KR100949083B1 - 식습관의 변화 - Google Patents

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KR100949083B1
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모하메드알리 그하테이
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임페리얼 이노베이션스 리미티드
오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans

Abstract

본 발명은 환자의 열량 섭취량, 식품 섭취량 및 식욕을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써, 상기 환자의 열량 섭취량을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.

Description

식습관의 변화{MODIFICATION OF FEEDING BEHAVIOR}
본 발명은 구체적으로는, 비만 분야에 있어서 식욕, 섭식, 식품 섭취, 에너지 소비 및 열량 섭취를 조절하기 위한 작용제(agonist)의 용도에 관한 것이다.
우선권 주장
본 출원은 2001년 9월 24일자로 제출된 미국 가출원 제60/324,406호 및 2002년 6월 28일자로 제출된 미국 가출원 제60/392,109호, 및 2002년 1월 10일자로 제출된 영국 특허출원 제GB0200507.2호의 우선권의 이익을 주장하며, 본원에 상기 출원 내용 전체가 완전하게 포함되어 있다.
정부 지원의 선서
본 발명은 국립보건원(NIH, National Institute of Health)으로부터 RR00163, DK51730 및 DK55819 승인에 의거한 미국 정부의 지원으로 이루어졌다. 본 발명에 대하여 미국 정부는 일정한 권리를 갖고 있다.
NHANES Ⅲ(National Health and Nutritional Examination Survey Ⅲ, 1988에서 1994)에 따르면, 미국 남성 및 여성의 1/3 내지 1/2은 과체중이다. 미국에서 20세 또는 그 이상의 남성 60%와 여성 51%가 과체중 또는 비만이다. 또한, 미국 아동의 상당 비율이 과체중 또는 비만이다.
비만의 원인은 복잡하며 다양한 요소에 기인한다. 점차 증가하고 있는 증거에 따르면, 비만은 단순한 자제력의 문제가 아니라 식욕 조절과 에너지 대사가 관련된 복잡한 질환임을 암시한다. 또한, 비만은 일정 집단에서 질병률 및 사망률의 증가와 관련된 다양한 신체이상과 연관된다. 비록, 비만의 병인이 명확히 확립된 것은 아니지만, 유전적, 대사적, 생화학적, 문화적 및 정신사회학적 요소들이 영향을 끼친다고 여겨지고 있다. 일반적으로, 비만은 과도한 체지방 때문에 한 개체의 건강이 위협받는 신체이상으로 설명되어 왔다.
비만이 질병률 및 사망률의 증가와 연관된다는 강력한 증거가 있다. 심장혈관 질환 위험 및 제 2형 당뇨병 질환 위험과 같은 질병 위험은 증가되는 체중지수(body mass index, BMI)와 무관하게 증가한다. 실제로, 24.9 이상의 BMI의 각 1의 증가마다 상기 위험은 여성에 있어서는 심장 질환 위험의 5% 증가 및 남성에 있어서는 심장 질환의 위험의 7% 증가로 정량화된다(Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). 또한, 비만인 사람에 있어서, 체중 감소가 중요 질병의 위험 요소를 감소시킨다는 상당한 증거가 있다. 과체중 및 비만인 성인에 있어서, 초기 체중의 10%와 같은 작은 정도의 체중 감소에 의해서도 고혈압, 고지혈증 및 고혈당과 같은 위험 요소가 감소 한다.
비록, 식이 요법과 운동과 같은 간단한 과정에 의하여 체중 증가를 감소시킬수 있지만, 과체중 및 비만인 개체는 상기 요소들을 충분히 통제할 수 없어 효과적으로 체중을 줄이지 못한다. 이 경우 약물 요법이 유용한데, 식약청(FDA, Food and Drug Administration)의 승인을 받은 몇몇 체중 감소제가 포괄적인 체중 감소 프로그램의 일부분으로 사용될 수 있다. 그러나, 많은 상기 체중 감소제들은 심각한 역 부작용을 유발한다. 보다 덜 위험한 방법들이 실패하여 환자가 비만과 관련된 질병 또는 사망의 위험이 증대되었을 때, 임상적으로 심각한 비만을 가진 환자들 중에서 신중하게 선별하여 체중감소 수술을 수행할 수 있다. 그러나, 상기 수술은 극히 위험하므로, 제한된 수의 환자들에게만 적용함이 바람직하다. 체중감소를 원하는 것은 단지 비만 환자만이 아니다. 권장 범위 내의 체중을 가진 사람들, 예를 들면, 권장 범위 내의 과체중인 사람들은 이상적인 체중에 가까워지기 위해서 체중을 줄이기를 원할 수 있다. 그러므로, 과체중 및 비만 환자들에게 있어서, 체중감소에 효과적으로 사용할 수 있는 제제(agent)에 대한 계속적인 요구가 있어 왔다.
요 약
본 발명은 PYY 또는 이의 작용제(agonist)를 환자의 말초에 투여함으로써, 식품 섭취량, 열량 섭취량, 및 식욕 감소를 유발하고, 에너지 대사의 변화를 유발 한다는 내용을 개시하고 있다. 상기 환자는 인간을 포함하지만 반드시 이에 한정되지 않는, 어떠한 개체일 수 있다. 몇 가지 실시예에 있어서, 상기 환자는 체중을 줄이기를 원하거나 비만 또는 과체중이거나 체중과 관계된 질환으로 고통받는다. 바람직하게는, 상기 환자에게 PYY3-36을 투여할 수 있다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 환자의 열량 섭취량을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써, 환자의 열량 섭취량을 감소시키는 방법을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 환자의 식욕을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써, 환자의 식욕을 감소시키는 방법을 포함한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 환자의 식품 섭취량을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써, 환자의 식품 섭취량을 감소시키는 방법을 포함한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 환자의 에너지 소비량을 증가시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써, 환자의 에너지 소비량을 증가시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자의 열량 섭취량, 식품 섭취량 또는 식욕을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 약학적으로 허용가능한 담체내에 넣어 순간 투여량(pulse dose)으로 환자의 말초에 주사함으로써, 환자의 열량 섭취량, 식품 섭취량 및 식욕을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 PYY의 길항제를 환자의 말초에 투여함으로써, 식품 섭취량, 열량 섭취량 및 식욕의 증가, 및 에너지 대사의 변화가 유발된다는 내용을 개시하고 있다. 상기 환자는 인간을 포함하지만 반드시 이에 한정되지 않는, 어떠한 개체일 수 있다. 몇 가지 실시예에 있어서, 상기 환자는 체중 증가를 원하거나 식욕부진 또는 건강불량 상태이다.
상기에서 설명한 특징 및 이점 이외에, 다른 특징들과 이점들이 첨부된 도면을 참고로 하여 기술되는 이하의 몇 가지 실시예에 대한 상세한 설명에 의하여 보다 명백해질 것이다.
서열 목록
첨부된 서열목록에 나열한 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. 1.822에 정의에 따라 핵산 염기인 경우는 표준 문자 약어를, 아미노산의 경우는 세 문자 코드를 이용하여 나타낸다. 각 핵산 서열은 단지 하나의 사슬만을 나타내지만, 상기 사슬의 상보되는 사슬은 표시된 사슬을 참조함에 의해 본 서열목록에 포함된 것이라 할 수 있다.
발명의 상세한 설명
I. 약어
α-MSH: 알파 멜라노코르틴 분비촉진 호르몬(alpha melanocortin stimulating hormone)
Arc: 궁상핵(arcuate nucleus)
EPSP: 흥분성 후시냅스 전위(excitatory postsynatic potential)
GABA: 감마 아미노부티릭산(γaminobutyric acid)
GFP, EGFP: 녹색 형광단백질(green fluorescent protein)
IPSC: 억제 후시냅스 전류(inhibitory postsynatic current)
kb: 킬로베이스(kilobase)
㎏: 킬로그램(kilogram)
MOP-R: 마이크로 오피오이드 수용체(μ-opiod receptor)
MV: 밀리볼트(millivolts)
NPY: 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y)
p㏖: 피코몰(picomole)
POMC: 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin)
RIA: 방사능면역분석(radioimmunoassay)
RPA: RNA 분해효소 보호분석(RNase protection assay)
s.e.m: 평균표준편차(standard error of the mean)
TH: 티로신 하이드록실라제(tyrosine hydroxylase)
μM: 마이크로 몰농도(micromolar)
V: 볼트(volts)
Y2A: N-아세틸 뉴로펩타이드 Y(N-acetyl(Leu28, Leu31) NPY(24-36))
II. 용어
다르게 언급하지 않은 한, 기술용어는 통상적인 의미로 사용된다. 분자생물학의 통상적인 용어의 정의는 1994년 옥스퍼드 대학 출판사(Oxford University Press)에서 발간한 벤자민 레윈(Benjamin Lewin)의 Gene V(ISBN 0-19-854287-9); 1994년 블랙웰 사이언스(Blackwell Science Ltd.)에서 발간한 분자생물학 백과사전(The Encyclopedia of Molecular Biology; ISBN 0-632-02181-9); 및 1995년 VCH 출판사(VCH Publisher Inc.)에 의해 발간한 로버트 A 메이어(Robert A. Meyer)(ed.)의 분자생물학 및 생명공학(Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference; ISBN 1-56081-569-8)에서 발견할 수 있다.
본 발명이 개시하고 있는 다양한 실시예에 대한 개관을 용이하게 하기 위하여, 하기에 특정 용어에 대한 설명을 기재한다.
활동전위(action potential): 신경세포의 축색돌기(axon)를 따라서, 그리고 많은 근육세포 및 선(gland) 세포의 표면 막 위로 진행하는 신속히 전파되는 전기신호. 축색돌기에서, 활동전위는 짧게 유지되고, 일정한 속도로 이동하며 일정한 진폭이 유지된다. 중추신경계의 모든 전기신호와 같이, 활동전위는 막의 이온 채널을 통한 이온의 흐름에 의해 야기되는 막 전위 변화이다. 한 실시예에 있어서, 활동전위는 나트륨 투과(sodium permeability)를 나타내는 재생 파동(regenerative wave)이다.
동물(animal): 예를 들어, 포유류 및 조류를 포함한 카테고리인 살아있는 다세포 척추생물. 포유류라는 용어는 인간 및 인간 이외의 포유류를 포함한다. 유사하게, "환자(subject)"라는 용어는 인간 및 가축류 환자를 포함한다.
거식증(anorexia): 음식에 대한 식욕의 결핍 또는 상실. 한 실시예에 있어서, 거식증은 "신경성 식욕부진(anorexia nervosa)"의 결과이다. 이것은 주로 여성에게 영향을 미치는 식사장애로서 보통 사춘기에 발병하고, 정상적인 최소 체중의 유지 거부, 체중 증가나 비만화에 대한 강한 공포 및 극히 여위어 있는 때에도 특정 부위가 비만이거나 비만화된다고 느끼는 신체 이미지의 혼란, 자기만족을 위한 체중 또는 체형에의 과도한 의존 및 월경불순(amenorrhea)으로 특징지어진다. 관련된 특징으로는 상기 질환의 부인, 심리치료에 대한 거부, 우울증, 현저히 감소된 성욕, 및 사장(hoarding)과 같은 음식에 대한 강박관념 또는 특이한 행동이 자주 나타난다. 상기 질환은, 체중감소가 주로 식이요법 또는 운동에 의해 이루어지는 제한 타입과, 폭식(binge-eating) 또는 하제 사용(purging)이 규칙적으로 일어나는 폭식/하제 사용 타입의 두 종류의 하위 타입으로 나누어진다.
길항제(antagonist): 생물학적 반응을 유도함이 없이 세포 수용체에 결합하거나 생물학적 반응을 유도할 수 있는 물질의 결합을 차단하는 작용제로서, 다른 물질의 작용을 무효화시키는 물질.
식욕(appetite): 음식에 대한 자연적인 욕구 또는 갈망. 한 실시예에 있어서, 음식에 대한 욕구를 측정하는 실험에 의해 식욕을 측정한다. 증가된 식욕은 일반적으로 증가된 섭식 행동으로 이어진다.
식욕 억제제(appetite suppressant): 음식에 대한 욕구를 감소시키는 화합물. 상업적으로 유용한 식욕 억제제에는 암페프라몬(amfepramone; diethylpropion), 펜터민(phentermine), 마진돌(mazindol) 및 페닐프로판올아민(phenyl propanolamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine) 및 플루옥세틴(fluoxetine)을 포함하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
결합(binding): 두 분자 간의 특이한 상호작용. 결합은 특이적이며 선택적이어서, 한 분자는 다른 종류의 분자와 비교하였을 때, 우선적으로 결합된다. 한 실시예에 있어서, 특이적 결합력은 해리상수(Kd)로 나타낸다.
체중지수(Body Mass Index, BMI): 케틀레 지수(Quetelet's index)라 불리우는 체중을 측정하기 위한 수학식. BMI는 체중(㎏)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 계산한다. "정상(normal)"이라고 인정되는 남성 및 여성의 현재의 표준은 20-24.9 ㎏/m2의 BMI이다. 한 실시예에 있어서, 25 ㎏/m2 이상의 BMI는 비만 환자를 나타내기 위하여 사용될 수 있다. 제 I형 비만은 25-29.9 ㎏/m2의 BMI에 해당한다. 제 Ⅱ형 비만은 30-40 ㎏/m2의 BMI에 해당하고, 제 Ⅲ형 비만은 40 ㎏/m2 이상의 BMI에 해당한다(Jequier, Am. Jclin. Nutr. 45:1035-47, 1987). 신장, 체형, 뼈 구조 및 성에 따른 종 및 개체간의 차이에 따라 이상적인 체중은 다를 수 있다.
c-fos: FBJ(Finkel-Biskis-Jinkins) 및 FBR 쥐 골수종 바이러스(murine osteosarcoma virus, MSV)에서 발견되는 바이러스 v-fos 종양 유전자에 대한 세포 동족체(homologue). 인간의 fos 유전자는 염색체 14q21-q31에 위치한다. 인간 fos는 TIS-28로 확인되었다.
c-fos는 신호전달, 세포증식, 및 분화에 핵심 역할을 담당한다고 여겨진다. c-fos는 핵 단백질로서, 예를 들어 jun과 같은 다른 전사 인자와 함께 작용하여, 유전자 발현의 트랜스-활성(trans-activating) 조절자로 작용한다. c-fos는 즉발초기 유전자(immediate early response gene)로서, 성장 인자로 세포의 초기 반응에서 중요한 역할을 담당한다고 여겨진다. 또한, c-fos는 배아의 조혈모세포(hematopoietic cell) 및 신경세포의 세포성장 및 분화의 조절에도 관여한다. 인간의 c-fos 코딩 아미노산 및 핵산서열은 이미 공지되어 있다(예를 들어, Verma et al., ColdSpringHarb.Symp. Quant. Biol. 51:949, 1986; GenBank Accession Nos. K00650 and M16287, 그리고, 인터넷으로도 입수가 가능하다).
악액질(cachexia): 자주 만성적 질환의 진행으로 이어지는 일반적 신체소모(wasting) 및 영양결핍. 악액질은 암, 에이즈, 또는 다른 질환이 있는 환자들에게서 자주 나타난다. 악액질은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 1) 악 성 종양의 경우에 나타나는 악성 악액질(cancerous cachexia); 2) 심인성 악액질(cardiac cachexia), 즉 대부분 증가된 열량 소비 및 감소된 열량 섭취 또는 열량 이용의 함께 작용함에 의해 야기되는 심장질환에 기인한 신체쇠약(emaciation); 3) 불소성 침착증(fluorosis)에서 나타나는 불소성 영양불량(fluoric cachexia); 4) 뇌하수체성 악액질(hypophysial cachexia); 5) 악액질 뇌하수체증(cachexia hypophysiopriva), 즉 폐결핵(phthisis), 성기능의 상실(loss of sexual funcion), 뇌하수체 표적선의 위축(atropy of the pituitary gland), 서맥(bradycardia), 저체온증(hypothermia), 무감정(apathy), 및 혼수상태(coma)를 포함한 뇌하수체 기능의 총체적인 상실에서 기인하는 다발성 증후군; 6) 말라리아 악액질(malarial cachexia), 즉, 앞서 발생한 심각한 말라리아 질환으로부터 유발된 만성적 신체 징후; 7) 만성적 수은 중독에서 나타나는 수은 중독성 악액질(cachexia mercurialis); 8) 하수체성 악액질(pituitary cachexia); 9) 만성적 납중독에서 나타나는 납 중독성 악액질(saturine cachexia); 10) 에디슨씨 병(Addison's disease)과 연관된 부신 악액질(cachexia suprarenalis); 및 11) 진행성 신장 결함의 다른 전신적 증상과 연관된 요성 악액질(uremic cachexia)을 포함한다.
열량 섭취량 또는 칼로리 섭취량(caloric intake or calorie intake): 한 개체에 의해 소비된 열량(에너지).
열량(calorie): 식품의 측정단위. 표준 열량은 4.184 절대(absolute) 줄 (joule), 또는 1 g의 물을 15℃에서 16℃로 상승시키는데 필요한 에너지의 양(또는 1 기압 하에서, 1 g의 물의 온도를 0℃에서 100℃로 상승시키는데 필요한 에너지 양의 1/100), 실제로 식품열량(food calories)은 1,000 표준(standard) 칼로리와 동일하다(1 식품열량 = 1 킬로칼로리).
보존적 변이(conservative variation): 한 아미노산 잔기의 다른 생물학적으로 유사한 잔기로의 치환. 보존적 변이의 예로는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 소수성 잔기를 다른 소수성 잔기로 치환하거나 아르기닌을 리신으로, 글루탐산을 아스파르트산으로, 또는 글루타민을 아스파라긴으로의 치환과 같은 한 극성 잔기를 다른 극성 잔기로 치환 및 이와 유사한 것을 포함한다. 또한, "보존적 변이(conservative variation)"라는 용어는 치환된 폴리펩타이드에 대한 항체가 비치환된 폴리펩타이드와도 면역반응을 하는 경우 비치환된 모(parent) 아미노산 대신에 치환된 아미노산을 사용하는 것을 포함한다.
하기 목록으로 한정하는 것은 아니지만, 보존적 아미노산 치환의 예를 하기에 기재한다:
최초 잔기 보존적 치환
Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu His Ile Leu Lys Met Phe Ser Thr Trp Tyr Val Ser Lys Gln; His Glu Ser Asn Asp Asn; Gln Leu; Val Ile; Val Arg; Glu; Glu Leu; Ile Met; Leu; Tyr Thr Ser Tyr Trp; Phe Ile; Leu

탈분극화(depolarization): 세포 막 전위의 증가. 특정한 자극은 세포막을 관통하는 전하량을 감소시킨다. 이것들은 전기자극(전압-작동 채널을 개방시키는), 기계적 자극(기계적-작동 채널을 활성화시키는) 또는 특정한 신경전달물질(리간드-작동 채널을 개방시키는)일 수 있다. 각각의 경우 세포내로의 나트륨(sodium)의 촉진 확산에 의하여, 세포의 상기 확산 지점에 휴지 전위를 증가시켜 흥분성 후시냅스 전위(excitatory postsynaptic potential, EPSP)를 생성한다. 또한, 탈분극화는 억제 후시냅스 전류(inhibitory postsynaptic currents, IPSC)의 주파수(frequency)를 감소시킴에 의해서도 생성될 수 있으며, 이것은 염화 이온의 세포 내부로의 유입을 촉진하여 IPSC를 발생시키는 억제 신경전달물질(neurotransmitter)에 기인한다. 만일, 전위가 임계 전압(threshold voltage, 포유류 신경세포에서 약 -50 ㎷)까지 증가된다면, 세포내에 활동전위가 생성된다.
당뇨병(diabetes): 내인성 인슐린 결핍 및/또는 인슐린 감수성의 결함 때문에 내부 포도당을 막을 가로질러 운반하는 세포 운송능력의 결함. 당뇨병은 불충분한 인슐린 분비 또는 작용 조직의 인슐린에 대한 저항에 기인한 탄수화물, 단백질, 및 지방 대사가 손상된 만성 증후군이다. 당뇨병은 두 가지 주요한 형태로 나타난다: 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM, 제 Ⅰ형) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM, 제 Ⅱ형)으로, 이들은 병인(etiology), 병변(pathology), 유전(genetics), 발병시기(age of onset) 및 치료방법(treatment)이 다르다.
당뇨병의 두 주요한 형태는 포도당 항상성(glucose homeostasis) 조절을 위해 필요한 인슐린의 양을 정확한 시간에 전달하는 능력, 양자 모두의 결핍에 의해 특징된다. 제 Ⅰ형 당뇨병, 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)은 β 세포의 파괴에 의해 유발되며, 내인성 인슐린의 불충분한 양을 생성한다. 제 Ⅱ형 당뇨병, 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병은 인슐린에 대한 신체 민감성 및 상대적인 인슐린 생성의 결여와 같은 결함으로부터 발생한다.
식품 섭취량(food intake): 한 개체에 의해 소비되는 식품 양. 식품 섭취량은 부피 또는 무게에 의해 측정할 수 있다. 한 실시예에 있어서, 식품 섭취량은 한 개체에 의해 소비되는 식품의 총량이다. 다른 실시예에 있어서, 식품 섭취량은 상기 개체의 단백질, 지방, 탄수화물, 콜레스테롤, 비타민, 미네랄, 또는 어떤 다른 식품 성분의 양이다. "단백질 섭취량(protein intake)"은 한 개체에 의해 소비 되는 단백질의 양을 나타낸다. 유사하게, "지방 섭취량(fat intake)", "탄수화물 섭취량(carbohydrate intake)", "콜레스테롤 섭취량(cholestrol intake)", "비타민 섭취량(vitamin intake)" 및 "미네랄 섭취량(mineral intake)"는 한 개체에 의해 소비되는 지방, 탄수화물, 콜레스테롤, 비타민 또는 미네랄의 양을 나타낸다.
과분극화(hyperpolarization): 세포 막 전위의 감소. 억제 신경전달물질(inhibitory neurotransmitter)은 과분극화를 통하여 신경자극의 전달을 억제한다. 상기 과분극화를 억제 후시냅스 전위(inhibitory postsynaptic potential, IPSP)라부른다. 비록 세포의 임계 전압은 변화하지 않지만, 과분극화된 세포가 임계점(threshold)에 도달하기 위해서는 보다 강한 흥분성 자극이 필요하다.
억제 후시냅스 전류(Inhibitory Postsynaptic Current): 후시냅스 세포(postsynaptic cell)의 전기생리학적 지표(electrophysiological parameter)를 억제하는 전류. 전시냅스 세포(presynaptic cell)에 대한 효과를 측정하기 위해, 후시냅스 세포의 전위를 분석할 수 있다. 한 실시예에 있어서, 후시냅스 세포를 전압 클램프 모드(voltage clamp mode)로 유지시켜 후시냅스 전류를 기록한다. 필요하다면, 다양한 종류의 전류에 대한 길항제를 첨가할 수 있다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만(non-limiting example), GABA성 IPSC를 기록하기 위하여 흥분성 채널 또는 수용체에 대한 차단제를 첨가할 수 있다. 이때, 시간에 따른 순간 주파수(instaneous frequency)를 측정한다.
한 실시예에 있어서, IPSC에 의하여 NPY 신경세포의 GABA 방출 빈도를 측정 할 수 있다. 그러므로, NPY 신경세포가 POMC 신경세포로 GABA를 방출할 때, IPSC 주파수의 측정에 의하여 POMC 신경세포가 수용하는 억제 특성(inhibitory tone)을 측정할 수 있으며, PYY의 작용제(agonist)의 효과를 분석하는데 사용할 수 있다.
막 전위(membrane potential): 외부 전해질 용액(external bath solution)과 같은 세포외(extracelluar) 환경에 대한 세포 내부의 전위. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자(이하, '당업자'라 약칭함)라면, 통상적인 세포 전체를 이용한 기술(conventional whole cell technique)의 사용과 같은 방법으로 세포의 막전위를 용이하게 측정할 수 있다. 세포의 활성화는 보다 낮은 음전기의(less negative) 막 전위와 연관되어 있다(예를 들어, 막 전위가 약 -50 ㎷에서 약 -40 ㎷로 전이하는 경우). 전위에 있어서 상기 변화는 활동전위의 발생 가능성을 증가시키고, 따라서 활동전위의 속도 증가를 유도한다.
활동전위의 속도는 통상적인 세포 전체 이용(conventional whole cell access)을 활용하거나, 예를 들어 일부 관통된 세포 전체(perforated-patch whole cell) 및 연속적으로 부착된 세포 배열(cell-attached configuration)을 이용함과 같은 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 각 경우에 절대(absolute) 전압 또는 전류를 측정하지는 않으며, 시간의 함수로써 활동전위의 빠른 편향 특성의 주파수를 측정한다(그러므로, 상기 주파수는 "빈(bin)"이라고 보고된 순간 주파수이다). 활동전위 발화율(firing rate)에 PYY 작용제와 같은 화합물의 영향을 분석하기 위하여, 상기 시간 요소는 PYY 작용제(agonist)와 같은 화합물이 전해질(bath)에 적용된 시점과 연관될 수 있다.
뉴로펩타이드 Y(NPY): 포유류 뇌에서 확인된 36개 아미노산 잔기로 이루어진 뉴로펩타이드. NPY는 중추 및 말초 신경계 모두에서 중요한 조절제로, 정신운동성 활동(psychomoter activity), 식품 섭취, 중추 내분비물 분비(central endocrine secretion), 심장혈관계의 혈관활동(vasoactivity in the cardiovascular system)에의 영향을 포함한 다양한 범위의 생리학적 지표에 영향을 끼친다고 여겨진다. 높은 농도의 NPY는 관상동맥(coronary), 대뇌(cerebral) 및 신장의 맥관구조(renal vasculature)와 연결된 교감신경에서 발견되고, 혈관을 수축(vasoconstriction)시킨다. 비장(spleen), 소장 막(intestinal menbrane), 뇌(brain), 대동맥 유근(aortic smooth muscle), 신장(kidney), 정소(testis) 및 태반(placenta)을 포함한 다양한 조직에서 NPY 결합 부위가 확인되었다. 또한, 많은 랫트(rat)와 인간 세포주에서 NPY 결합 부위가 보고되었다.
뉴로펩타이드 Y(NPY) 수용체는 췌장 폴리펩타이드 패밀리와 연관된 구조/활성을 갖는다. 상기 패밀리는 주로 신경세포에서 주로 합성되는 NPY; 주로 장내 내분비 세포에 의해 합성되는 펩타이드 YY(PYY); 및 주로 췌장내 내분비 세포에 의해 합성되는 췌장 폴리펩타이드(PP)를 포함한다. 상기 36개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드는 상기 펩타이드 중앙에 "PP-폴드(PP-fold)"라고 불리우는 아미노산 구조가 관여하는 조밀한 나선 구조를 갖고 있다.
NPY는 Y1, Y2, Y3, Y4(PP), Y5, Y6, 및 Y7 수용체를 포함하여 몇 개의 수용체에 결합한다. 상기 수용체들은 결합 친화력(binding affinity), 약리학적 특성(pharmacology), 및 서열(알려져 있다면)에 기초하여 구분된다. 모두가 이에 속하는 것은 아니지만, 상기 수용체의 대부분은 G 단백질 매개 수용체(G protein coupled receptor)이다. 상기 Y1 수용체는 일반적으로 후시냅스에 위치한다고 여겨지며, 말초에서 뉴로펩타이드 Y의 알려진 많은 작용을 촉매한다. 최초에 상기 수용체는 13-36 절편과 같은 뉴로펩타이드 Y의 C-말단 절편에 대한 낮은 친화력을 갖는 것으로 설명되었으나, 전체 길이의 뉴로펩타이드 Y 및 펩타이드 YY와 동일한은 친화력으로 상호 작용함이 밝혀졌다(예를 들어, PCT 공개공보 WO 93/09227).
약리학적으로, 상기 Y2 수용체는 뉴로펩타이드 Y의 C-말단에 대한 친화력을 나타냄으로써 Y1과 구별된다. 비록 뉴로펩타이드 Y의 3-36 절편 및 펩타이드 YY가 향상된 친화력 및 선택성(selectivity)을 제공함에도, Y2 수용체는 대부분 뉴로펩타이드 Y(13-36)의 친화력에 의해 구별된다(Dumont et al., Society for Neuroscience Abstracts 19:726, 1993). Y1 및 Y2 수용체를 통한 신호전달은 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)의 활성 억제와 연결된다. 또한, Y2 수용체에 결합에 의한 N-타입 칼슘 채널의 선택적 억제에 의하여, 시냅스에서 세포내 칼슘 수치가 감소된다고 보고되었다. 또한, Y1 수용체와 유사하게 Y2 수용체는 2차 전달자(second messenger)에 미세한 차이로 연결됨을 나타낸다(미국특허 제6,355,478호). Y2 수용체는 해마(hippocampus), 외측 흑색질(substantia nigra-lateralis), 시상(thalamus), 시상하부(hypothalamus), 및 뇌간(brain stem)을 포함한 다양한 뇌 부위에서 발견된다. 인간, 쥐(murine), 원숭이 및 랫트 Y2 수용체가 클로닝되었다(미국특허 제6,420,352호 및 미국특허 제6,355,478호).
Y2 수용체 작용제는 Y2 수용체에 우선적으로 결합하는 펩타이드, 작은 분자, 또는 화합물이며 세포내 신호를 유발한다. 한 실시예에 있어서, Y2 수용체의 작용제는 NPY와 동일하거나 그 이상의 친화력으로 상기 수용체에 결합한다. 다른 실시예에 있어서, 다른 수용체에 결합하는 것과 비교할 때, 작용제는 상기 Y2 수용체에 선택적으로 결합한다.
당업자라면 특정 화합물의 해리 상수(Kd)를 용이하게 측정할 수 있다. 상기 상수는 시험된 화합물의 선택성에 따라 달라진다. 예를 들면, 10 nM 이하의 Kd를 가진 화합물은 일반적으로 우수한 약물 작용을 나타낼 가능성이 있다고 판단된다. 그러나, 보다 낮은 친화력을 갖지만, 특정 수용체에 대하여 선택적으로 작용하는 화합물 또한 뛰어난 약물 작용을 나타낼 수 있다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 경쟁분석과 같은 분석시험에 의하여, 목적 화합물이 Y2 수용체 작용제인지 여부를 결정하는데 사용한다. 뉴로펩타이드 Y의 수용체에 대한 길항제(antagonist)를 여부를 측정하는데 유용한 분석시험 또한 당업자에게 공지되어 있다(본 발명에서 인용에 의해 삽입된 미국특허 제5,284,839호 및 Walker et al., Journal of Neuroscience 8:2438-2446, 1998).
평균 일상 식사량(normal daily diet): 주어진 종의 개체에 있어서의 평균 식품 섭취량. 평균 일상 식사량은 열량 섭취량, 단백질 섭취량, 탄수화물 섭취량, 및/또는 지방 섭취량으로 표현할 수 있다. 인간의 평균 일상 식사량은 일반적으로 다음과 같이 구성된다: 약 2,000, 약 2,400, 또는 약 2,800 내지 그 이상의 상당히 많은 열량까지. 또한, 인간의 평균 일상 식사량은 일반적으로 약 12 g 내지 약 45 g의 단백질, 약 120 g 내지 610 g의 탄수화물, 및 약 11 g 내지 약 90 g의 지방을 포함한다. 낮은 열량의 식사는 인간 개체의 평균 열량 섭취의 단지 약 85%이고, 바람직하게는 단지 약 70%이다.
동물의 열량 및 영양 요구는 상기 동물의 종 및 크기에 따라 변화한다. 예를 들어, 고양이의 경우, 단백질, 탄수화물, 지방의 퍼센트 분포뿐만 아니라 파운드당 총 열량 섭취는 고양이의 나이와 생식능력 여부에 따라 다르다. 그러나, 고양이의 일반적 권장량은 40 ㎈/lb/day(18.2 ㎈/㎏/day)이다. 약 30% 내지 약 40%는 단백질, 약 7% 내지 약 10%는 탄수화물 및 약 50% 내지 약 62.5%의 지방 섭취를 제공함이 바람직하다. 당업자라면 어떤 종의 한 개체에 대한 평균 일상 식사량을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
비만(obesity): 과도한 체지방 때문에 환자의 건강이 위험한 신체이상(Barlow and Dietz, Pediatrics 102:E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI), Obes. Res. 6(suppl. 2):51S-209S, 1998). 과도한 체지방은 에너지 섭취와 에너지 소비의 불균형의 결과이다. 한 실시예에 있어서, 체중지수(BMI)는 비만을 측정하기 위해서 사용한다. 한 실시예에 있어서, 25.0 ㎏/m2 내지 29.9 ㎏/m2의 BMI는 과체중이지만, 30 ㎏/m 2의 BMI는 비만이다.
다른 실시예에 있어서, 비만을 측정하기 위해서 허리둘레를 사용한다. 상기 실시예에 있어서, 102 ㎝ 이상의 허리둘레를 갖는 남성 및 89 ㎝ 이상의 허리둘레 를 갖는 여성을 비만으로 간주한다. 강력한 증거에 따르면, 비만은 한 개체의 질병률(morbidity) 및 사망률(morality) 모두에 영향을 미친다. 예를 들면, 비만인 개체는 기타 다른 질환 중에서 심장 질환(heart disease), 비-인슐린 의존성(제 2형) 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중(stroke), 암(예를 들면, 자궁내막(endometrial), 유방(breast), 전립선(prostate) 및 결장(colon) 암), 지질대사이상(dyslipidemia), 담낭 질환(gall bladder disease), 수면 무호흡(sleep apnea), 생식력의 감소, 및 골 관절염(osteoarthritis)의 위험이 증가한다(Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001).
과체중(overweight): 이상적 체중보다 무거운 개체. 과체중인 개체는 비만일수 있으나, 반드시 비만인 것은 아니다. 한 실시예에 있어서, 과체중인 개체는 체중을 줄이길 원하는 어떠한 개체일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 과체중인 개체는 25.0 ㎏/m2 내지 29.9 ㎏/m2의 BMI를 갖는 개체이다.
췌장 폴리펩타이드(pancreatic polypeptide): 췌장에서 생산되는 PYY 및 NPY와 상동성을 나타내는 36개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드.
말초 투여(peripheral administration): 중추 신경계 밖에서의 투여. 말초 투여는 직접적으로 뇌에 투여하지 않음을 나타낸다. 말초 투여는 혈관내(intravascular), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 흡입(inhalation), 구강(oral), 직장(rectal), 경피(transdermal) 또는 비강내(intra-nasal) 투여를 포함하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
폴리펩타이드(polypeptide): 단량체(monomer)인 아미노산 잔기가 아마이드 결합(amide bond)을 통하여 연결된 중합체(polymer). 상기 아미노산이 알파 아미노산일 때, L-광학이성질체(optical isomer) 또는 D-광학이성질체가 사용될 수 있으나, L-광학이성질체인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용된 "폴리펩타이드(polypeptide)" 또는 "단백질(protein)"이란 용어는 어떠한 아미노산 서열도 포함하며, 당단백질(glycoprotein)과 같은 변형된 아미노산 서열을 포함한다. "폴리펩타이드(polypeptide)"라는 용어는 재조합되거나 합성에 의하여 생산된 것뿐만 아니라 천연적으로 존재하는 단백질을 포함한다. "폴리펩타이드 절편(polypeptide fragment)"이란 용어는, 예를 들면 수용체에 결합하는 최소한 하나 이상의 유용한 서열을 갖는 절편과 같이 폴리펩타이드의 일부분을 나타낸다. "기능적 폴리펩타이드 절편(functional fragments of a polypeptide)"이란 용어는 폴리펩타이드의 활성을 유지하는 폴리펩타이드의 모든 절편을 나타낸다. 또한, 생물학적인 활성을 나타내는 펩타이드라면, 목적 펩타이드가 그것의 바람직한 활성을 감소시키지 않으면서 다른 펩타이드와 융합된 융합단백질(fusion protein)을 포함할 수 있다.
PYY: 어떤 종으로부터 얻어지거나 유도된 펩타이드 YY 폴리펩타이드. 따라서, PYY는 인간 전체 길이의 폴리펩타이드(서열번호 1로 기재) 및 쥐(murine), 햄스터(hamster), 병아리(chicken), 소(bovine), 랫트(rat) 및 개(dog)의 PYY(서열번호 5 내지 서열번호 12)를 포함한 PYY의 종에 따른 변이체를 포함한다. 한 실시예 에 있어서, PYY 작용제는 NPY를 포함하지 않는다. 또한, PYY는 PYY3-36을 포함한다. "PYY 작용제(PYY agonist)"는 PYY에 특이적으로 결합하는 수용체에 결합하여 PYY의효과를 이끌어내는 어떠한 화합물일 수 있다. 한 실시예에 있어서, PYY 작용제는 식품 섭취량, 열량 섭취량, 또는, 식욕에 영향을 미치고/미치거나 Y 수용체 분석에 특이적으로 결합하거나 표지(label)된 PYY와의 경쟁적 결합분석(competitive binding assay)에서와 같이, PYY와 경쟁적으로 결합하는 화합물이다. PYY 작용제는 Y2 수용체에 결합하는 화합물을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상당히 정제된(substantially purified): 다른 단백질, 지질, 탄수화물 또는 자연적으로 결합된 다른 물질이 상당히 제거된 폴리펩타이드. 예를 들면, 다른 단백질, 지질, 탄수화물 또는 자연적으로 결합된 다른 물질이 최소한 50%, 80% 또는 90% 이상이 제거된 폴리펩타이드이다.
치료학적으로 유효한 용량(therapeutically effective amount): 질병의 진행을 막거나 질병의 소멸을 유발하거나 질병의 징후 또는 증상을 경감할 수 있거나 바람직한 치료 결과를 달성하기에 충분한 투여량. 몇몇의 실시예에 있어서, PYY 또는 이의 작용제의 치료학적인 효과는 체중 증가의 억제 또는 중단시키는데 충분한 양, 또는 식욕을 감소시키는데 충분한 양, 또는 열량 섭취량, 식품 섭취량을 감소시키거나 에너지 소비량을 증가시키기에 충분한 양이다.
다르게 설명하지 않는다면, 본 발명에서 사용하는 모든 기술 및 과학용어들은 본 발명의 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미로 정의된다. 단수를 나타내는 "a", "an", "the" 용어는 문맥이 명확히 다른 것을 나타내지 않는다면 복수 지시대상을 포함한다. 유사하게, "or" 단어는 문맥이 명확히 다른 것을 나타내지 않는다면 "and"의 개념을 포함한다. 추가적으로, 핵산 및 폴리펩타이드에 대한 주어진 모든 염기 크기 또는 아미노산 크기, 및 모든 분자량 또는 분자 집합체 질량(molecular mass value)은 근사치이며 단지 설명을 위해 제공되었음을 유념하여야 한다. 비록 적합한 방법 및 재료를 하기에 기술하였으나, 본 발명의 실행 또는 시험을 위하여, 본 발명에서 설명한 것과 유사 또는 동등한 방법 및 재료를 사용할 수 있다. "comprise"이라는 용어는 "포함(include)"를 의미한다. 본 발명에서 언급한 모든 간행물, 특허출원, 특허, 및 기타 참조는 인용에 의해 완전하게 포함되어 있다. 용어의 설명을 포함하여 인용문헌과 상충되는 경우, 본 발명의 정의가 적용된다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예들은 단지 예시적이며 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
식품 섭취량, 식욕, 열량 섭취량 및 에너지 소비량을 변화시키는 방법
본 발명은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY의 작용제(agonist)를 환자의 말초에 투여함으로써 식품 섭취량을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시 예에 있어서, PYY 또는 PYY의 작용제를 투여함으로써 전체 체중 또는 전체 식품 섭취량 중 어느 하나의 양이 감소한다. 다른 실시예에 있어서, PYY 또는 PYY의 작용제를 투여함으로써 지질, 탄수화물, 콜레스테롤 또는 단백질의 섭취 감소와 같은 식품 성분의 섭취가 감소한다. 본 발명에 개시된 어느 하나의 방법에 있어서, 바람직하게는 PYY3-36이 투여될 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 목적에 적합한 약물을 제조하기 위한 PYY 또는 이의 작용제의 용도 및 PYY3-36의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써 열량 섭취량을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시예에 있어서, PYY를 치료학적으로 유효한 용량으로 말초에 투여함으로써 전체 열량 섭취량이 감소한다. 다른 실시예에 있어서, 지질, 탄수화물, 콜레스테롤 또는 단백질의 섭취, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 이와 같은 특정 식품 성분의 섭취의 감소에 의하여 열량 섭취량이 감소한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 말초에 투여함으로써 식욕을 감소시키는 방법을 제공한다. 식욕은 당업자에게 알려진 공지된 기술에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 감소된 식욕은 심리적 평가에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 실시예에 있어서, PYY의 투여에 의해서 감지되는 허기(hunger), 포만감(satiety), 및/또는 만복감(fullness)이 변화한다. 허기는 당업자에게 알려진 공지된 기술에 의해 측정할 수 있다. 한 실시예에 있어서, 허기는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 비쥬얼 아날로그 스코 어(Visual Analog Score, VAS) 질문서(questionnaire)(실시예 참조)와 같은 질문서를 사용하여 배고픔의 느낌 및 감각적 지각의 측정과 같은 심리적 분석방법을 사용하여 측정한다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 허기는 음식, 음료에 대한 욕구, 예상되는 음식물 소비, 메스꺼움 및 냄새 또는 맛에 관계된 지각에 관계된 질문에 답함으로써 측정한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 환자의 에너지 대사를 변화시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써 에너지 소비량을 변화시키는 방법을 포함한다. 에너지는 모든 물리적 과정에 의해 소비된다. 상기 과정의 효율을 조절하거나 발생하는 과정의 갯수 및 특성을 변화시킴으로써, 신체는 직접적으로 에너지 소비율을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 소화되는 동안, 인체는 장(bowel)을 통하여 음식물을 운반하고, 음식물을 소화함으로써 에너지를 소비하고, 세포내에서 세포 대사 효율을 변화시킴으로써 많거나 혹은 적은 열을 생산하도록 변화시킬 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 본 출원 명세서에 기재된 궁상 회로(arcuate circuitry)의 어느 하나 및 모든 조작을 제공하며, 이를 통해 식품 섭취량을 대등하게 변화시키고 에너지 소비량을 이와 상반되게 변화시킨다. 에너지 소비는 세포 대사, 단백질 합성, 대사율 및 열량 이용의 결과이다. 따라서, 본 발명의 실시예에 있어서, PYY를 말초에 투여함에 의하여 에너지 소비가 증가하고 열량 이용의 효율이 감소한다. 한 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 환자의 말초에 투여함으로써 에너지 소비량을 증가시킨다.
몇가지 실시예에 있어서, PYY(예를 들어, PYY3-36) 또는 이의 작용제를 체중 조절 및 치료, 비만의 감소 또는 억제를 위해 사용하며, 구체적으로는 하기에 기재된 어느 하나 또는 그 이상에 사용한다: 체중 증가의 억제 및 감소; 체중 감소의 유도 및 촉진; 및 체중지수(Body Mass Index)에 의해 측정되는 비만의 감소. 아울러, 본 발명은 식욕, 포만감 및 허기의 하나 또는 그 이상, 구체적으로는 하기 기재된 것의 하나 또는 그 이상을 조절하는데 사용되는 PYY 또는 이의 작용제의 용도에 관한 것이다: 식욕의 감소, 억제 및 저해; 포만감 및 포만감 느낌의 유도, 증가, 상승 및 촉진; 및 허기 및 허기 느낌의 감소, 저해 및 억제. 추가적으로, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 바람직한 체중, 바람직한 체중지수, 바람직한 외모 및 건강을 유지하기 위한 PYY 및 이의 작용제의 용도에 관한 것이다.
환자는 어떠한 환자가 되어도 무방하나, 인간 및 가축 포유동물 환자를 모두 포함한다. 따라서, 환자는 인간이 되어도 되고 또는 인간이 아닌 영장류, 즉 돼지(swine), 소(cattle) 및 가금류(poultry)와 같은 가축, 개, 고양이, 말, 햄스터, 설치류와 같은 유희동물 또는 애완동물 또는 사자, 호랑이 또는 곰과 같은 동물원 동물이 될 수 있다.
현재, 비만은 거의 치료될 수 없고, 만성적이며, 고치기 어려운 대사 질환이다. 비만인 개체의 체중을 감소시키는데 유용한 치료제는 그들의 건강에 충분한 효과를 발휘할 수 있다. 따라서, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 환자는 과체중 또는 비만일 수 있다. 한 실시예에 있어서, 비만 또는 과체중이 질병의 위험 요소로 작용하여 환자는 질병을 갖고 있거나 질병이 발생할 위험성이 있다. 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 본 발명이 목적하는 질환은 심혈관 질환(고혈압, 동맥경화, 울혈성 심장 질환 및 지질대상이상(dyslipidemia)을 포함하며, 그러나 반드시 이에 한정되지 않음), 뇌졸중, 담낭(gallbladder) 질환, 골관절염(osteoarthritis), 수면 무호흡증(sleep apnea), 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 다낭성(polycystic) 난소 증후군, 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 대장암, 자궁내막암, 신장암 및 식도암), 정맥류(varicose veins), 흑색극세포증(acanthosis nigricans), 습진(eczema), 운동 불내성(exercise intolerance), 인슐린 저항성, 고혈압 고콜레스테롤혈증(hypertension hypercholesterolemia), 결석증(cholithiasis), 골관절염(osteoarthritis), 정형외과적 손상(orthopedic injury), 인슐린 저항성(이에 한정되는 것은 아니지만, 제 2형 당뇨병 및 증후군 X와 같은) 및 혈전색전성(thromboembolic) 질환(Kopelman, Nature 404:635-643; Rissanen et al., British Med. J. 301:835, 1990)을 포함한다.
또한, 다른 관련된 질환은 우울증(depression), 불안증(anxiety), 공황 발작(panic attacks), 편두통(migraine headaches), 생리전증후군(PMS), 만성 통증 상태(chronic pain states), 섬유근육통(fibromyalgia), 불면증(insomnia), 충동성(impulsivity), 강박성 질환, 및 경련(myoclonus)을 포함한다. 비만은 일반적인 무감각증의 합병증 발생을 증가시키는 위험인자로 인식된다(Kopelman, Nature 404:635-643, 2000). 비만은 수명을 단축시키고 상기 언급된 질환의 동시-발병(채-morbidity)을 유발시키는 심각한 위험을 동반한다.
비만과 관계된 다른 질환 또는 질병은 선천적 결손증(birth defects)(모체 비만은 신경관 결함의 증가된 발생과 관계), 팔목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome, CTS), 만성 정맥혈 결핍(chronic venous insufficiency, CVI), 주간 수면증(daytime sleepiness), 심부의 정맥 혈전(deep vein thrombosis, DVT), 말기 신질환(end stage renal disease, ESRD), 통풍(gout), 고열 질환(heat disorders), 차등 면역반응(impared immune response), 손상된 호흡기계 기능(impaired respiratory function), 불임증(infertility), 간질환(liver disease), 요통(lower back pain), 산부인과 합병증(obstetric and gynecologic complications), 췌장염(pancreatititis), 뿐만 아니라 복벽 헤르니아(abdominal hernias), 흑색 극세포증(acanthosis nigricans), 내분비계 비정상(endocrine abnormalities), 만성 저산소증(hypoxia) 및 과탄산증(hypercapnia), 피부학적 영향(dermatological effects), 상피병(elephantiatis), 위식도 역류(gastroesophageal reflux), 힐 스퍼(heel spurs), 저말단 부종(lower extremity edema), 마메갈리(mammegaly)(브래지어끈 통증(bra strap pain), 피부 손상, 신경 통증, 가슴 하부 피부주름에 있는 만성적 냄새 및 감염 등등과 같은 상당한 문제 유발), 큰 앞 복부 벽 매스(large anterior abdominal wall masses)(빈번한 지방층염(panniculitis)을 가진 비정상적 지방층염, 저해성 도보(impeding walking), 빈번한 감염 유발, 냄새, 의복 곤란(clothing difficulties), 요통), 근골격 질환(musculoskeletal disease), 가성 암 대뇌(pseudo tumor cerebri)(또는 양성 두개내 고혈압(intracranial hypertension)), 및 활주 열공 헤르니아(sliding hiatil hernia)가 있다.
본 발명은 상대적으로 지나친 영양 섭취에 의해 유도되거나 악화되거나 또는 심각화되는 신체이상 또는 질병을 치료, 예방, 개선 또는 완화시키는 것에 관한 것이다. "열량(또는 영양) 이용성을 감소시켜 완화될 수 있는 신체이상 또는 질환(condition or disorder which can be alleviated by reducing caloric(or nutrient) availability)"이라는 것은 상대적으로 지나친 영양 섭취에 의해 유도되거나 악화되거나 또는 심각화되거나, 예를 들어 식품 섭취량을 감소시키는 것과 같이 영양 이용성을 감소시킴으로써 완화되는 환자의 신체이상 또는 질환을 의미한다. 또한, 인슐린 저항성, 포도당 내성이거나 또는 어떠한 종류의 당뇨병(예를 들어, 제 1형, 제 2형 또는 임신성 당뇨)을 갖고 있는 환자의 경우에도, 본 발명을 통해 혜택을 받을 수 있다.
상기 신체이상 또는 질환은 증가된 열량 섭취량, 인슐린 저항성 또는 포도당 내성과 연관된 질환이며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 비만, 제 2형 당뇨병을 포함한 당뇨병, 식이 장애, 인슐린-저항성 증후군 및 알츠하이머씨 병을 포함한다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 환자는 체중 감소를 통하여 그들의 외모를 개선하기를 원하는 여성 환자 및 남성 환자이다. 또한, 또 다른 실시예에 있어서, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 상기 환자는 장시간 동안 높은 수준의 집중력을 요구하는 업무에 관련된 사람(예를 들어, 전시 근무를 하는 병사, 항공 교통 관제관, 또는 장거리 운행을 하는 트럭 운전사 등)으로서 허기에 대한 느낌이 감소 되기를 원하는 사람이다.
또한, 본 발명은 포유동물의 식품 섭취량을 조절하기 위한, 구체적으로는 식품 섭취량의 증가, 촉진 또는 자극하기 위한 PYY 또는 이의 길항제(antagonist)의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 체중 조절 및 신체소모(wasting) 또는 거식증(anorexia)을 치료 또는 예방하기 위한 PYY 또는 이의 길항제의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 하기에 기재된 하나 또는 그 이상을 치료 또는 예방하기 위한 용도에 관한 것이다: 체중 증가의 유도, 촉진 및 증가; 체중 감소의 감소, 억제 및 예방; 및 체중지수에 의해 측정되는 체중의 증가. 또한, 본 발명은 식욕, 포만감 및 허기의 하나 또는 그 이상을 조절하기 위한 PYY 또는 PYY3-36의 길항제의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 하기 기재된 것의 하나 또는 그 이상을 조절하기 위한 용도에 관한 것이다: 식욕의 증가, 유도 및 촉진; 포만감 및 포만감 느낌의 감소, 억제 또는 예방; 및 허기 및 허기 느낌의 증가, 촉진 및 강화.
축산의 상업적 필요성을 위하여, 체중 증가가 필요할 수 있다. 따라서, PYY의 길항제는 인간, 가축 동물 및 다른 객관적이거나 또는 주관적인 가치있는 동물, 예를 들어 말에 사용될 수 있다. 식욕이 매우 저하되고, 체중이 감소되거나 감소될 수 있는 경우에 PYY 길항제는 식욕을 촉진시키고 체중을 증가시키는데 사용될 수 있다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 병이 진행 중이거나, 사고 또는 수술적 외상 후(예를 들어, 화상 및 특별히 심각한 화상), 회복기 중, 고령기, 및 거식증 및 대식증(bulimia), 및 다른 소모성 신체이상을 포 함한다. 식욕 증진 및 체중 증가는, 예를 들어 AIDS 환자 및 암환자에 있어서의 악액질(cachexia)의 경우와 같이 특정한 신체이상에서 특별히 바람직할 수 있다.
적당한 투여 형태는 환자 또는 진료 의사에 의해 최적으로 결정될 수 있다. 한 실시예에 있어서, PYY, 또는 이의 작용제, 또는 이의 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 개개인의 정확한 투여 용량으로 단위 투약 형태로 조제되는 것이 바람직하다. 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제는 단일 투여 용량 또는 복합 투여 용량, 예를 들어 치료하는 기간 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시예에 있어서, PYY는 그 효과(예를 들어, 식욕 억제, 식품 섭취량의 감소, 또는 열량 섭취량의 감소)가 필요할 때마다 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, PYY 또는 이의 작용제는 효과가 필요하기 이전에 투여될 수 있는데, 이는 반드시 한정되는 것은 아니지만 효과가 필요하기 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 60분, 약 90분, 또는 약 120분 전에 투여될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 시간에 지남에 따라 방출되는 제제가 이용된다.
한 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제를 단일 순간 투여량(single pulse dose), 거환 투여(boluse dose), 또는 시간에 따른 순간 투여량(pulse dose administered over time)으로 투여한다. 따라서, 주기적 투여에서, PYY는 일시적 투여로 제공되며, 이는 환자에게 어떠한 PYY도 투여되지 않은 기간 후에 제공되며, 이차 일시적 투여가 뒤따르게 된다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 예를 들어 일 단위, 주 단위 또는 월 단위로 PYY가 주기적으로 투여된다.
치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제는 사용되는 분자, 치료될 환자, 고통의 심각성과 형태, 및 투여 방법에 의존한다. 예를 들어, 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제는 체중 ㎏ 당 약 1 ㎍ 내지 5 ㎎, 또는 5 ㎍ 내지 1 ㎎과 같이 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1 g으로 다양할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, PYY 또는 이의 작용제는 체중 ㎏ 당 0.5 내지 135 피코몰(p㏖) 또는 체중 ㎏ 당 약 72 p㏖로 투여된다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 약 2 내지 20 n㏖, 또는 약 10 n㏖이 피하로 주입되는 것과 같이, 약 5 내지 50 n㏖이 피하로 주입된다. 정확한 투여 용량은 사용되는 특정 화합물(PYY 폴리펩타이드 또는 작용제와 같은)의 효능, 나이, 체중, 성 및 환자의 생리적 상태에 따라 당업자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 작용제의 투여량은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY3-36의 몰당량이 될 수 있다.
조성물 또는 약학적 조성물은 정맥내(intravenous), 복강내(intraperitoneal), 피하(subcutaneous), 설하(sublingual), 경피(transdermal), 근육내(intramuscular), 구강(oral), 국소적(topical), 점막통과(transmucosal), 또는 폐 흡입(pulmonary inhalation)을 포함하는 어떠한 경로를 통해서도 투여될 수 있다. 본 발명에서 유용한 조성물은 비경구(정맥내, 근육내 및 피하를 포함), 비강 또는 구강 투여에 적당한 제제의 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용된 "비경구(parenteral)"의 의미는 정맥내, 근육내, 비강내, 흉골내(intrasternal), 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함한 투여 형태를 나타낸다. PYY3-36을 포함한 PYY, PYY의 작용제, 또는 PYY의 길항제는 피하로 투여될 수 있다. 피하 주사에 의하여 손쉽게 자가투여할 수 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다.
어떠한 경우에 있어서, PYY 또는 PYY의 작용제 및 다른 식품-섭취-감소제, 혈장 포도당-저하제 또는 혈장 지질-변화 제제는, 단일 조성물 또는 함께 투여하기 위한 혼합물로서 용이하게 제공될 수 있다. 다른 경우에 있어서, 상기 PYY 또는 PYY 작용제와는 구별되는 추가적인 제제를 투여하는 것이 보다 바람직할 수 있다.
적당한 투여 형태는 진료의사에 의하여 각각의 개별적인 환자에 따라 최적의 제형으로 결정될 수 있다. 다양한 약학적으로 허용가능한 담체 및 이의 제형은 표준 제형 서적에 언급되어 있으며, 예를 들어 마틴(E. W. Martin)의 서적(Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin)이 있다. 또한, 왕(Wang, Y. J.)과 핸슨(Hanson, M. A.)의 문헌을 참조하여도 된다(Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988).
본 발명의 방법에서 유용한 PYY, PYY 작용제, 및 PYY 길항제는 비경구적 조성, 예를 들어 주사 또는 주입으로 제공될 수 있다. 이들을, 예를 들어 pH 약 3.0 내지 약 8.0, 바람직하게는 pH 약 3.5 내지 약 7.4, pH 3.5 내지 6.0, 또는 pH 3.5 내지 약 5.0의 등장성 완충용액과 같은 수용성 담체에 현탁하는 것이 바람직하다. 유용한 완충용액은 소듐 시트레이트-시트릭산(sodium citrate-citric acid) 및 소 듐 포스페이트-포스포릭산(sodium phosphate-phosphoric acid), 및 소듐 아세테이트/아세틱산(sodium acetate/acetic acid) 완충용액을 포함한다. 약물을 천천히 배출하는 저장 또는 "축적(depot)"의 형태의 서방형 제제는 치료학적으로 유효한 용량의 제제가 경피로 주입되거나 전달된 뒤, 수 시간 또는 수 일에 걸쳐 혈관내로 전달하는데 사용될 수 있다.
PYY 및 이의 작용제는 양쪽성(amphoteric)이기 때문에, 자유염기, 산 부가염 또는 금속염의 형태로 사용될 수 있다. 물론, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 것이어야 하고, 이는 금속염, 특히 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 포타슘 또는 나트륨 염을 포함할 수 있다. 광범위한 다양한 종류의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 이용가능하다. 상기 산물은 당업자에게 공지된 절차에 의해 손쉽게 제조될 수 있다.
의사에 의해 사용되기 위하여, 상기 조성물은 PYY 또는 PYY 작용제의 유효 용량, 예를 들어 식품 섭취-감소제, 혈장 포도당-저하제 또는 혈장 지질-변화제와 같은 다른 활성 성분을 포함하거나 포함하지 않은 투약 단위로 제공될 수 있다. 영양성분의 이용, 식품 섭취량, 체중, 혈중 포도당의 억제 또는 혈장 지질 저하가 필요할 때마다, 언제든지 투여가 시작될 수 있으며, 예를 들어 체중과 관련된 질환의 증상에 대한 최초 징후 또는 비만, 당뇨병, 또는 인슐린 저항성 증후군으로 진단되고 난 후의 짧은 시간내에 투여될 수 있다.
영양성분의 이용을 감소시키기 위하여 사용되는 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY 작용제는 바람직한 수준으로 식욕을 감소시킨다. 당업자가 인지할 수 있는 범위에서, 치료제의 유효한 용량은 특정 화합물의 효능, 환자의 나이 및 체중, 환자의 신체 상태, 혈당량 수치, 체중 수치를 포함한 많은 요인 및 기타 요인에 의해 달라질 수 있다. 유사하게, 영양성분의 이용을 증가시키기 위하여 사용되는 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY 길항제는 바람직한 수준으로 식욕을 증가시킬 수 있다. 또한, 당업자가 인지할 수 있는 범위에서, 상기 치료제의 유효한 용량은 특정 화합물의 효능, 환자의 나이 및 체중, 환자의 신체 상태, 혈당량 수치, 체중 수치를 포함한 많은 요인 및 기타 요인에 의해 달라질 수 있다. 영양성분의 이용, 식품 섭취량, 체중, 혈중 포도당의 증가 또는 혈장 지질 저하가 필요할 때마다, 언제든지 투여가 시작될 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 거식증 증세의 최초 징후 또는 AIDS에 의한 체중 감소 시작 시점에서 투여하는 것이 바람직하다.
PYY, PYY 작용제, 및 PYY 길항제의 환자에게 최적 제형 및 투여방법은 특정 질병 또는 질환, 필요로 되는 효과 및 환자의 형태와 같은 당업자에게 잘 알려진 요인에 의존한다. PYY, PYY 작용제, 및 PYY 길항제는 일반적으로 인간 환자를 치료하는데 사용될 수 있지만, 다른 영장류, 돼지, 소 및 가금류와 같은 가축, 및 말, 개 및 고양이와 같은 유희동물 및 애완동물과 같은 기타 척추동물에서 동일하거나 유사한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 PYY, PYY 작용제, 및 PYY 길항제는, 약학적 조성물로서 비경구, 비강내, 구강내, 또는 피부를 통한 흡수를 포함하는 적당한 기술에 의해 직접적으로 투여될 수 있다. 각 제제의 상기 특정 투여 경로는, 예를 들어 동물의 치료 병 력(medical history)에 달라질 것이다.
한 실시예에 있어서, 비경구적 투여를 위해 PYY, PYY 작용제, 및 PYY 길항제는 바람직한 정도의 순도에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써, 주사 가능한 형태(수용액, 현탁액 또는 에멀젼)의 단위 투여량으로 일반적으로 조제될 수 있으며, 이때 담체는 제공되는 투여량과 농도에서 수용자(recipient)에게 비독성이고 제제의 다른 성분과 혼합 가능한 것이다. "약학적으로 허용가능한 담체(phamaceutically acceptable carrier)"는 비독성 고체, 반고체 또는 수용성 부형제, 희석제, 피박성 물질 또는 어떠한 형태의 보조 제형을 의미한다. 예를 들어, 제형은 PYY 및 PYY 작용제에 대해 유독하다고 잘 알려진 산화제 및 다른 제제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
일반적으로, 제형은 PYY, PYY 작용제 또는 PYY 길항체를 액체 담체 또는 미세하게 나뉘어진 고체 담체 또는 상기 모두와 단일형태 및 밀착하여(intimately) 접촉시킴으로서 제조된다. 그리고 나서, 필요하다면 산기 산물을 바람직한 제형으로 형상화시킨다. 상기 담체는 비경구적 담체인 것이 바람직하고, 수용액은 수용자의 혈액과 등장인 용액인 것이 보다 바람직하다. 상기 담체 전달체의 예는 물, 생리식염수, 링거액(Ringer's solution), 및 덱스트로스(dextrose) 용액을 포함한다. 또한, 고정된 오일 및 에틸 올리에이트(ethyl oleate)와 같은 비-수용성 전달체 뿐만 아니라 리포좀(liposome)이 유용하다.
또한, PPY, PYY 길항제, 및 PYY 작용제는 지속적으로-분비가능한 시스템에 의해 적당하게 투여된다. 적당한 지속적으로-분비되는 PYY 및 PYY 작용제의 예는 적당한 중합체 물질(예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 규격화된 형태(shaped article)의 반-투과성 중합체 기질(polymer matrix)), 적당한 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일내의 에멀젼과 같은) 또는 이온교환 수지, 및 약한 수용성 유도체(예를 들어, 수용성이 약화된 염과 같은)를 포함한다. 지속적으로 분비되는 PPY, PYY 작용제 및 PYY 길항제 조성물은 구강, 직장(rectally), 비경구적, 조(槽)내(intracisternally), 질내(intravaginally), 비강내, 국소적(분말, 연고, 젤, 드롭 또는 경피적 패치와 같은 형태로), 구강(buccally), 또는 구강이나 비강(nasal) 스프레이의 형태로 투여될 수 있다.
지속적으로 분비되는 기질은 폴리락티드(polylactides)(미국특허 제3,773,919호, 유럽 특허출원 제58,481호), L-글루탐산(L-glutamic acid)과 감마-에틸-L-글루타메이트(gamma-ethyl-L-glutamate)의 혼성중합체[Sidman et al., Biopolymers 22:547-556, 1983, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly(2-hydroxyethyl methacrylate));(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277, 1981);(Langer, Chem. Tech. 12:98-105, 1982, 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate)(Langer et al., Id.)] 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티릭산(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)(유럽 특허출원 제133,988호)을 포함한다.
지속적으로 분비되는 PPY, PYY 길항제 및 PYY 작용제는 리포좀 PYY 및 PYY 작용제를 포함한다(일반적 참고서, Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 317-327 and 353-365, 1989). PPY 펩타이드 및 펩타이드 유사체(analogue)를 포함하는 리포좀은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(독일 특허출원 제3,218,121호; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030-4034, 1980; 유럽 특허출원 제52,322호; 유럽 특허출원 제36,676호; 유럽 특허출원 제88,046호; 유럽 특허출원 제143,949호; 유럽 특허출원 제142,641호; 일본 특허출원 제83-118008호; 미국특허 제4,485,045호, 미국특허 제4,544,545호; 및 유럽 특허출원 제102,324호). 통상적으로, 리포좀은 지질 함량이약 30 몰(mole) 퍼센트 콜레스테롤 이상을 함유한 작은(약 200 내지 800 옹스트롱(Angstroms)) 단일막형(unilamellar type)이며, 상기 콜레스토롤 함량은 최적의 수행을 위하여 선택된 비율로 조절될 수 있다.
투여를 위한 조제(preparation)는 PYY, PYY 길항제 및 PYY 작용제의 분비를 조절하기 위해 적절히 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 생분해성 중합체 및/또는 다당류 젤리형 및/또는 생부착성 중합체, 양친성 중합체, 입자의 내부 특성을 변형시키는 제제 및 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 입자의 형태가 될 수 있다. 상기 조성물은 활성 물질의 분비가 조절되도록 하는 특정 생체조직 적합성(biocompatibility)을 나타낸다(미국특허 제5,700,486호).
또 다른 실시예에 있어서, PPY, PYY 길항제, 및 PYY 작용제는, 예를 들어 미니-펌프를 사용하는 것과 같이 펌프 사용(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989) 또는 지속적 피하 주입으로 전달된다. 또한, 정맥내 봉지 용액(bag solution)이 사용될 수 있다. 적당한 투여량을 선별하기 위한 핵심적인 인자는 전체 체중 또는 살(lean) 질량에 대한 지방 비율이 감소되는 것을 측정하거나, 또는 대조군 또는 비만의 예방 또는 비만과 연관된 신체이상의 예방을 측정하기 위한 다른 기준에 의해 얻을 수 있거나, 의사의 적당한 진단에 의해 얻을 수 있다. 다른 조절된 분비 시스템은 랑거(Langer)에 의해 전반적 내용이 검토되었다(Langer, Science 249: 1527-1533, 1990).
본 발명의 다른 측면에 있어서, PPY, PYY 길항제, 및 PYY 작용제는 삽입된 펌프를 사용함으로써 전달될 수 있으며, 이에 대해서는 예를 들어, 미국특허 제6,436,091호; 미국특허 제5,939,380호; 미국특허 제5,993,414호에 기재되어 있다.
삽입가능한 약물 주입 장치는 환자에게 지속적이고 장기간의 용량이나, 약물 또는 다른 치료제의 주입을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 필수적으로 상기 장치는 능동적인 것 또는 수동적인 것 중 어느 하나로 구분될 수 있다.
능동적 약물 또는 프로그램 가능한 주입 장치는 약물을 환자의 전신에 전달하기 위한 펌프 또는 측정 시스템의 형태를 가질 수 있다. 현재 이용가능한 이러한 능동적 약물 주입 장치의 예로는 메드트로닉 싱크로메드TM 프로그래머블 펌프(Medtronic SynchroMedTM programmable pump)가 있다. 일반적으로 상기 펌프는 약물 저장고(reservoir), 약물을 상기 저장고로부터 펌프시키는 연동(peristaltic) 펌프, 및 저장고로부터 펌프된 약물을 환자의 신체 내부로 전달시키는 카테터(catheter)를 포함한다. 또한, 상기 장치는 일반적으로 펌프에 전력을 제공하기 위한 배터리뿐만 아니라 펌프의 유속을 조절하기 위한 전기적 모듈(module)을 포함한다. 메드트로닉 싱크로메드TM 펌프는 추가적으로 펌프 프로그램의 원격 조절을 위한 안테나를 포함한다. 반대로, 수동적 약물 주입 장치는 펌프의 형태를 가지지 않고, 약물을 전달하기 위해 가압 약물 저장고에 의존한다. 따라서, 상기 장치는 능동적 장치에 비해 보다 작고 싼 경향이 있다. 상기 장치의 예로는 메드트로닉 이소메드TM(Medtronic IsoMedTM)를 포함한다. 상기 장치는 유속 조절 설비가 구비된 가압 저장고에 의하여 제공되는 힘을 통하여 약물을 환자에게 전달한다.
상기 삽입 펌프는 환자의 피부 아래에 완벽하게 삽입될 수 있으므로, 경피적 카테터가 필요없다. 상기 삽입 펌프는 일정하거나 프로그램된 전달률, 예를 들어 주기적 투여량 또는 식사시간 근처에 제공하는 방식으로 PYY, PYY 길항제, 또는 PYY 작용제를 환자에게 제공할 수 있다. 일정한 속도 또는 프로그램 가능한 속도의 펌프는 상-변화(phase-change) 또는 연동 기술에 기초한다. 일정하고 변하지 않는 전달률이 요구될 때에, 장기간의 삽입된 약물 전달을 위해서는 일정-속도를 가지는 펌프가 적합하다. 주입 속도의 변화가 예상된다면, 프로그램 가능한 펌프가 일정 속도의 펌프 시스템을 대신하여 사용될 수 있다. 모세관 펌프는 다른 일정 속도 펌프나 프로그램 가능한 펌프보다 훨씬 작을 수 있는데, 이는 이의 주입 속도가 매우 낮기 때문이다. 상기 펌프의 예는 미국특허 제5,728,396호에 기재되 어 있다.
구강내 투여를 위하여, 약학적 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있으며, 상기 정제 또는 캡슐은 결합 제제(예를 들어, 미리 젤라틴화된 옥수수 전분(pregelatinized maize starch), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 하이드록시프로필 메틸세룰로즈(hydroxypropyl methylcellulose)); 필터(예를 들어, 락토스(lactose), 미세결정형의 셀룰로스(microcrystalline cellulose) 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트(calcium hydrogen phosphate)); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc) 또는 실리카(silica)); 분해제(예를 들어, 감자전분(potato starch) 또는 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate))의 약학적으로 허용가능한 부형제와 같은 통상적인 수단에 의하여 제조될 수 있다. 상기 정제는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 구강내 투여를 위한 액상 제제는, 예를 들어 수용액, 시럽 또는 현탁액의 제형을 취할 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물이나 다른 적당한 전달체로 조성하기 위해 건조 분말의 제형을 취할 수도 있다. 상기 액상 제제는, 예를 들어 현탁제제(예를 들어, 솔비톨(sorbitol) 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용유); 에멀젼 제제(예를 들어, 레시틴(lecithin) 또는 아카시아(acacia)); 비-수용성 전달체(예를 들어, 아몬드유, 지용성 에스테르(esters), 에틸 알콜 또는 분획된 식물성 기름); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트(propyl-p-hydroxybenzoates) 또는 소르빅산(sorbic acid))의 약학적으로 허용가능한 부가제와 같은 통상적인 수단에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 조제는 완충용액 염, 향료, 색소 및 감미제를 적당량 포함할 수 있다.
흡입에 의해 투여하기 위하여, 본 발명에 따른 용도를 위한 조성물은 적당한 추진제를 이용한 가압 팩으로부터 분출되는 에어로졸 스프레이 또는 분무기의 형태로 용이하게 전달되는데, 상기 적당한 추진제로는 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스가 있다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여량 단위는 측정된 양으로 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴은 조성물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 염기의 혼합 분말을 포함하도록 제형화될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 좌약(suppositories) 또는 체류 관장제와 같은 직장(rectal) 조성물로 제형화될 수 있으며, 상기는 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드(glyceride)와 같은 통상적으로 사용되는 좌약 염기를 포함한다.
상기 기재된 제형에 추가적으로, 상기 조성물은 저장(depot) 제조와 같이 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 삽입에 의해(예를 들어, 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 조성물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 유지내 에멀전과 같은) 또는 이온 교환 레진, 또는 약한 수용성의(sparingly) 유도체, 예를 들어 수용성이 약한 염으로 제형화될 수 있다.
활성 성분으로서 본발명의 PYY, 또는 이의 작용제, 또는 PYY 길항제를 포함한 약학적 조성물은 통상적으로는 특정한 선택된 투여 형태에 따라 적당한 고체 또는 액체 담체로 제형화될 것이다. 본 발명의 유용한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 통상적으로 사용되는 것이다. 예를 들어, 비경구적 제형은 일반적으로 주사 가능한 용액을 포함하며, 이는 물, 생리식염수, 다른 균형 염용액, 수용성 덱스트로스, 글리세롤 또는 이와 유사한 물질과 같은 약학적 및 생리학적으로 허용가능한 용액 전달체이다. 첨가제는 인간 혈청 알부민 또는 혈장 제제와 같은 다른 단백질이 포함될 수 있다. 또한 가능하다면, 투여를 위한 약학적 조성물은 최소량의 비독성 보조제를 포함할 수 있으며, 비독성 보조제는, 예를 들어 습윤제 또는 에멀젼 제제, 보존제, 및 pH 완충제와 이의 유사제제, 예를 들어 소듐 아세테이트 또는 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate)와 같은 것이 있다. 또한, 다른 의학적 제제 및 약학적 제제, 예를 들어 다른 식욕 억제제, 또는 프로테아제 억제제가 포함될 수 있다. 상기 투여 형태를 제조하는 현실적 방법은 당업자에게 잘 알려져 있거나, 명백할 것이다.
약학적 조성물의 투여 형태는 선택된 투여 방법에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 주사 가능한 액제에 추가하여, 흡입제, 좌제 및 구강 제제가 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 분말화(granulating), 당제(confectioning), 용해 또는 동결건조(lyophilizing) 과정을 통해 제조될 수 있다.
구강 제제는 액체(예를 들어, 시럽, 수용액 또는 현탁액), 또는 고체(예를 들어, 분말, 환제(pill), 정제, 또는 캡슐)가 될 수 있다. 예를 들어, 구강 제제로 사용하기 위한 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 고체 담체와 활성 성분을 결합시킴으로써, 선택적으로는 제조된 혼합물을 분말화함으로써 수득할 수 있으며, 적절한 추가적인 부가제를 첨가함으로써 가능하다면 상기 혼합물 또는 분말의 추가 정제에 의하여 정제 또는 당정 코어를 형성할 수 있다.
적당한 담체는 환제를 포함하며, 이는 예를 들어 락토스, 사카로스(saccharose), 만니톨(mannito) 또는 소르비톨(sorbitol), 셀룰로스 제제와 같은 당 및/또는 예를 들어 트리칼슘 포스페이트(tricalcium phosphate) 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트와 같은 칼슘 포스페이트, 또한 결합체(binder)를 포함하며, 이는 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 고구마 전분, 메틸셀룰로스(methylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose), 소듐 카복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose) 및/또는 폴리비닐피폴리돈(polyvinylpyffolidone)과 같은 전분, 및/또는 가능하다면 예를 들어 상기 언급한 전분, 또한 카복시메틸 전분(carboxymethyl starch), 교차-연결된 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 알긴산(alginic acid) 또는 소듐 알지네이트와 같은 이의 염과 같은 붕괴제(disintegrator)를 포함한다. 추가적인 부형제는 분비 조절제(flow conditioner) 및 윤활제를 포함하는데, 예를 들어 규산(silicic acid), 탈크, 스테아릭산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 상기의 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함한다.
비경구적 투여용 조성물은 수용성 상태에 있는 활성 성분, 예를 들어 수용성 염의 형태의 적당한 수용액, 또는 점도를 변화시키는 성분, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 가능하다면 안정제를 포함하는 수용성 주사 현탁액을 포함한다. 또한, 선택적으로 부형제와 혼합되는 상기 활성 성분은 동결건조 형태일 수 있으며, 비경구적으로 투여하기 전에 적당한 용매를 첨가하여 용매로 제조될 수도 있다. 또한 사용되기 위해, 예를 들어 비경구적으로 투여하기 위한 상기와 같은 용액은 주입 용액으로 사용될 수도 있다.
흡입용으로 사용하기 위해, PYY 또는 이의 작용제, 또는 PYY 길항제는 담체내의 에어로졸 또는 분산액의 제형으로 투여된다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 PYY 또는 이의 작용제는 작동기(actuator)로 잘 알려진 에어로졸 어댑터를 통하여, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 계량된 투여량 밸브와 같은 통상적인 밸브로부터 에어로졸의 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 적당한 유동성 담체는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 공기, 탄화수소(hydrocarbon), n-부탄, 프로판, 이소펜탄(isopentane) 등과 같은 제형, 또는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 플루오로카본(fluorocarbon)과 같은 추진제(propellent)내에 포함될 수 있다. 또한, 선택적으로 안정화제가 포함되고/포함되거나, 폐 심부에 전달하기 위해 다공성 입자가 포함된다(예를 들어, 미국특허 제6,447,743호).
수용성 계에 대한 용해도가 낮은 화합물은 이온성 계면활성제(ionic surfactants), 콜레이트(cholate), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에탄올과 같은 용해제 또는 흡입에 사용했을 때에 바람직한 효과를 나타낼 수 있는 다른 제제를 사용함으로써 제형화될 필요가 있다. 아울러, 낮은 허파 부위의 폐포로 성공적으로 전달되는 것이 필요한 치료의 경우에 클로로플루오로카본(chlorofluorocarbon)과 같은 특정 자극물을 사용하는 제형에 의하여 방해받을 수 있으므로, 필요 투여량의 최소 수량만을 이용하여야 한다. 선택적으로는, 상기 한계를 피하기 위하여, 리포좀 또는 소수성 입자가 사용될 수 있다. 한 실시예에 있어서, 지속적으로 분비하기 위한 흡입 제형은 대략 1-2.1 ㎛ 크기 또는 최대 1 ㎛ 이하의 크기를 갖는 에어로졸 방울 입자를 사용한다. 의료용으로 사용하기 위한 작은 입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약물 혼합물은 상기에서 설명한 바와 있다(예를 들어, 유럽 특허출원 제87309854.5호).
한 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 이의 작용제는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 추가적으로 식욕 억제제와 같은 다른 제제를 치료학적으로 유효한 용량으로 사용하여 투여될 수 있다. 구체적으로는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 추가적인 식욕 억제제는 암페프라몬(amfepramone(diethylpropion)), 펜테르민(phentermine), 마진돌(mazindol) 및 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 및 플루제틴(fluoxetine)을 포함한다. PYY 및/또는 PYY 작용제는 추가적인 식욕 억제 제로 동시에 투여되거나 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이에, 본 발명의 실시예에서는, PYY를 제형화하고 단일 투여량으로써 식욕 억제제와 함께 투여하였다.
또한, 본 발명은 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY 작용제를 비만 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. PYY 작용제는 최소한 하나 이상의 식품 섭취 또는 위(stomach)의 공백에 있어서, NPY에 비해 훨씬 더 큰 효능을 가질 수 있다. PYY 및/또는 PYY 작용제는 단일 또는 분할된 용량으로 말초에 투여될 수 있다. 적당한 단일 용량 또는 분할된 용량은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 투여당 1 ㎍ 내지 약 5 ㎎ 또는 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏의 용량을 포함한다. 상기 환자는 인슐린 저항성 또는 포도당 불내성, 또는 상기 모두가 될 수 있다. 비만에 추가하여, 상기 환자는 당뇨병 환자일 수 있다.
또한, 본 발명은 식품 섭취량을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 비만 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY 작용제를 투여하는 것을 포함한다. PYY 작용제는 최소한 하나 이상의 식품 섭취 또는 위의 공백에 있어서, NPY에 비해 훨씬 더 큰 효능을 가질 수 있다. PYY 및/또는 PYY 작용제는 단일 또는 분할된 용량으로 말초에 투여될 수 있다. 적당한 단일 용량 또는 분할된 용량은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 투여당 1 ㎍ 내지 약 5 ㎎ 또는 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏의 용량을 포함한다. 상기 환자는 제 2형 당뇨병, 및/또는 과체중의 환자일 수 있다.
본 발명은 환자의 지질 분포상태(profile)를 개선하기 위한 방법을 제공한 다. 본 발명은 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY 작용제를 투여하는 방법을 포함한다. 지질 분포상태를 개선하는 것은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 콜레스테롤의 수치 감소, 트리글리세라이드(triglyceride)의 수치 감소 및 HDL 콜레스테롤의 수치 증가 중 최소한 하나 이상을 포함한다. PYY 및/또는 PYY 작용제는 단일 또는 분할된 용량으로 말초에 투여될 수 있다. 적당한 단일 용량 또는 분할된 용량은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 투여당 1 ㎍ 내지 약 5 ㎎ 또는 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/㎏의 용량을 포함한다. PYY 작용제는 최소한 하나 이상의 식품 섭취 또는 위의 공백에 있어서 NPY에 비해 훨씬 더 큰 효능을 가질 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 영양물 이용도를 감소시킴으로써 완화될 수 있는 신체이상 또는 질환을 완화시킬 수 있는 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 PYY 또는 PYY 작용제를 투여하는 방법을 포함한다. 치료가능한 질환은 상기에 언급한 질환 중 어느 것이든 포함한다. PYY 및/또는 PYY 작용제는, 예를 들어 단일 또는 분할된 용량으로 말초에 투여될 수 있다. 적당한 단일 투여량 또는 분할된 투여량은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 투여당 1 ㎍ 내지 약 5 ㎎ 또는 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 500 ㎍/㎏의 용량을 포함한다. PYY 작용제는 최소한 하나 이상의 식품 섭취 또는 위의 공백에 있어서, NPY에 비해 훨씬 더 큰 효능을 가질 수 있다. 또한, 적당한 투여 용량은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 식사후(postprandial) 혈청 PYY(또는 이의 작용제)의 농도와 유사한 투여량과 같이 PYY 및/또는 이의 작용제의 농도를 상승시 키는 것을 포함한다. 따라서, 한 실시예에 있어서, PYY 또는 이의 작용제는 열량 섭취량, 식품 섭취량 또는 식욕 감소에 상응하는 열량 섭취량, 식품 섭취량 또는 식욕을 감소시키는 효과를 달성하거나 에너지 소비량을 증가시키기 위한 수치로 투여되며, 이는 식사후의 PYY3-36 수치에 의해 유발된다. 구체적으로, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 투여 용량은 혈청 PYY의 수치가 약 40 pM 내지 약 50 pM, 또는 약 40 pM 내지 약 45 pM, 또는 약 43 pM 일 때 효과를 나타낼 수 있는 용량을 포함한다.
본 발명에 기재된 모든 방법에 있어서, PYY 또는 PYY3-36의 투여 용량은 식사후에 관찰되는 신체적 수치에 기초할 수 있다. PYY3-36의 정상적인 순환 수치는 약 8 p㏖/ℓ이며, 통상적으로 식사 후에는 대체적으로 약 40 내지 60 p㏖/ℓ로 상승한다. PYY의 작용제는 유사한 투여량으로 사용될 수 있다. 단일 투여 용량이일 투여될 수 있으며, 또는 분할 투여 용량이 사용될 수도 있다(상기 참조). PYY3-36은 투여하고 난 뒤 12시간 및 심지어는 24시간 후에까지 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이는 하루에 단지 1회 또는 2회만 투여하여도 가능하다.
한 실시예에 있어서, PYY3-36을 포함한 PYY가 말초에 투여되었을 때, 생리적 수치에 있어서 효과를 나타내었다. 말초에 투여되었을 때, 다른 장(gut) 호르몬(예를 들어, GLP)만이 광범위한 생리학적(supraphysiological) 효과를 나타내고, 부작용이 관찰된다. PYY3-36이 사용되었을 때, 어떤 부작용도 관찰되지 않는다. 특정 한 이론에 의해 뒷받침되지 않지만, PYY3-36은 부작용을 유발할 수 있는 뇌 전체에서 Y2 수용체에 영향을 주지 않는다. 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, PYY3-36이 혈압을 상승시키지 않는 PYY3-36의 추가적인 이점을 유념할 필요가 있다. PYY3-36의 효과는 24시간까지 장시간 유지된다. 수용자들은 투여 기간동안 식욕이 감소한다고 주장하였으며, 이들의 약 3분의 1은 식품 섭취량이 감소한다고 보고되었다.
구체적으로, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 PYY3-36은 약 1 n㏖ 또는 그 이상, 2 n㏖ 또는 그 이상, 또는 5 n㏖ 또는 그 이상의 용량으로 투여된다. 본 발명의 실시예에 있어서, PYY3-36의 투여 용량은 일반적으로 100 n㏖ 이상을 넘지 않으며, 예를 들어, 투여 용량은 90 n㏖ 또는 그 이하, 80 n㏖ 또는 그 이하, 70 n㏖ 또는 그 이하, 60 n㏖ 또는 그 이하, 50 n㏖ 또는 그 이하, 40 n㏖ 또는 그 이하, 30 n㏖ 또는 그 이하, 20 n㏖ 또는 그 이하, 10 n㏖이 될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 범위는 구체적인 보다 낮은 제한 용량과 구체적인 보다 높은 제한 용량을 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 예시적인 투여 용량 범위는 1 내지 100 n㏖, 1 내지 90 n㏖, 1 내지 80 n㏖의 범위 내에 있을 수 있는 PYY3-36의 용량 범위를 포함한다. 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 예시적인 투여 용량 범위는 2 내지 100 n㏖, 2 내지 90 n㏖, 예를 들어, 2 내지 80 n㏖ 등, 5 내지 100 n㏖, 5 내지 90 n㏖, 5 내지 80 n㏖ 등을 포함한다. 실시예의 방법에 따라, 약 5 내지 약 50 n㏖의 투여 용량이 투여될 수 있으며, 예 를 들어 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 약 2 내지 약 20 n㏖, 예를 들어 약 10 n㏖이 투여될 수 있다. 상기 선택된 투여 용량은 예를 들어, 주사 예를 들어 피하주사에 의해 투여될 수 있다. 한 실시예에 있어서, PYY의 식사후 수치와 유사한 용량을 달성하기 위하여, 킬로그램당 0.143 n㏖(1 ㏖의 7분의 1) 농도의 PYY 또는 PYY3-36이 투여되었다.
만일 PYY 또는 이의 작용제가 사용되면, 상기 투여 용량은 상기에서 설명한 바와 같이 PYY3-36 투여량의 몰당량인 것이 바람직하다. 상기 투여 용량은, 예를 들어 70 내지 75 ㎏의 체중의 환자와 같이, 환자에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여 용량은 사용된 특정 화합물(PYY 폴리펩타이드, 또는 작용제)의 효능, 및 환자의 나이, 체중, 성별 및 생리적 상태에 기초하여 당업자라면 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명은 생리적인 효과의 달성을 위해 사용될 수 있는 천연적으로 생성되는 펩타이드, PYY 또는 PYY3-36을 제공한다. 상기 물질은 최소한의 부작용을 유발하며, 필요하다면 장기간의 사용이 가능하다. 상기 PYY 또는 PYY3-36의 투여 용량은 식사 후에 관찰되는 생리적인 수치에 기초할 수 있다. 정상적으로 순환하는 PYY3-36의 수치는 약 8 p㏖/ℓ이며, 식사 후에는 통상적으로 40 내지 60 p㏖/ℓ까지 상승한다. PYY(예를 들어, PYY3-36) 및 이의 작용제는 유사한 투여 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, PYY, 또는 이의 작용제 또는 이의 길항제의 다양한 용도는 상기에 서 설명한 것과 같이 치료가 필요한 포유동물 환자의 치료방법에 사용되거나 상기 치료를 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다. PYY(예를 들어, PYY3-36) 또는 이의 작용제 또는 이의 길항제는 상기 설명한 목적을 달성하기 위하여 유효한 용량으로 투여되어야 한다. 상기에 설명한 치료제 중의 일부는, 예를 들어 비만 치료제와 같은 내과적 치료제이다. 그러나, 다른 것은 내과적 치료제와 관련되지 않으며, 건강 생활 습관을 유지하기 위한 일부이거나 미용적인 목적과 관련된다.
PYY 작용제
본 발명의 방법에 사용하는 PYY 작용제는 PYY에 특이적으로 결합하는 수용체에 결합하는 분자로서, PYY의 효과를 유발한다. PYY 수용체에 대한 결합력, 및 PYY 수용체로 세포에서의 반응 유발을 분석하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, PYY 작용제를 검출하기 위한 특정 분석법이 본 발명에 기재되어 있다. 따라서, 한 실시예에 있어서, PYY 작용제는 궁상핵(arcuate nucleus)에 있는 NPY 신경세포에 결합하며, 이에 의해 NPY 신경세포의 전기생리학적 효과에 영향을 준다. 본 발명에서 NPY 신경세포는 POMC 신경세포와 시냅스(synapse)를 이룬다. 따라서, NPY 신경세포의 전기생리학적 효과는 추가적으로 POMC 신경세포의 전기생리학적 효과에 영향을 준다. 구체적으로, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, PYY 작용제의 투여에 의해 POMC 신경세포의 막 전위의 과분극화를 유발한다. 또한, 구체적으로, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, PYY 작용제의 투여에 의해 POMC 신경세 포의 IPSC가 증가한다.
다른 실시예에 있어서, PYY 작용제는 NPY를 포함하지 않는다. 적당한 PYY 작용제는 NPY 신경세포에 결합하고, 혈액/뇌 막을 통과하지 않는 분자를 포함한다. PYY가 영향을 미치는 궁상핵 신경세포는 혈관/뇌 막에 의해 보호되지 못하며, 따라서, 말초에서 이용가능한 분자는 궁상핵 신경세포에 용이하게 접근할 수 있다. 아울러, Y2 수용체를 발현하는 다른 뇌 부위는 혈액/뇌 막에 의해 방어된다. 이론에 의해 뒷받침되는 것은 아니지만, 궁상 Y2R에 결합 가능하지만 말초적으로 투여되고 난 뒤에 혈관/뇌 막을 통과하지 못하는 제제(agent)는 본 발명의 용도로 사용할 수 있다.
한 실시예에 있어서, PYY 작용제는 식품 섭취량, 열량 섭취량 또는 식욕에 영향을 미치고/미치거나, Y 수용체 분석에 특이적으로 결합할 수 있거나 또는 표지된 PYY와 경쟁 결합 분석을 하는 것과 같이 PYY와의 결합을 경쟁할 수 있는 화합물이다. PYY 작용제는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 Y2 수용체에 결합하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 PYY와 이의 작용제는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 PYY 및 이의 작용제, 예를 들어 이의 돌연변이, 절편 및/또는 변이체에 대한 아미노산 서열을 포함하거나 선택적으로는 아미노산 서열로 구성된다. 변이체는 결실(deletion), 삽입(insertion), 역위(inversion), 반복(repeat) 및 치환(substitution)(예를 들어, 보존적 치환 및 비보존적 치환; 예를 들어, 하기 표 1 및 표 2를 참조)을 포함한다. 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등)이 결실되거나 삽입되거나 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 통상적으로, 보존적 치환은 지방족(aliphatic) 아미노산 Ala, Val, Leu 및 Ile 사이에서 하나를 다른 것으로 대체하는 것; 하이드록시 잔기를 포함하는 Ser 및 Thr의 상호교환, 산성 잔기 Asp 및 Glu의 상호교환, 아미드 잔기 Asn 및 Gln의 상호교환, 염기성 잔기 Lys 및 Arg의 교환, 방향족 잔기 Phe 및 Tyr의 상호교환, 및 작은 크기의 아미노산 Ala, Ser, Thr, Met 및 Gly의 상호교환이다. 표현형으로 나타나지 않는(phenotypically silent) 아미노산 치환을 하는 방법에 대한 지침은 보위(Bowie) 등의 문헌에서 제공된다(Bowie et al., Science 247: 1306-1310, 1990).
또 다른 예로, 폴리펩타이드 절편은 아미노(N)-말단 또는 카르복실(C)-말단, 또는 상기 모두의 아미노산으로부터 순차적으로 결실된 일련의 잔기를 포함할 수 있다(하기 표 1 및 표 2 참조). 1개 내지 24개 중 아미노산 몇 개가 N-말단, C-말단 또는 상기 모두로부터 결실될 수 있다.
아울러, 상기 작용제 폴리펩타이드는 또한 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, PYY 및/또는 이의 작용제의 아미노산 서열의 내부가 결실된 것을 포함하거나 선택적으로는 내부 결실된 것으로 구성되는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다(하기 표 2 참조). 상기 결실은 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등)을 포함할 수 있으며, 어떠한 아미노산 위치(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등)에서도 시작할 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드는 하나 또는 그 이상의 내부 결실을 포함할 수 있다. 상기 결실은 PPY, NPY 및 PP에서 계획되었다.
또한, PPY, NPY 및/또는 PP 키메라(chimera)인 작용제 펩타이드가 Y2 수용체에 대하여 높은 친화력 및/또는 선택성을 가질 것이라 예상할 수 있다. 상기 키메라는 이차 PPY, NPY 및/또는 PP, 치환체, 변이체, 돌연변이 및/또는 이의 결실체로부터 하나 또는 그 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등)을 가지는 PPY, NPY 및/또는 PP, 치환체, 변이체, 돌연변이 및/또는 이의 결실체로부터의 하나 또는 그 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등)이 치환된 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 치환은 어떤 아미노산의 위치(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등)에서든지 시작할 수 있다.
상기 펩타이드는 Y2 수용체에 대해 선택적인 것이 바람직하다. 즉, 펩타이드는 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6와 같은 다른 수용체에 비하여 Y2 수용체에 대해 높은 친화력으로 결합한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 Y1, Y3, Y4 및 Y6 수용체 보다 Y2 및 Y5 수용체에 대해 선택적이다.
다른 폴리펩타이드 절편은 본 발명의 폴리펩타이드의 구조적 도메인 또는 기능적 도메인을 포함하는 절편이다. 상기 절편은 폴리프롤린(polyproline)-Ⅱ형 나선(helix)(잔기 1-8), 베타-회전(잔기 9-14), 암피파틱(amphipathic) 알파-나선(잔기 15-32) 및/또는 C-말단 회전 구조(잔기 33-36)를 포함하는 아미노산 잔기를 포함한다(참조 Kirby et al., J Med Chem 36:385-393, 1993).
또한, 본 발명은 PPY, NPY 및 PP 종 변이체(하기 표 1 참조) 및/또는 돌연변이, 및 이의 절편에 대한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 선택적으로는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩타이드 또는 작용제의 용도를 포함한다.
또한, PYY 또는 PYY 작용제는 본 발명의 기술분야의 통상의 공지된 재조합 방법을 사용하여 다른 단백질 또는 폴리펩타이드(융합 파트너)에 융합될 수 있는 융합단백질을 예상할 수 있다. 선택적으로는, 상기 융합 단백질은 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 어떠한 공지된 펩타이드 또는 단백질도 융합 파트너(예를 들어, 혈청 알부민, 카보닉 탈수효소(carbonic anhydrase), 글루타치온-S-트랜스퍼라제(glutathione-S-transferase) 또는 치오레독신(thioredoxin) 등)로 사용될 수 있다. 융합 파트너는 생체내에서 생물학적인 역활성을 갖지 않는 것이 바람직하다. 상기 융합 단백질은 융합 파트너의 카복실(C) 말단을 PYY 또는 작용제 펩타이드의 아미노 말단(N)에 결합하거나 이와 반대방향으로 결합하도록 설계할 수 있다. 선택적으로는, 절단가능한 연결 부위가 PYY 또는 PYY 작용제를 융합 파트너에 결합시키기 위해 사용될 수 있으며, 이것은 생체내에서 절단되어, PYY 또는 PYY 작용제의 활성 형태로 분비되는 결과를 가져올 수 있다. 상기 절단 부위는, 예를 들어 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 링커 부위 D-D-D-D-Y(서열번호 330), G-P-R(서열번호 331), A-G-G(서열번호 332) 및 H-P-F-H-L(서열번호 333)을 포함하며, 이것은 각각 엔테로키나제(enterokinase), 트롬빈(thrombin), 유비퀴틴(ubiquitin) 절단 효소 및 레닌(renin)에 의해 절단될 수 있다(참조, 예를 들어 미국특허 제6,410,707호).
또한, 유용한 PYY 길항제로 미국특허 제5,026,685호; 미국특허 제5,574,010호; 미국특허 제5,604,203호; 미국특허 제5,696,093호; 미국특허 제6,046,167호에 기재된 바와 같은 Y2 특이적인 NPY 펩타이드 작용제를 예상할 수 있다; 하기 참조.
본 발명에 기재된 바람직한 PPY 작용제는 하기와 같다.
PYY: 종(species)에 따른 변이
펩타이드 YY 아미노산 서열
인간 쥐 돼지 기니아피그 개구리 라자(Raja) 돔발상어(Dogfish) 람페트라(Lampetra) 페트로미존(Petromyzon) YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 1) YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 5) YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 6) YPSKPEAPGSDASPEELARYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 7) YPPKPENPGEDASPEEMTKYLTALRHYINLVTRQRY (서열번호 8) YPPKPENPGDDAAPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 9) YPPKPENPGEDAPPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 10) FPPKPDNPGDNASPEQMARYKAAVRHYINLITRQRY (서열번호 11) MPPKPDNPSPDASPEELSKYMLAVRNYINLITRQRY (서열번호 12)
뉴로펩타이드 Y 아미노산 서열
인간 쥐 토끼 개 돼지 소 양 기니아 피그 새(Avian) 라나(Rana) 금붕어(Goldfish) 돔발상어(Dogfish) 람페트라(Lampetra) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 2) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 13) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 14) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 15) YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 16) YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 17) YPSKPDNPGDDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 18) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 19) YPSKPDSPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 20) YPSKPDNPGEDAPAEDMAKYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 21) YPTKPDNPGEGAPAEELAKYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 22) YPSKPDNPGEGAPAEDLAKYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 23) PPNKPDSPGEDAPAEDLARYLSAVRHYINLITRQRY (서열번호 24)
췌장 폴리펩타이드 아미노산 서열
인간 양 돼지 개 고양이 소 쥐 생쥐 기니아 피그 닭 악어(Alligator) 식용개구리(Bullfrog) ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (서열번호 3) APLEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRYINMLTRPRY (서열번호 25) APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (서열번호 26) APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (서열번호 27) APLEPVYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (서열번호 28) APLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (서열번호 29) APLEPMYPGDYATHEQRAQYETQLRRYINTLTRPRY (서열번호 30) APLEPMYPGDYATPEQMAQYETQLRRYINTLTRPRY (서열번호 31) APLEPVYPGDNATPEQQMAQYAAEMRRYINMLTRPRY (서열번호 32) GPSQPTYPGDDAPVEDLIRFYNDLQQYLNVVTRHRY (서열번호 33) TPLQPKYPGDGAPVEDLIQFYNDLQQYLNVVTRPRF (서열번호 34) APSEPHHPGDQATPDQLAQYYSDLYQYITFITRPRF (서열번호 35)
참고문헌: Beck-Sickinger, A.G., Jung, G., Biopolymers 37:123-142, 1995.
<표 2>
PYY의 펩타이드 작용제
펩타이드 서열
PPY(3-36)(인간) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 334)
참고문헌: Eberlein et al., Peptides 10:797-803, 1989; Grandt et al., Peptides 15(5):815-20, 1994
PPY(3-36)의 변이체
PYY의 N-말단 결실, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함:
PYY(26-36), PYY(25-36), PYY(24-36), PYY(23-36), PYY(22-36), PYY(21-36), PYY(20-36), PYY(19-36), PYY(18-36), PYY(17-36), PYY(16-36), PYY(15-36), PYY(14-36), PYY(13-36), PYY(12-36), PYY(11-36), PYY(10-36), PYY(9-36), PYY(8-36), PYY(7-36), PYY(6-36), PYY(5-36), PYY(4-36), PYY(3-36)
참고문헌: Balasubramaniam et al., Pept. Res. 1(1):32-5, Sep-Oct 1998; Liu et al., J. Gastrointest. Surg. 5(2):147-52, Mar-Apr 2001
펩타이드 서열
NPY (인간) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 2)
참고문헌: Tatemoto et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:5485-9, 1982
NPY의 변이체
NPY의 N-말단 결실, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함:
NPY(26-36), NPY(25-36), NPY(24-36), NPY(23-36), NPY(22-36), NPY(21-36), NPY(20-36), NPY(19-36), NPY(18-36), NPY(17-36), NPY(16-36), NPY(15-36), NPY(14-36), NPY(13-36), NPY(12-36), NPY(11-36), NPY(10-36), NPY(9-36), NPY(8-36), NPY(7-36), NPY(6-36), NPY(5-36), NPY(4-36), NPY(3-36).
참고문헌: Gehlert et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218:7-22, 1998; Sheikh et al., Am. J. Physiol. 261:G701-15, Nov. 1991.
내부 결실, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함:
(1-4)-Aca-(14-36)pNPY, (1-4)-Aca-(15-36)pNPY, (1-4)-Aca-(16-36)pNPY, (1-4)-Aca-(17-36)pNPY, (1-4)-Aca-(18-36)pNPY, (1-4)-(31-36)pNPY11, (1-4)-Aca-(31-36)pNPY, (4-1)-(31-36)pNPY, (4-1)-Aca-(31-36)pNPY,
(4-1)D-(31-36)pNPY, (4-1)D-Aca-(31-36)pNPY
참고문헌: Fournier et al., Mol. Pharmacol. 45(1):93-101, Jan 1994.
추가적인 내부 결실 돌연변이, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함:
des-AA10-17-NPY, des-AA10-17, Ac-[D-Lys9(ε-Ac-Ala)]NPY, des-AA10-17 , Ac[D-Lys9(ε-Ac-Ala)]NPY, des-AA10-17[Ala7,21]NPY, des-AA10-17[Cys7,21]NPY, des-AA10-17[Glu7,Lys21]NPY, des-AA11-17[D-Lys10(ε-Ac), Cys 7,21]NPY, des-AA10-17[D-Cys7, D-Lys(ε-Ac), Cys21]NPY, des-AA10-17[D-Cys7, Lys9(ε-Ac), Cys 21]NPY, des-AA10-17[Cys7,21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Asp7, Dpr21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Glu7, Lys21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Cys7,21, Leu31, Pro34]NPY, des-AA10-20 [Cys7,21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Cys2,27]NPY, des-AA10-17[Cys2, D-Cys27]NPY.
참고문헌: Kirby et al., J. Med. Chem. 38:4579-86, 1995.
NPY의 고리형(cyclic) 작용제, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함:
[Lys 25-Glu 29]NPY(Ac-25-36), [Glu 25-Lys 29]NPY(Ac-25-36), [Lys 26-Glu31]NPY(Ac-25-36), [Glu 27-Lys 31]NPY(Ac-25-36), [Lys28-Glu 32]NPY(Ac-25-36), [Lys27-Glu34]NPY(Ac-25-36).
참고문헌: Rist et al., Eur. J. Biochem. 247:1019-1028, 1997.
D-아미노산 치환체:
[D-Tyr1]NPY, [D-Pro2]NPY, [D-Ser3]NPY, [D-Lys4]NPY, [D-Pro 5]NPY, [D-Asp6]NPY, [D-Asn7]NPY, [D-Pro8]NPY, [D-Ala9]NPY, [D-Glu10]NPY, [D-Asp 11]NPY, [D-Ala12]NPY, [D-Pro13]NPY, [D-Ala14]NPY, [D-Glu15]NPY, [D-Asp16]NPY, [D-Leu17]NPY, [D-Ala18]NPY, [D-Arg19]NPY, [D-Tyr20]NPY, [D-Tyr21]NPY, [D-Ser 22]NPY, [D-Ala23]NPY, [D-Leu24]NPY, [D-Arg25]NPY, [D-His26]NPY, [D-Tyr27]NPY, [D-Ile28 ]NPY, [D-Asn29]NPY, [D-Leu30]NPY, [D-Ile31]NPY, [D-Thr32]NPY, [D-Arg 33]NPY, [D-Gln34]NPY, [D-Arg35]NPY, [D-Tyr36]NPY, [D-Tyr1, D-Pro2]NPY, [D-Ser 3, D-Lys4]NPY, [D-Pro5, D-Asp6]NPY, [D-Asn7, D-Pro8]NPY, [D-Glu10, D-Asp11]NPY, [D-Asp11, D-Ala12]NPY, [D-Pro13, D-Ala14]NPY, [D-Glu15, D-Asp16]NPY, [D-Met17 , D-Ala18]NPY, [D-Arg19, D-Tyr20]NPY, [D-Tyr21, D-Ser22]NPY, [D-Ala23, D-Leu24 ]NPY, [D-Arg25, D-His26]NPY, [D-Tyr27, D-Ile28]NPY, [D-Asn29, D-Leu30]NPY, [D-Ile31 , D-Thr32]NPY, [D-Arg33, D-Gln34]NPY, [D-Arg35, D-Tyr36]NPY.
참고문헌: Kirby et al., J. Med. Chem. 36:3802-08, 1993; Grundemar et al., Regulatory Peptides 62:131-136, 1996.
다른 NPY 작용제 및 유사체(ananlog)
펩타이드 서열
NPY(3-36) SKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (서열번호 335)
참고문헌: Grandt et al., Regulatory Peptides 67(1):33-7, 1996.
펩타이드 서열
N-Acetyl NPY(24-36) LRHYINLITRQRY (서열번호 213)
참고문헌: Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267(3):253-262, May 17, 1994.
펩타이드 서열
N-Acetyl [Leu28, Leu31] NPY(24-36) LRHYLNLLTRQRY (서열번호 214)
참고문헌: Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267(3):253-262, May 17, 1994.
펩타이드 서열
[Leu28, Leu31] NPY(24-36) LRHYLNLLTRQRY (서열번호 215)
참고문헌: Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267(3):253-262, May 17, 1994.
펩타이드 [Leu17, Gln19, Ala21, Ala22, Glu23 , Leu28, Leu31] NPY(13-36)
서열 PAEDLAQYAAELRHYLNLLTRQRY (서열번호 216)
참고문헌: Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267(3):253-262, May 17, 1994.
펩타이드 서열
Cyclo S-S [Cys20,Cys24]pNPY SKPDNPGEDAPAEDMARCYSACRHYINLITRQRY (서열번호 315)
참고문헌: Soll et al., Eur. J. Biochem. 268(10):2828-37, May 2001.
펩타이드 서열
Cyclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY RHYLNLIGRQRY (서열번호 316)
참고문헌: Cabrele et al., J. Pept. Sci. 6(3):97-122, Mar 2000.
펩타이드 서열
Cyclo-(27/31)-Ac-[Glu27-Lys31]-(25-36)-pNPY RHGLNLLGRQRY (서열번호 317)
참고문헌: Cabrele et al., J. Pept. Sci. 6(3):97-122, Mar 2000.
펩타이드 서열
[Tyr32, Leu34]NPY(27-36) YINLIYRLRY (서열번호 318)
참고문헌: Leban et al., J. Med. Chem. 38:1150-57, 1995.
펩타이드 서열
[Tyr32, Leu34]NPY(26-36) HYINLIYRLRY (서열번호 319)
참고문헌: Leban et al., J. Med. Chem. 38:1150-57, 1995.

[Tyr32, Leu34]NPY(25-36) RHYINLIYRLRY (서열번호 320)
참고문헌: Leban et al., J. Med. Chem. 38:1150-57, 1995.
펩타이드 서열
[Leu31]NPY(27-36) YINLLYRQRY (서열번호 321)
참고문헌: Leban et al., J. Med. Chem. 38:1150-57, 1995.
펩타이드 서열
[Tyr32, Leu34] (1-4)-Ahr-(27-36)NPY YPSL-Aha-YINLIYRLRY (서열번호 322)
참고문헌: Leban et al., J. Med. Chem. 38:1150-57, 1995.
펩타이드 서열
[Tyr32, Leu34]NPY(28-36) INLIYRLRY (서열번호 323)
참고문헌: Leban et al., J Med. Chem. 38:1150-57, 1995.
펩타이드 서열
PP (인간) ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (서열번호 3)
참고문헌: Kimmel et al., Endocrinology 83:1323-30, 1968.
PP 치환체
N-말단 결손, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함:
PP(26-36), PP(25-36), PP(24-36), PP(23-36), PP(22-36), PP(21-36), PP(20-36), PP(19-36), PP(18-36), PP(17-36), PP(16-36), PP(15-36), PP(14-36), PP(13-36), PP(12-36), PP(11-36), PP(10-36), PP(9-36), PP(8-36), PP(7-36), PP(6-36), PP(5-36), PP(4-36), PP(3-36).
<표 3>
PYY의 보존적 아미노산 치환체의 예
PYY(25-36)의 단일 점 돌연변이
펩타이드 서열
[Lys25]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRY (서열번호 36)
[Thr27]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRY (서열번호 37)
[Phe27]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRY (서열번호 38)
[Ile28]PYY (25-36) RHYINLVTRQRY (서열번호 39)
[Val28]PYY (25-36) RHYVNLVTRQRY (서열번호 40)
[Gln29]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRY (서열번호 41)
[Ile30]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRY (서열번호 42)
[Val30]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRY (서열번호 43)
[Ile31]PYY (25-36) RHYLNLITRQRY (서열번호 44)
[Leu31]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRY (서열번호 45)
[Ser32]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRY (서열번호 46)
[Lys33]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRY (서열번호 47)
[Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRY (서열번호 48)
[Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKY (서열번호 49)
[Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQRT (서열번호 50)
[Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQRF (서열번호 51)
이중 점 돌연변이
펩타이드 서열
[Lys25, Thr27]PPY(25-36) KHTLNLVTRQRY (서열번호 52)
[Lys25, Phe27]PPY(25-36) KHFLNLVTRQRY (서열번호 53)
[Lys25, Ile28]PPY(25-36) KHYINLVTRQRY (서열번호 54)
[Lys25, Val28]PPY(25-36) KHYVNLVTRQRY (서열번호 55)
[Lys25, Gln29]PPY(25-36) KHYLQLVTRQRY (서열번호 56)
[Lys25, Ile30]PPY(25-36) KHYLNIVTRQRY (서열번호 57)
[Lys25, Val30]PPY(25-36) KHYLNVVTRQRY (서열번호 58)
[Lys25, Ile31]PPY(25-36) KHYLNLITRQRY (서열번호 59)
[Lys25, Leu31]PPY(25-36) KHYLNLLTRQRY (서열번호 60)
[Lys25, Ser32]PPY(25-36) KHYLNLVSRQRY (서열번호 61)
[Lys25, Lys33]PPY(25-36) KHYLNLVTKQRY (서열번호 62)
[Lys25, Asn34]PPY(25-36) KHYLNLVTRNRY (서열번호 63)
[Lys25, Lys35]PPY(25-36) KHYLNLVTRQKY (서열번호 64)
[Lys25, Thr36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRT (서열번호 65)
[Lys25, Phe36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRF (서열번호 66)
[Thr27, Ile28]PPY(25-36) RHTINLVTRQRY (서열번호 67)
[Thr27, Val28]PPY(25-36) RHTVNLVTRQRY (서열번호 68)
[Thr27, Gln29]PPY(25-36) RHTLQLVTRQRY (서열번호 69)
[Thr27, Ile30]PPY(25-36) RHTLNIVTRQRY (서열번호 70)
[Thr27, Val30]PPY(25-36) RHTLNVVTRQRY (서열번호 71)
[Thr27, Ile31]PPY(25-36) RHTLNLITRQRY (서열번호 72)
[Thr27, Leu31]PPY(25-36) RHTLNLLTRQRY (서열번호 73)
[Thr27, Ser32]PPY(25-36) RHTLNLVSRQRY (서열번호 74)
[Thr27, Lys33]PPY(25-36) RHTLNLVTKQRY (서열번호 75)
[Thr27, Asn34]PPY(25-36) RHTLNLVTRNRY (서열번호 76)
[Thr27, Lys35]PPY(25-36) RHTLNLVTRQKY (서열번호 77)
[Thr27, Thr36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRT (서열번호 78)
[Thr27, Phe36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRF (서열번호 79)
[Phe27, Ile28]PPY(25-36) RHFINLVTRQRY (서열번호 80)
[Phe27, Val28]PPY(25-36) RHFVNLVTRQRY (서열번호 81)
[Phe27, Gln29]PPY(25-36) RHFLQLVTRQRY (서열번호 82)
[Phe27, Ile30]PPY(25-36) RHFLNIVTRQRY (서열번호 83)
[Phe27, Val30]PPY(25-36) RHFLNVVTRQRY (서열번호 84)
[Phe27, Ile31]PPY(25-36) RHFLNLITRQRY (서열번호 85)
[Phe27, Leu31]PPY(25-36) RHFLNLLTRQRY (서열번호 86)
[Phe27, Ser32]PPY(25-36) RHFLNLVSRQRY (서열번호 87)
[Phe27, Lys33]PPY(25-36) RHFLNLVTKQRY (서열번호 88)
[Phe27, Asn34]PPY(25-36) RHFLNLVTRNRY (서열번호 89)
[Phe27, Lys35]PPY(25-36) RHFLNLVTRQKY (서열번호 90)
[Phe27, Thr36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRT (서열번호 91)
[Phe27, Phe36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRF (서열번호 92)
[Gln29, Ile30]PYY (25-36) RHYLQIVTRQRY (서열번호 93)
[Gln29, Val30]PYY (25-36) RHYLQVVTRQRY (서열번호 94)
[Gln29, Ile31]PYY (25-36) RHYLQLITRQRY (서열번호 95)
[Gln29, Leu31]PYY (25-36) RHYLQLLTRQRY (서열번호 96)
[Gln29, Ser32]PYY (25-36) RHYLQLVSRQRY (서열번호 97)
[Gln29, Leu33]PYY (25-36) RHYLQLVTKQRY (서열번호 98)
[Gln29, Asn34]PYY (25-36) RHYLQLVTRNRY (서열번호 99)
[Gln29, Leu35]PYY (25-36) RHYLQLVTRQKY (서열번호 100)
[Gln29, Thr36]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRT (서열번호 101)
[Gln29, Phe36]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRF (서열번호 102)
[Ile30, Ile31]PYY (25-36) RHYLNIITRQRY (서열번호 103)
[Ile30, Leu31]PYY (25-36) RHYLNILTRQRY (서열번호 104)
[Ile30, Ser32]PYY (25-36) RHYLNIVSRQRY (서열번호 105)
[Ile30, Lys33]PYY (25-36) RHYLNIVTKQRY (서열번호 106)
[Ile30, Asn34]PYY (25-36) RHYLNIVTRNRY (서열번호 107)
[Ile30, Lys35]PYY (25-36) RHYLNIVTRQKY (서열번호 108)
[Ile30, Thr36]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRT (서열번호 109)
[Ile30, Phe36]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRF (서열번호 110)
[Val30, Ile31]PYY (25-36) RHYLNVITRQRY (서열번호 111)
[Val30, Leu31]PYY (25-36) RHYLNVLTRQRY (서열번호 112)
[Val30, Ser32]PYY (25-36) RHYLNVVSRQRY (서열번호 113)
[Val30, Lys33]PYY (25-36) RHYLNVVTKQRY (서열번호 114)
[Val30, Asn34]PYY (25-36) RHYLNVVTRNRY (서열번호 115)
[Val30, Lys35]PYY (25-36) RHYLNVVTRQKY (서열번호 116)
[Val30, Thr36]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRT (서열번호 117)
[Val30, Phe36]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRF (서열번호 118)
[Ile31, Ser32]PYY (25-36) RHYLNLISRQRY (서열번호 119)
[Ile31, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLITKQRY (서열번호 120)
[Ile31, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLITRNRY (서열번호 121)
[Ile31, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLITRQKY (서열번호 122)
[Ile31, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLITRQRT (서열번호 123)
[Leu31, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLITRQRF (서열번호 124)
[Leu31, Ser32]PYY (25-36) RHYLNLLSRQRY (서열번호 125)
[Val31, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLLTKQRY (서열번호 126)
[Leu31, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLLTRNRY (서열번호 127)
[Leu31, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLLTRQKY (서열번호 128)
[Leu31, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRT (서열번호 129)
[Leu31, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRF (서열번호 130)
[Ser32, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLVSKQRY (서열번호 131)
[Ser32, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVSRNRY (서열번호 132)
[Ser32, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVSRQKY (서열번호 133)
[Ser32, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRT (서열번호 134)
[Ser32, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRY (서열번호 135)
[Lys33, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVTKNRY (서열번호 136)
[Lys33, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTKQKY (서열번호 137)
[Lys33, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRT (서열번호 138)
[Lys33, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRF (서열번호 139)
[Asn34, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTRNKY (서열번호 140)
[Asn34, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRT (서열번호 141)
[Asn34, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRF (서열번호 142)
[Lys35, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKT (서열번호 143)
[Lys35, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKF (서열번호 144)
PYY(24-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(24-36) LRHYLNLVTRQRY (서열번호 145)
[Ile24]PYY(24-36) IRHYLNLVTRQRY (서열번호 146)
[Val24]PYY(24-36) VRHYLNLVTRQRY (서열번호 147)
또한, PYY(24-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 3개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 145의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(24-36)(아미노산 서열=LKHYLNLVTRQRY (서열번호 191))가 제조된다.
PYY(23-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(23-36) SLRHYLNLVTRQRY (서열번호 148)
[Thr23]PYY(23-36) TLRHYLNLVTRQRY (서열번호 149)
또한, PYY(23-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(24-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 148의 돌연변이와 결합시킴으로 써 [Lys25]PPY(23-36)(아미노산 서열=SLKHYLNLVTRQRY (서열번호 192))가 제조된다.
PYY(22-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(22-36) ASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 150)
[Ser22)PYY(22-36) SSLRHYLNLVTRQRY (서열번호 151)
또한, PYY(22-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(23-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 150의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(22-36)(아미노산 서열=ASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 193))가 제조된다.
PYY(21-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(21-36) YASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 152)
[Thr21]PYY(21-36) TASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 153)
[Phe21]PYY(21-36) FASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 154)
또한, PYY(21-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 3개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(22-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 152의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(21-36)(아미노산 서열=YASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 194))가 제조된다.
PYY(20-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(20-36) YYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 155)
[Thr20]PYY(20-36) TYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 156)
[Phe20]PYY(20-36) FYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 157)
또한, PYY(20-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 3개의 돌연변이 중 어느 하나 를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(21-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 155의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(20-36)(아미노산 서열=YYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 195))가 제조된다.
PYY(19-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(19-36) RYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 158)
[Lys19]PYY(19-36) KYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 159)
또한, PYY(19-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(20-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 158의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(19-36)(아미노산 서열=RYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 196))가 제조된다.
PYY(18-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(18-36) NRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 160)
[Gln18]PYY(18-36) QRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 161)
또한, PYY(18-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(19-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 160의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(18-36)(아미노산 서열=NRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 197))가 제조된다.
PYY(17-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(17-36) LNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 162)
[Ile17]PYY(17-36) INRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 163)
[Val17]PYY(17-36) VNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 164)
또한, PYY(17-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 3개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(18-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 162의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(17-36)(아미노산 서열=LNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 198))가 제조된다.
PYY(16-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(16-36) ELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 165)
[Asp16]PYY(16-36) DLNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 166)
또한, PYY(16-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(17-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 165의 돌연변이와 결합시킴으로 써 [Lys25]PPY(16-36)(아미노산 서열=ELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 199))가 제조된다.
PYY(15-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(15-36) EELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 167)
[Asp15]PYY(15-36) DELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 168)
또한, PYY(15-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(16-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 167의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(15-36)(아미노산 서열=EELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 200))가 제조된다.
PYY(14-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(14-36) PEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 169)
또한, PYY(14-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 PYY(14-36) 돌연변이를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(15-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 169의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(23-36)(아미노산 서열=PEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 201)가 제조된다.
PYY(13-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(13-36) SPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 170)
[Thr13]PYY(13-36) TPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 171)
또한, PYY(13-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(14-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 170의 돌연변이와 결합시킴으로 써 [Lys25]PPY(13-36)(아미노산 서열=SEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 202))가 제조된다.
PYY(12-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(12-36) ASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 172)
[Ser12]PYY(12-36) SSPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 173)
또한, PYY(12-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(13-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 172의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(12-36)(아미노산 서열=ASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 203))가 제조된다.
PYY(11-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(11-36) DASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 174)
[Glu11]PYY(11-36) EASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 175)
또한, PYY(11-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(12-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 174의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(11-36)(아미노산 서열=DASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 204))가 제조된다.
PYY(10-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(10-36) EDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 176)
[Asp10]PYY(10-36) DDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 177)
또한, PYY(10-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(11-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는 데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 176의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(10-36)(아미노산 서열=EDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 205))가 제조된다.
PYY(9-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(9-36) GEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 178)
또한, PYY(9-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 PYY(9-36) 돌연변이를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(10-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 178의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(9-36)(아미노산 서열=GEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 206))가 제조된다.
PYY(8-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(8-36) PGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 179)
또한, PYY(8-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 PYY(8-36) 돌연변이를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(9-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 179의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(8-36)(아미노산 서열=서열번호 207)가 제조된다.
PYY(7-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(7-36) APGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 180)
[Ser9]PYY(7-36) SPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 181)
또한, PYY(7-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(8-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 180의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(7-36)(아미노산 서열=APGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 208))가 제조된다.
PYY(6-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(6-36) EAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 182)
[Asp6]PYY(6-36) DAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 183)
또한, PYY(6-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 2개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(7-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 182의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(6-36)(아미노산 서열=EAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 209))가 제조된다.
PYY(5-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(5-36) PEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 184)
또한, PYY(5-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 PYY(5-36) 돌연변이를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(6-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 184의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(5-36)(아미노산 서열=PEAPGEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 210))가 제조된다.
PYY(4-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(4-26) KPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 185)
[Arg4]PYY(4-36) RPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 186)
[Gln4]PYY(4-36) QPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 187)
[Asn4]PYY(4-36) NPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 188)
또한, PYY(4-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 4개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(5-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 185의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(4-36)(아미노산 서열=KPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 211))가 제조된다.
PYY(3-36)의 점 돌연변이
펩타이드 서열
PYY(3-36) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 1)
[Leu3]PYY(3-36) LKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 189)
[Val3] PYY(3-36) VKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (서열번호 190)
또한, PYY(3-36) 돌연변이는 폴리펩타이드 변이체(아미노산 서열 변이체)를 포함하는데, 이때 상기 폴리펩타이드 변이체는 상기 3개의 돌연변이 중 어느 하나를 상기에 기재된 PYY(25-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시키거나 또는 상기 기재된 PYY(4-36)에 대한 돌연변이 중 어느 하나와 결합시킴으로써 제조되는데, 예를 들어 서열번호 36의 돌연변이를 서열번호 1의 돌연변이와 결합시킴으로써 [Lys25]PPY(3-36)(아미노산 서열=IKPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (서열번호 212))가 제조된다.
또한, 하기 구조식을 갖는 PYY 작용제(NPY 유사체)를 예상할 수 있다:
X-Q-R19-R20-R21-R22-R23-Leu-R25-R 26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-Arg-R 34-Arg-R36-Y
상기에서, X는 H 또는 Ca Me, 또는 Na Me 또는 데스아미노(desamino) 또는 7개의 탄소원자 또는 그 이하를 가지는 아실(acyl) 그룹; Q는 R17-R18, R18 또는 desQ; R17은 Met, Arg, Nle, Nva, Leu, Ala 또는 D-Ala; R18은 Ala, Ser, Ile, D-Ala, D-Ser 또는 D-Ile; R19는 Arg, Lys 또는 Gln; R20은 Tyr 또는 Phe; R21은 Tyr, Glu, His 또는 Ala; R22는 Ser, Ala, Thr, Asn 또는 Asp; R23은 Ala, Asp, Glu, Gln, Asn 또는 Ser; R25는 Arg 또는 Gln; R26은 His, Arg 또는 Gln; R27은 Phe 또는 Tyr; R28은 Ile, Leu, Val 또는 Arg; R29는 Asn 또는 Ile; R30은 Leu, Met, Thr 또는 Val; R31 은 Ile, Val 또는 Leu; R32는 Thr 또는 Phe; R34는 Gln, Pro 또는 His; R36은 Phe 또는 Tyr; 및 Y는 NH2 또는 OH; 그리고, Q는 R18일 때, 최소한 R27 and R36 중의 하나는 Phe으로 제공된다. NPY의 유사체(analog)는 하기와 같이 적용된다: 고혈압 및 심인성 쇼크의 강력한 후시냅스 치료, 급성 심혈관 순환 장애의 치료, 및 세포내 칼슘의 상승. 미국특허 제5,026,685호 참조.
NPY 유사체는 하기와 같은 구조식을 갖는 것이 바람직하다:
X-R18-Arg-Tyr-Tyr-R22-R23-Leu-Arg-His-Tyr-R28-Asn-Leu-R 31-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2,
상기에서, X는 H 또는 Ca Me 또는 Na Me 또는 데스아미노 또는 7개의 탄소원자 또는 그 이하를 가지는 아실 그룹; R18은 Ala 또는 Ser; R22는 Ser 또는 Ala; R 23은 Ala 또는 Ser; R27은 Phe 또는 Tyr; R28은 Ile 또는 Leu; R31은 Ile 또는 Val; 및 R36은 Phe 또는 Tyr; 최소한 R27과 R36 중 하나는 Phe으로 제공된다. 미국특허 제5,026,685호 참조.
하기 구조식을 갖는 다른 NPY 유사체를 예상할 수 있다:
X-R17-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-R27-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2,
상기에서, R17은 Arg 또는 Leu 및 R18은 Ser 또는 Ala 또는 Ile; 및 X, R27 및 R36은 상기에서 언급한 바와 같다.
다른 NPY 유사체는 하기와 같은 구조식을 갖는 것이 바람직하다:
X-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-R25-His-R27-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-R 36- NH2,
상기에서, X는 데스아미노 또는 Ca Me 또는 Na Me이고, R18, R25 , R27 및 R36은 상기에서 언급한 바와 같다.
상기 NPY 작용제의 실시예는 다음을 포함한다:
하기 구조식을 가지는 pNPY(17-36) 펩타이드:
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 217)
하기 구조식을 가지는 hNPY (17-36) 펩타이드:
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 218)
하기 구조식을 가지는 [Phe27]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 219)
하기 구조식을 가지는 [Ac-D-Ala17]-NPY (17-36) 펩타이드:
Ac-D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 220)
하기 구조식을 가지는 NPY (19-36) 펩타이드:
H-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 221)
하기 구조식을 가지는 [Nle17]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 222)
하기 구조식을 가지는 [D-Ser18]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 223)
하기 구조식을 가지는 [Ala17, His21]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-Ala-Ala-Arg-Tyr-His-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln- Arg-Tyr-NH2 (서열번호 224)
하기 구조식을 가지는 [D-Ile18]-NPY (18-36) 펩타이드:
D-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 225)
하기 구조식을 가지는 [Ac-Arg17]-NPY (17-36) 펩타이드:
Ac-Arg-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 226)
하기 구조식을 가지는 [Gln19]-NPY (19-36) 펩타이드:
H-Gln-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 227)
하기 구조식을 가지는 [Phe20]-NpY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Arg-Phe-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 228)
하기 구조식을 가지는 [Ca MeLeu17]-pNPY (17-36) 펩타이드:
H-CaMeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 229)
하기 구조식을 가지는 [Na MeLeu17]-pNPY (17-36) 펩타이드:
H-NaMeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 230)
하기 구조식을 가지는 [desamino Ala18]-NpY (18-36) 펩타이드:
desamino-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr- NH2 (서열번호 231)
하기 구조식을 가지는 [For-Ala18, Glu23, Arg26]-NPY (18-36) 펩타이드:
For-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 232)
하기 구조식을 가지는 [Nva17, Ala21, Leu28]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-Nva-Ala-Arg-Tyr-Ala-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 233)
하기 구조식을 가지는 [Thr22, Gln23]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Thr-Gln-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 234)
하기 구조식을 가지는 [desamino Leu17, Asn23, Val30]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-desaminoLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Val-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 235)
하기 구조식을 가지는 [Asp22, Ser23, Thr30]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asp-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Thr-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 236)
하기 구조식을 가지는 [Gln25, Leu31, Pro34]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Leu-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 237)
하기 구조식을 가지는 [Gln2 Phe36]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Gln-Tyr-Arg-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (서열번호 238)
하기 구조식을 가지는 [Phe36]-pPYY (19-36) 펩타이드:
H-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (서열번호 239)
하기 구조식을 가지는 pPYY (18-36) 펩타이드:
H-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 240)
하기 구조식을 가지는 [Ac-Ser18, Phe27]-pPYY (18-36) 펩타이드:
Ac-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 241)
하기 구조식을 가지는 [Nle17, Asn22, Phe27]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asn-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 242)
하기 구조식을 가지는 [D-Ala18, Glu21, His34]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-D-Ala-Arg-Tyr-Glu-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-His-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 243)
하기 구조식을 가지는 [Bz-Leu17, Pro34, Phe36]-pNPY (17-36) 펩타이드:
Bz-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Phe-NH2 (서열번호 244)
하기 구조식을 가지는 [Lys19, Phe27, Val28]-NpY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Lys-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Val-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg- Tyr-NH2 (서열번호 245)
하기 구조식을 가지는 [D-Ala17, Val28, Phe32]-NPY (17-36) 펩타이드:
D-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Val-Asn-Leu-Ile-Phe-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 246)
하기 구조식을 가지는 [Ca MeSer18, Met30, Phe36]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-CaMeSer-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Met-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (서열번호 247)
하기 구조식을 가지는 [Arg17, Ile18, Phe27,36]-NPY (17-36) 펩타이드:
H-Arg-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (서열번호 248)
하기 구조식을 가지는 [Ser18, Phe27]-pNPY (17-36) 펩타이드:
H-Leu-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln- Arg-Tyr-NH2 (서열번호 249)
하기 구조식을 가지는 [Na MeIle18, Gln25, Phe27]-NPY (18-36) 펩타이드:
NaMeIle-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 250)
하기 구조식을 가지는 [D-Ser18, Phe36]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (서열번호 251)
하기 구조식을 가지는 [Asp23, Arg26]hNPY (17-36) 펩타이드:
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asp-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 252)
하기 구조식을 가지는 [Glu23, Ile29]-NPY (18-36) 펩타이드:
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Ile-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg- Tyr-NH2 (서열번호 253)
하기 구조식을 가지는 [D-Ala17]-NPY(17-36)-OH 펩타이드:
D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-OH (서열번호 254).
다른 펩타이드 YY 작용제는 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112004012074518-pct00001

상기에서:
X는 0 내지 5개의 아미노산 사슬이며, 이것의 N-말단은 R1 및 R2에 결합하는 것을 포함한다.
Y는 0 내지 4개의 아미노산 사슬이며, 이것의 C-말단은 R3 및 R4에 결합하는 것을 포함한다.
R1은 H, C1-C2 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1 --C12 아실(예를 들어, 포밀(formyl), 아세틸, 및 미리스토일(myristoyl)), C7 -C18 아랄킬(aralkyl)(예를 들어, 벤질), 또는 C7 -C18 알 카릴(alkaryl)(예를 들어, p-메틸페닐(p-methylphenyl));
R2는 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프날렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7 -C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
A22는 방향족 아미노산, Ala, Aib, Anb, N-Me-Ala, 또는 결실된 것;
A23은 Ser, Thr, Ala, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Ala, 또는 결실된것;
A24는 Leu, lie, Vat, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leu, 또는 결실된 것;
A25는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서 R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A26은 His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-피로졸릴알라닌(β-pyrozolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A27은 Tyr 이외의 방향족 아미노산;
A28은 Leu, Ile, Vat, Trp, Aib, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A29는 Asn, Ala, Gln, Gly, Trp, 또는 N-Me-Asn;
A30은 Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A31은 Vat, Ile, Trp, Aib, Anb, 또는 N-Me-Val;
A32는 Thr, Ser, N-Me-Set, 또는 N-Me-Thr;
R3은 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
R4는 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 미국특허 제5,574,010호 참조.
구체적으로는, 본 발명의 방법에 사용된 바람직한 작용제는 하기의 구조식을 포함한다:
N-α-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 255).
다른 펩타이드 YY 작용제는 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112004012074518-pct00002

상기에서:
N-말단 아미노산은 R1 및 R2와 결합한다;
Y는 0 내지 4개의 아미노산 사슬이며, 이것의 C-말단은 R3 및 R4와 결합한다;
R1은 H, C1-C12 알킬, C6-C18 아릴, C1-C 12 아실 C7-C18 아랄킬, 또는 C7-C18 알카릴;
R2는 H, C1-C12 알킬, C6-C18 아릴, C1-C 12 아실 C7-C18 아랄킬, 또는 C7-C18 알카릴;
A25는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A26은 Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-피로졸릴알라닌(β-pyrozolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A27은 방향족 아미노산;
A28은 Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A29는 Asn, Ala, Gln, Gly, Trp, 또는 N-Me-Asn;
A30은 Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A31은 Val, Ile, Trp, Aib, Anb, 또는 N-Me-Val;
A32는 Thr, Ser, N-Me-Set, 또는 N-Me-Thr 또는 D-Trp;
R3은 H, C1-C12 알킬, C6-C18 아릴, C1-C 12 아실, C7-C18 아랄킬, 또는 C7-C18 알카릴; 및
R4는 H, C1-C12 알킬, C6-C18 아릴, C1-C 12 아실, C7-C18 아랄킬, 또는 C7-C18 알카릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 다른 것으로 지시되지 않는다면, 본 발명에 기재된 모든 펩타이드 YY 작용제에 있어서, 예를 들어, Leu 및 A1과 같은 각각의 아미노산 잔기는 NH--C(R)H--CO--의 구조로 나타내어지고, 이때 R은 부가 사슬임을 유의할 필요가 있다. 아미노산 잔기 사이의 선은 상기 아미노산을 연결하는 펩타이드 결합을 나타낸다. 또한, 이때 상기 아미노산 잔기가 광학적으로 활성을 갖을 경우, D-형으로 구체적으로 표시하지 않는다면 L-형의 배열로 간주된다.
다른 PYY 작용제는 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112004012074518-pct00003

상기에서:
X는 0 내지 5개의 아미노산 사슬이며, 이것의 N-말단은 R1 및 R2와 결합하는 것을 포함한다;
Y는 0 내지 4개의 아미노산 사슬이며, 이것의 C-말단은 R3 및 R2와 결합하는 것을 포함한다;
R1은 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
R2는 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
A22는 방향족 아미노산, Ala, Aib, Anb, N-Me-Ala, 또는 결실된 것;
A23은 Ser, Thr, Ala, Aib, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Ala, 또는 결실된 것;
A24는 Leu, lle, Val, Trp, Gly, Nle, Nva, Aib, Anb, N-Me-Leu, 또는 결실된 것;
A25는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A26은 Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-피로졸릴알라닌, N-Me-His, Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A27은 Tyr 이외의 방향족 아미노산;
A28은 Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A29는 Asn, Ala, Gln, Gly, Trp, 또는 N-Me-Asn;
A30은 Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Nib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A31은 Val, Leu, Ile, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb, 또는 N-Me-Val;
A32는 Thr, Ser, N-Me-Ser, 또는 D-Trp;
R3은 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
R4는 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직한 실시예에서, A27은 Phe, Nal, Bip, Pcp, Tic, Trp, Bth, Thi, 또는 Dip.
바람직한 실시예에서, X는 A17-A18-A19-A20-A21, 이때
A17은 Cys, Leu, Ile, Val, Nle, Nva, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A18은 Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser, 또는 N-Me-Thr;
A19는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys--NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹, 또는 C6-C18 아릴 그룹), Cys, 또는 Orn;
A20은 방향족 아미노산, 또는 Cys; 및
A21은 방향족 아미노산, 또는 Cys, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. 다른 바람직한 실시예에서는, Y는 A33-A34-A35-A36 이때,
A33은 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys--NH-R (상기에서 R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Cys, 또는 Orn;
A34는 Cys, Gln, Asn, Ala, Gly, N-Me-Cln, Aib, 또는 Anb;
A35는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys--NH-R (상기에서 R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 C6-C18 아릴 그룹), Cys, 또는 Orn; 및
A36은 방향족 아미노산, Cys 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 미국특허 제5,604,203호 참조.
구체적인 실시예에서는 하기 화학식의 화합물을 포함한다: N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 325), H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- Arg-Tyr-NH2(서열번호 326), N--Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 327), N--Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg- Gin-Arg-Tyr-NH2(서열번호 328), N-α-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn- Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2(서열번호 329) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 PYY 작용제는 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112004012074518-pct00004

상기에서, N-말단 아미노산은 R1 및 R2에 결합; Y는 0 내지 4개의 아미노산 사슬이며, 이것의 C-말단은 R3 및 R4에 결합하는 것을 포함한다;
R1은 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
R2는 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐);
A25는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A26은 Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-피로졸릴알라닌, N-Me-His, Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Orn, 또는 결실된 것;
A27은 방향족 아미노산;
A28은 Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A29는 Asn, Ala, Gln, Gly, Trp, 또는 N-Me-Asn;
A30은 Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Nib, Anb, 또는 N-Me-Leu;
A31은 Val, Ile, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb, 또는 N-Me-Val;
A32는 Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr,또는 D-Trp;
R3은 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐); 및
R4는 H, C1-C12 알킬(예를 들어, 메틸), C6-C18 아릴(예를 들어, 페닐, 나프탈렌아세틸), C1-C12 아실(예를 들어, 포밀, 아세틸, 및 미리스토일), C7-C 18 아랄킬(예를 들어, 벤질), 또는 C7-C18 알카릴(예를 들어, p-메틸페닐), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 미국특허 제5,604,203호 참조.
구체적인 실시예에서, A27은 Phe, Nal, Bip, Pcp, Tic, Trp, Bth, Thi, 또는 Dip.
구체적인 실시예에서, X는 A33-A34-A35-A36 이때,
A33은 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys--NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹), Cys, 또는 Orn;
A34는 Gln, Asn, Ala, Gly, N-Me-Cln, Aib, Cys, 또는 Anb;
A35는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys--NH-R (상기에서, R은 H, 가지 또는 직선 사슬 C1 -C10 알킬 그룹, 또는 C6-C18 아릴 그룹), Cys, 또는 Orn; 및
A36은 방향족 아미노산, Cys 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는다: N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(서열목록 324).
PYY 작용제의 실례는 하기를 포함한다:
YPAKEAPGEDASPEELSTYYASLR [im-DNP-His26] (서열번호 256)
YLNLVTRZRY-NH2
PYY(22-36)
ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (서열번호 257)
[Ala32]PYY
ASLRHYLNLV[Ala]RQRY-NH2 (서열번호 258)
[Ala23,32]PYY
A[Ala]LRHYLNLV[Ala]RQRY-NN2 (서열번호 259)
[Glu28]PYY(22-36)
ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (서열번호 260)
N-α-Ac-PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRORY-NH2 (서열번호 261)
N-α-Ac[p.CL.Phe26]PYY
N-α-Ac-ASLR[p.CL.Phe26]YLNLVTRQRY-NH2 (서열번호 262)
N-α-Ac[Glu28]PYY
N-α-Ac-ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (서열번호 263)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTRQR[N-Me-Tyr]-NH2 (서열번호 264)
N-α-Ac[8N-Me-Tyr36]PYY
N-α-Ac-ASLRHYENLVTR0R[N-Me-Tyr]-NH2 (서열번호 265)
N-α-myristoyl-PYY(2214 36)
N-α-myristoyl-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (서열번호 266)
N-α-naphthateneacetyl-PYY(22-36)
N-α-naphthateneacetyl-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (서열번호 267)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTR0R[N-Me-Tyr]-NH2 (서열번호 268)
N-α-Ac-PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (서열번호 269)
N-α-Ac-[Bth27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 270)
N-α-Ac-[Bip27]PYY (22-36) (서열번호 271)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 272)
N-α-Ac-[Nal27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 273)
N-α-Ac-[Trp27]PYY(22-36) (서열번호 274)
N-α-Ac-ASLRH[Trp]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 275)
N-α-Ac-[Thi27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRN[Thi]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 276)
N-α-Ac-[Tic27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Tic]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 277)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(25-36)
N-α-Ac-H[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 279)
N-α-Ac-[Phe27,Thi27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Thi]-NH2 (서열번호 280)
N-α-Ac-[Thz26,Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 281)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 282)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-[Phe]SLRN[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 289)
N-α-Ac-[Tyr22,Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-[Tyr]SLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 290)
N-α-Ac-[Trp28]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHY[Trp]NLVTRQRY-NH2 (서열번호 291)
N-α-Ac-[Trp28]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLN[Trp]VTRQRY-NH2 (서열번호 292)
N-α-Ac-[Ala26,Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLR[Ala][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 293)
N-α-Ac-[Bth27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLR[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 294)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (서열번호 295)
N-α-Ac-[Phe27,36]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Phe]-NH2 (서열번호 296)
N-α-Ac-[Phe27, D-Trp32]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLV[D-Trp]RQRY-NH2 (서열번호 297)
다른 PYY 작용제는 하기 구조식을 갖는 뉴로필릭(neurophilic) Y Y2 수용체 특이적 펩타이드를 포함한다:
X1(-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14)n-X15
상기에서,
X1은 NH, CH3CO 또는 하나 또는 두 개의 천연적으로 존재하는 아미노산.
X2는 Leu, Ile 또는 Val.
X3은 Arg, Lys 또는 His.
X4는 His, Lys 또는 Arg.
X5는 Tyr 또는 Phe.
X6은 Leu, Ile 또는 Val.
X7은 Asn 또는 Gln.
X8은 Leu, Ile 또는 Val.
X9는 Leu, Ile 또는 Val.
X10은 Thr 또는 Ser.
X11은 Arg, His 또는 Lys.
X12는 Gln 또는 Asn.
X13은 Arg, His 또는 Lys.
X14는 Tyr 또는 Phe.
X15는 COOH, NH2 또는 정상 또는 카복사미드(carboxamide) 형태의 말단 아미노산을 가지는 하나 또는 두 개의 천연적으로 존재하는 아미노산; 및
n은 1 내지 5. 미국특허 제5,696,093호 참조.
예를 들어, 작용제의 실례는 하기를 포함한다:
CH3CO-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (서열번호 298)
CH3CO-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (서열번호 299)
NH2-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (서열번호 300)
NH2-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (서열번호 301)
다른 PYY 작용제는 하기 구조식을 갖는다:
N-α-R1-[Nle24,28,30, Trp27, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2,
N-α-R1-[Nle24,28, Trp27,30, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2,
N-α-R1-[Nle24,28,30, Phe27, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2,
N-α-R1-[Nle24,28, Phe27, Trp30, Nva31, ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1-[Trp30, ψ35/36]PYY(25-36)-NH2,
N-α-R1-[Trp30]PYY(25-36)-NH2,
N-α-R1-[Nle24,28, Trp30, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2 및
N-α-R1-[Nle28, Trp30, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
상기에서, R1은 H, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)아실; 및
ψ는 --CH2--NH--, --CH2--S--, --CH2--CH2--, --CH2 --O-- 및 --CH2--CO--로 구성된 군으로부터 선택되는 슈도펩타이드(pseudopeptide) 결합이다. 미국특허 제6,046,162호 참조.
바로 앞서 언급한 화합물의 군에 있는 화합물 중 구체적인 화합물에 있어서, R1은 아세틸이고 ψ는 --CH2--NH--이다.
화합물의 구체적인 그룹은 하기에서 구성된 군으로부터 선택된다
N-α-Ac-[Nle24,28,30, Trp27, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2, (서열번호 302)
N-α-Ac-[Nle24,28, Trp27,30, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2, (서열번호 303)
N-α-Ac-[Nle24,28,30, Phe27, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2, (서열번호 304)
N-α-Ac-[Nle24,28, Phe27, Trp30, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2, (서열번호 305)
N-α-Ac-[Trp30, ψ35/36]PYY(25-36)-NH2, (서열번호 306)
N-α-Ac-[Trp30]PYY(25-36)-NH2(서열번호 307) 및
N-α-Ac-[Nle28, Trp30, Nva31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH2 , (서열번호 308)으로부터 선택되거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 구체적인 화합물은 하기 구조식을 갖는다
N-α-Ac-[Nle24,28, Trp30, Nva.sup.31, ψ35/36]PYY(22-36)-NH 2 (서열번호 309)을 가지거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 PYY 작용제는 하나 또는 두 개의 슈도펩타이드 결합을 가지는 하기 구 조식(A)을 갖으며,
Figure 112004012074518-pct00005
상기에서 각각의 슈도펩타이드 결합은 --CH2--NH--, --CH2--S--, --CH2--CH 2--, --CH2--O-- 및 -CH2--CO--로 구성된 군으로부터 선택된다; 상기에서:
R10은 0 내지 5개의 아미노산 사슬이며, 이때 N-말단 아미노산은 N-말단 아미노산의 측쇄 또는 N-말단 아미노산의 아미노 그룹에 있는 질소에 의해 R1 및 R2에 결합하는 것을 포함한다;
R20은 0 내지 4개의 아미노산 사슬이며, 여기서 C-말단 아미노산은 C-말단 아미노산의 측쇄 또는 C-말단 아미노산의 카르복실기 그룹에 있는 탄소에 의해 R3 및 R4에 결합하는 것을 포함한다;
R1, R2, R3 및 R4 각각은 H, (C1-C12)알킬, (C6-C18)아릴, (C1-C12)아실, 페닐(C1-C12)알킬 및 ((C1-C12)알킬)1-5-페닐로 구성된 군으로부터 선택된다;
A22는 방향족 아미노산, Ala, Aib, Anb, N-Me-Ala 또는 결실된 것;
A23은 Ser, Thr, Ala, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Ala 또는 결실된 것;
A24는 Leu, Ile, Nle, Val, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leu 또는 결실된 것;
A25는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-p.epsilon.-NH-Z, Orn 또는 결실된 것;
A26은 His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-피라졸릴알라닌(β-pyrazolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-εNH-Z, Orn 또는 결실된 것;
A28은 Leu, Ile, Nle, Val, Trp, Aib, Anb 또는 N-Me-Leu;
A29는 Asn, Ala, Gln, Gly, Trp 또는 N-Me-Asn;
A30은 Leu, Ile, Nle, Fla, Val, Trp, Aib, Anb 또는 N-Me-Leu;
A31은 Val, Nva, Ile, Trp, Aib, Anb 또는 N-Me-Val; 및
A32는 Thr, Ser, N-Me-Ser 또는 N-Me-Thr;
상기에서, 각각의 발생에 대한 Z는 H, (C1-C10)알킬 및 (C6-C18)아릴; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 미국특허 제6,046,167호 참조.
바로 앞서 언급한 화합물의 군에 있는 구체적인 화합물에 있어서, R10은 A17 -A18-A19-A20-A21이다;
상기에서 A17은 Cys, Leu, Ile, Val, Nle, Nva, Aib, Anb 또는 N-Me-Leu;
A18은 Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser 또는 N-Me-Thr;
A19는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R.sup.5, Cys 또는 Orn;
A20은 방향족 아미노산 또는 Cys;
A21은 방향족 아미노산 또는 Cys;
R20은 A33-A34-A35-A36,
A33은 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R5, Cys 또는 Orn;
A34는 Cys, Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib 또는 Anb;
A35는 Arg, Lys, 호모-Arg, 디에틸-호모-Arg, Lys-ε-NH-R5, Cys 또는 Orn; 및
A36은 방향족 아미노산 또는 Cys;
상기에서, 각각의 발생에 대한 R5는 H1(C1-C10)알킬 및 (C 6-C18)아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
앞서 언급한 화합물의 군에 있는 구체적인 화합물은 N-α-Ac-[Fla27)]PYY(25- 36)-NH2 및 N-α-Ac-[Fla27 ]PYY(22-36)-NH2의 구조식을 가지는 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 PYY 작용제의 그룹은 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112004012074518-pct00006
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 상기에서
------는 연결되어 나타낸 아미노산 사이의 선택적 결합을 나타내는데, 이때 각각의 결합은 연결된 아미노산이 Cys-Cys, -CO-NH-, -CH2-NH- 및
Figure 112004012074518-pct00007
때, --S--S--로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것이고, 선택적 결합은
Figure 112004012074518-pct00008
이며, 이것이 선택적 결합이 부착된 두 개의 아미노산을 대체한다; q는 1-4이고; m 은 1 내지 4이다.
R30은 OH 또는 -O-R1, 이때 A1 내지 A7이 결실되면 R30 은 또한 NH-R1이고, 상기에서 R30은 C-말단 아미노산의 카르복실기에 있는 탄소 원자에 부착한다;
각각의 발생에 대한 R1 및 R2 각각은 H, (C1-C12)알킬, (C 6-C18)아릴, (C1-C12)아실, 페닐(C1-C12)알킬 및 ((C1-C12)알킬)1-5-페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R1 및 R2는 N-말단 아미노산의 아민기에 있는 질소에 부착한다
A1은 결실되거나 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Trp, Tyr, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip 또는 선택적으로 치환된 Phe, 여기서 상기 Phe는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)알콕시, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 한 개 내지 다섯 개의 치환기로 선택적으로 치환된다;
A2는 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Gln 또는 Asn;
A3은 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Asn, Gln, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr 또는 Cys;
A4는 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib 또는 Pro;
A5는 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr 또는 Cys;
A6은 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Thr, Ser, Trp, Tyr, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip 또는 선택적으로 치환된 Phe, 여기서 상기 Phe는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)알콕시, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개로 선택적으로 치환된다;
A7은 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Arg, Lys, 호모-Arg, 디알킬-호모-Arg, Lys-ε-NH-R7 또는 Orn;
A8은 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Nva, Val, Ile, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Gln, Asn, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr 또는 Cys;
A9는 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Arg, Lys, 호모-Arg, 디알킬-호모-Arg, Lys-ε-NH-R7 또는 Orn; 및
A10은 결실된 것 또는 하기 아미노산의 D- 또는 L-형이다: Tyr, Trp, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip, 티라민(tyramine) 또는 선택적으로 치환된 Phe, 여기서 상기 Phe는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)알콕시, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 이에 대응하는 디카르복실화된 선택적으로 치환된 Phe이다;
상기에서, 각각의 발생에 대한 R7은 H.sub.1 (C1-C10)알킬 및 (C6-C18)아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 A1 내지 A10 모두가 동시에 결실되지는 않는다. 미국특허 제6,046,167호 참조.
바로 앞서 언급한 화합물의 군에 있는 구체적인 화합물 그룹은
(서열번호 310)
H--Ile--Asn--Pro--Ile--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--OMe
(서열번호 311)
Figure 112004012074518-pct00009
(서열번호 312)
Figure 112004012074518-pct00010
(서열번호 313)
Figure 112004012074518-pct00011
(서열번호 314)
H-[Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr]2-Ome 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
PYY 및 PYY 작용제는 아미데이션(amidation), 글리코실레이션(glycosylation), 아실레이션(acylation(예를 들어, acetylation)), 설페이션(sulfation), 포스필레이션(phosphylation), 사이클리제이션(cyclization), 리피디제이션(lipidization) 및 페기레이이션(pegylation)과 같은 공지된 공정에 의해 변형될 수 있다. 설피드릴(sulfhydryl)을 포함하는 화합물의 지방산 유도체를 이용한 리피디제이션 방법은 미국특허 제5,936,092호; 미국특허 제6,093,692호; 및 미국특허 제6,225,445호에 언급되어 있다. 설피드릴을 포함하는 PYY 및 PYY 작용제의 지방산 유도체는 이황 연결로 지방산-결합된 산물을 포함하며, 이는 PYY 및 PYY 작용제를 신경세포 및 조직으로 전달시켜주도록 한다. 상기 변형에 의하여, 결합되지 않은 화합물의 흡수율에 비해 상기 화합물의 흡수율을 크게 증가시킬 뿐만 아니라 혈액이나 조직에서 상기 화합물의 유지 시간을 연장시킨다. 아울러, 결합체(conjugate)의 이황 결합은 세포내에서 매우 불안정하므로, 지방산 부위로부터 완전한 화합물의 세포내 분비를 촉진한다.
인지질(phospholipid)의 성분으로서 지방산은 세포막의 대부분을 구성한다. 이들의 지질 특성 때문에, 지방산은 쉽게 세포막내로 분배되며, 비독성적 방법으로 세포막과 상호작용한다. 따라서, 지방산은 잠재적으로 단백질 및 펩타이드의 전달을 위한 전달 리간드로서 유용하다. 단백질 및 펩타이드의 전달에 있어서, 지방산을 이용하는 방법으로 단백질 및 펩타이드의 공유결합 변형 및 지방산 에멀젼의 사용을 포함한다.
상기 결합체를 제조하기 위해, 설피드릴을 포함하는 PYY 및 PYY 작용제는 가 역적인 생분해성 이황 결합을 통하여 지방산 유도체에 부착된다. 상기 결합체는 세포막의 상단 부위(apical side)에 결합하고, 막 통과 및 전도(turnover)의 결과로서 GI-에피텔리움(epithelium)의 기저막에 도달하며, 이황 결합 환원의 결과로서 간질액내로 분비되는 과정이 예상된다.
상기 지질화된 PYY 및 PYY 작용제 화합물은 하기의 일반 구조식을 갖는다:
Figure 112004012074518-pct00012
상기에서 P는 PYY 또는 PYY 작용제로부터 유래된 잔기이다; R1은 수소(hydrogen), 저급 알킬 또는 아릴; R2는 지질을 포함하는 부분이고, R3는--OH, 지질을 포함하는 부분 또는 하나 또는 2개의 아미노산을 포함하고 CO2H 또는 -COR2이 말단인 아미노산 사슬이다. 미국특허 제5,936,092호 참조. 구체적으로, 상기 결합체는 PYY 및 PYY 작용제의 흡수를 증가시키고, 혈액과 조직에서의 잔류 시간을 연장시키는데 유용하다.
일반적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2가-부틸, 3가-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸 및 이의 유사체를 포함하는 C1-6 알킬 그룹을 포함한다.
바람직한 아릴 그룹은 C6-14 아릴 그룹이고, 일반적으로는 페닐, 나프틸, 플루레닐, 페난트릴(phenanthryl) 및 안트라실(anthracyl) 그룹을 포함한다.
"지질을 포함하는 부분(lipid-containing moiety)"라는 용어는 전체가 지질 그룹 또는 지질 그룹을 포함하는 탄화수소(hydrocarbon)-기초한 그룹(구체적으로는 하나 또는 그 이상의 아미노산)을 나타낸다. "지질 그룹(lipid group)"이라는 용어는 4개 내지 26개의 탄소 원자, 바람직하게는 5개 내지 19개의 탄소원자로 구성된 소수성 치환체를 나타낸다. 적당한 지질 그룹은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 팔미토일(palmityl (C15H31,)), 올레일(oleyl (C15H29)), 스테아릴(stearyl (C17H35)), 콜레이트(cholate); 및 데옥시콜레이트(deoxycholate)를 포함한다.
PCT 공개공보 WO 00/34236에서는 이것을 생산에 사용할 수 있는 약물-전달 결합체 및 합성 전략뿐만 아니라 화합물을 포함하는 생물학적으로-활성인 아미노 그룹의 흡수 및 분비에 유용한 합성 방법, 중간 생산물, 및 최종 산물에 대해 기재하고 있다. 상기 지질화된 PYY 및 PYY 작용제 화합물은 하기의 일반 구조식 I을 갖는다.
Figure 112004012074518-pct00013
상기에서, R2는 수소, 할로, 알킬, 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 알킬 또는 아릴 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 알콕시(alkoxy), 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알카노일(alkanoyl), 니트로, 사이클로알킬(cycloalkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 알카노일옥시(alkanoyloxy), 알킬 또는 할로겐 원자로 치환된다;
R3는 지질친화성(lipophilic) 그룹이며; R4 및 R5 중의 하나는 PYY 또는 PYY 작용제이고, R4 및 R5의 나머지는 OR6인데, 이때 R6는 수소, 알칼리 금속 또는 음성 전하이다;
X는 산소 또는 황(sulfur);
Y는 브릿지(bridge) 기능하는 천연 또는 비천연의 아미노산; n은 영 또는 1; 및 m은 0 내지 10 사이의 정수이다.
일반적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸 및 이의 유사체를 포함하는 C1-6 알킬 그룹을 포함한다.
일반적인 알콕시 그룹은 상기 언급된 알킬 그룹의 어느 하나와 치환된 산소를 포함한다.
일반적인 알콕시알킬 그룹은 메톡시메틸(methoxymethyl), 에톡시메틸(ethoxymethyl), 프로폭시메틸(propoxymethyl), 부톡시메틸(butoxymethyl), 펜톡시메틸(pentoxymethyl), 헥소시메틸(hexoxymethyl), 메톡시에틸(methoxyethyl), 메톡시프로필(methoxypropyl), 메톡시부틸(methoxybutyl), 메톡시펜틸(methoxypentyl), 메톡시헥실(methoxyhexyl), 및 이의 유사체와 같은 알콕시 그룹에 의해 치환된 상기 알킬 그룹의 어느 하나를 포함한다.
바람직한 아릴 그룹은 C6-14 아릴 그룹이며, 일반적으로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐(fluorenyl), 페난트릴(phenanthryl) 및 안트라실(anthracyl) 그룹을 포함한다.
일반적인 알콕시 치환된 아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 상기 알콕시 그룹, 예를 들어 3-메톡시페닐(3-methoxyphenyl), 2-에톡시페닐(2-ethoxyphenyl) 및 이의 유사체로 치환된 상기 아릴 그룹을 포함한다.
일반적인 알킬 치환된 아릴 그룹은 그룹 Ph(CH2)n, 이때 n은 1-6, 예를 들어, 톨릴(tolyl), o-, m-, 및 p-자일릴(p-xylyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 1-프로필페닐(1-propylphenyl), 2-프로필페닐, 1-부틸페닐(1-butylphenyl), 2-부틸페닐, t-부틸페닐, 1-펜틸페닐(1-pentylphenyl), 2-펜틸페닐, 3-펜틸페닐을 포함하는 C1-6 알킬 그룹의 어느 하나에 의해 치환된 상기 아릴 그룹의 어느 하나를 포함한다.
일반적인 알케닐 그룹은 C2-6 알케닐 그룹, 예를 들어 에테닐(ethenyl), 2-프로페닐(2-propenyl), 이소프로페닐(isopropenyl), 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐, 4-펜테닐(4-pentenyl), 3-펜테닐, 2-펜네닐, 5-헥세닐(5-hexenyl), 4-헥세닐, 3-헥세닐, 및 2-헥세닐 그룹을 포함한다.
일반적인 알키닐 그룹은 C2-6 알키닐 그룹, 예를 들어 에테닐(ethenyl), 2-프로페닐(2-propenyl), 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-펜네닐, 5-헥세닐, 4-헥세닐, 3-헥세닐, 및 2-헥세닐 그룹을 포함한다.
일반적인 알케닐 또는 알키닐 치환된 아릴 그룹은 상기 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 그룹, 예를 들어 에테닐페닐(ethenylphenyl), 1-프로페닐페닐(1-propenylphenyl), 2-프로페닐페닐(2-propenylphenyl), 1-부테닐페닐(1-butenylphenyl), 2-부테닐페닐(2-butenylphenyl), 1-펜테닐페닐(1-pentenylphenyl), 2-펜테닐페닐(2-pentenylphenyl), 3-펜테닐페닐(3-pentenylphenyl), 1-헥세닐페닐(1-hexenylphenyl), 2-헥세닐페닐(2-hexenylphenyl), 3-헥세닐페닐(3-hexenylphenyl), 에티닐페닐(ethynylphenyl), 1-프로피닐페닐(1-propynylphenyl), 2-프로피닐페닐(2-propynylphenyl), 1-부티닐페닐(1-butynylphenyl), 2-부티닐페닐(2-butynylphenyl), 1-펜티닐페닐(1-pentynylphenyl), 2-펜티닐페닐(2-pentynylphenyl), 3-펜티닐페닐(3-pentynylphenyl), 1-헥시닐페닐(1-hexynylphenyl), 2-헥시닐페닐(2-hexynylphenyl), 3-헥시닐페닐(3-hexynylphenyl) 그룹의 어느 하나에 의해 치환된 상기 C6-14 아릴 그룹의 어느 하나를 포함한다.
일반적인 할로 그룹은 플루오린(fluorine), 클로린(chlorine), 브로민(bromine) 및 이오딘(iodine)을 포함한다.
일반적인 할로 치환된 알킬 그룹은 하나 또는 그 이상의 플루오린, 클로린, 브로민 또는 이오딘 원자, 예를 들어 플로오로메틸(fluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 펜타플루오로메틸(pentafluoroethyl), 1,1-디플루오로에틸(1,1-difluoroethyl) 및 트리클로로 메틸(trichloromethyl) 그룹에 의해 치환된 C1-6 알킬 그룹을 포함한다.
일반적인 알카노일 그룹은 C1-5C(=O)-알카노일 그룹, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일 그룹을 포함하거나 또는 아릴알카노일(arylalkanoyl) 그룹, 예를 들어 상기 언급된 아릴 그룹의 어느 하나에 의해 치환된 C1-5C(=O)-알카노일 그룹을 포함한다.
일반적인 사이클로알킬(cycloalkyl) 그룹은 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 사이클로옥틸(cyclooctyl) 그룹을 포함하는 C3-8 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "지질친화성 그룹(lipophilic group)"이라는 용어는 천연적으로 존재하는 지질 그 자체(per se), 약 4개 내지 약 26개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 19개의 탄소원자를 포함하는 소수성 가지 또는 가지없는 탄화수소, 지방산 또는 이의 에스테르 또는 계면활성제 중의 어느 하나를 나타낸다. 적당한 지질친화성 그룹은, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 팔미토일(palmityl (C15H31)), 올레일(oleyl (C15H29)), 스테아릴(stearyl (C17H35)), 콜레이트(cholate), 라우릴(lauryl (C11H23)), 콜릴(cholyl), 및 미리스틸(myristyl (C13H27))을 포함하는 긴 사슬 알카노일 그룹을 포함한다.
본 발명에 사용된 "천연의 또는 비천연의 아미노산(natural or unnatural amino acid)"이라는 용어는 21개의 천연적으로 존재하는 아미노산 중의 어느 하나 뿐만 아니라 D-형 아미노산 및 아미데이션(amidation) 또는 아실레이션(acylation)에 의해 차단된 것과 같은 차단된 L-형 및 D-형 아미노산, 아미노산에 입체형태학적 제한을 유발시키는 치환된 아미노산(예를 들어, 입체적으로 방해된 알킬 그룹 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸과 같은 사이클로 알킬 그룹으로 치환된 것)을 나타낸다. 본 발명에서 아미노산 또는 펩타이드 또는 단백질의 구성성분으로 사용되는 천연적으로 존재하는 아미노산은 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(asparagine), 아스파르트산(aspartic acid), 시트룰린(citrulline), 시스테인(cysteine), 시스틴(cystine), y-글루탐산(y-glutamic acid), 글루타민(glutamine), 글리신(glycine), 히스티딘(histidine), 이소루이신(isoleucine), 노르루이신(norleucine), 루이신(leucine), 리신(lysine), 메티오닌(methionine), 오르니틴(ornithine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프롤린(proline), 하이드록시프롤린(hydroxyproline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine), γ-카복시글루타메이트(γ-carboxyglutamate), 또는 O-포스포세린(O-phosphoserine)인 것이 바람직하다. 본 발명에서 아미노산 또는 펩타이드 또는 단백질의 구성성분으로 사용된 비자연적으로 생성되는 아미노산은 β-아미노산, 예를 들어, α-알라닌, γ-아미노 부티릭산(γ-amino butyric acid), γ-(아미노페닐)부티릭산(γ-(aminophenyl)butyric acid), α-아미노 이소부티릭산(α-amino isobutyric acid), ε-아미노 카프로익산(ε-amino caproic acid), 7-아미노 펩타노익산(7-amino heptanoic acid), 아미노 벤조익산(amino benzoic acid), 아미노페 닐 아세틱산(aminophenyl acetic acid), 아미노페닐 부티릭산(aminophenyl butyric acid), 시스테인(cysteine (ACM)), 메티오닌 설폰(methionine sulfone), 페닐글리신(phenylglycine), 노르발린(norvaline), 오르니틴(ornithine), δ-오르니틴, ρ 니트로-페닐알라닌(ρ nitro-phenylalanine), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실릭산(1,2,3,4-terahydroisoquinoline-3-carboxylic acid) 및 티오프롤린(thioproline) 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 PYY 및 PYY 작용제의 지질화된 결합체(conjugate), PYY 및 PY 작용제의 지질화된 결합체를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 및 세포내로 아미노 그룹을 포함하는 PYY 및 PYY 작용제의 전달을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 폴리펩타이드의 용해도(solubility), 안정도(stability) 및 순환 시간의 증가 또는 면역성(immunogenicity)의 감소와 같은 추가적인 이점을 제공할 수 있다(미국특허 제4,179,337호 참조). 상기 변형된 유도체는 페길레이션(pegylation)에 의해 변형된 PYY 및 PYY 작용제를 포함한다. "페길레이션(pegylation)"이라는 용어 및 페길레이션은 폴리(알킬렌 글리콜(alkylene glycol)), 바람직하게는 활성화된 폴리(알킬렌 글리콜)을 아미노산, 예를 들어 리신과 같은 촉진제(facilitator)와 반응시킴으로써 공유결합을 형성하는 과정을 나타낸다. 비록 "페길레이션(pegylation)"은 종종 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 이의 유도체를 사용하여 수행하지만, 상기 용어는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 폴리(프로필렌 글리콜)과 같은 어떠 한 다른 유용한 폴리(알킬렌 글리콜)을 포함한다.
또한, 유도체의 제조를 위한 화학적 부분은 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 코폴리머(propylene glycol copolymer), 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 덱스트란, 폴리비닐 알콜 및 이의 유사체와 같은 수용성 중합체로부터 선택될 수 있다. 상기 폴리펩타이드는 분자내에 있는 무작위적 위치 또는 분자내의 미리 결정된 위치에서 변형될 수 있으며, 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 부착적 화학적 부분을 포함할 수 있다.
상기 중합체는 어떠한 분자량을 가질 수도 있으며, 가지화되거나 가지화되지 않을 수도 있다. 폴리에틸렌 글리콜에 있어서, 취급 및 제조의 용이를 위하여, 이의 분자량은 약 l kDa 및 약 100 kDa("약(about)"이라는 용어는 폴리에틸렌 글리콜의 제조에 있어서, 어떤 분자는 기재한 분자량에 비해 다소 무게가 더 나가거나 덜 나갈 수 있음을 나타낸다) 사이의 분자량인 것이 바람직하다. 필요로 되는 치료학적 상태(예를 들어, 치료학적 단백질 또는 유사체에 대한 프로필렌 글리콜의, 생물학적인 어떤 활성이 있다면 바람직한 지속되는 분비 시간, 효과, 취급의 용이성, 항원성의 정도 또는 결핍 및 다른 공지된 효과)에 따라 다른 크기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 또는 100,000 kDa의 평균 분자량을 가질 수 있다.
상기에서 지적한 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜은 가지화된 구조를 가질 수 있다. 가지화된 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 미국특허 제5,643,575호; Morpurgo et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72, 1996; Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750, 1999; 및 Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10:638-646, 1999의 문헌에 기재되어 있다.
폴리에틸렌 글리콜 분자(또는 다른 화학적 부분)는 폴리펩타이드 또는 단백질의 기능 도메인 또는 항원성 도메인의 효과를 고려하여 폴리펩타이드 또는 단백질에 부착되어야 한다. 당업자라면 손쉽게 이용가능한 수 많은 부착방법이 있다, 예를 들어 유럽 특허출원 제0 401 384호(PEG를 G-CSF에 부착), 및 말리크 등(Malik et al., Exp. Hematol. 20:1028-1035, 1992 (트레실 클로라이드(tresyl chloride)를 사용한 GM-CSF의 페길레이션을 보고)의 문헌이 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 자유 아미노 그룹 또는 카르복실 그룹과 같은 반응성이 높은 그룹(reactive group)을 통하여 아미노산 잔기와 공유결합될 수 있다. 반응성이 높은 그룹은 활성화된 폴리에틸렌 글리콜 분자가 결합될 수 있는 부위이다. 자유 아미노 그룹을 갖고 있는 상기 아미노산 잔기는 리신 잔기 및 N-말단 아미노산 잔기를 포함할 수 있다; 자유 카르복실 그룹을 갖고 있는 아미노산은 아스파르트산 잔기, 글루탐산 잔기 및 C-말단 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 또한, 설프히드릴 그룹은 폴리에틸렌 글리콜 분자를 부착시키기 위한 반응성이 높은 그룹으로 사 용될 수 있다. 치료학적 목적으로는 N-말단 또는 리신 그룹에서의 부착과 같이 아미노 그룹에 부착하는 것이 바람직하다.
상기에서 제안한 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜은 수 많은 아미노산 잔기의 어떤 잔기와 결합을 함으로써 단백질 및 폴리펩타이드에 부착될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 리신, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산 또는 시스테인 잔기에 공유결합함으로써 단백질 및 폴리펩타이드에 연결될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 반응 화학은 폴리펩타이드 또는 단백질의 특정 아미노산 잔기(예를 들어, 리신, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산 또는 시스테인) 또는 상기 단백질 또는 폴리펩타이드의 한 유형의 아미노산 잔기(예를 들어, 리신, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인 및 이의 혼합체) 이상의 잔기에 폴리에틸렌 글리콜을 결합시킬 수 있다.
특이적으로 바람직한 단백질 및 폴리펩타이드는 N-말단에서 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜을 사용함에 있어서, 다양한 폴리에틸렌 글리콜 분자(분자량, 가지화, 등등에 의한), 반응 혼합액에 있는 단백질(또는 펩타이드) 분자에 대한 폴리에틸렌 글리콜 분자의 비율, 수행되는 페길레이션 반응의 유형, 및 선택된 N-말단 페길레이션된 단백질을 수득하기 위한 방법으로부터 선택할 수 있다. N-말단으로 페길레이션된 제제(즉, 필요하다면 다른 단일페길레이션된 부분으로부터 상기 부분을 분리하는 것)를 수득하기 위한 방법은 페길레이션된 단백질 분자의 분포로부터 N-말단 페길레이션된 물질을 정제함으로써 이루어질 수 있다. N-말단 변형에서 화학적으로 변형된 선택된 단백질은, 특정 단백질의 유 도체의 제조를 위해 이용가능한 다양한 형태의 일차 아미노 그룹(N-말단에 대한 리신)의 차등적인 활성을 이용하는 환원적 알킬레이션에 의해 수행될 수 있다. 적당한 반응 조건하에서, 실질적으로는 중합체를 포함하는 카르보닐 그룹을 이용한 N-말단에서 단백질의 선택적인 유도체 제조가 이루어진다.
상기에 나타낸 바와 같이, 단백질 및 폴리펩타이드의 페길레이션은 수 많은 수단 중 어떤 것을 사용함으로써 수행할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 직접적으로 또는 내부 연결자에 의해 단백질 또는 폴리펩타이드에 부착될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜을 단백질 및 폴리펩타이드에 연결체 없이 부착시키기 위한 시스템에 대해서는 하기 문헌에 기재되어 있다: Delgado et al., Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9:249-304, 1992; Francis et al., Intern. J. of Hematol. 68:1-18, 1998; 미국특허 제4,002,531호; 미국특허 제5,349,052호; 공개공보 WO 95/06058; 및 공개공보 WO 98/32466.
매개 연결자(intervening linker) 없이 단백질 및 폴리펩타이드의 아미노산 잔기에 폴리에틸렌 글리콜을 직접적으로 부착시키기 위한 하나의 시스템은 트레실클로라이드(tresylchloride (ClSO2CH2CF3))를 사용한 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜(monmethoxy polyethylene glycol (MPEG))의 변형에 의해 제조되는 트레실화된(tresylated) MPEG를 이용한다. 트레실화된 MPEG를 이용한 단백질 또는 폴리펩타이드의 반응에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 상기 단백질 또는 폴리펩타이드의 아민 그룹에 직접적으로 부착된다. 따라서, 본 발명은 2,2,2-트리플루오로에탄 설 포닐(2,2,2-trifluoroethane sulphonyl) 그룹을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 분자를 단백질 및 폴리펩타이드와 반응시킴으로써 제조되는 단백질-폴리에틸렌 글리콜 결합체를 포함한다.
또한, 폴리에틸렌 글리콜은 수 많은 다른 매개 연결자를 사용하여 단백질 및 폴리펩타이드에 부착시킬 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,612,460호에서는 폴리에틸렌 글리콜을 단백질에 연결시키기 위한 우레탄 연결자에 대해 언급하고 있다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜이 연결자에 의해 단백질 또는 폴리펩타이드에 부착한 단백질-폴리에틸렌 글리콜 결합체는 MPEG-숙시니미딜숙시네이트(MPEG-succinimidylsuccinate), 1,1'-카보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)로 활성화된 MPEG, MPEG-2,4,5-트리클로페닐카보네이트(MPEG-2,4,5-trichloropenylcarbonate), MPEG-ρ-니트로페놀카보네이트(MPEG-ρ-nitrophenolcarbonate), 및 다양한 MPEG-숙시네이트 유도체와 같은 화합물과 단백질 또는 폴리펩타이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜을 단백질 및 폴리펩타이드에 부착시키기 위한 수 많은 추가적인 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 반응 화학은 공개공보 WO 98/32466에 기재되어 있다.
또한, 각각의 단백질 또는 폴리펩타이드에 부착되는 폴리에틸렌 글리콜 부분의 개수(즉, 치환의 정도)는 변화할 수 있다. 예를 들어, 페길레이트된 단백질 및 폴리펩타이드는 평균적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자에 연결될 수 있다. 유사하게, 평균 치환 정도는 단백질 또는 폴리펩타이드 분자 당 1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 5-7, 6-8, 7-9, 8-10, 9-11, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15, 14-16, 15-17, 16-18, 17-19, 또는 18-20개의 폴리에틸렌 글리콜 부분과 같은 범위에 속한다. 치환의 정도를 결정하는 방법은 예를 들어 델가도 등의 문헌에 언급되어 있다(Delgado et al., Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9:249-304, 1992).
실질적으로 비항원성 중합체, 바람직하게는 폴리(알킬렌 글리콜)를 포함하는 단백질 및 폴리펩타이드는, 예를 들어 미국특허 제5,428,128호; 미국특허 제6,127,355호; 및 미국특허 제5,880,131호에 기재되어 있다.
단백질 또는 폴리펩타이드에 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)의 공유결합 부착을 위하여, PEG의 하이드록실 말단 그룹이 먼저 반응성이 높은 작용기로 전환되어야 한다. 흔히 상기 공정을 "활성화(activation)"로 나타내며, 이에 의한 산물을 "활성화된 PEG(activated PEG)"로 명칭한다. 반응성이 높은 작용기로 말단이 보호된 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜(Methoxy poly(ethylene glycol))(mPEG)이 종종 사용된다. 상기 활성화된 PEG의 하나는 PEG (SS-PEG)의 숙시니미딜 숙시네이트(succinimidyl succinate) 유도체이다. 또한, 하기 문헌 Abuchowski et al., Cancer Biochem. Biophys. 7:175-186, 1984; 및 미국특허 제5,122,614호는 폴리(에틸렌 글리콜)-N-숙시니미드 카보네이트(poly(ethylene glycol)-N-succinimide carbonate) 및 이의 제조방법을 개시하고 있다.
본 발명을 수행하기 위해 사용될 수 있는 실질적으로 선택가능한 비-항원성 중합체는 덱스트란(dextran), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidones), 폴리사카라이드, 전분, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드, 또는 다른 유사한 비-면역원성 중합체와 같은 물질을 포함한다. 당업자라면 누구나 상기에 기술된 내용이 단지 예시하는데 불과하고, 본 발명의 사용에 적합한 중합체 물질의 특정한 유형으로 제한하려는 의도가 아님을 인식할 것이다.
본 발명의 하나의 목적에 있어서, 중합체는 하나 또는 그 이상의 아미노산에 반응하고 부착하기 위하여 기능화되거나 또는 활성화되고 난 뒤에 펩타이드 또는 단백질 분자내에 도입된다. 활성화됨으로써, 당업자라면 누구나 상기 중합체가 바람직한 반응성이 높은 그룹을 포함하는 것으로 기능화 된다는 것을 쉽게 이해할 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제4,179,337호 및 미국특허 제5,122,614호를 참조. 본 발명의 실시예에 있어서, 폴리(알킬렌 글리콜)의 하이드록실 말단 그룹이 반응성이 높은 작용기로 전환되고 활성화된다.
본 발명의 다른 목적에 있어서, 상기 중합체는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자내로 도입되기 앞서서 촉진제 부분(facilitator moiety)에 결합된다. 촉진제 부분은 리신과 같은 아미노산인 것이 바람직하나, 또한 비-아미노산 부분도 또한 사용될 수 있다. 이러한 측면에서, 알킬 또는 치환된 알킬과 같은 다기능(multifunction)의 유기 부분을 포함한다. 상기 부분은 아민과 같은 핵친화성(nucleophilic) 작용기 및 산과 같은 전자친화성 그룹(electrophilic group) 뿐만 아니라 적합한 기능화된 부위를 바람직한 중합체와 결합되도록 제조될 수 있다.
상기 촉진제 부분은 합성 동안에 펩타이드 또는 단백질 분자내로 중합체가 보다 용이하게 삽입되도록 한다. 예를 들어, 적당한 결합 제제(coupling agent)를 사용함으로써, 폴리(알킬렌 글리콜)(poly(alkylene glycols))은 촉진제 아미노산 또는 폴리펩타이드 또는 단백질에 있는 아미노산 잔기와 결합한다. 당업자에게 알려진 수 많은 적당한 결합 제제에 대해서는 드레보그 등의 문헌(Dreborg et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6(4):315-165, 1990, pp. 317-320)을 참조하라.
페길레이트된 PYY 펩타이드 및 작용제는 하기 일반 구조식을 가질 수 있다
Figure 112004012074518-pct00014
상기에서:
D는 PYY 펩타이드 또는 작용제의 잔기;
X는 전자받게(eltectron withdrawing) 그룹;
Y 및 Y'는 각각 O 또는 S;
(n)은 영(0) 또는 양의 정수(positive integer), 바람직하게는 1 내지 약 12;
R1 및 R2는 각각 H, C1-6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 및 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택;
R3은 실질적으로 비-항원성 중합체, C1-12 직선 또는 가지화된 알킬 또는 치환된 알킬, C5-8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 카복시알킬, 카보알콕시 알 킬, 디알킬아미노알킬(dialkylaminoalkyl), 페닐알킬, 페닐아릴 또는
Figure 112004012074518-pct00015
; 및
R4 및 R5는 각각 H, C1-6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬 및 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나 연결되어 사이클릭 C5-C7 링을 형성한다. 미국특허 제6,127,355호 참조.
일반적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸(neopentyl), 헥실(hexyl), 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸 및 이의 유사체를 포함하는 C1-6 알킬 그룹을 포함한다.
아릴그룹은 C6-14 아릴 그룹인 것이 바람직하고, 일반적으로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐(fluorenyl), 페난트릴(phenanthryl) 및 안트라실(anthracyl) 그룹을 포함한다.
일반적인 알킬 치환된 아릴 그룹은 그룹 Ph(CH2)n, 이때 n은 1-6, 예를 들어, 톨일(tolyl), o-, m-, 및 p-자일릴(p-xylyl), 에틸페닐, 1-프로필페닐, 2-프로필페닐, 1-부틸페닐, 2-부틸페닐, t-부틸페닐, 1-펜틸페닐, 2-펜틸페닐, 3-펜틸페닐을 포함하는 C1-6 알킬 그룹의 어느 하나에 의해 치환된 상기 아릴 그룹의 어느 하나를 포함한다.
일반적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜 틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸(cycloheptyl) 및 사이클로옥틸(cyclooctyl) 그룹을 포함하는 C3-8 사이클로 알킬 그룹을 포함한다.
일반적인 전자받게 그룹은 O, NR1, S, SO 및 SO2를 포함하며, 이때 R1은 상기에서 정의하였다.
PYY 길항제
또한, 본 발명은 Y 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. Y 수용체 길항제는 Y 수용체에 결합하여 Y 수용체 작용제(PYY, NPY, 또는 PP와 같은 것, 하기 표 1 내지 표 3 참조)의 생리학적 효과를 차단하는 물질(일반적으로 리간드)이다. 상기 길항제는 펩타이드 길항제 또는 PYY, NPY 또는 PP의 비-펩타이드 길항제가 될 수 있다.
펩타이드 길항제는 PYY, NPY 또는 PP 펩타이드 천연 아미노산 서열의 변형, 돌연변이, 절편, 및/또는 이의 변이체(예를 들어, N-말단 아미노산 및/또는 C-말단 카르복실 그룹의 결실, 아미노산 치환, 결실, 삽입 및 변형에 의한)를 포함하며, 이에 의해 펩타이드는 Y 수용체에 대한 길항제로 작용한다. 아울러, PYY, NPY, 또는 PP 아미노산 서열은 Y 수용체에 대해 길항제로 작용하는 융합 또는 키메라 단백질일 수 있다. 또한, 상기 펩타이드는 지질화(lipidation), 페길레이션(pegylation), 아미데이션(amidation), 글리코실레이션(glycosylation), 아실레이션(acylation), 설페이션(sulfation), 포스폴리레이션, 아세틸레이션 및 사이클리제이션(cyclization)과 같은 공정에 의해 변형될 수 있다.
Y 수용체에 대한 수많은 비-펩타이드 길항제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 본 발명에 기재된 것을 사용할 수 있다(하기 표 4 참조). 어떠한 공지된 PYY, NPY, 또는 PP 비-펩타이드 항진제가 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있다.
<표 4>
PYY 및 NPY 길항제
반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, Y 수용체의 길항제의 실례를 하기에 포함고 있다:
BIBO3304
참고문헌: Berglund, MM. Biochem. Pharmacol. 60(12):1815-22, Dec 15, 2000.
SR120819A
1-[2-[2-(2-나프틸설파모일)-3-페닐프로피온아미도]-3-[4-[N-[4-(디메틸아미노메틸)-시스-사이클로헥실메틸]아미노]페닐]프로피오닐] 피롤리딘, (S,R) 입체이성질체(1-[2-[2-(2-naphtylsulfamoyl)-3-phenylpropionamido]-3-[4-[N-[4-(dimethylaminomethyl)-cis-cyclohexylmethyl]amidino]phenyl]propiony l] pyrrolidine, (S,R) stereoisomer)
참고문헌: Berglund, MM. Biochem. Pharmacol. 60(12):1815-22, Dec 15, 2000.
BIIE0246
(S)-N2-[[1-[2-[4-[(R,S)-5,11-디하이드로-6(6h)-옥소디벤즈[b,e]아제핀-11-일]-1-페레라지닐]-2-옥소에틸]사이클로펜틸]아세틸]-N-[2-[1,2-디하이드로-3,5 (4H)-디옥소-1,2-디페닐-3H-1,2,4-트리아졸-4-일]에틸]-아르기닌아미드((S)-N2-[[1-[2-[4-[(R,S)-5,11-dihydro-6(6h)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-argininamid)
참고문헌: Malmstrom, Life. Sci. 69(17):1999-2005, Sep 14, 2001.
BIBP 3226
[(R)-N2-(디페닐아세틸)-N-[(4-하이드록시페닐)메틸]-D-아르기닌-아미드]([(R)-N2-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-D-arginine-amide]), 및 최근에 알려진 펩타이드 구조 [Ile-Glu-Pro-Orn-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2, 사이클릭 (2,4'), (2',4)-디아미드]([Ile-Glu-Pro-Orn-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2, cyclic (2,4'), (2',4)-diamide])
참고문헌: Doods, H.N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275(1):136-42, Oct, 1995.
BIBP 3435
참고문헌: Lundberg, J.M. and Modin, A. Br. J. Pharmacol. 116(7):2971-82, Dec, 1995.
H 394/84
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[스피로(인덴-4,1'-피페리딘-1-일)]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실릭산, 디메틸에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[spiro(indene-4,1'-piperidin-1-yl)]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethylester)
참고문헌: Malmstrom, R.E. Eur. J. Pharmacol. 418(1-2):95-104, Apr 20, 2001.
H 409/22
(2R)-5-([아미노(이미노)메틸]아미노)-2-[(2,2-디페닐아세틸)아미노]-N-[(IR)-1-(4-하이드록시페닐)에틸]-펜탄아미드((2R)-5-([amino(imino)methyl]amino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(IR)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-pentanamide)
참고문헌: Malmstrom, R.E. Life. Sci. 69(17):1999-2005, Sep 14, 2001.
1229U91
참고문헌: Schober, DA. Peptides 19(3):537-42, 1998.
L-152,804
참고문헌: Kanatani, A. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):169-73, May 27, 2000.
아미노알킬 치환된 피라졸로[1,5,-a]-1,5-피리미딘(Aminoalkyl substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines) 및 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines)
참고문헌: 미국특허 제6,372,743호
1,4-히다이드로피리딘의 알킬 및 사이클로알킬 유도체
(예를 들어, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[4-[[[[3-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보닐]아미노]부틸]-3,5-피리딘 디카르복실릭산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]butyl]-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester)
참고문헌: 미국특허 제6,444,675호
4-(3-치환된-페닐)-1,4-디하이드로피리딘(4-(3-substituted-phenyl)-1,4-dihydropyridine) 유도체
참고문헌: 미국특허 제5,635,503호
4-페닐-1,4-디하이드로피리딘의 스큐아레이트(squarate) 유도체
예를 들어, 1,4-디하이드로-4-[3-[[2-[[3-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]프로필]아미노]-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일]아미노]페닐]-2,3-디메틸-3,5-피리딘디카르복시산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[2-[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl]amino]phenyl]-2,3-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester)
참고문헌: 미국특허 제6,432,960호
치환된 아마이드 Y 수용체 길항제(substituted amide Y receptor antagonist)는, 예를 들어:
N-(4-디에틸아미노-페닐)-2-페닐-2-피리딘-4-일-아세트아마이드(N-(4-Diethylamino-phenyl)-2-phenyl-2-pyridin-4-yl-acetamide);
2-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-아세트아마이드(2-(4-Fluoro-phenyl)-2-pyridin-4-yl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-acetamide);
2-페닐-2-피리딘-4-일-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-아세트아마이드(2-Phenyl-2-pyridin-4-yl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-acetamide);
N-(4-디에틸아미노-페닐)-2-페닐-2-피리딘-2-일-아세트아마이드(N-(4- Diethylamino-phenyl)-2-phenyl-2-pyridin-2-yl-acetamide);
N-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-2,2-디페닐아세트아마이드(N-(6-Diethylamino-pyridin-3-yl)-2,2-diphenylacetamide);
N-(4-디에틸-설파모일-페닐)-2-페닐-2-피리딘-4-일-아세트아마이드(N-(4-Diethyl-sulfamoyl-phenyl)-2-phenyl-2-pyridin-4-yl-acetamide);
2,2-디페닐-N-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아마이드(2,2-Diphenyl-N-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-yl)-acetamide);
2,2-디페닐-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-아세트아마이드(2,2-Diphenyl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-acetamide);
N-[6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-2,2-다이페닐-아세트아마이드(N-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2,2-diphenyl-acetamide);
N-(4-디에틸설파모일-페닐)-2,2-디페닐-아세트아마이드(N-(4-Diethylsulfamoyl-phenyl)-2,2-diphenyl-acetamide); 및
N-(4-디메틸설파모일-페닐)-2,2-디페닐-아세트아마이드(N-(4-Dimethylsulfamoyl-phenyl)-2,2-diphenyl-acetamide)이다.
참고문헌: 미국특허 제6,407,120호
카바졸 Y 수용체 길항제(Carbazole Y receptor antagonist)는, 예를 들어:
2-디메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2- Dimethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
3-디에틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3-Diethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-플루오로-벤즈아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-fluoro-benzamide);
4-디메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-부티라마이드(4-Dimethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-butyramide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-하이드록시-2,2-디페닐-아세트아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-하이드록시-2-메틸-부티라마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-hydroxy-2-methyl-butyramide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-하이드록시-2-페닐-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide);
(R)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-하이드록시-2-페닐-프로피온아마이드((R)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide);
2-브로모-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-Bromo-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide); 및
3-디메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3- Dimethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamide)이다.
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
2-벤질아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-Benzylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
3-디페닐아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3-Diphenylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamide); 및
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenoxy)-propionamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-3-[메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미노]-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-[methyl-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-amino]-propionamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-3-(퀴놀린-7-일옥시)-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-(quinolin-7-yloxy)-propionamide); 및
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide)이다.
3-브로모-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3-Bromo-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamide);
N-(9-이소프로필-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Isopropyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide);
4-디메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N-메틸-부티라마이드(4-Dimethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N-methyl-butyramide);
N-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide);
1-하이드록시-사이클로프로판카르복실산(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아마이드(1-Hydroxy-cyclopropanecarboxylic acid(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amide); 및
2-(4-클로로)-벤질아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-(4-Chloro)-benzylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide)이다.
2-(4-플루오로)-벤질아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-(4-fluoro)-benzylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
(R)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-(1-페닐-에틸아미노)-아세트아마이드((R)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(1-phenyl-ethylamino)-acetamide);
(R)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-(1-(4-클로로)-페닐-에틸아미노)-아세트아마이드((R)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(1-(4-chloro)-phenyl-ethylamino)- acetamide);
2-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필아미노)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-(3-Diethylamino-2-hydroxy-propylamino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
2-(벤질-이소프로필-아미노)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-(Benzyl-isopropyl-amino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
N-3-브로모-(9-에틸-9H-카바졸-6-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-3-Bromo-(9-ethyl-9H-carbazol-6-yl)-trifluoroacetamide);
N-(9-에틸-6-포밀-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Ethyl-6-formyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide);
N-(9-에틸-6-하이드록시메틸-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Ethyl-6-hydroxymethyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-메탄설폰아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-methanesulfonamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-클로로메탄설폰아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-chloromethanesulfonamide);
2-브로모-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-Bromo-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide); 및
3-디메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3-Dimethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamide)이다.
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
2-벤질아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-benzylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
3-디페닐아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3-Diphenylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-propionamide;
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenoxy)-propionamide);
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-3-[메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미노]-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-[methyl-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-amino]-propionamide);
(N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-3-(퀴놀린-7-일옥시)-프로피온아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-3-(quinolin-7-yloxy)-propionamide);
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(9-에틸l-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
3-브로모-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로피온아마이드(3-Bromo-N-(9-ethyl- 9H-carbazol-3-yl)-propionamide); 및
N-(9-이소프로필-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(N-(9-Isopropyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide)이다.
4-디메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N-메틸-부티라마이드(4-Dimethylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N-methyl-butyramide);
N-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide);
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아마이드(1-Hydroxy-cyclopropanecarboxylic acid(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amide);
2-(4-클로로)-벤질아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-(4-Chloro)-benzylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide); 및
2-(4-플루오로)-벤질아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드(2-(4-fluoro)-benzylamino-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide)이다.
(R)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-(1-페닐-에틸아미노)-아세트아마이드((R)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(1-phenyl-ethylamino)-acetamide);
(R)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-(1-(4-클로로)-페닐-에틸아미노)-아세트아마이드((R)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(1-(4-chloro)-phenyl-ethylamino)-acetamide);
(R)-, (S)- 또는 (R)-과 (S)-2-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필아미노)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드의 혼합물((R)-, (S)- or a mixture of (R)- and (S)-2-(3-Diethylamino-2-hydroxy-propylamino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
(S)-N-(6-tert-부틸-9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필아미노)-아세트아마이드, 2-(벤질-이소프로필-아미노)-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아세트아마이드((S)-N-(6-tert-Butyl-9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(3-diethylamino-2-hydroxy-propylamino)-acetamide, 2-(Benzyl-isopropyl-amino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamide);
N-3-브로모-(9-에틸-9H-카바졸-6-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-3-Bromo-(9-ethyl-9H-carbazol-6-yl)-trifluoroacetamide);
N-(9-에틸-6-포밀-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Ethyl-6-formyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide); 및
N-(9-에틸-6-하이드록시메틸-9H-카바졸-3-일)-트리플루오로아세트아마이드(N-(9-Ethyl-6-hydroxymethyl-9H-carbazol-3-yl)-trifluoroacetamide)이다.
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-메탄설폰아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-methanesulfonamide); 및
N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-클로로메탄설폰아마이드(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-chloromethanesulfonamide)이다.
참고문헌: 미국특허 제6,399,631호
다양한 디하이드로피리딘(dihydropridine) 유도체:
참고문헌: 미국특허 제4,829,076호
4-(3-치환된-페닐)-1,4-디하이드로피리딘(4-(3-substituted-phenyl)-1,4-dihydropyridines)의 시아노구아니딘(Cyanoguanidine) 유도체
참고문헌: 미국특허 제6,001,836호
NPY Y5 수용체 길항제(NPY Y5 receptor antagonists)인 아마이드 유도체
참고문헌: 미국특허 제6,410,792호
4-페닐-1,4-디하이드로피리딘(4-phenyl-1,4-dihydropyridines)의 티오우레아(thiourea)가 연결된 피페라진(piperazine) 및 피페리딘(piperidine) 유도체는, 예를 들어:
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(3-메톡시페닐)피페리디닐]프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)piperidinyl]propyl]amino]carbonothioyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester),
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-페닐피페리디닐)프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산,디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-(4-phenylpiperidinyl)propyl]amino]carbonothioyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester), 및
1,4-디하이드로-4-[4-[[[[3-(4-사이클로헥실-1-피페라지닐)프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[4-[[[[3-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)propyl]amino]carbonothioyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester)이다.
1,4-디하이드로-4-[4-플루오로-3-[[[[3-(4-페닐피페리디닐)프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[4-fluoro-3-[[[[3-(4-phenylpiperidinyl)propyl]amino]carbonothioyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester),
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-메틸-1-피페리디닐)프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]-4-플루오로페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-(4-methyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonothioyl]amino]-4-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester),
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-에틸-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]-4-플루오로페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-(4-ethyl-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonothioyl]amino]-4-fluorophenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester),
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-프로필-1-피페리디닐)프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]-4-플루오로페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-(4-propyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonothioyl]amino]-4-fluorophenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester),
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-1,1-디메틸에틸)-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]-4-플루오로페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-[4-1,1-dimethylethyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonothioyl]amino]-4-fluorophenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester),
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(1-메틸에틸)-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]-4-플루오로페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(1-methylethyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonothioyl]amino]-4-fluorophenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester), 및
1,4-디하이드로-4-[4-[[[[3-(4-사이클로헥실-1-피페라지닐)프로필]아미노]카보노타이오일]아미노]-4-플루오로페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[4-[[[[3-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)propyl]amino]carbonothioyl]amino]-4-fluorophenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, dimethyl ester)이다.
참고문헌: 미국특허 제6,391,881호
신규 아릴 설폰아마이드(aryl sulfonamide) 및 설프아마이드(sulfamide) 화합물
참고문헌: 미국특허 제6,391,877호
Y 수용체 길항제인 아민 및 아마이드 유도체(Amine and amide derivative Y receptor antagonist)는, 예를 들어:
아미노-6-[(2-플루오로페닐설포닐)아미노]-N-[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]-(2S)-헥산아마이드 비스-하이드로클로라이드(Amino-6-[(2-fluorophenylsulfonyl)amino]-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthenyl]-(2S)-hexanamide bis-hydrochloride),
N-[5-아미노-6-[[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]아미노]헥실]-2-플루오로벤질설폰아마이드 트리스-하이드로클로라이 드(N-[5-amino-6-[[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalenyl]amino]hexyl]-2-fluorobenzenesulfonamide tris-hydrochloride),
N-[5-아미노-6-[[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]아미노]헥실]-2-플루오로벤질설폰아마이드 트리스-하이드로클로라이드(N-[5-amino-6-[[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalenyl]amino]hexyl]-2-fluorobenzenesulfonamide tris-hydrochloride),
(2S)-2-(아세틸아미노)-6-[(2-플루오로페닐설포닐)아미노]-N-[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]헥산아마이드 비스-하이드로클로라이드((2S)-2-(Acetylamino)-6-[(2-fluorophenylsulfonyl)amino]-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthenyl]hexanamide bis-hydrochloride),
(2S)-2-(아세틸아미노)-6-[(2-플루오로페닐설포닐)아미노]-N-[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]헥산아마이드 비스-하이드로클로라이드((2S)-2-(Acetylamino)-6-[(2-fluorophenylsulfonyl)amino]-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthenyl]hexanamide bis-hydrochloride),
(2S)-2-(아세트아미노)-6-[(2-플루오로벤질설포닐)아미노]-N-[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]헥산아마이드 비스-하이드로클로라이드((2S)-2-(Acetylamino)-6-[(2- fluorophenylsulfonyl)amino]-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthenyl]hexanamide bis-hydrochloride),
3-[(페닐설포닐)아미노]-N-[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-6-플루오로-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]-1-피롤리딘아세트아마이드 비스-트리플루오로아세테이트(3-[(Phenylsulfonyl)amino]-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalenyl]-1-pyrrolidineacetamide bis-trifluoroacetate),
4-옥소-1-페닐-N-[시스-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-아세트아마이드 비스-하이드로클로라이드(4-Oxo-1-phenyl-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-acetamide bis-hydrochloride),
트랜스-N-[2-(4-플루오로페닐)-3-(3-피리디닐)프로필]-4-[((2-플루오로페닐설포닐)아미노)메틸]-1-사이클로헥산아마이드 하이드로클로라이드(trans-N-[2-(4-fluorophenyl)-3-(3-pyridinyl)propyl]-4-[((2-fluorophenylsulfonyl)amino)methyl]-1-cyclohexanamide hydrochloride),
트랜스-N-[[[[[2-(4-플루오로페닐)-3-(3-피리디닐)프로필]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸]-2-플루오로벤젠설폰아마이드 비스-하이드로클로라이드(trans-N-[[[[[2-(4-fluorophenyl)-3-(3-pyridinyl)propyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-fluorobenzenesulfonamide bis-hydrochloride)이다.
참고문헌: 미국특허 제6,380,224호
알킬렌 디아민(Alkylene diamine)으로 치환된 피라졸로(1,5-a)-1,5-피리미딘(pyrazlo(1,5-a)-1,5-pyrimidine) 및 피라졸로(1,5-a)-1,3,5-트리아진(pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazine)은, 예를 들어:
2-{2-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-에틸아미노}-부탄-1-올(2-{2-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethylamino}-butan-1-ol);
N-{2-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-에틸}-N'-메틸-사이클로헥산-1,4-디아민(N-{2-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethyl}-N'-methyl-cyclohexane-1,4-diamine);
N-{2-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-에틸}-N'-에틸-사이클로헥산-1,4-디아민(N-{2-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethyl}-N'-ethyl-cyclohexane-1,4-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-ethane-1,2-diamine);
4-{2-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일아미노]-에틸아미노}-사이클로헥산올(4-{2-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethylamino}-cyclohexanol);
3-{2-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-에틸아미노}-프로판-1,2-디올(3-{2-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethylamino}-propane-1,2-diol);
N-{2-[3(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-에틸}-N'-이소부틸-사이클로헥산-1,4-디아민(N-{2-[3(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethyl}-N'-isobutyl-cyclohexane-1,4-diamine);
N-{2-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-에틸}-N-이소부틸-사이클로헥산-1,4-디아민(N-{2-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethyl}-N-isobutyl-cyclohexane-1,4-diamine);
4-{2-[3-(2,6-디클로로-4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-1-메틸-에틸아미노}-사이클로헥산올(4-{2-[3-(2,6-dichloro-4-ethoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-1-methyl-ethylamino}-cyclohexanol);
2-{2-[3-(2,6-디클로로-4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일아미노]-에틸아미노}-사이클로헥산올(2-{2-[3-(2,6-dichloro-4-ethoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethylamino}-cyclohexanol);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(4,4,4-trifluoro-butyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-ethoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2-trifluoromethyl-cyclohexyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(4-trifluoromethyl-cyclohexyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7- 일]-N-(2,2-디플루오로-에틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2,2-difluoro-ethyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2-fluoro-1-methyl-ethyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2-플루오로-사이클로헥실)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2-fluoro-cyclohexyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-에틸-피페리딘-5-a]피리미딘-7-일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-ethyl-piperidin-5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-19-피페리딘-4-일-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-19-piperidin-4-yl-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-에틸-피페리딘-3-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-ethyl-piperidin-3-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-N'-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에탄-1,2-디아민(N-(1-benzyl-pyrrolidin-3-yl)-N'-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-피리미딘-2-일-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-pyrimidin-2-yl-ethane-1,2-diamine);
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N'-[3-(2,4-디클로로-6-메톡시-페닐)-2,5-디에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에탄-1,2-디아민(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-N'-[3-(2,4-dichloro-6-methoxy-phenyl)-2,5-diethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethane-1,2-diamine);
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에탄-1,2-디아민(N-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-N'-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7- 일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-isopropyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-에틸-피페리딘-3-일-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-ethyl-piperidin-3-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7- 일]-N'-피페리딘-4-일-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-piperidin-4-yl-ethane-1,2-diamine);
N.sup.2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-1,2-디아민(N.sup.2-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-N'-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리딘-3-일-메틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-Dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyridin-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-Dichloro-4-methoxyphenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyridin-4-ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
3,5-디클로로-4-12,5-디메틸-7-[2-(1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-에틸아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-페놀(3,5-Dichloro-4-12,5-dimethyl-7-[2-(1-phenyl-pyrrolidin-3-ylamino)-ethylamino]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-phenol);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-퓨라졸로[1,5-a]피리미딘-7- 일]-N'-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dicloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-purazolo[1,5-a]pyrimdin-7-yl]-N'-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
3,5-디클로로-4-(2,5-디메틸-7-[2-(1-피리딘-2-일-e피페리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴(3,5-dichloro-4-(2,5-dimethyl-7-[2-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-ylamino)-ethylamino]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzonitrile);
N-[3-(2,6-디클로로-4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-ethoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-[3(2,6-디클로로-4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에탄-1,2-디아민(N-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-N'-[3(2,6-dichloro-4-ethoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-에틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]- N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-5-ethyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5이소프로필-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-5isopropyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-5-이소프로필-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,4-dichloro-phenyl)-5-isopropyl-2-methyl-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-ethoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-5이소프로필-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N2-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-5isopropyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N2-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-5-에틸-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘- 7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-5-ethyl-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin -2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2-methyl-5-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)5-에틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)5-ethyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-5-프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2-methyl-5-propylpyrazoio[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N2-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-2-methyl-5-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N2-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-에틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]- N.sup.2-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-5-ethyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N.sup.2-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane1,2-diamine);
N-[5-에틸-2-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[5-ethyl-2-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[5-에틸-2-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[5-ethyl-2-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6디클로로-4-에틸-페닐)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-ethynyl-phenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[2-메틸-5-프로필-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-(1피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[2-methyl-5-propyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'- (1-피리딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1-pyridin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디메틸-페닐)-5-에틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-Dimethyl-phenyl)-5-ethyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디메틸-페닐)-2-메틸-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-methyl-5-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디메틸-페닐)-2-메틸-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-NZ-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-5-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-NZ-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6디메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일)-프로판-1,2-디아민(N-[3-(2,6dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)-propane-1,2-diamine);
N-[3-(2,4-디메틸-페닐)-5-에틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N- (1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-ethyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methyl-5-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine); 및
1-[4-(1-{[3-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노]-메틸]-프로필아미노)피페리딘-1-일]-에탄온(1-[4-(1-{[3-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-methyl]-propylamino)piperidin-1-yl]-ethanone)이다.
N-[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피라미딘-7-일]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-에탄-1,2디아민(N-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-ethane-1,2diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N'-[2-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-[2-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-ethyl]-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-[2-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-에틸]-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-[2-(4-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl]-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,a]피리미딘-7-일]-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,a]pyrimidin-7-yl]-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-ethane-1,2-diamine);
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-ethane-1,2-diamine); 및
N-[3-(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-에탄-1,2-디아민(N-[3-(2,6-dichloro-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-(2-pyridin4-yl-ethyl)-ethane-1,2-diamine)이다.
참고문헌: 미국특허 제6,372,743호
Y 길항제인 스피로이소퀴놀린(spiroisoquinolinone) 유도체는, 예를 들어:
2-(3-클로로프로필)-2-페닐-1,3-다이옥솔란(2-(3-Chloropropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolane),
2-(3-클로로프로필)-2-(4-메톡시페닐)-1,3-다이옥솔란(2-(3-Chloropropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolane),
2-(3-클로로프로필)-2-(4-페녹시페닐)-1,3-다이옥솔란(2-(3-Chloropropyl)-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-dioxolane),
2-(3-클로로프로필)-2-(4-브로모페닐)-1,3-다이옥솔란(2-(3-Chloropropyl)-2-(4-bromophenyl)-1,3-dioxolane),
2-(3-클로로프로필)-2-(4-클로로페닐)-1,3-다이옥솔란(2-(3-Chloropropyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolane),
N-3-클로로프로필-N-메틸벤젠메탄아민 하이드로클로라이드(N-3-Chloropropyl-N-methylbenzenemethanamine Hydrochloride),
N-(3-클로로프로필)-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민 하이드로클로라이드(N-(3- Chloropropyl)-N-(phenylmethyl)benzenemethanamine Hydrochloride),
N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤젠메탄아민(N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylbenzenemethanamine),
클로로-1-(4-페녹시페닐)에탄온(Chloro-1-(4-phenoxyphenyl)ethanone),
3-클로로-1-(4-페녹시페닐)프로판온(3-Chloro-1-(4-phenoxyphenyl)propanone),
1'-[3-(4-페녹시페닐)-3-옥소프로필]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘 -3-(4H)-온 하이드로클로라이드(1'-[3-(4-Phenoxyphenyl)-3-oxopropyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one Hydrochloride),
1'-[3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로필]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온](1'-[3-(4-Bromophenyl)-3-oxopropyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one]),
1'-[2-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-2-옥소에틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온](1'-[2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-2-oxoethyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one]),
1'-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온](1'-[2-(4-Bromophenyl)-2-oxoethyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one]),
1'-[2-(4-페녹시페닐)-2-옥소에틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온], 하이드로클로라이드(1'-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2- oxoethyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one], Hydrochloride),
1'-[2-(비스(페닐메틸)아미노]에틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 디하이드로클로라이드(1'-[2-[Bis(phenylmethyl)amino]ethyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Dihydrochloride),
1'-(4-페닐-4-옥소부틸)스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-(4-Phenyl-4-oxobutyl)spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxobutyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[4-(4-페녹시페닐)-4-옥소부틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[4-(4-Phenoxyphenyl)-4-oxobutyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[4-(4-브로모페닐)-4-옥소부틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온](1'-[4-(4-Bromophenyl)-4-oxobutyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one]),
1'-[4-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[4-(4-Chlorophenyl)-4-oxobutyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[2-[(1,1'-바이페닐)-3-일]-2-옥소에틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[2-[(1,1'-Biphenyl)-3-yl]-2-oxoethyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[3-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-3-옥소프로필]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[3-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3-oxopropyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[4-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-2-옥소부틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[4-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-4-oxobutyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
1'-[2-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-2-하이드록시에틸]스피로[이소퀴놀린-1-(2H)-4'-피페리딘-3-(4H)-온] 하이드로클로라이드(1'-[2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-2-hydroxyethyl]spiro[isoquinoline-1-(2H)-4'-piperidine-3-(4H)-one] Hydrochloride),
참고문헌: 미국특허 제6,348,472호
Y 수용체 길항제인 트리아진(Triazine) 유도체는, 예를 들어:
N1-{[4-({[4-(이소프로필아미노)-6-(메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-(Isopropylamino)-6-(methylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(에틸아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(ethylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfenamide),
N1-{[4-({[4,6-디(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4,6-Di(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(isopropylamino)-6-(propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide,
N1-[4-([4-(부틸아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(butylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(사이클로부틸아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4- (cyclobutylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(사이클로프로필아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(cyclopropylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-(펜틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(isopropylamino)-6-(pentylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-[(2-시아노에틸)아미노]-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-[(2-cyanoethyl)amino]-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-[(4-(이소프로필아미노)-6-((2-메톡시에틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노)메틸]사이클로헥실메틸)-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-[(4- (isopropylamino)-6-((2-methoxyethyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino)methyl]cyclohexylmethyl)-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-[(4-(이소프로필아미노)-6-((3-메톡시프로필)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노)메틸]사이클로헥실메틸)-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-(4-[(4-(isopropylamino)-6-[(3-methoxypropyl)amino]-1,3,5-triazin-2-ylamino)methyl]cyclohexylmethyl)-1-naphthalenesulfonamide),
N1-{[4-({[4-}[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-}[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-[3-(1H-1-이미다졸일)프로필]아미노-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-[3-(1H-1-imidazolyl)propyl]amino-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-({4-[({4-(이소프로필아미노)-6-1(4-메톡시펜에틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)메틸]사이클로헥실}메틸)-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-({4-[({4-(isopropylamino)-6-1(4-methoxyphenethyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)methyl]cyclohexyl}methyl)-1-naphthalenesulfonamide),
N1-{[4-({[4-(디메틸아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4- (dimethylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-[에틸(메틸)아미노]-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-[ethyl(methyl)amino]-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(디에틸아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(diethylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-테트라하이드로-1H-1-피롤일-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(isopropylamino)-6-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-(4-[(4-(이소프로필아미노)-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)테트라하이드로-1H-1-피롤일]-1,3,5-트리아진-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸)-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-(4-[(4-(isopropylamino)-6-[(2S)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-1H-1-pyrrolyl]-1,3,5-triazin-2-ylamino)methyl]cyclohexylmethyl)-1-naphthalenesulfonamide),
N1-{[4-({[4-(이소프로필아미노)-6-피페리디노-1,3,5-트리아진-2]일아미노} 메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-(isopropylamino)-6-piperidino-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-napnthalenesulfonamide),
N1-4-([4-(이소프로필아미노)-6-(2-메틸피페리디노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-4-([4-(isopropylamino)-6-(2-methylpiperidino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-(isopropylamino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-{[4-({[4-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1,4-옥사진안-4-일]-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-1,4-oxazinan-4-yl]-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-[4-([4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-naphthalenesulfonamide),
N1-{[4-({[4-(4-아세틸피페라지노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2- 일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-(4-acetylpiperazino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amnio}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-{[4-({[4-(이소프로필아미노)-6-(4-이소프로필피페라지노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-(isopropylamino)-6-(4-isopropylpiperazino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N1-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-(tert-부틸)-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-(tert-butyl)-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(1-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-2-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin- 2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-2-fluoro-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-2-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-2-methyl-1-benzenesulfonamide),
N3-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-3-피리딘설폰아마이드(N3-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-3-pyridinesulfonamide),
N1-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-메톡시-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-methoxy-1-benzenesulfonamide),
N5-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-설폰아마이드(N5-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-sulfonamide),
N2-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-2-티오펜에설폰아마이드(N2-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-2-thiophenesulfonamide),
N4-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-메틸-1H-4-이미다졸설폰아마이드(N4-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-methyl-1H-4- imidazolesulfonamide),
N1-4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-methyl-1-benzenesulfonamide),
N5-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-5-설폰아마이드(N5-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-2,1,3-benzothiadiazole-5-sulfonamide),
N8-[4-([4,6-디(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)시클로헥실]메틸-8-퀴놀린설폰아마이드-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸메탄설폰아마이드(N8-[4-([4,6-di(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-8-quinolinesulfonamide-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methylmethanesulfonamide);
N1-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-테트라하이드로-1H-1-피롤일-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-피롤리딘설폰아마이드(N1-[4-([4-(isopropylamino)-6-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-pyrrolidinesulfonamide),
N4-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-모르폴린설폰아마이드(N4-[4-([4-(isopropylamino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-morpholinesulfonamide),
N1-[4-([4-(이소프로필아미노)-6-피페리디노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-1-피페리딘설폰아마이드(N1-[4-([4-(isopropylamino)-6-piperidino-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-1-piperidinesulfonamide),
N1-[(4-[(4,6-디테트라하이드로-1H-1-피롤일-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]메틸사이클로헥실)메틸]-4-(tert-부틸)-1-벤젠설폰아마이드(N1-[(4-[(4,6-ditetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1,3,5-triazin-2-yl)amino]methylcyclohexyl)methyl]-4-(tert-butyl)-1-benzenesulfonamide),
N-사이클로프로필-N'-[4-([4-(사이클로프로필아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸설프아마이드(N-cyclopropyl-N'-[4-([4-(cyclopropylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methylsulfamide),
N'-[4-([4-(사이클로프로필아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-N,N-디메틸설프아마이드(N'-[4-([4-(cyclopropylamino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-N,N-dimethylsulfamide),
N1-{[4-({[4-클로로-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}메틸)사이클로헥실]메틸}-1-나프탈렌설폰아마이드(N1-{[4-({[4-chloro-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amnio}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide),
N'-[(4-[(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸사이클로헥실)메틸]-N,N-디메틸설프아마이드(N'-[(4-[(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)amino]methylcyclohexyl)methyl]-N,N-dimethylsulfamide),
N1-[4-([4-클로로-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-(tert-부틸)-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4-chloro-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-(tert-butyl)-1-benzenesulfonamnide),
N1-[4-([4-(사이클로프로필아미노)-6-테트라하이드로-1H-1-피롤일-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4-(cyclopropylamino)-6-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide),
N'-((4-(((4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)메틸)사이클로헥실)메틸)-N,N-디메틸설프아마이드(N'-((4-(((4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino)methyl)cyclohexyl)methyl)-N,N-dimethylsulfamide),
N1-[(4-([(4,6-디테트라하이드로-1H-1-피롤일-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸사이클로헥실)메틸]-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-[(4-[(4,6-ditetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1,3,5-triazin-2-yl)amino]methylcyclohexyl)methyl]-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-([4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-([4- (cyclopropylamino)-6-(2-pyridyl)-1,3,5-triazin-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide),
N1-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide),
N2,N4-디에틸-N6-[5-(1H-1-피라졸일)펜틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(N2,N4-diethyl-N6-[5-(1H-1-pyrazolyl)pentyl]-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine),
N2,N4-디에틸-N6-[3-(1H-1-이미다졸일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(N2,N4-diethyl-N6-[3-(1H-1-imidazolyl)propyl]-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine),
N2,N4-디에틸-N6-(2-피리딜메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(N2,N4-diethyl-N6-(2-pyridylmethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine)
참고문헌: 미국특허 제6,340,683호
Y 수용체 길항제인 트리사이클릭 화합물(Tricyclic compound)은, 예를 들어:
트랜스-N2-(4-디메틸아미노설포닐아미노메틸)사이클로헥실-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Dimethylaminosulfonylaminomethyl)yclohexyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{5-(디메틸아미노설포닐-아미노)펜틸}아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-{5-(dimethylaminosulfonyl-amino)pentyl}amino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-2-(5-(2-플루오로페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-2-(5-(2-fluorophenyl)sulfonylamino)pentylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(1-나프틸)설포닐아미노)-펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(1-naphthyl)sulfonylamino)-pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(메탄설포닐아미노)부틸)아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(methanesulfonylamino)-butyl)amino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(디메틸아미노설포닐-아미노)부틸)아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(dimethylaminosulfonyl-amino)butyl)amino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-2-(4-(2-플루오로페닐)설포닐아미노)부틸아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-2-(4-(2-fluorophenyl)sulfonylamino)butylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-((S)-메톡시메틸)-피롤리딘-1-일)설포닐)페닐아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-((2(S)- methoxymethyl)-pyrrolidine-1-yl)sulfonyl)phenylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(메틸설포닐아미노)-펜틸)아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(methylsulfonylamino)-pentyl)amino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(메틸설포닐아미노-메틸)사이클로헥실)아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(methylsulfonylamino-methyl)cyclohexyl)amino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)설포닐아미노)펜틸아미노)-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(2,4-difluorophenyl)sulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(이소프로필설포닐아미노)-펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-isopropylsulfonylamino)-pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(디에틸아미노설포닐-아미노)펜틸)아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(diethylaminosulfonyl-amino)pentyl)amino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(2-메톡시-5-메틸페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(2-methoxy-5-methylphenyl)sulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-2-(5-벤질설포닐아미노)펜틸아미노-9-플루오로-4,5-디하이드로-3-티 아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-2-(5-benzylsulfonylamino)pentylamino-9-fluoro-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-2-(5-(3,4-디플루오로페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-9-플루오로-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-2-(5-(3,4-difluorophenyl)sulfonylamino)pentylamino-9-fluoro-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(4-메톡시페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(2-티에닐)설포닐아미노)-펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(2-thienyl)sulfonylamino)-pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-2-(5-(2-트리플루오로에틸)설포닐아미노)펜틸아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-2-(5-(2-trifluoroethyl)sulfonylamino)pentylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-2-(5-에틸설포닐아미노)펜틸아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-2-(5-ethylsulfonylamino)pentylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-2-(4-디에틸아미노설포닐아미노)부틸아미노-9-플루오로-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-2-(4-diethylaminosulfonylamino)butylamino-9- fluoro-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(1-메틸이미다졸-4-일)설포닐아미노)펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)설포닐아미노)펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)sulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-아미노설포닐아미노)펜틸아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-aminosulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-2-(4-(2-플루오로페닐)설포닐아미노-메틸)사이클로헥실아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-aza-9-fluoro-2-(4-(2-fluorophenyl)sulfonylamino-methyl)cyclohexylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]-azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{4-(4-메톡시페닐)-설포닐아미노메틸}사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-{4-(4-methoxyphenyl)-sulfonylaminomethyl}cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-(2,6-디플루오로페닐설포닐)아미노메틸)사이클로헥실-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타-[d][1,3]-티아졸-2-아민(trans-N2- (4-(2,6-Difluorophenylsulfonyl)aminomethyl)cyclohexyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta-[d][1,3]-thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-2-{4-벤질설포닐아미노메틸}사이클로헥실아미노-9-플루오로-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-2-{4-benzylsulfonylaminomethyl}cyclohexylamino-9-fluoro-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-(2-티에닐설포닐)아미노메틸)사이클로헥실-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]-티아졸-2-아민(trans-N2-(4-(2-Thienylsulfonyl)aminomethyl)cyclohexyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-N2-(4-에틸설포닐아미노메틸)사이클로헥실-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Ethylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{4-(1-메틸이미다졸일-4-일)설포닐아미노메틸}사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-{4-(1-methylimidazolyl-4-yl)sulfonylaminomethyl}cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)설포닐아미노메틸}사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9- fluoro-4,5-dihydro-2-{4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)sulfonylaminomethyl}cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-디에틸아미노설포닐아미노)-사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-diethylaminosulfonylamino)-cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino)-cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(2-티에닐)설포닐-아미노)-사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(2-thienyl)sulfonyl-amino)-cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)설포닐아미노)-사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)sulfonylamino)-cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-설포닐아미노)부틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)-sulfonylamino)butylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-2-{4-(3,4-디플루오로페닐)설포닐-아미노메틸}사이클로헥실아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-2- {4-(3,4-difluorophenyl)sulfonyl-aminomethy}cyclohexylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-2-{4-트리플루오로메틸설포닐아미노메틸}사이클로헥실아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-2-{4-trifluoromethylsulfonylaminomethyl}cyclohexylamino-4,5-dihydro-3-thiabenzo[e]-azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-2-{4-(2-플루오로)페닐설포닐아미노}-사이클로헥실메틸아미노-4,5-디하이드로-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-2-{4-(2-fluoro)phenylsulfonylamino}-cyclohexylmethylamino-4,5-dihydro-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-메틸설포닐아미노)사이클로메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]-티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Methylsulfonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine):
트랜스-N2-(4-아미노)사이클로메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]-티아졸-2-아민디하이드로클로라이드(trans-N2-(4-amino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-aminedihydrochloride)의 혼합물;
트랜스-N2-(4-아미노설포닐아미노)사이클로헥실메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4- Aminosulfonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-N2-(4-아미노)사이클로메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]-티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Amino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-N2-(4-아미노설포닐아미노)사이클로메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Aminosulfonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(9-Fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine): 6-브로모-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-5-온(6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-one);
N1-(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)-5-브로모펜탄아마이드(N1-(9-Fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)-5-bromopentanamide);
1-5-[(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)amino]-5-옥소펜틸-1,2-트리아자디엔-2-이움(1-5-[(9-Fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentyl-1,2-triazadien-2-ium);
N1-(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)-5-아미노펜탄아마이드(N1-(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)-5-aminopentanamide);
N1-(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)-5-[(메틸설포닐)아미노]펜탄아마이드(N1-(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)-5-[(methylsulfonyl)amino]pentanamide);
트랜스-N2-(4-아미노설포닐아미노메틸)사이클로헥실-4,5-디하이드로-벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Aminosulfonylaminomethyl)cyclohexyl-4,5-dihydro-benzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-N2-(4-메틸설포닐아미노메틸)사이클로헥실-4,5-디하이드로-벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Methylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl-4,5-dihydro-benzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-2-{4-(2-메톡시-5-메틸)페닐-설포닐아미노메틸}사이클로헥실아미노-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-2-{4-(2-methoxy-5-methyl)phenyl-sulfonylaminomethyl}cyclohexylamino-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
N1-(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]-티아졸- 2-일)-5-[(2-메톡시-5-메틸페닐)설포닐]-아미노펜탄아마이드(N1-(9-Fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]-thiazol-2-yl)-5-[(2-methoxy-5-methylphenyl)sulfonyl]-aminopentanamide);
N1-(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]-티아졸-2-일)-5-아미노펜탄아마이드(N1-(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]-thiazol-2-yl)-5-aminopentanamide);
트랜스-N2-(4-메틸설포닐아미노)사이클로헥실메틸-4,5-디하이드로-벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Methylsulfonylamino)cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-benzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-2-{4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-설포닐아미노}사이클로헥실메틸아미노-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-2-{4-(2-methoxy-5-methylphenyl)-sulfonylamino}cyclohexylmethylamino-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-에틸설포닐아미노)사이클로헥실메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Ethylsulfonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{4-이소프로필설포닐아미노}사이클로헥실메틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro- 2-{4-isopropylsulfonylamino}cyclohexylmethylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(3-피리딜필설포닐아미노)사이클로헥실)아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(3-pyridylsulfonylamino)cyclohexyl)amino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(5-(3-피리딜)설포닐아미노)펜틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(5-(3-pyridyl)sulfonylamino)pentylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(3-피리딜)설포닐아미노)부틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(3-pyridyl)sulfonylamino)butylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{2-(2-메틸설포닐아미노)에톡시}에틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-{2-(2-methylsulfonylamino)ethoxy}ethylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{2-[2-(2-메톡시-5-메틸페닐)설포닐아미노]에톡시}에틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-{2-[2-(2-methoxy-5-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxy}ethylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(3-피리딜)설포닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(3-pyridyl)sulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-에틸설포닐아미노)사이클로헥실메틸-8-메톡시-4,5-디하이드로-벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Ethylsulfonylamino)cyclohexylmethyl-8-methoxy-4,5-dihydro-benzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-8-메톡시-2-{4-메틸설포닐-아미노)사이클로헥실메틸아미노-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-8-methoxy-2-{4-methylsulfonyl-amino)cyclohexylmethylamino-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-{4-(3-피리딜)설포닐아미노}사이클로헥실메틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-{4-(3-pyridyl)sulfonylamino}cyclohexylmethylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-9-메톡시-2-{4-메틸설포닐-아미노)사이클로헥실메틸아미노-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-9-methoxy-2-{4-methylsulfonyl-amino}cyclohexylmethylamino-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-에틸설포닐아미노)사이클로헥실메틸-9-메톡시-4,5-디하이드로-벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Ethylsulfonylamino)cyclohexylmethyl-9-methoxy-4,5-dihydro-benzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-N2-(4-메틸설포닐아미노)사이클로헥실메틸-7-메톡시-4,5-디하이드로- 벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-아민하이드로클로라이드(trans-N2-(4-Methylsulfonylamino)cyclohexylmethyl-7-methoxy-4,5-dihydro-benzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine hydrochloride);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-7-메톡시-2-{4-디메틸아미노설포닐아미노}사이클로헥실메틸아미노-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-7-methoxy-2-{4-dimethylaminosulfonylamino}cyclohexylmethylamino-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-N2-(4-디메틸포스포닐아미노)사이클로헥실메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-(4-Dimethylphosphonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-N2-(4-에톡시카보닐아미노)사이클로헥실메틸-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민하이드로클로라이드(trans-N2-(4-Ethoxycarbonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine hydrochloride);
1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(2-(2-이소프로필설포닐아미노)-에톡시)에틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(2-(2-isopropylsulfonylamino)-ethoxy)ethylamino-3-thia-benzo[e]-azulene);
2-(4-메틸설포닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-4H-크로메노[4,3-d]티아졸(2-(4-Methylsulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-4H-chromeno[4,3-d]thiazole);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-8-메톡시-2-(4-메틸설포닐-아미노)사이클로헥실메틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-8-methoxy-2-(4-methylsulfonyl-amino)cyclohexylmethylamino-3-thia-benzo[e]-azulene);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-8-메톡시-2-(4-메틸설포닐-아미노메틸)사이클로헥실메틸아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-8-methoxy-2-(4-methylsulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]-azulene);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-2-(4-이소프로필설포닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-8-메톡시-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-2-(4-isopropylsulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-8-methoxy-3-thia-benzo[e]-azulene);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-2-(4-메틸설포닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-7-메톡시-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-2-(4-methylsulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-7-methoxy-3-thia-benzo[e]-azulene);
트랜스-1-아자-4,5-디하이드로-2-(4-에틸카보닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-9-플루오로-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-4,5-dihydro-2-(4-ethylcarbonylaminomethyl)cyclohexylamino-9-fluoro-3-thia-benzo[e]azulen);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(4-모르폴리닐)설포닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(4-morpholinyl)-sulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(2-메톡시)에톡시-카보닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌2-메톡시에틸N-(t4-[(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]-사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-카바메이트(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(2-methoxy)ethoxy-carbonylaminomethyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene 2-methoxyethylN-(t4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]-cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl) amino]cyclohexyl}methyl)-carbamate);
tert-부틸-N-[(4-{[(벤조일아미노)카보티오일]아미노}사이클로헥실)메틸]카바메이트(tert-butyl-N-[(4-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}cyclo-hexyl)methyl]carbamate);
tert-부틸-N-({4-[(아미노카보티오일]아미노}사이클로헥실)메틸]카바메이트(tert-butyl-N-({4-[(aminocarbothioyl)amino]cyclohexyl}-methyl)carbamate);
6-브로모-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-5-온(6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-one);
tert-부틸-N-({4-[(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]-사이클로헵타-[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-카바메이트(tert-Butyl-N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]-cyclohepta-[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]cyclohexyl}methyl)-carbamate);
트랜스-N2-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(trans-N2-[4- (Aminomethyl)cyclohexyl]-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(2-메톡시)에톡시-카보닐아미노메틸)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]아줄렌2-메톡시에틸N-({4-[(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-카바메이트(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(2-methoxy)ethoxy-carbonylaminomethyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene2-methoxyethylN-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]cyclohexyl}-methyl)carbamate);
트랜스-N2-(4-(1-모르폴리닐설포닐아미노메틸)사이클로헥실-8-메톡시-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민하이드로클로라이드(trans-N2-(4-(1-Morpholinylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl-8-methoxy-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine hydrochloride);
3-({4-[(9-프루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-1,3-옥사졸란-2-온(3-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]cyclohexyl}methyl)-1,3-oxazolan-2-one);
2-클로로에틸-N-({4-[(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]-사이클로헵타-[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-카바메이트(2-chloroethyl-N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]-cyclohepta[d][1,3]thiazol-2- yl)amino]cyclohexyl}methyl)-carbamate);
3-({4-[(9-프루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-1,3-옥사졸란-2-온(3-({4-[(9-Fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]cyclohexyl}methyl)-1,3-oxazolan-2-one);
N1-({4-[(9-프루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)-2-메톡시아세트아마이드(N1-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]cyclohexyl}methyl)-2-methoxyacetamide);
N1-({4-[(9-프루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]사이클로헥실}메틸)아세트아마이드(N1-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]-cyclohepta-[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]cyclohexyl}methyl)acetamide);
트랜스-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(N-프로필포름아미도)메틸)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(N-propylformamido)methyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
트래늣-1-아자-9-플루오로-4,5-디하이드로-2-(4-(N-이소프로필포름아미도)메틸)사이클로헥실아미노-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(N-isopropylformamido)methyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene);
N1-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)메 틸사이클로헥실}-2-메톡시아세트아마이드(N1-{4-[(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}-2-methoxyacetamide);
벤질-N-(4-{[(아미노카보티오일)아미노]메틸}사이클로헥실)-카바메이트(Benzyl-N-(4-{[(aminocarbothioyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbamate);
벤질-N-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]-티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}카바메이트(Benzyl-N-{4-[(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]-thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}carbamate);
N2-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d]][1,3]티아졸-2-아민(N2-[(4-aminocyclohexyl)methyl]-4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
N-{[4-(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)]사이클로헥실]메틸}-N-프로필포름아마이드(N-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-N-propylformamide);
N1-{[4-(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)]사이클로헥실]메틸}프로판아마이드(N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)]cyclohexyl]methyl}propanamide);
N2-{4-[(프로필아미노)사이클로헥실)메틸]-4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오 [4,5-d]][1,3]티아졸-2-아민(N2-{4-[(Propylamino)cyclohexyl)methyl]-4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
N-{[4-(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)]사이클로헥실]메틸}-N-프로필포름아마이드(N-{[4-(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-N-propylformamide);
N-{4-[4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)]메틸]사이클로헥실}-N-(2-메톡시에틸)포름아마이드(N-{4-[(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}-N-(2-methoxyethyl)formamide);
N2-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]사이클로헥실}메틸)-4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d]][1,3]티아졸-2-아민(N2-({4-[(2-methoxyethyl)amino]cyclohexyl}methyl)-4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
N-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}-N-(2-메톡시에틸)포름아마이드(N-{4-[(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}-N-(2-methoxyethyl)formamide);
트랜스-1-아자-2-(4-(n(에틸)포름아미도)사이클로헥실)메틸-아미노-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-1-Aza-2-(4-(n- (ethyl)formamido)cyclohexyl)methyl-amino-4,5-dihydro-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
트랜스-2-(4-아세트아미도)사이클로헥실메틸아미노-1-아자-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-벤조[e]-아줄렌(trans-2-(4-Acetamido)cyclohexylmethylamino-1-aza-4,5-dihydro-6-oxa-3-thia-benzo[e]azulene);
벤질-N-[4-({[(벤조일아미노)카보티오일]아미노}메틸)사이클로헥실]카바메이트(Benzyl-N-[4-({[(benzoylamino)carbothioyl]amino}methyl)cyclohexyl]carbamate);
벤질-N-(4-{[(아미노카보티오)아미노]메틸}사이클로헥실)카바메이트(Benzyl-N-(4-{[(aminocarbothioyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbamate);
벤질-N-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]-티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}카바메이트(Benzyl-N-{4-[(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]-thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}carbamate);
N2-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d]][1,3]티아졸-2-아민(N2-[(4-aminocyclohexyl)methyl]-4,5-dihydrobenzo[2,3]-oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine)
N1-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]-티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}아세트아마이드(N1-{4-[(4,5-dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]-thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}acetamide);
N2-{[(4-(에틸아미노)사이클로헥실]메틸}-4,5-디하이드로벤조-[2,3]옥세핀오[4,5-d]][1,3]티아졸-2-아민(N2-{[4-(Ethylamino)cyclohexyl]methyl}-4,5-dihydrobenzo-[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
N-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}-N-에틸포름아마이드(N-{4-[(4,5-Dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}-N-ethylformamide);
N-(4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}-N-프로필포름아마이드(N-(4-[(4,5-Dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}-N-propylformamide);
N2-{[4-(프로필아미노)사이클로헥실]메틸}-4,5-디하이드로벤조-[2,3]옥세핀오[4,5-d]][1,3]티아졸-2-아민(N2-{[4-(propylamino)cyclohexyl]methyl}-4,5-dihydrobenzo-[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amine);
N-{4-[(4,5-디하이드로벤조[2,3]옥세핀오[4,5-d][1,3]티아졸-2-일아미노)메틸]사이클로헥실}-N-프로필포름아마이드(N-{4-[(4,5-Dihydrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}-N-propylformamide);
N1-{4-[(9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]벤질}-2-메톡시아세트아마이드(N1-{4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]benzyl}-2-methoxyacetamide);
N-{4-[(9-프루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일)아미노]벤질}메탄설폰아마이드(N-{4-[(9-Fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)amino]benzyl}methanesulfonamide);
N2-[4-(아미노메틸)페닐]-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-벤조[6,7]사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민(N2-[4-(Aminomethyl)phenyl]-9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine)
참고문헌: 미국특허 제6,225,330호
Y 수용체 길항제인 바이사이클릭 화합물(Bicyclic compound)은, 예를 들어:
2-(5-디에틸아미노설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)-티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-Diethylaminosulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)-thiazole hydrogen chloride)
4-(2-피리딜)-2-(5-(2-티에닐)설포닐아미노펜틸)-아미노-티아졸 하이드로젠 클로라이드(4-(2-Pyridyl)-2-(5-(2-thienyl)sulfonylaminopentyl)-amino-thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(2-플루오로페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)-티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(2-Fluorophenyl)sulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)-thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(4-메톡시페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(4-Methoxyphenyl)sulfonylamino)pentylamino-4-(2- pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)-티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)sulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(3,4-디플루오로페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(3,4-Difluorophenyl)sulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(2-메톡시-5-메톡시페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(2-Methoxy-5-methylphenyl)sulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(벤질설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(Benzylsulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(에틸설포닐아미노)펜틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(Ethylsulfonylamino)pentyl)amino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(트리플루오로메틸설포닐아미노)펜틸)아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(Trifluoromethylsulfonylamino)pentyl)amino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(아미노설포닐아미노)펜틸)아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(Aminosulfonylamino)pentyl)amino-4-(2-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(2-플루오로페닐)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(3-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(2-Fluorophenyl)sulfonylamino)pentylamino-4-(3-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(3-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)sulfonylamino)pentylamino-4-(3-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(2-메톡시-5-메틸)페닐설포닐아미노)펜틸아미노-4-(3-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(2-Methoxy-5-methyl)phenylsulfonylamino)pentylamino-4-(3-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(2-플루오로)페닐설포닐아미노)펜틸아미노-4-(4-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(2-Fluoro)phenylsulfonylamino)pentylamino-4-(4-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)설포닐아미노)펜틸아미노-4-(4-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)sulfonylamino)pentylamino-4-(4-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
2-(5-(2-메톡시-5-메틸)페닐설포닐아미노)펜틸아미노-4-(4-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(2-(5-(2-Methoxy-5-methyl)phenylsulfonylamino)pentylamino- 4-(4-pyridyl)thiazole hydrogen chloride)
N1-{5-[(4-벤조[b]티오펜-2-일-1,3-티아졸-2-일)아미노]-펜틸}-2-메톡시-5 -메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-{5-[(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-pentyl}-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
N1-(5-{[4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-펜틸)-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠-설폰아마이드(N1-(5-{[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}pentyl)-2-methoxy-5-methyl-1-benzene-sulfonamide)
N1-(4-{[4-5-페닐-3-이소옥사졸일)-1,3-티아졸-2-일)아미노}-펜틸)-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-(4-{[4-(5-Phenyl-3-isoxazolyl)-1,3-thiazol-2-yl)amino}-pentyl)-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
N1-(5-{[4-(3-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜틸)-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-(5-{[4-(3-Thienyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}pentyl)-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
N1-[5-({4-[1-(페닐설포닐)-1H-3-피롤일]-1,3-티아졸-2-일}아미노)펜틸]-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-[5-({4-[1-(Phenylsulfonyl)-1H-3-pyrrolyl]-1,3-thiazol-2-yl}amino)pentyl]-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
트랜스-N8-[(4-{[4-(3-페닐-5-이소옥사졸일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}사이클로헥실)메틸]-8-퀴놀린설폰아마이드(trans-N8-[(4-{[4-(3-Phenyl-5-isoxazolyl)- 1,3-thiazol-2-yl]amino}cyclohexyl) methyl]-8-quinolinesulfonamide)
N,N-디메틸-N'-(5-{[4-(3-티에닐)-1,3-티아졸-2-yl]아미노}펜틸)설프아마이드(N,N-Dimethyl-N'-(5-{[4-(3-Thienyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}pentyl)sulfamide)
트랜스-2-(4-(2-메톡시-5-메틸페닐)설포닐아미노)사이클로헥실메틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(trans-2-(4-(2-Methoxy-5-methylphenyl)sulfonylamino)cyclohexylmethylamino-4-(2-pyridyl)thiazole dihydrogen chloride)
트랜스-2-(4-(2-플루오로페닐)설포닐아미노)사이클로헥실메틸-아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(trans-2-(4-(2-Fluorophenyl)sulfonylamino)cyclohexylmethyl-amino-4-(2-pyridyl)thiazole dihydrogen chloride)
트랜스-2-(4-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸일)설포닐아미노)사이클로헥실메틸아미노-4-(2-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(trans-2-(4-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonylamino)cyclohexylmethylamino-4-(2-pyridyl)thiazole dihydrogen chloride)
트랜스-2-(4-(2-플루오로페닐)설포닐아미노)사이클로헥실메틸-아미노-4-(3-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(trans-2-(4-(2-Fluorophenyl)sulfonylamino)cyclohexylmethyl-amino-4-(3-pyridyl)thiazole dihydrogen chloride)
트랜스-2-(4-(2-메톡시-5-메틸페닐)설포닐아미노)사이클로헥실메틸아미노-4-(4-피리딜)티아졸 하이드로젠 클로라이드(trans-2-(4-(2-Methoxy-5-methylphenyl)sulfonylamino)cyclohexylmethylamino-4-(4-pyridyl)thiazole dihydrogen chloride)
N1-(5-[4-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노펜틸)-2-메톡시-5-메틸--1-벤젠설폰아마이드(N1-(5-[4-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminopentyl)-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
트랜스-N1-[(4-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노사이클로헥실)메틸]-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(trans-N1-[(4-[4-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminocyclohexyl)methyl]-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
트랜스-N,N-디메틸-N'-[(4-[4-(-1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노사이클로헥실)메틸]설프아마이드(trans-N,N-dimethyl-N'-[(4-[4-(-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminocyclohexyl)methyl]sulfamide)
N,N-디메틸-N'-(5-{[4-(2-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-펜틸)설프아마이드(N,N-Dimethyl-N'-(5-{[4-(2-thienyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-pentyl)sulfamide)
N1-(5-{[4-(2-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-펜틸)-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-(5-{[4-(2-Thienyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}pentyl)-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
N1-(5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노펜틸)-2-메톡시-5-메틸-1-벤젠설폰아마이드(N1-(5-[4-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminopentyl)-2-methoxy-5-methyl-1-benzenesulfonamide)
N1-(5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노펜틸)-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-(5-[4-(2,5-Dimethyl-1,3-thlazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminopentyl)-4-fluoro-1-benzenesulfonamide)
N1-(5-[4-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노펜틸)-4-플루오로-1-벤젠설폰아마이드(N1-(5-[4-(1,3-Thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminopentyl)-4-fluoro-1-benzenesulfonamide)
N'-(5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노펜틸)-N,N-디메틸설프아마이드(N'-(5-[4-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminopentyl)-N,N-dimethylsulfamide)
트랜스-N1-[(4-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일])-1,3-티아졸-2-일]아미노사이클로헥실)메틸]-4-플루오로-1-벤젠-설폰아마이드(trans-N1-[(4-[4-(2,5-dimethyl-1,3-thiazol-4-yl])-1,3-thiazol-2-yl]aminocyclohexyl)methyl]-4-fluoro-1-benzene-sulfonamide)
트랜스-N'-[(4-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노사이클로헥실)메틸]-N,N-디메틸설프아마이드(trans-N'-[(4-[4-(2,5-dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminocyclohexyl)methyl]-N,N-dimethylsulfamide)
트랜스-N'-[4-([5-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노메 틸)사이클로헥실]메틸-N,N-디메틸-설프아마이드(trans-N'-[4-([5-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-N,N-dimethyl-sulfamide)
트랜스-N4-[4-([4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]메틸-4-모르폴린-설프아마이드(trans-N4-[4-([4-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]methyl-4-morpholine-sulfonamide)
트랜스-N-[4-([4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]-N-(2-메톡시에틸)설프아마이드(trans-N-[4-([4-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]-N-(2-methoxyethyl)formamide)
트랜스-N-[4-([4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노메틸)사이클로헥실]-N-이소프로필포름아마이드(trans-N-[4-([4-(2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]aminomethyl)cyclohexyl]-N-isopropylformamide)
참고문헌: 미국특허 제6,218,408 호
Y 수용체 길항제인 N-아랄킬아미노테트랄린(N-aralkylaminotetralin)은, 예를 들어:
rac-시스-1-(페닐메틸)-6-메톡시-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-6-methoxy-N-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine);
rac-시스-1-(페닐메틸)-6-메톡시-N-(2-(3-인돌일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 헤미푸마레이트(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-6-methoxy-N-(2-(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine hemifumarate);
rac-시스-1-(페닐메틸)-N-(4-플루오로페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-시스-1-(페닐메틸)-N-(2-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine);
rac-시스-1-(페닐메틸)-N-(2-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-시스-1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(2-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(4-Fluorophenylmethyl)-N-(2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-트랜스-1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(2-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노옥살레이트(rac-trans-1-(4-Fluorophenylmethyl)-N- (2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monooxalate);
rac-시스-1-(페닐메틸)-N-(4-플루오로페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-시스-1-(페닐메틸)-7-메톡시-N-(2-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-7-methoxy-N-(2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-트랜스-1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(2-(3-인돌일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노옥살레이트(rac-trans-1-(4-Fluorophenylmethyl)-N-(2-(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monooxalate);
rac-시스-1-(페닐메틸)-N-(2-메톡시페닐-2-옥소메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(2-methoxyphenyl-2-oxomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-시스-1-(페닐메틸)-7-메톡시-N-(2-(3-인돌일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 0.8 푸마레이트 0.8 메탄올 0.2 하이드레이트(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-7-methoxy-N-(2-(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine 0.8 fumarate 0.8 methanol 0.2 hydrate);
rac-트랜스-1-(페닐메틸)-7-메톡시-N-(2(3-인돌일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노옥살레이트(rac-trans-1-(Phenylmethyl)-7-methoxy-N- (2(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monooxalate);
rac-시스-1-(2-나프틸메틸)-N-(2-(3-인돌일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 헤미푸마레이트 메탄올(rac-cis-1-(2-Naphthylmethyl)-N-(2-(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine hemifumarate methanol);
rac-트랜스-1-(2-나프틸메틸)-N-(2-(3-인돌일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노옥살레이트(rac-trans-1-(2-Naphthylmethyl)-N-(2-(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthalenamine monooxalate);
rac-시스-1-(2-나프틸메틸)-N-(2-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(2-Naphthylmethyl)-N-(2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-시스-1-(페닐메틸)-N-(2-메톡시페닐-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민(rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(2-methoxyphenyl-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine);
rac-시스-1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(4-Fluorophenylmethyl)-N-(3-phenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide);
rac-시스-1-(3-피리딜메틸)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 모노하이드로브로마이드(rac-cis-1-(3-pyridylmethyl)-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide)
참고문헌: 미국특허 제6,201,025호
Y 수용체 길항제인 아마이드 유도체(Amide derivative):
참고문헌: 미국특허 제6,048,900호
Y 수용체 길항제인 N-치환된 아미노테트랄린(N-substituted aminotetralin)은, 예를 들어:
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(페닐메틸)-2-나프탈레닐]아미노]메틸]4-사이클로헥실]메틸]2-나프탈렌설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalenyl]amino]methyl]4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(페닐메틸)-2-나프탈레닐]아미노]-5-펜틸]2-나프탈렌설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalenyl]amino]-5-pentyl]2-naphthalenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(3-피리디닐메틸)-2-나프탈레닐]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸]2-나프탈렌설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalenyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-플루오로-1-(페닐메틸)-2-나프탈레닐]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸]2-플루오로벤젠설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-(phenylmethyl)-2-naphthalenyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-fluorobenzenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-플루오로-1-페닐-2-나프탈레닐]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸]2-나프탈렌설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-phenyl-2-naphthalenyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(1-프로펜-3-일)-2-나프탈레닐]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸] 벤젠설폰아마이드(rac- [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(1-propene-3-yl)-2-naphthalenyl]amino]methyl]4-cyclohexyl]methyl] benzenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(3-하이드록시프로필)-2-나프탈레닐]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸] 벤젠설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-hydroxypropyl)-2-naphthalenyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl] benzenesulfonamide);
rac-[1α,2α(트랜스)]-N-[[[[[1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-1-(n-프로필)-2-나프탈레닐]아미노]메틸]-4-사이클로헥실]메틸] 벤젠설폰아마이드(rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1- (n-propyl)-2-naphthalenyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl] benzenesulfonamide).
참고문헌: 미국특허 제6,140,354호
Y 수용체 길항제인 4-페닐-1,4-디하이드로피리미딘온 유도체(4-phenyl-1,4-dihydropyrimidinone derivative):
참고문헌: 미국특허 제5,889,016호
Y 수용체 길항제인 피페리딘 유도체 디하이드로피리딘(Piperidine derivative dihydropyridine derivative):
4-디하이드로-[3-[[[[3-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(4-Dihydro-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl] amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노] 카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-페닐피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]amino]carbonyl]amino] phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-프로피닐옥시)페닐]-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-propynyloxy)phenyl]-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4- Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-나프탈렌-1-일피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-naphthalen-1-ylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
4-[3-[[[[3-[4-(1,1'-바이페닐-3-일)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(4-[3-[[[[3-[4-(1,1'-Biphenyl-3-yl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(페닐메틸)-일피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4- Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(phenylmethyl)-piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
4-[3-[[[[3-(4-사이클로헥실-1-피페리디닐)프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(4-[3-[[[[3-(4-cyclohexyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-하이드록시-4-(2-페녹시페닐)-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(2-phenoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-(4-페닐-1-피페리디닐)프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 에틸 메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(4-phenyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, ethyl methyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[(4-페닐메틸)-1-피페리디닐]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 에틸 메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[(4-phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, ethyl methyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[3-[4-하이드록시-4-(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일)프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 에틸 메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[3-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, ethyl methyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 에틸 메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, ethyl methyl ester);
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-프로록시)페닐]-1-피페리디닐)프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터( 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-propoxy)phenyl]-1-piperidinyl]-propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[2-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]에틸]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터 하이드로클로라이드(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]ethyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester hydrochloride);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[4-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]부틸]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터 하이드로클로라이드(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]butyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester hydrochloride);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]프로필]메틸아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터 하이드로클로라이드(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]methylamino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester hydrochloride);
4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-테트라하이드로-4-(3-메톡시페닐)피리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)pyridin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-테트라하이드로-4-페닐피리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-테트라하이드로-4-(3-하이드록시페닐)피리딘]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-hydroxyphenyl)pyridine]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-테트라하이드로-4-(1-나프탈레닐)-1-피리디닐]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(1-naphthalenyl)-1-pyridinyl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[3-(4-페닐피페리딘-1-일]-1-옥소-1-프로필]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-propyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[3-(4-페닐피페리딘-1-일)-1-옥소-1-부틸]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-butyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[5-(4-페닐피페리딘-1-일)-1-옥소-1-펜틸]아미노]페 닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[5-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[6-(4-페닐피페리딘-1-일)-1-옥소-1-헥실]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[6-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-hexyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[5-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-옥소-1-펜틸]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[5-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[5-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)-1-옥소-1-펜틸]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[5-(4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-oxo-1-pentyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[4-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]부틸]카보닐아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]butyl]carbonyl-amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]프로필]옥시]카 보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터 하이드로클로라이드(1,4-dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]propyl]oxy]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester hydrochloride);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[4-나프탈레닐피페리딘-1-일]프로필]아미노]카보 닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[4-naphthalenylpiperidin-1-yl]propyl]amino]carbonyl] amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
4-[3-[[[[3-(4-사이클로헥실-1-피페리디닐)프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(4-[3-[[[[3-(4-cyclohexyl-1-piperidinyl)propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-테트라하이드로-4-(3-메톡시페닐)피리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐]-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)pyridin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester);
1,4-디하이드로-4-[3-[[[3-[1,2,3,6-테트라하이드로-4-(1-나프탈레닐)피리딘-1-일]프로필]아미노]카보닐]아미노]페닐-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스터(1,4-Dihydro-4-[3-[[[3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(1-naphthalenyl)pyridin-1-yl]propyl]amino]carbonyl]amino]phenyl-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester).
참고문헌: 미국특허 제5,668,151호
본 발명에서 개시된 바와 같이, 인체에 투여되었을 때, PYY는 식욕을 감소시 킴을 확인하였다. 생리학적인 식후 수치로 인체에 주입되었을 때, PYY3-36은 식욕을 상당히 감소시키고, 12시간 이상 식품 섭취량을 3분의 1로 감소시켰다. 호르몬이 순환을 거쳐 제거된 후 여러 시간 동안에도 상기 효과가 지속되었으므로, 상기 효과 그 자체 및 상기 효과의 지속 정도는 놀랍고 예측할 수 없는 정도이다. 펩타이드의 생리학적 수치에서 발생한 상기 효과는 PYY가 생체내(in vivo)에서 식습관을 조절하도록 작용한다는 것을 강력하게 나타낸다.
본 발명에서 개시된 바와 같이, PYY3-36을 랫트의 말초 투여함에 의하여, 시상하부의 궁상핵에서 c-fos 면역반응성이 증가하였고, 시상하부 뉴로펩타이드 Y(NPY)의 mRNA가 감소하였다. 아울러, 전기생리학적 연구에 의하여, PYY3-36는 NPY 신경 말단의 시냅스 활성을 억제시키고, 따라서 억제 NPY 시냅스 입력(inhibitory NPY synaptic input)을 수신한다고 공지된 POMC 신경세포를 활성화시킴이 입증되었다.
특정한 이론에 의하여 뒷받침되는 것은 아니지만, 상기 결과는 장(gut) 호르몬인 PYY3-36이 뉴로펩타이드 Y Y2 수용체를 통하여 작용할 수 있음을 입증한다. 상기 가설은 PYY3-36를 뉴로펩타이드 Y Y2 수용체 널(null) 마우스(Y2R 유전자가 넉아웃(knock out)된 마우스)에 투여하였을 때, 어떠한 섭식 억제도 관찰되지 않음에 의하여 뒷받침된다. PYY3-36을 Y2R 널 마우스의 야생형의 한 배에서 태어난 새끼에 투여하였을 때, 섭식 억제는 충분히 효과적으로 작용하였다.
그러므로, 본 발명은 식후 섭식을 억제하는 신규한 장-뇌 경로를 기재하고 있다. 특정한 이론에 의하여 뒷받침되는 것은 아니지만, 정상적인 경로는 장으로부터의 PYY가 방출되고 PYY3-36으로 전환한 후, 이것이 뇌의 뉴로펩타이드 Y Y2 수용체(NPY Y2 수용체)에 작용제(agonist)로 작용하도록 이루어진다. NPY Y2 수용체는 억제 전시냅스 수용체(inhibitory pre-synaptic receptor)로 작용하여, 섭식의 가장 강력한 자극제인 뉴로펩타이드 Y의 분비를 감소시키고, 또한 식욕감퇴를 유발하는 멜라노코르틴 시스템에 작용함으로써, NPY Y2 수용체 활성은 식욕을 억제하며 식품 섭취를 감소시키는 결과를 가져온다. PYY3-36의 작용은 시상하부의 궁상핵에서 일어날 수 있지만, 다른 부위가 또한 관련할 수도 있다.
상기 결과는 혈액에서 순환하는 장 호르몬인 PYY3-36이 생리적인 농도에서 식욕을 억제하고, 상기 억제 효과는 상기 호르몬이 혈액으로부터 제거된 수 시간 후에도 관찰됨을 나타낸다. 상기 효과는 시험된 모든 종, 예를 들어 마우스, 랫트, 및 인간에서 관찰되었다. 상기 순환하는 장 호르몬은 시상하부 회로를 통하여 작용하는 것으로 여겨진다. 뇌의 식욕조절 호르몬의 합성에 필요한 전령 RNA(messenger RNA)의 감소, 구체적으로는 시상하부의 NPY mRNA의 감소가 PYY3-36의 장기간의 작용을 설명할 수 있는 메커니즘일 수 있다.
도 1은 ARC POMC 신경세포에서 EGFP를 발현하는 형질전환 마우스의 제조를 나타내는 모식도 및 디지탈 이미지 세트이다. 도 1a는 POMC-EGFP 외래유전자(transgene) 구조의 개략적인 모식도이다. 도 1b는 생(living) ARC 슬라이스에서 EGFP 형광(상단) 및 IR-DIC 현미경 관찰(IR-DIC microscopy)(하단)에 이은 전기생리학적인 기록에 의하여, 하나의 POMC 신경세포(기록 전극 말단의 화살표 머리)를 나타내는 디지탈 이미지이다. 도 1c는 ARC POMC 신경세포에서 EGFP(좌측)의 동일부위 위치(co-localization) 및 베타-엔돌핀(β-endorphin)의 면역반응성(중간)을 나타내는 디지탈 이미지 세트이다. b와 c의 눈금자는 50 ㎛를 나타낸다. 도 1d는 ARC 핵 전체에 걸친 EGFP-양성 신경 체세포의 분포를 나타내는 모식도 세트이다. ○= 5개 세포, ●= 10개 세포를 나타낸다.
도 2는 MOP-R의 활성화에 의하여, G 단백질(G-protein)이 매개하는 내부-조정(inwardly-rectifying) 포타슘 채널(potassium channel)이 개방되어 EGFP-표지된 POMC 신경세포가 과분극화됨을 나타내는 트레이싱(tracing) 및 그래프이다. 도 2a는 메트엔케팔린(met-enkephalin)이 POMC 신경세포를 과분극화시키고, 모든 활동전위(action potential)를 저해함을 나타내는 트레이싱이다. 수평자는 30 μM의 메트엔케팔린이 슬라이스에 전해액(bath)-적용 시각을 나타낸다. 도 2b는 메트엔케팔린 전류 및 역 전위(reversal potential)가 세포외 K+ 농도에 의해 전이됨을 나타내는 그래프이다. 도 2c는 메트엔케팔린이 POMC 신경세포의 MOP-R를 활성화시킴을 나타내는 그래프이다. 메트엔케팔린(30 μM) 전류를 관찰하였고, MOP-R에 특이적 인 길항제인 CTAP(10 μM)를 1분간 적용하였다. CTAP에 이은 메트엔케팔린은 어떠한 전류도 발생시키지 못했다. 상기 도면은 세 번 반복한 실험의 대표도이다.
도 3은 렙틴(leptin)이 비특이적 양이온 채널을 통하여 POMC 신경세포를 탈분극화시키고, POMC 세포의 GABA성 정상상태를 감소시킴을 나타내는 트레이싱 및 그래프이다. 도 3a는 렙틴이 POMC 신경세포를 탈분극화시키고, 렙틴 첨가 후 1분 내지 10분 내에 활동전위의 주파수를 증가시킴을 나타내는 트레이싱이다. 상기 도면은 77개의 POMC 신경세포로부터 얻어진 대표적 기록의 실례이다. 도 3b는 렙틴에 의한 POMC 세포의 농도 의존적 탈분극화를 나타내는 그래프이다. 렙틴에 의해 야기된 탈분극화는 8, 7, 9, 3, 45개 세포에서 각각 0.1, 1, 10, 50 및 100 nM로 측정되었다. 도 3c는 렙틴이 비특이적 양이온 전류를 활성화시킴으로써 POMC 세포를 탈분극화시킴을 나타내는 그래프이다. 상기 도면은 10개 세포에서 이루어진 상기 반응의 대표도이다. 도 3d는 렙틴이 POMC 세포에서 IPSC 주파수를 감소시킴을 나타내는 그래프이다. 상기 도면은 렙틴(100 nM)이 IPSC 주파수를 감소시킨 5개 세포 중 하나의 세포이다. 도 3e는 렙틴이 5개의 인접 비형광(non-fluorescent) ARC 신경세포에 어떠한 영향도 미치지 않음을 나타내는 트레이싱이다. 도 3f는 렙틴이 5개의 비형광 ARC 신경세포를 과분극화시킴을 나타내는 트레이싱이다.
도 4는 POMC 세포가 GABA성 정상상태를 나타내는 것은 GABA를 공동 발현(co-expression)하는 NPY 신경세포에 기인함을 나타내는 이미지 세트이다. 도 4a는 NPY가 POMC 신경세포에서 미니(mini) IPSC의 주파수를 감소시킴을 나타내는 그래프이다. 도 4b는 선택적으로 MC3-R을 활성화시키는 투여량에서, D-Trp8-γMSH(7 nM)가 POMC 신경세포 내의 GABA성 IPSC의 주파수를 증가시킴을 입증하는 그래프이다. 도 4c는 D-Trp8-γMSH가 POMC 신경세포를 과분극화시킴을 나타내는 트레이싱이다. 도 4a, 도 4b 및 도 4c는 대표도이다. 도 4d는 ARC에서 POMC 신경세포에 인접한 신경 말단의 NPY 발현을 나타내는 디지탈 이미지 세트이다. NPY 신경 말단은 검정색의 화살표 머리로, POMC 신경 체세포는 회색으로 나타내며, 눈금자는 10 ㎛를 나타낸다. 도 4e는 ARC에서 POMC 신경세포와 시냅스를 이루는 신경 말단의 GABA 및 NPY의 발현을 나타내는 디지탈 이미지이다. GABA 면역반응성(10 ㎚의 금입자(gold particle, 꼬리 없는 화살표 머리) 및 NPY 면역반응성(25 ㎚의 금입자, 꼬리 가진 화살표)은 POMC 신경 체세포(우라닐 아세트산(uranyl acetate) 및 납 시트르산(lead citrate)과 대비되는 DAB, 세포질내에서 검게 분산)와 직접 접촉하는 시냅스 버튼(synaptic boutton)내 동일부위의 분리된 소낭(vesicle) 집단 내에 위치한다. 눈금자는 1 ㎛을 나타낸다. 도 4f는 ARC에서 NPY/GABA 및 POMC 신경세포의 모델 모식도이다.
도 5는 랫트(rat)에서 PYY3-36에 대한 섭식 반응과 관련된 그래프 세트이다. 도 5a는 PYY3-36의 복막내 주사 후, 먹이 섭취를 도표화한 다크 페이스(dark phase) 의 섭식을 나타낸 막대 그래프이다. 자유롭게 먹이를 섭취한 쥐에 소등 직전에 지시된 분량(㎍/100 g)의 PYY3-36 또는 생리식염수를 주사하고, 4시간 동안 누적된 먹이 섭취량을 측정하였다. 그 결과를 평균 ± s.e.m.(n = 8/그룹)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001 이다. 도 5b는 PYY3-36의 복막내 주사 후 먹이 섭취량을 나타낸 막대 그래프이다. 굶긴 랫트에 지시된 분량(㎍/100 g)의 PYY3-36 또는 생리식염수를 주사하고, 4시간 동안 누적된 먹이 섭취량을 측정하였다. 그 결과를 평균 ± s.e.m.(n = 8/그룹)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001 이다. 도 5c는 생리식염수 또는 PYY3-36의 복막내 주사 후, 누적된 먹이 섭취량을 나타낸 막대 그래프이다. 굶긴 랫트에 생리식염수(막힌 막대) 또는 5 ㎍/100 g의 PYY3-36(열린 막대)을 주사하고, 지시된 시점에서 누적된 먹이 섭취량을 측정하였다. 그 결과를 평균 ± s.e.m.(n = 12/그룹)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 ** = p < 0.01 이다. 도 5d는 장기간에 걸친 PYY3-36의 처리에 따른 체중 증가를 나타낸 선 그래프이다. 랫트에 5 ㎍/100 g의 PYY3-36(열린 네모) 또는 생리식염수(채워진 역삼각형)를 7일 동안 매일 두 번씩 복막내 주사하였다. 매일 체중 증가를 계산하였다. 그 결과를 평균 ± s.e.m.(n = 12/그룹)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 ** = p < 0.01 이다.
도 6은 Pomc-EGFP 마우스에서 c-fos의 발현을 나타내는 디지탈 이미지 세트이다. 도 6a 및 도 6b는 복막내 생리식염수(도 6a) 또는 PYY3-36(5 ㎍/100 g)(도 6b)에 대한 Pomc-EGFP 마우스의 궁상(arcuate)핵 내 c-fos 발현을 나타내는 대표 부위(정수리점(bregma)-1.4 mm22)의 디지탈 이미지이다. 눈금자는 100 ㎛을 나타내고, 3V는 제 3뇌실(ventricle)을, Arc는 궁상핵(arcuate nucleus)을 나타낸다. 도 6c 및 도 6d는 공동 부위에 위치(밝은 화살표)하거나 단독으로 위치(하나의 짙은 화살표)하는 POMC-EGFP 신경세포(도 6c) 및 c-fos 면역반응성(도 6d)을 나타내는 대표 부위의 디지탈 이미지이다. 눈금자는 25 ㎛를 나타낸다.
도 7은 랫트의 궁상 내(intra-arcuate) PYY3-36 및 Y2r-널(null) 마우스의 IP PYY3-36의 섭식 효과와 관련된 막대 그래프 세트이다. 도 7a는 궁상 내 PYY3-36 주사 후의 먹이 섭취량을 나타내는 막대 그래프이다. 굶긴 랫트에 생리식염수 또는 PYY3-36을 궁상핵 내에 지시된 분량만큼 주사하였다. 주사 후 2시간 동안 먹이 섭취량을 측정하였으며, 이때 생리식염수와 비교하여 ** = p < 0.01 이다. 도 7b 및 도 7c는 IP 투여 후, Y2r-널 마우스에서의 PYY3-36에 대한 섭식 반응을 나타낸 막대 그래프이다: 한 배에서 태어난 야생형 마우스(도 7b) 및 Y2r-널 마우스(도 7c)를 24시간 동안 굶긴 후, 지시된 분량(㎍/100 g)의 PYY3-36 또는 생리식염수를 주사하고, 4시간 동안 누적된 먹이 섭취량을 측정하였다. 그 결과를 평균 ± s.e.m.(n = 5/그룹)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 * = p < 0.05, ** = p < 0.01 이다.
도 8은 PYY3-36 및 Y2A에 대한 전기생리학적 및 뉴로펩타이드(neuropeptide) 반응에 관련된 이미지 세트이다. 도 8a는 PYY3-36(10 nM)가 POMC 신경세포의 활동전위 주파수에 미치는 영향을 나타내는 트레이싱(전체 세포 배열 기록(whole-cell configuration recordings); n = 22)이며, 이때 * = p < 0.05 이다. PYY3-38을 시각 D부터 3분 동안 투여하였다; -3에서 0분은 기저선(baseline), 2에서 5분은 PYY3-36 투여, 및 8-11분은 세척을 나타낸다. 삽입된 도면은 막 전위 및 활동전위 주파수의 대표 기록을 나타낸다. 도 8b는 루스 셀 부착 패치 리코딩(loose cell-attached patch recording)에서 PYY3-38(10 nM)이 활동전위의 주파수에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다(n=8). 각각의 세포들로부터의 데이터를 PYY3-38 첨가 전 200초 동안 발화율(firing rate)로 평균화(normalized)하였다. 도 8c는 POMC 신경세포에서 PYY3-36(50 nM)가 자발적인 IPSC에 미치는 영향을 나타내는 트레이싱 및 그래프이다(n = 13). 삽입된 도면은 PYY3-36(50 nM)의 첨가 전후 각각에서의 IPSC의 대표 기록을 나타낸다. 도 8a-도 8c의 결과를 평균 ± s.e.m.으로 나타낸다. 도 8d 및 도 8e는 Y2A에 반응하여 시상하부 외식편(hypothalamic explant)으로부터 분비된 NPY(도 8d) 및 γ-MSH(도 8e)를 나타내는 막대그래프이다. 45분 동안 시상하 부 슬라이스를 인공 CSF(aCSF) 및 50 nM의 Y2A와 함께 또는 Y2A 없이 배양하였다. 그 결과를 평균 ± s.e.m.(n=40)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 ** = p < 0.01, *** = p < 0.001 이다.
도 9는 PYY3-36의 주입이 환자의 식욕과 식품 섭취에 미치는 영향을 나타낸 그래프 세트이다. 도 9a는 생리식염수 또는 PYY3-36의 주입 후 2시간 동안 "자유 선택(free selection)"한 뷔페 식사에 따른 열량 섭취량을 나타내는 그래프이다. 가는 선은 생리식염수 및 PYY3-36 투여 사이에 개인차에 따른 각 환자의 열량 섭취의 변화를 나타낸다. 굵은 선은 두 주입 사이의 평균 변화를 나타낸다(n=12). 도 9b는 생리식염수 또는 PYY3-36 주입 후 24시간 동안의 열량 섭취량을 나타낸 그래프이다. 상기 그래프는 생리식염수 또는 PYY3-36 주입 후 24 시간 동안의 식사 일지(food diaries)에 의해 측정된 총 열량 섭취량을 나타낸다. 상기 데이터는 평균 ± s.e.m.(n=12)으로 나타내며, 이때 생리식염수와 비교하여 *** = p < 0.0001 이다. 도 9c는 상대적 비율로 표시한 식욕 정도(appetite score)를 나타내는 그래프이다. 비주얼 애널로그 스코어(visual analogue scores)(Raben et al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995)에 의하여, 주입 동안 및 주입 후 감지된 허기를 느끼는 사람 수를 나타낸다. 그 결과를 기저선(baseline) 측정치로부터의 변화 정도로 제시하였으며, 상기 결과는 모두 12명 환자의 평균 ± s.e.m.이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
재료와 방법
POMC-EGFP 마우스의 제조: EGFP 카세트는 EGFP m RNA의 3' 말단의 적절한 프로세싱을 지시하는 EGFP 코딩 서열의 하류(downstream)에 SV40 폴리아데닐레이션(polyadenylation) 신호를 따라 그 자신의 코작(KoZak) 컨센서스(consensus) 번역 개시 부위를 포함하고 있다. 13 kb의 5' 말단과 2 kb의 3' 플랭킹(flanking) 서열을 포함하는 마우스 Pomc 게놈 클론의 엑손 2(exon 2)의 5'-비번역 부위(untranslated region)에, 표준 기법을 사용하여 EGFP 카세트를 도입하였다(Young et al., J. Neurosci. 18:6631-6640, 1998). 영 등에 기재된 바와 같이(Young et al., J. Neurosci. 18:6631-6640, 1998), C57BL/6J 마우스(Jackson Laboratories)의 1 세포기 배(embryo)의 전핵(pronuclei)내에 외래유전자(transgene)를 미세주입(microinjection)하였다. 하나의 창설 세포(founder)가 생성되었고, 야생형 C57BL/6J 마우스와 교배하여 N1 반접합자(hemizygous) 마우스를 제조하였다. 또한, N2 및 외래유전자가 동형접합자(homozygous)인 마우스를 제조하였다. 상기 마우스는 번식 능력이 있으며 정상적으로 생장 및 발생하였다.
면역형광염색(immunofluorescence) 및 GFP 동일부위 위치 형광(green fluorescent protein co-localization): 4%의 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 심장을 통해(transcardially) 관류(perfusion)시킴으로써 마우스를 마취시키고, 바이브라톰(vibratome)으로 자유롭게 부유하는 뇌 조직 절편을 제조하였다. 표준 기법을 사용하여 상기 조직 절편을 면역형광염색(immunofluorescence) 및 GFP 동일부위 위치 형광(colocalization of GFP fluorescence)을 수행하였다. 제1 항혈청(antisera) 및 이것의 최종 희석 정도는 다음과 같다: 토끼(rabbit) 항-β-엔돌핀, 1:2500 v/v; 토끼 항-NPY, 1:25,000 v/v(Alanex Corp.); 토끼 항-ACTH, 1:2000 v/v; 및 마우스 항-TH, 1:1000 v/v (Incstar). 부드럽게 세척(rinsing)한 후, 상기 조직 절편을 10 ㎎/㎖의 바이오틴 결합된(biotinylated) 말(horse) 항-마우스/토끼 IgG(Vector Laboratories)와 반응시킨 후, Cy-3 결합된(conjugated) 1:500(v/v)의 스트렙타비딘(streptavidin)(Jackson Immunoresearch Laboratories)과 반응시켰다. FITC와 RITC 필터 세트(Chroma Technology Corp.)를 이용한 제우스 악시스코프(Zeiss Axioscop)에서 광마이크로그래프(photomicrograph)를 수행하였다.
전기생리학(Electrophysiology) (실시예 2): 태생후 4주 된 수컷 POMC-EGFP 마우스의 ARC로부터 200 ㎛ 두께로 두정(coronal) 슬라이스를 잘라내었다. 기록에 앞서 슬라이스를 (in mM)[NaCl, 126; KCl, 2.5; MgCl2, 1.2; CaCl2ㆍ2H2O, 2.4; NaH2PO4.H2O, 1.2; NaHCO3, 21.4; 포도당, 11.1](Krebs)에서 35℃로 유지하였고, 1시간 동안 95%의 O2, 5%의 CO2로 포화시켰다. 35℃ 크렙스(Krebs)에서 기록하였다. 표준 적외선 광학기(standard infra red optics)를 통한 악시스코프(Axioscop) FS2(Zeiss) 및 FITC 필터 세트를 통한 말단형광(epifluorescence)을 사용하여 슬라이스를 가시화하였다(도 1c). 악소패치(Axopatch) 1D 증폭기(amplifer)(Axon Instruments) 및 클람펙스(Clampex) 7(Axon Instruments)을 사용하여 형광 신경세포로부터 세포 전체에 대한 기록(whole cell recording)이 이루어졌다. 파워랩 시스템(PowerLab system)(AD Instruments, Mountain View, CA)의 사건탐지 프로토콜(event detection protocol)을 사용하여 막 전위(membrane potential)의 평균적인 확대 자취(expanded trace)까지의 휴지 막 전위를 측정하였다. 지시된 시각에서 전해조(bath)에 약물을 첨가하였다. 단지 크렙스(Krebs)만 처리된 세포에서는 1시간까지 휴지 막 전위는 안정적이었다. 다음의 단계별 프로토콜(step protocol)을 사용하여, 메트엔케팔린(Met-Enk) 전류에 대한 I-V 관계가 확립되었다; (-60 ㎷ 유지 전위, -120 내지 -50 ㎷의 연속적인 펄스(40ms), 세포는 전압 단계 사이에 2초 동안 -60 ㎷로 복귀하였다). 메트엔케팔린(Met-Enk) 첨가 후, 상기 프로토콜을 반복하였다. 순 전류(net current)는 두 I-V 관계 사이의 차이값이다. 6.5 ㎷의 K+인 크렙스(Krebs)에서 상기 프로토콜을 반복하였다. 후시냅스 렙틴 전류(postsynaptic leptin current)를 확인하기 위하여, 렙틴(100 nM) 첨가 전 및 첨가 10분 후에 느린 전압 램프(slow voltage ramps)(-100 내지 -20 ㎷의 5 ㎷/s)로 유사하게 I-V 관계를 확인하였다. CsCl 내부전극 용액 (mM)[CsCl, 140; Hepes, 10; MgCl2, 5; Bapta, 1; (Mg)-ATP, 5; (Na)GTP, 0.3]을 사용하여 GABA성 IPSC를 기록하였다. 처리하지 않은(untreated) 슬라이스에서 미니(mini) IPSC 및 큰 진폭(아마 복수의 시냅스에 기인된) IPSC 모두를 관찰하였다. TTX(1 μM)는 큰 IPSC를 파괴하였다. 매 4초마다 2초간의 스윕(sweep)으로 -50 ㎷의 유지 전위에서 도면에 제시한 시간 동안 약물의 첨가 전후의 데이터를 획득하였다. 악소그래프(Axograph) 4(Axon Instruments)를 사용하여 미니 후시냅스 전류를 분석하였다. 붕괴상수(decay constants)에 기초하여 IPSC 및 흥분성 후시냅스 전류(EPSC)를 구별하였다. 아울러, 피크로톡신(picrotoxin, 100 μM)은 모든 IPSC를 차단하였다. POMC 신경세포는 낮은 EPSC 정상상태(tone)를 받으며, 이하에 기재된 어떠한 처리에 의해서도 상기 주파수를 조정하지 않았다.
광학 현미경 및 전자 현미경 관찰을 위한 면역염색(immunostaining for light and electron microscopy): 공지된 프로토콜(Horvath et al., Neuroscience 51:391-399, 1992)에 따라, 고정된(fixed) 마우스의 시상하부에 대한 다른 색깔의 디아미노벤지딘(diaminobenzidine, DAB) 색원체(chromogen)를 이용한 NPY와 POMC에 대한 이중 면역세포 염색방법(double immunocytochemistry)을 수행하였다. 전자 현미경(electron microscopy) 관찰을 위하여, ABC 엘라이트 키트(Elite kit)(Vector Laboratories) 및 DAB 반응 이후에 1: 1000(v/v)의 토끼 항-GABA 및 금(gold) 결합된(10 ㎚) 산양(goat) 항-토끼 IgG 또는 양(sheep) 항-NPY 및 금 결합된(25 ㎚) 산양 항-양 IgG를 사용한 GABA 및 NPY의 포스트임베딩(postembedding) 표지에 의하여 β-엔돌핀에 대한 프리임베딩(preembedding) 면역염색(immnostaining)을 수행하였다. 최종적으로, 포화 우라닐 아세트산(saturated uranyl acetate)(10 분) 및 납 시트르산(lead sitrate)(20-30초)으로 조직 절편을 상대비하고, 필립스(Philips) CM-10 전자 현미경을 사용하여 관찰하였다.
동물: 생후 7-8주 된 수컷 위스타 랫트(Wistar rat, 200-250 g)(Charles River Laboratories, United Kingdom)를 이하에 기재한 내용을 제외하고는 물과 먹이의 자유로운 섭취(ad libitum)를 허용하고(RM1 diet; SDS Ltd., Witham, United Kindom), 조절된 온도(21-23℃) 및 광 조건(점등 07:00-19:00)하에서 유지시켰다. 이전에 기술(Glaum et al., Mol. Pharmacol. 50, 230-5, 1996; Lee et al., J. Physiol.(Lond) 515:439-452, 1999; Shiraishi et al., Nutrition 15:576-579, 1999)된 바에 따라, 궁상(arcuate) 및 뇌실결핵(paraventricular nucleus) 삽관(cannulation) 및 주사(injection)를 수행하였다. 각 연구의 말미에 조직학적 방법에 의하여 핵내 삽관 위치가 타당한지를 확인하였다(Glaum et al., Mol. Pharmacol. 50:230-235, 1996; Lee et al., J. Physiol(Lond) 515, 439-52, 1999; Shiraishi et al., Nutrition 15, 576-9, 1999). 모든 동물에 대한 실험은 BHOA(British Home Office Animals(Scientific Procedures) Act, 1986)에서 승인된 절차에 따랐다. 굶긴 동물(fasting animals)에 대한 모든 주사 연구는 초기 광-단계(early light-phase 0800-0900)에서 수행하였다. 모든 암-단계(dark phase)의 섭식(feeding) 연구 주사는 소등 직전에 수행하였다.
생후 5-6주의 수컷 Pomc-EGFP 마우스를 연구하고, 상기 기술한 바에 따라 제조하였다. Cre-lox P 매개의 재조합(recombination)에 의하여 Y2r-널 마우스를 제조하였고, 이것은 Y2 수용체의 코딩부위 전체가 배 단계 소실(germline deletion)을 유발하였다. 혼합된(mixed) C57/B16-129vJ 배경하에 모든 Y2r-널 마우스를 유지하였다. 생후 8-12주된 20-30 g 무게의 수컷 마우스를 이하에 기재된 내용을 제외하고는, 물과 먹이의 자유로운 섭취(ad libitum)(Gordon's Speciality Stock feeds)를 허용하고 조절된 온도(21-23℃) 및 광 조건(점등 06:00-18:00)하에 유지시켰다. 모든 연구는 초기 광-단계(0700-0800)에서 수행하였다.
복막내 주사(intraperitoneal injection, IP): 연구 이틀 전에 0.5 ㎖의 생리식염수를 랫트에 주사하여 IP 주사에 적응시켰다. 모든 연구에 있어서, 500 ㎕( 랫트) 또는 100 ㎕(마우스)의 PYY3-36 또는 생리식염수를 동물들에게 IP 주사하였다.
전기생리학(electrophysiology): 이전에 보고한 바(Cowley et al., Nature 411:480-484, 2001)에 따라, Pomc-EGFP 마우스의 180 ㎛ 두께의 두정 슬라이스의 시상하부내의 POMC 신경세포로부터 세포 전체에 대한 패치 클램프 기록(whole cell patch clamp recording)을 수행하였다. 전극 용액내 세포외 완충용액의 사용 및 기록내내 3-5 Mohm 사이의 실 저항(seal resistance)을 유지하면서 "루스 셀-부착(loose cell-attached)" 기록을 수행하였다. 미니-분석 프로토콜(mini-analysis protocols, MiniAnalysis, Jaejin Software, NJ)을 사용하여 발화율(firing rate)을 분석하였다. 이전에 뉴로펩타이드의 전기생리학적 작용에 대하여 입증된 바(Cowley et al., Nature 411:480-484, 2001)에 따라, 상기 시스템에서 비클 컨트롤(vehicle control)을 사용하였다. 상기 데이터를 ANOVA, 뉴만-케울스 포스톡(Neuman-Keuls posthoc) 비교 및 윌코슨 서명한 랭크 테스트(Wilcoxon Signed Rank Test)에 의해 분석하였다.
시상하부 외식편(hypothalamic explants): 목을 베어 수컷 위스타 랫트(male Wistar rat)를 희생시키고, 뇌 전체를 즉시 분리하여 복부(ventral) 표면을 위로 배치하여 진동 마이크로톰(vibrating microtome, Biorad, Microfield Scientific Ltd., Devon, UK)에 놓았다. PVN 및 ARC를 포함하는 뇌 기부(base of the brain) 로부터 1.7 mm 슬라이스를 취하여, 즉시 95%의 O2 및 5% CO2로 평형유지시킨(equilibrated) 1 ㎖의 인공 CSF(aCSF; Kim et al., J. Clin. Invest. 105:1005-1011, 2000)에 옮기고, 37℃로 유지하였다. 초기 2시간의 평형 기간(equilbraion period) 이후 매 60분마다 aCSF를 교체하고, 600 ㎕의 aCSF Y2A(50 nM)에 노출하기에 앞서서 45분 동안 600 ㎕의 aCSF(기본 기간, basal period)에서 시상하부를 배양하였다. 최종적으로, 56 mM의 KCl에 45분간 노출시켜 상기 조직의 생존력을 입증하고, K+를 Na+로 교체시켜 등장성(isotonicity)을 유지시켰다. 각 기간의 말미에 aCSF를 제거하고, 방사능면역측정법(radioimmunoassay)에 의해 NPY및 αMSH를 측정할 때까지 -20℃에 동결시켰다.
C-fos 발현: 표준 면역조직화학염색법(standard immunohistochemical technique)(Hoffman et al., Front. Neuroendocrinol. 14:173-213, 1993)을 사용하여 생리식염수 또는 PYY3-36(5 ㎍/100 g)의 IP 투여 2시간 후에 성체 위스타 랫트(adult Wistar rats) 및 Pomc-EGFP 마우스에서 C-fos 발현을 측정하였다. 각 그룹의 3마리 랫트 및 5마리 마우스로부터 테이타를 얻었다. Pomc-EGFP 마우스에 있어서, 각 동물로부터 해부학적으로 일치하는 궁상핵 조직 절편(Franklin et al., The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, 1997) 5개를 얻고, 레이카(Leica) TSC 공초점 현미경(confocal microscope)을 사용하여 이미지를 관찰하였다(Grove et al., Neuroscience 100:731-740, 2000).
RNA 분해효소 보호 분석(RNase protection assay, RPA): 시상하부로부터 전체 RNA를 추출하였다(Trizol, Gibco). 5 ㎍의 RNA 및 NPY, αMSH 및 β 액틴(내부 표준)에 특이적인 프로브(probe)를 사용하여 RPA를 수행하였다(RPAⅢ kit, Ambion). 각 뉴로펩타이드에 있어서, β 액틴의 광학 밀도에 대한 뉴로펩타이드 mRNA 밴드의 광학 밀도의 비를 계산하였다. 대조군 생리식염수에 대한 뉴로펩타이드 mRNA 발현량을 나타내었다(평균 ± s.e.m. n=4/그룹). 사용된 통계 분석은 본페로니 포스트 혹(Bonferroni post hoc) 분석 및 ANOVA였다.
혈장 분석(plasma assay): 상업적으로 이용가능한 방사능면역측정법(radioimmunoassay, RIA)을 이용하여 인간 렙틴(leptin)을 측정하였다(Linco Research, USA). 확립된 사내 RIA를 이용하여 모든 다른 혈장 호르몬 양을 측정하였다(Tarling et al., Intensive Care Med. 23:256-260, 1997). YSI 2300STAT 분석기(Yellow Springs Instruments Inc., Ohio, USA)를 이용하여 포도당 농도를 측정하였다. 효소 비색 측정법(enzymatic colorimetric assay) 분석기(Olympus AU600)를 이용하여 혈장 파라세타몰(paracetamol) 수치를 측정하였다.
인간 연구: 바켐(Bachem)(California, USA)으로부터 PYY3-36을 구입하였다. 발열원(pyrogen)에 대한 리물러스 암오에보사이트 리세이트(Limulus Amoebocyte Lysate) 분석시험은 음성이었고 무균상태로 펩타이드를 배양하였다. 지역연구윤리위원회(Local Research Ethics Committee)로부터 윤리적 승인을 받고(프로젝트 등록 2001/6094), 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 원칙에 따라 연구를 수행하였다. 환자들에게 충분한 정보를 제공하고 서면 동의를 받았다.
각 연구 사이에 최소한 1주의 간격을 두고 2가지 상황에서 각 환자를 연구하였다. 각 주입에 앞서 3일 동안 및 주입 후 24시간 동안, 지원자는 음식일지를 기록하였다. 각 연구에 앞서 저녁 20시부터 각 환자는 단지 물만을 섭취하고 단식하였다. 환자들은 각 연구일 오전 8시 30분에 도착하여 캐뉼라(cannula)를 삽입하고, 연구 프로토콜의 시작 전 30분 동안 휴식을 취하였다. 매 30분마다 아프로티닌(aprotinin, Bayer) 5,000 칼리크레인 저해단위(Kallikrein Inhibitor Units; 0.2 ㎖)를 포함하는 헤파린 함유된(heparinised) 튜브에 혈액 시료를 수집하고 원심분리하였다. 혈장을 분리하고, 분석시까지 -70℃에 보관하였다. 환자들에게 더블 블라인드 무작위 교차 디자인(double blind randomized crossover design)으로 90분 동안 생리식염수 또는 0.8 p㏖.㎏1.min-1의 PYY3-36(총 약 72 p㏖ 주입)을 주입하였다.
주입 종료 두 시간 후, 환자들에게 충분한 자유-선택 뷔페 식사(Edwards et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281:E155-E166, 2001)를 제공하여 모든 식욕을 충족시켰다. 식품 및 물의 식사 전후의 무게를 측정하고 열량 섭취를 계산하였다. 각 말단에 고정된(anchored) 최고의 양성 및 음성율을 기록하는 표현으로 100 ㎜ 가시 아날로그 스코어(visual analogue score, VAS)로 식욕율(appetite rating)을 측정하였다(Raben et al., Br. J. Nutr. 73:517-530, 1995). 허기(hunger), 포만감(satiety), 만복감(fullness), 추후의 식품 소비량 및 메스꺼움(nausea)을 평가하기 위하여 VAS를 사용하였다. 생리식염수 및 PYY3-36에 이은 열량 섭취를 페어드 t 테스트(paired t test)를 사용하여 비교하였다. 시간 및 각 처리를 인수로 하여 반복된 페어드 측정(repeated pair measures)을 사용한 ANOVA에 의해 식후반응 커브(postprandial response)를 비교하였다.
에너지 소비의 측정(measurements of energy expenditure: 에너지 소비에 대한 PYY의 작용을 측정하기 위해서, PYY 주사에 이은 일련의 처리(treatment cohort)를 설치류에 적용시키는 OXYMAX 시스템을 사용하였다. 또한, 설치류에 생리식염수 주사에 이후에 동일한 상기 시스템을 사용하였다(control cohort, 대조단). 상기 장치는 O2 소비 및 CO2 생산을 측정하는데, 신체가 O2로부터 CO2를 생산하는 효율로부터 열량 또는 대사 효율의 신뢰할 만한 지수를 얻을 수 있다. 유사한 시스템이 인간 지원자들에게 사용된다.
실시예 2
궁상핵내의 신경 네트워크
정확한 신경세포 발현을 위하여 필요로 되는 -13 kb 및 -2 kb 사이에 위치한 부위를 포함하는 마우스 Pomc 게놈 서열의 전사 조절하에서, 녹색 형광단백질(EGFP Clontech)을 발현하는 형질전환 마우스의 변종을 제조하였다(Young et al., J. Neurosci. 18:6631-6640, 1998)(도 1a). POMC가 생성된 두 CNS 부위에서 밝은 녹색 형광(509 ㎚)이 관찰되었다: ARC 및 고립로핵(nucleus of solitary tract). 자외선(450-480 ㎚)하에서, 적외선 광학하에서 가시화된 인접된 비형광 신경세포(non-fluorescent neuron)로부터 흥분 POMC 신경세포는 명확히 구별되었다(도 1b). 이중 면역형광(double immunofluorescence)에 의하여, ARC 내 EGFP 및 POMC 펩타이드의 99% 이상이 세포내에 동일부위에 위치함을 관찰하였다(도 1c). EGFP-발현 POMC 신경세포에서 TH(tyrosine hydroxylase)- 및 NPY-염색 말단(stained terminal) 양자는 밀접히 결합하여 위치하지만, EGFP를 갖는 TH 또는 NPY 면역반응이 함께 동일위치에서 발생한다는 증거는 없다. 두정 시상하부의 조직 절편에서 수행된 총 형광 세포수(total fluorescent cell counts)는 전체 ARC에 걸쳐 3148 ± 62(평균 ± SEM: n=3)개의 POMC-EGFP 신경세포가 분포되는 것으로 확인되었다(Franklin et al., The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, 1997)(도 1d). 랫트 ARC에 주로 측면에 위치하는 것과는 대조적으로, 마우스에서는 POMC 신경세포가 ARC의 중앙 및 안쪽(ventrally)에 위치한다.
시상하부 슬라이스의 POMC-EGFP 신경세포는 -40 내지 -45 ㎷의 휴지 막 전위 를 갖고 빈번히 자연적으로 활동전위를 발생시켰다. 비-선택적 오피오이드 작용제(non-selective opioid agonist)인 메트엔케팔린(met-enkephalin, Met-Enk: 30 μM; Sigma)은 POMC 세포(n=10)의 막 전위의 신속하고(35-40초), 가역적인 과분극화(hyperpolarization)(10-20 ㎷)를 야기하며, 자연적인 활동전위의 생성을 차단하였다(도 2a). 통상의(2.5 mM의 K+) 크렙스(Krebs) 완충용액에서, 내부-조정 오피오이드 전류의 역 포텐셜(reveral-potential)은 약 -90 ㎷이고, 반면에 6.5 ㎷의 K+ 크렙스에서는 역 포텐셜이 약 -60 ㎷까지 전이하였다(n=3: 도 2b). 상기 μ 오피오이드 수용체(MOP-R) 길항제 CTAP(1 μM; Phoenix Pharmaceuticals)은 POMC 세포에서 메트엔케팔린에 의해 유도된 전류를 완전히 차단하였다(n=3: 도 2c). 상기 특징은 오피오이드 전류가 MOP-R의 활성화 및 G 단백질 매개의 내부-조정 포타슘 채널(GIRK)을 통한 증가된 이온 컨덕턴스(conductance)에 기인함을 나타낸다(Kelly et al., Neuroendocrinology 52:268-275, 1990). EGFP-표지된 POMC 신경세포에서 오피오이드 반응은, 기록후의 면역조직화학염색법(post-recording immunohistochemistry)에 의해 확인한 결과 기니아피그의 POMC 세포(Kelly et al., Neuroendocrinology 52:268-275, 1990) 또는 마우스의 POMC 세포(Slugg et al., Neuroendocrinology 72:208-217, 2000)에서의 반응과 유사하며, EGFP 외래유전자의 발현이 수용체의 발현이나 POMC 신경세포에서 2차 전달자 시스템에의 연결 어느 것과도 수용하지 못함을 나타낸다.
다음으로, 슬라이스 조제에서 확인된 POMC 세포에 렙틴의 직접적 영향을 조 사하였다. 렙틴(0.1-100 nM)은 농도 반응양상으로(도 3b), 2-10 분 이내에 77개의 POMC 세포 중 72개를 3-30 ㎷로 탈분극시켰다(도 3a; 100 nM 렙틴에서 평균 ± SEM 탈분극 = 9.7ㅁ 1.2 ㎷, n=45). 탈분극화에는 두 개의 요소가 작용하고, 어느 것도 40분 내에는 충분히 가역적이지 않았다. 첫째, 상기 탈분극화는 대략 -20 ㎷에서 역전되는 작은 내부 전류에 기인하고(도 3c), 이것은 비-특이적 양이온 채널의 관여를 암시한다(Power et al., Am. J. Physiol. 274:R1468-1472, 1998). 둘째, 렙틴 처리에 의하여, POMC 세포에 GABA성 정상상태가 감소되었다. GABA성 억제 후시냅스 전류(IPSCs)가 POMC 세포에서 관찰되었고, 렙틴(100 nM)이 15개 세포 중 5개에서 그들의 주파수를 25% 감소시켰으며(도 3d), 이것은 전시냅스(presynapse)에 작용하여 GABA 방출을 감소시킴을 의미한다(렙틴은 15개의 POMC 신경세포 중에서 10개에서 IPSC에 영향을 주지 못했다). IPSC 주파수에 대한 영향은 막 전위에 대한 영향과 유사한 지체 정도로 발생하였다. 그러므로, 렙틴은 POMC 신경세포를 직접적으로 탈분극화시킬뿐 아니라 GABA성 신경 말단에 작용하여 POMC 신경세포로 GABA 방출을 감소시킴으로써, POMC 신경세포가 보다 탈분극화된 휴지 전위를 채택하도록 한다. 렙틴이 테스트된 13개의 인접 비-형광 세포 중 5개에 영향을 주지않기 때문에 렙틴에 의한 POMC 세포의 계속적인 탈분극화는 특이적이나(도 3e), 반면에 렙틴은 5개 세포를 과분극화시키고(도 3f), ARC내 3개의 다른 비-POMC 신경세포를 탈분극화시켰다. 여기에 보고한 렙틴의 전기생리학적 효과는 렙틴의 생물학적 작용과 일치한다; 아마 POMC 신경세포를 활성화시킴에 의하여, 렙틴이 랫트의 시상하부로부터 신속히 αMSH의 방출을 야기시킨다(Kim et al., J. Clin. Invest. 105:1005-1111, 2000).
렙틴에 의한 신경세포 과분극화에 대한 이전 보고(Glaum et al., Mol. Pharmacol. 50:230-235, 1996; Spanswick et al., Nature 390:521-525, 1997), 및 ARC 신경세포의 하위 집단내 GABA 및 NPY의 동일부위 위치의 입증(Horvath et al., Brain Res 756:283-286, 1997)에 의하여, 렙틴이 직접적으로 POMC 신경세포를 자극시키는 NPY/GABA 세포를 과분극화시키며, 따라서 POMC 세포의 GABA성 흐름을 감소시킨다고 판단된다. 렙틴 및 NPY Y2 수용체 모두 ARC내 NPY 신경세포에서 발현된다(Hakansson et al., J. Neurosci. 18:559-572, 1998; Broberger et al., Neuroendocrinology 66:393-408, 1997). 아울러, Y2 수용체의 활성화는 NPY 신경세포로부터 NPY 방출을 억제시키고(King et al., J. Neurochem. 73:641-646, 1999), 또한 아마 NPY/GABA 말단으로부터 GABA 방출을 감소시킬 것이다. 이로부터, 렙틴과 무관하게 GABA성 NPY 신경세포에 의한 POMC 신경세포의 가정된 신경지배(innervation)를 테스트하기 위한 약물학적 접근을 선택할 수 있다. 실제로, NPY(100 nM; Bachem)는 시험된 12개의 모든 POMC 세포에서 3분 이내에 GABA성 IPSC의 주파수를 55% 감소시켰다(도 4a). NPY 및 렙틴은 모두 테트로도톡신(tetrodotoxin, TTX) 존재하에서 IPSC를 계속 억제하고(각각 6개 세포 모두 및 5개 세포 중 3개), 이것은 IPSC의 억제의 일부는 전시냅스 신경 말단에 직접적인 영향을 통하여 발생한다는 것을 나타낸다. POMC 신경세포는 NPY Y1 수용체를 발현하고(Broberger et al., Neuroendocrinology 66:393-408, 1997), 또한 NPY는 평균적으로 9 ± 6 ㎷(n=3)로 시험된 모든 POMC 세포를 과분극화시켰다.
NPY/GABA 말단으로부터 POMC 신경세포에 대한 GABA성 신경지배의 근원을 확인하기 위한 다른 약물학적 시험은 국소적 GABA 방출시에 최근의 특징적이고 대단히 선택적인 MC3-R 작용제 D-Trp8-γMSH(Grieco et al., J. Med. Chem. 43:4998-5002, 2000)의 효과를 테스트하는 것이었다. D-Trp8-γMSH(7 nM)은 4개의 POMC 신경세포 중 3개에서 기록된 GABA성 IPSC(280 ± 90%)의 주파수를 증가시켰다(도 4b). 그것은 하나의 세포에는 영향을 주지 못했다. NPY 및 렙틴의 음성 효과와 함께, MC3-R 활성화의 양성 효과는 POMC 신경세포에 대한 NPY/GABA 시냅스의 역동적 범위를 입증하며, ARC내 신호 흐름을 조절함에 있어서 상기 시냅스의 중요한 역할을 나타낸다. 또한, D-Trp8-γMSH(7 nM)은 시험된 15개의 POMC 신경세포 중 9개를 과분극화시키며(-5.5 ± 2.4 ㎷), 활동전위의 주파수를 감소시켰다(도 4c); 남아있는 세포는 D-Trp8-γMSH에 대한 어떠한 의미있는 반응을 나타내지 않았다. 상기 효과는 전적으로 POMC 세포에 대한 증가된 GABA 방출때문이라 할 수 있거나, POMC 신경세포에 대한 D-Trp8-γMSH의 추가적인 후시냅스 작용때문이라 할 수 있으며, 또한 POMC 신경세포의 대략 절반이 MC3-R을 발현한다(Bagnol et al., J. Neurosci. (Online) 19:RC26, 1999). 그러므로, MC3-R은 POMC 신경세포에 MOP-R과 유사한 자가수용체(autoreceptor) 경향으로 작용하여, 상승된 POMC 펩타이드에 반응하여 POMC 신경세포 활성을 감소시킨다.
추가적으로, POMC 신경세포에서 IPSC가 NPY/GABA 세포에 의한 국소적 신경지 배 때문이라는 것을 증명하기 위하여, 광학 현미경 및 전자 현미경을 이용한 멀티-표지 면역조직화학염색법(multi-label immunohistochemistry)을 수행하였다. 비록 POMC 세포의 독립적인 NPY(Csiffary et al., Brain Res. 506:215-222, 1990) 및 GABA(Horvath et al., Neuroscience 51:391-399, 1992) 신경지배가 공지되어 있지만, POMC 세포에 시냅스를 형성하는 신경 말단에서 NPY 및 GABA의 동일부위 위치는 나타나지 않았다. 랫트와 유사하게(Csiffary et al., Brain Res. 506:215-222, 1990), 마우스에서 NPY 축색돌기 말단에 의한 POMC 세포의 밀집된 신경지배를 확인하였다(도 4d). 전자현미경에 의한 관찰에 의하여, 축색돌기 말단에서 NPY 및 GABA의 동시 발현(coexpression)을 확인하였고, 상기 보우톤(bouton)이 분석된 15개의 모든 ARC POMC 신경세포의 핵주위질(perikarya) 시냅스를 형성함을 확인하였다(대표 실시예, 도 4e).
상기 순환 조절에 대한 상세한 모델은 ARC에서 렙틴 작용의 이중 메카니즘, NPY/GABA 및 POMC 신경세포 사이의 상호작용, 및 오피오이드(opioid) 및 멜라노코르틴(melanocortin) 펩타이드뿐만 아니라 NPY로부터의 자가조절 피드백(autoregulatory feedback)이 이루어짐을 나타낸다(도 4f). 상기 모델에서, 렙틴은 POMC 신경세포를 직접 탈분극화시키고, 동시에 NPY/GABA 신경 체세포(somata)를 과분극화시키며, NPY/GABA 말단으로부터 방출을 감소시킨다. 상기 감소된 GABA 방출은 POMC 신경세포를 탈억제시키며, 그 결과 POMC 신경세포가 활성화되고 활동전위의 주파수가 증가한다.
실시예3
PYY의 투여에 의한 식품 섭취의 억제
식욕을 유발하는(orexigenic) NPY 및 시상하부 궁상핵의 식욕을 감퇴시키는(anorectic) 알파 멜라노코르틴 분비촉진 호르몬(α-MSH) 시스템은 식욕의 중추 조절에 관여한다(Schwartz et al., Nature 404:661-671, 2000).
그러나, 이러한 시상하부-섭식 회로에 직접적으로 식사 섭취를 신호하는 상기 전위(potential) 메카니즘은 불분명하다. PYY3-36은 섭취된 열량에 비례하여 식후에 분비되는 장(gut)-유래의 호르몬이다(Pederson-Bjergaard et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 56:497-503, 1996). 섭식에 대한 PYY3-36의 말초 투여의 효과를 조사하였다.
암-단계(dark-phase)의 시작에 앞서, 자유롭게 먹이를 섭취한 랫트에 PYY3-36의 복막내 주사(intraperitoneal injection, IP)에 의하여, 이어지는 먹이 섭취를 상당히 감소시켰다(도 5a). 24시간 동안 굶긴 랫트에 IP 주입의 경우에, 유사한 섭식 억제가 나타났다(도 5b). PYY3-36의 IP 주입 후 얻어진 시간 경과에 따른 혈장 PYY3-36 수치는 IP 주입후 15분에 최고의 수치를 나타내고, 이것은 통상의 식후 범위이내이므로(0.3 ㎍/100 g의 IP 주입 15분 후 최고 PYY3-36 수치 = 99.3 ± 10.4 p㏖/ℓ vs. 식후 최고 수치 = 112.1 ± 7.8 p㏖/ℓ, n=8-10/그룹), PYY3-36의 생리적 농도가 섭식을 억제시킴을 의미한다. PYY3-36은 위의 공복(gastric emptying) 정도에 영향을 주지 않았다(3 시간 뒤, 위에 남아 있는 섭취된 음식물의 백분율: PYY3-36= 36 ± 1.9 %, 생리식염수= 37.4 ± 1.0%, n=12)(Barrachina et al., Am. J. Physiol. 272:R1007-1011, 1997). 7일 동안 매일 두 번씩 IP 투여된 PYY3-36은 누적 식품 섭취량을 감소시켰고(7일 동안 누적 식품 섭취량: PYY3-36= 187.6 ± 2.7 g vs. 생리식염수= 206.8 ± 2.3, n=8/그룹, P<0.0001), 체중 증가를 감소시켰다(도 5d)(PYY3-36= 48.2 ± 1.3 g vs. 생리식염수= 58.7 ± 1.9, n=8/그룹, P<0.002).
실시예4
PYY 투여는 c-fos 발현에 영향을 미친다
식품 섭취의 상기 억제가 시상하부 경로와 연관되는지를 조사하기 위하여, PYY3-36의 단일 IP 주입 후에 섭식조절의 주요 충추 부위인 궁상핵 내의 c-fos 발현을 조사하였다(Schwartz et al., Nature 404:661-671, 2000; Cowley et al., Nature 411:480-484, 2001). 랫트의 측면 궁상 부위에서 c-fos에 대해 양성인 세포 수가 2배 증가하였다(PYY3-36= 168 ± 2, 생리식염수= 82.7 ± 5, n=3, P<0.0001). Pomc-EGFP-형질전환 마우스(Cowley et al., Nature 411:480-484, 2001)에서 유사하게, 생리식염수 투여한 대조군 동물(도 6a)과 비교해서, PYY3-36의 IP 투여에 의하여 c-fos에 양성인 궁상 세포수가 1.8배 증가하였다(도 6b)(PYY3-36= 250 ± 40, 생리식염수= 137 ± 15, n=5, P<0.05). IP PYY3-36의 투여에 의하여, c-fos를 발현하는 POMC 신경세포의 비율이 2.6 배 증가하였다(PYY3-36= 20.4 ± 2.9%, 생리식염수= 8 ± 1.4%, n=5, P<0.006)(도 6c 및 도 6d).
상기 관찰에 의하여, PYY3-36이 궁상핵을 통하여 작용할 수 있음이 제안되었다. 따라서, PYY3-36의 작용 및 시상하부에서 NPY 및 POMC 회로에 대한 PYY3-36의 효과를 연구하였다. PYY3-36의 말초 투여 후, 식품 섭취의 지속적 억제 및 체중 증가에 대한 효과의 측면에서, RNA 분해효소 보호분석법(RNase protection assay)을 사용하여 Pomc 및 Npy 시상하부 메신저 RNA(mRNA) 양자를 측정하였다. 생리식염수 처리한 동물과 비교해서, IP 주입 6시간 후에 PYY3-36 반응에 따른 Npy mRNA의 현저한 감소를 관찰하였다(생리식염수= 17.3 ± 2.0, PYY3-36= 8.8 ± 1.0, 상대적 광학밀도 단위, P<0.02). Pomc mRNA 수치에 있어서, 유효한 증가는 일어나지 않았다.
실시예5
Y2 수용체
PYY3-36은 NPY와 70%의 아미노산 서열이 동일하며, NPY 수용체를 통하여 작용한다(Soderberg et al., J. Neurochem. 75:908-18, 2000). 상기 Y2R은 추정된 억제 전시냅스 수용체이며, 이웃한 POMC 신경세포에서는 발현되지 않지만 궁상 NPY 신경세포에서는 높게 발현된다(Broberger et al., Neuroendocrinology 66:393-408, 1997). PYY3-36은 Y2 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 작용제이다(Grandt et al., Regul. Pept. 51:151-159, 1994). 말초 PYY3-36은 순환 호르몬이 직접 접근가능하다고 알려진 부위인 궁상핵내 Y2R을 통하여 식품 섭취를 억제하다는 이론이 주창되었다(Kalra et al., Endocr. Rev. 20:68-100, 1999).
상기 이론을 확인하기 위하여, 궁상핵 내로 PYY3-36을 직접 주입하였다(Kim et al., Diabetes 49:177-82, 2000). 24시간 동안 굶긴 쥐에서, 100 f㏖의 낮은 투여량에 의하여 식품 섭취가 현저히 감소하였으며(도 7a), 이것은 IP 투여 후 관찰된 것과 유사한 억제를 유발하였다. 상기 효과가 Y2R을 통하여 발생한다는 것을 입증하기 위하여, Y2R에 선택적인 작용제인 N-acetyl(Leu28, Leu31)NPY(24-36)[Y2A]를 사용하였다(Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267:253-262, 1994). NPY Y1, Y2, 및 Y5 수용체를 발현하는 세포주(Y2 IC50= 1.3 ± 0.2 nM, Y1 IC50>5000 nM, Y5 IC50>5000 nM)에서 수용체-결합 연구(Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 94:11686-11691, 1997)를 사용하여 이것의 친화력을 확인하였다. 미리 24시간 동안 굶긴 랫트에서 Y2A의 궁상핵내 주입은 투여량-의존적으로(100 f㏖-1 n㏖) 식품 섭취를 억제하였다(주입 2시간 후의 섭취된 식사량, 0.1 n㏖ Y2A= 6.2 ± 0.5 g, 생리식염수= 8.2 ± 0.6 g, n=8/그룹, P<0.05).
상기 효과의 해부학적 특이성을 확인하기 위하여, 24시간 동안 굶긴 랫트의 뇌실결핵(paraventricular nucleus, PVN) 내로 Y2A(100 f㏖-1 n㏖)를 주입하고(Kim et al., J. Clin. Invest. 105:1005-1111, 2000), 식품 섭취량에 어떠한 변화가 없음을 확인하였다(생리식염수 주입 2시간 후= 8.3 ± 0.4 g, 0.1 n㏖ Y2A= 8.0 ± 0.6 g, n=8/그룹). 말초 PYY3-36에 의해 야기되는 섭식 억제에 있어서, Y2R의 역할을 추가적으로 입증하기 위하여, Y2r 널 마우스 및 한배에서 태어난 새끼의 대조군에 대한 PYY3-36의 효과를 조사하였다. PYY3-36은 굶긴 수컷 야생형 마우스에서 투여량에 반응하는 양상으로 주간(daytime) 섭식을 억제하였으나, 굶긴 수컷 Y2r 널 마우스에서는 식품 섭취를 억제하지 못했다(도 7b 및 도 7c). 단식에 반응하여 측정된 식품 섭취량에 따르면, 수컷 Y2r-널(null) 마우스는 한배에서 태어난 새끼 대조군과 비교하여 2, 4 및 24시간 동안 먹이 섭취량이 상당히 많다는 것을 확인하였다(24-시간 동안 누적 먹이 섭취량; Y2r-널 마우스= 7.1 ± 0.48 g vs. 야생형= 5.3 ± 0.7 g, n=8/그룹, P<0.05).
PYY3-36 및 Y2A의 투여에 대한 시상하부 POMC 신경세포의 전기생리학적 반응을 조사하였다. POMC 신경세포에서 목적한 녹색 형광단백질(green fluorescent protein)이 발현되는 마우스를 사용함으로써 상기 신경세포를 확인하였다(Cowley et al., Nature 411:480-484, 2001). PYY3-36은 POMC 신경세포를 탈억제시켰고, 시험한 22개의 POMC 신경세포 중 19개에서 상당한 탈분극화를 유발시켰다(도 8a 삽입)(10.3 ± 2.1 ㎷ 탈분극, n=22, P<0.0003). Y2A에서 유사한 탈분극화를 관찰하였다(8.7 ± 1.8 ㎷ 탈분극, n=9, P<0.002). PYY3-36에 의해 야기된 탈분극화는 POMC 신경세포에서 활동전위의 주파수의 상당한 증가를 촉진하였다(도 8a)(대조군 보다 93% 증가, P<0.05, n=22). 전체 세포 형태에서, PYY3-36의 효과는 때때로 세척(washout)시에 역전되지만, 다만 장시간의 잠복기(30분)를 필요로 한다. 상기 신경세포에 대한 렙틴 효과와 유사한 세척을 관찰하였다.
세포의 감소(rundown) 또는 밀봉 약화(seal deterioration)의 효과를 배제하기 위하여, "느슨한 세포-부착(loose cell-attached)"(또는 세포외) 구조에서 PYY3-36의 효과를 조사하였다. PYY3-36은 POMC 신경세포의 느슨한 세포-부착 기록에서 활동전위의 주파수를 5배의 가역적 증가를 유발하였다(도 8b). 발화율의 상기 증가는, PYY3-36가 시험된 13개의 모든 POMC 신경세포에 대한 억제후 시냅스 전류(IPSC)의 주파수를 감소시키는 데 있어서의 잠복기와 동일한 잠복기 이후에 발생하였고(도 8c)(51.9 ± 9.2% 감소, n=13, P<0.0001), 이것은 POMC 신경세포에 GABA 방출의 빈도가 감소됨을 나타낸다. 흥미롭게도, 계속적인 IPSC 억제에도 불구하고, POMC 신경세포의 발화율은 기본값으로 복귀하였다. Y2A에서도 IPSC 주파수에 유사한 효과가 관찰되었고(44.4 ± 9.3% 감소, n=8, P<0.004), 이것은 상기 효과가 Y2R을 통하여 일어남을 제안하였다. 확인된 것은 아니지만, 아마 PYY3-36(25 nM)은 궁상핵 내 NPY-함유하는 비(non)-POMC 신경세포의 과분극화(5.2 ± 1.16 ㎷, P<0.004, n=5)를 유발하였다. NPY 신경세포에 의하여 POMC 신경세포의 긴장성(tonic) GABA성이 억제되므로(Cowley et al., Nature 411:480-484, 2001), 상기 결과는 PYY3-36이 NPY 신경세포를 억제하도록 작용하고, 이에 따라 GABA성 정상상태를 감소시켜 결과적으로 POMC 신경세포를 탈억제시킴을 의미한다. 또한, 시상하부 외식편을 이용하여, 펩타이드 분비에 대한 Y2A의 효과를 조사하였다(Kim et al., J. Clin. Invest. 105:1005-1111, 2000). Y2A는 시상하부 외식편으로부터 NPY 분비를 감소시키고, 동시에 α-MSH 분비를 증가시켰다(도 8d 및 도 4e). 이와 함께, 상기 관찰은 PYY3-36이 궁상핵에서 NPY 및 멜라노코르틴 시스템을 양자를 조절한다는 것을 의미한다.
실시예6
인간 연구
인간의 멜라노코르틴 시스템의 중요성(Barsh et al., Nature 404:644-651, 2000) 및 설치류에서 확인된 섭식 및 체중 변화 모두에 대한 PYY3-36의 커다란 효과 때문에, 인간 환자에게서 식욕 및 식품 섭취에 대한 PYY3-36의 효과를 조사하였다. 이중-블라인드 위약 조절 교차연구(double-blind placebo controlled crossover study)로 90분 동안 PYY3-36(0.8 p㏖.㎏-1.min-1) 또는 생리식염수를 12명의 건강한 단식중의 비만이 아닌 지원자(6명의 남성 및 6명의 여성, 평균 연령 26.7 ± 0.7세, BMI= 24.6 ± 0.94 ㎏ㆍm-2)에게 주입하였다.
PYY3-36의 혈장 농도는 PYY3-36 주입 동안에 8.3 ± 1.0 pM의 평균 기본농도로 부터 43.5 ± 3 pM까지 증가하였고, 식후의 수치와 유사하였다(Pederson-Bjergaard et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 56:497-503, 1996; Adrian et al., Gastroenterology 89:1070-1077, 1985). 주입 후, PYY3-36 농도는 30분 내에 기본값으로 복귀하였다. PYY3-36 주입은 허기 값(hunger score)의 상당한 감소를 유발하였으나(Raben et al., Br. J. Nutr. 73:517-530, 1995)(도 9c), 졸음(sleepness) 및 구토(sickness) 값은 변화하지 않았다. 주입 종료 2시간 후에 자유-선택 뷔페 식사(Tarling et al., Intensive Care Med. 23:256-260, 1997) 동안의 열량 섭취는 생리식염수(36ㅁ7.4%, P<0.0001)(도 9a)와 비교하여 3분의 1 이상 감소하였다. 유체(fluid) 섭취량에는 영향이 없었으며, 지원자가 기록한 만복감(fullness) 또는 메스꺼움(nausea) 느낌(sensation)에는 차이가 없었다. 파라세타몰(paracetamol) 흡수 방법(Edwards et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281:E155-E166, 2001; Tarling et al., Intensive Care Med. 23:256-260, 1997)에 의해 측정하였을 때, PYY3-36 투여는 위 공복(gastric emptying), 또는 혈당, 혈장 렙틴, GLP-1 또는 인슐린에 영향이 없었다. 음식일지를 분석한 결과, PYY3-36 주입 후 12시간 동안 식품 섭취의 상당한 억제를 유발하였다(생리식염수= 2205 ± 243 ㎉, PYY3-36= 1474 ± 207 ㎉). 그러나, 상기 두 그룹 사이에 있어서, 12 내지 24시간 동안의 식품 섭취는 실질적으로 동일하였다. PYY3-36 주입 후 24시간 동안에 누적된 총 열량 소비는 전부 33%가 감소하였다(도 9b). 상기 발견은 식후 수치와 유사한 PYY3-36의 주입이 인간에서 식욕 및 식품 섭취 모두를 크게 억제시켰음을 입증한다.
추가적 연구에서, 증가된 BMI(평균= 32.73 ± 0.93 ㎏/m2)를 갖는 한 그룹 및 낮은 BMI(평균= 20.49 ± 2.05 ㎏/m2)를 갖는 다른 그룹으로 이루어진 건강한 환자 두 그룹(n=12/그룹, 6명의 남성 및 6명의 여성)에서, 각 실험 사이에 최소한 1주의 간격을 둔 2가지 상황에서 연구하였다. 모든 환자는 각 실험전 저녁 20시부터 단지 물만을 섭취하고 단식하였다. 환자들은 각 실험일 오전 8시 30분에 도착하여 캐뉼라를 삽입하고(cannulated), 실험 프로토콜의 시작 전 30분 동안 휴식을 취하였다. 환자들에게 90분 동안 이중 블라인드 무작위 교차방법(double blinde randomized crossover design)으로 생리식염수 또는 0.8 p㏖.㎏-1.min-1의 PYY3-36 을 주입하였다. 주입 종료 2시간 후, 환자들에게 충분한 자유-선택 뷔페 식사를 제공하여 모든 식욕을 충족시킬 수 있었다. 식사 전후에 식품 및 물의 무게를 측정했고, 열량 섭취를 계산하였다. 페어드 t 테스트(paired t test)를 사용하여 생리식염수 및 PYY3-36 주입 후의 열량 섭취를 비교하였다(p<0.001). 과체중 그룹 및 여윈 그룹 모두에 있어서, PYY3-36 투여 후 섭취된 열량 값은 생리식염수 투여 후 섭취된 열량 값과는 상당히 차이가 났다. 과체중 그룹은 28.8 ± 4.3%의 감소를 나타내었고, 여윈 그룹은 31.1 ± 4.4% 감소를 나타내었다. 그러나, 과체중 그룹의 감소는 여윈 그룹의 감소와 현저히 다르지는 않았다. 상기 발견으로부터, 식후 수치와 일치하는 PYY3-36의 주입이 여윈 환자 및 과체중 환자 모두에게 식욕 및 식품 섭취량 모두를 크게 억제시킴을 확인하였다.
특정 이론으로 뒷받침되는 것은 아니지만, 궁상핵 내 세포는 순환말초 포만 신호(circulating peripheral satiety signal)를 탐지하고, 상기 신호를 다른 뇌 부위로 전달할 수 있다(Butler et al., Nature Neuroscience 4:605-611, 2001). 이러한 견해는 렙틴이 POMC 및 NPY 궁상 신경세포 모두의 활성을 변화시킨다는 관찰에 의해 뒷받침된다(Cowely et al., Nature 411:480-484, 2001). 전기생리학적 및 시상하부 외식편 연구를 통하여, 본 발명에 기재된 결과는 장(gut) 호르몬인 PYY3-36이 시상하부 회로에 직접적으로 영향을 미칠수 있어서, POMC 및 NPY 작용에 있어서 대등한 변화를 유발시킨다. 본 발명에서 제시된 결과는 ARC내 NPY 신경세포는 혈액/뇌 경계에 의해 보호되지 않으므로, 순환하는 분자들이 용이하게 접근할 수 있다. 아울러, 상기 뇌 부위내로 직접 투여된 PYY3-36은 식품 섭취를 감소시킨다.
본 발명에서 제시된 데이터는 PYY3-36의 식후 수치가 하나 이상의 포유류 종(예를 들어, 설치류 및 인간 환자)에서 12시간까지의 식품 섭취를 억제함을 입증하고있으며, 이에 따라 식품 섭취의 조절에 있어서의 PYY3-36의 역할을 입증한다. 상기 역할은 몇 시간 이상의 기간(예를 들어, 최소한 2, 3, 4, 8, 또는 12시간, 또는 약 2 내지 약 15시간)과 같은 장기간의 역할로 설명될 수 있다. 이것은, 예를 들어 콜레시스토키닌(cholecystokinin)과 같은 종래의 특징적인 장-유래 '단기(short-term)' 포만 신호(Schwartz et al., Nature 404:661-671, 2000; Moran, Nutrition 16:858-865, 2000)와는 대조되는 것으로, 콜레시스토키닌의 효과는 상대적으로 단기간이다(예를 들어, 약 1-4시간).
Y2r-널(null) 마우스에서 PYY3-36가 식품 섭취를 억제시키지 못한다는 사실로부터, PYY3-36이 Y2R 의존적 메카니즘을 통하여 식품 섭취를 감소시킨다는 것을 입증한다. 본 발명에 기재된 결과는 섭식 조절에 있어서, 궁상 Y2R에 작용하는 식후 PYY3-36이 관여하는 신규한 장(gut)-시상하부 경로가 존재함을 제시한다. 그러므로, PYY 및 PYY3-36과 같은 이의 유사체는 비만 치료를 위한 신규한 치료제를 제공한다.
본 발명의 기재된 방법 또는 조성물의 정확한 상세한 설명은 본 발명의 취지를 이탈하지 않는 범위내에서 변화되거나 변경될 수 있다. 본 발명자들은 하기 특허청구의 범위 및 취지 내에 속하는 모든 변형 및 변화가 본 발명의 권리범위임을 주장한다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 PYY 또는 이의 작용제는 과체중, 비만 환자 및 당뇨병 환자들의 체중 감소에 유용하게 사용될 수 있다.
<110> IMPERIAL COLLEGE INNOVATIONS LTD. OREGON HEALTH AND SCIENCE UNIVERSITY <120> MODIFICATION OF FEEDING BEHAVIOR <130> 4fpi-02-03 <150> 60/324,406 <151> 2001-09-24 <150> GB0200507.2 <151> 2002-01-10 <150> 60/392,109 <151> 2002-06-28 <160> 216 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 2 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 3 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ala Ser Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 4 <211> 3 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 000 1 <210> 5 <211> 36 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 5 Tyr Pro Ala Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 6 <211> 36 <212> PRT <213> Sus sp. <400> 6 Tyr Pro Ala Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 7 <211> 36 <212> PRT <213> Cavia porcellus <400> 7 Tyr Pro Ser Lys Pro Glu Ala Pro Gly Ser Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ala Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 8 <211> 36 <212> PRT <213> Rana sp. <400> 8 Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Met Thr Lys Tyr Leu Thr Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 9 <211> 36 <212> PRT <213> Raja sp. <400> 9 Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Asp Asp Ala Ala Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 10 <211> 36 <212> PRT <213> Dogfish sp. <400> 10 Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 11 <211> 36 <212> PRT <213> Lampetra sp. <400> 11 Phe Pro Pro Lys Pro Asp Asn Pro Gly Asp Asn Ala Ser Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Lys Ala Ala Val Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 12 <211> 36 <212> PRT <213> Petromyzontidae gen. sp. <400> 12 Met Pro Pro Lys Pro Asp Asn Pro Ser Pro Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Lys Tyr Met Leu Ala Val Arg Asn Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 13 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 14 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 15 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 16 <211> 36 <212> PRT <213> Sus sp. <400> 16 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 17 <211> 36 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 17 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 18 <211> 36 <212> PRT <213> Ovis aries <400> 18 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Asp Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 19 <211> 36 <212> PRT <213> Cavia porcellus <400> 19 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 20 <211> 36 <212> PRT <213> Avian <400> 20 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Ser Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 21 <211> 36 <212> PRT <213> Rana sp. <400> 21 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 22 <211> 36 <212> PRT <213> Carassius auratus <400> 22 Tyr Pro Thr Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Gly Ala Pro Ala Glu Glu 1 5 10 15 Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 23 <211> 36 <212> PRT <213> Dogfish sp. <400> 23 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Gly Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 24 <211> 36 <212> PRT <213> Lampetra sp. <400> 24 Pro Pro Asn Lys Pro Asp Ser Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ala Arg Tyr Leu Ser Ala Val Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 25 <211> 36 <212> PRT <213> Ovis aries <400> 25 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 26 <211> 36 <212> PRT <213> Sus sp. <400> 26 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asp Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 27 <211> 36 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 27 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asp Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 28 <211> 36 <212> PRT <213> Felis catus <400> 28 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 29 <211> 36 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 29 Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 30 <211> 36 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 30 Ala Pro Leu Glu Pro Met Tyr Pro Gly Asp Tyr Ala Thr His Glu Gln 1 5 10 15 Arg Ala Gln Tyr Glu Thr Gln Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Thr Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 31 <211> 36 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 31 Ala Pro Leu Glu Pro Met Tyr Pro Gly Asp Tyr Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Met Ala Gln Tyr Glu Thr Gln Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Thr Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 32 <211> 37 <212> PRT <213> Cavia porcellus <400> 32 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln 1 5 10 15 Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu 20 25 30 Thr Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 33 <211> 36 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 33 Gly Pro Ser Gln Pro Thr Tyr Pro Gly Asp Asp Ala Pro Val Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ile Arg Phe Tyr Asn Asp Leu Gln Gln Tyr Leu Asn Val Val Thr 20 25 30 Arg His Arg Tyr 35 <210> 34 <211> 36 <212> PRT <213> Alligator sp. <400> 34 Thr Pro Leu Gln Pro Lys Tyr Pro Gly Asp Gly Ala Pro Val Glu Asp 1 5 10 15 Leu Ile Gln Phe Tyr Asn Asp Leu Gln Gln Tyr Leu Asn Val Val Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Phe 35 <210> 35 <211> 36 <212> PRT <213> Rana catesbeiana <400> 35 Ala Pro Ser Glu Pro His His Pro Gly Asp Gln Ala Thr Pro Asp Gln 1 5 10 15 Leu Ala Gln Tyr Tyr Ser Asp Leu Tyr Gln Tyr Ile Thr Phe Ile Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Phe 35 <210> 36 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 36 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 37 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 38 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 38 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 39 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 39 Arg His Tyr Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 40 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 40 Arg His Tyr Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 41 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 41 Arg His Tyr Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 42 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 42 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 43 Arg His Tyr Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 44 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 44 Arg His Tyr Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 45 Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 46 Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 47 Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 48 Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 49 Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr 1 5 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 50 Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr 1 5 10 <210> 51 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 51 Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 <210> 52 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 52 Lys His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 53 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 53 Lys His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 54 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 54 Lys His Tyr Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 55 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 55 Lys His Tyr Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 56 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 56 Lys His Tyr Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 57 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 57 Lys His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 58 Lys His Tyr Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 59 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 59 Lys His Tyr Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 60 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 60 Lys His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 61 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 61 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 62 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 62 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 63 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 63 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr 1 5 10 <210> 64 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 64 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr 1 5 10 <210> 65 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 65 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr 1 5 10 <210> 66 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 66 Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 <210> 67 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 67 Arg His Thr Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 68 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 68 Arg His Thr Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 69 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 69 Arg His Thr Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 70 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 70 Arg His Thr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 71 Arg His Thr Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 72 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 72 Arg His Thr Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 73 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 73 Arg His Thr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 74 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 74 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 75 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 75 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 76 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 76 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr 1 5 10 <210> 77 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 77 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr 1 5 10 <210> 78 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 78 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr 1 5 10 <210> 79 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 79 Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 <210> 80 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 80 Arg His Phe Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 81 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 81 Arg His Phe Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 82 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 82 Arg His Phe Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 83 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 83 Arg His Phe Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 84 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 84 Arg His Phe Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 85 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 85 Arg His Phe Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 86 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 86 Arg His Phe Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 87 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 87 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 88 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 88 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 89 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 89 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr 1 5 10 <210> 90 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 90 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr 1 5 10 <210> 91 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 91 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr 1 5 10 <210> 92 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 92 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 <210> 93 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 93 Arg His Tyr Leu Gln Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 94 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 94 Arg His Tyr Leu Gln Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 95 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 95 Arg His Tyr Leu Gln Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 96 <211> 12 <212> PRT <213> 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Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 <210> 103 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 103 Arg His Tyr Leu Asn Ile Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 104 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 104 Arg His Tyr Leu Asn Ile Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 105 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 105 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Ser Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 106 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 106 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Lys Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 107 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 107 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Asn Arg Tyr 1 5 10 <210> 108 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 108 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Lys Tyr 1 5 10 <210> 109 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 109 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Thr 1 5 10 <210> 110 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 110 Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 <210> 111 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 111 Arg His Tyr Leu Asn Val Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 112 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 112 Arg His Tyr Leu Asn Val Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 113 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 113 Arg His Tyr Leu Asn Val Val Ser Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 114 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 114 Arg His Tyr Leu Asn Val Val Thr Lys Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 115 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 115 Arg His Tyr 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is MeIle <400> 250 Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Gln His Phe Ile Asn Leu Ile Thr Arg 1 5 10 15 Gln Arg Tyr <210> 251 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> D Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> AMIDATION <400> 251 Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg 1 5 10 15 Gln Arg Phe <210> 252 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> AMIDATION <400> 252 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 1 5 10 15 Arg Gln Arg Tyr 20 <210> 253 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> AMIDATION <400> 253 Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg His Tyr Ile Ile Leu Ile Thr Arg 1 5 10 15 Gln Arg Tyr <210> 254 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> D Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> AMIDATION <400> 254 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 1 5 10 15 Arg Gln Arg Tyr 20 <210> 255 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 255 Ala Ser Leu Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 256 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> im DNP HIS; 2,2 diphenylalanine Hisitidine <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDATION <400> 256 Tyr Pro Ala Lys Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu 1 5 10 15 Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Xaa Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg 20 25 30 Glx Arg Tyr 35 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 257 Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 258 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 258 Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ala Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 259 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 259 Ala Ala Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ala Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 260 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 260 Ala Ser Leu Arg His Tyr Glu Asn Leu Val Thr Arg 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Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 267 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N alpha naphthateneacetyl <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 267 Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 268 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is N Me Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is Ornithine <400> 268 Ala Ser Leu Arg His Phe Glu Asn Leu Val Thr Arg Xaa Arg Xaa 1 5 10 15 <210> 269 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 269 Ala Ser Leu Arg His 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MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 3 benzothienyalanine <400> 272 Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 273 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 3 benzothienyalanine <400> 273 Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 274 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 274 Ala Ser Leu Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 275 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 275 Ala Ser Leu Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 276 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 2 thienylalanine <400> 276 Ala Ser Leu Arg Asn Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 277 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is tetrahydroisoquinoline <400> 277 Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 278 <211> 3 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 278 000 1 <210> 279 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> 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MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 290 Tyr Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 291 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 291 Ala Ser Leu Arg His Tyr Trp Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 292 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 292 Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 293 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 293 Ala Ser Leu Arg Ala Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 294 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is 3' benzothienyalanine <400> 294 Ala Ser Leu Arg Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 295 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 295 Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 296 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 296 Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe 1 5 10 15 <210> 297 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is D form of Trp <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> N alpha ACETYLATION <400> 297 Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Xaa Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 298 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to CH3CO <400> 298 Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 299 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to CH3CO <400> 299 Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 300 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 300 Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 301 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 301 Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 302 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Norvaline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Norleucine <400> 302 Ala Ser Xaa Arg His Trp Xaa Asn Xaa Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 303 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Norvaline <400> 303 Ala Ser Xaa Arg His Trp Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 304 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Norvaline <400> 304 Ala Ser Xaa Arg His Phe Xaa Asn Xaa Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 305 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Norvaline <400> 305 Ala Ser Xaa Arg His Phe Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 306 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH <400> 306 Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 <210> 307 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> AMIDATION <400> 307 Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 308 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is a psuedopeptide bond consisting of CH2 NH2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is a psuedopeptide bond consisting of CH2 NH2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Norvaline <400> 308 Ala Ser Leu Arg His Tyr Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 309 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is a pseudopeptide bond consisting of CH2 NH2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Norvaline <400> 309 Ala Ser Xaa Arg His Tyr Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 310 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> bonded to OCH3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <400> 310 Ile Asn Pro Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 <210> 311 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> DISULFID <222> (4)..(4) <223> Sequence is linked to identical sequence by a disulfide bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> C terminus is bonded to NH2 <400> 311 Ile Asn Pro Cys Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 <210> 312 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> C terminus is bonded to OCH3 <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> sequence is linked to an identical sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <400> 312 Cys Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 <210> 313 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> Connected by NH CH CO <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> Identical peptide chains are connected by (CH2)4 at the CH o f NH CH CO <400> 313 Ile Asn Pro Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 <210> 314 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminus is bonded to H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> C terminus is bonded to OCH3 <400> 314 Tyr Arg Leu Arg Tyr Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 10 <210> 315 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> DISULFID <222> (18)..(22) <223> <400> 315 Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Met Ala 1 5 10 15 Arg Cys Tyr Ser Ala Cys Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr <210> 316 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 316 Arg His Tyr Leu Asn Leu Ile Gly Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 317 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(7) <223> ACETYLATION <400> 317 Arg His Gly Leu Asn Leu Leu Gly Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 318 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 318 Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 10 <210> 319 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 319 His Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 10 <210> 320 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 320 Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 10 <210> 321 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 321 Tyr Ile Asn Leu Leu Tyr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 322 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is 6 amino hexanoic acid <400> 322 Tyr Pro Ser Leu Xaa Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 323 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 323 Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 <210> 324 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> AMIDATION <400> 324 Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 <210> 325 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 325 Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 326 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N terminal is bonded to H <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 326 Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 327 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <400> 327 Ala Ser Leu Arg Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 <210> 328 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 2 thienylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 328 Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 329 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N alpha ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 329 Tyr Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 330 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 330 Asp Asp Asp Asp Tyr 1 5 <210> 331 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 331 Gly Pro Arg 1 <210> 332 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 332 Ala Gly Gly 1 <210> 333 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 333 His Pro Phe His Leu 1 5 <210> 334 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 334 Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn 1 5 10 15 Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr <210> 335 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide variation <400> 335 Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Met Ala 1 5 10 15 Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr

Claims (106)

  1. 서열번호 334의 PYY3-36을 포함하는, 환자의 식욕 억제용 의약.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 의약.
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  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환자의 체중 킬로그램당 0.5 내지 135 p㏖의 투여량인 것을 특징으로 의약.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 투여량은 환자의 체중 킬로그램당 45 내지 135 p㏖인 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 투여량은 환자의 체중 킬로그램당 72 p㏖인 것을 특징으로 하는 의약.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 PYY3-36는 1 내지 100 n㏖의 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 PYY3-36는 5 내지 50 n㏖의 투여량을포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 PYY3-36는 2 내지 20 n㏖의 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 분할된 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
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  18. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 암페프라몬(amfepramone (diethylpropion)), 펜터민(phentermine), 마진돌(mazindol), 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine) 및 플루섹틴(fluoxetine)로부터 선택되는 식욕 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  19. 삭제
  20. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 혈당-강하제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  21. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 서방형(sustained release) 또는 저장(depot) 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 의약.
  22. 제 21항에 있어서, 구강으로(orally), 직장으로(rectally), 비경구로(parenterally), 수조내로(intracisternally), 질내로(intravaginally), 복강내로(intraperitoneally), 국소적으로(분말(powder), 연고(ointment), 젤(gel), 점적약제(drop) 또는 경피적 부착포(transdermal patch)와 같은 형태로), 볼로(buccally) 투여되거나, 폐 흡입되거나 구강 또는 비강(nasal) 분무(spray)되는 것을 특징으로 하는 의약.
  23. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조절된 방출 제제(controlled release preparation)의 형태인 것을 특징으로 하는 의약.
  24. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 펌프 또는 삽입형 약물 주입장치(implantable drug infusion device)의 형태인 것을 특징으로 하는 의약.
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Pharmaocol. & Therap., Vol.89, pp81-121 (2001.1.)

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