, 2 H); 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.52 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H); 1.24 (t, J=7.1, 3 H).
에탄올(30mL)에 상기 에스테르(0.35g, 0.627mmol)를 용해하고, 물(4mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.10g, 2.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 24h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 아세트산(0.25mL)으로 산성화하고 클로로포름(2×50mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 탄산칼륨으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 무정형 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.26g(78%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올/암모니아 1:1:0.05): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.25 (d, J=6.0 Hz, 2 H); 7.15 (t, 4 H); 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J=8.1 and 2.5 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (bs, 4 H); 3.57 (s, 2 H); 2.87 (t, J=7.7 Hz, 2 H); 2.72 (bs, 4 H); 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H).
실시예 64
{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐에티닐-페닐)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-아세트산
Figure 112008048306586-pct00084
에탄올(200mL) 내의 나트륨(0.42g, 18.4mmol) 용액에 트리에틸 포스포노아세테이트(4.12g, 18.4mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5min 동안 교반하였다. 혼합물에 (4-플루오로-페닐)-(4-페닐에티닐-페닐)-메타논(3.94g, 13.12 mmol)을 첨가하고 48시간 동안 환류하였다. 냉각한 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 예비 HPLC법으로 정제하여 두개의 이성질체를 산출하였다. (E)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐에티닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 오일로서 308mg(6.3%) 산출량으로 분리하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.60-6.95 (m, 13 H); 6.30 (s, 1 H); 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐에티닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 고체로서 323mg(6.7%) 산출량으로 분리하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55-7.05 (m, 13 H); 6.40 (s, 1 H); 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
테트라히드로푸란(4mL, 4mmol) 내의 수소화 디이소부틸알루미늄 1M 용액을 건조 테트라히드로푸란(40mL) 내의 상기 (Z)-에스테르(0.323g; 0.87mmol)의 냉각(0℃)용액에 적하하였다. 반응물을 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 30min 후 포화 염화암모늄(30mL) DCM(150mL) 및 하이플로 슈퍼 셀(hyflo super cell) 매개(15g)를 혼합물에 첨가하고 주위온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 DCM(150mL)으로 얻고 물(2×50mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시(combiflash) 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 (Z)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐에티닐-페닐)-프로프-2-엔-1-올을 얻었다.
산출량: 100 mg (34 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55-7.05 (m, 13 H); 6.29 (t, J=6.78 Hz, 1 H); 4.12 (d, J=6.78 Hz, 2 H).
건조 테트라히드로푸란(20ml) 내의 상기 알콜(100mg, 0.305mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(0.11ml, 0.61mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(153mg, 0.61mmol)을 첨가하였다. 10분 후 (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(65mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 주위온도로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 오일로서 {4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐에티닐-페닐)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
산출량: 102mg(66%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.58-7.15 (m, 13 H); 6.70-6.55 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.78 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.78 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 디옥산(100ml) 내의 에스테르(102mg, 0.201mmol)의 용액에 1N NaOH(1.6ml, 1.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고 진공에서 증발시키고 물(10ml) 및 DCM(50ml) 및 1N HCl(3ml)을 첨가하였다. DCM상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 96mg (97%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.55-7.05 (m, 13 H); 6.70-6.55 (m, 3 H); 6.35 (t, J=6.78 Hz, 1 H); 4.61 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.78 Hz, 2 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 65
(4-{(E)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-2-메틸-페녹시)-아세트산
Figure 112008048306586-pct00085
건조 트리에틸아민(7ml) 내의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르(0.728g, 2.2mmol), 디메틸-프로프-2-인일-아민(0.56ml, 6.58mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(0.061g, 0.088 mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(1.25mg, 0.0065mmol) 의 용액을 마이크로파 조사에 의해 20min 동안 100℃로 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 및 실리카겔 Fluka 60(5g)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 오일로서 (E)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르를 얻었다.
산출량: 640 mg (87 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.15 (m, 9 H); 6.36 (s, 1 H); 4.04 (q, J=7.16 Hz, 2 H); 3.48 (s, 2 H); 2.37 (s, 6 H);1.11 (t, J=7.16 Hz, 3 H).
테트라히드로푸란(6mL) 내의 수소화 디이소부틸알루미늄 1M 용액을 상기 건조 테트라히드로푸란(50mL) 내의 상기 에스테르(0.600g; 1.80mmol)의 냉각(0℃)용액에 적하하였다. 반응물을 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄(30mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 디클로로메탄(150ml) 및 하이플로 슈퍼 셀 매개(15g)를 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄(150mL)으로 얻고 물(2×50mL)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 (E)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-프로프-2-엔-1-올을 얻었다.
산출량: 430 mg (81 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.30 (m, 5 H); 7.20-7.10 (m, 4 H); 6.30 (t, J=6.78 Hz, 1 H); 4.20 (d, J=6.78 Hz, 2 H); 3.45 (s, 2 H); 2.20 (s, 6 H).
상기 건조 테트라히드로푸란(40ml) 내의 알콜(407mg, 1.397mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(0.50ml, 2.79mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1'- (아조디카르보닐)디피페리딘(703mg, 2.79mmol)을 첨가하였다. 10분 후 (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(301mg, 1.536mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 주위온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 오일로서 (4-{(E)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
산출량: 347mg (53%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.30 (m, 5 H); 7.15 (br d, 4H); 6.70-6.55 (m, 3 H); 6.30 (t, 1 H); 4.55-4.45 (m, 4 H); 3.70 (s, 2 H); 3.50 (s, 3 H); 2.40 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 에탄올(40ml) 내의 에스테르(164mg, 0.349mmol)의 용액에 1N NaOH(1.25ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 물(10ml)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl(1ml)로 중화하고 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 72 mg (45 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.40-7.30 (m, 5 H); 7.15 (br d, 4H); 6.60 (m, 2 H); 6.35 (d, 1 H); 6.25 (t, 1 H); 4.55-4.45 (m, 4 H); 3.70 (s, 2 H); 2.55 (s, 6 H); 2.20 (s, 3 H).
실시예 66
(4-{(Z)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-2-메틸-페녹시)-아세트산
Figure 112008048306586-pct00086
건조 트리에틸아민(10ml) 내의 (Z)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르 (1.200g, 3.6 mmol) , 디메틸-프로프-2-인일-아민 (0.9ml, 10.88mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(0.102g, 0.144 mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(2.06mg, 0.0108 mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 20min 동안 100℃로 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 및 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 오일로서 (Z)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르를 얻었다.
산출량: 6488mg (54%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.15 (m, 9 H); 6.34 (s, 1 H); 4.10 (q, J=7.16 Hz, 2 H); 3.50 (s, 2 H); 2.40 (s, 6 H);1.11 (t, J=7.16 Hz, 3 H).
테트라히드로푸란(8mL) 내의 수소화 디이소부틸알루미늄 1M 용액을 상기 건조 테트라히드로푸란(50mL) 내의 상기 에스테르(0.650g; 1.80mmol)의 냉각(0℃)용액에 적하하였다. 반응물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄(30mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고 혼합물을 디클로로메탄(150ml) 및 하이플로 슈퍼 셀 매개(15g)를 첨가하였다. 얻어진 현탁물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄(150mL)으로 얻고 물(2×50mL)로 세정하였다.디클로로메탄상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 (Z)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-프로프-2-엔-1-올을 얻었다.
산출량: 469mg (82%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.10 (m, 9 H); 6.25 (t, J=6.78 Hz, 1 H); 4.25 (d, J=6.78 Hz, 2 H); 3.80 (s, 2 H); 2.65 (s, 6 H).
상기 건조 테트라히드로푸란(30ml) 내의 알콜(291mg, 0.999mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(0.27ml, 1.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(377.5mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 10분 후 (4-히드록 시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(2151mg, 1.1mmol) 을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 주위온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 오일로서 (4-{(E)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
산출량: 140mg (30%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.25 (m, 5 H); 7.15 (d, J=8.29 Hz, 2H); 6.70-6.55 (m, 3 H); 6.30 (t, 1 H); 4.55-4.45 (m, 4 H); 3.80 (s, 2 H); 3.45 (s, 3 H); 2.39 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 에탄올(40ml) 내의 에스테르(140mg, 0.298mmol)의 용액에 1N NaOH(0.6ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 물(10ml)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl(1ml)로 중화하고 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 36mg (27 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.44 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.26 (m, 5 H); 7.17 (d, J=8.29 Hz, 2H); 6.68-6.61 (m, 3 H); 6.35 (t, 1 H); 4.51-4.42 (m, 4 H); 3.88 (s, 2 H); 2.67 (s, 6 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 67
(2-메틸-4-{(Z)-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-페녹시)-아세트산
Figure 112008048306586-pct00087
상기 건조 테트라히드로푸란(40ml) 내의 (Z)-3-(4-요오드-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-1-올(756mg, 2.249mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(0.61ml, 3.37mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(850mg, 3.37mmol)을 첨가하였다. 10분 후 (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (485mg, 2.47mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 후 반응물을 주위온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, DCM/MeOH 90:10)로 정제하여 오일로서 (Z)- {4-[3-(4-요오드-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
산출량: 782mg (68%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.72 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.27 (m, 5 H); 6.95 (d, J=8.29 Hz, 2H); 6.68-6.61 (m, 3 H); 6.31 (t, J=6.78 Hz 1 H); 4.58 (s, 2H); 4.50 (d, J=6.78Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
건조 트리에틸아민(2ml) 내의 (Z)-{4-[3-(4-요오드-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르(172mg, 0.33mmol) ,4-프로프-2-인일-모르폴린(0.9ml, 10.88mmol), 비스(트리페닐-포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(0.009g, 0.013mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(0.19mg, 0.001mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 20min 동안 100℃로 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 및 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 오일로서 (2-메틸-4-{(Z)-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-인일)-페닐]-3-페닐-알릴옥시}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다.
산출량: 78mg (54%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.46 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.27 (m, 5 H); 7.20 (d, J=8.29 Hz, 2H); 6.68-6.58 (m, 3 H); 6.30 (t, J=6.59 Hz 1 H); 4.58 (s, 2H); 4.50 (d, J=6.59Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.75 (m, 4 H); 3.58 (s, 3 H); 2.67 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
에탄올(30ml) 내의 상기 에스테르(78mg, 0.146mmol)의 용액에 1N NaOH(0.43ml)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 물(10ml)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl(1ml)로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 67mg (89%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.26 (m, 5 H); 7.17 (d, J=8.28 Hz, 2H); 6.67-6.58 (m, 2 H);6.42 (m, 1H) 6.32 (t, J=6.97 Hz,1 H); 4.57 (s, 2H); 4.45 (d, J=6.97Hz, 2 H); 3.82 (m, 4 H); 3.68 (s, 2 H); 2.88 (m, 4 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 68
{2-메틸-4-[(Z)-3-페닐-3-(4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-알릴옥시]-페녹시}-아세트산
Figure 112008048306586-pct00088
건조 트리에틸아민(4ml) 내의 (Z)-{4-[3-(4-요오드-페닐)-3-페닐-알릴옥시]- 2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (283mg, 0.55mmol) , 2-에티닐-피리딘(0.167ml, 1.65mmol), 비스(트리-페닐-포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(0.015g, 0.022 mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(0.31mg, 0.002mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 20min 동안 120℃로 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 및 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 황색 고체로서 {2-메틸-4-[(Z)-3-페닐-3-(4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-알릴옥시]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다.
산출량: 239mg (88%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.91 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.51 Hz, 1H), 7.27 (m, 6 H); 7.21 (d, J=7.91 Hz, 2H); 6.61 (m, 3 H); 6.32 (t, J=6.59 Hz,1 H); 4.58 (s, 2H); 4.53 (d, J=6.97Hz, 2 H); 3.78 (s, 3H); 2.25 (s, 3 H).
메탄올(40ml) 내의 상기 에스테르(239mg, 0.488mmol)의 용액에 1N NaOH(0.975ml, 0.975mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 물(10ml)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl(1ml) pH3로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 밝은 녹색 기포로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 178mg (76 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.65 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.26 (m, 5 H); 7.11 (d, J=7.91 Hz, 2H); 6.66 (m, 2 H);6.45 (dd, J=8.85 and 3.2 Hz 1H) 6.35 (t, J=6.97 Hz,1 H); 4.63 (s, 2H); 4.48 (d, J=6.97Hz, 2 H); 2.26 (s, 3 H).
실시예 69
{2-메틸-4-[(E)-3-페닐-3-(4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-알릴옥시]-페녹시}-아세트산
Figure 112008048306586-pct00089
건조 트리에틸아민(4ml) 내의 (E)-{4-[3-(4-요오드-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (250mg, 0.55mmol) , 2-에티닐-피리딘(0.147ml, 1.458mmol), 비스(트리-페닐-포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(0.013g, 0.019mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(0.27mg, 0.001mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 20min 동안 120℃로 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 및 실리카겔 Fluka 60(10g)을 첨가하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 콤비플래 시 16(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 황색 오일로서 {2-메틸-4-[(E)-3-페닐-3-(4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-알릴옥시]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다.
산출량: 172mg (73%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.39 (m, 3 H); 7.27 (m, 3 H); 7.21 (d, 2H); 6.61 (m, 3 H); 6.32 (t, J=6.59 Hz,1 H); 4.58 (s, 2H); 4.53 (d, J=6.59Hz, 2 H); 3.79 (s, 3H); 2.24 (s, 3 H).
상기 메탄올(30ml) 내의 에스테르(172mg, 0.351mmol)의 용액에 1N NaOH(0.700ml)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 냉각 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 물(10ml)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl(1ml) pH2로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 이어서 진공에서 증발시켜서 밝은 녹색 기포로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 145mg (87 %).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 8.65 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 5 H); 7.22 (m, 5 H); 6.66 (m, 2 H);6.53 (dd, J=8.67 and 3.01 Hz,1H) 6.37 (t, J=6.59 Hz,1 H); 4.62 (s, 2H); 4.50 (d, J=6.97Hz, 2 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 70
(E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[4-(히드록시메틸)페닐에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00090
(4-에티닐페닐)메탄올(200mg, 1.51mmol) 및 디이소프로필아민(360mg, 3.56mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(445mg, 0.75mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 탈기하고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(30mg, 0.042mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(15mg, 0.075mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 불활성 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고; 패들을 에틸 아세테이트(4×20mL)로 전체적으로 세정하고 조합 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[4-(히드록시메틸)-페닐에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 350mg (78%).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.57-7.53 (m, 4 H); 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.73 (s, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
증류수(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(60mg, 1.22mmol)을 상기 테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL) 내의 상기 에스테르(350mg, 0.59mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2h 동안 교반하고 이어서 2M 염산으로 pH~4로 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(15mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 98:8:0.5)로 정제하여 헥산(2×5mL)으로 처리된 오일을 산출하여 황색 무정형 고체로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 110mg (32%).
M.p.: 125-133℃(무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올/아세트산 98:2:0.5): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.55-7.51 (m, 4 H); 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.61 (dd, J=8.6 and 2.7 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.53 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.13 (s, 3 H).
실시예 71
(E)-1-[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-3-[4-(카르복시메톡시)-3-메틸페녹시]프로페닐]-페닐에티닐]벤질]피페리딘-4-카르복실산
Figure 112008048306586-pct00091
에틸 1-에티닐피페리딘-4-카르복실레이트(260mg, 1.43mmol) 및 디이소프로필아민(340mg, 3.36mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15mL) 내의 메틸 (Z)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-요오드페닐)-알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트(420mg, 0.70mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 탈기하고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(30mg, 0.042mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(15mg, 0.078mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 불활성 분위기하에서 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고; 패들을 에틸 아세테이트(4×20mL)로 전체적으로 세정하고 조합 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크 로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제하여 에틸 (E)-1-[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-3-[4-(카르복시-메톡시)-3-메틸페녹시]프로페닐]페닐에티닐]벤질]피페리딘-4-카르복실레이트를 산출하였다.
산출량: 440 mg (96 %).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.85.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.48-7.42 (m, 4 H); 7.16-7.11 (m, 4 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.50 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.55 (s, 2 H); 3.00-2.97 (m, 2 H); 2.40-2.29 (m, 3 H); 2.26 (s, 3 H); 2.02-1.97 (m, 2 H); 1.91-1.81 (m, 2 H); 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
증류수(3mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(135mg, 2.75mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL) 내의 상기 에스테르(440mg, 0.63mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 4h 동안 교반한 다음 2M 염산으로 pH~6로 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트(20mL) 및 10% 염화암모늄 수용액(15mL)로 희석하고; 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 수성 10% 염화암모늄(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×7mL)으로 처리하여 황색 무정형 고체로서 표제 산을 얻었다.
산출량: 120mg (29%).
M.p.: 101-120℃ (무정형).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 80:20): 0.05.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.19-7.14 (m, 4 H); 6.72-6.69 (m, 2 H); 6.60 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.36 (t, J=6.5 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.53 (s, 2 H); 2.85-2.82 (m, 2 H); 2.30-2.19 (m, 3 H); 2.14 (s, 3 H); 1.86-1.81 (m, 2 H); 1.63-1.51 (m, 2 H).
실시예 72
(Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00092
메톡시드나트륨(10mg, 0.185mmol)을 테트라히드로푸란(3.8mL, 3.8mmol) 내의 수소화 리튬 알루미늄의 1M 용액에 질소하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(5mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올(800mg, 3.79mmol)의 용액을 20min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(1.2mL, 11.8mmol)을 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 30min 동안 더 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(10mL) 내의 1-플루오로-4-요오드벤젠(1g, 4.51mmol), 무수 염화아연(310mg, 2.27mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(79mg, 0.076mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(97mg, 0.418mmol)를 첨가하고; 혼합물을 배기한 다음 60℃에서 질소하에서 밤새 가열하였다. 현탁물을 주위온도로 냉각하고 무수 메탄올(1.9mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 60min 동안 교반하였다. 얻어진 현탁물을 에테르(20mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(1.1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(500mL)로 전체적으로 세정하였다. 조합 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1-2:1)로 정제하여 오일로서 (E)-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 260 mg (22 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.15-7.04 (m, 6 H); 6.22 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.21 (d, J=6.7 Hz, 2 H).
상기 알릴 알콜(260mg, 0.847mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(183mg, 0.933mmol) 및 트리페닐포스핀(267mg, 1.02mmol)을 무수 톨루엔(15mL)과 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소하 에서 유지하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.2mL, 1.01mmol)의 탈기 용액을 10min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스로 주위온도로 가온한 다음 18h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 분리하여 황색 고체로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 278 mg (68 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.16-7.03 (m, 6 H); 6.65 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.54 (dd, J=8.9 and 2.9 Hz, 1 H); 6.26 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.56 (s, 2 H); 4.45 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 2.22 (s, 3 H).
질소 분위기에서, 상기 브로모 유도체(278mg) 및 N-프로파길모르폴린(115mg, 0.920mmol)을 무수 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하였다. 용액을 탈기하고; 요오드화구리(Ⅰ)(7mg, 0.037mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(15mg, 0.029mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.11mL, 0.742mmol)을 이어서 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 60℃에서 18h 동안 교반하고 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르 폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 218 mg (72 %).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.19-7.05 (m, 6 H); 6.68 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.7 Hz, 1 H); 6.32 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.78 (m, 4 H (overlapped)); 3.51 (s, 2 H); 2.64 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(218mg, 0.412mmol)의 용액에 증류수(1mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(52mg, 1.24mmol)을 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 1.5h 시간 동안 냉각하에서 교반하고, 아세트산(0.071mL, 1.24mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL)과 물(30mL)로 세정하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산(2×5mL)으로 처리하여 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 120 mg (57 %).
M.p.: 144-149℃.
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 90:10): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.16-7.04 (m, 6 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.42 (dd, J=9.0 and 2.8 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.54 (s, 2 H); 4.43 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.82 (m, 4 H); 3.63 (s, 2 H); 2.83 (m, 4 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 73
(E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00093
메톡시드나트륨(11mg, 0.204mmol)을 테트라히드로푸란(3.9mL, 3.9mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 질소하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(5mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올(820mg, 3.89mmol)의 용액을 15min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(1.2mL, 12.1mmol)을 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 30min 동안 더 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(10mL) 내의 1-요오드-4-메틸벤젠(1.02g, 4.68mmol), 무수 염화아연(318mg, 2.33mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(81mg, 0.078mmol) 및 트리(2-푸릴)포스 핀(99mg, 0.426mmol)를 첨가하고; 혼합물을 배기한 다음 60℃에서 질소하에서 밤새가열하였다. 현탁물을 주위온도로 냉각하고 무수 메탄올(1.95mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 60min 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(20mL)로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액(1.15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패들을 통해 여과하고 패들을 에테르(500mL)로 전체적으로 세정하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 황색 고체로서 (E)-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸-페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 192 mg (16 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.17 (m, 2 H); 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.18 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.37 (s, 3 H).
상기 알릴 알콜(192mg, 0.633mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(137mg, 0.698mmol) 및 트리페닐포스핀(199mg, 0.759mmol)을 무수 톨루엔(15mL)과 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고, 무수 테트라히드로푸란(4mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.15mL, 0.757mmol)의 탈기 용액을 10min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스로 주위온도로 가온한 다음 19h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 분리하여 황색 오일로서 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 156 mg (51 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.25 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.40 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
질소 분위기에서, 상기 브로모 유도체(156mg, 0.324mmol) 및 N-프로파길모르폴린(65mg, 0.520mmol)을 무수 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하였다. 용액을 탈기하고; 요오드화구리(Ⅰ)(4mg, 0.021mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(8.5mg, 0.017mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.063mL, 0.421 mmol)를 이어서 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 60℃에서 17h 동안 교반하고 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 157 mg (92 %).
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.20 (d, J=8.4 Hz, 4 H); 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1 H); 6.27 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.78 (m, 4 H (overlapped)); 3.52 (s, 2 H); 2.65 (m, 4 H); 2.39 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
테트라히드로푸란/메탄올(5:1, 6mL) 내의 상기 에스테르(157mg, 0.299mmol)의 용액에 증류수(1mL) 내의 수소화 리튬 알루미늄의 1M 용액(38mg, 0.906mmol)을 0℃ 냉각하에서 첨가하였다. 용액을 1.5h 시간 동안 냉각하에서 교반하고, 아세트산(0.052mL, 0.909mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 10min 동안 더 교반하였다. 용액을 클로로포름(40mL)과 물(30mL)로 세정하고; 상을 분리하고 수성상을 클로로포름(3×20mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×20mL) 및 브라인(2×20mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 이것은 황색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 77 mg (50 %).
M.p.: 109-118℃.
RF (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 90:10): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.30 (d, J=8.2 Hz, ~2 H (overlapped)); 7.17 (m, 4 H); 7.06 (d, J=7.8 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 6.45 (dd, J=8.4 and 2.7 Hz, 1 H); 6.26 (t, J=6.5 Hz, 1 H); 4.54 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.81 (m, ~4 H); 3.62 (s, 2 H); 2.81 (m, 4 H); 2.38 (s, 3 H); 2.24 (s, 3 H).
실시예 74
(Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00094
테트라히드로푸란(7.9mL, 7.9mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액을 질소하에서 메톡시드나트륨(21mg, 0.396mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(12mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올(1.67g, 7.91mmol)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5h 동안 교반하고; 건조 에틸 아세테이트(2.4mL, 15.8mmol)을 첨가하고 전체 혼합물을 주위온도에서 30min 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란(12mL) 내의 1-클로로-4-요오드벤젠(1.89g, 7.91mmol), 무수 염화아연(0.65g, 4.77mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 클로로포름 착체(0.165g, 0.16mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(0.184g, 0.791mmol)를 첨가하고; 혼합물을 배기한 다음 65℃에서 질소의 분위기에서 22h 동안 교반하였다. 현탁물을 냉각하고; 메탄올(3.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(40mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(2mL)으로 희석하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 패드를 에테르(80mL)로 전체적으로 세정하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하여 황색 오일로서 냉장고에서 응고되는 (E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)-프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 0.540 g (21 %).
RF (SiO2, 에틸 아세테이트/헥산 20:1): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.7, 2 H); 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.25 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.20 (d, J=6.8 Hz, 2 H).
상기 알릴 알콜(0.28mg, 0.865mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.187g, 0.952mmol) 및 트리페닐포스핀(0.261g, 0.995mmol)을 무수 톨루엔(3mL)과 테트라히드로푸란(1.5mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고, 무수 테트라히드로푸란(1mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.196mL, 0.995mmol)의 탈기 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬 럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 분리하여 황색 오일로서 (E)-[4-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 270 mg (62 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 6:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.7, 2 H); 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
상기 에스테르(270mg. 0.538mmol)의 탈기 용액에, 무수 테트라히드로푸란(5mL) 내의 N-프로파길-모르폴린(101mg, 0.807mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.322mL, 2.15mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(15mg, 0.03mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(8mg, 0.04 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 질소하에서 20h 동안 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 100:0-98:2)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세테이트 을 산출하였다.
산출량: 200 mg (68 %).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95:5): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=8.8 and 2.8 Hz, 1 H); 6.33 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.77 (m, 7 H); 3.51 (s, 2 H); 2.64 (m, 2 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(6mL)과 메탄올(4mL)의 혼합물에 상기 에스테르(200mg, 0.37mmol)을 용해하고 증류수(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(35mg, 0.83mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 포화 염화암모늄의 수용액(45mL)으로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에테르(3×30mL)으로 추출하고; 조합 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 황색 분말로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 120 mg (62 %).
M.p.: 92-95℃.
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 4:1): 0.50.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.38 (d, J=4.7 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=4.8 Hz, 2 H); 7.19 (d, J=8.3 Hz); 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68-6.64 (m, 2 H, overlapped); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.33 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.48 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.84 (t, J=4.4 Hz, 4 H); 3.71 (s, 2 H); 2.89 (t, J=4.4 Hz, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 75
메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세테이트
Figure 112008048306586-pct00095
테트라히드로푸란(140mL) 내의 1-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠(17.7g, 78.6mmol)의 탈기 용액에, 요오드화구리(Ⅰ)(447mg, 2.35mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.65g, 2.35mmol), 및 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(14.4g, 94.3mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 한번 더 탈기하고 아이스 배스에서 냉각하고 테트라히드로푸란(5mL) 내의 프로파길 알콜(5.29g, 94.3mmol)의 용액을 10min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 서서히 가열한 다음 이 온도에서 3h 동안 교반하고 이어서 주위온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르(200mL)로 희석하고, 5% 염산(60mL), 물(3×50mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 디 클로로메탄)으로 정제하여 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-인-1-ol을 산출하였다.
산출량: 15.1 g (~100 %).
RF (SiO2, 클로로포름): 0.25.
메톡시드나트륨(0.375g, 6.95mmol)을 테트라히드로푸란(146mL, 146mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 아르곤의 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(210mL) 내의 상기 알콜(27.8g, 139mmol)의 용액을 70min에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고 건조 디메틸 카르보네이트(14.5g, 161mmol)을 냉각하에서 첨가한 다음 전체 혼합물을 주위온도에서 15min 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(120mL) 내의 1,4-디요오드벤젠(50.5g, 153mmol), 무수 염화아연(11.4g, 83.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체(2.88g, 2.78mmol), 및 트리(2-푸릴)포스핀(3.55g, 15.3mmol)을 첨가하고; 혼합물을 탈기한 다음 65℃에서 15h 동안 아르곤하에서 가열하였다. 현탁물을 냉각하고, 메탄올(75mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(40mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 물(200mL)로 희석하고 5% 염산으로 교반하에서 산성화하였다. 에테르(1000mL)를 첨가하고 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 패드를 에테르(3×100mL)로 전체적으로 세정하였다. 조합 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 디클로로메탄)로 정제하고 얻어진 조생성물(55g)을 에탄올/톨루 엔/n-헵탄 혼합물로부터 결정화하였다. 이것은 황색 결정으로서 (Z)-3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 26.9 g (48 %).
M.p.: 109-111℃.
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.31 (t, J=6.8 Hz, 1 H); 4.24 (d, J=6.8 Hz, 2 H).
상기 알릴 알콜(11.88g, 29.4mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(6.34g, 32.3mmol) 및 트리페닐포스핀(9.23g, 35.3mmol)을 무수 톨루엔(550mL)과 테트라히드로푸란(200mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 무수 테트라히드로푸란(50mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7.36mL, 35.3mmol)의 탈기 용액을 70min에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 배스에서 주위온도로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 85:15)를 실시하여 응고된 황색 오일로서 메틸 (Z)-[4-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 14.1 g (82 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.69-6.55 (m, 3 H); 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
상기 테트라히드로푸란(250mL) 내의 에스테르(13.9g, 23.9mmol), N-프로파길모르폴린(5.98g, 47.7mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(11.35g, 112mmol)의 용액을 냉각하고 탈기하고; 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.84g, 1.19mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(0.365g, 1.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 18h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 64:32:4)로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 13.2g (71%).
M.p.: 83-85℃
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 64:32:4): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H); 6.68-6-55 (m, 3 H); 6.37 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.59 (s, 2 H); 4.53 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.77 (m, 4 H); 3.54 (s, 2 H); 2.66 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 76
(Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산
Figure 112008048306586-pct00096
에틸 4-히드록시-2-메틸페닐프로피오네이트(0.21g, 1.0mmol), (E)-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로페닐)]알릴 알콜(0.26g, 0.80mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.29g, 1.1 mmol) 을 무수 톨루엔(5mL)과 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.25g, 1.17mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 주위 온도에서 1주 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)하여 에틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피오네이트을 산출하였다.
산출량: 0.28 g (68 %).
RF (SiO2, 벤젠): 0.30.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.12 (t, 4 H); 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.61 (dd, J=8.3 and 2.5 Hz, 1 H); 6.31 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.50 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 2.86 (t, J=8.4 Hz, 2 H); 2.52 (t, J=8.4 Hz, 2 H); 2.27 (s, 3 H); 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
질소 분위기하에서, 4-프로파길모르폴린(550mg, 4.4mmol) 비스(트리-페닐-포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(40mg, 0.057mmol) 및 아세트산구리(II)(7mg, 0.038mmol)을 트리에틸아민(30mL) 내의 상기 에스테르(280mg, 0.55mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8h 동안 환류하고 벤젠(100mL)으로 희석하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름/메탄올 9:1)로 정제하여 에틸 (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]프로피오네이트을 산출하였다.
산출량: 0.20g (66%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.65.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.36 (t, 4 H); 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 6.60 (dd, J=8.3 and 2.5 Hz, 1 H); 6.34 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.77 (bt, 4 H); 3.51 (s, 2 H); 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 2.64 (bt, 4 H); 2.52 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H); 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
에탄올(20mL)에 상기 에스테르(0.20g, 0.358mmol)를 용해하고 물(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.06g, 1.43mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(25mL)로 희석하고 에테르(10mL)로 추출하였다. 에테르성 추출물을 폐기하고 수성층을 아세트산(0.5mL)으로 산성화하고 분리된 표제 화합물을 여과하고 공기 중에서 건조하였다.
산출량: 0.15 g (79 %).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 3:1): 0.80.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.34 (t, 4 H); 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 6.60 (dd, J=8.4 and 2.4 Hz, 1 H); 6.34 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 4.51 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 3.78 (bt, 4 H); 3.54 (s, 2 H); 2.87 (t, J=7.7 Hz, 2 H); 2.69 (bt, 4 H); 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H).
실시예 77
(Z)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00097
메톡시드나트륨(23mg, 0.43mmol)을 테트라히드로푸란(9mL, 9.0mmol) 내의 수소화 알루미늄 리튬의 1M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란(15mL) 내의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올(1.9g, 9.0mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하고; 에틸 아세테이트 (2.7mL, 9.0mmol) 을 첨가하고 혼합물을 냉각 없이 10min 동안 교반하였다. 4-요오드벤조트리플루오라이드(2.33g, 8.6mmol), 무수 염화아연(0.74g, 5.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 클로로포름 착체(0.19g, 0.18mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (0.17g, 0.73mmol)을 첨가하고 혼합물을 배기하고 질소하에서 유지하였다. 혼합물을 65℃에서 16h 동안 가열하였다. 메탄올(4.5mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(300mL)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액(2.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 80:20)를 실시하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로프-2-엔-1-올을 산출하였다.
산출량: 0.77 g (24 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 70:30): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 6.30 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 4.19 (d, J=6.7 Hz, 2 H).
상기 알릴 알콜(0.77g, 2.16mmol), 메틸(4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.47g, 2.37mmol) 및 트리페닐포스핀(0.68g, 2.59mmol)을 무수 톨루엔(10mL)과 테트라히드로푸란(3mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 탈기하고, 0℃로 냉각하고 무수 테트라히드로푸란(3mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.525g, 2.60mmol)의 탈기 용액을 질소하에서 적하하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5-90:10)하여 메틸 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-트리플루오로-메틸페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 0.84g(73%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 80:20): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.31 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.9 Hz, 1 H); 6.37 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
질소 분위기하에서, N-프로파길모르폴린(160mg, 1.28 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(480mg, 1.73mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 상기 화합물(420mg, 0.78mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(20mg, 0.04mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.05mmol)을 첨가하고; 반응 혼합물을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 불활성 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고; 패드를 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하고 조합 유기 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 반복된 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 1:1 그 다음 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 72:25:3)로 정제하여 메틸 (Z)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리-플루오로-메틸페닐)알릴옥시]페녹시]아세테이트을 산출하였다.
산출량: 190 mg (42 %).
RF (SiO2, 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 20:10:1): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J=8.8 and 2.7 Hz, 1 H); 6.39 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.78 (s, 3 H, overlapped); 3.78-3.76 (m, 4 H, overlapped); 3.51 (s, 2 H); 2.65-2.62 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H).
테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL)의 혼합물 내의 상기 에스테르(0.19g, 0.33mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 용해하고 증류수(1.5mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(30mg, 0.71mmol)을 첨가하고 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 pH~6으로 산성화한 다음 10% 염화암모늄 수용액(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하고; 조합 유기 추출물을 10% 염화암모늄 수용액(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산(2×10mL)으로 처리하여 무정형 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.160 g (86 %).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 90:10): 0.15.
M.p.: 96-100℃.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.33-7.28 (m, 4 H); 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.65 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.62 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 6.45-6.36 (m, 2 H); 4.53 (s, 2 H); 4.41 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 3.84-3.81 (m, 4 H); 3.66 (s, 2 H); 2.85 (bs, 4 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 78
(Z)-[4-[3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-[4-[4-(트리플루오로메틸페닐)에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산
Figure 112008048306586-pct00098
(Z)-3-(4-브로모페닐)-3-요오드프로프-2-엔-1-올(0.950g, 2.8mmol), 사브롬화탄소(0.913g, 3 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.786g, 3mmol) 을 무수 디클로로메탄(10mL)에서 혼합하고 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 20℃에서 밤새 교반하였다. 에테르(50mL) 및 헥산(30mL)을 첨가하고 혼합물을 실리카의 패들을 통해 여과하여 침전된 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하였다. 용제를 진공에서 증발에 의해 제거하고 조 1-브로모-4-((Z)-3-브로모-1-요오드프로페닐)벤젠을 산출량으로 제조하고 이어서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
산출량: 1.20g(100%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 0.90.
상기 브롬화 알릴(0.787g, 1.96mmol), 메틸 (4-히드록시-2-메틸페녹시)-아세테이트(0.652g, 2.00mmol) 및 탄산세슘(0.652g, 2.00mmol)을 20℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5)하여 메틸 (Z)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-요오드알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트를 산출하였다.
산출량: 0.722g(71%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 0.35
메틸 (Z)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-요오드알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세테이트 (760mg, 1.47mmol) 및 (벤조[b]티오펜-2-일)-트리부틸틴(0.72g, 1.7mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해하고 용액을 탈기하였다. 시클로헥산(1.2 mL, 0.18 mmol) 내의 트리-t-부틸포스핀의 0.15M 용액 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 클로로포름 착체(46mg, 0.044mmol)을 첨가하고; 반응 용액을 다시 탈기한 다음 불활성 분위기하에서 50℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 10% 플루오르화칼륨 수용액(50mL), 물(2×50mL) 및 브라인(2×30mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5-90:10)로 정제하여 메틸 (Z)-[4-[3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-(4-브로모페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 530mg(68%).
RF (헥산/에틸 아세테이트 80:20): 0.45.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.84-7.77 (m, 2 H); 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2 H); 7.39-7.35 (m, 2 H); 7.27-7.22 (m, 2 H); 6.73 (bs, 1 H); 6.63-6.61 (m, 2 H); 6.34 (t, J=6.3 Hz, 1 H); 4.76 (d, J=6.3 Hz, 2 H); 4.58 (s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H).
질소 분위기하에서, 1-에티닐-4-트리플루오로메틸벤젠(135mg, 0.79mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(100mg, 0.66mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 내의 상기 화합물(260mg, 0.50mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(15mg, 0.03mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(10mg, 0.05 mmol)을 첨가하고; 반응 혼합물을 다시 탈기한 다음 주위온도에서 불활성 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고; 패드를 에틸 아세테이트(4×15mL)로 세정하고 조합 유기 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그리피(실리카겔 Fluka 60, 헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하여 메틸 (Z)-[4-[3-(벤조[b]-티오펜-2-일)-3-[4-[4-(트리플루오로메틸페닐)에티닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 210mg (71%).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 80:20): 0.40.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.85-7.77 (m, 2 H); 7.65-7.59 (m, 4 H); 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.43-7.36 (m, 3 H); 7.26-7.24 (m, 2 H, overlapped); 6.74 (bs, 1 H); 6.64-6.63 (m, 2 H); 6.42 (t, J=6.2 Hz, 1 H); 4.79 (d, J=6.2 Hz, 2 H); 4.59 (s, 2 H ); 3.79 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H).
증류수(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(30mg, 0.71mmol)을 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(5mL)과 메탄올(2mL) 내의 상기 에스테르(210mg, 0.34mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2h 동안 교반하고, 2M 염산으로 pH~6으로 산성화하 고 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(15mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2×15mL) 및 브라인(2×15mL)으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산(2×15mL)으로 처리하여 무정형 백색 고체로서 표제 산을 산출하였다.
산출량: 155 mg (76 %).
M.p.: 162-172℃ (amorphous).
RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 90:10): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.85-7.78 (m, 2 H); 7.65-7.58 (m, 4 H); 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.41-7.38 (m, 2 H); 7.24 (s, 1 H); 6.75 (bs, 1 H); 6.66 (bs, 2 H); 6.41 (t, J=6.2 Hz, 1 H); 4.78 (d, J=6.2 Hz, 2 H); 4.61 (s, 2 H); 2.25 (s, 3 H).
실시예 79
(E)-[7-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-벤조[b]푸란-4-일]옥시아세트산
Figure 112008048306586-pct00099
4-히드록시-7-메톡시벤조[b]푸란(2.0g, 12.2mmol; Eur.J.Med.Chem. 1981, 16, 563에 따라 제조), 에틸 브로모아세테이트(2.2g, 13.2mmol), 탄산칼륨(2.0g, 14.5mmol) 및 2-부타논(50 mL)의 혼합물을 10h 동안 환류한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름)로 정제하여 에틸 (7-메톡시벤조[b]푸란-4-일옥시)아세테이트를 산출하였다.
산출량: 2.77 g (91 %).
RF (SiO2, 벤젠): 0.20.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 6.93 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 4.70 (s, 2 H); 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
디클로로메탄(20mL) 내의 삼브롬화 붕소(5.50g, 22mmol)의 용액을 상기 디클로로메탄(30mL) 내의 에스테르(2.77g, 11.1mmol)의 용액에 -40℃에서 적하하고 혼합물을 냉각 없이 온도를 0℃에 도달하게 하면서 교반하였다. 물(3mL)을 혼합물에 첨가하고 유기층을 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 클로로포름)로 정제하여 에틸 (7-히드록시벤조[b]푸란-4-일옥시)아세테이트를 산출하였다.
산출량: 2.15 g (82 %).
RF (SiO2, 에틸 아세테이트): 0.55.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 6.92 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 6.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.41 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 4.70 (s, 2 H); 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
상기 에스테르 (0.83 g, 3.50 mmol), (Z)-3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)프로프-2-엔-1-올(1.35g, 3.35mmol) 및 트리페닐포스핀(1.30g, 5.00mmol)을 무수 톨루엔(30mL)과 테트라히드로푸란(3mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소하에서 유지하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.10g, 5.50mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한 다음 주위온도에서 3일 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠)하여 에틸 (Z)-[7-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]벤조[b]푸란-4-일옥시]-아세테이트를 산출하였다.
산출량: 1.70 g (79 %).
RF (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 5:1): 0.35.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 7.54 (m, 3 H); 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H); 6.92 (m, 3 H); 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 6.48 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 6.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 4.73 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.69 (s, 2 H); 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H);1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
N-프로파길모르폴린(0.64g, 5.1mmol)을 질소하에서 테트라히드로푸란(20mL)과 트리에틸아민(10mL)의 혼합물 내의 에틸 (Z)-[7-[3-(4-요오드페닐)-3-(4-트리플 루오로메틸페닐)-알릴옥시]-벤조[b]푸란-4-일]옥시아세테이트(0.68g, 1.09mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.17g, 0.147mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(0.03g, 0.16mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 120h 동안 교반하고, 벤젠(100mL)으로 희석하고 디캔팅하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 Fluka 60, 벤젠/에틸 아세테이트 1:0-0:1)하여 에틸 (E)-[7-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]벤조[b]푸란-4-일]옥시아세테이트을 산출하였다.
산출량: 0.60 g (89 %).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.70.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.53 (m, 3 H); 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.94 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 6.47 (t, J=6.6 Hz, 1 H); 6.42 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 4.75 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.69 (s, 2 H); 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.79 (m, 4 H); 3.54 (s, 2 H); 2.67 (m, 4 H); 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
상기 에스테르(0.60g, 1.02mmol)를 에탄올(20mL)에 용해하고, 증류수(2mL) 내의 수산화리튬 일수화물의 용액(0.085g, 2.02mmol)을 첨가하고 혼합물을 48h 동안 방치하였다. 용제를 진공에서 증발시키고; 잔류물을 물(30mL)로 처리하고 추출물을 폐기하는 에테르(2×10mL)로 추출하였다. 수성층을 아세트산(1.0mL)으로 산성 화하고 디클로로메탄(3×15mL)으로 추출하였다. 용제를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에테르(2×15mL)로 처리하여 기포로서 표제 화합물을 산출하였다.
산출량: 0.35g (61%).
RF (SiO2, 클로로포름/에탄올 5:1): 0.25.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δH): 7.53 (m, 3 H); 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 7.07 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 6.95 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 6.49 (d+t, 2 H); 6.38 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 4.69 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 4.65 (s, 2 H); 3.85 (m, 4 H); 3.77 (s, 2 H); 2.97 (m, 4 H).
약리학적 방법
생체 외 PPAR δ 활성화 활동
PPAR 과도 전이활성화 분석은 키메라 시험 단백질과 리포터 단백질을 각각 인코딩하는 2개의 플라스미드의 인간 HEK293 세포로의 과도 트랜스펙션을 기초로 한다. 키메라 시험 단백질은 이스트 GAL4 전사 인자부터 인간 PPAR 단백질의 리간드 결합 도메인(LBD)까지 DNA 결합 도메인(DBD)의 융합이다. PPAR-LBD 부분은 리간드 결합 포켓 이외에 융합 단백질을 PPAR 리간드 의존 전사 요인으로서 기능하도록 하는 천연 활성 도메인(활성화 기능 2=AF2)에도 서식한다. GAL4 DBD는 키메라 단백질이 Gal4 인핸서(HEK293 세포에 존재하지 않음)에만 결합하도록 지시할 것이다. 리포터 플라스미드는 반딧불이 루시페라제 단백질의 발현을 가동하는 Gal4 인핸서를 포함하였다. 트랜스펙션 후, HEK293 세포는 GAL4-DBD-PPAR-LBD 융합 단백질을 발현하였다. 융합 단백질은 루시페라제 발현을 제어하는 Gal4 인핸서에 결합될 것이고 리간드의 부존재에서 존재하지 않는다. PPAR 리간드의 세포로의 첨가시 루시페라제 단백질은 PPAR 단백질의 활성에 해당하는 양을 생산할 것이다. 루시페라제 단백질의 양은 적절한 기질의 첨가 후 발광에 의해 측정된다.
세포 배양 및 트랜스펙션
HEK293 세포는 DMEM + 10% FCS에서 성장하였다. 세포는 트랜스펙션 전날에 96-웰 플레이트에 시딩하여 트랜스펙션에서 50-80% 밀집도를 얻었다. 0,64mg pM1a/gLBD, 0,1mg pCMVbGal, 0,08mg pGL2(Gal4)5 및 0,02mg pADVANTAGE을 함유하는 0,8 mg DNA는 제조자 기구(Roche)에 따라 FuGene 트랜스펙션 제제를 사용하여 웰 당 세포가 감염되었다. 세포가 48h 동안 단백질을 발현시킨 후 화합물을 첨가하였다.
플라스미드: 인간 PPAR-δ는 인간의 간, 지방조직 및 태반에서 각각 mRNA의 역전사에 의해 합성되는 cDNA를 사용하여 PCR 증폭에 의해 얻어졌다. 증폭된 cDNA는 pCR2.1로 복제되어 배열되었다. 각 PPAR 동종체의 리간드 결합 도메인(LBD)은 PCR(PPARδ: aa 128-C-말단)에 의해 발생되어 플라스미드 pM1aLBD, pM1gLBD 및 pM1d을 발생하는 벡터 pM1(Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137)로 프레임 내의 단편의 서브클로닝에 의해 이스트 전사 요인 GAL4의 DNA 결합 도메인(DBD)에 융합되었다. 다음의 융합은 시퀀싱에 의해 입증되었다. 리포터는 GAL4 인식 시퀀스(5× CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)의 5회 반복 인코딩 올리고뉴클레오티드를 플라스미드 pGL2(GAL4)5를 발생하는 벡터 pGL2 프로모터(Promega)로 삽입함으로써 구성되었다. pCMVβGal 는 Clontech로부터 구입하였고 pADVANTAGE는 Promega로부터 구입하였다.
생체 외 전이활성화 분석
화합물: 모든 화합물은 세포 첨가시 DMSO에 용해하여 1:1000로 희석되었다. 화합물은 0.001~300μM 농도 범위 내에서 4배로 시험하였다. 세포는 24h 동안 화합물로 처리한 다음 루시페라제 분석하였다. 각 화합물은 적어도 2회 별도의 실험으로 시험하였다.
루시페라제 분석: 시험 화합물을 포함하는 매개를 흡기하고 100μl PBS incl. 1mM Mg++ 및 Ca++를 각 웰에 첨가하였다. 제조자의 기구(Packard 기구)에 따라 LucLite 키트를 사용하여 루시페라제 분석을 행하였다. Packard LumiCounter를 카운팅하여 발광을 정량하였다. β-갈락토시다아제 활동을 측정하기 위해서 각 트랜스펙션 용해물로부터 25μl 상청액을 새로운 마이크로플레이트로 이송하였다. 마이크로웰 플레이트에서 Promega의 키트를 사용하여 β-갈락토시다아제 분석을 행하고 Labsystems Ascent Multiscan 판독기로 판독하였다. β-갈락토시다아제 데이터는 루시페라제 데이터를 표준화(트랜스펙션 효율, 세포 성장 등)하는데 사용하였다.
통계학적 방법
화합물의 활동을 미처리 샘플과 비교하여 배수 유도로서 산출하였다. 각 화 합물에 대하여 효능(최대 활동)은 PPARα에 대한 Wy14,643, PPARγ에 대한 로시글리타존 및 PPARδ에 대한 카르바사이클린과 비교하여 상태 활동으로서 주어진다. EC50은 최대 관찰 활동의 50%를 부여하는 농도이다. EC50값은 GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, Ca)을 사용하여 비선형 회귀를 사용하여 산출하였다. 결과는 평균 ±SD로서 표현하였다.
본 발명은 그 일정한 바람직한 실시형태를 참조하여 설명 및 예시하였지만, 본 발명의 본질 및 범위에서 벗어남 없이 그 안에서 각종 변화, 변형 및 대체가 가능하다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예컨대, 상술한 바와 같은 바람직한 투여량 이외의 유효한 투여량은 PPAR-δ 매개 상태를 치료하는 포유동물의 반응성의 변화의 결과로서 적용가능할 것이다. 마찬가지로, 관찰되는 특정 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 제약학적 담체가 존지하는지 여부, 또한 사용되는 제형의 종류 및 투여 형태에 따라서 또는 의존하여 변화할 수 있고, 이러한 기대되는 변화 또는 결과의 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라서 고려된다.

Claims (32)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염.
    Figure 112011083129627-pct00100
    여기서
    Figure 112011083129627-pct00101
    는 E 또는 Z 치환이 있는 이중결합이고;
    X1은 모르폴린-4-일메틸, 피라졸-1-일메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 또는 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸이고;
    X2는 1,4-페닐렌이고;
    X3은 파라 위치에서 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    Ar은 1개의 메틸기로 치환된 페닐렌이고;
    Y1은 O이고;
    Y2는 O 또는 CH2이고;
    Z는 -CH2-이고;
    R1은 수소이고; 그리고
    R2는 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, X3이 4-플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 모르폴린-4-일메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이
    (Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]-아세트산;
    (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로프-1-인일]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    (E)-[4-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐)페닐]-3-(4-플루오로페닐)알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-(3-피라졸-1-일프로피닐)페닐]알릴옥시]페녹시]-아세트산;
    (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
    (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산;
    (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산;
    (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]-아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
    (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페녹시]아세트산;
    (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(피라졸-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산;
    (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    (E)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산;
    (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산;
    메틸 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세테이트;
    (Z)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산; 및
    (Z)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산
    으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물; 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 (Z)-[2-메틸-4-[3-(4-메틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피라졸-1-일)-프로프-1-인일]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-알릴옥시]페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(디메틸아미노)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]-아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 (Z)-[4-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-브로모페닐)-3-[4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[4-[3-(4-클로로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸페닐]-프로피온산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 (Z)-[4-[3-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]알릴옥시]-2-메틸-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]페녹시]아세테이트, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 (Z)-[2-메틸-4-[3-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로피닐]페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)알릴옥시]-페녹시]아세트산, 또는 제약학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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