JP5226628B2 - 摂食行動の修正 - Google Patents
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Description
この出願は、2002年1月10日に出願された英国出願第GB0200507.2号、および国際出願PCT/US02/31944の利益を主張し、これらの出願は両方とも、それらの全体がそのまま参照することにより本願に組み込まれる。
この開示は、部分的には米国国立衛生研究所からの助成RR00163、DK51730、およびDK55819に従った米国政府助成でなされた。米国政府は、本開示に特定の権利を有する。
α−MSH: アルファメラノコルチン刺激ホルモン(alpha melanocortin stimulating hormone)、
Arc: 弓状核(arcuate nucleus)、
EPSP: 興奮性シナプス後電位(excitatory postsynaptic potential)、
GABA: γアミノ酪酸(γaminobutyric acid)、
GFP、EGFP: 緑色蛍光タンパク質(green fluorescent protein)、
GLP−1: グルカゴン様(glucagons-like)ペプチド−1、
ICV: 脳室内、
IP: 腹腔内、
IPSC: 阻害性シナプス後電流(inhibitory postsynaptic current)、
kb: キロベース(kilobase)、
kg: キログラム(kilogram)、
MOP−R: μ−オピオド受容体(μ-opiod receptor)、
MV: ミリボルト(millivolt)、
NPY: 神経ペプチドY(neuropeptide Y)、
Oxm: オキシントモジュリン(oxyntomodulin)、
pmol: ピコモル(picomole)、
POMC: プロオピオメラノコルチン(proopiomelanocortin)、
RIA: ラジオイムノアッセイ(radioimmunoassay)、
RPA: RNアーゼ保護アッセイ(RNase protection assay)、
s.e.m.: 平均の標準偏差(standard error of the mean)、
TH: チロシンヒドロキシラーゼ(tyrosine hydroxylase)、
μM: マイクロモル(micromolar)、
V: ボルト(volt)、
Y2A: N-アセチル(Leu 28, Leu 31)NPY(24-36)(N-acetyl (Leu 28, Leu 31) NPY (24-36))。
特に言及しない限り、技術用語は、従来の用法に従って使用する。分子生物学の一般的用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, Oxford University Press 発行, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd. 発行, 1994 (ISBN 0-632-02182-9); Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc. 発行, 1995 (ISBN 1-56081-569-8) に見出すことができる。
Ala: Ser、
Arg: Lys、
Asn: Gln, His、
Asp: Glu、
Cys: Ser、
Gln: Asn、
Glu: Asp、
His: Asn; Gln、
Ile: Leu, Val、
Leu: Ile; Val、
Lys: Arg; Gln; Glu、
Met: Leu; Ile、
Phe: Met; Leu; Tyr、
Ser: Thr、
Thr: Ser、
Trp: Tyr、
Tyr: Trp; Phe、
Val: Ile; Leu 。
治療効果量のPYYまたはPYYのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとを対象に末梢的に投与することによって、食物摂取を低減する方法がここに開示される。一実施態様においては、PYYまたはPYYのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとの投与によって、食物の量すなわち全重量または全体積が低下する。他の実施態様においては、PYYまたはそのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとの投与によって、脂質、炭水化物、コレステロール、またはタンパク質の(経口)摂取が低下するなどといった、食物成分の摂取が低下する。ここに開示されているどの方法においても、好ましい化合物であるPYY3-36が、投与できる。この開示は、ここにおいて定められている目的のために1つまたは複数の医薬を製造するためのPYYまたはそのアゴニストと、GLP−1またはそのアゴニストとの対応する使用を含むとともに、PYY3-36の使用を含む。
本開示の方法における使用のPYYアゴニストは、特異的にPYYに結合する受容体に結合し、PYYの効果を誘発する分子である。PYY受容体に結合し、PYY受容体と共に細胞内での応答を誘発するための効力検定は、当業技術内で知られている。また、PYYアゴニストを検出するための特定の効力検定は、ここに開示されている。従って、一実施態様においては、PYYアゴニストは、弓状核内のNPYニューロンに結合し、その結果、NPYニューロンに対する電気生理学的影響が生じる。ここに開示されるように、NPYニューロンは、POMCニューロンとシナプスを形成する。従って、NYPニューロンに対する電気生理学的影響は、POMCニューロンに対するさらなる電気生理学的影響となり得る。1つの特定の非限定的な例では、PYYアゴニストの投与は、POMCニューロンの膜電位の過分極となる。別の特定の非限定的な例では、PYYアゴニストの投与は、POMCニューロン内のIPSCの増加となる。
ヒト(Human) YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 1)
ラット(Rat) YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 5)
ブタ(Pig) YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 6)
モルモット(Guinea pig) YPSKPEAPGSDASPEELARYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 7)
カエル(Frog) YPPKPENPGEDASPEEMTKYLTALRHYINLVTRQRY (SEQ ID NO: 8)
ラージャ(Raja) YPPKPENPGDDAAPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 9)
サメ(Dogfish) YPPKPENPGEDAPPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 10)
ヤツメウナギ(Lampetra) FPPKPDNPGDNASPEQMARYKAAVRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 11)
ヤツメウナギ(Petromyzon) MPPKPDNPSPDASPEELSKYMLAVRNYINLITRQRY (SEQ ID NO: 12)。
ヒト(Human) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 2)
ラット(Rat) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 13)
ウサギ(Rabbit) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 14)
イヌ(Dog) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 15)
ブタ(Pig) YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 16)
雌ウシ(Cow) YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 17)
ヒツジ(Sheep) YPSKPDNPGDDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 18)
モルモット(Guinea pig) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 19)
トリ(Avian) YPSKPDSPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 20)
アカガエル(Rana) YPSKPDNPGEDAPAEDMAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 21)
キンギョ(Goldfish) YPTKPDNPGEGAPAEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 22)
サメ(Dogfish) YPSKPDNPGEGAPAEDLAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 23)
ヤツメウナギ(Lampetra) PPNKPDSPGEDAPAEDLARYLSAVRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 24)。
ヒト(Human) ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 3)
ヒツジ(Sheep) APLEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 25)
ブタ(Pig) APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 26)
イヌ(Dog) APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 27)
ネコ(Cat) APLEPVYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 28)
雌ウシ(Cow) APLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 29)
ラット(Rat) APLEPMYPGDYATHEQRAQYETQLRRYINTLTRPRY (SEQ ID NO: 30)
マウス(Mouse) APLEPMYPGDYATPEQMAQYETQLRRYINTLTRPRY (SEQ ID NO: 31)
モルモット(Guinea pig) APLEPVYPGDNATPEQQMAQYAAEMRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 32)
ニワトリ(Chicken) GPSQPTYPGDDAPVEDLIRFYNDLQQYLNVVTRHRY (SEQ ID NO: 33)
アリゲーター(Alligator) TPLQPKYPGDGAPVEDLIQFYNDLQQYLNVVTRPRF (SEQ ID NO: 34)
ウシガエル(Bullfrog) APSEPHHPGDQATPDQLAQYYSDLYQYITFITRPRF (SEQ ID NO: 35)
Ref: Beck-Sickinger, A.G., Jung, G., Biopolymers 37:123-142, 1995。
PPY(3-36)(ヒト(human))
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 334)
Ref: Eberlein et al., Peptides 10:797-803, 1989; Grandt et al., Peptides 15(5):815-20, 1994。
PYYのN末端欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: PYY(26-36), PYY(25-36), PYY(24-36), PYY(23-36), PYY(22-36), PYY(21-36), PYY(20-36), PYY(19-36), PYY(18-36), PYY(17-36), PYY(16-36), PYY(15-36), PYY(14-36), PYY(13-36), PYY(12-36), PYY(11-36), PYY(10-36), PYY(9-36), PYY(8-36), PYY(7-36), PYY(6-36), PYY(5-36), PYY(4-36), PYY(3-36).
Ref: See, e.g., Balasubramaniam et al., Pept Res 1(1):32-5, Sep-Oct 1998; Liu et al., J Gastrointest Surg 5(2):147-52, Mar-Apr 2001。
NPY(ヒト(human))
YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 2)
Ref: Tatemoto et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 79:5485-9, 1982。
NPYのN末端欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: NPY(26-36), NPY(25-36), NPY(24-36), NPY(23-36), NPY(22-36), NPY(21-36), NPY(20-36), NPY(19-36), NPY(18-36), NPY(17-36), NPY(16-36), NPY(15-36), NPY(14-36), NPY(13-36), NPY(12-36), NPY(11-36), NPY(10-36), NPY(9-36), NPY(8-36), NPY(7-36), NPY(6-36), NPY(5-36), NPY(4-36), NPY(3-36).
Ref: See e.g., Gehlert et al., Proc Soc Exp Biol Med 218:7-22, 1998; Sheikh et al., Am J Physiol 261:G701-15, Nov. 1991。
Ref: Fournier et al., Mol Pharmacol 45(1):93-101, Jan 1994。
Ref: Kirby et al., J Med Chem 38:4579-86, 1995。
Ref: Rist et al., Eur J Biochem 247:1019-1028, 1997。
Ref: Kirby et al., J Med Chem 36:3802-08, 1993; Grundemar et al., Regulatory Peptides 62:131-136, 1996。
ペプチド、 配列、
NPY(3-36) SKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 335)
Ref: Grandt et al., Regulatory Peptides 67(1):33-7, 1996。
N-アセチル NPY(24-36)
LRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 213)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
N-アセチル [Leu28, Leu31] NPY(24-36)
LRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 214)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
[Leu28, Leu31] NPY(24-36)
LRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 215)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
[Leu17, Gln19, Ala21, Ala22, Glu23, Leu28, Leu31] NPY(13-36)
PAEDLAQYAAELRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 216)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
シクロ S-S [Cys20,Cys24]pNPY
SKPDNPGEDAPAEDMARCYSACRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 315)
Ref: Soll et al., Eur J Biochem 268(10):2828-37, May 2001。
シクロ-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY
RHYLNLIGRQRY (SEQ ID NO: 316)
Ref: Cabrele et al., J Pept Sci 6(3):97-122, Mar 2000。
シクロ-(27/31)-Ac-[Glu27-Lys31]-(25-36)-pNPY
RHGLNLLGRQRY (SEQ ID NO: 317)
Ref: Cabrele et al., J Pept Sci 6(3):97-122, Mar 2000。
[Tyr32, Leu34]NPY(27-36)
YINLIYRLRY (SEQ ID NO: 318)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
[Tyr32, Leu34]NPY(26-36)
HYINLIYRLRY (SEQ ID NO: 319)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
[Tyr32, Leu34]NPY(25-36)
RHYINLIYRLRY (SED ID NO: 320)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
YINLLYRQRY (SEQ ID NO: 321)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
[Tyr32, Leu34] (1-4)-Ahr-(27-36)NPY
YPSL-Aha-YINLIYRLRY (SED ID NO: 322)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
[Tyr32, Leu34]NPY(28-36)
INLIYRLRY (SEQ ID NO: 323)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
PP(ヒト(human))
ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 3)
Ref: Kimmel et al., Endocrinology 83:1323-30, 1968。
N末端欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: PP(26-36), PP(25-36), PP(24-36), PP(23-36), PP(22-36), PP(21-36), PP(20-36), PP(19-36), PP(18-36), PP(17-36), PP(16-36), PP(15-36), PP(14-36), PP(13-36), PP(12-36), PP(11-36), PP(10-36), PP(9-36), PP(8-36), PP(7-36), PP(6-36), PP(5-36), PP(4-36), PP(3-36)。
ペプチド、 配列、
[Lys25]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 36)
[Thr27]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 37)
[Phe27]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 38)
[Ile28]PYY (25-36) RHYINLVTRQRY (SEQ ID NO: 39)
[Val28]PYY (25-36) RHYVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 40)
[Gln29]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 41)
[Ile30]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 42)
[Val30]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 43)
[Ile31]PYY (25-36) RHYLNLITRQRY (SEQ ID NO: 44)
[Leu31]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 45)
[Ser32]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 46)
[Lys33]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 47)
[Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 48)
[Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 49)
[Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 50)
[Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 51)。
ペプチド、 配列、
[Lys25, Thr27]PPY(25-36) KHTLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 52)
[Lys25, Phe27]PPY(25-36) KHFLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 53)
[Lys25, Ile28]PPY(25-36) KHYINLVTRQRY (SEQ ID NO: 54)
[Lys25, Val28]PPY(25-36) KHYVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 55)
[Lys25, Gln29]PPY(25-36) KHYLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 56)
[Lys25, Ile30]PPY(25-36) KHYLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 57)
[Lys25, Val30]PPY(25-36) KHYLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 58)
[Lys25, Ile31]PPY(25-36) KHYLNLITRQRY (SEQ ID NO: 59)
[Lys25, Leu31]PPY(25-36) KHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 60)
[Lys 25, Ser 32]PPY(25-36) KHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 61)
[Lys25, Lys33]PPY(25-36) KHYLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 62)
[Lys25, Asn34]PPY(25-36) KHYLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 63)
[Lys25, Lys35]PPY(25-36) KHYLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 64)
[Lys25, Thr36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 65)
[Lys25, Phe36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 66)
[Thr27, Ile28]PPY(25-36) RHTINLVTRQRY (SEQ ID NO: 67)
[Thr27, Val28]PPY(25-36) RHTVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 68)
[Thr27, Gln29]PPY(25-36) RHTLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 69)
[Thr27, Ile30]PPY(25-36) RHTLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 70)
[Thr27, Val30]PPY(25-36) RHTLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 71)
[Thr27, Ile31]PPY(25-36) RHTLNLITRQRY (SEQ ID NO: 72)
[Thr27, Leu31]PPY(25-36) RHTLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 73)
[Thr27, Ser32]PPY(25-36) RHTLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 74)
[Thr27, Lys33]PPY(25-36) RHTLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 75)
[Thr27, Asn34]PPY(25-36) RHTLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 76)
[Thr27, Lys35]PPY(25-36) RHTLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 77)
[Thr27, Thr36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 78)
[Thr27, Phe36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 79)
[Phe27, Ile28]PPY(25-36) RHFINLVTRQRY (SEQ ID NO: 80)
[Phe27, Val28]PPY(25-36) RHFVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 81)
[Phe27, Gln29]PPY(25-36) RHFLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 82)
[Phe27, Ile30]PPY(25-36) RHFLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 83)
[Phe27, Val30]PPY(25-36) RHFLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 84)
[Phe27, Ile31]PPY(25-36) RHFLNLITRQRY (SEQ ID NO: 85)
[Phe27, Leu31]PPY(25-36) RHFLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 86)
[Phe27, Ser32]PPY(25-36) RHFLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 87)
[Phe27, Lys33]PPY(25-36) RHFLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 88)
[Phe27, Asn34]PPY(25-36) RHFLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 89)
[Phe27, Lys35]PPY(25-36) RHFLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 90)
[Phe27, Thr36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 91)
[Phe27, Phe36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 92)
[Gln29, Ile30]PYY (25-36) RHYLQIVTRQRY (SEQ ID NO: 93)
[Gln29, Val30]PYY (25-36) RHYLQVVTRQRY (SEQ ID NO: 94)
[Gln29, Ile31]PYY (25-36) RHYLQLITRQRY (SEQ ID NO: 95)
[Gln29, Leu31]PYY (25-36) RHYLQLLTRQRY (SEQ ID NO: 96)
[Gln29, Ser32]PYY (25-36) RHYLQLVSRQRY (SEQ ID NO: 97)
[Gln29, Leu33]PYY (25-36) RHYLQLVTKQRY (SEQ ID NO: 98)
[Gln29, Asn34]PYY (25-36) RHYLQLVTRNRY (SEQ ID NO: 99)
[Gln29, Leu35]PYY (25-36) RHYLQLVTRQKY (SEQ ID NO: 100)
[Gln29, Thr36]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRT (SEQ ID NO: 101)
[Gln29, Phe36]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRF (SEQ ID NO: 102)
[Ile30, Ile31]PYY (25-36) RHYLNIITRQRY (SEQ ID NO: 103)
[Ile30, Leu31]PYY (25-36) RHYLNILTRQRY (SEQ ID NO: 104)
[Ile30, Ser32]PYY (25-36) RHYLNIVSRQRY (SEQ ID NO: 105)
[Ile30, Lys33]PYY (25-36) RHYLNIVTKQRY (SEQ ID NO: 106)
[Ile30, Asn34]PYY (25-36) RHYLNIVTRNRY (SEQ ID NO: 107)
[Ile30, Lys35]PYY (25-36) RHYLNIVTRQKY (SEQ ID NO: 108)
[Ile30, Thr36]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRT (SEQ ID NO: 109)
[Ile30, Phe36]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRF (SEQ ID NO: 110)
[Val30, Ile31]PYY (25-36) RHYLNVITRQRY (SEQ ID NO: 111)
[Val30, Leu31]PYY (25-36) RHYLNVLTRQRY (SEQ ID NO: 112)
[Val30, Ser32]PYY (25-36) RHYLNVVSRQRY (SEQ ID NO: 113)
[Val30, Lys33]PYY (25-36) RHYLNVVTKQRY (SEQ ID NO: 114)
[Val30, Asn34]PYY (25-36) RHYLNVVTRNRY (SEQ ID NO: 115)
[Val30, Lys35]PYY (25-36) RHYLNVVTRQKY (SEQ ID NO: 116)
[Val30, Thr36]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRT (SEQ ID NO: 117)
[Val30, Phe36]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRF (SEQ ID NO: 118)
[Ile31, Ser32]PYY (25-36) RHYLNLISRQRY (SEQ ID NO: 119)
[Ile31, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLITKQRY (SEQ ID NO: 120)
[Ile31, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLITRNRY (SEQ ID NO: 121)
[Ile31, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLITRQKY (SEQ ID NO: 122)
[Ile31, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLITRQRT (SEQ ID NO: 123)
[Leu31, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLITRQRF (SEQ ID NO: 124)
[Leu31, Ser32]PYY (25-36) RHYLNLLSRQRY (SEQ ID NO: 125)
[Val31, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLLTKQRY (SEQ ID NO: 126)
[Leu31, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLLTRNRY (SEQ ID NO: 127)
[Leu31, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLLTRQKY (SEQ ID NO: 128)
[Leu31, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRT (SEQ ID NO: 129)
[Leu31, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRF (SEQ ID NO: 130)
[Ser32, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLVSKQRY (SEQ ID NO: 131)
[Ser32, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVSRNRY (SEQ ID NO: 132)
[Ser32, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVSRQKY (SEQ ID NO: 133)
[Ser32, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRT (SEQ ID NO: 134)
[Ser32, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 135)
[Lys33, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVTKNRY (SEQ ID NO: 136)
[Lys33, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTKQKY (SEQ ID NO: 137)
[Lys33, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRT (SEQ ID NO: 138)
[Lys33, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRF (SEQ ID NO: 139)
[Asn34, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTRNKY (SEQ ID NO: 140)
[Asn34, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRT (SEQ ID NO: 141)
[Asn34, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRF (SEQ ID NO: 142)
[Lys35, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKT (SEQ ID NO: 143)
[Lys35, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKF (SEQ ID NO: 144)。
ペプチド、 配列、
PYY(24-36) LRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 145)
[Ile24]PYY(24-36) IRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 146)
[Val24]PYY(24-36) VRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 147)。
ペプチド、 配列、
PYY(23-36) SLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 148)
[Thr23]PYY(23-36) TLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 149)。
ペプチド、 配列、
PYY(22-36) ASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 150)
[Ser22)PYY(22-36) SSLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 151)。
ペプチド、 配列、
PYY(21-36) YASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 152)
[Thr21]PYY(21-36) TASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 153)
[Phe21]PYY(21-36) FASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 154)。
ペプチド、 配列、
PYY(20-36) YYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 155)
[Thr20]PYY(20-36) TYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 156)
[Phe20]PYY(20-36) FYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 157)。
ペプチド、 配列、
PYY(19-36) RYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 158)
[Lys19]PYY(19-36) KYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 159)。
ペプチド、 配列、
PYY(18-36) NRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 160)
[Gln18]PYY(18-36) QRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 161)。
ペプチド、 配列、
PYY(17-36) LNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 162)
[Ile17]PYY(17-36) INRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 163)
[Val17]PYY(17-36) VNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 164)。
ペプチド、 配列、
PYY(16-36) ELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 165)
[Asp16]PYY(16-36) DLNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 166)。
ペプチド、 配列、
PYY(15-36) EELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 167)
[Asp15]PYY(15-36) DELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 168)。
ペプチド、 配列、
PYY(14-36) PEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 169)。
ペプチド、 配列、
PYY(13-36) SPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 170)
[Thr13]PYY(13-36) TPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 171)。
ペプチド、 配列、
PYY(12-36) ASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 172)
[Ser12]PYY(12-36) SSPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 173)。
ペプチド、 配列、
PYY(11-36) DASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 174)
[Glu11]PYY(11-36) EASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 175)。
ペプチド、 配列、
PYY(10-36) EDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 176)
[Asp10]PYY(10-36) DDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 177)。
ペプチド、 配列、
PYY(9-36) GEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 178)。
ペプチド、 配列、
PYY(8-36) PGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 179)。
ペプチド、 配列、
PYY(7-36) APGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 180)
[Ser9]PYY(7-36) SPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 181)。
ペプチド、 配列、
PYY(6-36) EAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 182)
[Asp6]PYY(6-36) DAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 183)。
ペプチド、 配列、
PYY(5-36) PEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 184)。
ペプチド、 配列、
PYY(4-26) KPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 185)
[Arg4]PYY(4-36) RPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 186)
[Gln4]PYY(4-36) QPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 187)
[Asn4]PYY(4-36) NPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 188)。
ペプチド、 配列、
PYY(3-36) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 334)
[Leu3]PYY(3-36) LKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 189)
[Val3] PYY(3-36) VKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 190)。
X-Q-R19 -R20 -R21 -R22 -R23 -Leu-R25 -R26 -R27 -R28 -R29 -R30 -R31 -R32 -Arg-R34 -Arg-R36 -Y、
を有するPYYアゴニスト(NPY類似体)が考えられ、ここで、Xは、Hまたは、 Ca Me、またはNa Me、またはデスアミノ(desamino)、または7個以下の炭素原子を有するアシル基であり、;Q は、R17 -R18, R18 、またはデスQ(desQ)であり;R17は、Met, Arg, Nle, Nva, Leu, Ala、またはD-Alaであり;R18は、Ala, Ser, Ile, D-Ala, D-Ser、またはD-Ileであり;R19は、Arg, Lys、またはGlnであり;R20は、TyrまたはPheであり;R21は、Tyr, Glu, His、またはAlaであり;R22は、Ser, Ala, Thr, Asn、またはAspであり;R23は、Ala, Asp, Glu, Gln, Asn、またはSerであり;R25は、ArgまたはGlnであり;R26は、His, Arg、またはGlnであり;R27は、PheまたはTyrであり;R28は、Ile, Leu, Val、またはArgであり;R29は、AsnまたはIleであり;R30は、Leu, Met, Thr、またはValであり;R31は、Ile, Val、またはLeuであり;R32は、ThrまたはPheであり;R34は、Gln, ProまたはHisであり;R36は、PheまたはTyrであり;かつ、Yは、NH2またはOHであり;ただし、QがR18の場合は、R27とR36の少なくとも1つはPheであるとする。NPYの類似体は、以下の:高血圧および心原性ショックの有効なシナプス後処置、急性心血管循環機能不全の処置、および、細胞内カルシウムの上昇、の用途を有する。米国特許第5,026,685号を参照のこと。
X-R17-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-R27-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2、
を有しており、ここで、R17は、ArgまたはLeuであり、R18は、Ser、またはAla、またはIleであり;かつ、X, R27、およびR36は、上に示したものである。
X-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-R25-His-R27-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2、
を有しており、ここで、Xは、デスアミノ、またはCa Me、またはNa Meであり、かつ、R18, R25, R27、およびR36は、上に示したものである。
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 217)、
を有する、pNPY (17-36)。
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 218)、
を有する、ペプチドhNPY (17-36)。
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 219)、
を有する、ペプチド[Phe27]-NPY (18-36)。
Ac-D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 220)、
を有する、ペプチド[Ac-D-Ala17]-NPY (17-36)。
H-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 221)、
を有する、ペプチドNPY (19-36)。
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 222)、
を有する、ペプチド[Nle17]-NPY (17-36)。
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 223)、
を有する、ペプチド[D-Ser18]-NPY (18-36)。
H-Ala-Ala-Arg-Tyr-His-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 224)、
を有する、ペプチド[Ala17, His21]-NPY (17-36)。
D-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 225)、
を有する、ペプチド[D-Ile18]-NPY (18-36)。
Ac-Arg-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 226)、
を有する、ペプチド[Ac-Arg17]-NPY (17-36)。
H-Gln-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 227)、
を有する、ペプチド[Gln19]-NPY (19-36)。
H-Ala-Arg-Phe-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 228)、
を有する、ペプチド[Phe20]-NpY (18-36)。
H-Ca MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 229)、
を有する、ペプチド[Ca MeLeu17]-pNPY (17-36)。
H-Na MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln- Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 230)、
を有する、ペプチド[Na MeLeu17]-pNPY (17-36)。
デスアミノ-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr- NH2 (SEQ ID NO: 231)、
を有する、ペプチド[デスアミノ Ala18]-NpY (18-36)。
For-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 232)、
を有する、ペプチド[For-Ala18, Glu23, Arg26]-NPY (18-36)。
H-Nva-Ala-Arg-Tyr-Ala-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 233)、
を有する、ペプチド[Nva17, Ala21, Leu28]-NPY (17-36)。
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Thr-Gln-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 234)、
を有する、ペプチド[Thr22, Gln23]-NPY (18-36)。
H-デスアミノ Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Val-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 235)、
を有する、ペプチド[デスアミノ Leu17, Asn23, Val30]-NPY (17-36)。
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asp-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Thr-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 236)、
を有する、ペプチド[Asp22, Ser23, Thr30]-NPY (18-36)。
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Leu-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 237)、
を有する、ペプチド[Gln25, Leu31, Pro34]-NPY (18-36)。
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Gln-Tyr-Arg-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 238)、
を有する、ペプチド[Gln2 Phe36]-NPY (17-36)。
H-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 239)、
を有する、ペプチド[Phe36]-pPYY (19-36)。
H-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 240)、
を有する、ペプチドpPYY (18-36)。
Ac-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 241)、
を有する、ペプチド[Ac-Ser18, Phe27]-pPYY (I8-36)。
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asn-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 242)、
を有する、ペプチド[Nle17, Asn22, Phe27]-NPY (17-36)。
H-D-Ala-Arg-Tyr-Glu-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-His-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 243)、
を有する、ペプチド[D-Ala18, Glu21, His34]-NPY (18-36)。
Bz-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 244)、
を有する、ペプチド[Bz-Leu17, Pro34, Phe36]-pNPY (17-36)。
H-Ala-Lys-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Val-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 245)、
を有する、ペプチド[Lys19, Phe27, Val28]-NpY (18-36)。
D-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Val-Asn-Leu-Ile-Phe-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 246)、
を有する、ペプチド[D-Ala17, Val28, Phe32]-NPY (17-36)。
H-Ca MeSer-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Met-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 247)、
を有する、ペプチド[Ca MeSer18, Met30, Phe36]-NPY (18-36)。
H-Arg-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 248)、
を有する、ペプチド[Arg17, Ile18, Phe27,36]-NPY (17-36)。
H-Leu-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 249)、
を有する、ペプチド[Ser18, Phe27]-pNPY (17-36)。
Na MeIle-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 250)、
を有する、ペプチド[Na MeIle18, Gln25, Phe27]-NPY (18-36)。
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 251)、
を有する、ペプチド[D-Ser18, Phe36]-NPY (18-36)。
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asp-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 252)、
を有する、ペプチド[Asp23, Arg26]hNPY (17-36)。
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Ile-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 253)、
を有する、ペプチド[Glu23, Ile29]-NPY (18-36)。
D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-OH (SEQ ID NO: 254)、
を有する、ペプチド[D-Ala17]-NPY(17-36)-OH。
Xは、0-5(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、この内のN-末端アミノ酸は、R1とR2 に結合しており、
Yは、0-4(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4 に結合しており、
R1は、H, C1 -C2アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナプタレンアセチル(napthaleneacetyl)), C1 --C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル(myristoyl)), C7 -C18アラルキル(aralkyl)(例えば、ベンジル), またはC7 -C18 アルカリール(alkaryl)(例えば、p-メチルフェニル);
R2は、H, C1 -C12アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1 -C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7 -C18 アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7 -C18アルカリール (例えば、p-メチルフェニル);
A22は、芳香族アミノ酸, Ala, Aib, Anb, N-Me-Alaであるか、または欠失しており;
A23は、Ser, Thr, Ala, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Alaであるか、または欠失しており;
A24は、Leu, lie, Vat, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leuであるか、または欠失しており;
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A26は、His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン(β-pyrozolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A27は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり;
A28は、Leu, Ile, Vat, Trp, Aib, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A29は、Asn, Ala, Gln, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり;
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A31は、Vat, Ile, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり;
A32は、Thr, Ser, N-Me-Set,またはN-Me-Thrであり;
R3は、H, C1 -C12アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1 -C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7 -C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7 -C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル);
R4は、H, C1 -C12アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1 -C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7 -C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7 -C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル),またはこれらの製薬上許容可能な塩である。米国特許第5,574,010号を参照のこと。
N-α-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 255)が挙げられる。
N-末端アミノ酸は、R1 とR2に結合しており;
Yは、0-4(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4に結合しており;
R1 は、H, C1 -C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリールであり;
R2は、H, C1 -C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリールであり;
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A26は、Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン, N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A27は、芳香族アミノ酸であり;
A28は、Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A29は、Asn, Ala, Gln, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり;
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A31は、Val, Ile, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり;
A32は、Thr, Set, N-Me-Set,またはN-Me-Thr、またはD-Trpであり;
R3は、H, C1-C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリールであり;かつ、
R4は、H, C1 -C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリール,またはこれらの製薬上許容可能な塩である。特に言及しない限り、ここに述べる全てのペプチドYYアゴニストでは、各アミノ酸残基、例えば、LeuおよびA1は 、NH--C(R)H--CO--の構造を表しており、ここで、Rは、側鎖であることに留意のこと。アミノ酸残基間の線は、 アミノ酸を結合させるペプチド結合を表している。また、アミノ酸残基が光学活性の場合は、D-体が特に指定されない限り、意図されているのは、L-体配置である。
Xは、0-5(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、この内のN-末端アミノ酸は、R1とR2に結合しており;
Yは、0-4(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4に結合しており;
R1は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり;
R2は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり;
A22は、芳香族アミノ酸, Ala, Aib, Anb, N-Me-Alaであるか、または欠失しており;
A23は、Ser, Thr, Ala, Aib, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N Me-Alaであるか、または欠失しており;
A24は、leu, Ile, Val, Trp, Gly, Nle, Nva, Aib, Anb, N-Me-Leuであるか、または欠失しており;
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lye-e-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A26は、Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン, N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A27は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり;
A28は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A29は、Asn, Ala, Gin, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり;
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A31は、Val, Leu, Ile, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり;
A32は、Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr,またはD-Trpであり;
R3は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル);かつ、
R4は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル), または、これらの製薬上許容可能な塩である。
A17は、Cys, Leu, Ile, Val, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A18は、Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser,またはN-Me-Thrであり;
A19は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはC6-C18アリール基である), Cys,またはOrnであり;
A20は、芳香族アミノ酸,またはCysであり;かつ、
A21は、芳香族アミノ酸, Cys,またはこれらの製薬上許容可能な塩である。さらに他の好ましい実施態様においては、Yは、A33-A34-A35-A36であり、ここで、
A33は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Cys,またはOrnであり;
A34は、Cys, Gln, Asn, Ala, Gly, N-Me-Cln, Aib,またはAnbであり;
A35は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはC6-C18アリール基である), Cys,またはOrnであり;かつ、
A36は、芳香族アミノ酸, Cys、またはこれらの製薬上許容可能な塩である。米国特許第5,604,203号を参照のこと。
N-末端アミノ酸は、R1とR2に結合されており; Yは、0-4(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4に結合しており;
R1は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり;
R2は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり;
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基, またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A26は、Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン, N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており;
A27は、芳香族アミノ酸であり;
A28は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A29は、Asn, Ala, Gin, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり;
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり;
A31は、Val, Ile, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり;
A32は、Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr,またはD-Trpであり;
R3は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり;かつ、
R4は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル),またはこれらの製薬上許容可能な塩である。米国特許第5,604,203号を参照のこと。
A33は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基, またはC6-C18アリール基である), Cys,またはOrnであり;
A34は、Gln, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gin, Aib, Cys,またはAnbであり;
A35は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはC6-C18 アリール基である), Cys,またはOrnでり;かつ、
A36は、芳香族アミノ酸, Cys,またはこれらの製薬上許容可能な塩である。
N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 324)、
を有する。
YLNLVTRZRY-NH2
PYY(22-36)
ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 257)
[Ala32]PYY
ASLRHYLNLV[Ala]RQRY-NH2 (SEQ ID NO: 258)
[Ala23,32]PYY
A[Ala]LRHYLNLV[Ala]RQRY-NN2 (SEQ ID NO: 259)
[Glu28]PYY(22-36)
ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 260)
N-α-Ac-PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRORY-NH2 (SEQ ID NO: 261)
N-α-Ac[p.CL.Phe26]PYY
N-α-Ac-ASLR[p.CL.Phe26]YLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 262)
N-α-Ac[Glu28]PYY
N-α-Ac-ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 263)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTRQR[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO: 264)
N-α-Ac]8N-Me-Tyr36]PYY
N-α-Ac-ASLRHYENLVTR0R[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO: 265)
N-α-ミリストイル-PYY(2214 36)
N-α-ミリストイル-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 266)
N-α-ナフタテンアセチル-PYY(22-36)
N-α-ナフタテンアセチル-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 267)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTR0R[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO: 268)
N-α-Ac-PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 269)
N-α-Ac-[Bth27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 270)
N-α-Ac-[Bip27]PYY (22-36) (SEQ ID NO: 271)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 272)
N-α-Ac-[Nal27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 273)
N-α-Ac-[Trp27]PYY (22-36) (SEQ ID NO: 274)
N-α-Ac-ASLRH[Trp]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 275)
N-α-Ac-[Thi27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRN[Thi]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 276)
N-α-Ac-[Tic27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Tic]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 277)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (25-36)
N-α-Ac-H[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 279)
N-α-Ac-[Phe27,Thi27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Thi]-NH2 (SEQ ID NO: 280)
N-α-Ac-[Thz26,Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 281)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 282)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-[Phe]SLRN[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 289)
N-α-Ac-[Tyr22,Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-[Tyr]SLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 290)
N-α-Ac-[Trp28]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRHY[Trp]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 291)
N-α-Ac-[Trp28]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLN[Trp]VTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 292)
N-α-Ac-[Ala26,Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLR[Ala][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 293)
N-α-Ac-[Bth27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLR[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 294)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 295)
N-α-Ac-[Phe27,36]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Phe]-NH2 (SEQ ID NO: 296)
N-α-Ac-[Phe27, D-Trp32]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLV[D-Trp]RQRY-NH2 (SEQ ID NO: 297)。
X1(-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14)n-X15、
を有する神経親和性(neurophilic) Y Y2 受容体特異的ペプチドが挙げられ、ここで、
X1は、NH, CH3CO、あるいは、1つまたは2つの天然に生じるアミノ酸であり、
X2は、Leu, Ile、またはValであり、
X3は、Arg, Lys、またはHisであり、
X4は、His, Lys、またはArgであり、
X5は、TyrまたはPheであり、
X6は、Leu, IleまたはValであり、
X7は、AsnまたはGlnであり、
X8は、Leu, Ile、またはValであり
X9は、Leu, Ile、またはValであり
X10は、ThrまたはSerであり、
X11は、Arg, His、またはLysであり、
X12は、GlnまたはAsnであり、
X13は、Arg, His、またはLysであり、
X14は、TyrまたはPheであり、
X15は、COOH, NH2、あるいは、末端アミノ酸が標準またはカルボキシアミド(carboxamide)形態である1つまたは2つの天然に生じるアミノ酸であり、;かつ、
nは、 1から5である。米国特許第5,696,093号を参照のこと。
CH3CO-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 298)
CH3CO-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 299)
NH2-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 300)
NH2-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 301)
が挙げられる。
N-α-R1 -[Nle24,28,30, Trp27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28, Trp27,30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28,30, Phe27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28, Phe27, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Trp30, Ψ35/36 ]PYY(25-36)-NH2,
N-α-R1 -[Trp30 ]PYY(25-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2 および、
N-α-R1 -[Nle28, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2、またはこれらの製薬上許容可能な塩を有しており、ここで、
R1は、H, (C1 -C12)アルキル、または(C1 -C12)アシルであり;かつ、
Ψは、--CH2 --NH--, --CH2 --S--, --CH2 --CH2 --, --CH2 --O-- 、および --CH2 --CO--、から成る群より選択される擬似ペプチド(pseudopeptide)結合である。米国特許第6,046,162号を参照のこと。
N-α-Ac-[Nle24,28,30, Trp27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 302)
N-α-Ac-[Nle24,28, Trp27,30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 303)
N-α-Ac-[Nle24,28,30, Phe27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 304)
N-α-Ac-[Nle24,28, Phe27, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 305)
N-α-Ac-[Trp30, Ψ35/36 ]PYY(25-36)-NH2, (SEQ ID NO: 306)
N-α-Ac-[Trp30 ]PYY(25-36)-NH2 (SEQ ID NO: 307) および、
N-α-Ac-[Nle28, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 308)、またはこれらの製薬上許容可能な塩、
から成る群より選択される。
R10は、0-5(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、N-末端アミノ酸は、N-末端アミノ酸の側鎖により、または、N-末端アミノ酸のアミノ基の窒素により、R1とR2に結合しており;
R20は、0-4(両端の数を含む)アミノ酸鎖であり、C-末端アミノ酸は、C-末端アミノ酸の側鎖により、またはC-末端アミノ酸のカルボキシル基の炭素により、R3とR4に結合しており;
R1, R2, R3およびR4は、H, (C1 -C12)アルキル, (C6 -C18)アリール, (C1 -C12)アシル, フェニル(C1 -C12)アルキル、および((C1 -C12)アルキル)1-5 -フェニルから成る群よりそれぞれ独立に選択され;
A22は、芳香族アミノ酸, Ala, Aib, Anb, N-Me-Alaであるか、または欠失しており;
A23は、Ser, Thr, Ala, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Alaであるか、または欠失しており;
A24は、Leu, Ile, Nle, Val, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leuであるか、または欠失しており;
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-pε-NH-Z, Ornであるか、または欠失しており;
A26は、His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピラゾリルアラニン(β-pyrazolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-Z, Ornであるか、または欠失しており;
A28は、Leu, Ile, Nle, Val, Trp, Aib, Anb、またはN-Me-Leuであり;
A29は、Asn, Ala, Gln, Gly, Trp、またはN-Me-Asnであり;
A30は、Leu, Ile, Nle, Fla, Val, Trp, Aib, Anb、またはN-Me-Leuであり;
A31は、Val, Nva, Ile, Trp, Aib, Anb、またはN-Me-Valであり;かつ、
A32は、Thr, Ser, N-Me-Ser、またはN-Me-Thrであり;
ここで、各発生に対するZは、H, (C1 -C10)アルキル、および(C6 -C18)アリール;またはこれらの製薬上許容可能な塩から成る群より独立に選択される。米国特許第6,046,167号を参照のこと。
A17 は、Cys, Leu, Ile, Val, Nle, Nva, Aib, Anb、またはN-Me-Leuであり;
A18は、Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser、またはN-Me-Thrであり;
A19は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R.sup.5, Cys、またはOrnであり;
A20は、芳香族アミノ酸またはCysであり;
A21は、芳香族アミノ酸またはCysであり;
R20は、A33 -A34 -A35 -A36であり、
A33は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R5, Cys、またはOrnであり;
A34は、Cys, Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib、またはAnbであり;
A35は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R5, Cys、またはOrnであり;かつ、
A36は、芳香族アミノ酸またはCysであり;
ここで、各発生に対するR5は、H1 (C1 -C10)アルキル、および(C6 -C18)アリールから成る群より独立に選択される。
各発生に対するR1および R2は、H, (C1 -C12)アルキル, (C6 -C18)アリール, (C1 -C12)アシル, フェニル(C1 -C12)アルキル、および((C1 -C12)アルキル)1-5 -フェニルから成る群より独立にそれぞれ選択され、ここで、R1およびR2は、N-末端アミノ酸のアミンの窒素に結合しており;
A1は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Trp, Tyr, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip、または随意に置換されたPheであり、ここで、Pheは、(C1 -C4)アルキル, ハロ, (C1 -C4)アルコキシ, アミノ、およびニトロから成る群より選択された1から5個の置換基で随意に置換されており;
A2は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Gln、またはAsnであり;
A3は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Asn, Gln, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr、またはCysであり;
A4は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib、またはProであり:
A5は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr、またはCysであり;
A6は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Thr, Ser, Trp, Tyr, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip、または随意に置換されたPheであり、ここで、Pheは、(C1 -C4)アルキル, ハロ, (C1 -C4)アルコキシ, アミノ、およびニトロから成る群より選択された1から5個の置換基で随意に置換されており;
A7は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Arg, Lys, ホモ-Arg, ジアルキル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R7 、またはOrnであり;
A8は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Nva, Val, Ile, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Gln, Asn, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr、またはCysであり;
A9は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Arg, Lys, ホモ-Arg, ジアルキル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R7 、またはOrnであ;かつ、
A10は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸:Tyr, Trp, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip, チラミン、または随意に置換されたPheであり、ここで、Pheは、(C1 -C4)アルキル, ハロ, (C1 -C4)アルコキシ, アミノ、およびニトロから成る群より選択された1から5個の置換基で随意に置換されており、あるいは、対応する脱炭酸(decarboxylated)された随意に置換されたPheであり;
ここで、各発生に対するR7は、H.sub.1 (C1 -C10)アルキル、および(C6 -C18) アリールから成る群より独立に選択され、但し、A1からA10の全てが同時には欠失しないとの条件である。米国特許第6,046,167号を参照のこと。
H--Ile--Asn--Pro--Ile--Tyr--Arg--Leu--Arg-Tyr--OMe 。
H--Ile--Asn--Pro--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr−Ome
|
H--Ile--Asn--Pro--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--Ome 。
H--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr−Ome
|
H--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--Ome 。
H--Ile--Asn--Pro--NH--CH--CO--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--OMe
|
(CH2)4
|
H--Ile--Asn--Pro--NH--CH--CO--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--OMe 。
H-[Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr]2 -Ome 。
R3は、親油基であり;R4およびR5 の一方は、PYYまたはPYYアゴニストであり、R4およびR5の他方は、OR6であり、ここで、R6は、水素、アルカリ金属、または負電荷であり;
Xは、酸素または硫黄であり;
Yは、架橋の天然または非天然(unnatural)アミノ酸であり;nは、零または1であり;かつ、mは、零から10の整数である。
Dは、PYYペプチドまたはアゴニストの残基であり;
Xは、電子吸引基であり;
YおよびY'は、独立にOまたはSであり;
(n)は、(0)または正の整数、好ましくは1から約12であり;
R1およびR2は、H, C1-6アルキル, アリール, 置換アリール, アラルキル, ヘテロアルキル, 置換ヘテロアルキル、および置換C1- 6アルキルから成る群より独立に選択され;
R3は、実質的に非抗原性の高分子, C1-12直鎖または枝分かれアルキルまたは置換アルキル, C5-8シクロアルキルまたは置換シクロアルキル, カルボキシアルキル, カルボアルコキシアルキル, ジアルキルアミノアルキル, フェニルアルキル, フェニルアリール、または以下の式である。
R4およびR5は、H, C1-6アルキル, アリール, 置換アリール, アラルキル, ヘテロアルキル, 置換ヘテロアルキル、および置換C1- 6アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、共同して環状C5-C7 環を形成する。米国特許第6,127,355号を参照のこと。
GLP−1は、中枢神経系(CNS)内および腸内における160アミノ酸ポリペプチドであるプレプログルカゴン(preproglucogon)から生成される。それは、栄養分の摂取に応答して循環内に放出される。ヒトにおけるGLP−1の生理学的作用としては、インスリン放出の刺激、胃酸分泌の抑制、および胃内容排出の減速、が挙げられる。
実施例1
物質および方法。
弓状核内の神経回路網。
PYYの投与が食物摂取を阻害する。
PYY投与がc−fos発現に影響を及ぼす。
Y2受容体。
ヒト研究。
非経口投与GLP−1。
ラットにおけるPYY3-36とGLP−1との共投与。
ヒトにおけるPYY3-36とGLP−1との共投与。
添付の配列表に挙げられた核酸およびアミノ酸配列は、37C.F.R.1.822に規定されるように、ヌクレオチド塩基に対する標準文字省略形、およびアミノ酸に対する3文字略号を用いて示す。各核酸配列の1つの鎖だけを示すが、相補鎖は、表示された鎖のどのような参照によっても含まれるものとして理解される。
Claims (28)
- 対象の体重1キログラム当たり2.2nmol以下のPYY3-36の投与量のモル当量のPYYと、GLP−1とを対象に末梢的に投与することを含む、対象におけるカロリー摂取を低下させる方法、対象における食欲を低下させる方法、または、対象における食物摂取を低下させる方法における使用のための1つまたは複数の医薬の製造における使用のための、PYYと、GLP−1とを含む組成物。
- 対象における肥満の低減または防止のための方法における使用のための1つまたは複数の医薬の製造における使用のための請求項1記載の組成物。
- 前記PYYと、GLP−1とは、同時にまたは逐次に投与されることを特徴とする請求項1または2記載の組成物。
- 前記PYYとGLP−1とは、異なる経路を介して投与されることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記対象は、太りすぎであり、前記太りすぎの個人は、25.0kg/m2から29.9kg/m2の体格指数(BMI)を有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記対象は、肥満であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記対象は、糖尿病であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記末梢投与は、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、舌下、腹腔内、経口、局所、または経粘膜投与、または肺吸入であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1つに記載の組成物。
- PYYを末梢的に投与することは、対象の体重1キログラム当たり45から135pmolを投与することを含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
- PYYを末梢的に投与することは、対象の体重1キログラム当たり72pmolを投与することを含むことを特徴とする請求項9記載の組成物。
- PYYを末梢的に投与することは、食事の少なくとも30分間前に、対象の体重1キログラム当たり45から135pmolを投与することを含むことを特徴とする請求項9記載の組成物。
- PYYを末梢的に投与することは、複数の投与において、PYYを対象に投与することを含み、複数の投与における各投与は、食事の少なくとも30分間前における、体重1キログラム当たり0.5から135pmolの投与を含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記PYYは、対象の体重1kg当たり0.1nmol以上かつ0.8nmol以下の投与量で、末梢的に投与されることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記GLP−1は、対象の体重1kg当たり0.1nmol以上かつ3.2nmol以下の投与量で、末梢的に投与されることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1つに記載の組成物。
- アンフェプラモン(ジエチルプロピオン)、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、またはフルオキセチンを投与することをさらに含むことを特徴とする請求項1〜14のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記対象は、ヒトであることを特徴とする請求項1〜15のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記PYYと、GLP−1とは、複数の投与で投与されることを特徴とする請求項1〜16のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記PYYはPYY3-36であることを特徴とする請求項1〜17のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記PYYはヒトのPYYであることを特徴とする請求項1〜18のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記PYYは、SEQ ID NO: 334のPYY3-36であることを特徴とする請求項1〜19に記載の組成物。
- 前記PYYは、SEQ ID NO: 1のPYYであることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記GLP−1はGLP−17-36であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 対象の体重1キログラム当たり2.2nmol以下のPYY3-36の投与量のモル当量の投与量のPYYと、PYYと組み合わせて対象におけるカロリー摂取、食欲または食物摂取を低下させるのに有効なGLP−1とを単一の製薬組成物または別々の組成物で対象に末梢投与するのに適した形態で、対象におけるカロリー摂取、食欲または食物摂取を低下させるのに使用するための、製薬上適した担体と混合または組み合わせた、PYYと、GLP−1とを含むことを特徴とする製薬組成物。
- 皮下投与に適した形態であることを特徴とする請求項23記載の製薬組成物。
- 10nmol以上のPYYを含むことを特徴とする請求項23記載の製薬組成物。
- 20から60nmolのPYYを含むことを特徴とする請求項23記載の製薬組成物。
- 単一の投与量の形態であることを特徴とする請求項23記載の製薬組成物。
- 対象の体重1キログラム当たり2.2nmol以下のPYY3-36の投与量のモル当量のPYYと、PYYと組み合わせて対象におけるカロリー摂取、食欲または食物摂取を低下させるのに有効なGLP−1とを単一の製薬組成物または別々の組成物で末梢投与することを含む、対象におけるカロリー摂取を低下させる方法、対象における食欲を低下させる方法、または、対象における食物摂取を低下させる方法における使用のための、PYYと、GLP−1とを含む組成物。
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