JP2011042688A - 摂食行動の修正 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】組成物は、食物摂取を低減することとエネルギー消費を増加させることの一方または両方が示されるオキシントモジュリンを含む。
【選択図】図1A
Description
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala、SEQ ID NO: 1、
以下のOXMアンコウ(angler fish)配列SEQ ID NO: 2:
His Ser Glu Gly Thr Phe Ser Asn Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Glu Asp Arg Lys Ala Gln
Glu Phe Val Arg Trp Leu Met Asn Asn Lys
Arg Ser Gly Val Ala Glu、SEQ ID NO: 2、
および、以下のウナギ(eel)OXM配列SEQ ID NO: 3:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Glu Thr Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys
Arg Ser Gly Gly Pro Thr SEQ ID NO: 3、
を特に含む、ここに列挙される全てのシーケンスに関する。
アラビアゴム(acacia gum)、カラヤゴム(karaya gum)、グアールガム(guar gum)、キサンタンガム(xanthan gum)、トラガカントゴム(tragacanth)、アルギン酸、カラギーナン(carrageenan)、アガロース、フルセララン(furcellarans)、デキストラン、デンプン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸などの多糖、ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物(polyanhydrides)、およびポリオルトエステル(polyortho esters)に複合化され得る。
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly、
SEQ ID NO: 4、
を有する。
Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr、SEQ ID NO: 8、
を有する、ヒト(human)の全部の長さのポリペプチド、および、例えば、ネズミ(murine)、ハムスター(hamster)、ニワトリ(chicken)、ウシ亜科(bovine)、ラット(rat)、およびイヌ(dog)を含むPYYの種の変形物(variations)、を含む。一実施態様においては、PYYアゴニストは、NPYを含まない。また、ここに使用されているようなPYYという用語は、PYY3-36を含む。PYY3-36を使用するのが有利となり得る。PYYアゴニストは、PYYに特異的に結合する受容体に結合し、PYYの効果を誘発する、任意の化合物である。一実施態様では、PYYアゴニストは、食物摂取、カロリーの摂取、または食欲に影響を及ぼすこと、および、Y受容体効力検定において特異的に結合するかあるいは標識化PYYとの競合結合効力検定などにおいてPYYと結合しようと競合すること、の少なくとも一方を行う化合物である。PYYアゴニストは、限定される訳ではないが、Y2受容体に結合する化合物を含む。
実施例1
OXMは、ICVおよびiPVNの両方で注入されたとき、絶食誘発再摂食において大幅な低減を引き起こす。
GLP−1、グリセンチン、グルカゴン、およびSP−1は、Peninsula Laboratories, Inc. (St. Helens, UK)から購入した。OXMは、IAF BioChem Pharma (Laval, Canada)から購入した。エクセンジン−4(exendin-4)およびエクセンジン−(9−39)は、Medical Research Council, Hemostasis Unit, Clinical Sciences Center, Hammersmith Hospital, London, UK において、396MPSペプチド合成装置(396 MPS peptide synthesiser) (Advanced ChemTech, Inc.)にF−moc化学(F-moc chemistry)を用いて合成され、C8カラム(Phenomex, Macclesfield, UK)上の逆相HPLCにより精製された。正確な分子量は、質量分析法により確認された。全ての化学薬品は、特に言及しない限り、Merck & Co. (Lutterworth, Leicester, UK)から購入した。
大人のオスのウィスターラット(Wistar rats)(ICSM, Hammersmith Hospital)が、個々のケージ内において温度(21−23℃)および光(12hの光、12hの闇)の制御条件下で、食物(RM1 飼料(diet), Special Diet Services UK Ltd., Witham, UK)および水道水への随意(ad libitum)アクセスと共に維持された。動物は、手術からの回復後、研究の完了まで、毎日取り扱われた。実施した全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures Act 1986 (Project License PIL 90/1077)によって承認された。
動物は、永久ステンレス鋼ガイドカニューレ(Plastics One, Roanoke, VA)定位固定埋め込み(stereotactically implanted)ICV(脳室内的に(intracerebraventricularly))またはiPVN(視床下部室傍核内へ(into the hypothalamic paraventricular nucleus))を有した。全ての研究は、24h絶食後、0900−1100hの間、初期明相(light phase)において実行され、食物摂取は、注入後1、2、4、8、および24hにおいて測定された。
プログルカゴン誘導生成物および関連ペプチドの食物摂取に対する影響の比較。
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO: 1、
を有する、ヒト(human)OXMが使用された。
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg、
SEQ ID NO: 7、
を有する、ヒト(human)GLP−1が使用された。
研究2aにおいては、ラットは、食塩水、GLP−1(3nmol)、またはOXM(0.3、1、3、または10nmol;n=8/群)がICVで注入された。研究2bにおいては、ラットは、食塩水、GLP−1(1.0nmol)、またはOXM(0.1、0.3、または1.0nmol;n―12−15/群)がiPVNで注入された。OXMがGLP−1受容体を介して作用するか評価するために、GLP−1受容体アンタゴニストエクセンジン−(9−39)を用いた研究が行われた。
研究3. OXMが、非特異的な味覚嫌悪を介して食物摂取を阻害すること、および、それが、真の飽満因子でないこと、は可能性がある。従って、ICVカニューレが挿入されたラットは、暗相(dark phase)の開始(onset)において、GLP−1(3nmol)、OXM(3nmol)、または食塩水(n=6/群)を投与された。食物摂取は、注入後1hにおいて測定され(研究3a)、行動が評価された(研究3b)。ラットは、行動得点記入表(score sheet)を用いて注入後1hに観察された。
受容体結合アッセイが、最終体積の0.5mlのラット視床下部膜(200μgタンパク質)、500Bq(100pM)[125I]GLP−1、および指定されたような非標識競合ペプチド(GLP−1およびOXM)の中において実行された。膜は、室温で90分間培養された。結合および遊離放射能が、遠心分離(2分間、4℃)によって分離された。ペレット化された膜は、アッセイ緩衝液(0.5ml、氷冷(ice-cold))で洗浄され、膜は、上述したように遠心分離された。上澄みは除去され、ペレット内の放射能が、γ線計数器を用いて計数された。特異的(飽和できる)結合が、1μmGLP−1またはOXMの存在(飽和できない結合)と不存在(結合全体)の中に結合された[125I]GLP−1の量との間の差として計算された。全ての曲線は、三重(in triplicate)の点を用いて構成された。IC50値は、プリズム3プログラム(Prism 3 program)(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)を用いて計算された。
食物摂取分析では、データは、平均±SEMとして表示される。実験群の間の統計差は、ANOVAによって、続いて、事後最小有意差検定(post-hoc least significant difference test)(Systat8. 0, Evanston, IL)によって決定された。行動分析では、データは、範囲と各行動の出現の中央値(median)数として表示される。群間の比較は、Mann−Whitney U検定(Mann-Whitney U test)(Systat 8.0)を用いて行われた。全ての場合に、P<0.05が、統計的に有意であると見なされた。
プログルカゴン誘導生成物および関連ペプチドの食物摂取に対する影響の比較。
研究1aにおいては、OXMおよびGLP−1(3nmol)は、再 摂食を有意に低減した。この食物摂取の阻害は、注入後4hまで持続した(図1A)。グルカゴンおよびグリセンチン(3nmol)は、どの時点でも食物摂取に影響しなかった(図1A)。
研究1bにおいては、OXM、GLP−1(3nmol)、およびエクセンジン−4(0.03nmol)も、iPVNで投与されたときは、再摂食を阻害した。この阻害は、ICVで注入されたときより長く注入後少なくとも8h持続した(図1B)。グリセンチン、グルカゴン(1nmol)、およびSP−1(3nmol)は、iPVNで注入されたときは、どの時点でも食物摂取に影響しなかった。
研究2aにおいては、ICVで注入されたときは、OXMは、投与量に依存した仕方で再摂食を低減し、注入後1、2、および4hにおいて,3nmolの投与量で最大効果に到達した(図2A)。
研究2bにおいては、食物摂取は、iPVNで注入されたGLP−1およびOXM(両方とも1nmol)によって、注入後8hまで有意に低減された(図2B)。
暗相は、ラットの自然な摂食時間である。従って、このような時間において非絶食動物における推定飽満(putative satiety)因子の影響を評価することは、より生理的な影響を表すであろう。
研究3aにおいては、初期暗相において注入されるとき、GLP−1およびOXM(3nmol)の両方とも、注入後1hにおいて食塩水処置動物の食物摂取に比較して有意に食物摂取を低減した[図3A]。
初期暗相におけるOXM(3nmol)のICV投与は、摂食エピソード(episodes)(研究3a)における有意な低減、および、後ろ足で立つ(rearing)行動の増加(研究3b)となった[図3B]。毛づくろい(grooming)、静止(still)、項垂れ(head down)、穴掘り(burrowing)、または移動(locomotion)エピソードには変化はなかった。
GLP−1受容体アンタゴニストエクセンジン−(9−39)のGLP−1との10:1(アンタゴニスト/アゴニスト)の割合でのICV共投与(coadministration)は、GLP−1の食欲抑制効果を阻害した[図4A]。さらに、エクセンジン−(9−39)のOXMとの共投与は、OXMの食欲抑制効果の減衰となった[図4A]。
同様に、iPVNで投与されたときは、GLP−1およびOXMの両方の食欲抑制効果は、エクセンジン−(9−39)と共注入(coinjected)されるときに阻害される[図4B]。
ラット視床下部膜組織標本(preparations)内におけるGLP−1のGLP受容体に対する親和性(IC50)は、0.16nMであった(図5)。同じ膜組織標本内におけるOXMのGLP−1受容体に対する親和性は、8.2nMであった(図5)が、これは、GLP−1の親和性よりほぼ2桁弱い大きさである。
OXMは、ICVおよびiPVNの両方で注入されるとき、絶食誘発再摂食の大幅な低下を引き起こす。この効果は、注入後8hまで(iPVN)または4hまで(ICV)持続された。OXMの効果は、等モル投与量においてICVおよびiPVNで投与されるとき、GLP−1の効果とほぼ同じ大きさおよび時間経過である。さらに、OXMは、暗相の開始における非絶食ラットにおける食物摂取を阻害し、この時、これらのラットは、嫌悪行動の徴候を示さなかった。
OXMの末梢投与も、食物摂取および体重増加を低減する。
OXMは、IAF BioChem Pharma (Laval, Canada)から購入した。GLP−1は、Peninsula Laboratories Inc. (St. Helens, UK)から購入した。エクセンジン(9−39)は、Medical Research Council, Hemostasis Unit, Clinical Sciences Centre, Hammersmith Hospital, London, UK において、396MPSペプチド合成装置(396 MPS peptide synthesizer) (Advanced ChemTech Inc., Louisville, KY)にF−moc化学(F-moc chemistry)を用いて合成され、0.1%トリフルオロ酢酸上へのアセトニトリルの勾配(gradient)を用いてC8カラム(Phenomex, Macclesfield, UK)上の逆相HPLCにより精製された。正確な分子量は、質量分析法により確認された。全ての化学薬品は、特に言及しない限り、Merck Eurolab Ltd. (Lutterworth, Leicestershire, UK)から購入した。
大人のオスのウィスターラット(180−200g)が、個々のケージ内において温度(21−23℃)および光(12hの光、12hの闇)の制御条件下で、標準ラット食餌(standard rat chow)(RM1 飼料(diet), Special Diet Services UK Ltd., Witham, Essex, UK)および水への随意アクセスと共に維持された。実施した全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986 (Project Licenses PPL: 90/1077,70/5281 and 70/5516)によって承認された。
動物は、ブレグマ(bregma)に対して3.3mm後方かつ0.3mm側方であって頭蓋の外側表面の9.0mm下方に位置するカニューレを使用するカニューレ挿入プロトコルを用いて、視床下部の弓状核内へ定位固定埋め込みされた永久留置(indwelling)一側性(unilateral)ステンレス鋼ガイドカニューレ(Plastics One, Roanoke, VA)を有した。
全てのIP注入は、1ml注射器および25ゲージ(gauge)針を用いて供給された。注入の最大体積は、500μlであり、個々の動物の体重に従って調節された。全てのペプチドは、食塩水に溶解した。
1.OXMの末梢投与の、絶食動物における食物摂取に対する投与量応答影響の調査:
動物は、研究の前に24時間絶食させた。初期明相(light phase)の間(09.00−10.00hr)に、ラットには、500μlの体積で、食塩水、GLP−1(陽性の対照として、30nmol/kg体重)、またはOXM(10−300nmol/kg体重)(n=12毎群)の単一IP注入が与えられた。注入後、動物は、それらの元(home)のケージに戻され、前もって重量測定された量の食餌が与えられた。食物摂取は、注入後1、2、4、8、および24時間において測定された。
暗相は、ラットにとって「通常(normal)」の摂食時間である。従って、この時間における食物摂食のどのような阻害も、絶食後の再摂食に対する変化よりも生理的であると見なすことができた。動物は、消灯(lights out)前(18.00−19.00hr)に、食塩水、またはOXM(3−100nmol/kg体重)(n=12毎群)の単一IP注入を受けた。食物摂取は、消灯後1、2、4、8、および12時間において測定された。
45匹の動物たちは、体重により無作為に次の3つの群(n=15毎群):1)食塩水処置で、食物への随意アクセスの群、2)OXM処置(50nmol/kg体重毎注入−投与量は前の投与量応答実験に基づく)で、食物への随意アクセスの群、3)食塩水処置であるが、食物は、OXM処置群の平均明および暗相食物摂取に制限した群、に分けた。動物は、7日間、毎日2回(07.00および18.00hr)、注入された。食物摂取(g)、体重(g)、および水摂取(ml)が、毎日測定された。8日目に、動物は、断頭により殺された。精巣上体白色脂肪組織(epididymal white adipose tissue)(WAT)および肩甲骨間褐色脂肪組織(interscapular brown adipose tissue)(BAT)が、除去され、体脂肪過多症の評価として重量測定された。
動物は、胃を確実に空にするように36時間絶食させた。初期明相の間(09:00−10:00)に、前もって重量測定された量の標準ラット食餌が30分間許可された。この後、食物は、除去され、再び重量測定された。次に、動物は、食塩水、OXM(50nmol/kg体重)、またはCCK−8(15nmol/kg体重)が、IP注入された。次に、ラットは、前の摂食研究において用いたのと同じ時間:摂食後1、2、4、または8時間、において殺された(n=12毎群毎時点)。CCK−8群は、2時間の時点のみにおける実験のための陽性の対照として使用された。動物は、二酸化炭素窒息により殺された。開腹が迅速に行われ、胃が露出された。幽門接合部(pyloric junction)が、結紮され(2.0 Mersilk, Johnson & Johnson, Belgium)、次に、胃−食道接合部(gastro-oesophogeal junction)の結紮が続き、胃が除去された。次に、胃内容物が、除去され、前もって重量測定された計量用舟形容器に置かれ、48時間の空気乾燥に掛けられた。乾燥した後、内容物は、重量測定され、次に、ラット毎に胃内に残留する半時間再摂食時間中に消化された食餌のパーセンテージが、以下の式:
%胃内残留食物=(胃内容物の乾燥重量/消化された食物の重量)×100、
を用いて計算された。
弓状内(ARC内(Intra-ARC)(iARC))カニューレ挿入ラット(n=12−15毎群)が、重量により無作為に6つの群に分けられた。初期明相の間(0900−1000)に、24時間絶食ラットが、食塩水、OXM(0.01、0.03、0.1、0.3、または1.0nmoles)のiARC注入を受けた。食物摂取が、注入後1、2、4、8、および24時間において測定された。
弓状核内へカニューレ挿入されたラットが、無作為に6つの群(n=10−12毎群)に分けられた。初期明相の間(0900−1000)に、24時間絶食ラットが、食塩水、またはエクセンジン9-39(5nmoles)のiARC注入を受け、その後、15分間後に、食塩水、OXM(30nmoles/kg体重)、またはGLP−1(30nmoles/kg毎体重)のIP注入を受けた。注入の詳細は、以下の表1に記載される。
OXM(50nmol/kg)、CCK(15nmol/kg)、または食塩水のIP注入90分間後に、ラットは、末期的に麻酔(terminally anaesthetized)され、0.1Mリン酸塩緩衝食塩水(phosphate buffered saline)(PBS)、次に、4%PB−ホルマリン(PBF)が、心臓を通して灌流(transcardially perfused)された。脳は、除去され、PBF内で一夜、後固定(post-fixed)され、次に、一夜、PB−スクロース(20%w/v)に移された。脳および脳幹の40μm冠状切片が、凍結ミクロトーム上で切断され、アビチン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法(avitin-biotin-peroxidase method)によりfos様(fos-like)免疫反応性(FLI)に対して染色された。次に、切片は、ポリ−L−リシン被覆スライドガラスに載せられ、増加する濃度のエタノール(50−100%)中で脱水され、キシレン中で脱脂(delipidated)され、DPX試料接着物質(mountant)を用いてカバーガラスで覆った。スライドガラスは、光学顕微鏡(Nikon Eclipse E-800)を用いてFLI陽性核が検査され、画像が、顕微画像装置(microimager)(Xillix Microlmager)を用いて撮影された。視床下部および脳幹内のFLI陽性核の数は、実験群に対しては予備知識のない(blinded)研究チームとは独立したメンバーにより計数された。切片毎のFLI陽性核平均数が、計算され、各動物に対して整数で表示された。
静止培養システムが使用された。オスのウィスターラットが、断頭により殺され、脳全体が直ちに除去された。脳は、腹面(ventral surface)を最も上にして載せられ、振動ミクロトーム(Microfield Scientific Ltd. , Dartmouth, UK)内に置かれた。1.7mmの薄片が、基底(basal)視床下部から取られ、ウィルス環(Circle of Willis)に対して側方に閉塞されて、95%O2および5%CO2と平衡に保たれた1mlの人工脳脊髄液を含む室(chambers)内で培養された。視床下部薄片は、内側視索前野(medial pre-optic area)、PVN(室傍視床下部核(paraventricular hypothalamic nucleus))、背内側核(dorsomedial nucleus)、腹内側核(ventromedial nucleus)、外側視床下部(lateral hypothalamus)、およびARCを含む。管は、37℃に維持された水浴中の乗せ台(platform)上に置かれた。最初の2時間の平衡時間後に、各外植片は、試験時間に掛けられる前に、600μlのaCSF内で45分間(基底時間)、培養された。OXM、100nMが、GLP−1受容体に対するそのIC50の濃度の10倍の濃度を表す投与量として使用された。組織の生存率は、56mM KClを含有するaCSFへの最後の45分間の曝露によって確認された。各実験時間の最後においては、aCSFは、除去され、ラジオイムノアッセイによるαMSH免疫反応性の測定まで、−20℃において貯蔵された。
αMSHは、Chemicon International Inc.からの抗体を使用して発現された組織内(in-house)ラジオイムノアッセイを用いて測定された。
IPおよびiARC摂食研究からのデータは、事後LSD(最小有意差)検定を用いるANOVAにより分析された。異なる処置群からの脂肪体(fat pad)重量が、不対(unpaired)t検定を用いて分析された。視床下部外植片培養研究からのデータは、各外植片がそれ自体の基底時間と比較され、対(paired)t検定により分析された。全ての場合に、P<0.05が、統計的に有意であると見なされた。
1.絶食動物におけるOXMの末梢投与の影響:
OXM(100nmol/kg、および300nmol/kg)の腹膜内投与は、食塩水対照と比較して、注入後1時間における24時間絶食動物の再摂食において有意な阻害を引き起こした(1時間:食塩水、6.3±0.2gに対して、OXM 100nmol/kg、5.4±0.2g(P<0.05)、300nmol/kg、4.5±0.2g(P<0.05))。100nmol/kgにより引き起こされた食物摂取の低減は、注入後8時間まで持続された。しかしながら、OXMの最大投与量(300nmol/kg)は、注入後24時間、食物摂取を有意に阻害し続けた(8時間:食塩水、17.5±0.7gに対して、OXM、300nmol/kg、9.5±0.6g;P<0.05)(図6a)。30nmol/kgおよび10nmol/kgは、調査されたどの時点でも食物摂取を変化させなかった。
OXM、3および10nmol/kgは、調査されたどの時点でも、暗相の直前に注入された夜間摂食(nocturnally feeding)ラットにおいて食物摂取に影響しなかった。しかしながら、OXM、30nmol/kgは、注入後2時間まで食物摂取を有意に阻害した(2時間:食塩水、5.8±0.4gに対して、OXM、30nmol/kg、4.5±0.4g;P<0.05)。食物摂取は、注入後4時間、低減されたが、これは、有意ではなかった。OXM、100nmol/kgは、暗相の全体を通して食物摂取を有意に阻害した(8時間:食塩水、16.9±0.5gに対して、OXM、100nmol/kg、14.1±0.8g;P<0.05)(図6b)。
OXM(50nmol/kg)の7日間、毎日2回のIP注入は、食塩処置対照動物に比較して、累積日毎(cumulative daily)の食物摂取における有意な低減を引き起こした(累積食物摂取7日目:食塩水、180±4.3gに対して、OXM、50nmol/kg、168±4.6g;P<0.01)(図7a)。さらに、OXM処置動物は、食塩水対照よりゆっくりと有意に体重が増加した(累積体重増加7日目:食塩水、37.6±1.9gに対して、OXM、50nmol/kg、21.0±1.5g;P<0.005)。また、食物制限「対飼育(pair fed)」動物は、同じ食物摂取を受けているにもかかわらず、OXM処置動物ほどゆっくりとは体重が増加しなかった(7日目:対飼育、33.5±2.0g;食塩水(随意摂食)に対して、P=NS、OXMに対して、P<0.05)(図7b)。さらに、長期に亘るOXMは、食塩水注入対飼育動物には見られない、脂肪過多症の低減を引き起こした(表2)。水摂取は、実験の1日目および2日目でOXM処置動物において有意に低減した(1日目:食塩水、28.1±1.33mlに対して、OXM、24.1±1.28ml;P<0.05)。その後の日々においては、食塩水処置動物に比較して毎日の水摂取に増加はなかった(3−6日目)。しかしながら、7日目まで、食塩水およびOXM処置群の間には水摂取に差はなかった(図示せず)。「対飼育(pair fed)」ラットとOXM処置ラットとの間の体重差は、2つの群が同じ量の食物を食べているので、増加したエネルギー消費に起因する。
食物が36時間絶食させたラットに与えられた1時間後では、GLP−1処置動物の胃の内容物の乾燥重量(30分間の摂食時間中に消費された食物のパーセンテージとして)は、食塩水処置動物のものより有意に大きかった(1時間:食塩水、65.8±1.6gに対して、GLP−1、50nmol/kg、76.9±2.7g;P<0.01)が、これは、GLP−1が胃内容排出において有意な低減を引き起こしたことを示唆する。OXM処置動物の胃の内容物は、食塩水処置対照のものより多量であったが、これは、統計的に有意ではなかった(1時間:食塩水 65.8±1.6gに対して、OXM、50nmol/kg、72.0±1.4g;P=0.07)。摂食後2時間では、OXMは、食塩水処置動物に比較して、胃の内容物に影響しなかった。しかしながら、この時点での陽性の対照、CCK(15nmol/kg)が注入された動物は、有意により多量の胃内容物を有していた(2時間:食塩水、38.5gに対して、CCK、15nmol/kg、64.7±6.4g;P<0.01)が、これは、CCKが、胃内容排出の速度において有意な低減を引き起こしたことを示唆する。摂食後4または8時間においては、食塩水処置動物に比較して、胃の内容物に対するOXMの影響はなかった(図8)。
食物摂取は、24時間絶食後の再摂食の1時間目の間に、iARCで投与されたOXMの全ての投与量(0.01nmolesを除く)によって有意に阻害された(1時間:全て、食塩水、7.7±0.2gに対して、OXM 0.03nmoles、6.1±0.5g(P<0.05);0.1nmoles、5.6±0.4g(P<0.05);0.3nmoles、5.1±0.6g(P<0.01);1.0nmole、3.6±0.5g(P<0.005))(図9)。OXM0.3および1.0nmolesは、注入後8時間まで食物摂食を有意に阻害し続けた。注入後24時間では、食物摂取は、OXM1.0nモmolesにより阻害されたが、これは、有意ではなかった(24時間:食塩水、40.8±1.6gに対して、OXM、1.0nmole、37.8±3.0g;P=NS)。
GLP−1(30nmol/kg)およびOXM(30nmol/kg)の両方の腹膜内投与は、暗相内への1時間の食物摂取の有意な低減を引き起こした(1時間:食塩水、9.2±0.3gに対して、GLP−1、5.0±0.6g、OXM、5.1±0.4g)。しかしながら、OXMのIP投与により引き起こされた食欲不振は、ARC内へ直接注入されたGLP−1受容体アンタゴニスト、エクセンジン9−39(300nmol/kg)の前投与により阻害された(表3および図10)。IP GLP−1による食物摂取の阻害は、エクセンジン9−39の前iARC投与によっては影響されなかった。
IP OXM投与(50nmol/kg)後、FLIの濃厚(dense)な染色が、ほとんどもっぱら視床下部弓状核内において見出された(図11a)。他の視床下部核(PVN(室傍視床下部核)、DMH(背内側視床下部核(dorsomedial hypothalamic nucleus))、VMH(腹内側視床下部核)(ventromedial hypothalamic nucleus))は、特異的c−fos染色を示さなかった。
視床下部外植片とOXM(100nM)を培養することは、基底放出に比較して、α−MSHの放出において有意な増加を引き起こした(α−MSH:2.6±0.5fmol/外植片に対して、OXM、100nM、4.1±0.6fmol/外植片;P<0.005)。外植片生存率が、56mM KClと共に培養することにより評価され、生存率は、外植片の>80%において確認された。生存可能でない外植片は、分析から除外された。
OXMの末梢投与は、ラットにおいて食物摂取の低減を引き起こす。これは、明相における絶食に続き、夜間の摂食相の間に見られた。食欲抑制効果は、強力であり、24時間までの長さの時間、持続された。OXMの7日間、毎日2回のIP投与は、過耐性なしで、食塩水で処置されたものに比較して、毎日の食物摂取における低減を引き起こした。OXMで処置された動物は、2群とも同一の毎日のカロリーの摂取を受けているにもかかわらず、対飼育動物よりも体重増加が有意に少なかった。OXMの腹膜内投与は、水摂取を全く一過性で低減したとはいえ、これは持続されず、このことは、体重増加速度の低下が、脱水に起因しなかったことを示唆する。
OXM点滴注入のヒト対象の食物摂取に対する影響の調査。
研究1.
研究設計は、二重盲式プラシーボ対照交差であったが、これについては図12を参照のこと。13人の健康な志願者(年齢 27±2歳; BMI 25.3±0.7kg-2)が、任意の順序で、≧1週間隔てて、OXM(3.0pmol/kg/min)の90分間の点滴注入と、食塩水の点滴注入とを受けた。OXMはヘマクセル(haemaccel)(体積で5%)含有する食塩水に溶解して、注射器および管への吸着を低減した。志願者は、各点滴注入前の3日間およびその後の24時間、食事日誌に完成させた。対象は、各点滴注入の前の日々に類似の食物に従うように指示された。彼らは、各点滴注入前の夜に同一の食事(彼らの選択による)を消費し、9pmから絶食した。
8人の健康な絶食した志願者が、ビュッフェ食事前30分に100nmolから250nmol(標準食塩水中)の投与量でOXMを皮下投与された以外は、研究1についてと同じプロトコルに従った。
研究1.
OXM点滴注入は、ビュッフェ式食事において消費されたカロリーの有意な落ち込みとなった(192±59kcal; 17.6±5.7%)。12/13対象が、OXM点滴注入で消費されたカロリーの低下を示したが、図13を参照のこと。OXM点滴注入は、主観的空腹指数(scores)の有意な落ち込みを伴ったが、図14(VAS「今あなたは空腹ですか?」60分間P<0.05)を参照のこと。OXM点滴注入の有害な影響はなかった。特に、吐き気(sickness)(悪心)の感情に対するOXMの影響はなかった(VAS「今あなたはどのていど吐き気を感じますか?」75分間P=0.8)。影響は、迅速であるように思われる。
得られた結果は、表4に示す。
ヒト対象に対するOXMの非経口投与が、消費されたカロリーの低下と、望ましくない副作用なし特に吐き気(悪心)の感情なしに空腹の主観的感覚の有意な低減と、になるという実証は、哺乳動物の肥満などの過剰体重の治療または防止におけるOXMの利用、および、哺乳動物の肥満などの過剰体重の治療における治療薬剤の開発のための新規な標的としてのOXMの利用、の確認となる。
OXMのIP投与後の血漿OXM免疫反応性(immunoreactivity)(IR)およびグレリン(ghrelin)免疫反応性IR(グレリン−IR)レベルの調査。
OXMまたは食塩水を、絶食させたラットに投与して、IP OXM後の血漿OXM−IRおよびグレリンIRレベルを調査した。血漿OXM−IRレベルは、先に説明したアッセイを用いて測定したが、エンテログルカゴン(enteroglucagon)(すなわち、N−末端延長OXM(N-terminally elongated OXM)も測定する(Ghatei MA, Uttenthal LO, Christofides ND, Bryant MG, Bloom SR 1983 J Clin Endocrinol Metab 57:488-495)。OXM−IRアッセイは、5.7%のアッセイ内偏差(intra-assay variation)で10pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。グレリンラジオイムノアッセイ(English PJ, Ghatei MA, Malik IA, Bloom SR, Wilding JP 2002 J Clin Endocrinol Metab 87:2984)は、オクタノイルおよびデス−オクタノイル(des-octanoyl)グレリンの両方(全グレリン)を測定した。それは、任意の既知の胃腸または膵臓ペプチドホルモンと交差反応しなかったが、9.5%のアッセイ内偏差で10pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。
OXM(30nmol/kgおよび100nmol/kg)のIP投与は、注入後30および90分の血漿OXM−IRを増加させた(30分血漿OXM−IR pmol/L: 食塩水 61.8±8.9、 OXM 30nmol/kg 448.9±184.4、 OXM 100nmol/kg 997.1±235.4。 90−分血漿OXM−IR pmol/L: 食塩水 47.5±4.5、 OXM 30nmol/kg 150.6±52.5、 OXM 100nmol/kg 107.8±25.0)。
OXM点滴注入のヒト対象に対する影響の調査。
研究設計.
研究設計は、実施例3におけるのと同様であった。対象は、t225まで研究室に留まっていた。彼らは、翌朝09:00までVASを完成し続け、ビュッフェ式食事後24時間(翌日13:00まで)日誌に食物摂取を記録した。食事日誌は、研究およびエネルギー摂取に対しては予備知識のない(blinded)栄養士によって分析され、ダイエットプランプログラム(Dietplan program)(フォレストフィールドソフトウェア社、ウェストサセックス、英国(Forestfield Software LTD, West Sussex, UK))の助けを借りて計算された。
全ての試料は、アッセイ間(inter-assay)偏差を除去するように一つのアッセイ内においてかつ二重に定量された。血漿OLI、膵臓グルカゴン、ペプチドYY(PYY)、インスリン、グルカゴン様ペプチド−1(glucagon-like peptide-1)(GLP−1)、およびグレリン(ghrelin)が、確立された組織内(in-house)RIAsを用いて測定された。OLIアッセイ(Ghatei MA, Uttenthal LO, Christofides ND, Bryant MG, Bloom SR 1983 J Clin Endocrinol Metab 57:488-495)が、5.7%のアッセイ内偏差で10pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。PYYアッセイ(Adrian TE, Savage AP, Sagor GR, Allen JM, Bacarese-Hamilton AJ, Tatemoto K, Polak JM, Bloom SR 1985 Gastroenterology 89:494-499)が、5.8%のアッセイ内偏差で2pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。PYY抗体が、PYYのC末端に対して特異的であり、ヒトPYY3−36と十分に交差反応した。インスリンアッセイ(Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR 1987 Lancet 2:1300-1304)が、5.4%のアッセイ内偏差で6pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。GLP−1アッセイ(Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR 1987 Lancet 2:1300-1304)が、6.1%のアッセイ内偏差で8pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。GLP−1抗体が、アミド化されたGLP−1に対して特異的であり、GLP−1(1−37)、GLP−1(1−36)、およびGLP−1(7−37)と交差反応しなかった。グレリンアッセイ(English PJ, Ghatei MA, Malik IA, Bloom SR, Wilding JP 2002 J Clin Endocrinol Metab 87:298)が、9.5%のアッセイ内偏差で10pmol/L(95%信頼限界)の変化を検出できた。血漿レプチン(leptin)が、リンコリサーチ社(ミズーリ州、米国)(Linco Research (Missouri, USA))のヒトレプチンRIAキット(human leptin RIA kit)を用いて測定された。
1.OXM点滴注入のエネルギー摂取に対する影響:
OXM点滴注入は、19.3±5.6%だけビュッフェ式食事におけるエネルギー消費を有意に低下させた(低減対食塩水: 220±60kcal、P<0.01)。研究した13対象のうち12が、OXM点滴注入でエネルギー摂取の低下を示した(図17)。1対象において応答がないことの明らかな原因はなかった。OXM点滴注入は、11.3±6.2%だけ累積12時間エネルギー摂取を有意に低減した(低減対食塩水: 365±159 kcal、P<0.05)(図3)。累積24時間エネルギー消費は、有意には変わらなかった(食塩水 3043±366kcal、 OXM 2768±297kcal)。OXMは、ビュッフェ式食事におけるまたはその後の累積12時間および24時間食物摂取における多量栄養素(macronutrients)から得られるカロリーの割合も、水の消費も変更しなかった。
食塩水の点滴注入の間、空腹に対する視覚的アナログ指数(visual analogue scores)は、絶食期間の全体を通して有意には変わらなかったが(図18)、一方、OXM点滴注入は、空腹の有意な落ち込みを生じた(漸増のAUCt0からt75: 食塩水 +273±128mm.min、 OXM マイナス374±185mm.min、P<0.05))。ビュッフェ式食事後の空腹の低下は、食塩水およびOXM点滴注入の日々において同様であり、空腹指数は、その後同様のままであった。食事の時間の長さは、OXMにより有意に低減した(食塩水 19.2±1.3min、 OXM 15.1±1.8min、 P<0.05)。飽満、予想食物消費、悪心、および嗜好性に対する視覚的アナログ指数に対するOXMの影響はなかった(データは図示せず)。
OXMの点滴注入は、血漿OLIを、62±5pmol/Lからt60におけるピークの907±32pmol/Lに上昇させた(図19)。比較として、食塩水点滴注入の日において、ビュッフェ式の消費は、195分において、151±18pmol/Lのピークの食後OLIレベルとなった。OXM点滴注入の間の血漿試料のゲル浸透分析(図20)は、合成OXMと同じ位置(Kav=0.6)に溶離する単一の免疫反応性ピークを示した。従って、元のままの(intact)全部の長さのOXMが、主な循環形態であった。
食塩水点滴注入の間、血漿グレリンレベルは、絶食期間の全体を通して増加し(t0 461±32pmol/L、 t75 484±35pmol/L)、食事後低下した。(t225 357±28pmol/L)。しかしながら、OXMの点滴注入の間、グレリンの絶食レベルは、食事の前に低下し(t0 482±33pmol/L、 t75 435±35pmol/L)、グレリンのさらなる食事後低減があった(t225 356±31pmol/L)。従って、ビュッフェ式食事の前の血漿グレリンは、食塩水に日介してOXM点滴注入により有意に低減した(t0からt75のグレリンの平均変化: 食塩水 +24±10pmol/L、 OXM マイナス47±11pmol/L、 P<0.0001)(図21)。OXM点滴注入に起因するプラズマグレリンの抑制は、対応する食塩水点滴注入の日におけるグレリンの44±10%の食後の低下を示す(平均食後低下155±19pmol/L)。
PYY、インスリン、膵臓グルカゴン、GLP−1、またはレプチン(表1)の絶食血漿レベルに対するOXM点滴注入の有意の影響はなかった。女性対象のレプチンの血漿濃度は、先に報告されているように男性よりは高かった。
我々は、OXMの全身投与が、健康なヒト対象の食物摂取を有意に低減するということを実証した。OXMの静脈内点滴注入は、19%だけビュッフェ式食事におけるカロリー摂取を低減し、累積エネルギー摂取は、点滴注入後12時間において低下した。食物摂取のよりいっそう小さな変化は、長期間持続される場合、体重減少となるであろう。しかしながら、累積24時間エネルギー摂取に対するOXMの有意な影響はなかった。我々の研究は、OXMがエネルギー消費を増加させ得ることを示している。OXMは、その可能性のある治療上の使用の観点から重要である食事の楽しみに影響を及ぼさなかった。
Claims (37)
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、対象のカロリー摂取を低下させる方法、対象の食欲を低下させる方法、対象の食物摂取を低下させる方法、対象のエネルギー消費を増加させる方法、対象の体重制御または治療方法、または、対象の肥満の低減または防止方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、対象の体重増加を防止および低減する方法、対象の体重減少を誘発および促進する方法、または、体格指数により測定される肥満を低減する方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、対象の食欲、飽満、および空腹のいずれか1つまたは複数を制御する方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含み、対象の飽満および飽満の感覚の一方または両方を誘発、増加、増強、または促進することを特徴とする請求項3記載の方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含み、対象の空腹または空腹の感覚を低減、阻害、または抑制することを特徴とする請求項3記載の方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、対象の所望の体重、所望の体格指数、および/または所望の容姿、および良好な健康を維持する方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、対象の脂質プロフィールを改善する方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、栄養分の有効性を低減することとエネルギー消費を増加させることの一方または両方により軽減できる対象の状態または障害を軽減する方法。
- 対象にオキシントモジュリンを投与することを含むことを特徴とする、対象の循環グレリンのレベルを低減する方法。
- 効果が、循環グレリンのレベルを低減することにより達成されることを特徴とする請求項1から9のいずれか1つに記載の方法。
- オキシントモジュリンが、脳に対する末梢的な経路を介して投与されることを特徴とする請求項1から10のいずれか1つに記載の方法。
- オキシントモジュリンが、経口、粘膜例えば口腔、舌下、鼻腔、直腸、皮下、経皮静脈内、筋肉内、または腹腔内の経路により投与されることを特徴とする請求項11記載の方法。
- オキシントモジュリンは、対象の体重1kg当たり、例えば0.1nmol以上の投与量で、例えば、体重1kg当たり、0.2nmol以上、例えば0.5nmol以上、例えば1nmol以上、例えば1.5nmol以上、例えば2nmol以上、例えば2.5nmol以上、例えば3nmol以上、例えば4nmol以上、例えば5nmol以上、例えば6nmol以上、例えば7nmol以上、例えば8nmol以上、例えば9nmol以上、例えば10nmol、例えば11nmol以上、例えば12nmol以下の投与量で、末梢的に投与されることを特徴とする請求項1から12のいずれか1つに記載の方法。
- オキシントモジュリンは、体重1kg当たり11nmol以下の投与量で、例えば、体重1kg当たり、10nmol以下、例えば9nmol以下、例えば8nmol以下、例えば7nmol以下、例えば6nmol以下、例えば5nmol以下、例えば4nmol以下、例えば3nmol以下、例えば2nmol以下、例えば1nmol以下、例えば0.5nmol以下、例えば0.4nmol以下、例えば0.2nmol以下の投与量で、投与されることを特徴とする請求項1から12のいずれか1つに記載の方法。
- オキシントモジュリンは、食事前に0.5mgから2mgの投与量で投与されることを特徴とする請求項1から14のいずれか1つに記載の方法。
- オキシントモジュリンと、それぞれが体重と食物摂取の一方または両方に対内する影響を有する1つまたは複数の他の薬剤とを投与することを含むことを特徴とする請求項1から15のいずれか1つに記載の方法。
- 1つまたは複数の他の薬剤それぞれが、以下の効果すなわち、哺乳動物の、食物摂取を低減することと空腹を低減することの一方または両方、体重を低減すること、肥満を低減または防止すること、エネルギー消費を増加させること、または栄養分の有効性を低減することのうちの1つまたは複数を有することを特徴とする請求項16記載の方法。
- 他の薬剤、または他の薬剤のうちの1つが、GLP−1またはそのアゴニストであることを特徴とする請求項16または17記載の方法。
- 他の薬剤、または他の薬剤のうちの1つが、PYYまたはそのアゴニストであることを特徴とする請求項16または17記載の方法。
- 他の薬剤は、PYYまたはそのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとであることを特徴とする請求項16または17記載の方法。
- オキシントモジュリンと、1つまたは複数の他の薬剤とは、同時にまたは任意の順序で逐次に投与されることを特徴とする請求項16から20のいずれか1つに記載の方法。
- PYYまたはそのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとの一方または両方は、対象の体重1kg当たり、0.1nmolまたはそれを超える投与量で、例えば、体重1kg当たり、0.2nmol以上、例えば0.4nmol以上、例えば0.6nmol以上、例えば0.8nmol以上、例えば1.0nmol以上、例えば1.2nmol以上、例えば1.4nmol以上、例えば1.6nmol以上、例えば1.8nmol以上、例えば2.0nmol以上、例えば2.2nmol以上、例えば2.4nmol以上、例えば2.6nmol以上、例えば2.8nmol、例えば3.0nmol以上、例えば3.2nmol以下の投与量で、末梢的に投与されることを特徴とする請求項16から21のいずれか1つに記載の方法。
- PYYまたはそのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとの一方または両方は、体重1kg当たり3.0nmol以下の量で、例えば、体重1kg当たり、2.8nmol以下、例えば2.6nmol以下、例えば2.4nmol以下、例えば2.2nmol以下、例えば2.0nmol以下、例えば1.8nmol以下、例えば1.4nmol以下、例えば1.2nmol以下、例えば1.0nmol以下、例えば0.8nmol以下、例えば0.6nmol以下、例えば0.4nmol以下、例えば0.2nmol以下の量で、末梢的に投与されることを特徴とする請求項16から22のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1から23のいずれか1つに規定された方法における使用のためのオキシントモジュリン。
- 請求項1から23のいずれか1つに記載された方法における使用のための医薬の製造のためのオキシントモジュリンの使用。
- 製薬上適した担体との混合または組み合わせでオキシントモジュリンを含み、オキシントモジュリンの投与量が、請求項9または10記載の1kg当たり投与量を基準として計算されることを特徴とする、単位剤形の製薬組成物。
- 投与量当たり0.5mgから2mgのオキシントモジュリンを含むことを特徴とする、皮下投与に適した形態の製薬組成物。
- オキシントモジュリンと、それぞれが体重と食物摂取の一方または両方に対内する影響を有する1つまたは複数の他の薬剤とを含むことを特徴とする製薬組成物。
- 1つまたは複数の他の薬剤が、以下の効果すなわち、哺乳動物の、食物摂取を低減することと空腹を低減することの一方または両方、体重を低減すること、肥満を低減または防止すること、エネルギー消費を増加させること、または栄養分の有効性を低減することのうちの1つまたは複数を有することを特徴とする請求項28記載の製薬組成物。
- 他の薬剤、または他の薬剤のうちの1つが、GLP−1またはそのアゴニストであることを特徴とする請求項28または29記載の組成物。
- 他の薬剤、または他の薬剤のうちの1つが、PYYまたはそのアゴニストであることを特徴とする請求項28または29記載の組成物。
- 他の薬剤は、PYYまたはそのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとであることを特徴とする請求項28または29記載の組成物。
- 単位剤形であり、PYYとGLP−1の一方または両方の投与量が、請求項22または23記載の通りで、70から75kg対象を基準として計算されることを特徴とする請求項30から32のいずれか1つに記載の組成物。
- 脳に対する末梢的な経路を介する投与に適した形態であることを特徴とする請求項28から33のいずれか1つに記載の組成物。
- 経口、粘膜例えば口腔、舌下、鼻腔、直腸、皮下、経皮静脈内、筋肉内、または腹腔内の経路による投与に適した形態であることを特徴とする請求項34記載の組成物。
- 単位剤形であり、オキシントモジュリンの投与量が、請求項10または11記載の通りで、70から75kg対象を基準として計算されることを特徴とする請求項28から35のいずれか1つに記載の組成物。
- 皮下投与に適した形態であり、オキシントモジュリンの投与量が0.5mgから2mgであることを特徴とする請求項36記載の組成物。
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