CN1396904A - 新颖的化合物、它们的制备和用途 - Google Patents

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CN1396904A CN01804239A CN01804239A CN1396904A CN 1396904 A CN1396904 A CN 1396904A CN 01804239 A CN01804239 A CN 01804239A CN 01804239 A CN01804239 A CN 01804239A CN 1396904 A CN1396904 A CN 1396904A
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约翰·P·摩根森
珀·索尔伯格
保罗·S·伯里
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    • C07C69/734—Ethers

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物。这些化合物可用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病。

Description

新颖的化合物、它们的制备和用途
发明领域
本发明涉及新颖的化合物、含有它们的药物组合物、制备该化合物的方法和它们作为药物的用途。更具体地说，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病。
发明背景
冠状动脉疾病(CAD)是II型糖尿病和代谢综合征患者(也就是属于葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗、高甘油三酯血和/或肥胖的“致命性四联症”类患者)死亡的主要原因。
降低血脂的贝特类和抗糖尿病的噻唑烷二酮类分别显示适度有效的甘油三酯-降低活性，不过它们的效力或作用不足以选择来单独作为治疗经常在II型糖尿病或代谢综合征患者中观察到的血脂异常。噻唑烷二酮类还能有效地降低II型糖尿病动物模型和人类的循环葡萄糖水平。不过，贝特类化合物对血糖没有有益效果。关于这些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮类和贝特类是通过激活过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它们的作用，分别导致特异性酶和载脂蛋白的表达增加和减少，两者在血浆甘油三酯含量的调节中都扮演关键角色。一方面，贝特类是PPARα激活剂，主要在肝内发挥作用。另一方面，噻唑烷二酮类是PPARγ的高亲和性配体，主要作用于脂肪组织。
脂肪组织在脊椎动物在脂质体内稳态和能量平衡维持中扮演重要角色。脂肪细胞在营养流入期间以甘油三酯的形式贮存能量，在营养缺乏时以游离脂肪酸的形式释放之。白脂肪组织的发育是贯穿生命始终的连续分化过程的结果。大量证据证明PPARγ活化在引发和调节这种细胞分化中的重要作用。若干高度特异化的蛋白质在脂肪细胞分化期间被诱导，它们大多数参与脂质贮存和代谢。从PPARγ活化到葡萄糖代谢改变(最显著的是肌肉中的胰岛素抵抗降低)的确切的联系尚不得而知。可能的联系是经由游离脂肪酸从而PPARγ的活化诱导脂肪组织而非肌肉组织中的脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸转运蛋白(FATP)和酰基-CoA合成酶(ACS)。这继而戏剧性地减少血浆中的游离脂肪酸浓度，并且由于细胞水平上的底物竞争，骨骼肌和其他代谢率高的组织从脂肪酸氧化转换到葡萄糖氧化，结果是胰岛素抵抗降低。
PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化。在啮齿动物中，PPARα介导的参与脂肪酸代谢的基因表达的改变归因于过氧化物酶体增殖的现象，后者是一种多向性细胞应答，主要限于肝脏和肾脏，能够引起啮齿动物的肝癌生成。在人类中没有见到过氧化物酶体增殖的现象。除了它在啮齿动物过氧化物酶体增殖中的作用以外，PPARα还参与啮齿动物和人类HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少在部分程度上基于PPARα介导的主要HDL载脂蛋白、即apoA-l和apo A-ll的转录调节。贝特类和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以总结如下：(I)由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改变，增加脂肪分解和残余粒子廓清率，(II)通过诱导脂肪酸结合蛋白和酰基-CoA合成酶，刺激细胞的脂肪酸摄取和它们随后转化为酰基-CoA衍生物，(III)诱导脂肪酸β-氧化途径，(IV)减少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后(V)减少VLDL的产生。因此，增强富含甘油三酯的离子的分解代谢以及减少VLDL离子的分泌都构成贝特类降低血脂的作用机理。
已经报道了大量化合物可用于治疗高血糖、高血脂和高胆固醇血(美国专利5,306,726、PCT公报No.WO 91/19702、WO 95/03038、WO 96/04260、WO 94/13650、WO 94/01420、WO 97/36579、WO 97/25042、WO 95/17394、WO 99/08501、WO 99/19313和WO 99/16758)。
发明概述
单纯地降低葡萄糖没有克服与II型糖尿病和代谢综合征有关的大血管并发症。II型糖尿病和代谢综合征的新疗法因此必须致力于降低外表与这些综合征有关的高甘油三酯血，以及减轻高血糖。
贝特类和噻唑烷二酮类的临床活性表明，对显示联合的PPARα与PPARγ活化的化合物的研究应当发现有效降低葡萄糖与甘油三酯的药物，它们在II型糖尿病和代谢综合征(也就是葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗、高甘油三酯血和/或肥胖)的治疗中具有巨大的潜力。
发明的详细说明
因此，本发明涉及通式(I)化合物：
其中，X是氢或
X是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或杂环基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，酰基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，C1-6-烷硫基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6-二烷基氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Y是氢或
Y是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，C4-12-链烯炔基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，C1-6-烷基，全卤甲基，羟基，芳基，杂芳基，氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Z是氢，卤素，羟基，或
Z是C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷氧基，卤素，羟基，羧基，氨基或氰基；和
Q是O，S或NR5，其中R5是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳烷基，或杂芳烷基，并且其中R5是可被一个或多个取代基任选取代的，取代基选自卤素，羟基，C1-6-烷基，氨基或羧基；和
Ar是亚芳基，杂亚芳基，或二价杂环基，其中每个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷基，芳基，C1-6烷氧基，其中每一个均可被一个或多个选自卤素，羟基，羧基，C1-6烷基酯任选取代；和
R1是氢，羟基或卤素；或R1与R2形成一个键；和
R2是氢或C1-6-烷基；或R2与R1形成一个键；和
R3是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳基，芳烷基，C1-6烷氧基，酰基，杂环基，杂芳基或杂芳烷基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，氰基，羧基或C1-6烷基酯；和
R4是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，或芳基；
n是0-3的整数；的
m是0-1整数；
或其制药可接受的盐，或其制药可接受的溶剂化物，或任何互变异构形式，立体异构体，立体异构体混合物包括外消旋混合物，或者多晶形体。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及下式(I)的化合物：
其中，X是氢或
X是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-链炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或杂环基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，酰基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，C1-6-烷硫基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Y是氢或
Y是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-链炔基，C4-12-链烯炔基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，C1-6-烷基，全卤甲基，羟基，芳基，杂芳基，氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Z是氢，卤素，羟基或
Z是C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷氧基，卤素，羟基，羧基，氨基或氰基；和
Q是O，S或NR5，其中R5是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳烷基，或杂芳烷基并且其中R5是可被一个或多个取代基任选取代的，取代基选自卤素，羟基，C1-6-烷基，氨基或羧基；和
Ar是亚芳基，杂亚芳基，或二价杂环基，其中每个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷基，芳基，C1-6烷氧基，其中每一个均可被一个或多个选自卤素，羟基，羧基，C1-6烷基酯任选取代；和
R1是氢，羟基或卤素；或R1与R2形成一个键；和
R2是氢或C1-6-烷基；或R2与R1形成一个键；和
R3是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳基，芳烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，酰基，杂环基，杂芳基或杂芳烷基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，氰基，羧基或C1-6烷基酯；和
R4是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，或芳基；
n是1-3的整数；和
m是1；
或其制药可接受的盐，或其制药可接受的溶剂化物，或任何互变异构形式，立体异构体，立体异构体混合物包括外消旋混合物，或者多晶形体。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及下式I的化合物：
Figure A0180423900381
其中，X是氢，C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-链炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或杂环基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，酰基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，C1-6-烷硫基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Y是氢，C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-链炔基，C4-12-链烯炔基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自氢，C1-6-烷基，全卤甲基，羟基，芳基，杂芳基，氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Z是氢，羟基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷氧基，卤素，羟基，羧基，氨基或氰基；和
Q是O，S或NR5，其中R5是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳烷基或杂芳烷基并且其中R5是可被一个或多个取代基任选取代的，取代基选自卤素，羟基，C1-6-烷基，氨基或羧基；和
Ar是亚芳基，杂亚芳基，或二价杂环基，其中每个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷基，芳基，C1-6烷氧基，其中每一个均可被一个或多个选自卤素，羟基，羧基，C1-6烷基酯任选取代；和
R1是氢，羟基或卤素；或R1与R2形成一个键；和
R2是氢或C1-6-烷基；或R2与R1形成一个键；和
R3是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳基，芳烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，酰基，杂环基，杂芳基，或杂芳烷基，其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，氰基，羧基或C1-6烷基酯；和
R4是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，或芳基；
n是0-3的整数；m是0-1的整数；
或其制药可接受的盐，或其制药可接受的溶剂化物，或任何互变异构形式，立体异构体，立体异构体混合物包括外消旋混合物，或者多晶形体。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是芳基，杂芳基或杂环基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基或杂芳烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是芳基，杂芳基或杂环基，其每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基或杂芳烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是芳基，可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基或杂芳烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是苯基或萘基，其每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是可被一个或多个选自卤素的取代基任选取代的苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及其中X是苯基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是可被一个或多个取代基任选取代的杂芳基，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基或杂芳烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其中X是可被一个或多个取代基任选取代的杂环基，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基或杂芳烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Y是氢、C1-12烷基或芳基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Y是氢或甲基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Y是氢的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Z是氢或C1-6烷氧基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Z是氢的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Q是O的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中Ar是亚芳基的式I化合物，该亚芳基可被一个或多个选自C1-6-烷基或C1-6-烷氧基任选取代，其每一个可被羧基任选取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及Ar是亚苯基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R1是氢或R1与R2一起形成键的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R1是氢式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R2是氢或R2与R1一起形成键的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R2是氢的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R3是C1-6-烷基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R3是C1-2-烷基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及R4是氢的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及n是1的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及m是1的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及烷基是甲基或乙基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及链烯基是乙烯基或1-丙烯基的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及链烯基是乙炔基或1-丙炔基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本以明涉及链烯基炔基是1-戊烯-4-炔基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及烷氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙氧基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及芳基是可任选被卤素取代的苯基或萘基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及亚芳基是亚苯基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及卤素是氯的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及全卤甲基是三氟甲基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及杂芳基是呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基或苯并呋喃基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及杂亚芳基是呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基或苯并呋喃基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及芳烷基是苄基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及芳氧基是苯氧基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及芳烷氧基是苄氧基的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及n是1-3的整数，m是1的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及取代基Z和Y均以反式构型排列的式I化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及取代基Z和Y均以顺式构型排列的式I化合物。
优选的本发明化合物是：
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
或其与制药可接受的酸或碱的盐，或者任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或者任何互变异构形式。
本发明还优选的化合物是：
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
或其与制药可接受的酸或碱的盐，或者任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或者任何互变异构形式。
本发明还优选的化合物是：
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
或其与制药可接受的酸或碱的盐，或者任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或者任何互变异构形式。
还优选的本发明化合物是：
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(RS)-2-乙氧基-3-[3-(5-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
或其与制药可接受的酸或碱的盐，或者任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或者任何互变异构形式。
本发明的化合物还优选的有：
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-3-甲基-2-乙氧基丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)--戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)--戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)--戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)--戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
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(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
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(E)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
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(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
或其与制药可接受的酸或碱的盐，或者任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或者任何互变异构形式。
还优选的本发明化合物是：
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
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(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-f4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸-
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(
Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，k5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基)-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基)-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-(5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-3-甲基-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，～
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-(5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-344-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基1-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-f4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基))-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸-
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸-
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
或其与制药可接受的酸或碱的盐，或者任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或者任何互变异构形式。
在上述结构式和本说明书全文中，下列术语具有所示含义：
本文所用的术语“C1-12-烷基”，单独或联合，是要包括指定长度的烷基，它们是直链或支链或环状构型，例如代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。典型的C1-12-烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等，尤其优选的是甲基和乙基。
本文所用的术语“C2-12-烯基”代表烯属不饱和的支链或直链基团，具有2至指定数目的碳原子和至少一个双键。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等，尤其优选的是乙烯基和1-丙烯基。
本文所用的术语“C2-12-炔基”代表不饱和的支链或直链基团，具有2至指定数目的碳原子和至少一个叁键。这类基团的实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等，尤其优选的是1-丙炔基。
本文所用的术语“C4-12-烯炔基”代表不饱和的支链或直链烃基，具有4至指定数目的碳原子和至少一个双键与至少一个叁键。这类基团的实例包括但不限于1-戊烯-4-炔、3-戊烯-1-炔、1，3-己二烯-5-炔等，尤其优选的是1-戊烯-4-炔基。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”，单独或联合，是要包括指定长度的C1-6-烷基，它是通过一个醚氧连接的直链或支链或环状构型，其游离的价键来自该醚氧。直链烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，尤其优选的是甲氧基和乙氧基。支链烷氧基的实例是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等，尤其优选的是异丙氧基。环烷氧基的实例是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，尤其优选的是环丙氧基。
本文所用的术语“C1-6-烷硫基”，单独或联合，指的是直链或支链或环状一价取代基，包含通过二价硫原子连接的C1-6-烷基，其游离的价键来自该硫原子，并且具有1至6个碳原子，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。环烷硫基的实例是环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”，单独或联合，指的是直链或支链或环状一价取代基，包含通过氨基连接的C1-6-烷基，其游离的价键来自该氮原子，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。环烷基氨基的实例是环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”，单独或联合，指的是连接有如本文所定义的C1-6-烷氧基的如本文所定义的C1-6-烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
术语“芳基”是指包括芳族环，例如碳环的芳族环，选自由苯基和萘基(1-萘基或2-萘基)等组成的组，其可选地被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基酯或羧基等取代，尤其优选的是被卤素取代的苯基或萘基。
术语“亚芳基”是指包括二价芳族环，例如碳环的芳族环，选自由亚苯基、亚萘基等组成的组，其可选地被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基酯或羧基等取代，尤其优选的是亚苯基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，尤其优选的是氯。
术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基，尤其优选的是三氟甲基。
本文所用的术语“C1-6-二烷基氨基”指的是这样一种氨基，其中两个氢原子独立地被具有所示数目的碳原子的直链或支链、饱和烃链取代；例如二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所用的术语“酰基”指的是这样一种一价取代基，其包含通过羰基连接的C1-6-烷基；例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等。
本文所用的术语“杂芳基”，单独或联合，指的是这样一种一价取代基，其包含5-6元单环芳族体系或9-10元二环芳族体系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等，尤其优选的是呋喃、吡咯、吡啶、吲哚、苯并呋喃。
本文所用的术语“杂亚芳基”，单独或联合，指的是这样一种二价基团，其包含5-6元单环芳族体系或9-10元二环芳族体系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等，尤其优选的是呋喃、吡咯、吡啶、吲哚和苯并呋喃。
本文所用的术语“杂芳氧基”，单独或联合，指的是与氧原子连接的如本文所定义的杂芳基，其游离的价键来自该氧原子，例如与氧连接的吡咯、咪唑、吡唑、三哇、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所用的术语“芳烷基”指的是含有被芳族烃取代的1至6个碳的直链或支链饱和碳链；例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基等，尤其优选的是苄基。
本文所用的术语“芳氧基”指的是苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等，尤其优选的是苯氧基。
本文所用的术语“芳烷氧基”指的是被芳族烃取代的C1-6-烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、1-萘甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等，尤其优选的是苄氧基。
本文所用的术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的、含有1至6个碳的直链或支链饱和碳链；例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的术语“杂芳烷氧基”指的是与氧原子连接的如本文所定义的杂芳烷基，其游离的价键来自该氧原子，例如与氧连接的(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的术语“芳硫基”，单独或联合，指的是通过二价硫原子连接的芳基，其游离的价键来自该硫原子，该芳基可选地被C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单或多取代；例如苯硫基、(4-甲基苯基)-硫、(2-氯苯基硫)等。
本文所用的词“杂环基”表示一价饱和或不饱和的单环非芳族基团，含有一个或多个、例如一至四个碳原子和一至四个N、O或S原子或其组合。该“杂环基”包括但不限于具有一个杂原子的5-元杂环(例如吡咯烷、吡咯啉等)；在1，2或1，3位具有两个杂原子的5-元杂环(例如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)；具有三个杂原子的5-元杂环(例如四氢呋喃等)；具有四个杂原子的5-元杂环；具有一个杂原子的6-元杂环(例如哌啶等)；具有两个杂原子的6-元杂环(例如哌嗪、吗啉等)、具有三个杂原子的6-元杂环；和具有四个杂原子的6-元杂环等。
本文所述的“二价杂环基”表示二价饱和或不饱和的单环体系，含有一个或多个例如一至四个碳原子、和一至四个N、O或S原子或其组合。二价杂环基这词包括但不限于具有一个杂原子的5-元杂环(例如吡咯烷、吡咯啉等)；在1，2或1，3位具有两个杂原子的5-元杂环(例如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)；具有三个杂原子的5-元杂环(例如四氢呋喃等)；具有四个杂原子的5-元杂环；具有一个杂原子的6-元杂环(例如哌啶等)；具有两个杂原子的6-元杂环(例如哌嗪、吗啉等)；具有三个杂原子的6-元杂环；和具有四个杂原子的6-元杂环等。
本文所用的术语“治疗”包括这类疾病的治疗、预防和处理。
某些如上所定义的术语可以在上式(I)中出现一次以上，在这种情况下每个术语应当是彼此独立地被定义的。
本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵与烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列举在J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1977，66，2中的药学上可接受的盐，引用在此作为参考文献。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵与烷基化铵盐的实例包括铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、乙铵、羟乙铵、二乙铵、丁铵、四甲铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。
药学上可接受的盐是这样制备的，在溶剂中，例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等，使式I化合物与1至4当量的碱反应，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。或者，酸加成盐，其无论用在哪里都是在溶剂中用酸处理而制备的，该溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等，还可以使用溶剂的混合物。所用的酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠橡酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。
构成本发明一部分的化合物的立体异构体可以这样制备，使用制备过程中只要有可能的单一对映异构型反应剂，或者在单一对映异构型的反应剂或催化剂存在下进行反应，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物。有些优选的方法包括微生物拆分法、酶拆分法的使用，拆分与手性酸所生成的非对映异构盐，手性酸的例子为可用在任何地方的扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，或者拆分与手性碱所生成的非对映异构盐，手性碱例如布鲁辛、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等。常用的方法由Jaques等编辑在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(Wiley Interscience，1981)中。更具体地，通过手性的胺、氨基酸、从氨基酸衍生的氨基醇的处理，可以将式I化合物转化为非对映异构酰胺的1∶1混合物；可以采用常规反应条件将酸转化为酰胺；可以通过分级结晶法或色谱法分离非对映异构体，以及通过水解纯的非对映异构酰胺可以制备式I化合物的立体异构体。
通过式I化合物在不同条件下的结晶可以制备构成本发明一部分的通式I化合物的各种多晶形体。例如，通常使用不同的溶剂或它们的混合物进行重结晶；在不同温度下结晶；在结晶期间按各种方式冷却，从非常快到非常慢的冷却。通过加热或熔化化合物再逐步或迅速冷却，也可以得到多晶形体。可以通过固体探针NMR光谱、IR光谱、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或其他技术测定多晶形体的存在。
本发明还涵盖本发明化合物的前体药物，它们在给药后经历代谢过程的化学转化，然后变为活性药理物质。一般来说，这类前体药物将是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为所需的式(I)化合物。关于适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规工艺例如描述在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还涵盖本发明化合物的活性代谢产物。
此外，本发明式I化合物可以用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病。
在进一步方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。
在更进一步方面，本发明涉及一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗和/或预防I型或II型糖尿病的药物。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防2型糖尿病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从IGT发展为2型糖尿病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从非胰岛素需要性2型糖尿病发展为胰岛素需要性2型糖尿病。
在另一方面，本发明化合物减少血液葡萄糖和甘油三酯水平，因此可用于治疗和/或预防疾病和障碍，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抵抗(2型糖尿病)、葡萄糖耐量减少、血脂异常、与X综合征有关的障碍，例如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、动脉粥样硬化、高血脂、冠状动脉疾病、心肌缺血和其他心血管障碍。
在另一方面，本发明化合物有效减少哺乳动物细胞例如朗格罕氏岛β细胞的编程性细胞死亡。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化。
在另一方面，本发明化合物还可用于改善痴呆的认知功能、治疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)和预防与治疗骨损失，例如骨质疏松。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物或其任意的旋光或几何异构体或互变型(包括这些的混合物)或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及通式I化合物或它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶形体、它们的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物的用途，用于制备药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病，例如上文提到的疾病。
本发明还涉及上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶形体、它们的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的制备方法。
该方法包括：
a)式II的化合物(例如根据以下文献所述方法制备：Chem.Commun..718-719，1967；Org.Syntheses，Coll.Vol 3，731-733，1955；Org.Syntheses，Coll.Vol lV，801-803，1963。)其中X和Y如上述的定义，在一种碱(例如氢化钠、EtONa等)存在下，通过一种类似Wittig的方法与例如(EtO)2PO(CHZ)(CH2)tCOOR6(其中R6是烷基)反应，得到式III化合物其中X，Y，Z和R6如上述的定义，t是0-2，和
b)用适当的试剂，例如氢化二异丁基铝，还原式III化合物，其中X，Y，Z，R6和t如上述的定义，得到式IV化合物其中X，Y，Z和t如上述的定义，和
c)将式IV化合物，其中X，Y，Z和t如上述的定义，在Mitsunobu条件下，用一种反应剂，例如三苯膦/二乙基偶氮二羧酸酯等，与式V化合物反应，其中Q，Ar，R1，R2，R3，R4和m如上述的定义，但m不是0，得到式I化合物，其中X，Y，Z，Q，Ar，R1，R2，R3，R4，n和m如上述的定义；但R4不是H，n和m均不是0，或
d)将式IV化合物(其中X，Y，Z和t如上述的定义)中的-OH转化为适当的离去基(L)例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(例如根据下述文献的方法：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole 111，6/1 b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；Comprehensive OrganicTransformations.A guide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.，pp.353-363 and J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三甲苯磺酸酯等，得到式VI化合物。
Figure A0180423900681
其中L，X，Y，Z和t如上述的定义，或
e)将式(VI)化合物其中L是离去基例如例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等以及其中X，Y，Z和t如上述的定义，与式V化合物反应，
Figure A0180423900683
其中Q，Ar，R1，R2，R3，R4和m如上述的定义，但m不是0，得到式I化合物，其中X，Y，Z，Q，Ar，R1，R2，R3，R4，n and m如上述的定义，但R4不是H，n和m不是0，或
f)通过式I化合物的化学皂化或酶促皂化
Figure A0180423900691
其中X，Y，Z，Q，Ar，R1，R2，R3，R4，n和m如上述的定义，但R4不是H，得到式I化合物，其中X，Y，Z，Q，Ar，R1，R2，R3，R4，n和m如上述的定义，但R4是H。
另一种合成式I化合物、式III化合物、式IV化合物和式VI化合物的方法是：
g)将式VII化合物：其中X如上述的定义，在Pd催化的交联-偶联的条件下(例如在TetrahedronLett，39(36)，6445-6448，1998中所述)，与式VIII化合物反应，得到式III的化合物，其中X，Y和R6如上述所定义，并且其中t是0，Z是氢。
h)根据类似于Tetrahedron Lett，39(37)，6719-6720，1998中所述的方法将式VII化合物与式IX化合物反应，
Figure A0180423900701
得到式III化合物，其中X，Y，Z和R6的定义如上，和其中t是0。
i)式I，III，IV，和Vl的反-顺或顺-反异构化(Arai et al.，Chem. Rev.，93，pp23-39，1993；J.March，Advanced Organic Chemistry，4 Ed.，J.Wiley & Sons，New York 1992，pp.218，245，745)。
药理学方法
体外PPARα与PPARγ活化活性
原理
PPAR基因转录活化测定是基于分别编码嵌合供试蛋白和报道蛋白的两种质粒向人HEK293细胞内的瞬间转染而进行的。嵌合供试蛋白是来自酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合体。除了配体结合袋以外，PPAR LBD还隐匿天然的活化结构域(激活功能2＝AF2)，允许融合蛋白充当PPAR配体依赖性转录因子。GAL4 DBD将迫使融合蛋白仅与Gal4增强子结合(后者没有一个存在于HEK293细胞内)。报道质粒含有驱动萤火虫荧光素酶蛋白表达的Gal4增强子。转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。该融合蛋白继而将与控制荧光素酶表达的Gal4增强子结合，并在没有配体的存在下什么也不做。一旦向细胞加入PPAR配体，响应于PPAR蛋白的活化将大量产生荧光素酶蛋白。通过加入适当底物后的发射光测量荧光素酶蛋白的量。
方法
体外反式活化测定
细胞培养和转染：HEK293细胞生长在DMEM+10％FCS中。在转染前一天将细胞接种在96孔平皿中，得到转染时的融合率为50-80％。按照厂商的指导(Roche)，使用FuGene转染试剂，每孔转染总计0.8μg的DNA，其中含有0.64μg pM1α/γLBD、0.1μg pCMVβGal、0.08μg pGL2Gal4DBD和0.02μg pADVANTAGE。使细胞表达蛋白质达48小时，然后加入化合物。
质粒：使用通过mRNA分别从肝脏和脂肪组织的逆转录所合成的cDNA，通过PCR扩增得到人PPARα与γ。将扩增后的cDNA克隆到pCR2.1内，测序。通过PCR生成每种PPAR同种型的配体结合结构域(LBD)(PPARα：aa 167-C末端；PPARγ：aa 165-C末端)，通过框架内的亚克隆片段与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合到载体pM1内，生成质粒pM1αLBD和pM1γLBD。通过测序检验确保融合。报道基因是这样构建的，向生成质粒pGL2(GAL4)5的载体pGL2启动子(Promega)中插入编码GAL4识别序列的五个重复片段(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG (AG))的寡核苷酸。pCMVβGal购自Clontech，而pADVANTAGE购自Promega。
荧光素酶测定：抽吸包括供试化合物的培养基，向每孔加入含有1mMMg++和Ca++的100μl PBS。按照厂商的指导(Packard Instruments)，利用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定。在Packard Instruments top-counter上按SPC模式量化光的发射。为了测量β-半乳糖苷酶活性，将来自每份转染溶胞产物的25μl上清液转移至新的微量滴定皿内。利用来自Promega的试剂盒在微孔平皿内进行β-半乳糖苷酶测定，在微量滴定皿读数器中读数。β-半乳糖苷酶数据用于校正(转染效率、细胞生长等)荧光素酶数据。
化合物：将全部化合物溶于DMSO，按1∶1000稀释加入细胞。试验五种浓度的化合物，从0.01至30μM，一式四份。将细胞用化合物处理24小时，然后进行荧光素酶测定。每种化合物都在三次独立的实验中进行试验。利用GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software，San Diego，CA)经由非线性回归计算EC50值。结果以平均值表示。
                             表1
          根据本发明实施例的体外PPARα与PPARγ活化
  实施例No.                      体外活化
         PPARα           PPARγ
  EC50，μM    最大％a   EC50，μM    最大％b
    68121820     0.20       2170.06       1390.05       1950.16       1810.04       154     0.7        1080.35       1260.34       1052.67       911.42       112
在至少三次独立的实验中试验化合物的五种浓度，从0.01至30μM。没有计算关于化合物在30μM下产生低于25％反式活化的EC50。a和b分别是相对于Wy14643(大约相当于100％的20倍)和罗格列酮(rosiglitazone)(大约相当于100％的120倍)所得最大活化的倍数。
药物组合物
另一方面，本发明在其范围内包括药物组合物，包含至少一种通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明化合物还可以与一种或多种另外的药理活性物质联合给药，该活性物质例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病所导致或与之有关的并发症的药物和用于治疗和/或预防由肥胖所导致或与之有关的并发症和障碍的药物。
因而，在发明的进一步方面，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。
这类药物可以选自CART(可卡因苯丙胺调节性转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(变黑皮质素(melanocortin)4)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRFBP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质激素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞收缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、血清素再摄取抑制剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混和型血清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、神经节肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放性化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调制剂、苗条蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调制剂或TRβ激动剂。
在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是苗条蛋白。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是西布曲明。
在进一步的实施方式中，抗肥胖剂是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
适合的抗糖尿病剂包含胰岛素、GLP-1(高血糖素样肽-1)衍生物，例如公开在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些，引用在此作为参考文献，以及口服有效的降血糖剂。
口服有效的降血糖剂优选地包含磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸(meglitinides)、糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂，例如公开在Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 99/01423中的那些；GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如公开在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO99/03861中的那些，引用在此作为参考文献；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调制剂、改变脂质代谢的化合物，例如抗高脂血剂和抗脂血剂，如HMG CoA抑制剂(他汀类)，降低食物摄入的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物。
在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与胰岛素联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种磺酰脲联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与一种双胍联合给药的，例如甲福明。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种氯茴苯酸联合给药的，例如瑞格列奈或senaglinide。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种α-糖苷酶联合给药的，例如米格列醇或阿卡糖。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与一种作用于ATP-依赖性β-细胞钾通道的试剂联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
此外，本发明化合物可以与nateglinide联合给药。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种抗高脂血剂或抗脂血剂联合给药的，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种以上上述化合物联合给药的，例如一种磺酰脲与甲福明、一种磺酰脲与阿卡糖、瑞格列奈与甲福明、胰岛素与一种磺酰脲、胰岛素与甲福明、胰岛素、胰岛素与洛伐他汀的组合等。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗高血压剂的实例是β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy (药学科学与实践)，第19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解，根据本发明的化合物与一种或多种上述化合物和可视情况与一种或多种进一步的药理活性物质的任何适合的组合都被视为属于本发明的范围。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规工艺加以制备，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药学科学与实践)，第19版，1995所述。组合物可以呈现常规剂型，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液、悬液或局部用药剂型。
典型的组合物包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂，后者可以是一种载体或稀释剂，或者是被载体稀释的，或者是被载体包封的，其可以是胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。在制备组合物时，可以使用用于药物组合物制备的常规工艺。例如，通常将活性化合物与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体内，其可以是安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其作用是作为活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物可以被吸附在粒状固体容器上，例如药囊。一些适合的载体实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶(gelatine)、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶(gelatin)、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯与二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的缓释的材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单用或者与蜡混合。这些制剂还可以包括湿润剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明的制剂经过本领域熟知程序的配制，可以在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延缓释放。
可以将药物组合物灭菌，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合，它们不会与活性化合物发生有害的反应。
给药的途径可以是任意途径，该途径有效地转运活性化合物至适当或所需的作用部位，例如口服、鼻、肺、透皮或肠胃外，例如直肠、药库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科溶液或软膏剂，口服途径是优选的。
如果使用固体载体进行口服给药，那么可以将制剂压片、以粉末或颗粒形式置于硬胶囊内或者它可以是锭剂或糖锭的形式。如果使用液体载体，那么制剂可以是糖浆剂、乳剂、软胶囊剂或无菌可注射溶液的形式，例如水性或非水性液体悬液或溶液。
关于鼻用药，该制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体、特别是水性载体中的式I化合物，用于气雾剂用药。该载体可以含有添加剂例如增溶剂，例如丙二醇表面活性剂、吸附增强剂例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。
关于肠胃外用药，特别适合的是可注射的溶液或悬液，优选为水溶液，其含溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊剂特别适合于口服用药。片剂、锭剂或胶囊剂优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以采用甜味载体的情况下，可以使用糖浆剂或酏剂。
通过常规压片工艺可制备的典型片剂可以含有：
片心：
活性化合物(游离化合物或其盐)        5mg
胶体二氧化硅(Aerosil)               1.5mg
微晶纤维素(Avicel)                  70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)             7.5mg
硬脂酸镁                            Ad.
包衣：
HPMC                                约9mg
*Mywacett 9-40T                    约0.9mg
*酰化单甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。
本发明化合物可以在需要治疗、预防、消除、减轻或改善涉及血糖调节的疾病时对哺乳动物给药，尤其是人。这类哺乳动物也包括动物，即驯养的动物，例如家庭宠物，和非驯养的动物，例如野生动物。
本发明化合物在宽泛的剂量范围内都是有效的。例如，在成人的治疗中，可以使用约0.05至约100mg、优选约0.1至约100mg每天的剂量。最优选的剂量是约0.1mg至约70mg每天。在选择针对患者的方案时，可能经常有必要开始于约2至约70mg每天的剂量，当疾病受到控制时，再减少剂量至低达约0.1至约10mg每天。精确的剂量将取决于给药的方式、所需的疗法、给药的剂型、受治疗者和受治疗者的体重、和主治医师或兽医的选择和经验。
一般来说，将本发明化合物分散在单位剂型内，每单位剂量包含约0.1至约100mg活性成分以及药学上可接受的载体。
通常，适合口服、鼻、肺或透皮给药的剂型包含约0.001mg至约100mg、优选约0.01mg至约50mg式I化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本文所述任何新的特征或特征的组合被视为本发明的基本特证。
                          实施例
下列实施例进一步阐述用于制备式I化合物和含有它们的制剂的方法，但该方法不被解释为限制性的。
化合物的结构是通过元素分析(MA)、核磁共振(NMR)、质谱(MS)或旋光度确认的。NMR漂移(δ)是以百万分之浓度(ppm)给出的，仅给出所选择的峰。mp是熔点，以℃给出。柱色谱法是利用W. C.Still等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1978，43，2923-2925所述工艺在Merck硅胶60(Art 9385)上进行的，旋光度用Advanced Laser Polarimeter(高级激光偏振计)测定。
用作原料的化合物是已知的化合物或容易通过本来已知的方法制备的化合物。
缩写：
THF：                            四氢呋喃
MTBE：                           叔丁基甲基醚
DMSO：                           二甲基亚砜
CDCl3：                         氘代氯仿
DMF：                            N，N-二甲基甲酰胺
min：                            分钟
h：                              小时
实施例1
Figure A0180423900771
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯
方法1
a)在0℃下向搅拌的氢化钠(60％在油中，3.12g，130mmol)的甲苯(300mL)悬浮液中加三乙基二氧磷基丙酮(25.8g，115mmol)的甲苯(100mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌30min。加3-苯基炔丙醛(Org.Syntheses，Coll.Vol 3，731-733，1955)(10.0g，77mmol)的无水THF(15mL)溶液，将混合物缓慢温热到室温，并继续搅拌16h。用乙醇(25mL)和水(300mL)骤冷该反应混合物，分出有机相，水相用二氯甲烷(300mL)萃取。将合并的有机相真空浓缩，并加到快速柱色谱，以石油醚/甲苯作洗脱液(梯度从1∶1渐渐变到1∶9)，得到(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(1.21g，8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.30(t，3H)，4.25(q，2H)，6.30(d，1H，Jtrans＝15Hz)，6.98(d，1H，Jtrans＝15Hz)，7.30-7.40(m，3H)，7.45-7.50(m，2H).
b)在氮气氛和-70℃下将二异丁基铝氢化物(1.0M甲苯溶液，42mL，42mmol)加到搅拌的(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(1.2g，5.99mmol)的无水THF(105mL)的溶液中。搅拌1.5h后，将该反应混合物用甲醇(5mL)、接着用饱和含水的Rocelle盐(90mL)和1N氢氧化钠(40mL)骤冷。分出有机相，水相用乙酸乙酯(250mL，2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到948mg(100％)的(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.20(bs，1H)，4.25(d，2H)，5.95(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，6.35(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，7.23-7.35(m，3H)，7.35-7.48(m，2H)。
c)在氮气氛下将(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(328mg，2.07mmol)、三丁基膦(606mg，3.0mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(Tetrahedron Letters，Vol.35，No.19，3139-3 142，1994)(495mg，2.07mmol)依次溶解在无水的苯(30mL)中并将该溶液冷却到0℃。加固态的1，1′(偶氮三羰基)二哌啶(756mg，3.0mmol)，将混合物搅拌10min.，然后温热到室温再搅拌16h。将反应混合物过滤，真空浓缩滤液。产物经快速柱色谱纯化，用甲苯洗脱至甲苯/乙酸乙酯为19∶1，得到450mg(57％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.25(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.60(d，2H)，6.15(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，6.48(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，6.85(d，2H)，7.15(d，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.40-7.46(m，2H).＝30°±4°
方法2
a)向(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(方法1b)(4.9g，31.0mmol)和三乙胺(3.8g，38.0mmol)的无水二氯甲烷(200mL)的混合物中滴加甲磺酰氯(3.8g，33mmol)。在室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，残余物用庚烷/二氯甲烷洗两次，得到4.5g(82％)粗的(E)-(5-氯-戊-3-烯-1-炔基)-苯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.13(d，2H))，6.0(d，1H，Jtrans＝15Hz)，6.29(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，7.28-7.35(m，3H)，7.40-7.48(m，2H).
b)向(E)-(5-氯-戊-3-烯-1-炔基)-苯(177mg，1.0mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(238mg，1.0mmol)的丙酮(15mL)溶液中加碳酸钾(700mg，5.0mmol)和碘化钾(17mg，0.1mmol)。将混合物加热回流过夜同时搅拌。加水并用叔丁基甲醚(x3)萃取该产物。合并的有机相在真空下干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物的粗产物。
方法3
a)将(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(方法1b)(980mg，6.2mmol)的无水甲苯(20mL)溶液在冰中冷却，并缓慢加三溴化磷(0.59mL，6.2mmol)。在5℃下16h后，将该混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤(x3)。有机相在真空下浓缩，残余物用庚烷萃取(x3)。真空浓缩合并的庚烷相，得到900mg粗的(E)-(5-溴-戊-3-烯-1-炔基)-苯(根据NMR测定该产物含～5％(Z)异构体)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.02(d，1H)，4.25(d，0.05H)，5.82(d，0.05H，Jtrans＝8Hz)，5.95(d，1H，Jtrans＝16Hz)，6.18(dt，0.05 H，Jtrans＝8Hz)，6.35(dt，1H，Jtrans＝16Hz)，7.26-7.35(m，3H)，7.35-7.48(m，2H).
实施例2
Figure A0180423900791
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸
将含水氢氧化钠(1N，5mL，5.0mmol)加到搅拌的(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯(实施例1)(450mg，1.18mmol)的乙醇(5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16h.。真空蒸发乙醇，将混合物用1N盐酸酸化到pH1。将产物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到225mg(54％)的标题化合物，为白色结晶。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(t，3H)，2.97(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.42-3.65(m，2H)，4.05(dd，1H)，4.63(dd，2H)，6.08(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，6.39(dt，1H，Jtrans＝15Hz)，6.85(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.40-7.48 (m.2H).
Figure A0180423900801
＝23°±3°
实施例3
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙 酯
在0℃下将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.504g，2.0mmol)加到搅拌的三丁基膦(0.493mL，2.0mmol)、(Z)-3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(0.172g，1.0mmol)(J.Org.Chem.1999，64(21)，7687-7692)、和2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸-(S)-乙酯(0.262g，1.1mmol)在无水苯(20mL)中的溶液，使混合物温热到室温，并继续搅拌24h.。真空蒸发所得的混合物，残余物经快速柱色谱在硅胶上(20％乙酸乙酯的正庚烷洗脱液)纯化，得到(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯油状物为0.267g(68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.25(6H，m)，2.0(3H，d)，2.93(2H，d)，3.25-3.38(1H，m)，3.51-3.62(1H，m)，3.97(1H，t)，4.13(2H，q)，4.80(2H，dd)，5.95(1H，dt)，6.86(2H，d)，7.15(2H，d)，7.25-7.35(3H，m)，7.40-7.43(2H，m).
实施例4
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸
将氢氧化钠(1N，1.25mL，1.25mmol)加到(Z)-(S)-2-乙氧基-3[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯(实施例3)(0.246g，0.627mmol)的乙醇溶液(20mL)中，并将混合物在70℃下搅拌2.5h.。冷却到室温后将所得混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。收集水相，用1N盐酸(5mL)酸化并萃取入乙酸乙酯(100mL)中。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和蒸发，得到(E)-(S)-3-[4-(3-二苯基-4-基-丁-2-烯基氧)-苯基]-2-乙氧基-丙酸的油；0.150g(66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05(3H，t)，1.92(3H，d)，2.8(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.2-3.3(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.9(1H，dd)，4.7(2H，dd)，5.85(1H，dt)，6.8(2H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.25(3H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.9(1H，br s).
实施例5
Figure A0180423900812
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙 酯
该标题化合物是从(E)-3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(0.172g，1.0mmol)(J.Med.Chem，1998，41(14)，2524-2536)、三丁基膦(0.370mL，1.5mmol)、1，1′-(偶氮羰基)二哌啶(0.378g，1.5mmol)和2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸-(S)-乙酯(0.262g，1.1mmol)在无水苯(20mL)中通过类似于实施例3所述的方法制备，产生0.276g(68％)的(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.25(6H，m)，1.98(3H，d)，2.95(2H，d)，3.29-3.4(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.95(1H，t)，4.15(2H，q)，4.60(2H，dd)，6.15(1H，dt)，6.8(2H，d)，7.15(2H，d)，7.20-7.3(3H，m)，7.35-7.45(2H，m).
实施例6
Figure A0180423900821
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸
该标题化合物是从(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯(实施例5)(0.270g，0.698mmol)和氢氧化钠(1N，1.4mL，1.4mmol)通过类似于实施例4所述的方法制备，产生0.100g(39％)of(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.98(3H，d)，2.9(1H，dd)，2.05(1H，dd)，3.4-3.5(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.05(1H，dd)，4.62(2H，dd)，6.15(1H，m)，6.8(2H，d)，7.15(2H，d)，7.3(3H，m)，7.43(2H，m).
实施例7
Figure A0180423900822
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯 基]-丙酸乙酯
方法1
a)向1，3-二氯-5-碘-苯(3.44g，12.6mmol)的THF(220mL)溶液中加PdCl2(PPh3)2(904mg，1.29mmol)、3-丁炔-2-酮(2.18g，32.0mmol)，碘化铜(I)(380mg，2mmol)和二异丙基胺(44mL)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，过滤并蒸发。残余物用二氯甲烷∶己烷(1∶1)作洗脱剂经柱色谱纯化。分离出所需的4-(3，5-二氯-苯基)-3-丁炔-2-酮产物为977mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.46(s，3H)，7.45(s，3H)。
b)向钠(163mg，6.8mmol)的乙醇(6mL)溶液中在-10℃下加二氧磷基乙酸三乙酯(1.37mL，6.8mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。加4-(3，5-二氯-苯基)-3-丁炔-2-酮(214mg，5.7mmol)的乙醇(4mL)溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜同时蒸发。残余物用水(10mL)处理和用3×30mL乙酸乙酯萃取。蒸干有机相，得到(E)-和(Z)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯的混合物。混合物经柱色谱分离，用己烷∶二氯甲烷(10∶1)作洗脱剂，得到纯的(E)130mg，和纯的(Z)160mg的产物。
(E)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(t，3H)，2.36(s，3H)，4.20(q，2H)，6.16(m，1H)，7.34(s，3H).
(Z)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(t，3H)，2.12(s，3H)，2.25(q，2H)，6.09(m，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，2H)。
c)在20℃下向(E)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(130mg，0.46mmol)的THF(0.5mL)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M的甲苯溶液，2.1mL，2.1mmol)。将该反应混合物在-20℃下搅拌2小时，此后加饱和的氯化铵。混合物用乙酸酯处理，decalite和过滤。将滤液蒸发，得到粗的(E)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇113mg产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.85(s，3H)，2.00(br.s，1H)，4.20(d，2H)，6.04(m，1H)，7.20(s，3H)。
d)在0℃下向(E)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇(113mg，0.46mmol)的THF(10mL)的溶液中加三苯膦(218mg，0.71mmol)。向该混合物中加偶氮二羧酸二乙酯(0.109mL，0.71mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(169mg，0.71mmol)，并将该反应混合物在0℃下搅拌2h.。然后在室温下搅拌过夜。加水(15mL)并将该混合物用二氯乙烷(3×30mL)萃取。将合并和干燥的有机相蒸发，并将残余物经柱色谱用二氯乙烷作洗脱剂进行纯化，得到标题化合物35 mg产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16(t，3H)，1.23(t，3H)，1.98(s，3H)，2.97(d，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，3.97(t，1H)，4.16(q，2H)，4.62(d，2H)，6.20(m，1H)，8.83(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(m，3H).
方法2
a)将1-溴-3，5-二氯-苯(904mg，4.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(96mg，0.08mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(672mg，8.0mmol)和CuI(4mg，0.02mmol)的二乙胺(16mL)溶液在室温下搅拌50h.。将该反应混合物蒸发，并将残余物经柱色谱用二氯乙烷作洗脱剂进行纯化。分离所需的3-(2，5-二氯苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇，得910mg(99％)产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.62(6H，s)，7.30(3H，s)。
b)在室温下向3-(2，5-二氯苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(840mg，3.46mmol)的无水甲苯(15mL)溶液中加氢氧化钠颗粒(45mg)。将该反应混合物加热蒸出甲苯和生成的丙酮(formed acetone)的混合物。将该反应混合物用含水碳酸钾(1M，2.5mL)、水(2.5mL)和盐水(2.5mL)清洗。将有机相蒸干，得到所需产物1，3-二氯-苯基乙炔537mg(91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.15(1H，s)，7.37(3H，s)。
c)在室温下向1，3-二氯-苯基乙炔(6.07g，35.5mmol)的无水THF(60mL)溶液中加乙酸钯(186mg，0.68mmol)、2-丁酸乙酯(5.97g，53.2mmol)和三(2，6-二甲氧基苯基)膦(316mg，0.68mmol)。将该反应混合物搅拌18h并过滤。滤液用水(10mL)清洗，水相用乙醚(10mL)萃取。将合并的有机相干燥和蒸发。残余物经柱色谱用庚烷∶THF(20∶1)作洗脱剂进行纯化。分离出(E)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯4.65g(46％)。
d)该标题化合物是从(E)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯根据方法1，c-d所述的方法制备。
实施例8
Figure A0180423900841
(F)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯 基]-丙酸
将(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯按实施例2所述的进行水解，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.12(t，3H)，1.95(s，3H)，3.12-2.85(m，2H)，3.48-3.32(m，1H)，3.65-3.53(m，1H)，4.03(m，1H)，4.59(d，2H)，6.17(t，1H)，6.80(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30(s，3H).
实施例9
Figure A0180423900851
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯 基]-丙酸乙酯
a)(Z)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇是从(Z)-3-甲基-5-(3，5二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(160mg)(实施例7b)用实施例7c所述的条件制备的，产物140mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.88(s，3H)，1.92(br.s，1H)，4.33(d，2H)，5.90(t，1H)，7.21(s，3H)。
b)该标题化合物是从(Z)-3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇(140mg)用实施例7d所述的条件制备的，产物172mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(t，3H)，1.25(t，3H)，2.00(s，3H)，2.95(d，2H)，3.42-3.28(m，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.98(t，1H)，4.16(q，2H)，4.77(d，2H)，6.02(t，1H)，6.86(d，2H)，7.28(d，2H)，7.32(s，3H).
实施例10
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯 基]-丙酸
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯是按实施例2所述的进行水解，得到标题化合物。产物164mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(t，3H)，2.01(s，3H)，3.10-2.90(m，2H)，3.46-3.33(m，1H)，3.67-3.55(m，1H)，4.04(m，1H)，4.75(d，2H)，6.02(t，1H)，6.87(d，2H)，7.18(d，2H)，7.33(s，3H).
实施例11
Figure A0180423900862
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)- 苯基]-丙酸乙酯
该标题化合物是按实施例7a-d所述的方法用实施例7a中的3-三氟甲基-1-碘-苯代替实施例7a中的1，3-二氯-5-碘-苯制备的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(t，3H)，1.24(t，3H)，2.00(s，3H)，2.96(d，2H)，3.42-3.31(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.98(t，1H)，4.27(q，2H)，4.65(d，2H)，6.23(1H)，6.84(d，2H)，7.18(d，2H)，7.71-7.38(m，5H).
实施例12
Figure A0180423900863
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)- 苯基]-丙酸
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯是按实施例2所述进行水解，得到标题化合物.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(t，3H)，1.98(s，3H)，3.12-2.90(m，2H)，3.48-3.36(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，4.50(m，1H)，4.64(d，2H)，6.21(t，1H)，6.85(d，2H)，7.18(d，2H)，7.70-7.49(m，5H).
实施例13
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)- 苯基]-丙酸乙酯
该标题化合物是从实施例11所述的反应过程产生的Z)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇用实施例7c-d所述的条件合成的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(t，3H)，2.23(t，3H)，2.03(s，3H)，2.96(d，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.96(t，1H)，4.15(q，2H)，4.82(d，2H)，6.03(t，1H)，6.87(d，2H)，7.17(d，2H)，7.70-7.43(m，5H).
实施例14
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)- 苯基]-丙酸
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯是按实施例2所述进行水解，得到该标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16(t，3H)，2.02(s，3H)，3.10-2.92(m，2H)，3.47-3.36(m，1H)，3.68-3.57(m，1H)，4.03(m，1H)，4.80(d，2H)，6.02(t，1H)，6.89(d，2H)，7.18(d，2H)，7.72-7.42(m，5H).
实施例15
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸 乙酯
该标题化合物是用1-碘-萘代替实施例7a中的1，3-二氯-5-碘-苯，按实施例7a-d中所述的方法制备的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(t，3H)，1.24(t，3H)，2.08(s，3H)，2.96(d，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.65(d，2H)，6.30(m，1H)，6.86(d，2H)，7.18(d，2H)，7.86-7.38(m，6H)，8.33(d，1H).
实施例16
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸
按实施例2所述的方法将(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯水解，得到该标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(t，3H)，1.98(s，3H)，3.12-2.90(m，2H)，3.48-3.36(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，4.05(m，1H)，4.66(d，2H)，6.30(t，1H)，6.85(d，2H)，7.18(d，2H)，7.90-7.45(m，6H)，8.44(d，1H).
实施例17
Figure A0180423900883
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸 乙酯
该标题化合物是从实施例15分离得到的(Z)-3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇用实施例7c-d所述的条件合成的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(t，3H)，1.23(t，3H)，2.14(s，3H)，2.97(d，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.95(d，2H)，6.06(m，1H)，6.94(d，2H)，7.18(d，2H)，7.86-7.40(m，6H)，8.30(m，1H).
实施例18
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸
按实施例2所述的方法将(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯水解，得到该标题化合物.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：1.04(t，3H)，2.02(s，3H)，3.00-2.80(m，2H)，3.34-3.22(m，1H)，3.57-3.46(m，1H)，3.94(m，1H)，4.83(d，2H)，5.94(t，1H)，6.84(d，2H)，7.08(d，2H)，7.75-7.26(m，6H)，8.20(m，1H)，9.2(br.s，1H).
实施例19
(E)-(S)-2-乙氧基-3-14-(-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙 酸乙酯
a)向1，3-二氯-5-碘-苯(5.44g，20mmol)的二乙基胺(75mL)溶液中加PdCl2(PPh3)2(280mg，0.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.36g，24.0mmol)和碘化铜(I)(20mg，0.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24h，过滤并蒸发。残余物经柱色谱纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(8∶2)作洗脱剂。分离得所需的(3，5-二氯-苯乙炔基)-三甲基甲硅烷产物4.85g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.09(s，9H)，7.15(m，3H)。
b)向(3，5-二氯-苯乙炔基)-三甲基甲硅烷(4.85g，19.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加1M的氢氧化钾(30mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1h并蒸发。残余物用水(10mL)处理，用3×40mL二乙醚萃取。将合并的有机相蒸发，得到所需的1，3-二氯-5-乙炔基-苯，产物为2.3g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.13(s，1H)，7.38(s，3H).
c)向1，3-二氯-5-乙炔基-苯(1.52g，8.9mmol)的三乙基胺(32.4mL)溶液中加PdCl2(PPh3)2(57.15mg，0.08mmol)、(E)-3-碘-丙-2-烯酸乙酯(1.84g，8.1mmol)和碘化铜(I)(7.7mg，0.04mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌2h，此后，将该反应混合物冷却到室温，加水(30mL)，并将该混合物用二乙醚(3×20mL)萃取。将合并和干燥的有机相蒸发，得到粗的(E)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯，1.1g产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(t，3H)，4.22(q，2H)，6.32(d，1H，J＝16Hz)，6.92(d，1H，J＝16Hz)，7.37(s，3H)。
d)向氢化二异丁基铝(1.0M在甲苯中的溶液，20mL，20mmol)溶液中，在78℃下，缓慢地加(E)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(1.1g，4.08mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，然后，将该反应混合物倒入盐酸(6N，50mL)中并用二乙醚(3×40mL)萃取。将合并的有机相蒸发干燥，得到粗的(E)-5-(3，5二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇，750mg产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.3(dd，2H)，5.95(dt，1H，J＝5 and 16Hz)，6.4(dt，1H，J＝5and16Hz)，7.30(s，3H).
e)上述标题化合物是从(E)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇(454mg，2mmol)用实施例7d中所述的条件制备的，得到125mg产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.95(t，1H)，4.16(q，2H)，4.6(dd，2H，J＝1.5和5Hz)，6.05(dt，1H，J＝1.5和16Hz)，6.35(dt，1H，J＝5和16Hz)，6.83(d，2H)，7.15(d，2H)，7.36(m，3H).
实施例20
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙 酸
将(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯按实施例2所述的方法水解，得到该标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(t，3H)，2.88-3.12(m，2H)，3.37-3.50(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，4.05(m，1H)，4.70(dd，2H，J＝1.5 and 5Hz)，6.1(dt，1H，J＝1.5 and 16Hz)，6.45(dt，1H，J＝5 and 16Hz)，6.85(d，2H)，7.18(d，2H)，7.30(s，3H).
实施例21
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯 基]-丙酸乙酯
a)(Z)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯是从顺式-3-碘代丙烯酸乙酯(Can J Chem，72(8)，1816-1819，1994).(4 g)用实施例19 c所述的条件制得的。产物4.62g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.4(t，3H)，4.3(q，2H)，6.2(d，1H，J＝11Hz)，6.34(d，1H，J＝11Hz)，7.32(s，1H)7.4(s，2H)。
b)(Z)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇是从(Z)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(4.6g)用实施例19d所述的条件制得的。产物3.63g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.4(dd，2H，J＝1.5和6.5Hz)，5.75(dt，1H，J＝1.5和11Hz)，6.21(dt，1H，J＝6.5和11Hz)，7.3(s，3H)。
c)该标题化合物是从(Z)-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔-1-醇(300mg，1.32mmol)用实施例19e所述的条件制得的，产物180mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.12(t，3H)，1.2(t，3H)，2.9(d，2H)，3.26-3.44(m，1H)，3.51-3.69(m，1H)，3.94(t，1H)，4.14(q，2H)，4.85(dd，2H，J＝1.8 and 6.3Hz)，5.87(dt，1H，J＝1.8 and 11Hz)，6.25(dt，1H，J＝6.3and11Hz)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.33(m，3H).
实施例22
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯 基]-丙酸
将Z-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯按实施例2所述方法进行水解，得到该标题化合物，产物100mg.
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：1.16(t，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.3-3.45(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，4.06(m，1H)，4.9(dd，2H，J＝1.8和6.2Hz)，6.1(dt，1H，J＝1.8和11Hz)，6.45(dt，1H，J＝6.2和11Hz)，6.93(d，2H)，7.20(d，2H)，7.65(d，2H)，7.71(d，1H).
实施例23
Figure A0180423900931
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯
a)(Z)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔酸乙酯是从顺式-3-碘代丙烯酸乙酯(2g)和苯基乙炔用实施例19c所述的条件制得的，产物1.24g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.3(t，3H)，4.25(q，2H)，6.12(d，1H，J＝11.3Hz)，6.35(d，1H，Jcis＝11.3Hz)，7.36(m，3H)7.53(m，2H).
b)(Z)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇是从(Z)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔酸乙酯(1.0g)用实施例19d所述的条件制得的，产物0.7g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.5(dd，2H，J＝1.5和6.5Hz)，5.80(dt，1H，J＝1.5和10.5Hz)，6.14(dt，1H，J＝6.4和10.5Hz)，7.31(m，3H)，7.43(m，2H)。
c)该标题化合物是从(Z)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(200mg，1.3mmol)用实施例19e所述的条件制得的，产物380mg.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.2(dt，6H)，2.98(d，2H)，3.3-3.41(m，1H)，3.53-3.68(m，1H)，3.95(t，1H)，4.18(q，2H)，4.9(dd，2H，J＝1.6和6.4Hz)，5.95(dt，1H，J＝1.6和11Hz)，6.2(dt，1H，J＝6.4和11Hz)，6.89(d，2H)，7.17(d，2H)，7.35(m，3H))，7.47(m，2H).
实施例24
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸
将(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯按实施例2所述的方法水解，得到该标题化合物，产物264mg.
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：1.15(t，3H)，2.8-3.0(m，2H)3.3-3.4(m，1H)，3.5-3.65(m，1H)，3.96(m，1H)，4.89(dd，2H，J＝1.6 and 6.3Hz)，6.08(dt，1H，J＝1.6 and 11Hz)，6.3(dt，1H，J＝6.3 and 11Hz)，6.9(d，2H)，7.20(d，2H)，7.4(m，3H)，7.5(m，2H)。
实施例25
Figure A0180423900941
(E)-(RS)-2-乙氧基-3-[3-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯
a)将石蜡油中的NaH 60％(1.18g，29.5mmol)在0℃下加到二乙氧基-磷酰基-乙氧基-乙酸乙酯(7.46g，27.8mmol))的无水THF(40mL)的溶液中。将温度保持在10℃以下滴加溶解在无水THF(20mL)的3-苄基氧苯乙醛(Benzyloxybenzaldehyde)(ALDRICH)(5,0g，23.6mmol)。加水后使该反应混合物达到室温。产物用MTBE萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到7.6g(99％)的(E，Z)-3-(3-苄基氧苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯，黄色的油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.09(t)，1.34(t)，1.37(t)，3.92(q)，3.98(q)，4.12(q)，4.30(q)，5.04(s)，5.09(s)，6.95(s)，7.26(s)，7.2-7.5(m).
b)将(E，Z)-3-(3-苄基氧苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(6.8g)溶解在乙酸乙酯(40mL)中，然后在10bar下用Pd/C(10％)(1.08g)氢化，直到由HPLC显示反应完成为止。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发掉溶剂。将产物用乙酸乙酯/庚烷1∶2作为洗脱剂经柱色谱纯化，得到3.1g(62％)的(R，S)-2-乙氧基-3-羟苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.16(t，3H)，1.23(t，3H)，2.97-2.95(m，2H)，3.41-3.33(dq，1H)，3.65-3.57(dq，1H)，4.02(t，1H)，4.17(q，2H)，5.33(s，1H)，6.81-6.70(m，3H)，7.15(t，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.51，15.36，39，58，61，48，66，74，80.52，114.15，116.87，121.79，129.81，139.07，156.20，173.27.MS m/z(MH+)239.2。
C13H18O4的元素分析：
计算值：C，65.53；H，7.61％。
实测值：C，65.98；H，7.96。
c)该标题化合物(120mg，63％)是从(R，S)-2-乙氧基-3-(3-羟苯基)丙酸乙酯(120mg，0.5mmol)和(E)-5-苯基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例1，方法1b)(79mg，0.5mmol)用类似于实施例1(方法1c)的操作制备的。

Claims (80)

1.式(I)的化合物：
其中，X是氢或
X是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或杂环基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，酰基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，C1-6-烷硫基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6C1-6-二烷基氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Y是氢或
Y是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，C4-12-链烯炔基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，C1-6-烷基，全卤甲基，羟基，芳基，杂芳基，氨基，羧基或C1-6-烷基酯；和
Z是氢，卤素，羟基，或
Z是C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷氧基，卤素，羟基，羧基，氨基或氰基；和
Q是O，S或NR5，其中R5是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳烷基，或杂芳烷基，并且其中R5是可被一个或多个取代基任选取代的，取代基选自卤素，羟基，C1-6-烷基，氨基或羧基；和
Ar是亚芳基，杂亚芳基，或二价杂环基，其中每个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷基，芳基，C1-6烷氧基，其中每一个均可被一个或多个选自卤素，羟基，羧基，C1-6烷基酯任选取代；和
R1是氢，羟基或卤素；或R1与R2形成一个键；和
R2是氢或C1-6-烷基；或R2与R1形成一个键；和
R3是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳基，芳烷基，C1-6烷氧基C1-6-烷基，酰基，杂环基，杂芳基或杂芳烷基可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，氰基，羧基或C1-6烷基酯；和
R4是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，或芳基；
n是0-3的整数；的
m是0-1整数；
或其制药可接受的盐，或其制药可接受的溶剂化物，或任何互变异构形式，立体异构体，立体异构体混合物包括外消旋混合物，或者多晶形体。
2.根据权利要求1的式(I)化合物：
Figure A0180423900031
其中，X是氢或
X是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或杂环基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，酰基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，C1-6-烷硫基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6-二烷基氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Y是氢或
Y是C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，C4-12-链烯炔基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，C1-6-烷基，全卤甲基，羟基，芳基，杂芳基，氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Z是氢，卤素，羟基，或
Z是C1-6C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其中每一个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷氧基，卤素，羟基，羧基，氨基或氰基；和
Q是O，S或NR5，其中R5是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳烷基，或杂芳烷基，并且其中R5是可被一个或多个取代基任选取代的，取代基选自卤素，羟基，C1-6-烷基，氨基或羧基；和
Ar是亚芳基，杂亚芳基，或二价杂环基，其中每个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷基，芳基，C1-6烷氧基，其中每一个均可被一个或多个选自卤素，羟基，羧基，C1-6烷基酯任选取代；和
R1是氢，羟基或卤素；或R1与R2形成一个键；和
R2是氢或C1-6-烷基；或R2与R1形成一个键；和
R3是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳基，芳烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，酰基，杂环基，杂芳基或杂芳烷基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，  全卤甲基，羟基，氰基，羧基或C1-6烷基酯；和
R4是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，或芳基；
n是1-3的整数；的
m是1；
或其制药可接受的盐，或其制药可接受的溶剂化物，或任何互变异构形式，立体异构体，立体异构体混合物包括外消旋混合物，或者多晶形体。
3.根据前面权利要求中的任一项的式(I)化合物：
其中，X是氢，C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或杂环基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，羟基，C1-6-烷氧基C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，酰基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，C1-6-烷硫基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6-二烷基氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Y是氢，C1-12-烷基，C2-12-链烯基，C2-12-炔基，C4-12-链烯炔基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，C1-6-烷基，全卤甲基，羟基，芳基，杂芳基，氨基，羧基或C1-6烷基酯；和
Z是氢，卤素，羟基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷氧基，卤素，羟基，羧基，氨基或氰基；和
Q是O，S或NR5，其中R5是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳烷基，或杂芳烷基，并且其中R5是可被一个或多个取代基任选取代的，取代基选自卤素，羟基，C1-6-烷基，氨基或羧基；和
Ar是亚芳基，杂亚芳基，或二价杂环基，其中每个均可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自C1-6-烷基，芳基，C1-6烷氧基，其中每一个均可被一个或多个选自卤素，羟基，羧基，C1-6烷基酯任选取代；和
R1是氢，羟基或卤素；或R1与R2形成一个键；和
R2是氢或C1-6-烷基；或R2与R1形成一个键；和
R3是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，芳基，芳烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，酰基，杂环基，杂芳基或杂芳烷基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，羟基，氰基，羧基或C1-6烷基酯；和
R4是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C4-6-链烯炔基，或
芳基；
n是0-3的整数；的
m是0-1的整数；
或其制药可按受的盐，或其制药可接受的溶剂化物，或任何互变异构形式，立体异构体，立体异构体混合物包括外消旋混合物，或者多晶形体。
4.根据前面权利要求中任一项的化合物，其中X是芳基，杂芳基或杂环基其可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基。
5.根据前面权利要求中任一项的化合物，其中X是芳基，杂芳基或杂环基，其中每一个可被一个或多个取代基任选取代，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基。
6.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中X是可被一个或多个取代基任选取代的芳基，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基。
7.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中X是苯基或萘基，其中每一个可被一个或多个选自卤素或全卤甲基的取代基任选取代。
8.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中X是可被一个或多个选自卤素的取代基任选取代的苯基。
9.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中X是苯基。
10.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中X是可被一个或多个取代基任选取代的杂芳基，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基。
11.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中X是可被一个或多个取代基任选取代的杂环基，取代基选自卤素，全卤甲基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基。
12.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Y是氢，C1-12-烷基或芳基。
13.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Y是氢或甲基。
14.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Y是氢。
15.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Z是氢或C1-6烷氧基。
16.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Z氢。
17.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Q是氧。
18.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Ar是亚芳基，该亚芳基可被一个或多个选自C1-6-烷基或C1-6-烷氧基任选取代，其每一个可被羧基任选取代。
19.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中Ar是亚苯基。
20.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R1是氢或R1与R1一起形成一个键。
21.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R1是氢。
22.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R2是氢或R2与R1一起形成一个键。
23.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R2是氢。
24.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
25.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R2是C1-2-烷基。
26.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中R4是氢。
27.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中n是1。
28.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中m是1。
29.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中烷基是甲基或乙基。
30.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中链烯基是乙烯基或1-丙烯基。
31.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中炔基是1-丙炔基。
32.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中链烯炔基是1-戊烯-4-炔基。
33.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中烷氧基是甲氧基，乙氧基，异丙氧基或环丙氧基。
34.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中芳基是可被卤素任选取代的苯基或萘基。
35.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中亚芳基是亚苯基。
36.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中卤素是氯。
37.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中全卤甲基是三氟甲基。
38.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中杂芳基是呋喃，吡咯，吡啶，吲哚或苯并呋喃。
39.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中杂亚芳基是呋喃，吡咯，吡啶，吲哚或苯并呋喃。
40.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中芳烷基是苄基。
41.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中芳氧基是苯氧基。
42.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中芳烷氧基是苄氧基。
43.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中n是1-3的整数，m是1。
44.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中取代基Z和Y是反式构型排列。
45.根据前面权利要求中的任一项的化合物，其中取代基Z和Y是顺式构型排列。
46.根据权利要求1，2，或3的化合物，它们是：
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸；
或其制药可接受的盐。
47.根据权利要求1，2，或3的化合物，它们是：
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
或其制药可接受的盐。
48.根据权利要求1，2，或3的化合物，它们是：
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(1-萘基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-戊-2-烯4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
或其制药可接受的盐。
49.根据权利要求1，2，或3的化合物，它们是：
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
(Z)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-苯基-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸，
(E)-(RS)-2-乙氧基-3-[3-(5-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧)-苯基]-丙酸乙酯，
或其制药可接受的盐。
50.根据权利要求1，2或3的化合物，它们是：
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸。
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(E)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
或其制药可接受的盐。
51.权利要求1、2或3的化合物，它们是：
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸-
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基)-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基)-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-(5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-3-甲基-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-氯-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-(5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基1-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基))-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-溴-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(3，5-二氟-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二甲氧基-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-3-甲基-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-4-[5-(1，3-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二溴-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二碘-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-二乙氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟甲氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(Z)-(S)-3-{4-[5-(3，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧]-3-碘-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
或其制药可接受的盐。
52.一种药物组合物，含有作为活性成分的前面任一项权利要求的化合物或其制药可接受的盐与制药可接受的载体或稀释剂。
53.根据权利要求52的组合物，其以单位剂量形式含有约0.05-约100mg，优选约0.1-约50mg的根据任一项前面权利要求的化合物或制药可接受的盐。
54.药物组合物，可用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病，该组合物包含根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂。
55.药物组合物，可用于治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖，该组合物包含根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂。
56.根据任一权利要求52-55的组合物，用于口服、鼻、透皮、肺或肠胃外给药。
57.疾病的治疗方法，该方法包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据任一在先权利要求52-56的组合物。
58.治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病的方法，该方法包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一在先化合物权利要求之一的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据任一在先权利要求52-56的组合物。
59.治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖的方法，该方法包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据任一在先权利要求52-56的组合物。
60.根据权利要求57、58或59的方法，其中根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或酯的有效量是在约0.05至约100mg/每天、优选约0.1至约50mg/每天的范围内。
61.根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐在制药中的用途。
62.根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病的药物。
63.根据任一在先化合物权利要求的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖的药物。
64.式I化合物的制备方法，包括将式IV化合物其中X，Y，Z如权利要求1的定义，t是0-2，在Mitsunobu条件下，用一种反应剂例如三苯膦/二乙基偶氮二羧酸酯等，与式V化合物反应，
Figure A0180423900282
其中Q，Ar，R1，R2，R3，R4和m如权利要求1的定义，但m不是0，得到式I化合物，其中X，Y，Z，Q，Ar，R1，R2，R3，R4，n和m如权利要求1的定义；但R4不是H，n和m不是0。
65.根据权利要求64的方法，其中用三丁基膦和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶作为偶联剂，以及其中用无水苯或无水THF作为溶剂。
66.式I化合物的制备方法，包括：
a)将式IV化合物中的-OH官能团其中X，Y，Z和t如权利要求64所定义，转化为适当的离去基(L)，例如对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，卤素，三氟甲磺酸酯等，得到式VI化合物
Figure A0180423900291
其中X，Y，Z和t如权利要求64所定义，(L)为离去基，例如对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，卤素，三氟甲磺酸酯等，和
b)将式VI化合物
Figure A0180423900292
其中X，Y，Z和t如权利要求64所定义，(L)为离去基，例如对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，卤素，三氟甲磺酸酯等，与式V化合物反应，
Figure A0180423900293
其中Q，Ar，R1，R2，R3，R4和m如权利要求1的定义，但m不是0，得到式I化合物，其中X，Y，Z，Q，Ar，R1，R2，R3，R4，n和m如权利要求1的定义；但R4不是H，n和m不是0。
67.权利要求66的方法，其中L是氯，和其中的步骤a)中所用的试剂是三乙胺、无水二氯甲烷、和甲磺酰氯。
68.权利要求66的方法，其中L是氯，和其中的步骤b)中所用的试剂是碳酸钾、和碘化钠或钾，以及其中的溶剂是丙酮，其中反应温度是回流温度。
69.适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物组合物，包含根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂。
70.根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂的用途，用于制备适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物。
71.治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的方法，包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂。
72.适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物组合物，包含根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和刺激胰岛素从β细胞释放的试剂，例如一种类似瑞格列奈或senaglinide的氯茴苯酸。
73.根据任一权利要求1至5 1的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和刺激胰岛素从β细胞释放的试剂例如一种类似瑞格列奈或senaglinide的氯茴苯酸的用途，用于制备适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物。
74.治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的方法，包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一权利要求1至51的化合物和刺激胰岛素从β细胞释放的试剂，例如一种类似瑞格列奈或senaglinide的氯茴苯酸。
75.适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物组合物，包含根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和一种类似甲福明的双胍。
76.根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和一种类似甲福明的双胍的用途，用于制备适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物。
77.治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的方法，包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任意的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和一种类似甲福明的双胍。
78.适合于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物组合物，包含根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和HMG CoA抑制剂。
79.根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和HMG CoA抑制剂的用途，用于制备适合治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的药物。
80.治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗或肥胖的方法，包括给需要受治疗者服用有效量的根据任一权利要求1至51的化合物或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物—包括外消旋混合物、或多晶形体以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和HMGCoA抑制剂。
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