JP2001011095A

JP2001011095A - Ｇｌｐ−１誘導体

Info

Publication number: JP2001011095A
Application number: JP2000152778A
Authority: JP
Inventors: Liselotte Bjerre Knudsen; ブイェレクヌーセン，リセローテ; Per Olaf Huusfeldt; オーラフフースフェルド，ペール; Per Franklin Nielsen; フランクリンニエルセン，ペール
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2001-01-16
Also published as: NL300422I1; AU732957B2; CA2468374C; BR9711437A; EP1826216A1; CZ62999A3; UA72181C2; NL300422I2; ES2283025T3; CZ300837B6; NO2019036I1; WO1998008871A1; IL128332A; PL331896A1; KR20000035964A; AU732957C; BRPI9711437B8; EP0944648B1; NO990950D0; EP0944648A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】 GLP−１の作用プロフィールを遅延すること
を目的とする。【解決手段】 GLP−１誘導体及びその類似体であっ
て、親ペプチドの少なくとも１個のアミノ酸残基に親油
性置換基が付加されており、但し、親油性置換基が１個
しか存在しておらず、そしてこの置換基が当該親ペプチ
ドのＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基に付加されているな
ら、その置換基がアルキル又はω−カルボン酸を有する
基である、 GLP−１誘導を提供する。該誘導体は、特に
GLP−１（７−37）よりも作用プロフィールが遅いとい
う薬理特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は遅延作用プロフィールを有するヒトグルカゴン
様ペプチド−１(GLP−１）の新規誘導体並びにそのフラ
グメント及びそのフラグメントの類似体、更にはその製
造及び利用方法に関する。発明の背景ペプチドは医療用途において幅広く利用されており、そ
してそれらは組換DNA工学により製造できるため、その
重要性は年々高まるものと予測されうる。治療において
天然ペプチド又はその類似体を利用する場合、それは一
般に高い浄化率を有することが認められている。治療剤
の高度な浄化率は長時間にわたりその高い血液レベルを
維持する場合には不都合であり、なぜなら反復投与が必
要とされるであろうからである。高い浄化率を有するペ
プチドの例は：ACTH、コルチコトロピン放出因子、アン
ジオテンシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴ
ン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド
−２、インスリン様成長因子−１、インスリン様成長因
子−２、胃阻害ペプチド、成長ホルモン放出因子、下垂
体アデニレートシクラーゼ活性化性ペプチド、セレクチ
ン、エンテロガストリン、ソマトスタチン、ソマトトロ
ビン、ソマトメジン、甲状腺ホルモン、トロンボポイエ
チン、エリトロポイエチン、視床下部ホルモン放出因
子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、エンドルフィ
ン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オ
ピオド及びその類似体、スーパーオキサイドジスムター
ゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナー
ゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ
及びリボヌクレアーゼである。ある場合、適当な薬理組
成物を適用することによりペプチドの放出プロフィール
を左右することが可能であるが、このアプローチは様々
な欠点を有し、そして一般に利用できない。

【０００２】インスリン分泌を調節するホルモンはいわ
ゆる腸島軸（enteroinsular axis)に属し、インスリン
の早期及び潜在的な放出を促進する腸内での栄養物の存
在及び吸収に応答して胃腸粘膜から放出される群のホル
モンである。内分泌効果と呼ばれるインスリン分泌の増
強効果はおそらくは正常なグルコース寛容にとって必須
である。多くの胃腸ホルモン、例えばガストリン及びセ
レクチンはインスリン向性であるが（コレシストキニン
はヒトにおいてインスリン向性（insulinotropic) では
ない）、内分泌効果を司る唯一の生理学的な重要なもの
はグルコース依存性インスリン向性ポリペプチド、GIP
及びグルカゴン様ペプチド−１(GLP−１）である。その
インスリン向性効果を理由に、1973年において単離され
たGIP(１）は糖尿病学者の中で直ちに関心の的となっ
た。しかしながら、その後数年間にわたって実施された
莫大な数の研究はGIP の分泌栓がインスリン依存性慢性
糖尿病（IDDM) 又は非インスリン依存性慢性糖尿病(NID
DM) の病原に関与しないことを明示した（２）。更に、
インスリン向性ホルモンとして、GIP はNIDDM において
ほとんど無効であることが認められた（２）。その他の
内分泌ホルモン GLP−１は知られている最も有効なイン
スリン向性物質である（３）。GIP とは異なり、それは
NIDDM 患者におけるインスリン分泌の刺激において驚く
べきほどに効果的である。更に、且つその他のインスリ
ン向性ホルモン（おそらくはセクレチンを除き）に反し
て、それはグルカゴン分泌も潜在的に阻害する。このよ
うな作用を理由に、それは特にNIDDM を有する患者にお
いて強い血液グルコース降下作用をもつ。

【０００３】プログルカゴンの産物である GLP−１
（４）はペプチドのセクレチン−VIP 科の最も新しい構
成員の一つであるが、それは既にグルコース代謝並びに
胃腸分泌及び代謝において調節機能をもつ重要な腸内ホ
ルモンとして確立されている（５）。グルカゴン遺伝子
は膵臓及び腸の中で異なったふうにプロセシングされ
る。膵臓の中では（９）、プロセシングは１）プログル
カゴン（PG）の33〜61位を占めるグルカゴン自体；２）
往々にしてグリセンチン関連膵臓ペプチドGPRPと称され
る30個のアミノ酸のＮ末端ペプチド（PG（１−30））
（10，11）；３）PG（64−69）に相当するヘキサペプチ
ド；並びに最後に４）２本のグルカゴン様配列が埋没し
ているいわゆる主要プログルカゴンフラグメント（PG
（72−158)) （９）の形成及び平行分泌を誘導する。グ
ルカゴンは唯一の生物学的に活性な産物のようである。
対照的に、腸粘膜においては、巨大分子の中に埋没して
いるのがグルカゴンであり、その際２本のグルカゴン様
ペプチドは別々に形成される（８）。以下の産物が平行
して形成及び分泌される：１）PG（１−69）に対応する
グリセンチン：これは残基No. 33−61を占めるグルカゴ
ン配列を有する（12）；２） GLP−１（７−36）アミド
（PG（78−107)アミド）（13) 、不活性である当初信じ
られていたPG（72−107)アミド又は108 ではない。わず
かにＣ末端グリシン伸長されているが、同等に生物活性
である GLP−１（７−37）（PG（78−108)) も形成され
る（14）；３）介在ペプチド−２（PG(111−122)アミ
ド）（15）；及び４） GLP−２（PG(126−158)) （15,
16）。グリセンチンの一部は更にGRPP（PG（１−30））
及びオキシントモジュリン（PG（33−69））へと切断さ
れる（17，18）。これらのペプチドのうち、 GLP−１が
最も際立った生物活性を有する。

【０００４】グリセンチン／エンテログルカゴンと平行
して分泌されることで、エンテログルカゴン分泌の多く
の研究は GLP−１分泌にもある程度適用できるが、 GLP
−１はヒトにおいては２分の血漿半減期でよりす速く代
謝される（19）。高脂肪食品の炭水化物は、おそらくは
腸粘膜の開放型Ｌ−細胞の微小絨毛との未だ吸収されて
いない栄養分の直接的相互作用の結果として分泌を刺激
する（20）。

【０００５】GLP−１（29−31）の内分泌機能は、ラッ
トにおける経口グルコースにより誘導される内分泌効果
を劇的に降下させる GLP−１レセプター拮抗因子エキセ
ンジン９−39による実験で明確に示されている。このホ
ルモンは、Ｇタンパク質複合化７−膜内外横断レセプタ
ーのグルカゴン／VIP ／カルシトニン科に属する GLP−
１レセプター（23）を介してβ細胞と直接的に相互作用
する。インスリン分泌を調節するうえでの GLP−１レセ
プターの重要性は、 GLP−１レセプター遺伝子の標的破
綻をマウスにおいて実施する最近の実験において示され
ている。この破綻に対してホモ接合性である動物は著し
く劣悪なグルコース寛容及び絶食高血糖症を有し、そし
てヘテロ接合性動物でさえもグルコース非寛容であった
（24）。シグナル伝達メカニズム（25）は主にアデニレ
ートシクラーゼの活性化を包含するが、細胞内Ca²⁺の高
揚も本質的である（25, 26）。このホルモンの作用はグ
ルコース刺激型インスリン放出の能力として最もよく発
表されているが（25）、グルコースと GLP−１刺激とを
つなげるそのメカニズムはわかっていない。それはカル
シウム誘導型カルシウム放出を包括しうる（26, 27）。
前述の通り、 GLP−１のインスリン向性作用は糖尿病β
細胞の中で保存されている。これらと、「グルコースコ
ンピテンス」を単離インスリン分泌細胞へと運ぶその能
力（これはグルコース又は GLP−１単独に対してはほと
んど応答しないが、その２つの組合せに対しては完全に
応答する）との関係もわかっていない。しかしながら、
同等に重要なのは、このホルモンがグルカゴン分泌をも
潜在的に阻害することにある（29）。このメカニズムは
わかっていないが、隣接のインスリン又はソマトスタチ
ン細胞を介し、パラクリンのようである（25）。また、
静グルカゴン(glucagonostatic) 作用はグルコース依存
性であり、従ってその阻害作用は血液グルコースの降下
に従って降下する。この二重作用を理由に、血漿 GLP−
１濃度が増大した分泌又は外性注入により高まると、門
脈循環を介して肝臓に達する血液中のインスリン、対、
グルカゴンのモル比は著しく高まり、これにより肝細胞
グルコース生産は減少する（30）。その結果、血液のグ
ルコース濃度は降下する。インスリン向性及び静グルカ
ゴン作用のグルコース依存性を理由に、グルコース降下
作用は自己制限的であり、それ故このホルモンは用量に
関係なく低血糖症を引き起こさない（31）。この作用は
慢性糖尿症を有する患者において保存され、その者にお
いては、 GLP−１の生理学的用量を若干超える用量の点
滴が、劣った代謝制御及びスルホニル尿素に対する副次
的な不全に関係なく血液グルコース値を完璧に正常化さ
せうる（33）。静グルカゴン作用の重要性は、 GLP−１
が残留β細胞分泌能力抜きでＩ型糖尿病患者の血液グル
コースをも降下させるという発見により例示される。

【０００６】その膵臓半島に対する作用に加えて、 GLP
−１は胃腸管に対して強力な作用を有する。生理学的な
量で注入されると、 GLP−１はペンタガストリン誘導型
及び食事誘導型酵素分泌を潜在的に阻害する（35, 3
6）。それは胃空洞化速度及び膵臓酵素分泌も阻害する
（36）。胃及び膵臓の分泌及び運動に対する類似の阻害
作用が回腸の炭水化物又は脂質含有溶液による灌流によ
りヒトにおいて誘導されうる（37, 38）。同時に、 GLP
−１分泌は著しく刺激され、そして GLP−１はこのいわ
ゆる「回腸ブレーキ」作用の少なくとも一部を担いうる
と推定される（38）。事実、最近の研究は、生理学的
に、 GLP−１のこの回腸ブレーキ作用がその膵臓半島に
対する作用よりも重要でありうることを示唆している。
かくして、用量応答研究において、 GLP−１は、少なく
とも半島分泌を左右するのに必要とされるほどの低さで
の注入速度において、胃空洞化速度を左右する（39）。

【０００７】GLP−１は食事摂取に対して影響を及ぼす
ようである。 GLP−１の室内（intraventricular) 投与
はラットの食事摂取を強く阻害する（40, 42）。この作
用は非常に特異的なようである。かくして、Ｎ末端伸長
した GLP−１(PG 72−107)アミドは不活性であり、そし
て GLP−１拮抗因子エキセンジン９−39の適切な用量は
GLP−１の作用を消失させる（41）。 GLP−１の急激な
末梢投与はラットにおける食事摂取を急激に阻害するこ
とはない（41, 42）。しかしながら、腸Ｌ−細胞から分
泌した GLP−１も安定なシグナルとして作用しうる可能
性が残っている。

【０００８】インスリン向性作用のみならず、胃腸管に
対する GLP−１の作用も糖尿病患者において保存され
（43）、そして食事誘導型グルコース偏倚運動の削減を
助けうるが、より重要には、食事摂取をも左右しうる。
１週間連続して静脈内投与すると、４ng／kg／min での
GLP−１は有意な副作用なしでNIDDM 患者の糖血症制御
を劇的に改善しうることが実証された（44）。このペプ
チドは皮下投与後に完全に活性となるが（45）、それは
ジペプチジルペプチダーゼIV様酵素による分解に主とし
て基づいて急速分解されうる（46, 47）。

【０００９】GLP−１のアミノ酸配列は、とりわけSchmi
dt ら（Diabetologia 28 704-707(1985)) により示され
ている。 GLP−１（７−37）及びその類似体の興味深い
薬理特性はここ数年かなり注目されているが、これらの
分子の構造についてはほとんど知られていない。ミセル
中の GLP−１の二次構造はThorton ら（Biochemsitry 3
3 3532-3539 (1994)) により発表されているが、正常溶
液の中では、 GLP−１は非常に柔軟性な分子と考えられ
ている。驚くべきことに、我々はこの比較的小さく、且
つ非常に柔軟性な分子の誘導化が、血漿プロフィールが
非常に遅延となっており、しかも活性を保持する化合物
を供することを発見した。

【００１０】GLP−１及び GLP−１の類似体並びにそれ
らのフラグメントは、とりわけＩ型及びII型糖尿病の処
置において潜在的に有用である。しかしながら、その高
度な浄化率はかかる化合物の有用性を制約し、それ故こ
の分野における改良が未だ必要とされる。従って、本発
明の一の目的は GLP−１（７−37）と比べて遅延型の作
用プロフィールを有する GLP−１の誘導体及びその類似
体の提供にある。本発明の更なる目的は GLP−１（７−
37）よりも低い浄化率を有する GLP−１の誘導体及びそ
の類似体の提供にある。本発明の更なる目的は本発明に
係る化合物を含んで成る薬理組成物の提供及びかかる組
成物を提供するための本発明の化合物の利用にある。更
に、本発明の目的はインスリン依存性及び表インスリン
依存性慢性糖尿病を処置する方法の提供にある。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【表２】

【００１３】

【表３】

【００１４】

【表４】

【００１５】

【表５】

【００１６】

【表６】

【００１７】

【表７】

【００１８】発明の概要ヒト GLP−１は、とりわけ末梢回腸、膵臓及び脳中のＬ
−細胞の中で合成されるプレプログルカンに由来する37
個のアミノ酸残基ペプチドである。 GLP−１（７−36）
アミド、 GLP−１（７−37）及び GLP−２に至るプレプ
ログルカゴンのプロセシングは主にＬ細胞内で起こる。
このペプチドのフラグメント及び類似体を説明するため
に簡単な系を利用する。即ち、例えばGly⁸− GLP−１
（７−37）は GLP−１から、アミノ酸残基No. １〜６を
欠失させ、そして８位の天然アミノ酸残基(Ala) をGly
に置き換えることにより形式的に誘導される GLP−１の
フラグメントを意味する。同様に、Lys³⁴(Ｎε−テトラ
デカノイル）− GLP−１（７−37）は34位のLys 残基の
ε−アミノ基がテトラデカノイル化されている GLP−１
（７−37）を意味する。本明細書においてＣ末端伸長さ
れた GLP−１類似体と言うとき、38位のアミノ酸残基は
特にことわりのない限りArg であり、39位の任意的なア
ミノ酸残基も特にことわりのない限りArg であり、そし
て40位の任意的なアミノ酸残基は特にことわりのない限
りAsp である。また、Ｃ末端伸長された類似体が41, 4
2, 43, 44又は45位にまで及ぶとき、この伸長のアミノ
酸配列は特にことわりのない限りヒトプレプログルカゴ
ンにおける対応の配列と同じである。

【００１９】広い観点において、本発明は GLP−１の誘
導体及びその類似体に関する。本発明に係る誘導体は興
味深い薬理特性を有し、特にその親ペプチドよりも長い
遅延型作用プロフィールを有する。本明細書において、
「類似体」なる表示は親ペプチドの１もしくは複数のア
ミノ酸残基が別のアミノ酸により置換されたペプチド、
及び／又は親ペプチドの１もしくは複数のアミノ酸残基
が欠失されたペプチド、及び／又は１もしくは複数のア
ミノ酸残基が親ペプチドに付加されたペプチドをいう。
かかる付加は親ペプチドのＮ末端もしくはＣ末端又はそ
の両者に施してよい。

【００２０】本明細書において用いる語「誘導体」と
は、親ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基が、例えば
アルキル化、アシル化、エステル形成又はアミド形成に
より化学修飾されたペプチドを意味する。本明細書にお
いて用いる「 GLP−１誘導体」は GLP−１又はその類似
体を意味する。本明細書において、かかる誘導体が形式
的に由来する親ペプチドはこの誘導体の「 GLP−１成
分」と時折り称する。

【００２１】好適な態様において、請求項１に記載の通
り、本発明は GLP−１誘導体であって、親ペプチドの少
なくとも１個のアミノ酸残基が親油性置換基を有し、但
し１個の親油性置換基しかなく、且つこの置換基が親ペ
プチドのＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基に付加されてい
るなら、この置換基はアルキル基又はωカルボン酸基を
有する基である GLP−１誘導体に関する。

【００２２】別の好適な態様において、請求項２に記載
の通り、本発明は１個の親油性置換基しか有さない GLP
−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項
３に記載の通り、本発明は GLP−１誘導体であって、１
個の親油性置換基しか有さず、かかる置換基がアルキル
基又はω−カルボン酸基を有する基であり、且つ親ペプ
チドのＮ末端アミノ酸残基に付加されている GLP−１誘
導体に関する。

【００２３】別の好適な態様において、請求項４に記載
の通り、本発明は GLP−１誘導体であって、１個の親油
性置換基しか有さず、かかる置換基がアルキル基又はω
−カルボン酸基を有する基であり、且つ親ペプチドのＣ
末端アミノ酸残基に付加されている GLP−１誘導体に関
する。別の好適な態様において、請求項５に記載の通
り、本発明は GLP−１誘導体であって、１個の親油性置
換基しか有さず、かかる置換基が親ペプチドのＮ末端又
はＣ末端アミノ酸残基ではない任意の一のアミノ酸残基
に付加されていることがある GLP−１誘導体に関する。

【００２４】別の好適な態様において、請求項６に記載
の通り、本発明は２個の親油性置換基が存在している G
LP−１誘導体である。別の好適な態様において、請求項
７に記載の通り、本発明は GLP−１誘導体であって２個
の親油性置換基が存在しており、一方がＮ末端アミノ酸
残基に付加され、他方がＣ末端アミノ酸残基に付加され
ている GLP−１誘導体に関する。

【００２５】別の好適な態様において、請求項８に記載
の通り、本発明は GLP−１誘導体であって２個の親油性
置換基が存在し、一方がＮ末端アミノ酸残基に付加さ
れ、他方がＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基ではないアミ
ノ酸残基に付加されている GLP−１誘導体に関する。別
の好適な態様において、請求項９に記載の通り、本発明
は GLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存在
し、一方がＣ末端アミノ酸残基に付加され、他方がＮ末
端又はＣ末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に付加
されている GLP−１誘導体に関する。

【００２６】更なる好適な態様において、請求項10に記
載の通り、本発明は GLP−１（７−Ｃ）の誘導体に関連
し、ここでＣは38, 39, 40, 41, 42, 43, 44及び45を含
んで成る群から選ばれ、かかる誘導体は親ペプチドのＣ
末端アミノ酸残基に付加されたたった１個の親油性置換
基を有する。更なる好適な態様において、本発明は親油
性置換基が４〜40個の炭素原子、より好ましくは８〜25
個の炭素原子を含んで成る GLP−１誘導体に関する。

【００２７】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって親油性置換基がアミノ酸残基に、そ
の親油性置換基のカルボキシル基がそのアミノ酸残基の
アミノ基とアミド結合を形成するように付加されている
GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、
本発明は GLP−１誘導体であって親油性置換基がアミノ
酸残基に、その親油性置換基のアミノ基がそのアミノ酸
残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付
加されている GLP−１誘導体に関する。

【００２８】更なる好適な態様において、本発明は親油
性置換基が親ペプチドにスペーサーを介して付加されて
いる GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様におい
て、本発明は親油性置換基が任意的にスペーサーを介し
て親ペプチドに含まれているLys 残基のε−アミノ基に
付加されている GLP−１誘導体に関する。

【００２９】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって親油性置換基が親ペプチドに、１〜
７個のメチレン基、好ましくは２個のメチレン基を有す
る枝分れしていないアルカンα，ω−ジカルボン酸基で
あるスペーサーを介して付加されており、ここでこのス
ペーサーが親ペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミ
ノ基との間で架橋を形成している、 GLP−１誘導体に関
する。

【００３０】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって親油性置換基が親ペプチドに、Cys
を除くアミノ酸残基又はジペプチド、例えば Gly−Lys
であるスペーサーを介して付加されている GLP−１誘導
体に関する。本明細書において、「ジペプチド、例えば
Gly−Lys 」なる表現はＣ末端アミノ酸残基がLys, His
又はTrp 、好ましくはLys であり、そしてＮ末端アミノ
酸残基がAla, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Le
u, Val, Phe 及びPro を含んで成る群から選ばれるもの
であるジペプチドを意味する。

【００３１】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cy
s を除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えば
Gly−Lys であるスペーサーを介して付加されており、
そしてここで親ペプチドのカルボキシル基がLys 残基又
はLys 残基含有ジペプチドのアミノ基とアミド結合を形
成しており、そしてこのLys 残基又はLys 残基含有ジペ
プチドの他方のアミノ基がこの親油性置換基のカルボキ
シル基とアミド結合を形成している GLP−１誘導体に関
する。

【００３２】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cy
s を除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えば
Gly−Lys であるスペーサーを介して付加されており、
そしてここで親ペプチドのアミノ基が当該アミノ酸残基
又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結
合を形成しており、そして当該アミノ酸残基又はジペプ
チドスペーサーの他方のアミノ基がこの親油性置換基の
カルボキシル基とアミド結合を形成している GLP−１誘
導体に関する。

【００３３】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cy
s を除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えば
Gly−Lys であるスペーサーを介して付加されており、
そしてここで親ペプチドのカルボキシル基が当該アミノ
酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのアミノ基
とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基
スペーサー又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基
がこの親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成して
いる GLP−１誘導体に関する。

【００３４】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cy
s を除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えば
Gly−Lys であるスペーサーを介して付加されており、
そしてここで親ペプチドのカルボキシル基がAsp もしく
はGlu であるスペーサー又はAsp もしくはGlu 残基含有
ジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成し
ており、そしてこのスペーサーのカルボキシル基がこの
親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している G
LP−１誘導体に関する。

【００３５】更なる好適な態様において、本発明は部分
的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン
骨格を含んで成る親油性置換基を有する GLP−１誘導体
に関する。更なる好適な態様において、本発明は直鎖又
は枝分れしたアルキル基である親油性置換基を有する G
LP−１誘導体に関する。

【００３６】更なる好適な態様において、本発明は直鎖
又は枝分れした脂肪酸のアシル基である親油性置換基を
有する GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様にお
いて、本発明はCH₃(CH₂)_nCO- （ここで、ｎは４〜38の
整数、好ましくは４〜24の整数である）を含んで成る群
から選ばれるアシル基、好ましくはCH₃(CH₂)₆CO-, CH
₃(CH₂)₈CO-, CH₃(CH₂)₁₀CO-, CH₃(CH₂)₁₂CO-, CH₃(CH₂)
₁₄CO-, CH₃(CH₂)₁₆CO-, CH₃(CH₂)₁₈CO-, CH₃(CH₂)₂₀CO-
及びCH₃(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれるアシル
基である親油性置換基を有する。

【００３７】更なる好適な態様において、本発明は直鎖
又は枝分れしたアルカンα，ω−ジカルボン酸のアシル
基である親油性置換基を有する GLP−１誘導体に関す
る。更なる好適な態様において、本発明は HOOC(CH₂)_m
CO- （ここで、ｍは４〜38の整数、好ましくは４〜24で
ある）を含んで成る群、より好ましくはHOOC(CH₂)₁ ₄CO
-, HOOC(CH₂)₁₆CO-, HOOC(CH₂)₁₈CO-, HOOC(CH₂)₂₀CO-
及びHOOC(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれるアシル
基である親油性置換基を有する GLP−１誘導体に関す
る。

【００３８】更なる好適な態様において、本発明は式CH
₃(CH₂)_p((CH₂)_qCOOH) CHNH-CO(CH₂)₂CO-（ここで、ｐ
及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33の整数、好
ましくは12〜28の整数である）の基である親油性置換基
を有する GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様に
おいて、本発明はCH₃(CH₂)_rCO-NHCH(COOH)(CH₂)₂CO-
（ここで、ｒは10〜24の整数である）の基である親油性
置換基を有する GLP−１誘導体に関する。

【００３９】更なる好適な態様において、本発明は式CH
₃(CH₂)_sCO-NHCH((CH₂)₂COOH)CO-（ここで、ｓは８〜24
の整数である）の基である親油性置換基を有する GLP−
１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明
は式COOH(CH₂)_tCO- （ここでｔは８〜24の整数であ
る）の基である親油性置換基を有する GLP−１誘導体に
関する。

【００４０】更なる好適な態様において、本発明は式-N
HCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)_uCH₃ （ここでｕは８〜18
の整数である）の基である親油性置換基を有する GLP−
１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明
は式-NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(CH₂)
_wCH₃ （ここでｗは10〜16の整数である）の基である親
油性置換基を有する GLP−１誘導体に関する。

【００４１】更なる好適な態様において、本発明は式-N
HCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(CH₂)_xCH₃
（ここでｘは10〜16の整数である）の基である親油性置
換基を有する GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態
様において、本発明は式-NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂
CH(COOH)NHCO(CH₂)_yCH₃ （ここでｙは０又は１〜22の
整数である）の基である親油性置換基を有する GLP−１
誘導体に関する。

【００４２】更なる好適な態様において、本発明は負に
帯電していることのある親油性置換基を有する GLP−１
誘導体に関する。かかる親油性置換基は例えばカルボキ
シル基を有する置換基であってよい。更なる好適な態様
において、本発明は GLP−１（１−45）又はその類似体
を含んで成る群から選ばれる親ペプチドに由来する GLP
−１誘導体に関する。

【００４３】更なる好適な態様において、本発明はGLP
−１（７−35）、 GLP−１（７−36）、 GLP−１（７−
36）アミド、 GLP−１（７−37）、 GLP−１（７−3
8）、 GLP−１（７−39）、 GLP−１（７−40）及び GL
P−１（７−41）又はその類似体を含んで成る群から選
ばれる GLP−１フラグメントに由来する GLP−１誘導体
に関する。

【００４４】更なる好適な態様において、本発明はGLP
−１（１−35）、 GLP−１（１−36）、 GLP−１（１−
36）アミド、 GLP−１（１−37）、 GLP−１（１−3
8）、 GLP−１（１−39）、 GLP−１（１−40）及び GL
P−１（１−41）又はその類似体を含んで成る群から選
ばれる GLP−１類似体に由来する GLP−１誘導体に関す
る。

【００４５】更なる好適な態様において、本発明は、全
部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が任
意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表
示の類似体が含んで成る、 GLP−１誘導体に関する。更
なる好適な態様において、本発明は、全部で15個まで、
好ましくは10個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによ
りコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換さ
れている誘導体を表示の類似体が含んで成る、 GLP−１
誘導体に関する。

【００４６】更なる好適な態様において、本発明は全部
で６個までのアミノ酸が遺伝子コードによりコードされ
うる別のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体
を表示類似体が含んで成る GLP−１誘導体に関する。更
なる好適な態様において、本発明は GLP−１（Ａ−Ｂ）
誘導体（ここでＡは１〜７の整数であり、そしてＢは38
〜45の整数である）又はその類似体であって、Ｃ末端ア
ミノ酸残基に付加されている１個の親油性置換基及び任
意的に他のいづれかのアミノ酸残基に付加された第二親
油性置換基を含んで成るものに関する。

【００４７】更なる好適な態様において、本発明に係る
誘導体にとっての親ペプチドは下記の群から選ばれる：
Arg²⁶− GLP−１（７−37）； Arg³⁴− GLP−１（７−3
7）； Lys³⁶− GLP−１（７−37）；Arg^26,34 Lys³⁶−
GLP−１（７−37）；Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−3
8）；Arg^26,34 Lys³⁹− GLP−１（７−39）；Arg^26,34
Lys⁴⁰− GLP−１（７−40）；Arg²⁶Lys³⁶−GLP −１
（７−37）；Arg²⁶Lys³⁶−GLP −１（７−37）；Arg
²⁶Lys³⁹−GLP −１（７−39）；Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP
−１（７−40）； Arg^26,34Lys^36,39− GLP−１（７−
39）； Arg^26,34Lys^36,40− GLP−１（７−40）；Gly⁸
Arg²⁶− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg³⁴− GLP−１
（７−37）；Gly⁸ Lys³⁶− GLP−１（７−37）； Gly⁸
Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34
Lys³⁹− GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34 Lys⁴⁰−
GLP−１（７−40）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁶− GLP−１（７
−37）；Gly⁸ Arg³⁴ Lys³⁶− GLP−１（７−37）；Gly⁸
Arg²⁶ Lys³⁹− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg³⁴ Lys⁴⁰
− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Arg^26,34Lys^36,39− GLP
−１（７−39）及びGly⁸ Arg^26,34Lys^36,40− GLP−１
（７−40）。

【００４８】更なる好適な態様において、本発明に係る
誘導体にとっての親ペプチドは下記の群から選ばれる：
Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁹ G
LP−１（７−39）；Arg² ^6,34 Lys⁴⁰ GLP−１（７−4
0）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（７−41）；Arg^26,34Lys
⁴² GLP−１（７−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１（７−
43）；Arg^26,34 Lys ⁴⁴ GLP−１（７−44）；Arg^26,34 L
ys⁴⁵ GLP−１（７−45）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（１
−38）；Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−１（１−39）；Arg^26,34
Lys⁴⁰ GLP−１（１−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１
（１−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１（１−42）；Arg
^26,34 Lys⁴³ GLP−１（１−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP
−１（１−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（１−45）；
Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（２−38）；Arg^26,34 Lys³⁹ G
LP−１（２−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰ GLP−１（２−4
0）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（２−41）；Arg^26,34 Ly
s⁴² GLP−１（２−42）；Arg^26, ³⁴ Lys⁴³ GLP−１（２
−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１（２−44）；Arg^26,34
Lys⁴⁵ GLP−１（２−45）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１
（３−38）；Arg^26,34 Lys³⁹GLP−１（３−39）；Arg
^26,34 Lys⁴⁰ GLP−１（３−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP
−１（３−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１（３−42）；
Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１（３−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ G
LP−１（３−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（３−4
5）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（４−38）；Arg^26,34 Ly
s³⁹ GLP−１（４−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰ GLP−１（４
−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（４−41）；Arg^26,34
Lys⁴² GLP−１（４−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１
（４−43）；Arg² ^6,34 Lys⁴⁴ GLP−１（４−44）；Arg
^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（４−45）；Arg^26,34Lys³⁸ GLP−
１（５−38）；Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−１（５−39）；Ar
g^26,34 Lys ⁴⁰ GLP−１（５−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP
−１（５−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１（５−42）；
Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１（５−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ G
LP−１（５−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（５−4
5）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（６−38）；Arg^26,34 Ly
s³⁹ GLP−１（６−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰ GLP−１（６
−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（６−41）；Arg^26,34
Lys⁴² GLP−１（６−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１
（６−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１（６−44）；Arg
^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（６−45）； Arg²⁶ Lys³⁸ GLP−
１（１−38）； Arg³⁴ Lys³⁸ GLP−１（１−38）； Arg
^26,34Lys^36,38 GLP−１（１−38）； Arg²⁶ Lys ³⁸ GLP
−１（７−38）； Arg³⁴ Lys³⁸ GLP−１（７−38）； A
rg^26,34Lys^36,38GLP−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁸
GLP−１（７−38）； Arg²⁶ Lys³⁹ GLP−１（１−3
9）； Arg³⁴ Lys³⁹ GLP−１（１−39）； Arg^26,34Lys
^36,39 GLP−１（１−39）； Arg²⁶ Lys³⁹ GLP−１（７
−39）； Arg³⁴ Lys³⁹ GLP−１（７−39）及び Arg
^26,34Lys^36,39 GLP−１（７−39）。

【００４９】更なる好適な態様において、本発明は親ペ
プチドが下記の群から選ばれる GLP−１誘導体に関す
る。 Arg²⁶− GLP−１（７−37）， Arg³⁴− GLP−１
（７−37）， Lys³⁶− GLP−１（７−37），Arg^26,34 L
ys³⁶− GLP−１（７−37）， Arg ²⁶ Lys³⁶− GLP−１
（７−37）， Arg³⁴ Lys³⁶− GLP−１（７−37），Gly⁸
Arg ²⁶− GLP−１（７−37），Gly⁸ Arg³⁴− GLP−１
（７−37），Gly⁸ Lys³⁶− GLP−１（７−37），Gly⁸ A
rg^26,34Lys³⁶− GLP−１（７−37），Gly⁸ Arg²⁶ Lys
³⁶− GLP−１（７−37）及びGly⁸ Arg³⁴ Lys³⁶− GLP−
１（７−37）。

【００５０】更なる好適な態様において、本発明は親ペ
プチドが下記の群から選ばれる GLP−１誘導体に関す
る。 Arg²⁶ Lys³⁸− GLP−１（７−38）， Arg^26,34Ly
s³⁸−GLP−１（７−38）， Arg^26,34Lys^36,38− GLP
−１（７−38）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁸− GLP−１（７−3
8）及びGly⁸ Arg^26,34Lys^36,38− GLP−１（７−3
8）。更なる好適な態様において、本発明は親ペプチド
が下記の群から選ばれる GLP−１誘導体に関する。 Arg
²⁶ Lys³⁹− GLP−１（７−39）， Arg^26,34Lys^36,39−
GLP−１（７−39），Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁹− GLP−１（７
−39）及びGly⁸ Arg²⁶ ^,34Lys^36,39− GLP−１（７−3
9）。

【００５１】更なる好適な態様において、本発明は親ペ
プチドが下記の群から選ばれる GLP−１誘導体に関す
る。 Arg³⁴ Lys⁴⁰− GLP−１（７−40）， Arg^26,34Ly
s^36,40− GLP−１（７−40），Gly⁸ Arg³⁴ Lys⁴⁰− GLP
−１（７−40）及びGly⁸ Arg²⁶ ^,34Lys^36,40− GLP−１
（７−40）。

【００５２】更なる好適な態様において、本発明は下記
の群から選ばれる GLP−１誘導体に関する：Lys²⁶(Ｎε
−テトラデカノイル）− GLP−１（７−37）；Lys³⁴(Ｎ
ε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−37）；Lys
^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイル）−
GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノ
イル）− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−37）；Ar
g²⁶Lys³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−
37）；Lys²⁶(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７
−38）；Lys³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−38）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカノイ
ル）− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラ
デカノイル）− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε
−テトラデカノイル）− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys
^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−38）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）−
GLP−１（７−38）；Lys²⁶(Ｎε−テトラデカノイル）
− GLP−１（７−39）；Lys³⁴(Ｎε−テトラデカノイ
ル）− GLP−１（７−39）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−テ
トラデカノイル）− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys
²⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−39）；
Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７
−39）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカノイ
ル）− GLP−１（７−39）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−テトラ
デカノイル）− GLP−１（７−39）；Lys²⁶(Ｎε−テト
ラデカノイル）− GLP−１（７−40）；Lys³⁴(Ｎε−テ
トラデカノイル）− GLP−１（７−40）；Lys^26,34−ビ
ス（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−40）；
Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７
−40）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP
−１（７−40）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラ
デカノイル）− GLP−１（７−40）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε
−テトラデカノイル）− GLP−１（７−40）；Lys²⁶(Ｎ
ε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−36）；Lys
³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−36）；L
ys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−36）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイル）−
GLP−１（７−36）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノ
イル）− GLP−１（７−36）；

【００５３】Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカ
ノイル）− GLP−１（７−36）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−テ
トラデカノイル）− GLP−１（７−36）；Lys²⁶(Ｎε−
テトラデカノイル）− GLP−１（７−35）；Lys³⁴(Ｎε
−テトラデカノイル）− GLP−１（７−35）；Lys^26,34
−ビス（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−3
5）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−
１（７−35）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）
− GLP−１（７−35）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−
テトラデカノイル）− GLP−１（７−35）；Arg²⁶Lys
³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−35）；L
ys²⁶(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−36）
アミド；Lys³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−36）アミド；Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカ
ノイル）− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎ
ε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−36）アミド；
Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７
−36）アミド；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデ
カノイル）− GLP−１（７−36）アミド；Arg²⁶Lys
³⁴(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−36）ア
ミド；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）−
GLP−１（７−37）；Lys²⁶(Ｎε−テトラデカノイル)A
rg³⁴− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラ
デカノイル)Arg³⁴− GLP−１（７−37）；Arg^26,34 Lys
³⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−37）；
Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP
−１（７−37）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカ
ノイル）− GLP−１（７−38）；Lys²⁶(Ｎε−テトラデ
カノイル)Arg³⁴− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎ
ε−テトラデカノイル)Arg³⁴− GLP−１（７−38）；Ar
g^26,34 Lys³⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−テトラデカノイ
ル）− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε
−テトラデカノイル）− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Arg
²⁶ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−
39）；

【００５４】Lys²⁶(Ｎε−テトラデカノイル)Arg³⁴− G
LP−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイ
ル)Arg³⁴− GLP−１（７−39）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε
−テトラデカノイル）− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg
^26,34Lys³⁶(Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７
−39）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）
− GLP−１（７−40）；Lys²⁶(Ｎε−テトラデカノイ
ル)Arg³⁴− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−テ
トラデカノイル)Arg³⁴− GLP−１（７−40）；Arg^26,34
Lys³⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−4
0）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−テトラデカノイル）
− GLP−１（７−40）；Lys²⁶(Ｎε−（ω−カルボキシ
ノナデカノイル））− GLP−１（７−37）；Lys³⁴(Ｎε
−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７
−37）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキシノナ
デカノイル））− GLP−１（７−37);Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε
−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７
−37）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカ
ノイル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys^26,34−ビ
ス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP
−１（７−37）；Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナ
デカノイル））− GLP−１（７−38）；Lys³⁴（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
38）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデ
カノイル））− GLP−１（７−38);Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
38）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノ
イル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−
１（７−38）；

【００５５】Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカ
ノイル））− GLP−１（７−39）；Lys³⁴（Ｎε−（ω
−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−3
9）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデ
カノイル））− GLP−１（７−39);Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
39）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノ
イル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−
１（７−39）；Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデ
カノイル））− GLP−１（７−40）；Lys³⁴（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
40）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデ
カノイル））− GLP−１（７−40);Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
40）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノ
イル））− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−
１（７−40）；Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデ
カノイル））− GLP−１（７−36）；Lys³⁴（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
36）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデ
カノイル））− GLP−１（７−36);Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−
36）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノ
イル））− GLP−１（７−36）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−
１（７−36）；

【００５６】Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカ
ノイル））− GLP−１（７−36）アミド；Lys³⁴（Ｎε
−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７
−36）アミド；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキ
シノナデカノイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gl
y⁸ Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））
− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（ω
−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−36）
アミド；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−カルボキ
シノナデカノイル））− GLP−１（７−36）アミド；Ly
s²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− G
LP−１（７−35）；Lys³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノ
ナデカノイル））− GLP−１（７−35）；Lys^26,34−ビ
ス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP
−１（７−35);Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノ
ナデカノイル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ Lys
³⁴（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP
−１（７−35）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（ω−
カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−35）；
Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε
−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７
−37）；Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル）)Arg³⁴− GLP−１（７−37）；

【００５７】Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナ
デカノイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−37);Arg^26,34 Lys
³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP
−１（７−37);Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（ω−カル
ボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−37）；Arg
²⁶Lys³⁴(Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））
− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（ω
−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−3
8）；Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル）)Arg³⁴− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴− GLP−１
（７−38);Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノ
ナデカノイル））− GLP−１（７−38);Arg^26,34 Lys³⁸
（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−
１（７−38);Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（ω−カルボ
キシノナデカノイル））− GLP−１（７−38）；Arg²⁶
Lys³⁴(Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− G
LP−１（７−39）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カ
ルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−39）；Ly
s²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴
− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（ω−カル
ボキシノナデカノイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−39);Ar
g^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１（７−39);

【００５８】Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（ω−カルボ
キシノナデカノイル））− GLP−１（７−39）；Arg²⁶
Lys³⁴(Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル））− G
LP−１（７−40）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（ω−カ
ルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７−40）；Ly
s²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴
− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（ω−カル
ボキシノナデカノイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−40);Ar
g^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１（７−40);Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε
−（ω−カルボキシノナデカノイル））− GLP−１（７
−40）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−37）；Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコ
ロイル））− GLP−１（７−37）；Lys^26,34−ビス（Ｎ
ε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−3
7）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））
− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオ
キシコロイル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys
^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− G
LP−１（７−37）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（７−デオキシ
コロイル））− GLP−１（７−37）；Lys²⁶（Ｎε−
（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−38）；Ly
s³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１
（７−38）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコ
ロイル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−38）；Gl
y⁸ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−
１（７−38）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デ
オキシコロイル））− GLP−１（７−38）；

【００５９】Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（７−デオキシコロイ
ル））− GLP−１（７−38）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デ
オキシコロイル））− GLP−１（７−39）；Lys³⁴（Ｎ
ε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−3
9）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコロイ
ル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７
−デオキシコロイル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ L
ys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１
（７−39）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオ
キシコロイル））− GLP−１（７−39）；Arg²⁶Lys
³⁴(Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７
−39）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−40）；Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコ
ロイル））− GLP−１（７−40）；Lys^26,34−ビス（Ｎ
ε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−4
0）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））
− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオ
キシコロイル））− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys
^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− G
LP−１（７−40）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（７−デオキシ
コロイル））− GLP−１（７−40）；Lys²⁶（Ｎε−
（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−36）；Ly
s³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１
（７−36）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコ
ロイル））− GLP−１（７−36）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−36）；Gl
y⁸ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−
１（７−36）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デ
オキシコロイル））− GLP−１（７−36）；Arg²⁶Lys
³⁴(Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７
−36）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−35）；Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコ
ロイル））− GLP−１（７−35）；Lys^26,34−ビス（Ｎ
ε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−3
5）；

【００６０】Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイ
ル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（７
−デオキシコロイル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ L
ys^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−35）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（７−デオキ
シコロイル））− GLP−１（７−35）；Lys²⁶（Ｎε−
（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−36）アミ
ド；Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP
−１（７−36）アミド；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（７−
デオキシコロイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gl
y⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−
１（７−36）アミド；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキ
シコロイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸ Lys
^26,34−ビス（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− G
LP−１（７−36）アミド；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（７−デ
オキシコロイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸
Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− G
LP−１（７−37）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロ
イル）)Arg³⁴− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε
−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−3
7）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイ
ル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ
ε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７−3
7）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−3
7）；Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−3
7）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイル））− GLP−
１（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））− G
LP−１（７−37）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））
− GLP−１（７−37）；

【００６１】Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−37）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（コ
ロイル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys
³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７
−38）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル）)Arg
³⁴− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７−デ
オキシコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−38）；Arg
^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GL
P−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（７−デオ
キシコロイル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Arg
^26,34Lys³⁶(Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP
−１（７−38）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−38）；Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−38）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コ
ロイル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−
（コロイル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys^26,34
−ビス（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−38）；
Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−3
8）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイ
ル））− GLP−１（７−39）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デ
オキシコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−39）；Gly⁸ L
ys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴− GLP−
１（７−39）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（７−デオキシ
コロイル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg^26,34Ly
s³⁶(Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７
−39）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７
−39）；Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７
−39）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））−
GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−39）；

【００６２】Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−39）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（コ
ロイル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys
³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GLP−１（７
−40）；Lys²⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル）)Arg
³⁴− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（７−デ
オキシコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−40）；Arg
^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（７−デオキシコロイル））− GL
P−１（７−40）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（７−
デオキシコロイル））− GLP−１（７−40）；Lys
²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−40）；Lys
³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−40）；Lys
^26,34−ビス（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−4
0）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１
（７−40）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−40）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロ
イル））− GLP−１（７−40）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−
（コロイル））− GLP−１（７−40）；Lys²⁶（Ｎε−
（コロイル））− GLP−１（７−36）；Lys³⁴（Ｎε−
（コロイル））− GLP−１（７−36）；Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−36）；Gly⁸ L
ys²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−36）；Gl
y⁸ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−3
6）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイル））−
GLP−１（７−36）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−36）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−35）；Lys³⁴（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−35）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−
（コロイル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎ
ε−（コロイル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ Lys³⁴
（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ L
ys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７
−35）；

【００６３】Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−35）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−36）アミド；Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））
− GLP−１（７−36）アミド；Lys^26,34−ビス（Ｎε−
（コロイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸ Lys
²⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−36）アミ
ド；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７
−36）アミド；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−36）アミド；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε
−（コロイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸ A
rg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−3
7）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル）)Arg³⁴− GLP−１
（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コロイル）)Arg³⁴−
GLP−１（７−37）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ
ε−（コロイル））− GLP−１（７−37）；Lys²⁶（Ｎ
ε−（リトコロイル））− GLP−１（７−37）；Lys³⁴
（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−37）；Ly
s^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１
（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル））−
GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−37）；Ar
g²⁶Lys³⁴(Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−
37）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−38）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル）)Arg³⁴−
GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コロイ
ル）)Arg³⁴− GLP−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎ
ε−（コロイル））− GLP−１（７−38）；Arg^26,34 L
ys³⁸（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−38）；Gl
y⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（コロイル））− GLP−１
（７−38）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル））− GLP
−１（７−38）；Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））−
GLP−１（７−38）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコ
ロイル））− GLP−１（７−38）；

【００６４】Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル））−
GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−38）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス
（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−38）；Ar
g²⁶Lys³⁴(Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−
38）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（コロイル））− GLP
−１（７−39）；Lys²⁶（Ｎε−（コロイル）)Arg³⁴−
GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（コロイ
ル）)Arg³⁴− GLP−１（７−39）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎ
ε−（コロイル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg
^26,34Lys³⁶(Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−3
9）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１
（７−39）；Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））− GLP
−１（７−39）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リ
トコロイル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎ
ε−（リトコロイル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ L
ys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１
（７−39）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（リトコロイル））−
GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（コロ
イル））− GLP−１（７−40）；Lys²⁶（Ｎε−（コロ
イル）)Arg³⁴− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε
−（コロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−40）；Arg^26,34
Lys³⁶（Ｎε−（コロイル））− GLP−１（７−40）；
Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（コロイル））− GLP−１
（７−40）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル））− GLP
−１（７−40）；Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））−
GLP−１（７−40）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコ
ロイル））− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−
（リトコロイル））− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Lys³⁴
（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−40）；Gl
y⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイル））− GLP
−１（７−40）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−37）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコ
ロイル））− GLP−１（７−36）；

【００６５】Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））− GLP
−１（７−36）；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−36）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リ
トコロイル））− GLP−１（７−36）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎ
ε−（リトコロイル））− GLP−１（７−36）；Gly⁸ L
ys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１
（７−36）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−（リトコロイル））−
GLP−１（７−36）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−35）；Lys³⁴（Ｎε−（リトコ
ロイル））− GLP−１（７−35）；Lys^26,34−ビス（Ｎ
ε−（リトコロイル））− GLP−１（７−35）；Gly⁸ L
ys²⁶（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−3
5）；Gly⁸ Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−
１（７−35）；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコ
ロイル））− GLP−１（７−35）；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎε−
（リトコロイル））− GLP−１（７−35）；Lys²⁶（Ｎ
ε−（リトコロイル））− GLP−１（７−36）アミド；
Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−3
6）アミド；Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−36）アミド；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε
−（リトコロイル））− GLP−１（７−36）アミド；Gl
y⁸ Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−
36）アミド；Gly⁸ Lys^26,34−ビス（Ｎε−（リトコロ
イル））− GLP−１（７−36）アミド；Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ
ε−（リトコロイル））− GLP−１（７−36）アミド；
Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−
１（７−37）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル）)Arg³⁴
− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リトコロ
イル）)Arg³⁴− GLP−１（７−37）；Arg^26,34 Lys
³⁶（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−37）；
Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１
（７−37）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（コロイ
ル））− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε
−（リトコロイル））− GLP−１（７−38）；Lys
²⁶（Ｎε−（リトコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−3
8）；

【００６６】Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル）)Arg
³⁴− GLP−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（リ
トコロイル））− GLP−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁸
（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−38）；Gl
y⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（コロイル））− GLP−１
（７−38）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−39）；Lys²⁶（Ｎε−（リトコ
ロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎ
ε−（リトコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−39）；Ar
g^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１
（７−39）；Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（リトコロイ
ル））− GLP−１（７−39）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁴（Ｎε
−（リトコロイル））− GLP−１（７−40）；Lys
²⁶（Ｎε−（リトコロイル）)Arg³⁴− GLP−１（７−4
0）；Gly⁸ Lys²⁶（Ｎε−（リトコロイル）)Arg³⁴− GL
P−１（７−40）；Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（リトコロ
イル））− GLP−１（７−40）及びGly⁸ Arg^26,34Lys
³⁶(Ｎε−（リトコロイル））− GLP−１（７−40）。

【００６７】更なる好適な態様において、本発明は GLP
−１誘導体及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体
を含んで成る薬理組成物に関する。更なる好適な態様に
おいて、本発明は GLP−１（７−37）に比べて遅延型の
作用プロフィールを有する医薬の調製のための本発明に
係る GLP−１誘導体の利用に関する。

【００６８】更なる好適な態様において、本発明は非イ
ンスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用を
有する医薬の調製のための本発明に係る GLP−１誘導体
の利用に関する。更なる好適な態様において、本発明は
インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用
を有する医薬の調製のための本発明に係る GLP−１誘導
体の利用に関する。

【００６９】更なる好適な態様において、本発明は肥満
症の処置のための遅延型作用を有する医薬の調製のため
の本発明に係る GLP−１誘導体の利用に関する。更なる
好適な態様において、本発明はインスリン依存性又は非
インスリン依存性慢性糖尿病の処置を必要とする患者の
かかる処置の方法であって、治療学的に有効な量の請求
項１記載の GLP−１誘導体を薬理学的に許容される担体
と共に当該患者に投与することを含んで成る方法に関す
る。発明の詳細な説明 GLP−１誘導体の満足たる遅延型作用プロフィールを得
るため、 GLP−１成分に付加された親油性置換基は好ま
しくは４〜40個の炭素原子、特に８〜25個の炭素原子を
含んで成る。この親油性置換基は GLP−１成分のアミノ
基に当該親油性置換基のカルボキシル基を介して付加さ
れてよく、これによりそれが付加されているアミノ酸残
基のアミノ基とアミド結合を形成している。他方、この
親油性置換基は前記アミノ酸残基に、その親油性置換基
のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基とアミ
ド結合を形成するように付加されていてよい。更に任意
的に、この親油性置換基は GLP−１成分にエステル結合
を介して連結していてよい。形式的には、このエステル
は GLP−１成分のカルボキシル基と意図する置換基のヒ
ドロキシル基との反応、又は GLP−１成分のヒドロキシ
ル基と意図する置換基のカルボキシルとの反応のいづれ
かにより形成されうる。更なる選択として、この親油性
置換基は GLP−１成分の第一アミノ基に導入するアルキ
ル基であってよい。

【００７０】本発明の一の好適な態様において、その親
油性置換基は GLP−１成分にスペーサーを介して、その
スペーサーのカルボキシル基が GLP−１成分のアミノ基
とアミド結合を形成するようにして付加されている。適
当なスペーサーの例はコハク酸、Lys 、Glu もしくはAs
p 、又はジペプチド、例えば Gly−Lys である。スペー
サーがコハク酸の場合、その一方のカルボキシル基はア
ミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、そ
してその他方のカルボキシル基は親油性置換基のアミノ
基とアミド結合を形成してよい。スペーサーがLys, Glu
又はAsp の場合、そのカルボキシル基はアミノ酸残基の
アミノ基とアミド結合を形成してよく、そしてそのアミ
ノ基は親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形
成してよい。Lys をスペーサーとして使用する場合、あ
る状況においては別のスペーサーをLys のε−アミノ基
と親油性置換基との間に挿入してよい。一の好適な態様
において、かかる別のスペーサーは、Lys のε−アミノ
基及び親油性置換基の中に存在するアミノ基とアミド結
合を形成するコハク酸である。別の好適な態様において
は、かかる別のスペーサーはLys のε−アミノ基とアミ
ド結合を、そして親油性置換基の中に存在するカルボキ
シル基と別のアミド結合を形成するGlu 又はAsp であ
り、即ち親油性置換基はＮε−アシル化リジン残基であ
る。

【００７１】本発明の別の好適な態様において、この親
油性置換基は負に帯電した基を有する。負に帯電しうる
一の好適な基はカルボン酸基である。親ペプチドは、当
該ポリペプチドをコードするDNA 配列を含んで成り、且
つ当該ポリペプチドを発現することのできる宿主細胞を
適当な栄養培地の中で、このペプチドの発現を可能にす
る条件下で培養し、その後得られるペプチドをこの培養
物から回収することを含んで成る方法により製造できう
る。

【００７２】細胞を培養するために用いる培地は宿主細
胞を増殖させるために適当な任意の慣用の培地、例えば
最少培地又は適当な補助剤を含む複合培地であってよ
い。適当な培地は商業的供給者から入手できるか、又は
公開のレシピ（例えば、アメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクションのカタログ中）に従って調製されう
る。細胞により産生されるペプチドは慣用の手順、例え
ば宿主細胞を遠心分離又は濾過により培地から分離し、
その上清液又は濾液のタンパク質性成分を塩、例えば硫
酸アンモニウムにより沈殿させ、注目のペプチドのタイ
プに依存して様々なクロマトグラフィー手順、例えばイ
オン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフ
ィー、アフィニティークロマトグラフィー等により精製
することにより、培養培地から回収できうる。

【００７３】親ペプチドをコードするDNA 配列は適切に
はゲノム又はcDNA起源であってよく、例えばゲノム又は
cDNAライブラリーを調製し、そして当該ペプチド全体又
は一部をコードするDNA 配列を標準の技術に従って合成
オリゴヌクレオチドプローブを用いてハイブリダイゼー
ションさせることにより得られる（例えば、Sambrook,
J. Fritsh, EF and Maniatis, T, Molecular Cloning :
A Laboratory ManualCold Spring Harbor Laboratory
Press, New York, 1989を参照のこと）。当該ペプチド
をコードするDNA 配列は確立された標準方法、例えばBe
aucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (198
1), 1859-1869により発表されたホスホラミジット法又
はMatthes ら、EMBO Journal 3 (1984), 801-805により
発表された方法により合成的に調製されもする。DNA 配
列は例えば米国特許第 4,683,202号又はSaiki ら、Scie
nce 239 (1988), 487-491 に記載の通りにして特異的プ
ライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によっても調製
される。

【００７４】当該DNA 配列は任意のベクターに挿入して
よく、そのベクターは組換DNA 手順に簡単に委ねられう
るものであり、そしてベクターの選択はそれを導入する
宿主細胞に依存するであろう。かくして、このベクター
は自己複製式ベクター、即ち、染色体外質として存在す
るベクターであって、その複製が染色体複製とは独立し
ているもの、例えばプラスミドであってよい。他方、こ
のベクターは宿主細胞の中に導入したとき、宿主細胞の
ゲノムの中に組込まれ、そしてそれが組込まれた染色体
と一緒に複製するものであってよい。

【００７５】このベクターは、当該ペプチドをコードす
るDNA 配列がDNA の転写のために必要な更なるセグメン
ト、例えばプロモーターにその中で作用可能式に連結さ
れている発現ベクターであることが好ましい。当該プロ
モーターは選定の宿主細胞の中で転写活性を示し、且つ
宿主細胞と相同性は異種であるタンパク質をコードする
遺伝子に由来しうるDNA 配列であってよい。様々な宿主
細胞内で本発明のペプチドをコードするDNA の転写を指
令するための適当なプロモーターの例は当業界において
周知である。例えば、Sambrookら、前掲を参照のこと。

【００７６】当該ペプチドをコードするDNA 配列は、必
要なら、適当なターミネーター、ポリアデニル化シグナ
ル、転写エンハンサー配列及び転写エンハンサー配列に
作用可能式に連結されていてもよい。本発明の組換ベク
ターは更にベクターが注目の宿主細胞の中で複製できる
ようにするDNA 配列を含んで成りうる。当該ベクターは
更に選択マーカー、例えば宿主細胞の欠陥を補う産物の
遺伝子、又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシ
ン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマ
イシン、ヒグロマイシンもしくはメトトレキセートに対
する耐性を授ける遺伝子も含んで成りうる。

【００７７】本発明の親ペプチドを宿主細胞の分泌経路
へと誘導するため、組換ベクターの中に分泌シグナル配
列（リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても
知られる）を施してよい。この分泌シグナル配列は当該
ペプチドをコードするDNA 配列に適正なリーディングフ
レームで連結されている。分泌シグナル配列は一般に当
該ペプチドをコードするDNA 配列の５’側に位置する。
この分泌シグナル配列は、当該ペプチドと通常一体化し
たもの、又は別の分泌タンパク質をコードする遺伝子に
由来するものであってよい。

【００７８】当該ペプチドをコードするDNA 配列、プロ
モーター、並びに任意のターミネーター及び／もしくは
分泌シグナル配列をそれぞれライゲーションし、そして
それらを複製のために必要な情報を含む適当なベクター
の中に挿入するために利用する手順は当業者に周知であ
る（例えば、Sambrookら、前掲参照のこと）。当該DNA
配列又は組換ベクターを導入する宿主細胞は当該ペプチ
ドを産生できる任意の細胞であってよく、そして細菌、
酵母、真菌及び高等真核細胞が挙げられる。周知であ
り、且つ当業界に使用されている適当な宿主細胞の例
は、限定することなく、Ｅ．コリ (E.coli) 、サッカロ
マイセス・セレビジエ（Saccharomyces cerevisiae) 、
又は哺乳動物BHK もしくはCHO 細胞系である。

【００７９】本発明に係る GLP−成分として有用であり
うる化合物の例は国際特許出願WO87/06941（The Genera
l Hospital Corporation) に記載され、それは GLP−１
（７−37）を含んで成るペプチドフラグメント及びその
機能性誘導体、並びにインスリン向性剤としてのその利
用に関連している。更なる GLP−１類似体は国際特許出
願第90/11296号（The General Hospital Corporation)
に記載され、それは GLP−１（７−36）及びその機能性
誘導体を含んで成り、そして GLP−１（１−36）又は G
LP−１（１−37）のインスリン向性活性より高いインス
リン向性活性を有するペプチドフラグメント、並びにイ
ンスリン向性剤としてのその利用に関連する。

【００８０】国際特許出願第91/11457号（Buckley ら）
は活性 GLP−１ペプチド７−34，７−35，７−36及び７
−37の類似体を開示し、それらも本発明に係る GLP−１
成分として有用でありうる。薬理組成物本発明に係る GLP−１誘導体を含む薬理組成物はかかる
処置を必要とする患者に非経腸式に投与してよい。非経
腸投与はシリンジ、任意的にペン様シリンジを介する皮
下、筋肉内又は静脈内注射により実施できうる。他方、
非経腸式投与は点滴ポンプを介して実施できうる。更に
任意なものも、鼻又は肺スプレーの形態の GLP−１誘導
体の投与のための粉末又は液体でありうる組成物であ
る。更に任意なものとして、本発明の GLP−１誘導体は
例えばパッチ、任意的にはイオン導入パッチから経皮的
に、又は経粘膜的に、例えば頬的に投与してもよい。

【００８１】本発明の GLP−１誘導体を含む薬理組成物
は例えばRemingtons Pharmaceutical Sciences, 1985又
はRemington : The Science and Practice of Pharmac
y、第19版、1995に記載の慣用の技術により調製し得
る。かくして、本発明の GLP−１誘導体の注射用組成物
は、成分を適宜溶解及び混合して所望の最終製品にする
ことを包含する薬理産業の慣用の技術を利用して調製で
きる。

【００８２】一の手順に従うと、 GLP−１誘導体を、調
製する組成物の最終容量よりも若干少ない量の水の中に
溶解する。等張剤、保存剤及び緩衝剤を必要なだけ加
え、そしてその溶液のpHを、必要なら、酸、例えば塩
酸、又は塩基、例えば水性水酸化ナトリウムを必要なだ
け用いて調整する。最後に、溶液の容量を水で調整し、
成分の所望の濃度を得る。

【００８３】等張剤の例は塩化ナトリウム、マンニトー
ル及びグリセロールである。保存剤の例はフェノール、
ｍ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート及
びベンジルアルコールである。適当な緩衝剤の例は酢酸
ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。上記成分の他
に、本発明に係る GLP−１誘導体を含む溶液は GLP−１
誘導体の溶解度及び／又は安定性を高めるために界面活
性剤を更に含みうる。

【００８４】所定のペプチドの鼻投与のための組成物
は、例えばヨーロッパ特許第272097（Novo Nordisk A/
S）又はWO93/18785に記載の通りにして調製できうる。
本発明の一の好適な態様に従うと、 GLP−１誘導体は注
射による投与のために適当な組成物の形態で供与され
る。かかる組成物は即使用型注射用溶液であるか、又は
注射する前に溶媒に溶かさなければならない一定量の固
体組成物、例えば連結乾燥製品であってよい。当該注射
用溶液は約２mg／ml以上、好ましくは約５mg／ml以上、
より好ましくは約10mg／ml以上の GLP−１誘導体、そし
て好ましくは約 100mg／ml以上の GLP−１誘導体を含
む。

【００８５】本発明の GLP−１誘導体は様々な病気の処
置に利用できる。使用すべき特定のGLP−１誘導体及び
任意の患者にとっての最適用量レベルは処置すべき病
気、並びに様々な要因、例えば採用する特異的なペプチ
ド誘導体の効能、患者の年齢、体重、肉体的活力、及び
食事、他の薬剤との考えられる組合せ、並びに症例の症
度に依存するであろう。本発明の GLP−１誘導体の用量
は当業者により個別の患者について決定されることが推
漿される。

【００８６】特に、 GLP−１誘導体は非インスリン依存
性慢性糖尿病の処置及び／又は肥満症の処置のための遅
延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のために有
用であろうと考えられる。本発明を以下の限定でない実
施例により更に説明する。実施例商業的に入手できる化学品について下記の符号を使用す
る： DMF ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド NMP ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン EDPA：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン EGTA：エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエ
ーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸 GTP ：グアノシン５’−三リン酸 TFA ：トリフルオロ酢酸 THF ：テトラヒドロフラン Myr-ONSu：テトラデカノン酸２，５−ジオキソピロリジ
ン−１−イルエステル Pal-ONSu：ヘキサデカノン酸２，５−ジオキソピロリジ
ン−１−イルエステル Ste-ONSu：オクタデカノン酸２，５−ジオキソピロリジ
ン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₆-COONSu：ω−カルボキシヘプタノン酸２，
５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₀-COONSu:ω−カルボキシウンデカノン酸
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₂-COONSu:ω−カルボキシトリデカノン酸
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₄-COONSu:ω−カルボキシペンタデカノン酸
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₆-COONSu:ω−カルボキシヘプタデカノン酸
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₈-COONSu:ω−カルボキシノナデカノン酸
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル略語： PDMS：プラスマ脱離マススペクトル MALDI-MS：マトリックス補助レーザー脱離／イオン化マ
ススペクトル HPLC：高性能液体クロマトグラフィー amu ：原子質量単位分析プラスマ脱離マススペクトルサンプルの調製：サンプルを 0.1％の TFA／EtOH（１：
１）の中に１μｇ／μｌの濃度で溶かす。このサンプル
溶液（５〜10μｌ）をニトロセルロース標的（Bio-ion
AB, Uppsala, Sweden)の上に載せ、そしてその標的表面
に２分間収着させる。次いでその標的を２×25μｌの
0.1％のTFA ですすぎ、そしてスピン乾燥させる。最後
に、ニトロセルロース標的を標的回転木場に入れ、そし
てマススペクトロメーターの中に導入する。MS分析：PDMS分析をBio-ion 20タイム・オブ・フライト
（飛行時間）装置（Bio-ion Nardic AB, Uppsala, Swed
en) を利用して実施した。15kVの加速電圧を適用し、そ
して 252−Cf核分裂画分によるニトロセルロース表面の
ボンバードメントにより形成される分子イオンをストッ
プ検出器に向けて加速させた。得られるタイム・オブ・
フライトスペクトルを、Ｈ⁺及びNO⁺イオンをそれぞれ
ｍ／ｚ１及び30を利用して真のマススペクトルへと較
正した。マススペクトルは15〜20分に対応する 1.0×10
⁶回の核分裂現象について概して積算した。得られる代
入質量は全てアイソトープ式に平均化した分子量に対応
する。質量代入の精度は一般に 0.1％より良い。

【００８７】MALDI−MS MALDI−TOF MS分析は遅延型抽出器（delayed extractio
n) の備った、リニアモードで作動するVoyager RP装置
（Per Septive Biosystems Inc., Framingham,MA)を利
用して実施した。アルファーシアノ−４−ヒドロキシ−
桂皮酸をマトリックスとして用い、そして質量代入は外
部較正に基づく。

【００８８】実施例１Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−3
7）の合成表題の化合物を GLP−１（７−37）から合成した。 GLP
−１（７−37）（25mg，7.45μｍ）、EDPA(26.7mg, 208
μｍ）、NMP (520μｌ）及び水(260μｌ）の混合物を室
温で５分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (6
2.5μｌ）中の Myr−ONSu(2.5mg, 7.67μｍ）の溶液を
加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪し、そし
て20分放置した。40分の総反応時間経過後、反応を50％
の水性エタノール（12.5ml）中のグリシン(12.5mg, 166
μmol)の溶液の添加により停止させた。表題の化合物を
この反応混合物からシアノプロピルカラム(Zorbax 300
SB−CN) 及び標準アセトニトリル／TFA 系を利用するHP
LCにより単離した。収量：1.3mg （理論収量の 4.9％に
相当）。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニト
リル勾配は60分かけて０→ 100％とした。単離した生成
物をPDMSにより分析し、そしてプロトン化分子イオンの
ｍ／ｚ値は3567.9±３と認められた。かくして得られる
分子量は3566.9±３amu であった（理論値：3565.9am
u)。アシル化の位置（Lys²⁶)はスタフィロコッカス・ア
ウレウス（Staphylococcus aureus)Ｖ８プロテアーゼに
よる表題の化合物の酵素切断及びその後のPDMSによるペ
プチドフラグメントの質量決定により確認した。表題の
化合物に加えて、２種類のその他のGLP−１誘導体がこ
の反応混合物から、同一のクロマトグラフィーカラム及
びより浅い勾配（60分かけて35→38％のアセトニトリ
ル）を利用することにより単離した。

【００８９】実施例２Lys³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１（７−3
7）の合成表題の化合物は実施例１記載の反応混合物からHPLCによ
り単離された。PDMS分析は3567.7±３のｍ／ｚプロトン
化分子イオンを供した。かくして分子量は3566.7±３am
u であった（理論値：3565.9amu)。アシル化部位は分断
パターンを基礎に決定した。

【００９０】実施例３Lys^26,34−ビス（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−37）の合成表題の化合物は実施例１記載の反応混合物からHPLCによ
り単離された。PDMS分析は3778.4±３のｍ／ｚプロトン
化分子イオンを供した。かくして分子量は3777.4±３am
u であった（理論値：3776.1amu)。

【００９１】実施例４Lys²⁶（Ｎε−テトラデカノイル)Arg³⁴− GLP−１（７
−37）の合成表題の化合物を Arg³⁴− GLP−１（７−37）から合成し
た。 Arg³⁴− GLP−１（７−37）（５mg，1.47μｍ）、
EDPA(5.3mg, 41.1μｍ）、NMP (105μｌ）及び水（50μ
ｌ）を室温で５分静かに振盪した。得られる混合物に N
MP (17.8μｌ）中の Myr−ONSu(0.71mg, 2.2μｍ）の溶
液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、
次いで20分放置した。30分の総反応時間経過後、反応を
50％の水性エタノール(2.5ml）中のグリシン（25mg, 3
3.3μｍ）の溶液の添加により停止させた。この反応混
合物を実施例１に記載の通りにHPLCにより精製した。PD
MSは3594.9±３のｍ／ｚプロトン化分子イオンを供し
た。かくして分子量は3593.9±３amu であった（理論
値：3593.9amu)。

【００９２】実施例５Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− G
LP−１（７−37）の合成表題の化合物はQCB より購入したGly⁸ Arg^26,34Lys³⁶
− GLP−１（７−37）から合成した。Gly⁸ Arg^26,34Ly
s³⁶− GLP−１（７−37）(1.3mg, 0.39μｍ）、EDPA
(1.3mg, 10μｍ）、NMP (125μｌ）及び水（30μｌ）の
混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物
にNMP (3.6ml) 中の Myr−ONSu (0.14mg,0.44μｍ）の
溶液を加え、その反応混合物を室温で15分静かに振盪さ
せた。反応を50％の水性エタノール（10μｌ）中のグリ
シン(0.1mg, 1.33μｍ）の溶液の添加により停止させ
た。この反応混合物をHPLCにより精製し、そして表題の
化合物（60μｇ，４％）が単離された。

【００９３】実施例６Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−テトラデカノイル）− GLP−１
（７−37）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−37）−OH（5.0mg, 1.4
77μmol)、EDPA（5.4mg, 41.78μmol)、NMP (105μｌ）
及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物に NMP（18μｌ）中の Myr−ONSu
（0.721mg, 2.215μmol)の溶液を加えた。この反応混合
物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に45分
放置した。反応を50％の水性エタノール(250μｌ）中の
グリシン(2.5mg, 33.3μmol)の溶液の添加により停止さ
せた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax
300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカ
ラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分
かけて０→ 100％とした。表題の化合物（1.49mg, 28
％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析し
た。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3595±３であっ
た。かくして得られる分子量は3594±３amu であった
（理論値3594amu)。

【００９４】実施例７Lys^26,34ビス（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP −１（７−37）−OH(70mg, 20.85μmol)、EDPA (7
5.71mg, 585.8μmol)、NMP (1.47μｌ）及び水(700μ
ｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる
混合物に NMP(686μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₈−COONSu
(27.44mg, 62.42μmol)の溶液を加え、この反応混合物
を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放
置した。反応を50％の水性エタノール（3.44μｌ）中の
グリシン (34.43mg, 458.7μmol)の溶液の添加により停
止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zor
bax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA 系を
利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
のカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は
60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物(8.6mg, 10
％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析し
た。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4006±３であっ
た。かくして得られる分子量は4005±３amu であった
（理論値4005amu)。

【００９５】実施例８Arg^26,34Lys³⁶(Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−36）−OH (5.06mg, 1.
52μmol)、EDPA（5.5mg, 42.58μmol)、NMP (106μｌ）
及び水(100μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物に NMP (33.2μｌ）中のHOOC−（CH
₂)₁₈−COONSu（1.33mg, 3.04μmol)の溶液を加え、この
反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で
更に 2.5ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(250
μｌ）中のグリシン(2.50mg, 33.34μmol)の溶液の添加
により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカ
ラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／
TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物
（0.46mg, ８％）が単離され、そしてその生成物をPDMS
により分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は36
52±３であった。かくして得られる分子量は3651±３am
u であった（理論値3651amu)。

【００９６】実施例９Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH(5.556mg, 1.
57μmol)、EDPA(5.68mg, 43.96μmol)、NMP (116.6μ
ｌ）及び水 (50μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪
させた。得られる混合物に NMP (34.5μｌ）中のHOOC−
（CH₂)₁₈−COONSu（1.38mg, 3.14μmol)の溶液を加え、
この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室
温で更に 2.5ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール
(250μｌ）中のグリシン(2.5mg, 33.3μmol)の溶液の添
加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピル
カラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル
／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精
製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニト
リル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物
(0.7mg, 12％）が単離され、そしてその生成物をPDMSに
より分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3866
±３であった。かくして得られる分子量は3865±３amu
であった（理論値3865amu)。

【００９７】実施例10Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））− GLP−１−（７−37）−OHの合成 Arg³⁴− GLP−１（７−37）−OH(5.04mg, 1.489μmo
l)、EDPA(5.39mg, 41.70μmol)、NMP (105μｌ）及び水
(50μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得
られる混合物に NMP (18μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₈−CO
ONSu（1.31mg, 2.97μmol)の溶液を加え、この反応混合
物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に30分
放置した。反応を50％の水性エタノール(246μｌ）中の
グリシン(2.46mg, 32.75μmol)の溶液の添加により停止
させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorba
x 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利
用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この
カラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60
分かけて０→ 100％とした。表題の化合物(1.2mg, 22
％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析し
た。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3709±３であっ
た。かくして得られる分子量は3708±３amu であった
（理論値3708amu)。

【００９８】実施例11Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴− GLP−１（７−37）−OH (5.8mg, 1.714μmo
l)、EDPA(6.20mg, 47.99μmol)、NMP (121.8μｌ）及び
水 (58μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。
得られる混合物に NMP (52.8μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₆
−COONSu(2.11mg,5.142μmol)の溶液を加えた。この反
応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更
に２ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(283μ
ｌ）中のグリシン(2.83mg, 37.70μmol)の溶液の添加に
より停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラ
ム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TF
A 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物 (0.
81mg, 13％）が単離され、そしてその生成物をPDMSによ
り分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3681±
３であった。かくして得られる分子量は3680±３amu で
あった（理論値3680amu)。

【００９９】実施例12Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−37）−OH(3.51mg, 1.0
36μmol)、EDPA(3.75mg, 29.03μmol)、 NMP (73.8μ
ｌ）及び水 (35μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪
させた。得られる混合物に NMP (31.8μｌ）中のHOOC−
（CH₂)₁₆−COONSu（1.27mg, 3.10μmol)の溶液を加え、
この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室
温で更に２時間10分放置した。反応を50％の水性エタノ
ール(171μｌ）中のグリシン(1.71mg, 22.79μmol)の溶
液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプ
ロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニ
トリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセ
トニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の
化合物(0.8mg, 21％）が単離され、そしてその生成物を
PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値
は3682±３であった。かくして得られる分子量は3681±
３amu であった（理論値3681amu)。

【０１００】実施例13Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH (5.168mg,
1.459μmol)、EDPA(5.28mg, 40.85μmol)、NMP (108.6
μｌ）及び水 (51.8μｌ）の混合物を室温で10分静かに
振盪させた。得られる混合物に NMP (45μｌ）中のHOOC
−（CH₂)₁₆−COONSu（1.80mg, 4.37μmol)の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で10分静かに振盪させ、次い
で室温で更に２時間15分放置した。反応を50％の水性エ
タノール(241μｌ）中のグリシン(2.41mg, 32.09μmol)
の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシア
ノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセ
トニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そして
アセトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表
題の化合物(0.8mg, 14％）が単離され、そしてその生成
物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／
ｚ値は3838±３であった。かくして得られる分子量は38
37±３amu であった（理論値3837amu)。

【０１０１】実施例14Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル））− GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−36）−OH(24.44mg, 7.
34μmol)、EDPA(26.56mg, 205.52μmol)、NMP (513μ
ｌ）及び水(244.4μｌ）の混合物を室温で５分静かに振
盪させた。得られる混合物に NMP (1.21ml）中のHOOC−
（CH₂)₁₆−COONSu(9.06mg, 22.02μmol)の溶液を加え、
この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室
温で更に30分放置した。反応を50％の水性エタノール
（1.21ml）中のグリシン(12.12mg, 161.48μmol)の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニト
リル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化
合物(7.5mg, 28％）が単離され、そしてその生成物をPD
MSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は
3625±３であった。かくして得られる分子量は3624±３
amu であった（理論値3624amu)。

【０１０２】実施例15Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−37）−OH(4.2mg, 1.24
μmol)、EDPA(4.49mg,34.72μmol)、 NMP (88.2μｌ）
及び水 (42μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP (30.25μｌ）中のHOOC−（CH
₂)₁₀−COONSu（1.21mg, 3.72μmol)の溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温
で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノール(204
μｌ）中のグリシン(2.04mg, 27.28μmol)の溶液の添加
により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカ
ラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／
TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物
(0.8mg, 18％）が単離され、そしてその生成物をPDMSに
より分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3598
±３であった。かくして得られる分子量は3597±３amu
であった（理論値3597amu)。

【０１０３】実施例16Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH(5.168mg, 1.
46μmol)、EDPA(5.28mg, 40.88μmol)、NMP (108.6μ
ｌ）及び水 (51.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振
盪させた。得られる混合物に NMP (35.8μｌ）中のHOOC
−（CH₂)₁₀−COONSu（1.43mg, 4.38μmol)の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に50分放置した。反応を50％の水性エタノー
ル(241μｌ）中のグリシン(2.41mg, 32.12μmol)の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニト
リル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化
合物 (0.85mg, 16％）が単離され、そしてその生成物を
PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値
は3753±３であった。かくして得られる分子量は3752±
３amu であった（理論値3752amu)。

【０１０４】実施例17Arg^26,34ビス（Ｎε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP −１（７−37）−OH (10.0mg, 2.98μmol)、EDPA(1
0.8mg, 83.43μmol)、NMP (210μｌ）及び水(100μｌ）
の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合
物に NMP (73μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₀−COONSu (2.92
mg, 8.94μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で
５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置した。
反応を50％の水性エタノール(492μｌ）中のグリシン
(4.92mg, 65.56μmol)の溶液の添加により停止させた。
その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB
−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは
65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて
０→ 100％とした。表題の化合物(1.0mg, ９％）が単離
され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロト
ン化分子イオンのｍ／ｚ値は3781±３であった。かくし
て得られる分子量は3780±３amu であった（理論値3780
amu)。

【０１０５】実施例18Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））− GLP１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−36）−OH(15.04mg, 4.
52μmol)、EDPA(16.35mg, 126.56μmol)、NMP (315.8μ
ｌ）及び水(150.4μｌ）の混合物を室温で10分静かに振
盪させた。得られる混合物にNMP (111μｌ）中のHOOC−
（CH₂)₁₀−COONSu(4.44mg, 13.56μmol)の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノー
ル(750μｌ）中のグリシン (7.5mg, 99.44μmol)の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニト
リル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化
合物 (3.45mg, 22％）が単離され、そしてその生成物を
PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値
は3540±３であった。かくして得られる分子量は3539±
３amu であった（理論値3539amu)。

【０１０６】実施例19Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴− GLP−１（７−37）−OH (5.87mg, 1.73μmo
l)、EDPA(6.27mg, 48.57μmol)、NMP (123.3μｌ）及び
水 (58.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させ
た。得られる混合物に NMP (42.5μｌ）中のHOOC−（CH
₂)₁₀−COONSu(1.70g, 5.20μmol)の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で
更に40分放置した。反応を50％の水性エタノール(286μ
ｌ）中のグリシン(2.86mg, 286μmol)の溶液の添加によ
り停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム
(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA
系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物 (1.
27mg, 20％）が単離され、そしてその生成物をPDMSによ
り分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3597±
３であった。かくして得られる分子量は3596±３amu で
あった（理論値3596amu)。

【０１０７】実施例20Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴− GLP−１（７−37）−OH(4.472mg, 1.32μmo
l)、EDPA(4.78mg, 36.96μmol)、 NMP (94μｌ）及び水
(44.8μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。
得られる混合物に NMP (18μｌ）中のHOOC−（CH₂)₆−
COONSu(1.07g, 3.96μmol)の溶液を加えた。この反応混
合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に１
時間50分放置した。反応を50％の水性エタノール(218μ
ｌ）中のグリシン(2.18mg, 29.04μmol)の溶液の添加に
より停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラ
ム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TF
A 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物(0.5
mg, 11％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより
分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3540±３
であった。かくして得られる分子量は3539±３amu であ
った（理論値3539amu)。

【０１０８】実施例21Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH (5.168mg,
1.459μmol)、EDPA(5.28mg, 40.85μmol)、NMP (108.6
μｌ）及び水 (51.6μｌ）の混合物を室温で10分静かに
振盪させた。得られる混合物に NMP (29.5μｌ）中のHO
OC−（CH₂)₆−COONSu (1.18mg, 4.37μmol)の溶液を加
えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次
いで室温で更に１時間50分放置した。反応を50％の水性
エタノール(240μｌ）中のグリシン(2.40mg, 32.09μmo
l)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシ
アノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のア
セトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そし
てアセトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。
表題の化合物(0.5mg, ９％）が単離され、そしてその生
成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ
／ｚ値は3697±３であった。かくして得られる分子量は
3695±３amu であった（理論値3695amu)。

【０１０９】実施例22Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−37）−OH (5.00mg, 1.
47μmol)、EDPA(5.32mg, 41.16μmol)、NMP (105μｌ）
及び水 (50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物に NMP (29.8μｌ）中のHOOC−（CH
₂)₆−COONSu (1.19mg, 4.41μmol)の溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温
で更に２ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(242
μｌ）中のグリシン(2.42mg, 32.34μmol)の溶液の添加
により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカ
ラム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／
TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物
(0.78mg, 15％）が単離され、そしてその生成物をPDMS
により分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は35
42±３であった。かくして得られる分子量は3541±３am
u であった（理論値3541amu)。

【０１１０】実施例23Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））− GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−36）−OH (5.00mg, 1.
50μmol)、EDPA(5.44mg, 42.08μmol)、NMP (210μｌ）
及び水 (50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物に NMP (30.5μｌ）中のHOOC−（CH
₂)₆−COONSu(1.22mg, 4.5μmol)の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で
更に２ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(247μ
ｌ）中のグリシン (2.47mg, 33.0μmol)の溶液の添加に
より停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラ
ム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TF
A系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物(0.7
1mg, 14％）が単離され、そしてその生成物をPDMSによ
り分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3484±
３であった。かくして得られる分子量は3483±３amu で
あった（理論値3483amu)。

【０１１１】実施例24Lys^26,34ビス（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP −１（７−37）− OH (10mg, 2.5μmol)、EDPA(10.
8mg, 83.56μmol)、NMP (210μｌ）及び水(100μｌ）の
混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物
に NMP (60.5μｌ）中のHOOC−（CH₂)₆−COONSu (2.42
mg, 8.92μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温
で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２時間35分放
置した。反応を50％の水性エタノール(492μｌ）中のグ
リシン(4.92mg, 65.54μmol)の溶液の添加により停止さ
せた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax
300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカ
ラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分
かけて０→ 100％とした。表題の化合物 (2.16mg,24
％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析し
た。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3669±３であっ
た。かくして得られる分子量は3668±３amu であった
（理論値3668amu)。

【０１１２】実施例25Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（ω−カルボキシペンタデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴GLP −１（７−37）−OH (4.472mg, 1.321μmo
l)、EDPA(4.78mg, 36.99μmol)、NMP(93.9μｌ）及び水
(44.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。
得られる混合物に NMP (38μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₄−
COONSu (1.519mg,3.963μmol)の溶液を加えた。この反
応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更
に１ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(218μ
ｌ）中のグリシン(2.18mg, 29.06μmol)の溶液の添加に
より停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラ
ム(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TF
A 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物 (0.
58mg, 12％）が単離され、そしてその生成物をPDMSによ
り分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3654±
３であった。かくして得られる分子量は3653±３amu で
あった（理論値3653amu)。

【０１１３】実施例26Arg^26,34 Lys³⁶（Ｎε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））− GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−36）−OH (5.00mg, 1.
50μmol)、EDPA(5.44mg, 42.08μmol)、NMP (210μｌ）
及び水 (50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物に NMP (18μｌ）中のHOOC−（CH₂)
₁₄−COONSu(1.72mg, 4.5μmol)の溶液を加えた。この反
応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更
に１ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(248μ
ｌ）中のグリシン (2.48mg, 33μmol)の溶液の添加によ
り停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム
(Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル／TFA
系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物 (0.
58mg, 11％）が単離され、そしてその生成物をPDMSによ
り分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3596±
３であった。かくして得られる分子量は3595±３amu で
あった（理論値3595amu)。

【０１１４】実施例27リトコール酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル
エステルの合成 10℃に保ったリトコール酸（5.44ｇ，14.34mmol)、Ｎ−
ヒドロキシスクシニミド（1.78ｇ，15.0mmol）、無水 T
HF(120ml）及び無水アセトニトリル（30ml）の混合物に
無水THF 中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(3.44mg, 16.67mmol）の溶液を加えた。この反応混合
物を周囲温度で16ｈ撹拌し、濾過し、そして真空濃縮し
た。その残渣をジクロロメタン(450ml）に溶かし、10％
の水性Na ₂CO₃溶液（２×150ml)及び水（２×150ml)で洗
い、そして乾かした（MgSO₄)。濾過し、そして濾液を真
空濃縮し、結晶残渣を得た。その残渣をジクロロメタン
（30ml）及びｎ−ヘプタン（30ml）の混合物から再結晶
化させ、結晶固体として表題の化合物（3.46ｇ, 51％）
を得た。

【０１１５】実施例28Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−リトコリル）− GLP−１（７−3
7）−OHの合成 Arg³⁴GLP −１（７−37）−OH(4.472mg, 1.32μmol)、
EDPA(4.78mg, 36.96μmol)、NMP(94μｌ）及び水 (44.8
μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られ
る混合物に NMP (46.8μｌ）中のリトコール酸２，５−
ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（1.87mg, 3.
96μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静
かに振盪させ、次いで室温で更に１ｈ放置した。反応を
50％の水性エタノール(218μｌ）中のグリシン(2.18mg,
29.04μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応
混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN）及
び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加
熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100
％とした。表題の化合物 (1.25mg, 25％）が単離され、
そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分
子イオンのｍ／ｚ値は3744±３であった。かくして得ら
れる分子量は3743±３amu であった（理論値3743amu)。

【０１１６】実施例29Ｎα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBU^tの合成Ｈ−Glu (OH)− OBU^t(2.5ｇ，12.3mmol) 、DMF (283m
l) 及びEDPA（1.58ｇ，12.3mmol) の懸濁物に DMF (59m
l) 中の Myr−ONSu(4.0ｇ，12.3mmol) の溶液を滴下し
た。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、次いで20mlの
総容量へと真空濃縮した。その残渣を５％の水性クエン
酸(250ml) 及び酢酸エチル(150ml) で分配し、そして相
分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣
を DMF (40ml) に溶かした。得られる溶液を０℃に保っ
た10％の水性クエン酸溶液(300ml)に滴下した。沈殿化
合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オー
ブンの中で乾かした。乾燥化合物を DMF (23ml) に溶か
し、そしてHONSu (1.5ｇ，13mmol) を加えた。得られる
混合物にジクロロメタン（47ml) 中のＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（2.44ｇ，11.9mmol) の溶液
を加えた。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、そして
沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン／
２−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得
た（3.03ｇ，50％）。

【０１１７】実施例30Glu^22,23,30Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（γ−グルタミル
（Ｎα−テトラデカノイル）））− GLP−１（７−38）
−OHの合成 Glu^22,23,30Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH
(1.0mg, 0.272μmol)、EDPA（0.98mg，7.62μmol)、NM
P(70μｌ）及び水（70μｌ）の混合物を室温で５min 静
かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の
通りにして調製した NMP (10.4μｌ）中のＮα−テトラ
デカノイル−Glu (ONSu)− OBu^t(0.41mg, 0.816μmol)
の溶液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪
し、次いで室温で更に45分放置した。その反応を50％の
水性エタノール（45μｌ）中のグリシン(0.448mg, 5.98
μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5％の水性酢
酸アンモニウム溶液(0.9ml) を加え、そして得られる混
合物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カ
ートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性
アセトニトリル（10ml) で洗い、そして最後に TFA (10
ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。そ
の溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノ
プロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセト
ニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてア
セトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題
の化合物（0.35mg, 32％）を単離し、そしてその生成物
をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ
値は4012±３であった。かくして得られる分子量は4011
±３amu であった（理論値4011amu)。

【０１１８】実施例31Glu^23,26 Arg³⁴ Lys³⁸（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα
−テトラデカノイル）））− GLP−１（７−38）−OHの
合成 Glu^23,26 Arg³⁴ Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH(6.07m
g, 1.727μmol)、EDPA(6.25mg, 48.36μmol)、NMP (425
μｌ）及び水(425μｌ）の混合物を室温で５min 静かに
振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通り
にして調製したNMP (66.3μｌ）中のＮα−テトラデカ
ノイル−Glu (ONSu)− OBu^t(2.65mg,5.18μmol)の溶液
を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、次
いで室温で更に45分放置した。その反応を50％の水性エ
タノール(285μｌ）中のグリシン（2.85mg, 38.0μmol)
の溶液の添加により停止させた。 0.5％の水性酢酸アン
モニウム溶液(5.4ml) を加え、そして得られる混合物を
Varian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリ
ッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセト
ニトリル（10ml) で洗い、そして最後に TFA (10ml) に
よる溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出
液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピ
ルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリ
ル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニ
トリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合
物（0.78mg, 12％）を単離し、そしてその生成物をPDMS
により分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は38
54±３であった。かくして得られる分子量は3853±３am
u であった（理論値3853amu)。

【０１１９】実施例32Lys^26,34ビス（Ｎε−（ω−カルボキシトリデカノイ
ル））− GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(30mg, 8.9μmol)、EDPA(32.3m
g, 250μmol)、NMP (2.1ml) 及び水(2.1ml) の混合物を
室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (3
18μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₂−COONSu（12.7mg, 35.8μ
mol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間40
分静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノール(335
μｌ）中のグリシン(3.4mg, 44.7μmol)の溶液の添加に
より停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラ
ム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル／TF
A 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物（10
mg, 29％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより
分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3840±３
であった。かくして得られる分子量は3839±３amu であ
った（理論値3839amu)。

【０１２０】実施例33Lys^26,34−ビス（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−テト
ラデカノイル）））− GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(300mg, 79.8μmol)、EDPA(288.
9mg, 2.24μmol)、NMP(21ml）及び水（21ml）の混合物
を室温で５min 静かに振盪させた。得られる混合物に、
実施例29に記載の通りにして調製した NMP (4.08ml) 中
のＮα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBu^t(163m
g, 319.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温
で５分静かに振盪し、次いで室温で更に１ｈ放置した。
その反応を50％の水性エタノール（13.2ml）中のグリシ
ン(131.8mg, 1.76μmol)の溶液の添加により停止させ
た。 0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液(250ml) を加
え、そして得られる混合物を４つに分けた。各部をVari
an 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ
上に固定し、その固定化化合物を 0.1％の水性TFA (3.5
ml) で洗い、そして最後に70％の水性アセトニトリル
（４ml）による溶出によりカートリッジから遊離させ
た。合わせた溶出液を 0.1％の水性TFA (300ml) で希釈
した。その沈殿化合物を遠心分離により回収し、 0.1％
の水性 TFA (50ml) で洗い、そして最後に遠心分離によ
り単離した。この沈殿物に TFA (60ml) を加え、そして
得られる反応混合物を室温で１時間30分撹拌した。過剰
のTFA を真空除去し、そしてその残渣を水（50ml) の中
に注いだ。その沈殿化合物をシアノプロピルカラム(Zor
bax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル／TFA 系を
利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そ
のカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は
60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物（27.3mg,
８％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析し
た。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4036±３であっ
た。かくして得られる分子量は4035±３amu であった
（理論値4035amu)。

【０１２１】実施例34Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシペンタデカノ
イル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH(30mg, 8.9μ
mol)、EDPA(32.3mg, 250μmol)、NMP (2.1ml) 及び水
(2.1ml) の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得ら
れる混合物にNMP (343μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₄−COON
Su（13.7mg, 35.8μmol)の溶液を加え、この反応混合物
を室温で１ｈ静かに振盪させた。反応を50％の水性エタ
ノール(335μｌ）中のグリシン(3.4mg, 44.7μmol)の溶
液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプ
ロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニ
トリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセ
トニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の
化合物(4.8mg, 14％）が単離され、そしてその生成物を
PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値
は3894±３であった。かくして得られる分子量は3893±
３amu であった（理論値3893amu)。

【０１２２】実施例35Ｎα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)− OBU^tの合成Ｈ−Glu (OH)− OBU^t(4.2ｇ，20.6mmol) 、DMF (500m
l) 及びEDPA（2.65ｇ，20.6mmol) の懸濁物にDMF (100m
l) 中の Pal−ONSu(7.3ｇ，20.6mmol) の溶液を滴下し
た。この反応混合物を室温で64ｈ撹拌し、次いで20mlの
総容量へと真空濃縮した。その残渣を10％の水性クエン
酸(300ml) 及び酢酸エチル(250ml) で分配し、そして相
分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣
を DMF (50ml) に溶かした。得られる溶液を０℃に保っ
た10％の水性クエン酸溶液(500ml)に滴下した。沈殿化
合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オー
ブンの中で乾かした。乾燥化合物を DMF (45ml) に溶か
し、そしてHONSu(2.15ｇ，18.7mmol) を加えた。得られ
る混合物にジクロロメタン（67ml) 中のＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(3.5ｇ，17mmol) の溶液を
加えた。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、そして沈
殿化合物を濾過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン／２
−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た
(6.6ｇ，72％）。

【０１２３】実施例36Lys^26,34−ビス（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−テト
ラデカノイル）））− GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(10mg, 2.9μmol)、EDPA (10.8m
g, 83.4μmol)、NMP(0.7ml）及び水(0.7ml）の混合物を
室温で５min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実
施例33に記載の通りにして調製した NMP (4.08ml) 中の
Ｎα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)− OBu^t(163mg,
319.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で１
時間20分静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノ
ール(492μｌ）中のグリシン(4.9mg, 65.6μmol)の溶液
の添加により停止させた。 0.5％の水性酢酸アンモニウ
ム溶液（９ml) を加え、そして得られる混合物を Varia
n １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上
に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリ
ル（10ml）で洗い、そして最後に TFA (10ml) による溶
出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真
空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラ
ム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル／TF
A 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題の化合物(2.4
mg, 20％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分
析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4092±３で
あった。かくして得られる分子量は4091±３amu であっ
た（理論値4091amu)。

【０１２４】実施例37Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−ヘキサ
デカノイル）））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴− GLP−１（７−37）−OH（3.7mg, 1.1μmol)、E
DPA(4.0mg, 30.8μmol)、アセトニトリル(260μｌ）及
び水(260μｌ）の混合物を室温で５min 静かに振盪させ
た。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして調
製したアセトニトリル（44.2μｌ）中のＮα−ヘキサデ
カノイル−Glu (ONSu)− OBu^t(1.8mg,3.3μmol)の溶液
を加え、その反応混合物を室温で１時間20分静かに振盪
した。その反応を50％の水性エタノール(181μｌ）中の
グリシン(1.8mg, 24.2μmol)の溶液の添加により停止さ
せた。 0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液（12ml) 及び
NMP (300μｌ）を加え、そして得られる混合物を Varia
n １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上
に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリ
ル（10ml）で洗い、そして最後に TFA (６ml) による溶
出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室
温で２ｈ放置し、次いで真空乾燥した。その反応混合物
をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準
のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、
そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とし
た。表題の化合物（0.23mg, ６％）を単離し、そしてそ
の生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオン
のｍ／ｚ値は3752±３であった。かくして得られる分子
量は3751±３amu であった（理論値3751amu)。

【０１２５】実施例38Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−テト
ラデカノイル）））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（７−38）−OH(14mg, 4.0μmo
l)、EDPA(14.3mg, 110.6μmol)、NMP (980ml）及び水(9
80ml）の混合物を室温で５min 静かに振盪させた。得ら
れる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNM
P (303μｌ）中のＮα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)
− OBu^t(12.1mg, 23.7μmol)の溶液を加え、その反応
混合物を室温で２ｈ静かに振盪した。その反応を50％の
水性エタノール(652μｌ）中のグリシン(6.5mg, 86.9μ
mol)の溶液の添加により停止させた。 0.5％の水性酢酸
アンモニウム溶液（50ml) を加え、そして得られる混合
物を Varian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カー
トリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性ア
セトニトリル（10ml）で洗い、そして最後に TFA (６m
l) による溶出によりカートリッジから遊離させた。そ
の溶出液を室温で１時間45分放置し、次いで真空乾燥し
た。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax300 SB−C
N) 及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65
℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０
→ 100％とした。表題の化合物(3.9mg, 26％）を単離
し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン
化分子イオンのｍ／ｚ値は3881±３であった。かくして
得られる分子量は3880±３amu であった（理論値3880am
u)。

【０１２６】実施例39Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシペンタデカノ
イル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH(14mg, 4.0μ
mol)、EDPA(14.3mg, 111μmol)、NMP (980μｌ) 及び水
(980ml) の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得ら
れる混合物にNMP (114μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₄−COON
Su(4.5mg, 11.9μmol)の溶液を加えた。この反応混合物
を室温で１時間45分静かに振盪させた。反応を50％の水
性エタノール(148μｌ）中のグリシン(1.5mg, 19.8μmo
l)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシ
アノプロピルカラム(Zorbax 300SB−CN) 及び標準のア
セトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そし
てアセトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。
表題の化合物(3.9mg, 26％）が単離され、そしてその生
成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ
／ｚ値は3809±３であった。かくして得られる分子量は
3808±３amu であった（理論値3808amu)。

【０１２７】実施例40Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−テト
ラデカノイル）））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（７−38）−OH(14mg, 4.0μmo
l)、EDPA(14.3mg, 110.6μmol)、NMP (980ml）及び水(9
80ml）の混合物を室温で５min 静かに振盪させた。得ら
れる混合物に、実施例35に記載の通りにして調製したNM
P (160μｌ）中のＮα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)
− OBu^t(6.4mg, 11.9μmol)の溶液を加え、その反応混
合物を室温で１時間20分静かに振盪した。その反応を50
％の水性エタノール(653μｌ）中のグリシン(6.5mg, 87
μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5％の水性酢
酸アンモニウム溶液（50ml) を加え、そして得られる混
合物を Varian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カ
ートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性
アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後に TFA(６m
l) による溶出によりカートリッジから遊離させた。そ
の溶出液を室温で１時間30分放置し、次いで真空乾燥し
た。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−
CN) 及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65
℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０
→ 100％とした。表題の化合物(7.2mg, 47％）を単離
し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン
化分子イオンのｍ／ｚ値は3881±３であった。かくして
得られる分子量は3880±３amu であった（理論値3880am
u)。

【０１２８】実施例41Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸（Ｎε−ヘキサデカノイル）
− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH
(1.0mg, 0.27μmol)、EDPA(0.34mg, 2.7μmol)及び DMS
O (600μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。
得られる混合物に NMP（７μｌ）中の Pal−ONSu(0.28m
g, 0.8μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で
５分静かに振盪させ、次いで室温で更に６ｈ放置した。
反応を50％の水性エタノール(163μｌ）中のグリシン
(1.6mg, 21.7μmol)の溶液の添加により停止させた。そ
の反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−
CN) 及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65
℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０
→ 100％とした。表題の化合物（0.17mg, 16％）が単離
され、そしてその生成物を MALDI−MSにより分析した。
プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3961±３であった。
かくして得られる分子量は3960±３amu であった（理論
値3960amu)。

【０１２９】実施例42Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（ω−カルボキシトリデカノイ
ル））− GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34 Lys³⁸− GLP−１（７−38）−OH(14mg, 4.0μ
mol)、EDPA(14.3mg, 111μmol)、NMP (980ml）及び水(9
80ml）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られ
る混合物にNMP (105μｌ）中のHOOC−（CH₂)₁₂−COONSu
(4.2mg, 11.9μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を
室温で１時間50分静かに振盪させた。反応を50％の水性
エタノール(652μｌ）中のグリシン(6.5mg, 87μmol)の
溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノ
プロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセト
ニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてア
セトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％とした。表題
の化合物(5.8mg, 39％）が単離され、そしてその生成物
を MALDI−MSにより分析した。プロトン化分子イオンの
ｍ／ｚ値は3780±３であった。かくして得られる分子量
は3779±３amu であった（理論値3781amu)。

【０１３０】実施例43Arg³⁴Lys²⁶（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−テトラ
デカノイル）））− GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴− GLP−１（７−37）−OH(15mg, 4.4μmol)、ED
PA(16mg, 124μmol)、NMP(２ml）及び水(4.8ml）の混合
物を室温で５min 静かに振盪させた。得られる混合物
に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP (303μ
ｌ）中のＮα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBu^t
(12.1mg, 23.7μmol)の溶液を加え、その反応混合物を
室温で２ｈ静かに振盪した。その反応を50％の水性エタ
ノール(652μｌ）中のグリシン(6.5mg, 86.9μmol)の溶
液の添加により停止させた。 0.5％の水性酢酸アンモニ
ウム溶液（50ml) を加え、そして得られる混合物を Var
ian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ
上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニト
リル（10ml）で洗い、そして最後に TFA (６ml) による
溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を
室温で１時間45分放置し、そして真空乾燥した。その残
渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標
準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱
し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→ 100％
とした。表題の化合物(3.9mg, 26％）を単離し、そして
その生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオ
ンのｍ／ｚ値は3723±３であった。かくして得られる分
子量は3722±３amu であった（理論値3723amu)。

【０１３１】実施例44Ｎα−オクタデカノイル−Glu (ONSu)− OBU^tの合成Ｈ−Glu (OH)− OBU^t（2.82ｇ，13.9mmol) 、DMF (370
ml) 及びEDPA（1.79ｇ，13.9mmol) の懸濁物に DMF (60
ml) 中の Ste−ONSu(5.3ｇ，13.9mmol) の溶液を滴下し
た。ジクロロメタン（35ml）を加え、そしてこの反応混
合物を室温で24ｈ撹拌し、次いで真空濃縮した。その残
渣を10％の水性クエン酸(330ml) 及び酢酸エチル(200m
l) で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空
濃縮し、そしてその残渣を DMF (60ml) に溶かした。得
られる溶液を０℃に保った10％の水性クエン酸溶液(400
ml) に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗
い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合
物を DMF (40ml) に溶かし、そしてHONSu(1.63ｇ，14.2
mmol) を加えた。得られる混合物にジクロロメタン（51
ml) 中のDCC (2.66mg, 12.9mmol)の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で64ｈ撹拌し、そして沈殿化合物を濾
過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン／２−プロパノー
ルから再結晶化させ、表題の化合物を得た（4.96ｇ，68
％）。

【０１３２】実施例45Arg^26,34 Lys³⁸（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−オク
タデカノイル）））− G LP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34− GLP−１（７−38）−OH(28mg, 7.9μmol)、
EDPA(28.6mg, 221.5μmol)、NMP (1.96ml)及び水 (1.96
ml）の混合物を室温で５min 静かに振盪させた。得られ
る混合物に、実施例44に記載の通りにして調製したNMP
(448μｌ）中のＮα−オクタデカノイル−Glu (ONSu)−
OBu^t(17.93mg, 31.6μmol)の溶液を加え、その反応混
合物を室温で２ｈ静かに振盪した。その反応を50％の水
性エタノール(1.3ml) 中のグリシン(13.1mg, 174μmol)
の溶液の添加により停止させた。

【０１３３】0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液(120ml)
を加え、そして得られる混合物を２部に分けた。各部
を Varian ５ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カート
リッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセ
トニトリル（25ml）で洗い、そして最後に TFA (25ml)
による溶出によりカートリッジから遊離させた。合わせ
た溶出液を室温で１時間25分放置し、次いで真空乾燥し
た。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−
CN) 及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65
℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０
→ 100％とした。表題の化合物(3.6mg, 11％）を単離
し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン
化分子イオンのｍ／ｚ値は3940±３であった。かくして
得られる分子量は3939±３amu であった（理論値3937am
u)。生物学的発見 s. c. 投与後の GLP−１誘導体の遅延本発明のいくつかの GLP−１誘導体の遅延を下記の方法
を利用し、健康なブタへのsc投与後の血漿中でのその濃
度をモニターすることにより決定した。比較のため、sc
投与後の GLP−１（７−37）の血漿濃度も追跡した。そ
の結果を表１に示す。本発明のその他の GLP−１誘導体
の遅延は同じようにして決定できる。

【０１３４】ブタ（デュロック(Duroc) 50％、ヨークシ
ャー(Yorkshire) 25％、ダニッシュ・ランドレース(Dun
ish Landrace) 25％、約40kg）を実験開始から絶食させ
た。各ブタに体重１kg当り 0.5nmolの試験化合物を50μ
Ｍの等張溶液（５mMのリン酸、pH7.4, 0.02％の Tween
（登録商標）−20（Merck)、45mg／mlのマンニトール
（パイロジェンフリー、Novo Nordisk) 中で投与した。
血液サンプルを表１に表示の時間において頸静脈中のカ
テーテルから採取した。５mlの血液を 175μｌの下記の
溶液を含む冷却ガラスの中に注いだ：0.18ＭのEDTA, 15
00 KIE／mlのアプロチニン（Novo Nordisk) 及び３％の
バシトラシン(Sigma) 、pH7.4 。30分以内で、サンプル
を５〜6000^*ｇで10分遠心分離した。温度を４℃に保っ
た。上清液を別のガラスに分注し、そして使用するまで
−20℃で保存した。

【０１３５】ペプチドの血漿濃度は GLP−１（７−37）
のＮ末端領域に特異的なモノクローナル抗体を利用して
RIA により決定した。交差反応性は GLP−１（１−37）
及びGLP−１（８−36）アミドとでは１％未満、そして
GLP−１（９−37）、 GLP−１（10−36）アミド及び GL
P−１（11−36）アミドとでは＜0.1 ％であった。全手
順を４℃で実施した。

【０１３６】アッセイは下記の通りに実施した： 100μ
ｌの血漿を 271μｌの96％のエタノールと混合し、ボル
テックスミキサーを用いて混合し、そして2600^*ｇで30
分遠心分離した。その上清液をMinisorp管にデカンテー
ションし、そして完璧にエバポレーションした（Savant
Speedvac AS290)。そのエバポレーション残渣を80mMの
NaH₂PO₄／Na₂HPO₄, 0.1％の HSA (Orpha 20／21，Behr
ing)、10mMのEDTA, 0.6mM のチオメルサール(Sigma) 、
pH7.5 より成るアッセイバッファーの中で再構築した。
サンプルはその予想される濃度に適する容量で再構築
し、そして30分かけて再構築させた。 300μｌのサンプ
ルに、40mMの NaH₂PO₄／Na₂HPO₄, 0.1％のHSA 0.6mMの
チオメサール、pH7.5 を含む希釈バッファー中の 100μ
ｌの抗体溶液を加えた。非特異的なサンプルは 300μｌ
のバッファーを 100μｌの希釈バッファーと混合するこ
とにより調製した。個々の標準品は 300μｌのアッセイ
バッファーに溶解した凍結乾燥ストックから調製した。
サンプルを全てMinisorp管の中で前述の抗体と72ｈプレ
インキュベーションさせた。６〜7000CPM を含む希釈バ
ッファー中の 200μｌのトレーサーを加え、サンプルを
混合し、そして48ｈインキュベーションした。１リット
ルのヘパリン安定化牛血漿当り 200μｌの懸濁物 1.5ml
及び40mMの NaH₂PO₄／Na₂HPO₄, 0.6mMのチオメサール、
pH7.5 中の18ｇ／ｌの活性炭素(Merck) を各管に加え
た。使用前に、この懸濁物を混合し、そして４℃で２ｈ
放出した。サンプルは全て４℃で１ｈインキュベーショ
ンし、そして3400^*ｇで25分遠心分離した。遠心分離の
直後、その上清液をデカンテーションし、そしてγ−カ
ウンターで計測した。サンプル中の濃度を個別の標準曲
線から計算した。以下の血漿濃度が、個々の化合物の最
大濃度の％として計算して得られた（ｎ＝２）：

【０１３７】

【表８】

【０１３８】表１から明らかな通り、本発明の GLP−１
誘導体は GLP−１（７−37）と比べて遅延型作用プロフ
ィールを有し、そして GLP−１（７−37）よりも血漿の
中ではるかに長く持続する。また、血漿中のピーク濃度
が達せられる時間は選定した特定の GLP−１誘導体に依
存して広い限界内で変更することが表１から明らかであ
る。

【０１３９】クローニング化ヒト GLP−１レセプターを
発現する細胞系内でのcAMP形成の刺激 GLP−１誘導体の効能を実証するため、クローニング化
ヒト GLP−１レセプターを発現する細胞系内でのcAMPの
形成を刺激するその能力について試験した。EC ₅₀を用量
応答曲線から計算した。

【０１４０】ヒト膵臓 GLP−１レセプターを発現するベ
ビーハムスター腎臓(BHK) 細胞を使用した（Knudsen an
d Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 318, 429-435)。血漿
膜はバッファー（10mmol／ｌのトリス−HCl 及び30mmol
／ｌのNaCl, pH7.4 ; 更には、１mmol／ｌのジチオスレ
イトール、５mg／ｌのロイペプチン（Sigma, St. Loui
s, MO, USA)、５mg／ｌのペプスタチン（Sigma, St. Lo
uis, MO, USA)、 100mg／ｌのバシトラシン（Sigma, S
t. Louis, MO, USA)及び16mg／ｌのアプロチニン（Novo
Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) を含む）の中での
ホモジナイズにより調製した（Adelhorst ら、1994, J.
Biol. Chem. 269, 6275) 。このホモジネート物を41ｗ
／ｖ％のマクロースの層の上で遠心分離した。二層の間
の白色バンドをバッファーに希釈し、そして遠心分離し
た。血漿膜を使用時まで−80℃で保存した。

【０１４１】アッセイは96穴マイクロタイタープレート
の中で 140μｌの総容量で実施した。使用したバッファ
ーは50mmol／ｌのトリス−HCl, pH7.4，１mmol／ｌの E
GTA,1.5mmol／ｌのMgSO₄, 1.7mmol／ｌの ATP，20mMの
GTP，２mmol／ｌの３−イソブチル−１−メチルキサン
チン、0.01％の Tween−20及び 0.1％のヒト血清アルブ
ミン（Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany)と
した。作動活性について試験する化合物をバッファーに
溶解して希釈し、膜調製品に加え、そしてこの混合物を
37℃で２ｈインキュベーションした。反応は25μｌの0.
05 mol／ｌのHCl の添加により停止させた。サンプルを
シンチレーション近似アッセイ（RPA 538, Amersham, U
K)によるcAMPの分析の前に10倍希釈した。以下の結果が
得られた。

【０１４２】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） (72)発明者フースフェルド，ペールオーラフデンマーク国，デーコー−1411 コペンハーゲンコー，５．エムエフ．，アップレビイスプラース 27 (72)発明者ニエルセン，ペールフランクリンデンマーク国，デーコー−3500 ベレーセ，ダルセーパルク 59

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 GLP−１誘導体であって、親ペプチドの
少なくとも１個のアミノ酸残基に親油性置換基が付加さ
れており、但し、親油性置換基が１個しか存在しておら
ず、そしてこの置換基が当該親ペプチドのＮ末端又はＣ
末端アミノ酸残基に付加されているなら、その置換基が
アルキル又はω−カルボン酸基を有する基である、 GLP
−１誘導体。
【請求項２】親油性置換基が１個しか存在しない、請
求項１記載の GLP−１誘導体。
【請求項３】前記親油性置換基がＮ末端アミノ酸残基
に付加されている、請求項２記載の GLP−１誘導体。
【請求項４】前記親油性置換基がＣ末端アミノ酸残基
に付加されている、請求項２記載の GLP−１誘導体。
【請求項５】前記親油性置換基がＮ末端又はＣ末端ア
ミノ酸残基でないアミノ酸残基に付加されている、請求
項２記載の GLP−１誘導体。
【請求項６】２個の親油性置換基が存在する、請求項
１記載の GLP−１誘導体。
【請求項７】前記親油性置換基の一方がＮ末端アミノ
酸残基に付加されており、他方がＣ末端アミノ酸残基に
付加されている、請求項６記載の GLP−１誘導体。
【請求項８】前記親油性置換基の一方がＣ末端アミノ
酸残基に付加されており、他方がＮ末端又はＣ末端アミ
ノ酸残基でないアミノ酸残基に付加されている、請求項
６記載の GLP−１誘導体。
【請求項９】双方の親油性置換基がＮ末端又はＣ末端
アミノ酸残基のいづれでもないアミノ酸残基に付加され
ている、請求項６記載の GLP−１誘導体。
【請求項１０】 GLP−１（７−Ｃ）誘導体（ここでＣ
は、38, 39, 40, 41, 42, 43, 44及び45から成る群から
選ばれる）であって、Ｃ末端アミノ酸残基に付加された
たった１個の親油性置換基を有する誘導体。
【請求項１１】前記親油性置換基が４〜40個の炭素原
子、より好ましくは８〜25個の炭素原子を含んで成る、
先の請求項のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項１２】親油性置換基がアミノ酸残基に、当該
親油性置換基のカルボキシル基が当該アミノ酸残基のア
ミノ基とアミド結合を形成するように付加されている、
先の請求項のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項１３】親油性置換基がアミノ酸残基に、当該
親油性置換基のアミノ基が当該アミノ酸残基のカルボキ
シル基とアミド結合を形成するように付加されている、
請求項１〜11のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項１４】前記親油性置換基がスペーサーを介し
て前記親ペプチドに付加されている、先の請求項のいづ
れか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項１５】前記スペーサーが１〜７個のメチレン
基、好ましくは２個のメチレン基を有する枝分れしてい
ないアルカンα，ω−ジカルボン酸基であって、前記親
ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基との
間で架橋を形成しているものである、請求項14記載の G
LP−１誘導体。
【請求項１６】前記スペーサーがCys を除くアミノ酸
残基、又はジペプチド、例えば Gly−Lys である、請求
項14記載の GLP−１誘導体。
【請求項１７】前記親ペプチドのカルボキシル基がLy
s 又はLys 残基を含むジペプチドのアミノ基とアミド結
合を形成しており、そして前記Lys スペーサー又はLys
残基含有ジペプチドスペーサーの他方のアミノ基が前記
親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成して
いる、請求項16記載の GLP−１誘導体。
【請求項１８】前記親ペプチドのアミノ基が前記アミ
ノ基残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基と
アミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基又
はジペプチドスペーサーのアミノ基が前記親油性置換基
のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項
16記載の GLP−１誘導体。
【請求項１９】前記ペプチドのカルボキシル基が前記
アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのア
ミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ
酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのカルボキ
シル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形
成している、請求項16記載の GLP−１誘導体。
【請求項２０】前記親ペプチドのカルボキシル基がAs
p もしくはGlu であるスペーサー又はAsp もしくはGlu
残基含有ジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合
を形成しており、そして当該スペーサーのカルボキシル
基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成し
ている、請求項16記載の GLP−１誘導体。
【請求項２１】前記親油性置換基が部分的又は完全に
水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで
成る、先の請求項のいづれか１項記載の GLP−１誘導
体。
【請求項２２】前記親油性置換基が直鎖又は枝分れし
たアルキル基である、請求項１〜20のいづれか１項記載
の GLP−１誘導体。
【請求項２３】前記親油性置換基が直鎖又は枝分れし
た脂肪酸のアシル基である、請求項１〜20のいづれか１
項記載の GLP−１誘導体。
【請求項２４】前記アシル基がCH₃(CH₂)_nCO- (ここ
でｎは４〜38である）、好ましくはCH₃(CH₂)₆CO-, CH
₃(CH₂)₈CO-, CH₃(CH₂)₁₀CO-, CH₃(CH₂)₁₂CO-,CH₃(CH₂)
₁₄CO-, CH₃(CH₂)₁₆CO-, CH₃(CH₂)₁₈CO-, CH₃(CH₂)₂₀CO-
及びCH₃(CH₂)₂₂CO- を含んで成る群から選ばれる、請求
項23記載の GLP−１誘導体。
【請求項２５】前記親油性置換基が直鎖又は枝分れし
たアルカンα，ω−ジカルボン酸のアシル基である、請
求項１〜20のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項２６】前記アシル基が HOOC(CH₂)_mCO- （こ
こでｍは４〜38、好ましくは４〜24である）である、よ
り好ましくはHOOC(CH₂)₁₄CO-, HOOC(CH₂)₁₆CO-, HOOC(C
H₂)₁₈CO-, HOOC(CH₂)₂₀CO-及びHOOC(CH₂)₂₂CO-を含んで
成る群から選ばれる、請求項25記載の GLP−１誘導体。
【請求項２７】前記親油性置換基が式CH₃(CH₂)_p((CH
₂)_qCOOH) CHNH-CO(CH₂)₂CO-（ここで、ｐ及びｑは整数
であり、そしてｐ＋ｑは８〜33の整数、好ましくは12〜
28の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか
１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項２８】前記親油性置換基が式CH₃(CH₂)_rCO-N
HCH(COOH)(CH₂)₂CO-（ここで、ｒは10〜24の整数であ
る）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載の G
LP−１誘導体。
【請求項２９】前記親油性置換基が式CH₃(CH₂)_sCO-N
HCH((CH₂)₂COOH)CO-（ここで、ｓは８〜24の整数であ
る）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載の G
LP−１誘導体。
【請求項３０】前記親油性置換基が式-NHCH(COOH)(CH
₂)₄NH-CO(CH₂)_uCH₃ （ここでｕは８〜18の整数であ
る）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載の G
LP−１誘導体。
【請求項３１】前記親油性置換基が式-NHCH(COOH)(CH
₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(CH₂)_wCH₃ （ここでｗは
10〜16の整数である）の基である、請求項１〜20のいづ
れか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項３２】前記親油性置換基が式-NHCH(COOH)(CH
₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(CH₂)_xCH₃ （ここでｘは
10〜16の整数である）の基である、請求項１〜20のいづ
れか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項３３】前記親油性置換基が式-NHCH(COOH)(CH
₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NHCO(CH₂)_yCH₃ （ここでｙは
０又は１〜22の整数である）の基である、請求項１〜20
のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項３４】前記親ペプチドが GLP−１（１−45）
又はその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項１
〜33のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項３５】 GLP−１（Ａ−Ｂ）誘導体（ここでＡ
は１〜７の整数であり、そしてＢは38〜45の整数であ
る）又はその類似体であって、Ｃ末端アミノ酸残基に付
加されている１個の親油性置換基及び任意的に他のいづ
れかのアミノ酸残基に付加された第二親油性置換基を含
んで成る、請求項１〜33のいづれか１項記載の誘導体。
【請求項３６】前記親ペプチドが GLP−１（７−3
5）、 GLP−１（７−36）、 GLP−１（７−36）アミ
ド、 GLP−１（７−37）、 GLP−１（７−38）、 GLP−
１（７−39）、 GLP−１（７−40）及び GLP−１（７−
41）並びにその類似体を含んで成る群から選ばれる、請
求項34記載の GLP−１誘導体。
【請求項３７】前記親ペプチドが GLP−１（１−3
5）、 GLP−１（１−36）、 GLP−１（１−36）アミ
ド、 GLP−１（１−37）、 GLP−１（１−38）、 GLP−
１（１−39）、 GLP−１（１−40）及び GLP−１（１−
41）並びにその類似体を含んで成る群から選ばれる、請
求項34記載の GLP−１誘導体。
【請求項３８】全部で15個まで、好ましくは10個まで
のアミノ酸残基が任意のα−アミノ酸残基により交換さ
れている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求
項のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項３９】全部で15個まで、好ましくは10個まで
のアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任
意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表
示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか１項記
載の GLP−１誘導体。
【請求項４０】全部で６個までのアミノ酸残基が遺伝
子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基
により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成
る、先の請求項のいづれか１項記載の GLP−１誘導体。
【請求項４１】前記親ペプチドが下記を含んで成る群
から選ばれる、先の請求項のいづれか１項記載の GLP−
１誘導体：Arg²⁶− GLP−１（７−37）； Arg³⁴− GLP
−１（７−37）； Lys³⁶− GLP−１（７−37）；Arg
^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−37）；Arg^26,34 Lys³⁸−
GLP−１（７−38）；Arg^26,34 Lys³⁹− GLP−１（７−3
9）；Arg^26,34 Lys⁴⁰− GLP−１（７−40）；Arg²⁶Lys
³⁶−GLP −１（７−37）；Arg³⁴Lys³⁶−GLP −１
（７−37）；Arg²⁶Lys³⁹−GLP −１（７−39）；Arg
³⁴Lys⁴⁰−GLP −１（７−40）； Arg^26,34Lys^36,39
− GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys^36,40− GLP−１
（７−40）；Gly⁸ Arg²⁶− GLP−１（７−37）；Gly⁸ A
rg³⁴− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Lys³⁶− GLP−１（７
−37）； Gly⁸Arg^26,34 Lys³⁶− GLP−１（７−37）；
Gly⁸Arg^26,34 Lys³⁹− GLP−１（７−39）； Gly⁸Ar
g^26,34 Lys⁴⁰− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁶
− GLP−１（７−37）；Gly⁸ Arg³⁴ Lys³⁶− GLP−１
（７−37）；Gly⁸ Arg²⁶ Lys³⁹− GLP−１（７−39）；
Gly⁸ Arg³⁴ Lys⁴⁰− GLP−１（７−40）；Gly⁸ Arg
^26,34Lys^36,39− GLP−１（７−39）及びGly⁸ Arg
^26,34Lys^36,40− GLP−１（７−40）。
【請求項４２】前記親ペプチドが下記を含んで成る群
から選ばれる、請求項１〜40のいづれか１項記載の GLP
−１誘導体：Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（７−38）；Arg
^26,34 Lys³⁹ GLP−１（７−39）；Arg² ^6,34 Lys⁴⁰ GLP
−１（７−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（７−41）；
Arg^26,34Lys⁴² GLP−１（７−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GL
P−１（７−43）；Arg^26,34 Lys ⁴⁴ GLP−１（７−4
4）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（７−45）；Arg^26,34 Ly
s³⁸ GLP−１（１−38）；Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−１（１
−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰ GLP−１（１−40）；Arg^26,34
Lys⁴¹ GLP−１（１−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１
（１−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１（１−43）；Arg
^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１（１−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP
−１（１−45）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（２−38）；
Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−１（２−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰ G
LP−１（２−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（２−4
1）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１（２−42）；Arg^26, ³⁴ Ly
s⁴³ GLP−１（２−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１（２
−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（２−45）；Arg^26,34
Lys³⁸ GLP−１（３−38）；Arg^26,34 Lys³⁹GLP−１
（３−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰ GLP−１（３−40）；Arg
^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（３−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP
−１（３−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１（３−43）；
Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１（３−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ G
LP−１（３−45）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（４−3
8）；Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−１（４−39）；Arg^26,34 Ly
s⁴⁰ GLP−１（４−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（４
−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１（４−42）；Arg^26,34
Lys⁴³ GLP−１（４−43）；Arg² ^6,34 Lys⁴⁴ GLP−１
（４−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（４−45）；Arg
^26,34Lys³⁸ GLP−１（５−38）；Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−
１（５−39）；Arg^26,34 Lys ⁴⁰ GLP−１（５−40）；Ar
g^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（５−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP
−１（５−42）；Arg^26,34 Lys⁴³ GLP−１（５−43）；
Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１（５−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ G
LP−１（５−45）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（６−3
8）；Arg^26,34 Lys³⁹ GLP−１（６−39）；Arg^26,34 Ly
s⁴⁰ GLP−１（６−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹ GLP−１（６
−41）；Arg^26,34 Lys⁴² GLP−１（６−42）；Arg^26,34
Lys⁴³ GLP−１（６−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴ GLP−１
（６−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵ GLP−１（６−45）； Arg
²⁶ Lys³⁸ GLP−１（１−38）； Arg³⁴ Lys³⁸ GLP−１
（１−38）； Arg^26,34Lys^36,38 GLP−１（１−38）；
Arg²⁶ Lys ³⁸ GLP−１（７−38）； Arg³⁴ Lys³⁸ GLP−
１（７−38）； Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（７−3
8）；Arg^26,34 Lys³⁸ GLP−１（７−38）； Arg²⁶ Lys
³⁹ GLP−１（１−39）； Arg³⁴ Lys³⁹ GLP−１（１−3
9）； Arg^26,34Lys^36,39 GLP−１（１−39）； Arg²⁶
Lys³⁹ GLP−１（７−39）； Arg³⁴ Lys³⁹ GLP−１（７
−39）及び Arg^26,34Lys^36,39 GLP−１（７−39）。
【請求項４３】本発明に係る GLP−１誘導体及び薬理
学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成る、薬理
組成物。
【請求項４４】 GLP−１（７−37）と比べ遅延した活
性プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に
係る GLP−１誘導体の利用。
【請求項４５】非インスリン依存性慢性糖尿病の処置
のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製
のための本発明に係る GLP−１誘導体の利用。
【請求項４６】インスリン依存性慢性糖尿病の処置の
ための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製の
ための本発明に係る GLP−１誘導体の利用。
【請求項４７】肥満の処置のための遅延型作用プロフ
ィールを有する医薬品の調製のための本発明に係る GLP
−１誘導体の利用。
【請求項４８】インスリン依存性又は非インスリン依
存性慢性糖尿病の処置を必要とする患者のかかる処置の
ための方法であって、治療的に有効な量の請求項１記載
の GLP−１誘導体を薬理学的に許容される担体と一緒に
当該患者に投与することを含んで成る方法。