CZ20035A3

CZ20035A3 - Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes

Info

Publication number: CZ20035A3
Application number: CZ20035A
Authority: CZ
Inventors: Poelje Paul D. Van; Mark D. Erion; Toshihiko Fujiwara
Original assignee: Metabasis Therapeutics, Inc.; Sankyo Company, Limited
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-05
Publication date: 2003-05-14
Also published as: CN100396283C; CN1599612A; HUP0301830A2; CA2412142A1; BR0112212A; IL153513A0; NO20030034D0; ZA200300044B; KR20030031952A; RU2328308C2; AU7327101A; NO20030034L; PL365779A1; WO2002003978A2; WO2002003978A3; NZ523227A; AU2001273271B2; JP2004508297A; SK62003A3; HUP0301830A3

Description

Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes

Oblast techniky

Vynález popisuje kombinovanou terapii založenou na použití alespoň jednoho FBPázového inhibitoru a alespoň jednoho jiného antidiabetického činidla.

Dosavadní stav techniky

Tato přihláška nárokuje příspěvek Provizorní přihlášky číslo 60/216 531, nazvané „Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes, která byla podána 6. července 2000, a která je zde zahrnuta celá jako reference včetně obrázků.

Diabetes mellitus (také popisovaná obecně jako diabetes) je jedna z nejrozšířenějších nemocí současného světa. Pacienti mající diabetes (to jest diabetici) se rozdělují do dvou tříd, a to jmenovitě na typ I, neboli na insulinu závislá diabetes melitus (IDDM) a na typ II, neboli diabetes mellitus nezávislá na insulinu (NIDDM).

IDDM pacienti jsou typicky léčeni insulinem a insulinovými analogy. Ovšem část těchto pacientů, označovaných jako „přechodní diabetici (brittle diabetics) se těmito postupy neléčí dobře.

NIDDM představuje přibližně 90% všech diabetiků a odhaduje se, že ve Spojených Státech zasahuje 12 až 14 milionů lidí (6,6% populace USA). Tři hlavní metabolické abnormality spojené s NIDDM jsou: (a) porucha sekrece insulinu ze slinivky břišní, (b) insulinová resistence v periferálních tkáních, jako jsou svaly a adiposa a (c) • · • · · · nadprodukce glukosy v játrech (to jest jaterní glukosový výkon). Tyto abnormality typicky vedou jak k hyperglykémii a k přehnanému postprandiálnímu zvýšení koncentrace glukosy v plasmě.

Diabetes je spojena s mnoha dlouhodobými komplikacemi, včetně mikrovaskulárních onemocnění jako je retinopathie, nefropathie a neuropathie, a makrovaskulárních onemocnění jako je srdeční koronární onemocnění. Četné studie zvířecích modelů demonstrují příčinnou souvislost mezi dlouhodobou hyperglykémii a známými diabetickými komplikacemi. Výsledky Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) a Stockholm Prospective Study poprvé ukazují tento vztah u lidí, tím že ukázaly, že diabetici s IDDM, mající tvrdou glykemickou kontrolu, mají významně nižší riziko rozvinutí a progrese známých diabetických komplikací. Očekává se, že přísná glykemická kontrola přinese výhody také u NIDDM pacientů.

Současné terapie používané při léčení NIDDM pacientů s sebou přináší jak kontrolu rizikových faktorů životního stylu tak i farmaceutickou intervenci. V první řadě se při terapii NIDDM typicky přísně kontroluje režim stravování a cvičení, protože velké množství NIDDM pacientů má nadváhu nebo je obézní (67%) a protože ztráta hmotnosti může upravit sekreci inzulínu a/nebo citlivost k inzulínu a tím může vést k normoglykémii. Normalizace krevní glukosy nastává u méně než 30% těchto pacientů, ovšem díky chabému vyhovění terapii a slabé odezvě na terapii. Pacienti s hyperglykémii, která není kontrolována samotnou dietou, jsou typicky léčeny s orálními hypoglykemiky a/nebo insulinem.

Čtyři hlavní třídy orálních činidel typicky předepisovaných jsou činidla pro sekreci insulinu (například sulfonylmočoviny: glyburid, glimeperid a glipizid), biguanidy (např. metformin a fenformin), insulinové sensitizéry (např.

rosiglitazon a pioglitazon) a alfa-glukosidázové inhibitory (např. acarbosa) . Činidla pro sekreci insulinu ovlivňují defekty v sekreci pankreatu, defekty, které jsou typicky pozorovány u diabetiků. Klasická činidla této třídy, stejně jako novější činidla jako jsou meglitinidy (např. nateglanid a repaglinid), stimulují uvolňování insulinu z pankreatu vázáním adenosintrifosfát (ATP)-dependentním draselným kanálům pankreatických beta buněk. Další činidla pro sekreci insulinu zahrnují glukagonu podobný peptid (GLP-1), jehož primární místo působení jsou také beta buňky. Činidla, která prodlužují dobu života GLP-1, to jest inhibitory dipeptidylpeptidásy-IV (DPP-IV) , jsou také ceněna jako činidla pro sekreci insulinu.

Biguanidy byly používány po několik desetiletí. Mechanismus působení této třídy sloučenin je stále nejasný, ovšem v současné době bylo zjištěno, že efekt snižování glukosy u metforminu je z větší části díky jeho inhibici jaterního glukosového výkonu.

Insulinové sensitizery jsou další třídou orálně podávaných činidel. Zdá se, že cílem v současné době nejpozději zavedených antidiabetických činidel, insulinových sensitizerů, jsou peroxosom-proliferátorem aktivované receptory (PSAR-gamma). Bylo popsáno, že tyto látky zvyšují insulinem mediované odbourávání glukosy a inhibují produkci glukosy bez přímé stimulace insulinové sekrece.

Klinická data pro sulfonylmočoviny, biguanid a terapii insulinových sensitizerů u NIDDM pacientů ukazují, že dokonce i při nejvyšším terapeutickém dávkování nespadá koncentrace krevní glukosy a hemeglobinu Ale pod úrovně, spojované s dlouhodobými diabetickými komplikacemi.

Poslední z klasických skupin orálně podávaných činidel je třída alfa-glukosidás. Alfa-glukosidásy jsou enzymy • ·

inhibitory akumulace glykogen fsforylázy, jaterního glykogenu, odpovědné za komplexní trávení uhlovodíků v gastrointestinálním traktu a tedy za absorpci jednoduchých uhlovodíků. Alfa-glukosidásové inhibitory předchází rychlé mu trávení uhlovodíků a tím prodlužují jejich absorpci. Tyto inhibitory tlumí postprandiální glukosovou exkurzi, typicky pozorovanou u diabetických pacientů.

Mnoho experimentálních přístupů si bere za cíl nadprodukci glukosy v játrech. Činidla této třídy, inhibitorů jaterního glukosového výkonu, zahrnují: (a) což zabraňuje selhání (b) inhibitory glukosa-6-fosfatázy, které blokují uvolňování glukosy následkem jak glukoneogeneze tak i glykogenolýzy, (c) antagonisté glukagonu, které hrají roli při snižování stimulačního efektu glukagonu při výrobě glukosy v játrech, a (d) agonisté amylinu, které upravují glykemickou kontrolu částečně inhibováním vylučování glukagonu, a (e) inhibitory oxidace mastných kyselin, které snižují stimulační působení, které má oxidace mastných kyselin na glukoneogenesi.

Výsledky U.K.Diabetes Prospective Study ukazují, že pacienti podléhající maximální terapii insulinem, sulfonylmočovinou nebo metforminem nejsou schopni udržet normální glykemii během šestileté doby studie. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44: 1249-158 (1995). Klinické zkušenosti se současně zavedenou třídou insulinových sensítizerů jsou nedostatečné k určení, zda jsou nebo nejsou tyto látky schopné dlouhodobě udržovat glykemickou kontrolu. Insulinové sensitizery ovšem vyžadují fungování pankreatu za tím účelem, aby byly aktivní , a mají tedy omezený význam při léčení pokročilého diabetů. Je zde tedy pokračující zájem o alternativní terapie v oblasti léčení NIDDM,

Věří se, že zvýšená rychlost produkce glukosy v játrech, charakteristická pro NIDDM pacienty, je primárně díky přeregulování glukoneogenese. Magnusson et al. J. Clin. Invest. 90: 1323-1327 (1992). Glukoneogenese je vysoce regulovanou biosyntetickou cestou, vyžadující jedenáct enzymů, jejichž prekurzory jako je laktát, pyruvát, alanin a glycerín, jsou převáděny na glukosu. Sedm enzymů katalyzuje reverzibilní reakce a jsou běžné jak v glukoneogenesi tak i glykolýze. Čtyři enzymy katalyzují reakce, které jsou vlastní pouze glukoneogenezi, konkrétně pyruvát karboxyláza, fosfoenolpyruvát karboxykináza, fruktosa-1,6-bisfosfatáza a glukosa-6-fosfatáza. Celkový tok reakční cestou je kontrolován specifickými aktivitami těchto enzymů, enzymy katalyzují odpovídající kroky ve směru glykolýzy a při dostupností substrátu. Dietní faktory (např.

hormony (např.

epinefrin) koordinovaně regulují enzymatické aktivity při glukoneogenezi a glykolitické reakční cestě prostřednictvím genové exprese a posttranslačních mechanismů.

Gruber popsal, že některé nukleosidy mohou snižovat koncentrace krevní glukosy v celém živočišném těle, prostřednictvím inhibice FBPázy. Tyto sloučeniny uplatňují jejich aktivitu tím, že podléhají fosforylaci na odpovídající monofosfát. Gruber et al. (US Patent č. 5 658 889, EP 0 427 799 Bl) popisuje použití inhibitorů AMP místa FBPázy k léčení diabetů. WO 98/39342 (US Patent č. 6 054 587), WO 98/39343 (US Patent č. 6 110 903), WO 98/39344 a WO 00/14095 popisují použití FBPázových inhibitorů pro léčení diabetes.

uhlovodíky, insulin, glukagon, proteiny a tuky) a glukokortikoidy a • » <· • » ·

Podstata vynálezu

Popis vynálezu

Ve světle převládající potřeby terapie diabetes, jsou potřebné další způsoby léčení diabetů. Žádná ze zde uvedených referencí není posouzena jako dřívější v oboru.

Tento vynález popisuje kombinovanou terapii a přípravky pro léčení diabetů nebo jiných nemocí a podmínek majících odezvu ve změněné glykemické kontrole a/nebo změněné periferální insulinové sensitivitě a/nebo zvýšené insulinové sekreci. Terapie zahrnuje podávání alespoň jednoho FBPázového inhibitoru a alespoň jednoho antidiabetického činidla, buď společně nebo v rozdílných časech, takže se získá požadovaná odezva. Ačkoliv může být použito jakékoliv vhodné antidiabetické činidlo pro kombinací s FBPázovým inhibitorem, antidiabetická činidla používaná v tomto vynálezu jsou typicky vybrána z jedné nebo více následujících skupin: (a) činidla pro sekreci insulinu (např. sulfonylmočoviny, nonsulfonylmočoviny, agonisté GLP-1 receptoru, inhibitory DPP-IV nebo jiná činidla, o nichž je známo, že zvyšují vylučování insulinu), (b) insulin nebo insulinová analoga, (c) insulinové sensitizery (např. rosiglitazon a pioglitazon), (d) biguanidy (např. metformin a fenformin), (e) alfaglukosidásové inhibitory (např. akarbosa), . (f) glykogenfosforylázové inhibitory, (g) glukosa-6-fosfatázové inhibitory, (h) glukagonové antagonisty, (i) antagonisty amylinu nebo (j) inhibitory oxidace mastných kyselin.

V některých provedeních tohoto vynálezu vede kombinace alespoň jednoho FBPázového inhibitoru s alespoň jedním výše zmíněným antidiabetickým činidlem ke snížení výroby glukosy v játrech ve srovnání se snížením glukosy při podávání antidiabetického činidla bez přítomnosti FBPázového ·· ·· • · · ·· ···· • · · · · · inhibitoru. Kromě toho, kombinovaná terapie může vést ke zlepšené insulinové sensitivitě a/nebo insulinové sekreci ve srovnání s hodnotami pozorovanými pro každé činidlo zvlášť, stejně jako zajišťuje výhodné účinky na metabolismus uhlovodíků a/nebo lipidů (např. tuků) a/nebo proteinů.

V konkrétních provedeních tohoto vynálezu dosahuje kombinovaná terapie podobné výhody jako byly pozorovány při terapii s jedním nebo druhým činidlem samotným, ovšem při významně nižších terapeutických dávkách. Tento fenomén může být obzvláště výhodný, když jsou s terapií spojeny potenciálně škodlivé vedlejší efekty. Například, v konkrétním provedení tohoto vynálezu je kombinovaná terapie podle tohoto vynálezu užitečná při zmírňování některých potenciálně škodlivých účinků spojených s terapií pomocí FBPázovými inhibitory. Podobně, kombinace podle tohoto vynálezu může zmírňovat některé potenciálně škodlivé účinky spojované s protidiabetickými činidly jako je hyperinsulinemie, hypoglykemie, zvyšování hmotnosti, gastrointestinální poruchy, jaterní abnormality a kardiovaskulární postranní efekty.

Ve srovnání s odezvou spojenou s terapiemi zahrnujícími antibiabetická činidla bez FBPázového inhibitoru, kombinace podle tohoto vynálezu má schopnost zvyšovat rychlost primární odezvy. Kromě toho, kombinace podle tohoto vynálezu má schopnost snižovat, oddalovat nebo předcházet výskytu sekundárního selhání.

Tento vynález se také vztahuje ke způsobům a přípravkům pro léčení živočichů majících diabetes, přičemž se jim podává přípravek obsahující farmaceuticky přijatelné množství alespoň jednoho FBPázového inhibitoru a farmaceuticky účinného množství alespoň jednoho dalšího antidiabetického činidla. V konkrétních provedeních jsou přípravky podle • · 9 9 · · · ··«···

9 9 9 9 9 9 9 ·· · • 9« 9« « 9 « · 9

9999 «9 9 99 99 99 tohoto vynálezu užitečné při léčení, zlepšování nebo prevenci jednoho nebo více diabetických symptomů. Kromě způsobů léčení a přípravků pro léčení živočichů majících diabetes jsou podle tohoto vynálezu způsoby a přípravky pro léčení nemocí a podmínek charakterizovaných insulinovou resistencí, včetně obezity, hypertenze, zvýšené glukosové tolerance, těhotenského diabetů a polycystického ovariálního syndromu také v rámci platnosti vynálezu. Kromě toho, jedinci se syndromem X, ledvinovým onemocněním nebo pankreatitidou jsou také účinně léčeni v konkrétním provedení kombinovanou terapií podle tohoto vynálezu. Obzvláště preferované kombinace mají tyto výhodné účinky stejně jako vysokou účinnost a nízkou toxicitu.

Definice

V souladu s tímto vynálezem se používají následující termíny s následujícími významy, pokud není uvedeno jinak:

Termín „diabetes zahrnuje NIDDM a IDDM.

Termín „křehký (brittle) diabetik označuje osobu s insulinově dependentní diabetes mellitus spojenou s glykemickou nestabilitou, charakterizovanou častými a extrémními oscilacemi mezi hypoglykemií a hyperglykémií.

Nomenklatura X, X², X³ a X⁴ skupin, používaných ve vzorcích II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V2-A, X, XA, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, začíná se skupinou připojenou k fosforu a končí se skupinou připojenou k heteroaromatickému nebo aromatickému kruhu. Například, když X je alkylaminoskupina ve vzorci V-l, je zamýšlena následující struktura:

P(0) (YR¹)2-alk-NR-(heteroaromatický kruh)

Podobně, A, B, D, E, L, J, A, B, D, E, A², L², E², J²,

J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷ a Y³ skupiny a další substituenty

Karbocyklické karbocyklické heteroaromatického nebo aromatického kruhu jsou popsány takovým způsobem, že termín končí skupinou připojenou na heteroaromatický nebo aromatický kruh. Obecně, substituenty jsou pojmenovány tak, že termín končí skupinou v bodě připoj ení.

Termín „aryl označuje aromatické skupiny, mající 5 až 14 kruhových atomů a alespoň jeden kruh mající konjugovaný systém π-elektronů. Termín aryl zahrnuje karbocyklický aryl, heterocyklický aryl a biarylové skupiny, které mohou být všechny případně substituované. Vhodné arylové skupiny zahrnují například fenyl a furan-2,5-diyi.

„Karbocyklické arylové skupiny jsou skupiny, kde kruhové atomy aromatického systému jsou uhlíkové atomy.

arylové skupiny zahrnují monocyklické arylové skupiny a polycyklické nebo kondenzované sloučeniny jako je např. případně substituovaná naftylová skupina.

„Heterocyklické arylové nebo „heteroarylové skupiny jsou skupiny mající od 1 do 4 heteroatomů jako kruhových atomů v aromatickém kruhu, přičemž zbytek kruhových atomů jsou uhlíkové atomy. Vhodné heteroatomy zahrnují například kyslík, síru, dusík a selen. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují například furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, Nnižší alkyl pyrrolyl, pyridyl-N-oxid, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl· a podobně, přičemž všechny mohou být případně subs t i tuovány.

Termín „annulace a „annulované popisuje vznik další cyklické skupiny na již existující arylové nebo heteroarylové skupině. Nově vzniklý kruh může být karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený nebo nenasycený a může obsahovat 2 až 9 nových atomů, z nichž 0 až 3 mohou být heteroatomy vybrané ze skupiny N, 0 a S. Annulace může zahrnovat atomy ·· ··

• · · z X skupiny jako část nově vzniklého kruhu. Například, fráze „L² a E² tvoří společně annulovanou cyklickou skupinu s ohledem na skupinu XA zahrnuje:

• » · · ·· ·*·♦

Termín „biaryl reprezentuje arylové skupiny obsahující více než jeden aromatický kruh a zahrnuje jak kondenzované kruhové systémy tak i arylové skupiny substituované jinou arylovou skupinou. Takovéto skupiny mohou být případně substituovány. Vhodné biarylové skupiny zahrnují např. naftyl a bifenyl.

Termín „alicyklický označuje skupiny, které kombinují vlastnosti alifatických a cyklických skupin. Takovéto cyklické skupiny zahrnují. ovšem výčet není úplný, aromatické, cykloalkylové a přemostěné cykloalkylové skupiny. Cyklické skupiny zahrnují heterocykly. Cyklohexenylethyl a cyklohexylethyl jsou příklady vhodných alicyklických skupin. Takovéto skupiny mohou být případně substituovány.

Termín „případně substituovaný zahrnuje skupiny substituované žádným až čtyřmi substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, heterocyklickou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší aryloxyskupinu, perhaloalkyloxy skupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroaralkyloxyskupinu, azidoskupinu, aminoskupinu, guanidino skupinu, amidinoskupinu, haloskupinu, nižší alkylthioskupinu, oxoskupinu, acylalkylovou skupinu, karboxyesterovou karboxami dovou aminoalkylovou alkylarylovou alkoxyarylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu, nitroskupinu, acyloxyskupinu, alkylaminoarylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, sulfonylovou skupinu, karboxamidoarylovou skupinu, skupinu, skupinu, aralkylaminoskupinu, fosfonoskupinu, karboxamidoalkylarylovou skupinu, skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkylaminoalkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nižší alkoxyalkylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu a arylalkyloxyalkylovou skupinu.

Termín „substituovaný zahrnuje skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, heterocyklickou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší aryloxyskupinu, perhaloalkyloxy skupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, guanidino skupinu, alkylthioskupinu, karboxyesterovou karboxami dovou aminoalkylovou alkylarylovou alkoxyarylovou skupinu, skupinu, aminoskupinu, skupinu, nitroskupinu, acyloxyskupinu, alkylaminoarylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, heteroarylovou heteroarylalkylovou azidoskupinu, amidinoskupinu, haloskupinu, nižší oxoskupinu, acylalkylovou skupinu, skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, aralkylaminoskupinu, fosfonoskupinu, sulfonylovou skupinu,

44 44 « 444444

4444 4 4 4 4 · · 4

444 44 « 4444

4444 44 444 4· 44 karboxamidoalkylarylovou skupinu, karboxamidoarylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkylaminoalkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nižší alkoxyalkylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu a arylalkyloxyalkylovou skupinu. „Substituovaný aryl a „substituovaný heteroaryl s výhodou označují arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 substituenty. S výhodou jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu, haloskupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu. „Substituovaný při popisu R⁵ nebo R⁵⁵ skupiny nezahrnuje annulaci.

Termín „aralkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou s arylovou skupinou. Vhodné aralkylové skupiny zahrnují benzyl, pikolyl a pod. a mohou být substituovány. Termín „-aralkyl-,, označuje divalentní skupinu -arylalkylen-.

Termín ,,-alkylaryl-,, označuje skupinu -alk-aryl- kde „alk je alkylenová skupina. „Nižší-alkylaryl označuje takové skupiny, kde alkylenem je nižší alkylen.

Termín „nižší označuje zde v souvislosti s organickými radikály nebo definicemi sloučenin do 10 uhlíkových atomů, s výhodou až do 6 uhlíkových atomů a s výhodou od 1 do 4 uhlíkových atomů. Tyto skupiny mohou mít rovné nebo rozvětvené nebo cyklické řetězce.

Termín „arylamino (a), a „aralkylamino (b) označují skupinu -NRR' , kde (a) R je aryl a R' je vodík, alkyl, aralkyl nebo aryl, a (b) R je aralkyl a R' je vodík, aralkyl, aryl nebo alkyl.

Termín „acyl popisuje skupinu -C(O)R, kde R je alkyl nebo aryl.

Termín „karboxy označuje skupinu -C(O)OH.

Termín „karboxyestery označuje skupinu -C(O)OR, kde R je alkyl, aryl, aralkyl nebo alicyklická skupina, přičemž všechny mohou být substituovány.

Termín „oxo označuje =0 v alkylové skupině.

Termín „amino označuje -NRR', kde R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, aralkylovou a alicyklickou skupinu, přičemž všechny kromě vodíku jsou případně substituovány a R a R' mohou tvořit cyklický kruhový systém.

Termín „karbonylamino a ,,-karbonylamino-,, označují RCONR- a -C0NR-, kde každý R je nezávisle vodík nebo alkyl.

Termín „halogen nebo „halo označuje -F, -Cl, -Br a -I.

Termín „alkylaminoalkylkarboxy-,, označuje skupinu alkylNR-alk-C(0)-0-, kde „alk je alkylenová skupina a R je H je nižší alkyl.

Termín „alkylaminokarbonyl-,, označuje skupinu alkyl-NRC(0)-, kde „alk je alkylenová skupina a R je H je nižší alkyl.

Termín ,,-oxyalkyl-,, označuje skupinu -Ο-alk-, kde „alk je alkylenová skupina.

Termín „-oxyalkylamino-,, označuje -0-alk-NR-, kde „alk je alkylenová skupina a R je H nebo alkyl. Tedy oxyalkylamino-,, je synonymní s „-oxyalkylenamino-„ .

Termín „-alkylkarboxyalkyl-,, označuje skupinu -alk-C(O)Ο-alk-, kde každý „alk je nezávisle alkylenová skupina.

Termín „alkyl označuje nasycené alifatické skupiny zahrnující rovné, rozvětvené nebo cyklické řetězce. Alkylové skupiny mohou být případně substituovány. Vhodné alkylové skupiny zahrnují například takové, které obsahují od 1 do asi 20 uhlíkových atomů (např. methyl, isopropyl a cyklopropyl).

Termín „cyklický alkyl nebo „cykloalkyl označuje alkylové skupiny, které jsou cyklické skupiny obsahující 3 až 10 atomů, výhodněji od 3 do 6 atomů. Vhodné cyklické skupiny zahrnují norbornyl a cyklopropyl. Tyto skupiny mohou být substi tuovány.

Termín „heterocyklický a „heterocyklický alkyl označuje cyklické skupiny mající 3 až 10 atomů, výhodněji od 3 do 6 atomů, obsahující alespoň jeden heteroatom, s výhodou 1 až 3 heteroatomy. Vhodné heteroatomy zahrnují kyslík, síru a dusík. Heterocyklické skupiny mohou být připojeny prostřednictvím dusíku nebo prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu. Vhodné heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidinyl, morfolino, morfolinoethyl a pyridyl.

Termín „fosfono označuje -PO3R2, kde R je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, aralkylovou a alicyklickou skupinu.

Termín „sulfonyl nebo „sulfonyl označuje -S(O)2OR, kde R je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, aralkylovou a alicyklickou skupinu.

Termín „alkenyl označuje nenasycené skupiny, které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a zahrnuje skupiny s rovným, rozvětveným a cyklickým řetězcem. Alkenylové skupiny mohou být případně substituovány. Vhodné alkenylové skupiny zahrnují allyl.

„1-alkenyl označuje alkenylové skupiny, kde je dvojná vazba umístěna mezi prvním a druhým uhlíkovým atomem. Je-li 1alkenylová skupina připojena k další skupině, např. je to W substituent připojený k cyklickému fosf(oramid)átu, je připojen na prvním uhlíkovém atomu.

Termín „alkynyl označuje nenasycené skupiny, které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a zahrnuje skupiny s rovným, rozvětveným a cyklickým řetězcem.

Alkynylové skupiny mohou být případně substituovány. Vhodné alkynylová skupiny zahrnují ethynyl.

„1-alkynyl označuje alkynylové skupiny, kde je dvojná vazba umístěna mezi prvním a druhým uhlíkovým atomem. Je-li 1alkynylová skupina připojena k další skupině, např. je to W substituent připojený k cyklickému fosf(oraraid)átu, je připojen na prvním uhlíkovém atomu.

Termín „alkylen označuje divalentní nasycenou alifatickou skupinu mající rovný, rozvětvený nebo cyklický řetězec.

Termín označuje divalentní „-cykloalkylen-COOR cyklickou alkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 atomů v kruhu s 1 až 1 heteroatomem vybraným ze skupiny 0, N a S. Cyklická alkylová nebo heterocyklická skupina je substituována s -C00R³.

Termín „acyloxy označuje esterovou skupinu -O-C(O)R, kde R je H, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, aralkylová nebo alicyklická skupina.

Termín „aminoalkyl-,, označuje skupinu NR2-alk-, kde „alk je alkylenová skupina a R je vybrán ze skupiny obsahující H, alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, arylovou, aralkylovou nebo alicyklickou skupinu.

Termín „-alkyl(hydroxy)-„ označuje alkylový řetězec mající pendantní OH skupinu. Když je tento termín použit pro popis skupiny X, je posize OH skupiny v poloze alfa k fosforovému atomu.

Termín „alkylaminoalkyl-,, označuje skupinu alkyl-NR-alk, kde „alk je alkylen a R je H nebo nižší alkyl. „Nižší alkylaminoalkyl-,, označuje skupiny, kde alkylová a alkylenová skupina jsou nižší alkyl a nižší alkylen.

Termín „arylaminoalkyl-,, označuje skupinu aryl-NR-alk-, kde „alk je alkylenová skupina a R je H, alkylová, arylová, ·· ·4 44 4 4· 444« • · · 4 4 · ·· 4 « 4 · 4444 444

4 4444 · 4 4 4 4 • 4 4 44 4 4444

4444 44 ··· ·· 44 aralkylová nebo alicyklická skupina. U „nižší arylaminoalkyl„ je alkylenová skupina nižší alkylen.

Termín „alkylaminoaryl- označuje skupinu alkyl-NR-aryl, kde „aryl je divalentní skupina a R je H, alkylová, aralkylová nebo alicyklická skupina. U „nižší alkylaminoaryl„ je alkylová skupina nižší alkyl.

Termín „alkoxyaryl- označuje arylovou skupinu substituovanou s alkyloxyskupinou. U „nižší alkyloxyaryl-„ je alkylová skupina nižší alkyl.

Termín „aryloxyalkyl-„ označuje alkylenovou skupinu substituovanou s aryloxyskupinou.

Termín „aralkyloxyalkyl-,, označuje skupinu aryl-alk-Oalk-, kde „alk je alkylenová skupina. „Nižší aralkyloxyalkyl-,, označuje skupiny, kde je alkylenová skupina nižší alkylen.

Termín „-alkoxy-,, nebo ,,-alkyloxy-,, označuje skupinu alk-Ο-, kde „alk je alkylenová skupina. Termín „alkoxy-,, označuje skupinu alkyl-O-.

Termín -„alkoxyalkyl-,, nebo ,,-alkyloxyalkyl-,, označuje skupinu -alk-O-alk-, kde každý „alk je nezávisle vybrán z alkylenová skupiny. U „nižší -alkoxyalkyl-,, každý alkylen je nižší alkylen.

Termín „alkylthio- a „-alkyl thio-,, označuje skupiny alkyl-S- a -alk-S-, kde „alk je alkylenová skupina.

Termín „-alkyl thioalkyl-,, označuje skupinu -alk-S-alk, kde každý „alk je nezávisle vybraná alkylenová skupina. U „nižší-alkylthialkyl-,, skupiny je každá alkylenová skupina nižší alkylen.

Termín „alkoxykarbonyloxy-,, označuje alkyl-O-C (0)-0-.

Termín „aryloxykarbonyloxy-,, označuje aryl-O-C (0)-0-.

Termín „alkylthiokarbonyloxy-,, označuje alkyl-S-C (0)-0-.

·« ♦* « · · ·» • 9

9999

9 9

• * ♦ • ·

Termín ,,-alkoxykarbonylamino-,, označuje -alk-O-C(0)-NR¹, kde „alk je alkylen a R¹ je vybrán za skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, alicyklickou a aralkylovou skupinu.

Termín „-alkylaminokarbonylamino-,, označuje alk-NR¹CÍOl-NR¹-, kde „alk je alkylen a každý R¹ je vybrán za skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, aralkylovou a alicyklickou skupinu.

Termín „amido nebo „karboxamido označuje NR²-C(O)- a RCIO-NR¹-, kde každý R a R¹ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, aralkylovou a alicyklickou skupinu. Termín nezahrnuje močovinu, -NR-C(0)-NR-.

Termín „-karboxamidoalkylaryl nebo „karboxamidoaryl označuje aryl-alk-NR¹-C(0)- a ar-NR¹-RC (O) -, kde „ar je aryl, „alk je alkylen a každý R¹ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, arylovou, aralkylovou a alicyklickou skupinu.

Termín „-alkylkarboxamido-„ nebo ,,-alkylkarbonylamino-,, označují skupinu -alk-C(0)N(R)-, kde „alk je alkylenová skupina a R je H nebo nižší alkyl.

Termín „-alkyl aminokarbonyl-,, označuje skupinu -alk—NRC(0)-, kde „alk je alkylenová skupina a R je H nebo nižší alkyl.

Termín „aminokarboxamidoalkyl-,, označuje skupinu NR²C (0)-N (R)-alk-, kde R je alkylová skupina nebo H a „alk označuje alkylenovou skupinu. „Nižší aminokarboxamidoalkyl-,, označuje takové skupiny, kde „alk je nižší alkylen.

Termín „thiokarbonát označuje -O-C(S)-O-, buď v řetězci nebo c cyklické skupině.

Termín „hydroxyalkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou s jednou skupinou OH.

AA ·· • A * ·· • A AAAA • · · • · · » • · · •A ···· • · • · • A

AA

Termín „haloalkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou s jednou haloskupinou vybranou ze skupiny obsahující I, Cl, Br a F.

Termín „kyano označuje -C=N.

Termín „nitro označuje -NO2 ·

Termín „acylkyl označuje alkyl-C(0)-alk, kde „alk je alkylen.

Termín „heteroarylalkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou s heteroarylovou skupinou.

Jsou-li použity ve spojení s X, X², X³ nebo X⁴, termín 1,l-dihaloalkyl-„ označuje skupinu X, X², X³ nebo X⁴, kde halogeny v poloze 1 jsou alfa k fosforovému atomu.

Termín „perhalo označuje skupiny, kde každá vazba CH byla nahrazena vazbou C-halo u alifatické nebo arylové skupiny. Vhodné perhaloalkylové skupiny zahrnují například CF₃ a CFC1₂.

Termín „guanidino označuje jak -NR-C(NR)-NR2 tak i N=C(NR2)2, kde každá R skupina je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, arylovou a alicyklickou skupinu, přičemž s výjimkou vodíku jsou všechny případně substituovány.

Termín „amidino označuje -C(NR)-NR2, kde každá R skupina je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující vodík, alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, arylovou a alicyklickou skupinu, přičemž s výjimkou vodíku jsou všechny případně substituovány.

Termín „2-thiazolyl- nebo „2-oxazolyl nebo „2selenozolyl označuje odpovídající bázi a její připojení ve skupině X, X², X³ nebo X⁴ v poloze 2 heterocyklu.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje soli sloučenin vzorců I, ΙΑ, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, • Λ

··· ·

X, nebo XA, a jejich proléků odvozených od kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu a organické nebo anorganické kyseliny nebo báze. Vhodné kyseliny zahrnuji například chlorovodíkovou kyselinu, bromovodíkovou kyselinu, kyselinu octovou, kyselinu trfiluoroctovou, kyselinu methansulfonovou, p-toluensulfonovou kyselinu a kyselinu maleinovou.

Termín „prolék se zde používá k označení libovolné sloučeniny, která, je-lipodávána biologickému systému, generuje „lékovou substanci (biologicky aktivní látku) v jednom nebo více krocích zahrnujících spontánní chemické reakce, enzymově katalyzované chemické reakce nebo oba druhy reakcí. Standardní proléky se tvoří s využitím skupin připojených k funkčním skupinám jako jsou např. HO-, HS-, HOOC-, R2N-, spojených s FBPázovým inhibitorem, které se štěpí in vivo. Proléky těchto skupin jsou velmi dobře známé v oboru a jsou často používány k posílení orální biodostupnosti nebo jiných vlastností výhodných pro formulaci, podávání nebo aktivitu léčiva. Standardní proléky zahrnují (ovšem výčet není limitující) karboxylátové estery, kde skupinou je alkyl, aryl, aralkyl, acyloxyalkyl, alkoxykarbonyloxyalkyl stejně jako estery hydroxylů, thiolů a aminů, kde připojené skupiny jsou acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, fosfát nebo sulfát. Standardní proléky fosfonových kyselin jsou také zahrnuty a mohou být reprezentovány R¹ ve vzorcích I, ΙΑ, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, X, nebo XA. Skupiny jsou ilustrovány příklady, nikoliv vyčerpávajícím způsobem, přičemž odborník v oboru by mohl připravit jiné než známé varianty proléků. Tyto proléky sloučenin I, ΙΑ, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, X, nebo XA spadají do rámce tohoto vynálezu. Proléky : : · · · · · • · · · .

• · · · · · • · · · .

·· ·«·« _a. .

musí podléhat některé formě chemické transformace za vzniku slouičeniny, která je biologicky aktivní. V některých případech jsou proléky biologicky aktivní, obvykle méně než samotný lék, a slouží ke zlepšení účinnosti nebo bezpečnosti, prostřednictvím zvýšené orální biodostupnosti, farmakodynamiky, doby života a pod.

Termín „prolékový ester označuje v tomto vynálezu následující skupiny s kombinace těchto skupin (výčet není vyčerpávající) :

[1] Acyloxyalkylové estery, které jsou dobře popsány v literatuře (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)) a jsou reprezentovány vzorcem A.

ty vzorec A kde R,R' a R jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, alkylaryl nebo acyklická skupina, (viz WO 90/08155, WO 90/10636).

[2] Jsou možné další acyloxyalkylové estery, ve kterých je vytvořen alicyklický kruh, jak je ukázáno ve vzorci B. Bylo prokázáno, že tyto estery generují nukleotidy obsahující fosfor uvnitř buněk prostřednictvím navržené sekvence reakcí začínající deesterifikaci a následované sérií eliminačních reakcí (Např. Freed et al., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989) ) .

vzorec Β kde R je vodík, alkyl, arylová, alkylarylová, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkylaminová, arylaminová, cykloalkylová nebo alicyklická skupina.

[3] Další třída těchto dvojitých esterů, známých jako alkyloxykarbonyloxymethylové estery, jsou sloučeniny ukázané ve vzorci A, kde R je alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkylthioskupina, arylthioskupína, alkylaminoskupina a arylaminoskupina, R' a R jsou nezávisle vodík, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina. Tato třída sloučenin byla studována v oblasti βlaktamových antibiotic (Tatsuo Nishimura et al. , J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90, souborný přehled viz Ferres, Η., Drugs of Today, 1983, 19, 499.). Nedávno Cathy, M. S., et al. (Abstrakt z AAPS Western Regional Meeting, duben, 1997) ukázali, že tyto alkyloxykarbonyloxymethylesterové proléky na (9-[(R)-2-fosfonomethoxyjpropyl]adeninu (PMPA) jsou dostupné až u 30% psů.

[4] Arylové estery byly také použity jako fosfonátové proléky (např? Erion, DeLambert et al. , J. Med. Chem. 37: 498, 1994, Serafinowska et al. , J. Med. Chem. 38, 1372, 1995) . Fenyl stejně jako mono a polysubstituované fenylové proestery generují matečnou fosfonovou kyselinu ve studiích prováděných na zvířatech i u lidí (vzorec C) . Byl popsán další přístup, ♦ · ·· • · · ·

• ·

kde Y je karboxylovy Torrence, J. Med. Chem.,	ester ortho 39, 4109-4115	k fosfátu. (1996) .	Khamnei a

JrT
γ 1 vzorec	C

kde Y je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, halogen, aminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxyskupina, kyanoskupina nebo alicyklická skupina.

[5] Byly také popsány benzylové estery, které generují matečné fosfonové kyseliny. V některých případech s využitím substituentů v para poloze může být urychlena hydrolýza. Benzylová analoga se 4-acyloxy nebo 4-alkyloxyskupinami (Vzorec D, X = H, OR nebo O(CO)R nebo O(CO)OR) mohou generovat 4-hydroxysloučeninu snadněji než prostřednictvím působení enzymů, např. oxidáz, esteráz a pod. Příklady těchto proléků jsou popsány v Mitchell et al. , J. Chem. Soc. Perkín Trans I, 2345 (1992), Brook et al, WO 91/19721.

vzorec D kde X a Y jsou nezávisle vodík, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, perhaloalkylová skupina, halogen nebo alkyloxykarbonylová skupina, a R' a R

« · • · jsou nezávisle H, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, halogen a alicyklická skupina.

[6] Byly popsány fosfonátové proestery obsahující thio, které jsou užitečné pro dodávku FBPázových inhibitorů do hepatocytů. Tyto proestery obsahují chráněnou thioethylovou skupinu jak je uvedeno ve vzorci E. Jeden nebo více kyslíků fosfonátu může být esterifikováno. Protože mechanismus, který vede k deesterifikaci, vyžaduje generování volného thiolátu, je zde možná celá řada thiolových chránících skupin. Například, disulfid se redukuje procesem zprostředkovaným reduktázou (Puech et al. Antiviral Res. 22, 155-174 (1993)). Thioestery budou také generovat volné thioláty po hydrolýze zprostředkované esterázami. Benzaria et al., J. Med. Chem. 39, 4958 (1996) . Cyklická analoga jsou také možná a bylo prokázáno, že uvolňují fosfonát v izolovaných krysích hepatocytech. Níže uvedené cyklické disulfidy nebyly dříve popsány a j sou nové.

vzorec E kde Z je alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina nebo alkylthioskupina.

Další příklady vhodných proléků zahrnují proesterové třídy popsané v Biller a Magnin (US Patent č. 5 157 027), Serafinowska et al., (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)), Starrett et al. , (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)), Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987), Alexander et al. Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853 (1994)) a EPO patentová přihláška 0 632 048 Al. Některé z uvedených strukturních tříd • · · · ♦ · « 9 ··· 9 « * * * · • · · · • 99 « »· · 9· · jsou případně substituovány, včetně kondenzovaných laktonů připojených v omega poloze (vzorce E-l a E-2) a případně substituované 2-oxo-l,3-dioxoleny připojené prostřednictvím methylenu k atomu fosforu (vzorce E-3) jako třeba:

2-oxotetrahydrofuran-5-yl

E-2

O

2-oxo-4,5didehydro-1,3dioxolanemethyl

E-3 kde R je vodík, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo alicyklická skupina, a

Y je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, kyanoskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, halogen, aminoskupina, alicyklická skupina nebo alkoxykarbonylová skupina.

Proléky vzorce E-3 jsou příklady „případně substituovaných alicyklických derivátů, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát.

[7] Propylfosfonátové proestery mohou být také použity pro dodávání FBPázových inhibitorů do hepatocytů. Tyto proestery mohou obsahovat hydroxylovou skupinu nebo deriváty hydroxylové skupiny v poloze 3- propylové skupiny jak je ukázáno ve vzorci F. Jeden nebo více kyslíků fosfonátů může být esterifikováno.

t· • · · « Β * ·

♦ ♦ · • · «· ·

kde R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina,

X je vodík, alkylkarbonyloxyskupina nebo alkyloxykarbonyloxyskupina a

Y je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, halogen, vodík, hydroxyskupina, acyloxyskupina nebo aminoskupina.

[8] Fofsoramidátové deriváty byly použity jako fosfátové proléky (např. McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 393 a citované reference) a fosfonátové proléky (Bischofberger et al., U. S. 5 798 340 a tam citované reference) jak je ukázáno ve vzorcích G a H.

vzorec G vzorec H

Cyklické fosforamidáty byly také studovány jako fosfonátové proléky, vzhledem k jejich možné vyšší stabilitě · · *· ·· 9··· ve srovnání s necyklickými fosforamidáty (např. Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1857).

Další typ nukleotidových proléků byl popsán jako kombinace S-acyl-2-thioethylesteru a fosforamidátu (Egron et al., Nucleosides and Nucleotides 1999, 18, 981) jak je ukázáno ve vzorci J.

HN —CO₂-aIkyl vzorec J

Další proléky jsou možné na základě literárních popisů jako substituované ethyly, např. bis(trichlorethyl)estery podůe popisu v McGuigan et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 3: 1207-1210 (1993) a jako fenylové a benzylové kombinované nukleotídové estery popsané v Meier C. et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997).

Struktura

/.

\-N W \ má rovinu symetrie probíhající dvojnou vazbou fosfor-kyslík, když R⁶ = R⁶, V=W, W' = H a V a W směřují oba nahoru nebo oba dolů. Struktura má centrum symetrie nebo alternující osu symetrie s osou probíhající přes dvojnou vazbu kyslík-fosfor, když R⁶ = R⁶, V=W, W' = H a V a W jsou substituenty na opačných stranách roviny, jeden směřující dolů a druhý směřující nahoru. Totéž platí o strukturách, kde každý -NR⁶je nahrazen s -0-.

«· 44

4 4 4 ·

4 4 4

„Cis-stereochemie, když je použita pro popis stereochemie na fosforu v cyklických fosforamidátech, označuje konfiguraci, kde V nebo W jsou trans k dvojné vazbě fosfor-kyslík.

Termín „cyklický 1',3'-propanester, „cyklický 1,3propanester, „cyklický 1', 3'-propanylester a cyklický 1,3propanylester označují následující:

Výraz „V2 a Z2 jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, případně obsahující 1 heteroatom, substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupínou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou připojenou k uhlíkovému atomu, která je tři atomy od obou skupin Y připojena k fosforu zahrnuje následující:

Výše uvedená struktura (vlevo) má další uhlíkové atomy, které tvoří pěti-člennou cyklickou skupinu. Tato cyklická skupina musí vykazovat výše uvedenou substituci aby mohla být oxidována.

Výraz „V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, která je kondenzována k arylové skupině připojené v beta a gama poloze k Y připojená k fosforu zahrnuje následující:

♦ · « · • ·· » • « ♦

Φ · * « • » * « « * · Λ

9 ««·· <·

a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů, a substituována s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, alkylthiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxyskupinu připojenou k jednomu ze zmíněných dodatečných uhlíkových atomů, která je tři atomy od skupiny Y připojena k fosforu zahrnuje následující:

Výše uvedená struktura má acyloxysubstituent, který je tři uhlíkové atomy od Y a případný substituent, -CH₃, na novém 6-tičlenném kruhu. Musí zde být alespoň jeden vodík na každé z následujících pozic: uhlík připojený na Z, oba uhlíky alfa k uhlíku označeném „3 a uhlík připojený k výše uvedené „OC(O)CH₃ .

Výraz „W a W^ř jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické struktury, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteoaryl nebo substituovaný heteroaryl zahrnuje následující:

« · · ·

*♦ ·· • ♦ · · * · « • « · 9 • » · * · · · · ·

• 9

Výše uvedená struktura má V - aryl a spirokondenzovanou cyklopropylovou skupinu pro W a W' .

Termín „cyklický fosf(oramid)át označuje

kde Y je nezávisle -0- nebo -NR⁶-. Připojený uhlíkový atom k V musí mít CH vazbu. Uhlíkový atom připojený k Z musí mít také C-H vazbu.

Termín „fosf(ormid)át označuje fosfonáty a fosforamidáty, které jsou sloučeninami vzorce -PO (YR¹) (YR¹) , včetně cyklické formy, kde Y je nezávisle -0- nebo -NR⁶-.

Termín „zvýšení odkazuje na zlepšení konkrétních vlastností.

Termín „zvýšená orální dostupnost označuje zvýšení alespoň o 50% absorpce dávky matečného léku nebo proléku (nikoliv podle tohoto vynálezu) z gastrointestinálního traktu. Výhodněji alespoň o 100%. Měření orální biodostupnosti obvykle referuje o měření proléku, léku nebo lékového metabolitu v krvi, tkáních nebo moči po orálním podání ve srovnání s měřením po systematickém podávání.

Termín „matečný lék označuje libovolnou sloučeninu, která poskytuje tutéž biologicky aktivní látku. Matečná ·♦·· léková forma je P(O) (0H)₂-X-M a standardní proléky jako jsou estery.

Termín „lékové metabolity označují sloučeninu produkovanou in vivo nebo in vitro z matečného léku, který může zahrnovat biologicky aktivní lék.

Termín „farmakodynamický poločas života označuje čas po podání léku nebo proléku, při kterém se pozoruje vymizení jedné poloviny měřené farmakologické odezvy. Farmakodynamický poločas života se zvyšuje, když se poločas života zvýší s výhodou o alespoň 50%.

Termín „farmakokinetický poločas života odkazuje na čas po podání léku nebo proléku, při kterém se sníží o jednu polovinu koncentrace léku v plasmě nebo tkáních.

Termín „glykemická kontrola popisuje snižování postprandiální a/nebo ubývání koncentrace glukosy v krvi, redukci koncentrace hemoglobinu Ale, amelioraci glykosurie, snížení jaterního glukosového výkonu nebo úprava tělních zásob glukosy nebo v libovolném standardním parametru užitečném pro určení glukosové homeostázy.

Termín „terapeutický index popisuje poměr dávky léku nebo proléku, kterýnprodukuje terapeuticky výhodnou odezvu ve srovnání s dávkou, která produkuje nežádoucí odezvu jako je smrt, zvýšení známek jež indikují toxicitu a/nebo farmakologické postranní účinky.

Termín „biologicky aktivní lék nebo činidlo odkazuje na chemickou entitu, která produkuje bioloogický efekt. Aktivní lék nebo činidlo tedy zahrnuje sloučeniny, které jsou aktivní jako P(O) (0H)₂-X-M.

Termín „terapeuticky účinné množství odkazuje na množství, které má libovolný léčivý efekt při léčení nemoci nebo podmínek.

• *··

Detailní popis vynálezu

Tento vynález se zabývá kombinovanou terapií a přípravky pro léčení diabetes nebo nemocí a podmínek majících odezvu ve změněné glykemické kontrole a/nebo zvýšené periferální insulinové sensitivitě a/nebo zvýšené insulinové sekreci. Terapie zahrnuje podávání alespoň jednoho FBPázového inhibitoru a alespoň jednoho antidiabetického činidla, buď společně nebo v rozdílných časech, a to tak, že se získá požadovaná odezva. Ačkoliv může být použito jakékoliv vhodné antidiabetické činidlo pro kombinaci s FBPázovým inhibitorem, antidiabetická činidla používaná v tomto vynálezu jsou typicky vybrána z jedné nebo více následujících skupin: (a) činidla pro sekreci insulinu (např. sulfonylmočoviny, nonsulfonylmočoviny, agonisté GLP-1 receptorů, inhibitory DPP-IV nebo jiná činidla, o nichž je známo, že zvyšují vylučování insulinu), (b) insulin nebo insulinová analoga, (c) insulinové sensitizery (např. rosiglitazon a pioglitazon), (d) biguanidy (např. metformin a fenformin), (e) alfaglukosidásové inhibitory (např. akarbosa), (f) glykogenfosforylázové inhibitory, (g) glukosa-6-fosfatázové inhibitory, (h) glukagonové antagonisty, (i) antagonisty amylinu nebo (j) inhibitory oxidace mastných kyselin.

V konkrétních provedeních tohoto vynálezu vede kombinace alespoň jednoho FBPázového inhibitoru s alespoň jedním výše zmíněným antidiabetickým činidlem^-ke snížení výroby glukosy v játrech ve srovnání se snížením glukosy při podávání antidiabetického činidla bez přítomnosti FBPázového inhibitoru. Kromě toho, kombinovaná terapie může vést ke zlepšené insulinové sensitivitě a/nebo insulinové sekreci ve srovnání s hodnotami pozorovanými pro každé činidlo zvlášť, stejně jako zajišťuje výhodné účinky na metabolismus uhlovodíků a/nebo lipidů (např. tuků) a/nebo proteinů.

·«·· • · ·

Tento vynález se také vztahuje ke způsobům a přípravkům pro léčení živočichů majících NIDDM nebo IDDM, přičemž se jim podává přípravek obsahující farmaceuticky přijatelné množství alespoň jednoho FBPázového inhibitoru a farmaceuticky účinného množství alespoň jednoho dalšího antidiabetického činidla. V konkrétních provedeních jsou přípravky podle tohoto vynálezu užitečné při léčení, zlepšování nebo prevenci jednoho nebo více symptomů NIDDM nebo IDDM. Kromě způsobů léčení a přípravků pro léčení živočichů majících NIDDM nebo IDDM jsou podle tohoto vynálezu způsoby a přípravky pro léčení nemocí a podmínek charakterizovaných insulinovou ·* • 444 • 4 «4 resistencí, včetně obezity, hypertenze, zvýšené glukosové tolerance, těhotenského diabetů a polycystického ovariálního syndromu také v rámci platnosti vynálezu. Kromě toho, jedinci se syndromem X, ledvinovým onemocněním nebo pankreatitidou jsou také účinně léčeni v konkrétním provedení kombinovanou terapií podle tohoto vynálezu. Jedinci, kteří jsou označováni jako „křehcí diabetici mohou být také léčeny v konkrétních provedeních tohoto vynálezu kombinovanou terapií podle tohoto vynálezu.

Obzvláště preferované kombinace mají tato výhodná použití, stejně jako vysokou účinnost a nízkou toxicitu. Toxicita kombinace může být určena například standardními farmaceutickými postupy v buněčných kulturách nebo na experimentálních zvířecích modelech, např. určením LD₅₀ a ED₅₀.

Kombinace podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům libovolným vhodným způsobem, například orálně, rektálně, nasálně, topicky, vaginálně, parenterálně (včetně subkutánní, intramuskulární, intravenosní a intradermální cesty) a transdermálně. Preferovaným způsobem je orální podávání.

Kombinovaná terapie s sebou přináší podávání činidel hostiteli, a to buď odděleně nebo simultánně. V jednom provedení jsou obě činidla podávána simultánně, buď ve stejné kapsli nebo ve formě oddělených kapslí. V jednom provedení jsou obě činidla podávána během jídla (to jest časová perioda začíná těsně před jídlem a končí těsně po jídle). V dalším provedení se antidiabetické činidlo podává během jídla a FBPázový inhibitor se podává během doby půstu, jako třeba ve spánku. V jenom provedení se obě činidla podávají během jedné hodiny, 30 minut, 10 minut, 5 minut nebo 1 minuty od sebe. V dalším provedení se nejdříve podává jedno činidlo a druhé • φ « · se podává 1 až 12 hodin, typicky 3 až 6 hodin, 6 až 9 hodin nebo 9 až 12 hodin po podání prvního.

PBPázové inhibitory

Kombinace podle tohoto vynálezu zahrnuje alespoň jeden FBPázový inhibitor. Ve většině provedení bude kombinace zahrnovat jeden FBPázový inhibitor. FBPázové inhibitory, které se používají podle tohoto vynálezu, jsou sloučeniny, které mohou inhibovat aktivitu lidské FBPázy (Příklady A-B), mohou inhibovat produkci glukosy v hepatocytech (Příklady CD) , mohou snižovat koncentraci glukosy v nekrmených živočiších (Příklady E-G) nebo snižovat koncentrace krevní glukosy u diabetických živočišných modelů (Příklady V a W) . Preferované FBPázové inhibitory jsou sloučeniny, které inhibují enzymovou aktivitu jak bylo určeno pomocí provedených in vitro inhibičních studií (Příklady A a B).

V některých případech může in vivo metabolická aktivace sloučenin vyžadovat generování FBPázových inhibitorů. Tato třída sloučenin může být inaktivní při screeningu enzymové inhibice (Příklad A) , může nebo nemusí být aktivní v hepatocytech (Příklady C a D), ovšem je aktivní in vivo jak bylo demonstrováno snižováním glukosy u normálních krys držených v půstu (Příklady E, F, G) a/nebo ve zvířecích modelech diabetů (Příklady K, V až Z, AA až JJ)).

Ačkoliv tento vynález není omezen na následující struktury, FBPázové inhibitory mají následující vzorce:

R¹Y-P—_M

YR¹

R^1Í O

R¹⁴-_c{0)-(CR¹²R¹³)„—N-P-M nr¹⁵r¹®

I

IA ·· ···* ·· ·♦ • · · ♦ • · · • · Λ • · · ·· ·«*· * · * • · ♦ · ·· ··

R« Ο

R^u-(O)C-{CR¹²R^1s)_n-Ň-Ρ-Χ³-<^ J]

NR«R« '*

Υ®

Π-Α

J

IV-A ·♦ ·· * · · 4 ·♦ ···♦ • · · * · · • · · • * · » ·· ··

ΗτχοΓ

ΒΤ^β B

T Ϊ ^ť

R^M-<O)C—(CR^1!RA-N—PH-XyAs _A

5_d1« V—' I

NR^1!K X__r

V-1-A -^G-^G-

R« O

R^U4O)C— (CRR¹³)b-Ň—P—X'G·

-A

V-2-A

(X-A)

VI

VI-A

J³ >18

R¹YYR¹ /^G\ J⁴ ťor ζ°-®\

\.5

R¹⁴4O)C-{CR¹²R¹³)-N—P—X⁴—_Γ-<-^_ρ3--ΰ

NR^1SR¹⁶

0?

R'Y ** ···*

Z J⁸ vn-i

Vn-l-A >18 _/C-G’

J⁸ V ^S⁸' wp1 I

R¹⁴-(0)C-(CR¹²R¹³)n-N-P-J , f s

NR¹⁶R'⁶ a _g«

T

VH-2 .8 νΠ-2-Α

Obzvláště preferované jsou sloučeniny vzorce I a IA

O , II

R¹Y-P-M >14.

YR¹

R¹⁸ O

-C(0)-(CR¹²R¹³)_n—N-P-M

NR^1SR¹⁸

I IA nebo farmaceuticky přijatelné proléky nebo jejich soli, kde sloučeniny vzorce I a IA jsou in vivo nebo in vitro převáděny na M-PO₃ ²~, který inhibuje FBPázu. V těchto preferovaných sloučeninách:

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou

99

9 9 9

9 9

OO · · · *« ··«*

9999

-arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)OR³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C (0) R³, alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k NR⁶ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2] q-C00R³, skupinu —C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu cykloalkylen-COOR³, kde q je 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴, a když Y je nezávisle vybrána z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹a R¹ tvoří :

kde

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1alkenyl, nebo

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo *··· • * 4

4*fc

ΟΠ 4 4« ·· ····

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu . -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu CH(C=CR²)OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_POR² a skupinu -(CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

W a W' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu; nebo

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W' ' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu

CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CH(aryl)0H, ·· ·· • · ·· • · · • · • β • · ···· • · • · • · «· ·« ·»·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující substituovaný s hydroxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

heteroatom, a acyloxyskupinou,

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D'' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupina -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

s tou podmínkou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W²,

W' ' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylenovou skupinu, alkylenarylovou skupinu a arylovou skupinu nebo společně R⁴ a R⁴ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S;

• * · ·· ···· • e · · · · • · · · ·

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a nižší acylovou skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou

skupinu nebo j sou	R¹²	a R¹⁸ jsou společně	spoj eny
peostřednictvím 1 až	4	atomů uhlíku za vzniku	cyklické
skupiny; každý R¹² a každý	R¹³	jsou nezávisle vybrány ze	skupiny

obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být připadne substituovány nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰ ;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ~(CR¹²R¹³)nC(0)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)2, obě R¹⁷

• *· · · jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl

R³ a skupinu -C(0)-nižší R³.

Preferované FBPázové inhibitory jsou takové, kde M-PO3²“ má IC50 na izolovaném lidském FBPázovém enzymu nižší nebo roven 5 μΜ. Podobně preferované jsou FBPázové inhibitory mající IC50 menší než 50 mM na produkci glukosy u isolovaných krysích hepatocytů. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, které se váží na AMP místo FBPázy.

S výhodou je orální biodostupnost alespoň 5%. Výhodněji je orální biodostupnost alespoň 10%.

Proléky vzorce IA mohou mít dvě izomerní formy na fosforu. Preferováno je není-li fosfor chirální. Také je preferováno, když není chirální centrum na aminoskupině připojené k fosforu. Také je preferováno když N je 1 a R¹² je vodík, potom uhlík připojený na R¹² a R¹³ má stereochemii S.

V jednom aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA, kde M je skupina -X-R⁵ nebo farmaceuticky přijatelné proléky nebo jejich soli, kde R⁵ je vybrán z:

kde:

každý G je nezávisle vybrán ze skupiny C, N, 0, S a Se a kde pouze jedno G je 0, S nebo Se a nanejvýš jedno G je N;

9 9 9 9 9 9 9 «9 *

9 9999 999

9 9999 9999 9 ··· ·9 9 9999

9999 99 999 99 99 každý G' je nezávisle vybrán z C a N a kde ne více než dvě G' skupiny jsou N;

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogen, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2NR⁴2, skupinu -CH2CN, skupinu -CN, skupinu C(S)NH2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D jsou nezávisle vybrány ze Skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)R¹¹, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO2Rⁿ, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, skupinu -N0₂ a nulu, všechny s výjimkou vodíku, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -N0₂ a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -C0NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -NO2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen a nulu, všechny s výjimkou vodíku, kyanoskupiny, pehaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

J je vybrán z vodíku nebo nuly;

X je případně substituovaná spojovací skupina, která spojuje R s fosforovým atomem prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny N, 0 a S, s tou výhradou, že když X je močovina nebo karbamát, potom • · · * · * · ······ • · · · · · · · · · · • * · · · · ···· ·· «··· ·« ··· ·· ·· jsou zde 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R⁵ a fosforovým atomem a kde atom připojený k fosforu je uhlíkový atom a kde X je vybrán ze skupiny obsahující -alkyl(hydroxy)skupinu, -alkynylovou skupinu, -heteroarylovou skupinu, karbonylalkylovou skupinu, 1,1-dihaloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkyloxyskupinu, alkylthio-alkylovou skupinu, -alkylovou skupinu, thioskupinu, -alkylaminokarbonylovou skupinu, -alkylkarbonylamino skupinu, -alkoxykarbonyovou skupinu, -karbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu a -alkylaminokarbonylamino skupinu, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X není substituována se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou PO3R²2;

R² 3^e vybrán z R³ a vodíku;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ ίθ vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR₂;

s tou výhradou, že:

1) když G' je N, potom A, B, D nebo E je nula;

2) alespoň jedna z A a B nebo A, B, D a E není vybrán z vodíku nebo nuly;

3) když R⁵ je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomová spojka, případně substituovaná -alkoxy- skupina nebo případně substituovaná -alkylthio- skupina;

4) když G je N, potom A nebo B není halogen nebo skupina přímo vázaná na G prostřednictvím heteroatomu;

5) když X není arylová skupina, potom R⁵ není substituován se dvěma nebo více arylových skupin.

skupinu, pyridinylovou pyrazinylovou skupinu,

Preferovanější R⁵ skupiny zahrnují pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu,

1.2.3- oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu,

1.2.4- thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, 1,3,5triazinylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu a 1,3selenazolylovou skupinu, které všechny obsahují alespoň jeden substituent.

S výhodou R⁵ není 2-thiazolyl nebo 2-oxazolyl. Když R⁵je 2-thiazolyl, 2-oxazolyl nebo 2-selenazolyl a X je alkoxyalkýlová skupina, -alkylthioalkylová skupina, alkyloxy-skupina, nebo -alkylthio skupina, potom je preferováno, že A není skupina -CONH₂ a B není vodík. Podobně když R⁵ je 2-thiazolyl, 2-oxazolyl nebo 2-selenazolyl, potom X není -alkyloxyalkylová skupina, -alkylthioalkylová skupina, -alkyloxyskupina nebo -alkylthioskupina.

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogen, Ci-Cg alkylovou skupinu, C2-C₆ alkenylovou skupinu, C₂-C₆ alkynylovou skupinu, Ci-C₆ perhaloalkylovou skupinu, Ci-Ce haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR⁴, skupinu SR⁴, skupinu -N₃, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu.

• · ·« · · • · · · · · • · · · · • » » · « · • · · · » ♦ <· ···9 tt <·

B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, skupinu -C(O)R^U, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO2R¹¹, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR²2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, a nulu, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně sub s t i tuovány.

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-C₆ alkylovou skupinu, C2-C6 alkenylovou skupinu, C2-C6 alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, C4~C₆ alicyklickou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, C1-C6 perhaloalkylovou skupinu, halogen, a nulu, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány.

Každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a C1-C2 alkylovou skupinu.

Více preferovány jsou sloučeniny vzorce I nebo IA, kde M je skupina -X-R⁵, kde R⁵ je vybrán z:

·* ♦ « • · · · · «ά • · · ·· ♦ ·*· ·* «··· ·· · 9 9 99

kde

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogen, Ci-Cý alkylovou skupinu, C2-C₆ alkenylovou skupinu, C₂-C6 alkynylovou skupinu, Ci~C₆ perhaloalkylovou skupinu, C1-C6 haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu • ·· ·

CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH2, skupinu -OR³, skupinu SR³, skupinu -N₃, skupinu -NHC(S)NR% a skupinu -NHAc;

B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)R^1:L, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO2R¹¹, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalky lovou skupinu a halogen, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C6 alkylovou skupinu, C2-C6 alkenylovou skupinu, C₂-C6 alkynylovou skupinu, C4-C6 alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, Ci-C₆perhaloalkylovou skupinu a halogen, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

každý R³ je vybrán ze skupiny obsahující Οχ-Οδ alkylovou skupinu, C§ arylovou skupinu, C3-C6 heteroarylovou skupinu, C3-C8 alicyklickou skupinu, C2-C7 heteroalicyklickou skupinu, C7-C10 aralkylovou skupinu, a C4-C9 heteroaralkylovou skupinu;

každý R⁴ a R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a C1-C2 alkylovou skupinu;

X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroarylovou skupinu, -alkylkarbonylaminoskupinu, -alkylaminokarbonylovou skupinu a -alkoxykarbonylovou skupinu;

každý R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁴2, skupinu -OH, skupinu -OR³, Οχ-Οε alkylovou skupinu, C₅arylovou skupinu a C3-C6 heteroarylovou skupinu.

Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde X je heteroarylová skupina nebo -alkoxykarbonylová skupina.

Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny vzorce V-lA a vzorce V-2-A, kde

A je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu -C0NH2, halogen, skupinu -CH₃, skupinu CF₃, skupinu -CH₂~halo, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)R^1:l, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OCH₃ a skupinu -NR%.

D je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu CfOjR¹¹, skupinu -C(O)SR³, skupinu -NR⁹2, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, a skupinu -SR³.

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C6 alkylová skupina, nižší alicyklická skupina, halogen, skupina -CN, skupina -C(O)OR³ a skupina -SR³.

Také jsou preferovány sloučeniny vzorce V-l, V-2, V-l-A a V-2-A, kde

O R¹² R¹⁸ O

II I I II

R¹⁴-C-C-N-P je vybrána ze skupiny obsahující:

ch₃ o

I i II

C-HN--P

EtOOC

H ch₃ kde C* má stereochemii S;

II • 4 * · • · 4 4

4 4 • » 4

4 444

R¹⁸ a R¹⁵ jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík a methyl;

každý R¹³ a R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, methylovou skupinu, i-propylovou skupinu, i-butylovou skupinu a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylová skupiny;

n je 1;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³)n-C (O)-R¹⁴, a

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu.

Také jsou částečně preferovány sloučeniny, kde R⁵ je

Také jsou částečně preferované sloučeniny, kde R⁵z:

j e vybrán »» 94 • * · · • · * <♦

9 · ·» ···» * * · · fl · · *

Také jsou částečně preferované sloučeniny, kde R⁵ je vybrán

N.

D

V jednom obzvláště preferovaném provedení, R⁵ je

B' * * «

9 « • · * » « ·

W 9 9 94

A je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu -C0NH2, halogen, skupinu -CH₃, skupinu CF₃, skupinu -CH₂-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)R^U, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OCH₃ a skupinu -NR⁹2.

X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroarylovou skupinu, -alkoxykarbonylovou skupinu a -alkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž všechny jsou případně substituovány.

Ještě preferovanější jsou sloučeniny, kde X je vybrán ze skupiny obsahující methylenoxykarbonylovou skupinu a furan2,5-diylovou skupinu a farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléky. Preferovanější jsou sloučeniny, kde A je skupina NH₂, X je furan-2,5-diyl a B je -S(CH₂)₂CH₃; kde A je skupina -NH₂, X je furan-2,5-diyl a B je skupina -CH₂CH(CH₃)₂; kde A je skupina -NH₂, X je furan-2,5-diyl a B je skupina -COOEt; kde A je skupina -NH₂, X je furan-2,5-diyl a B je skupina -SMe nebo kde A je skupina NH₂, X je methylenoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH₃)₂.

Obzvláště preferovaný FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce:

Nejpreferovanější jsou takové thiazoly, kde A je skupina NH₂, X je furan-2,5-diyl, B je skupina -S(CH₂)2CH₃ a kde »14.

φ· ··· · «* ····

Ο R¹² R¹⁸ Ο

-C-C-Ν-—

Ř¹³

NR^,SR« je nebo

EtOOCch₃

Τ ch₃

-HN , II V

EtOOCr JJ c*-HN-J-!

kde C* má stereochemií S.

Nejpreferovanější jsou také takové thiazoly, kde A je skupina -NH_2ř X je furan-2,5-diyl, B je skupina -CH₂CH(CH3)₂. Obzvláště preferované jsou sloučeniny, kde:

O R¹² R^⁸ O

R¹⁴-C-C-Ň-P13

NR^1SR¹⁸

CH,

EtooC-C-HN-J-F

CH₃ nebo

O R^² _R1® O

R¹⁴-C-Č-Ň-P,13

NR¹⁵R^1b

EtOOC3®

444· kde C* má stereochemií S.

V dalším provedení tohoto vynálezu, R⁵ je

X je vybrán ze skupiny obsahující methylenoxykarbony1, A je skupina -NH₂ a přijatelné soli a její proléky. Preferovanější jsou sloučeniny, kde X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH₂CH₂CH₃.

V dalším preferovaném aspektu, R⁵ je furan-2,5-diyl a její farmaceuticky

A je skupina -NH2, E a D jsou vodík, B je vybrán ze skupiny obsahující cyklopropylovou a n-propylovou skupinu, X je vybrán ze skupiny obsahující methylenoxykarbonylovou a furan-2,5-diylovou skupinu a její farmaceuticky přijatelné soli a její proléky.

V dalším preferovaném aspektu vynálezu, R⁵ je

D • 9 ··· ·

A je skupina -NH₂, E a D je vodík, B je vybrán ze skupiny obsahující cyklopropylovou a n-propylovou skupinu, X je vybrán ze skupiny obsahující furan-2,5-diylovou a methylenoxykarbonylovou skupinu a její farmaceuticky přijatelné soli a její proléky.

Preferované skupiny X zahrnují -heteroarylovou skupinu, -alkylkarbonylamino skupinu, -alkylaminokarbonylovou skupinu a -alkoxykarbonylovou skupinu. Preferovanější je heteroarylová a -alkoxykarbonylová skupina.

Sloučeniny vzorce IA jsou preferovány.

Také jsou preferovány sloučeniny vzorce XII, XIII a XIV:

R¹⁴—C(O)—(CR¹²R¹³)_n-Ň-P

NR¹⁵R¹⁶ (ΧΠ)

R¹⁸ O >12_d13\

R¹⁴—C(O)-(CR^lzR'°)_n—Ň—P-CH₂-NH-Č-—R^s

NR¹⁵R¹⁶ r¹⁸o i12_o13\

R¹⁴—C(O)-(CR¹²R¹³)_n—Ň—P-CH₂—O-Č-R⁵

ŇR¹⁵R¹⁶ , (ΧΠΙ) a (XIV)

Preferovanější jsou sloučeniny vzorce XII nebo XIV:

12_d13\

R¹⁴—C(0)~ (CR'^zR'°)n“ Ň-P

NR^1SR¹⁶ (ΧΠ) r¹⁸o

O

II

R¹⁴— C(O)-(CR¹²R¹³)_n-N—P-CH₂-O-C-R⁵ nr¹⁵r¹⁸ (XIV)

Preferovaný A zahrnuje skupinu -NH₂, skupinu -C0NH2, halogen, skupinu -CH₃, skupinu CF3, skupinu -CH₂-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík. Preferovanější skupiny A zahrnují skupiny -NH₂, -Cl, -Br a skupiny -CH₃.

Preferovaný B zahrnuje vodík, skupinu -C(O)R^1:l, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -NR⁹2 a skupinu -OCH3. Preferovanější jsou vodík, skupina -C(O)OR³, skupina -C(O)SR³, Ci-Cé alkylová skupina, alicyklická skupina, halogen, heteroarylová skupina a skupina -SR³.

Preferovaný D zahrnuje vodík, skupinu -C(O)R^U, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -NR⁹2 a skupinu -SR³. Preferovanější jsou vodík, skupina -C(O)OR³, nižší alkylová skupina, alicyklická skupina a halogen.

Preferovaný E zahrnuje vodík, Ci-C₆ alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu C(O)OR³, skupinu -SR³, a skupinu -CONR⁴2. Preferovanější jsou vodík, -Br a -Cl.

Preferované R¹⁸ skupiny zahrnují vodík, methylovou a ethylovou skupinu. Preferovanější jsou vodík a methyl. Obzvláště preferovaný je vodík.

Preferované sloučeniny zahrnují takové, kde každý R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, ·· *· * · · ·

9 · • · 9

999 • ·

99 methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-buty1, i-butyl, skupinu -CH2CH2-SCH3, fenyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny. Preferovanější je když každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny. Také jsou preferovanější takové sloučeniny, kde R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl a benzylová skupina nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 4 uhlíkových atomů za vzniku cyklopentylové skupiny. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde R¹² a R¹³ jsou oba vodík, methyl nebo R¹² je vodík a R¹³ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, i-propyl a benzylová skupina. Nejpreferovanější jsou takové sloučeniny, kde n je 1 a R¹² je vodík, potom uhlík připojený k R¹² a R¹³ má stereochemii S.

S výhodou n je celé číslo od 1 do 2. Preferovanější je když n je 1.

Preferované sloučeniny zahrnují takové, kde R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující -OR¹⁷ a -SR¹⁷ a R¹⁷ je vybrán ze skupiny případně substituovaného methylu, ethylu, propylu, t-butylu a benzylu. Preferovanější jsou sloučeniny, kde každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující -OR¹⁷a R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl a benzyl. Nejpreferovanější jsou sloučeniny, kde R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující ethyl a benzyl.

Preferované sloučeniny jsou takové, kde R¹⁵ není vodík. Preferovanější jsou sloučeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, a nižší aralkyl nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný z 0, N ·· ····

a S. Také jsou více preferovány sloučeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány z Οχ-Οβ alkylu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících 1 heteroatom vybraný z 0, N a S. V jednom aspektu jsou konkrétně preferovány sloučeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amin. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde NR¹⁵R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující morfolinylovou a pyrrolidinylovou skupinu.

Preferovanější jsou sloučeniny, kde R¹⁶ je skupina (CR¹²R¹³)_n-C (0) -R¹⁴. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, které mají vzorec:

T í _r14-_C(O)-(CR¹²R¹³)_n~N—P—X-R⁵

-I 2 kde X je vybrán ze skupiny obsahující furan-2,5-diyl, alkoxykarbonyl- a -alkylaminokarbonyl-.

Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde n je 1. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde když R¹² a R¹³ nejsou stejné, potom NH₂-CR¹²R¹³-C (0)-R¹⁴ je ester nebo thioester přírodně se vyskytující aminokyseliny a R¹⁴ je vybrán ze skupiny -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

Preferovanější jsou sloučeniny, kde n je 1 a kde

R¹⁸ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl a ethyl;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, í-butyl a benzylovou skupinu nebo jsou společně spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, terč-butyl a benzylovou skupinu, a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl a nižší aralkyl nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 6 atomů, případně zahrnujících 1 heteroatom vybraný z 0 a N.

V jednom aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce IA, kde M j e

kde:

G je vybrán z -0- a -S-;

A², L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR , skupinu -SR , skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovou skupinu, amidinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkyloxyalkýlovou skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C2-C5 alkenylovou skupinu, C2-C5 alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo L² a E² nebo E² a J² společně tvoří annulovanou cyklickou skupinu.

X² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CR²2-, skupinu -CF₂-, skupinu -OCR²2-, skupinu -SCR²2-, skupinu C(0)-0-, skupinu -C(O)-S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR²2NR¹⁹- a kde atom připojený na fosfor je uhlíkový atom, s tou

výhradou, že X² není substituovaný se skupinou -COOR², skupinou -SO₃H nebo skupinou -PO₃R²2;

R² 3^e vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán z vodíku a alkylu nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo společně R⁹ a R⁹ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

R¹⁹ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou o

skupinu, vodík a skupinu -COR , a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli. Preferovanější jsou sloučeniny, kde G je -S-.

Nejpreferovanější jsou sloučeniny, kde A², L², E² a J² jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -S-C=N, halogen, skupinu -OR³, hydroxyskupinu, skupinu -alkyl(OH). arylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -SR , nižší perhaloalkylovou skupinu a C1-C5 alkylovou skupinu nebo L² a E² tvoří annulovanou cyklickou skupinu. Preferovanější jsou sloučeniny, kde A², L², E² a J² jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu NR⁴2, skupinu -S-C=N, halogen, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkyl(hydroxy) skupinu, nižší arylovou skupinu a C1-C5 alkylovou skupinu nebo L² a E² tvoří annulovanou cyklickou skupinu.

Nejpreferovanějsi A skupiny zahrnuji skupinu -NH2, vodík, halogen a C1-C5 alkylovou skupinu.

flfl flflflfl • fl flfl

Nejpreferovanější L² a E² skupiny jsou takové, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu S-C=N, nižší alkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, nižší alkyl(hydroxy) skupinu, nižší arylovou skupinu a halogen nebo L² a E² společně tvoří annulovanou cyklickou skupinu obsahující další 4 uhlíkové atomy.

Nejpreferovanější J² skupiny zahrnují vodík a C1-C5 alkylovou skupinu.

Preferované X² skupiny zahrnují skupinu -CF₂-, skupinu CH₂-, skupinu -C(O)-O-, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, skupinu -CH₂-NH- a skupinu -CH₂-N (C (0) CH3) - . Preferovanější jsou skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S~, a skupina -CH₂N(C(O)CH₃)-. Nejpreferovanější je skupina -CH₂-O-.

Jeden preferovaný aspekt zahrnuje sloučeninu, kde A² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NH₂, skupinu CH₃, -Cl a -Br.

L² je vodík, nižší alkylová skupina, halogen, nižší alkyloxyskupina, hydroxyskupina, skupina -alkylen-OH nebo společně s E² tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou skupinu, cyklickou alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou alkylovou skupinu;

E² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, halogen, skupinu SCN, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo společně s L² tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou skupinu, cyklickou alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou alkylovou skupinu;

J² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen a nižší alkylovou skupinu;

G je -S-;

X² je skupina -CH₂-O-;

·« 99 • 9 9 9 * · · • · · ·· ·«·« methyl a obsahující a farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléky.

Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde

R¹⁸ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, ethyl;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹⁷ Z)^e vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, terc-butyl a benzylová skupina, a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících 1 heteroatom vybraný z 0 a N.

Také jsou více preferovány takové sloučeniny, kde A² je skupina NH₂, L² je vybrán ze skupiny -Et a -Cl, E² je vybrán ze skupiny -SCN, -Et a -Br a J² je vodík. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde

O

R¹²

II

C-N-PR¹³ NR^1sR¹⁶ je vybrána ze skupiny obsahující ch₃ o

I

EtOOC-C-HNr

CH, <· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·· ···· • · · • · » • · · · • · · · ·· ··

kde C* má stereochemii S.

Preferované R¹⁸ skupiny zahrnují vodík, methyl a ethyl, Preferovanější jsou vodík a methyl. Obzvláště preferovaný je vodík.

Preferované sloučeniny zahrnují takové, kde každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, skupinu -CH₂CH₂SCH₃, fenyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny. Preferovanější jsou sloučeniny, kde každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny. Také jsou preferovány takové sloučeniny kde každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou spojeny prostřednictvím 4 uhlíkových atomů za vzniku cyklopentylové skupiny. Obzvláště jsou preferovány takové sloučeniny, kde R¹² a R¹³ jsou oba vodík, oba methyl nebo R¹² je vodík a R¹³ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, i-propyl a benzylovou skupinu. Nejpreferovanější jsou takové sloučeniny, kde n je 1 a R¹² je vodík, potom uhlík připojený k R¹² a R¹³ má stereochemii S.

S výhodou n je celé číslo od 1 do 2. Výhodněji n je 1.

Preferované sloučeniny zahrnují takové, kde každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷ a -SR¹⁷; a R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující případně substituovanou methylovou, ethylovou, propylovou, terc-butylovou a • · • · · · · ·

benzylovou skupinu. Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde R¹⁴ je nezávisle vybrán z -OR¹⁷ a R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl a benzylovou skupinu. Nejpreferovanější jsou takové sloučeniny, kde R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující ethyl a benzylovu skupinu.

Preferované jsou sloučeniny, kde R¹⁵ není vodík, preferovanější jsou sloučeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo jsou R¹⁵ a R¹⁶ společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný z 0, N a S. Také jsou preferovány sloučeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány z Ci-C₆alkylové skupiny nebo kde jsou R¹⁵ a R¹⁶ společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný z 0, N a S. V jednom aspektu jsou obzvláště preferované sloučeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amin. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde NR¹⁵R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující morf olinyl a pyrrolidinyl.

Preferované sloučeniny kde R¹⁶ je skupina -(CR¹²R¹³)nC (0) -R¹⁴.

Preferovanější jsou sloučeniny, kde n je 1 a kde

R¹⁸ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl a ethyl;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

R¹⁴ j e skupina -OR¹⁷ ;

R17 je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, terc-butyl a benzylovou skupinu, a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný z 0 a N. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, které mají vzorec:

R¹⁸ 0

R¹⁴-C(0)—(CR¹²R¹³fe-N— P~~M

L ^J 2

Více jsou preferovány sloučeniny, kde n je 1. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde R¹² a R¹³ nejsou stejné,potom skupina NH₂- (CR¹²R¹³)n-C (0) -R¹⁴ je ester nebo thioester přírodně se vyskytujících aminokyselin a R¹⁴ je vybrán ze skupiny -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

V jednom aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce IA

kde:

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, Ci~ C₅ alkylovou skupinu, C₂-C₅ alkenylovou skupinu, C₂-C₅alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou • · • · · • · · <

·· ·· sulfoxidovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu včetně arylové, cyklické alkylové a heterocyklické skupiny;

J vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)R¹¹, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu včetně arylové, cyklické alkylové a heterocyklické skupiny;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonyl-, skupinu alkyl-, skupinu -1,1dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO₃H nebo skupinou -PO₃R

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu 11

C(O)R³, skupinu -S(O)R³, skupinu -C(O)-R skupinu -CONHR³, skupinu -NR 2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

R² j^e vybrán z R3 a vodíku;

• · · ·

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu a skupinu C(O)R¹⁰; nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

R^u je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA popsaných výše, dále s výhradou, že:

a) když X³ je alkyl nebo alkylen, potom A je skupina N(R⁸2) ;

b) X³ není alkylamin a alkylaminoalkyl substituovaný s fosfonovým esterem a kyselinami, a • » • · · · · ·

c) A, L, E, J a Y³ společně mohou tvořit 0 až 2 cyklické skupiny.

Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde X³ není alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl- a -alkylthioskupina. obzvláště preferované jsou takové sloučeniny s další výhradou, že když X³ je aryl nebo alkylarylová skupina, zmíněný aryl nebo alkylarylová skupina není spojena 1,4 prostřednictvím šestičlenného aromatického kruhu.

Obzvláště preferované benzimidazolové sloučeniny zahrnují takové, kde A, L a E jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, hydroxyskupinu, halogen, skupinu -OR⁷, alkylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -SR⁷, nižší perhaloalkylovou skupinu a Ci-C₅alkylovou skupinu nebo E a J společně tvoří cyklickou skupinu, a kde J je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, skupinu -NR⁸2, nižší R⁸2N-alkylovou skupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a alicyklickou skupinu, a kde Y je vybrán ze skupiny obsahující alicyklickou a nižší alkylovou skupinu, kde X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroaryl-, -alkylkarbonylamino-, alkylaminokarbonyl- a -alkoxykarbonyl-. Více jsou preferovány takové sloučeniny, kde

R¹⁸ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl a ethyl;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obshaující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo společně jsou spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

• · ♦ · · · «· ··

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, terc-butyl a benzylovou skupinu, a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný z O a N. Nejpreferovanější jsou takové sloučeniny, kde A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NH₂, -F a skupinu -CH₃.

L je vybrán ze skupiny obsahující vodík, -F, skupinu OCH₃, Cl a skupinu -CH₃ ;

E je vybrán z vodíku a Cl;

J je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, C1-C5 hydroxyalkýlovou skupinu, C1-C5 haloalkylovou skupinu, CiC₅R⁸2N-alkylovou skupinu, C1-C5 alicyklickou skupinu a C1-C5 alkylovou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CH₂OCH₂-, skupinu -methylenoxykarbonyl-, a furan-2,5-diylovou skupinu, a

Y je nižší alkyl.

Také jsou více preferovány takové benzimidazoly, kde A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je ethyl, Y je isobutyl a X³ je furan-2,5-diylová skupina.

kde A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je N,Ndimethylaminopropyl, Y je isobutyl a X³ je furan-2,5-diylová skupina.

Obzvláště preferované jsou sloučeniny, kde

O R¹² R¹⁸ O „lilii

R¹⁴-C-C-N- R¹³ NR¹⁵R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující ·· ·· • ·

• ·

kde C* má stereochemii S.

preferovány sloučeniny vzorce III:

kde:

A, E a L vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NO₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO₂NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, ΟχC₅ alkylovou skupinu, C₂-Cs alkenylovou skupinu, C2-C5 alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo E a J společně tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující aryl, cyklickou alkylovou skupinu a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y³ tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylové, cyklické alkylové a heterocyklické alkylové skupiny;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO₃R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou

-alkoxykarbonylaminoskupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)R³, skupinu -C(O)-R¹¹, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (O)NR²2, skupinu • · · · · · ·

• · • ·

♦ « · • · · · · ·

NR²-C (O)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C(R²)2-OC(0)0R³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k NR⁶ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2]q-C00R³, skupinu —C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂]_q-C (0) SR, a skupinu cykloalkylen-COOR³, kde q je 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C(0)-R¹⁴, a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁵, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹a R¹ tvoří :

kde

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²0C (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu ·· «·

*♦·

CHR²OC (S)OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_pOR² a skupinu -(CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů· za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

b) V², W² a W'' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu CHR²OC (S)OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

·· ··* · ·· ··

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

D' je vodík;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

s tou výhradou, že;

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W²,

W'' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylenovou skupinu, nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

t · · ·· ·♦

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a každý R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány, nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

·· ·♦· • · • · · ·· ·· každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a s kup i nu -NR² R^{2 0} ;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)nC(O)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obě R¹⁷jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

Π

R^zu je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl R³ a skupinu -C(0)-nižší R³ ;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

Preferované A, L a E skupiny vzorce III zahrnují vodík, skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, hydroxyskupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, halogen, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, nižší perhaloalkylovou skupinu a C1-C5 alkylovou skupinu nebo E a J společně tvoří cyklickou skupinu. Tato cyklická skupina může být aromatická skupina, cyklická alkylová skupina nebo heterocyklická alkylová skupina a může být případně substituována. Vhodné aromatické skupiny • · · zahrnují thiazol. Obzvláště preferované A, L a E skupiny jsou skupina -NR⁸2, vodík, hydroxyskupina, halogen, nižší alkoxyskupina, nižší perhaloalkylové skupina a nižší alkylová skupina.

Preferované A skupiny pro vzorec III zahrnují skupinu NR⁸2, vodík, halogen, nižší perhaloalkylové skupina a nižší alkylová skupina.

Preferované L a E skupiny pro vzorec III zahrnuje vodík, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu a halogen.

Preferované J skupiny pro vzorec III zahrnují vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, skupinu -NR⁸2, nižší R⁸2N-alkylovou skupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a alicyklickou skupinu, nebo společně s Y³ tvoří cyklickou skupinu. Tato cyklická skupina může být aromatická skupina, cyklická alkylová skupina nebo heterocyklická skupina a může být případně substituována. Obzvláště preferované J skupiny zahrnují vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, skupinu -NR⁸2, nižší R⁸2N-alkylovou skupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, alicyklickou skupinu a arylovou skupinu. Obzvláště preferované jsou alicyklická skupina a arylová skupina.

Preferované X3 skupiny pro vzorec III zahrnují skupinu alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -aryl-, skupinu alkoxyalkyl-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu alkylkarbonylamino-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu karbonylalkyl- a skupinu -alkyl(OH)-. Obzvláště preferované jsou skupina -heteroaryl-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -1,2-dihaloalkyl- a skupina -alkoxyalkyl-. Také jsou obzvláště preferovány skupina -heteroaryl-, skupina • · · *· ··· · ·· ·· alkylaminokarbonyl-, a skupina -alkoxyalkyl-. Obzvláště preferovány jsou skupina -methylaminokarbonyl-, skupina methoxymethyl- a skupina -furan-2,5-diyl-.

V dalším preferovaném aspektu, když X³ je arylová alkylarylová skupina, tyto skupiny nejsou prostřednictvím šestičlenného aromatického skupina nebo spojeny 1,4kruhu.

Preferované Y³ skupiny pro vzorec III zahrnují vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a alicyklickou skupinu, všechny s výjimkou vodíku mohou být případně substituovány. Obzvláště preferované jsou nižší alkylová skupina a alicyklická skupina.

Preferované R⁴ a R⁷ skupiny zahrnují vodík a nižší alkylovou skupinu.

V jednom preferovaném aspektu sloučenin vzorce III, A, L a E jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, hydroxyskupina, halogen, nižší alkoxyskupina, nižší perhaloalkylová skupina a skupina -NR⁸2; X³ je skupina -aryl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -1,1dihaloalkyl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina alkyl(hydroxy)-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina alkylkarbonylamino-, a každý R⁴ a R⁷ je nezávisle vodík a nižší alkylová skupina. Obzvláště preferované jsou sloučeniny, kde A, L a E jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina, halogen a skupina -NR⁸2; J je vodík, halogen, haloalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, skupina R82Nalkyl, nižší alkylová skupina, nižší arylová skupina, heterocyklická skupina a alicyklická skupina nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu, a X je -heteroaryl-, alkylaminokarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- a -alkoxyalkyl-. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde A je vodík skupina -NH₂, -F a skupina -CH₃, L je vodík, -F, skupina ·· ·« ¹ · ♦ · ·· ♦·

OCH₃, -Cl a skupina -CH₃, E je vodík a skupina -CH₃, J je vodík, halogen, C1-C5 hydroxyalkylová skupina, C1-C5 haloalkylová skupina, C1-C5 R⁸2N-alkylová skupina, C1-C5 alicyklická skupina a C1-C5 alkylová skupina, X³ je skupina CH₂OCH₂- a furan-2,5-diyl- a Y³ je nižší alkylová skupina. Nejpreferovanější jsou následující sloučeniny a jejich soli, a proléky a jejich soli:

1) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je vodík, Y³ je isobutylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

2) A, L a J jsou vodík, E je -Cl, Y³ je isobutylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

3) A je skupina -NH₂, L je -F, E a J jsou vodík, Y³ je cyklopropylmethylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

4) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je ethyl, Y³ je isobutylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

5) A je skupina -CH₃, L je -Cl, E a J jsou vodík, Y³ je isobutylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

6) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je -Cl, Y³ je isobutylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

7) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je -Br, Y³ je isobutylová skupina a X³ je skupina -CH₂OCH₂-;

8) A, L, E a J jsou skupina -CH₃, Y³ je cyklopropylmethylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-.

Také jsou speciálně preferovány sloučeniny, kde A je skupina -NH₂, L je -F, E je -H, J je brompropylová, brombutylová, chlorbutylová, cyklopropylové, hydrxypropylová nebo N,N-dimethylaminopropylová skupina a X³ je furan-2,5-l diyl. Preferované proléky jsou kde R je pivaloyloxymethylová skupina nebo její HCI sůl.

V dalším aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce I nebo I-A, kde M je ·· • · r · • · « • · · · • · · ·* ·’·· » · 9« • 9 9 • 9 • 9

99

Z⁶ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl a halogen,

U⁶ a V⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu nebo když jsou vzaty dohromady, tvoří nižší cyklický kruh obsahující alespoň jeden kyslík;

W⁶ je vybrán ze skupiny obsahující aminoskupinu a nižší alkylaminoskupinu;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce

VI:

kde

Z⁶ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl a halogen,

·· »1t» •

• t t

• · · ·· ···· ·· • · • · • · • * tt ·· t

tet • · ♦ · • <

• ** t

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (O)NR²2, skupinu NR²-C(O)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)OR³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C (0) R³, alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2] q-C00R³, skupinu -C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu cykloalkylen-COOR³, kde q je 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴, a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹a R¹ tvoří:

kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³ , skupinu

CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu CH (C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -0C0R³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_POR² a skupinu -(CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

• ·

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu CH(C=CR²)OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W²,

W'' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ j^e vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylenovou skupinu, alkylenarylovou skupinu a arylovou skupinu nebo společně R⁴ a R⁴prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a nižší acylovou skupinu; n je celé číslo od 1 do 3;

jsou spojeny obsahující 1 vodík, nižší skupinu, je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a každý R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány nebo R¹² a jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR , skupinu -N(R )₂, skupinu -NHR , skupinu -SR¹' a skupinu -NR²R²⁰ ;

C(0)-R je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)nvodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou e · • · · · • · · e · • · ·

skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z O, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl R³ a skupinu -C(0) -nižší R³;

a farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléky.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a vzorce IA, kde M je:

A^a

kde:

A² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NHSO2R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu -CON(R⁴)2, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, vodík a perhaloalkylovou skupinu;

E² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, nižší alkylthioskupinu, nižší perhaloalkylskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷2;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu

9

«9 alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu, -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO₃R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)R³, skupinu -CfO-R¹¹, skupinu -CONHR³, skupinu -NR 2 a skupinu -OR , všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo společně obě R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu C(O)R¹⁰;

každý R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu C(O)R nebo společné obě R tvoří bidentátní alkyl;

R¹⁰ vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu, a

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, skupinu

-NR²2 a skupinu -OR².

V dalším aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce II:

A² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NHSO2R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu -CON(R⁴)2/ guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, vodík a perhaloalkylovou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO₃H nebo skupinou -PO₃R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu 88

C(O)R , skupinu -S(O)₂R , skupinu -C(O)-R , skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že;

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou skupinu -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (O)NR²2,

NR²-C(O) -R³, skupinu -C (R²) 2-OC (0) R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)OR³, skupinu -C (R²) 20C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2] q-C00R³, skupinu -C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂3 _g-C (0) SR, a skupinu cykloalkylen-COOR³, kde q je 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴, a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹a R¹ tvoří:

kde • · · · · w

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu

CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu CH(C=CR²)0H, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_POR² a skupinu -(CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

• · • · * · « • · · · · · · • « · * · · • · · f · · « • · · · · · ·· ···< *· ·««

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu

CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH(CH=CR²2)OH, skupinu CH(C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu CH₂aryl; nebo

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ~OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W²,

W'' nejsou všechny vodík;

• 999

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ D^e vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu, nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu C(O)R¹⁰ nebo společně obě R⁸ tvoří bidentátní alkyl;

R⁹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu, a

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a každý R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z O, N a S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ~(CR¹²R¹³)nC(O)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společněš spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)_2/ obě R¹⁷jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(0)-nižší R³ ;

a farmaceuticky přijatelné proléky nebo jejich soli.

Preferované A² skupiny pro vzorec II zahrnují skupinu -NR⁸2, nižší alkylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu, ► · ·· ·· ·· ···· ethoxybenzyl, dimethylpropyl, nižší alkoxyskupinu a halogen. Obzvláště preferované je skupina -NR⁸2 a halogen. Obzvláště preferovaná je skupina NR% · Nejpreferovanější je skupina -NH₂.

Preferované E² skupiny pro vzorec II zahrnuji vodík, halogen, nižší perhaloalkylovou skupinu, skupinu -CN, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a nižší alkylthioskupinu. Obzvláště preferované E² skupiny zahrnují vodík, skupinu -SCH3, -Et a -Cl. Obzvláště preferované jsou vodík a skupina -SCH₃.

Preferované skupiny X³ pro vzorec II zahrnují skupinu alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu alkylthio-, skupinu -aryl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -heteroaryl-, skupinu alkylkarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonyl-. Obzvláště preferovaná je skupina -alkyl- substituovaná s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny halohen a OH. Obzvláště preferované jsou skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina alkoxyalkyl- a skupina -heteroaryl-. Preferované alkoxyalkyl- skupiny zahrnují -methoxymethyl- skupinu. Preferované -heteroaryl- skupiny zahrnují -furan-2,5-diylskupinu, případně substituovanou.

Preferované Y³ skupiny pro vzorec II zahrnují aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, všechny případně substituované. Obzvláště preferovaný je nižší alkyl. Obzvláště preferované Y³ skupiny zahrnují (2-naftyl)methyl, cyklohexylethyl, fenylethyl, nonyl, cyklohexylpropyl, ethyl, cyklopropylmethyl, cyklobutylmethylfenyl, (2-methyl)propyl, neopentyl, cyklopropyl, cyklopentyl, (1-imidazolyl)propyl, 2l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, l-chlor-2,22,2-dimethylbutyl, 2-(spiro-3,344 ·· • · ·

4 4

4444 • 4 4 4

4· 44 dimethylcyklohex-2-enyl)propyl a 1-methylneopentyl. Obzvláště preferovaný je neopentyl a isobutyl.

Preferované R⁴ a R⁷ skupiny jsou vodík a nižší alkyl. Obzvláště preferovaný je vodík a methyl.

V dalším preferovaném aspektu A² je skupina -NR⁸2 nebo halogen, E² je vodík, halogen, skupina -CN, nižší alkylová skupina, nižší perhaloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkylthioskupina, X³ je skupina -alkyl-, alkoxyalkyl-, -alkynyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -karbonylalkyl-, alkyl(OH)-, -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, alkylthio-, -aryl- nebo -heteroaryl- a R⁴ a R⁷ je vodík nebo nižší alkylová skupina. Obzvláště preferovány jsou takové sloučeniny, kde Y³ je aralkyl, aryl, alicyklická skupina nebo alkylová skupina.

V dalším preferovaném provedení A² je skupina -NR⁸2, E² je vodík, Cl- nebo methyl thioskupina a X³ je případně substituovaný -furan-2,5-diyl- nebo -alkoxyalkyl-. Obzvláště preferované jsou takové sloučenin, kde A² je skupina -NR⁸2, X³je furan-2,5-diyl- nebo -methoxymethyl- a Y³ je nižší alkylová skupina. Nejpreferovanější jsou takové sloučeniny, kde E² je vodík, X³ je -furan-2,5-diyl- a Y³ je neopentyl, takové, kde E²je skupina -SCH3, X³ je -furan-2,5-diyl- a Y³ je isobutyl a takové, kde E² je vodík, X³ je -furan-2,5-diyl- a Y³ je (3chlor-2,2-dimethyl)-propyl. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde R¹ je skupina -CH2O-C (0)-C (CH₃) ₃.

V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou preferovány sloučeniny vzorce I nebo IA, kde M je

A

kde ·· ·« ·· ···«

Β⁵ je vybrán ze skupiny -NH-, -N= a -CH=;

D⁵ je vybrán ze skupiny obsahující ^C a ^N

Q je vybrán ze skupiny -C= a -N-; s tou výhradou, že:

když B⁵ je -NH-, Q⁵ je -C= a D⁵ je

-C— když B⁵ je -CH=, Q⁵ je -N- a D⁵ je když B⁵ je -N=, D⁵ je

-N— a Q⁵ je -C-A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO₂NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C₂-C₅ alkenylovou skupinu, C₂-C₅ alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y³ tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

·· ·· ’ · · I ·· ····

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R^1:LZ skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰; nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

• Φ φφ

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², nebo farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

Preferované jsou sloučeniny vzorce IV:

*· ··»« φ φ « φφ φφ

kde:

B⁵ je vybrán ze skupiny -NH-, -N= a -CH=;

D⁵ je vybrán ze Q⁵ je vybrán ze s tou výhradou, skupiny obsahující skupiny -C= a -N-; že:

když B⁵ je -NH-,

Q⁵ je -C= a D⁵ je když B⁵ je -CH=, Q⁵ je -N- a D⁵ je , a _l_ když B⁵ je -N=, D⁵ je ^N a Q⁵ je -C=,

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C2-C5 alkenylovou skupinu, C2-C5 alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

4· 4·44

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)R^U, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y³ tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou alkylovou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO₃R²2;

Y³ j^e vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)₂R³, skupinu -C(O)-R^U, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, ·· • · ··· ·· ·· » · · · ·

J · · · • · · · · » · · ·« ···· • · ·· ·· ·*·· • · · • » · • * ♦ « • · · » ♦ · ·· nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C(R²)₂OC(O)NR²2, skupinu -NR²-C (0) -R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu C (R²) ₂0C(0)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu - [C (R²) 2] q-C00R³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) 2] q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q j e 1 nebo 2;

když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1-alkenyl, nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH,

100 skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO₂R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

CHR²OC(O) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH(CH=CR²2)OH, skupinu -CH (OCR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

101

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC{O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W'' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰; nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu;

102

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo R a R jsou spolecne spojeny prostřednictvím 1 az 4 atomu uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a každý R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány, nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰;

R¹⁶ ζίθ vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)nC(O)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z O, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obě R¹⁷ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde

• · • · · • · · ·

103 cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S;

• ·

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(O)-nižší R³ ;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

Preferované A, L a E skupiny vzorce IV zahrnují vodík, skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, hydroxyskupinu, halogen, skupinu OR⁷, alkylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -SR⁷, nižší perhaloalkylovou skupinu a C1-C5 alkylovou skupinu nebo E a J společně tvoří cyklickou skupinu. Tato cyklická skupina může být aromatická skupina nebo cyklická alkylová skupina a může být případně substituována. Vhodné aromatické skupiny zahrnují thiazol. Obzvláště preferované A, L a E skupiny jsou skupina NR⁸2, vodík, hydroxyskupina, halogen, nižší alkoxyskupina, nižší perhaloalkylová skupina a nižší alkylová skupina.

Preferované A skupiny pro vzorec IV zahrnují skupinu NR⁸2, nižší alkylovou skupinu, vodík, halogen a nižší perhaloalkylovou skupinu.

Preferované L a E skupiny pro vzorec IV zahrnuje vodík, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu a halogen.

Preferované J skupiny pro vzorec IV zahrnují vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, skupinu -NR⁸2, nižší R⁸2N-alkylovou skupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a alicyklickou skupinu, nebo společně s Y³ tvoří cyklickou skupinu. Tato cyklická skupina může být aromatická skupina nebo cyklická alkylová skupina a může být případně substituována. Obzvláště preferované J skupiny zahrnují vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, skupinu -NR⁸2, nižší R⁸2Nalkylovou skupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, alicyklickou skupinu a arylovou skupinu.

9999

9 ·

104

9999 skupina preferovány

Preferované X³ skupiny pro vzorec IV zahrnují skupinu alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu arylthio-, skupinu -aryl-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -karbonylalkyl- a skupinu -alkyl(OH)-. Obzvláště preferované jsou skupina -1,1-dihaloalkyl-, skupina alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxyalkyl- a heteroaryl-. Sloučeniny, které jsou obzvláště skupina -heteroaryl-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina alkoxyalkyl-. Nejvíce preferovány jsou skupina methylaminokarbonyl-, skupina -methoxymethyl- a skupina furan-2,5-diyl-.

V jednom preferovaném aspektu X³ není skupina -(C2-C3 alkyl)aminokarbonyl-.

Preferované Y³ skupiny pro vzorec IV zahrnují vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu, všechny s výjimkou vodíku mohou být případně substituovány. Obzvláště preferované Y³ skupiny zahrnují nižší alkylovou a alicyklickou skupinu.

Preferované R⁴ a R⁷ skupiny zahrnují vodík a nižší alkylovou skupinu.

V jednom preferovaném aspektu vzorce IV je B⁵ skupina NH,

D⁵ je a Q⁵ je -C=. V dalším preferovaném aspektu je B⁵

-iskupina -N=, D⁵ je a Q⁵ je -C=.

V jednom preferovaném aspektu sloučenin vzorce IV, A, L a

E jsou nezávisle skupina -NR⁸2, nižší alkyl, nižší perhaloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina nebo vodík; X³ je skupina -aryl-, skupina alkoxyalkyl-, skupina -alkyl-, skupina -alkylthio-, skupina 1,1-dihaloalkyl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina alkyl(hydroxy)-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina • · • ·

105 alkylkarbonylamino-, a každý R⁴ a R⁷ je nezávisle vodík nebo nižší alkylová skupina. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde A, L a E jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina, halogen a skupina -NR⁸2; J je vodík, halogen, haloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina R⁸2Nalkyl, nižší alkylová skupina, nižší arylová skupina, heterocyklická skupina a alicyklická skupina nebo společně s Y³ o , tvoří cyklickou skupinu, a X je -heteroaryl-, alkylaminokarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- a -alkoxyalkyl-.

Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde A je vodík skupina -NH₂, -F nebo skupina -CH₃, L je vodík, -F, skupina OCH3 nebo skupina -CH3, E je vodík nebo skupina -CH₃, J je vodík, halogen, C1-C5 hydroxyalkylová skupina, C1-C5 haloalkylová skupina, C1-C5 R⁸2N-alkylová skupina, C1-C5 alicyklická skupina nebo C1-C5 alkylová skupina, X³ je skupina -CH₂OCH₂- nebo furan-2,5-diyl-; a Y³ je nižší alkylová skupina. Preferované jsou takové sloučeniny, kde B⁵ je skupina NH, D⁵ je a Q⁵ je -C= nebo kde B⁵ je skupina -N=, D⁵ je a Q⁵ je -C=.

Nejpreferovanější jsou následující sloučeniny a jejich soli, a proléky a jejich soli:

2) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je -Cl, Y³ je isobutylová skupina a X³ je -furan-2,5-diyl-;

3) A je vodík, L je vodík, E je -Cl, J je vodík, B⁵ je skupina _l₌

NH, D⁵ je a Q⁵ je -C=, a Y³ je isobutylová skupina; a

4) A je methylová skupina, L je vodík, E je vodík, J je vodík,

4B⁵ je skupina -N=, D⁵ je a Q⁵ je -C= a Y³ je isobutylová skupina.

• ·· · • 9 • · • ·

106

Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde R¹ je skupina -CH2OC (O) -C (CH₃) ₃ .

Další obzvláště preferovaný aspekt zahrnuje takové sloučeniny, kde A, L a E jsou vodík, nižší alkylová skupina, halogen nebo skupina -NR⁸2, J je vodík, halogen, nižší alkylová skupina, nižší arylová skupina, heterocyklické skupina nebo alicyklická skupina nebo společně s Y³ tvoří cyklickou skupinu a X³ je -heteroaryl-, -alkylaminokarbonyl- nebo -alkoxyalkyl-.

V dalším aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce V-l nebo V-2:

O it

R¹Y-P—X YR¹

I

D

V-2 každý G je nezávisle vybrán ze skupiny C, N, O, S a Se a kde pouze jedno G je O, S nebo Se a nanejvýš jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybrán z C a N a přičemž ne více než dvě G' skupiny jsou N;

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu skupinu

-CONR2, skupinu -CO₂R³, halogen, skupinu -S(O)R³, -SO2R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N₃, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO₂R^1:L, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu ·« ··* ·

107

• · • · • · • · ·

-NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, skupinu -N0₂ a nulu, všechny s výjimkou vodíku, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -N0₂ a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -NO₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen a nulu, všechny s výjimkou vodíku, kyanoskupiny, pehaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

J je vybrán z vodíku nebo nuly;

X je případně substituovaná spojovací skupina, která spojuje R⁵ s fosforovým atomem prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny N, O a S, s tou výhradou, že když X je močovina nebo karbamát, potom jsou zde 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi R⁵ a fosforovým atomem a kde atom připojený k fosforu je uhlíkový atom a kde X je vybrán ze skupiny obsahující -alkyl(hydroxy)-skupinu, alkynyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, -karbonylaiky1skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyl- skupinu, alkyloxy- skupinu, -alkylthioalkyl- skupinu, -alkylthiskupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, -alkylkarbonylaminoskupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a -alkylaminokarbonylaminoskupinu, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X není substituována se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou PO₃R²2;

R² vybrán z R³ a vodíku;

·· ···· ♦ · * • ♦ · • · · !

• · · ·

108 každý R⁴ je nezávisle vybrán ze alkylovou skupinu nebo R⁴ a R⁴alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu, nebo R⁹ a R⁹ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu, nebo R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom, vybraný z O, N a S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ~(CR¹²R¹³)nC(O)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující vodík a společně tvoří cyklickou

109 • · · · «· · ······ • · · · ···· · · · • · · · · · ··· skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z O, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obě R¹⁷ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(O)-nižší R³ ; s tou výhradou, že:

1) když G' je N, potom A, B, D nebo E je nula;

2) alespoň jeden z A a B nebo A, B, D a E není vybrán z vodíku nebo nuly;

4) když G je N, potom A nebo B není halogen nebo skupina přímo vázaná na G prostřednictvím heteroatomů;

5) když X není -aryl- skupina, potom R⁵ není substituován se dvěma nebo více arylovými skupinami;

Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylskupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (O) OR³, skupinu C(R²)₂OC(O)SR³, skupinu -alkyl-S-C (0) R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) ₂] _q-C00R³, skupinu • · • · • * 4 4 4 4 • ·

C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] q-C (O) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q je 1 nebo 2 ;

když pouze jeden Y je -0-, přičemž -O- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (O)-R¹⁴; a když Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1-alkenyl’, nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²0C (0)R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N₃, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 • · ·Α

111 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCC>2R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu

CH (aryl) OH, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

D' ' je -vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

112 • .· · každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

s tou výhradou, že:

V jednom preferovaném aspektu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce V-l a vzorce V-2, kde

A je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu CONH₂, halogen, skupinu -CH3, skupinu CF3, skupinu -CH₂-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH3, skupinu -SCH3 a vodík;

B je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)R^1:l, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OR³ a skupinu -NR⁹2.

D je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)R¹¹, skupinu -C(O)SR³, skupinu -NR⁹2, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen a skupinu -SR³;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C6 alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -C(O)OR³ a skupinu -SR³.

X je vybrán ze skupiny obsahující -alkyl(hydroxy)skupinu, -alkyl- skupinu, -alkynyl- skupinu, -aryl- skupinu, karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy- skupinu, -alkylthioalkylskupinu, -alkylthio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, alkylkarbonylamino- skupinu, -alicyklickou- skupinu, -aralkylskupinu, -alkylaryl- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a alkylaminokarbonylamino- skupinu, všechny případně substituované,

113 • 4 · 4 · · 4·· ·* · · * · 4 · · 4 «· ···· «4 44 4 4 4 4 4 když obě Y skupiny jsou -0-, potom R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny případně substituované arylové skupiny, případně substituované benzylové skupiny, skupiny -C (R²) 20C(0)R³, skupiny -C (R²) 20C (0) OR³ a vodíku; nebo když jeden Y je -0-, potom R¹ připojený k -0- je případně substituovaný aryl; a druhý Y je skupina -NR⁶-, potom R¹připojený k -NR⁶- je vybrán ze skupiny obsahující -C(R⁴)2COOR³ a -C (R²) 2COOR³ ; nebo když Y je -0- nebo -NR⁶-, potom

R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²0C (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -0C0R³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

114 • a a a· «a a ·

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu

CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

115 » «

D'' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W' ' nejsou všechny vodík;

b) obě Y skupiny nejsou -NR⁶-;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou, arylovou, alicyklickou a aralkylovou skupinu;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší alkylovou skupinu.

V jednom konkrétním preferovaném aspektu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce I, kde M je -X-R⁵ a R⁵ je

X je vybrán ze skupiny obsahující methylenoxykarbonyl a furan-2,5-diyl, alespoň jedna Y skupina je -0-, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléky. Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde když Y je -0-, potom R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný fenyl, skupinu -CH₂OC(O)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)Et a skupinu -CH₂OC(0)-iPr;

když jeden Y -NR⁶-, potom R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující -C (R⁴) 2COOR³, C(R²)2COOR³; nebo když Y je -0- nebo -NR⁶- a alespoň jedna skupina Y je -0-, potom R¹ a R¹ jsou společně

0 · 0 & · ♦ » • i

116

kde

V je vybrán ze skupiny případně substituovaného arylu a případně substituovaného heteroarylu, a Z, W' a W jsou vodík, a

R⁶ je vybrán z vodíku a nižší alkylové skupiny.

Následující sloučeniny a jejich soli jsou nejvíce preferovány:

1)	A	je	skupina -NH₂,	X	je	furan-2,	5-diyl	a	B	je	skupina
-CH₂-CH(CH₃)	2 ;
2)	A	je	skupina -NH₂,	X	je	furan-2,	5-diyl	a	B	je	skupina
-COOEt;
3)	A	je	skupina -NH₂,	X	je	furan-2,	5-diyl	a	B	je	skupina
-SCH₃;
4)	A	je	skupina -NH₂,	X	je	furan-2,	5-diyl	a	B	je	skupina

-SCH₂CH₂CH₃;

5) A je skupina -NH₂, X je methyl enoxy karbonyl a B je skupina -CH(CH₃)₂;

6) A je skupina -NH₂, X je furan-2,5-diyl a B je 4morfolinyl.

V dalším obzvláště preferovaném aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde M je skupina -X-R⁵, R⁵ je

X je furan-2,5-diyl a methylenoxykarbonyl a A je skupina -NH₂; alespoň jedna Y skupina je -0-, a jejich farmaceuticky > 1 1 π · * · · · · ii / *· «··· ·· 44* přijatelné soli a jejich proléky. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde když Y je -0-, potom R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný fenyl, skupinu CH₂0C(0)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)Et a skupinu -CH₂0C (0)-iPr;

nebo když Y je -NR⁶-, potom R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující -C(R⁴)2C00R³ a C(R²)2COOR³;

nebo když Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶-, potom R¹ a R¹ jsou společně

kde

V je vybrán ze skupiny případně substituovaného arylu a případně substituovaného heteroarylu; a Z, W' a W jsou vodík. Také jsou obzvláště preferovány takové sloučeniny, kde B je skupina -SCH₂CH₂CH₃.

V dalším obzvláště preferovaném aspektu jsou sloučeniny vzorce I, kde M je skupina -X-R⁵ a R⁵ je

A je skupina -NH₂, E a D jsou vodík, B je n-propylová a cyklopropylové skupina, X je furan-2,5-diylová skupina methylenoxykarbonyl, alespoň jedna Y je -0-, a její farmaceuticky přijatelné soli a její proléky. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde R¹ je vybráno ze skupiny obsahující vodík, případně substituovanou fenylovou

118 « · • * ·»

skupinu, skupinu -CH₂OC(O)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)-Et a skupinu -CH₂OC (O) -iPr, nebo když Y je -NR⁶-, potom každý R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující -C(R⁴)₂COOR³ a C (R²) 2COOR³;

nebo když Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶- a alespoň jeden Y je skupina -0-, potom R¹ a R¹ jsou společně

kde

V je vybrán ze skupiny případně substituovaného arylu a případně substituovaného heteroarylu; a Z, W' a W jsou vodík.

A je skupina -NH₂, D je vodík, B je n-propylová a cyklopropylové skupina, X je furan-2,5-diylová skupina methylenoxykarbonyl, alespoň jedna Y je -0-, a její farmaceuticky přijatelné soli a její proléky. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde když Y je -0-, potom R¹je vybráno ze skupiny obsahující vodík, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -CH₂OC(0)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)-Et a skupinu -CH₂OC (0)-iPr, nebo když jeden Y je -0- a její odpovídající R¹ je fenyl, zatímco druhý Y je -NH- a její odpovídající R¹ je CH(Me)C(0)OEt; nebo • · * · · • · · ·

119 • · · · Λ · « ·· » když alespoň jedna Y skupina je -0-, potom R¹ a R¹ jsou společně

V

kde

V je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný aryl a případně substituovaný heteroaryl; a Z, W' a W jsou vodík.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce X:

kde:

G je vybrán z -0- a -S-;

A², L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovou skupinu, amidinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkyloxyalkylovou skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO₂NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, Ci~C₅ alkylovou skupinu, C₂-C₅alkenylovou skupinu, C₂-C₅ alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo L² a E² nebo E² a J² společně tvoří annulovanou cyklickou skupinu;

• · • 4 « »· ·

120 ··» «9 99

X² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CR²2-, skupinu -CF₂-, skupinu -CR²2-O~, skupinu -CR²2-S~, skupinu -C (0) -0-, skupinu —C(O)-S—, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR²2-NR¹⁹- a kde atom připojený na fosfor je uhlíkový atom, s tou výhradou, že X² není substituovaný se skupinou -COOR², skupinou -SO₃H nebo skupinou -PO₃R²2;

R¹⁹ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, vodík a skupinu -COR²; a

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (0)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu —C (R²) 2—OC (0) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu

C (R²) ₂0C(0)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2]q-C00R³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q j e 1 nebo 2;

když pouze jeden Y je -0-, přičemž -O- neni částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tVoří:

• 9 * «9

121 *

• 9 « ·* » • · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 * 9 9 ··· 9» 99 kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCC>2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

b) V², W² a W'' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu,

122 ·· ·* ·9 · ·· 9999 • · ♦ 9 9999 99 9 • 9 9999 999 • * 99«9 9 9 9 · 9 • · · 9 9 9 9999 «999 99 999 99 9· heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCC>2R³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ 1θ vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

123 ·· ·· * fl ·· ···· * · ♦ · ·««« 9 4 · • 9 4 9 9 ·»«· *· · »· · fl* flfl* fl* fl ·

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ tvoří společně cyklickou alkylovou skupinu;

124 ·· ·· ·« · ·· ···♦ ♦ · ♦ · 4 « · · · « · * · · · » · 9 4 4 4 4

4 9 9 4 9 9 4 4 9

4449 44 444 94 44 každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obě R¹⁷ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(O)-nižší R ;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

V jednom aspektu jsou preferovány sloučeniny vzorce X, kde A² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NH2, skupinu -CH₃, -Cl a -Br;

E² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, halogen, skupinu SCN, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, mžsi alkyloxyskupmu nebo společně s L tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou skupinu, cyklickou alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou alkylovou skupinu;

J² j® vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen a nižší alkylovou skupinu;

G je -S-;

X² je skupina -CH₂-O-; a alespoň jedna Y skupina je -0- a farmaceuticky přijatelné soli a její proléky. Také jsou preferovány takové sloučeniny, kde A² je NH2, G je -S-, L² je Et, E² je SCN a J² je vodík. Preferovanější jsou takové sloučeniny, kde Y je -0- a její odpovídající R¹ je případně substituovaný fenyl, zatímco druhý Y je -NH- a její odpovídající R¹ je -C (R²) 2-COOR³. Když R¹ je 125 ·· ···♦ • · · · · ♦ · · · 9

9999 99 999 99 99

CHR³COOR³, potom odpovídající -NR^S-*CHR³COOR³ má s výhodou stereochemii L.

Také jsou více preferovány takové sloučeniny, kde jeden Y je -0- a jeho odpovídající R¹ je fenyl, zatímco druhý Y je -NHa jeho odpovídající R¹ je -CH(Me)CO₂Et.

Ve sloučeninách vzorce I, II, III, IV, V-l, V-2, VI, VII1, VII-2 nebo X jsou s -výhodou Y skupiny -0- nebo jedna Y je O- a jedna Y je -NR⁶-. Když pouze jedna Y je -NR⁶-, je to s výhodou Y nejbližší k W a W' je -0-. Nejpreferovanější jsou proléky, kde obě Y skupiny jsou -0-;

V dalším obzvláště preferovaném provedení jsou obě Y skupiny -0- a R¹ a R¹ jsou společně

V.

halogeny. Obzvláště 3-chlorfenyl, 3aspekt zahrnuje a V je fenyl substituovaný s 1 až preferované jsou 3-brom-4-fluorfenyl, bromfenyl a 3,5-dichlorfenyl.

V dalším obzvláště preferovaný sloučeniny, kde jeden Y je -0- a jeho odpovídající R¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný s 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující skupinu -NHC(O)CH₃, -F,

C(O)OCH₂CH₃ a -CH₃, zatímco druhý Y je skupina -NR⁶ vybrán ze skupiny obsahující vodík, r,.______χ.ν, i->6 · .„jí,. „ t-,1 „~· ·___ methyl

Cl,	-Br,
-NR¹	⁶- a jeho
je	nezávisle
a	-CH₂CH₃.
je	skupina -

CH(Me)C0₂Et.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny vzorce VII:

A · · A A

126

R¹Y—P—X⁴—R^S5 VH

YR¹ kde R⁵⁵ je vybrán ze skupiny:

kde:

G² je vybrán ze skupiny C, O a S;

G³ a G⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny C, N, 0 a S; kde a) ne více než jeden z G², G³ a G⁴ je 0 nebo S; b) když G² je 0 nebo S, ne více než jeden z G³ a G⁴ je N; c) alespoň jeden zG,G aG jeCad)G,G aG nejsou všechny C;

G⁵, G⁶ a G⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny C a N, kde ne více než dva z G⁵, G⁶ a G⁷ jsou N;

J³, J⁴, J⁵, J⁶ a J⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R, halogen, skupinu -S(O)₂NR⁴2, skupinu -SO₂R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alkylénarylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu alkylen-OH, skupinu -C(O)R^U, skupinu -OR¹¹, skupinu -alkylen-NR⁴2, skupinu -alkylen-CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -N3, skupinu -N0₂, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NR²¹C0R²;

X⁴ je vybrán ze skupiny obsahující:

127

i) spojovací skupinu mající 2 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -fenyl-, -pyrimidinyl-, pyrazinyl- a -alkynyl-, všechny mohou být případně substituovány; a ii) spojovací skupinu mající 3 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, alkoxy-, -alkylthio-, -alkylkarbonyloxy-, -alkyl-S(0)-, alkyl-S(0)₂- a -alkoxyalkyl-, všechny mohou být případně substituovány;

Y je nezávisle vybrán ze skupiny -0- a -NR⁶;

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylenovou skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (O)-R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu

C(R²)₂OC(O)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2]q-COOR³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³ , kde q j e 1 nebo 2;

když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, potom R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

128 ««· · · · · * ♦ · ·· ···· ·· 999 99 99

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³ , skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³ , skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2

129 ·· *» · 4* ···«

4 4 4 · · ·· 4 • · * · · · a··· · «·· ·· * 4444

444» |« 444 44 44 heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu

CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupínou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

c) Z' - je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

R² je vybrán ze skupiny R³ a vodíku;

130 ·· ·· ·· · ·· ···· • · · » »··· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99- 9999 99 999 99 99

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu, -alkylenarylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo společně R⁴ a R⁴ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících jeden heterotom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R⁷ je nižší R³ ;

R¹¹ vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²; a každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány, nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²OR²⁰ ;

R¹⁵ j^e vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu nebo společně s R jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnující jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)nC(0)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu nebo společně s R¹⁵ je

131

··	··	·· ·	·· ·«··
•	• · ·	• · ··	* · 9
•	• ·	• · ·	• · · 9
··	····	·· 4··	99 ··

spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu, nebo R¹⁷ a R¹⁷ na N jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

R¹⁹ j^e vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší acyl;

R²⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(0)~(nižší R³) ;

R²¹ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší R³; n je celé číslo od 1 do 3; s tou výhradou, že:

1) když G⁵, G⁶ nebo G⁷ je N, potom odpovídající J⁴, J⁵ nebo J⁶ je nula;

2) když G², G³ nebo G⁴ je N, potom odpovídající J³, J⁴ nebo J⁵ je nula;

3) když G³ nebo G⁴ je N, potom odpovídající J⁴ nebo J⁵ není halogen nebo skupina přímo vázaná ke G³ nebo G⁴ prostřednictvím heteroatomů;

4) když jsou obě Y skupiny -NR⁶- a R¹ a R¹ nejsou spojeny za vzniku cyklického fosforamidátu, potom alespoň jeden R¹ je skupina - (CR¹²R¹³)_n-C (0) -R¹⁴;

5) R¹ může být vybrán ze skupiny obsahující nižší alkyl pouze tehdy, když druhý YR¹ je -NR¹⁸-(CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

Vhodné X⁴ skupiny zahrnují

i) spojovací skupinu mající 2 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový • · • ·

132 • · atom. a je vybrána ze skupiny obsahující -furanyl-, -thienyl-,

-pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -pyrimidinyl-, pyrazinyl- a -alkynyl-, přičemž všechny mohou být případně substituovány; a ii) spojovací skupinu mající 3 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, alkoxy-, -alkylthio-, -alkylkarbonyloxy-, -alkyl-S(0)-, alkyl-S(0)2- a -alkoxyalkyl-, přičemž všechny mohou být případně substituovány;

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty následující sloučeniny vzorce VII:

O _R1y_|i χ4 _nS5 [ ,

YR¹ vn kde R⁵⁵ je vybrán ze skupiny obsahující:

kde:

o

G je vybrán ze skupiny C, 0 a S;

G³ a G⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny C, N, 0 a S; kde a) ne více než jeden z G², G³ a G⁴ je 0 nebo S; b) když G² je 0 nebo S, ne více než jeden z G³ a G⁴ je N; c) alespoň jeden z G², G³ a G⁴ je C, a d) G², G³ a G⁴ nejsou všechny C;

• · · · • · V * ·

	133	• · · ·· · ·· ·	• · · · · i «* · · · · ·
G⁵, G⁶	a G⁷ jsou nezávisle vybrány ze	skupiny	C a Ν, kde
ne více než	dva z G⁵, G⁶ a G⁷ jsou N;
J³, J⁴	, J⁵, J⁶ a J⁷ jsou nezávisle	vybrány	ze skupiny
obsahuj ící	vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu	-CONR⁴2,	skupinu -
CO₂R³, halogen, skupinu -S(O)₂NR⁴2, skupinu	-S(0)R³,	skupinu -

SO₂R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alkylenarylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu alkylen-OH, skupinu -C(O)R^1:L, skupinu -OR¹¹, skupinu -alkylen-NR⁴2, skupinu -alkylen-CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -N3, skupinu -NO2, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NR²¹COR²;

X⁴ je vybrán ze skupiny obsahující:

i) spojovací skupinu mající 2 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -fenyl-, -pyrimidinyl-, pyrazinyl- a -alkynyl-, přičemž všechny mohou být případně substituovány; a ii) spojovací skupinu mající 3 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, alkoxy- a -alkoxyalkyl-, přičemž všechny mohou být případně substituovány;

Y je nezávisle vybrán ze skupiny -0- a -NR⁶;

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylenovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (O)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu

134

C (R²) ₂0C(O)SR³, skupinu -alkyl-S-C (0) R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když skupina Y je -NR - a R k ní připojený je skupina (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴, potom druhý YR¹ je vybrán ze skupiny obsahující -NR¹⁵R¹⁶, -OR⁷ a -NR¹⁸- (CR¹²R¹³ ) -C (O) -R¹⁴ ;

když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (O)-R¹⁴; a když libovolný z Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, potom R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ jsou společně:

kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²0C (0)R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH(CH=CR²2)OH, skupinu -CH(C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo • · ··· · ' 19 9 9 · « ® ♦·# l «3 «J · · 9 9 9 9 ·>·<· · ·

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

136 • 0 0 · · · · · · • · · · 0 0 · J · · 0 0 0 • · 0 0 > 0 0 • 0 · <r> · · «0« 0 0 ·»

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W'' nejsou všechny vodík; a

R² je vybrán ze skupiny R³ a vodíku;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a

nižší acylovou	skupinu,	nebo	společně s R¹² je spojena
prostřednictvím	1 až 4	atomů	uhlíku za vzniku cyklické
skupiny;
R⁷ je nižší	R³;
každý R⁹ je	nezávisle	vybrán	ze skupiny obsahující vodík,

alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ tvoří společně cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR ₂ a skupinu -OR ; a každý R a R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány, nebo R¹² a R¹³ jsou • · · · «* · »·«··· • · · · · · ♦· · · · společně spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, Na

S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²OR²⁰ ;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu nebo společně s R¹⁶ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a. S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)_nC(0)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu nebo společně s R¹⁵ je spojen prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu, nebo R¹⁷ a R¹⁷ na N jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo 12 lfi

R a R jsou společné spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

R¹⁹ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší acyl;

R²⁰ ίθ vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu —C (0) —(nižší R³) ;

R²¹ í^e vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší R³; n je celé číslo od 1 do 3; s tou výhradou, že:

9·

9 9 9

9 « » « • 99 9 * 9

138 * · ♦ 4 ♦ · ♦ 9 9 · «4 »·· ·« < 44 ·» «*

2) když X⁴ je substituovaný furanyl, potom alespoň jeden z J³, J⁴, J⁵ a J⁶ není vodík nebo nula;

3) když X⁴ není substituovaný furanyl, potom alespoň dva z J³, J⁴, J⁵ a J⁶ ve vzorci VII-5 nebo J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷ ve vzorci VII-6 nejsou vodík nebo nula;

4) když G², G³ nebo G⁴ je 0 nebo S, potom odpovídající J³, J⁴ nebo J⁵ je nula;

5) když G³ nebo G⁴ je N, potom odpovídající J⁴ nebo J⁵ není halogen nebo skupina přímo vázaná na G³ nebo G⁴ prostřednictvím heteroatomu;

6) když obě Y skupiny jsou -NR⁶- a R¹ a R¹ nejsou spojeny za vzniku cyklického fosforamidátu, potom alespoň jeden z Rl je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (O) -R¹⁴;

7) když X⁴ je -alkylkarbonylamino- nebo alkylaminokarbonyl-, potom G⁵, G⁶ a G⁷ nejsou všechny C;

8) když X⁴ je -alkoxyalkyl- a G⁵, G⁶ a G⁷ jsou všechny C, potom ani J⁴ ani J⁶ nemůže být substituován s acylovaným aminem;

9) když R⁵⁵ je substituovaný fenyl, potom J⁴, J⁵ a J⁶ není purinyl, purinylalkylen, deazapurinyl nebo deazapurinalkylen;

10) R muže být nižší alkyl pouze když další YR je skupina -NR¹⁸- (CR¹²R¹³) _n-C (O) -R¹⁴ ;

11) když R⁵⁵ je substituovaný fenyl a X⁴ je 1,2-ethynyl, potom J⁴ nebo J⁶ není heterocyklická skupina;

12) když X⁴ je 1,2-ethynyl, potom G⁵ nebo G⁷ nemůže být N; a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-1.

YR

J³

R¹Y-P-X⁴-

ΥΠ-1

139

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-2.

9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 «*9 · «9 9 9-9 « 99 ·9 9

4 9

O r’y-PI ,c

YR

VII-2

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-l-A.

R¹⁸ O

R¹⁴-{O)C-(CR¹²R¹³)S-N—P—^x4'~-_c<Í>'_g3--4⁴ nr¹⁵r^w <Of _/C-G’

J⁶ V VH-l-A

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-2-A.

R¹⁸ o /

R¹⁴-{O)C—(CR¹²R¹³)n—N-PNR^1SR¹⁶ ‘ &

ΥΠ-2-Α

V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-1 nebo VII-2, s tou výhradou, že když X⁴ je alkoxyalkyl- skupina a R⁵⁵ je substituovaný thienyl, substituovaný furanyl nebo substituovaný fenyl, potom J⁴, J⁵nebo J⁶ není halogen nebo alkenyl.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-1 nebo VII-2, s tou výhradou, že když X⁴ je alkoxyalkyl- skupina, potom R⁵⁵ není substituovaný thienyl, substituovaný furanyl nebo substituovaný fenyl.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-1 nebo VII-2, s tou další výhradou, že když X⁴ je • · »* • · · · flfl « fl ·· ·

140 • flfl * · · »* fl* fl* alkoxyalkyl- skupina a G⁵, G⁶ a G⁷ jsou všechny C, potom ani J³ani J⁷ není skupina připojená prostřednictvím dusíkového atomu.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-1 nebo VII-2, s tou další výhradou, že když X⁴ je alkoxyalkyl- skupina nebo -alkoxykarbonyl- skupina, potom R⁵⁵není substituovaný fenyl.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII-1 nebo VII-2, kde když Y je -0-, potom R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou arylalkylenovou skupinu, skupinu -C (R²) 2~0C(0)R³, skupinu

C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-SC(0)R³ a -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu;

když skupina Y je -NR⁶-, potom R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a - (CR¹²R¹³)-C (0)R¹⁴;

když libovolný z Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶, potom R¹ a R¹ jsou společně

kde

141 * * · 9 * * ♦ 999999 • 9 · · 9 9 9 · »9 9 • 9 9 9 9 9 9 « 9 • · 9999 «99« 9 ••9 «9 9 9999 ·· 9999 «9 « *· t» 9»

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH(C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC(0)SR³, skupinu -CHR²OC (S)OR³, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

142 «· »· * * * ««<«·· • 494 4444 *9 4

4 4 9 4 4 9 4*

9 4 4 4 9 4 4 4 9 4

9 9 4 · 4 4 4 9 9

4 4 44 9 4 9 4 44 «· 4 4

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO2R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

b) obě Y skupiny nejsou -NR⁶-;

R² je vybrán ze skupiny obsahující R³ a vodík;

R³ 3® vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší alkylovou skupinu.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, kde když Y skupiny jsou -0-, potom R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou benzylovou skupinu, skupinu C(R²)2OC(O)R³, skupinu -C (R²) 20C (0) OR³ a vodík, nebo když Y je -NR⁶-, potom R¹ připojený ke zmíněné -NR⁶- je vybraný ze skupiny obsahující skupinu -C(R⁴) 2-C(0)OR³ a skupinu -C (R²) 2C (0) OR³, nebo druhá skupina Y je -0- a potom R¹ připojená

143

· * • · 4 » • » · • · · * · · -· · ke zmíněné -O- je vybrán ze skupiny obsahující případně substituovaný aryl, skupinu -C (R²) 2OC (O) R³ a skupinu C(R²) 20C(0)OR³. V rámci této skupiny jsou sloučeniny, kde obě Y jsou -0- a R¹ je vodík.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, kde alespoň jeden Y je -0- a R¹ a R¹ jsou společně

kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²0C (0)R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH(C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_p-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

144 «» ·· 9 * 9 ·«♦··· ··»· * * * · · · · « · · * · · ·«« * * « * · 9 « « « « « « » é «· · ···» •» « * * ♦ *» · ·« ·» «♦

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (0)SR³, skupinu -CHR²OC (S)OR³, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (OCR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu,

9 9 99

	145	«♦ «» • · 9 · » * • · » s» ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · ·9 «·	4 99 99·9 9 9 * · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 * • 99 9 9 9 9
arylovou	skupinu,	substituovanou	arylovou	skupinu,
heteroarylovou skupinu,	subs t i tuovanou	heteroarylovou	skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu; s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W' ' nejsou všechny vodík; a

b) obě Y skupiny nejsou -NR⁶-;

R² je vybrán ze skupiny obsahující R³ a vodík;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší alkylovou skupinu.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, kde Y je -0- a R¹ je případně substituovaný aryl, a druhý Y je -NR⁶-, kde R¹ připojený ke zmíněné -NR6- je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -C (R⁴) ₂-C (0) OR³ a skupinu

C (R²) 2C(0)OR³. V dalším provedení jsou takové sloučeniny, kde R¹připojený k -0- je vybrán ze skupiny obsahující fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující skupinu -NHC(0)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH₂CH₃ a skupinu -CH₃, a kde R¹ připojený k -NR⁶- je skupina C (R²) 20C (0) OR³; každý R² je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující -CH3, -CH₂CH₃ a vodík. V rámci této skupiny jsou sloučeniny, kde substituenty zmíněného fenylu jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, skupinu 2C(O)OCH₂CH₃ a skupinu -CH₃.

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny vzorce VII, kde J³, J⁴, J⁵, J⁶ a J⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogen, skupinu -S0₂NR⁴2, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylarylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší perhaloalkylovou skupinu, nižší haloalkylovou skupinu, nižší arylovu skupinu, skupinu nižší alkylen-OH, skupinu -OH, skupinu -OR¹¹, skupinu • · • · • · · · ♦ * «· » ♦ · ♦ * · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 · · · · · *» 9 9-9 99 99 • ♦ · 9 • · · • · · • · ·

146 ......

CR²2-NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -N₃, skupinu -ΝΟ₂, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu NR²¹COR²; skupinu -CR²2CN;

X⁴ je vybrán ze skupiny

i) 2,5-furanyl, 2,5-thienyl, 1,3-fenyl, 2,6-pyridyl, 2,5oxazolyl, 5,2-oxazolyl, 2,4-oxazolyl, 4,2-oxazolyl, 2,4imidazolyl, 2,6-pyrimidinyl, 2,6-pyrazinyl;

ii) 1,2-ethynyl, a iii) spojovací skupinu mající 3 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl- aalkoxyalkyl-;

když obě Y skupiny jsou -0-, potom R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou benzylovou skupinu, skupinu C (R²) 2OC (0) R³, skupinu -C (R²) 2OC (0) OR³ a vodík, nebo když skupina Y je -0-, potom R¹ připojená k -0- je případně substituovaný aryl, a když druhý Y je -NR6-, potom RI je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -C(R⁴) 2C(0)OR³ a skupinu -C (R²) 2C (0) OR³; nebo když Y je -0- nebo -NR⁶-, potom R¹ a R¹ jsou společně

kde

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 «

• 999

9 9 9 9 9 99 9 9 ·

9 ¢999 9 9 9 ♦ · 9 · · 9 9 « « « 9

9 9 99 9 99*9

147 ** ”** ** *** *· ** heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu

-CHR²OC (0)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -0C0R³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu φ φ

148 « · ·

CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

b) obě Y skupiny nejsou -NR⁶-;

R² je vybrán ze skupiny obsahující R³ a vodík;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší alkylovou skupinu.

V dalším aspektu R⁵⁵ je substituovaný fenyl, X⁴ je furan-2,5-diyl, J³, J⁴, J⁵, J⁶ a J⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující skupinu -OR³, skupinu -SO₂NHR⁷, skupinu -CN, vodík, halogen, skupinu -NR⁴2, skupinu -(CH₂)aryl, -skupinu (CH₂)NHaryl a skupinu -N0₂, alespoň jedna Y skupina je -0- a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléky.

149

9999

99 9

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny, kde když Y je -0-, potom R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný fenyl, skupinu -CH₂0C (0)-tBu, skupinu -CH₂OC (0) OEt, a skupinu CH₂0C(0)OiPr, když Y je -NR6-, potom Rl připojený k -NR6- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -C (R²)2C(0)OR³ a skupinu -C (R⁴) 2C (O) OR³; nebo když Y je -0- nebo -NR⁶- a alespoň jedna Y je -0-, potom R¹ a R¹ jsou společně

kde

V je vybrán z.e skupiny obsahující případně substituovaný aryl a případně substituovaný heteroaryl, a Z, W' a W jsou vodík, a

R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyl.

V jednom provedení tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0- a R¹ je vodík. V dalším aspektu vynálezu jsou sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0- a R¹ je skupina -CH₂OC (0) OEt. V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0- a R¹ a R¹ jsou společně

a V je fenyl substituovaný s 1 až 3 halogeny. V rámci této skupiny jsou sloučeniny, kde V je vybrán ze skupiny obsahující

150

3,5-dichlorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3bromfenyl a 3-bromfenyl.

V jednom provedení tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny, kde n je 1 a uhlík připojený k R¹² a R¹³ má stereochemii S.

V dalším provedení vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, kde R¹⁵ není vodík.

V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny vzorce VII-1 nebo VI1-2, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amin. V rámci této skupiny jsou sloučeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující morfolinyl a pyrrolidinyl. V dalším aspektu tohoto vynálezu R¹⁶skupiny zahrnují - (CR¹²R¹³) _n-C (O) -R¹⁴ . V dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce

R¹⁸ O

R¹⁴—C(O)-(CR¹²R¹³)ň-N--P—X⁴— R⁵⁵ ^{L J} 2

V rámci této skupiny jsou sloučeniny, kde n je 1. V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, kde když R¹² a R¹³ nejsou stejné, potom R¹⁴-C (O)-CR¹²R¹³-NH₂ je ester nebo thioester přírodně se vyskytující aminokyseliny a R¹⁴ je vybrán ze skupiny obsahující -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny, kde jeden Y je -O- a jeho odpovídající R¹ je případně substituovaný fenyl, zatímco druhý Y je -NH- a jeho odpovídající R¹ je skupina -C (R²) 2-COOR³. Když R¹ je -C (R²) 2-COOR³, potom odpovídající -NR⁶-*CHR³COOR³ má obecně stereochemii L.

S ohledem na výše uvedené, vynálezci předpokládají libovolnou kombinaci Markushových skupin uvedených výše a subMarkushových skupin pro libovolné proměnné uvedené v následujících Tabulkách A-Q.

151 »· «·»·

Tabulka A. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou R¹

Sub- Markushova skupina	R¹
1	případně substituovaný aryl, případně substituovaný benzyl, -C (R²) 2OC (0) R³, -C (R²) 20-C (0) OR³ a vodík
2	případně substituovaný aryl, -C (R²) ₂0C (0) R³, -C (R²) ₂0-C (0)0R³
3	aryl a -C(R²)₂-aryl
4	-alkylen-S-S-alkylen-hydroxyl, -alkylen-A-C(0) R³ a -alkylen-S-S-S-alkylenhydroxy nebo společně R¹ a R¹ alkylen-S-S-alkylen tvoří cyklickou skupinu
5	vodík
6	-C(R²)₂C(O)OR³
7	-C(R⁴)2C(O)OR³, -C(R²)2C(O)OR³
8	-C(R²)2OC(O)R³ , -C (R²) 20C (0) 0R³
9	případně substituovaný aryl
10	společně R¹ a R¹ jsou alkyl-S-S-alkyl za vzniku cyklické skupiny
11	případně substituovaný fenyl, -CH₂OC(0)0-tBu, -CH₂0C (0) OEt, -CH₂OC (O)O-iPr,
12	vodík, případně substituovaný aryl, případně substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovaný -alkylenaryl, -C (R²) 20C(0)R³, -C(R²)2OC(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -alkylen-S-C(0)R³ a -alkylen-S-S-alkylenhydroxy
13	vodík a - (CR¹²R¹³) _n-C (0) R¹⁴

152 ·· »0 0 0 0 0 0 · • · · · · « · · · 0 « • · ♦ 0 0

0 0 00 0 0 0

4«

*4

4

153 ♦ 4 4444

Sub- Markushova skupina	R¹
19	Rl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující -NHC(O)CH₃, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH₂CH₃ a -CH₃
20	Rl připojený k -NR6- je -C (R²) ₂C (0) OR³, a každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny -CH₃, -CH₂CH₃ a vodík
21	fenyl substituovaný s 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-C (0) OCH₂CH₃ a -CH₃
22	substituovaný fenyl
23	-CH₂0C (O)OEt
24	t ,kde V je fenyl substituovaný s 1 až 3 halogeny

154 ·· ·♦ » t· *···

Tabulka B. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou R⁴

Sub- Markushova skupina	R⁴
1	vodík, nižší alkyl a nižší aryl
2	vodík, C1-C4 alkyl
3	vodík
4	substituovaný fenyl
5	4-hydroxyfenyl
6	R⁴ a R⁴ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom ze skupiny 0, N s S
7	R⁴ a R⁴ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 atomů, případně obsahujících jeden 0

Tabulka C. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou R¹²

Sub- Markushova skupina	_r12
1	vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, -CH2CH2-SCH3, fenyl a benzyl
2	vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzyl
3	vodík, methyl, i-propyl a benzyl
4	methyl
5	vodík
6	R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 atomů za vzniku cykloalkylové skupiny
7	R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 atomů za vzniku cykloalkylové skupiny
8	není stejný jako R¹³ a R¹⁴ -C (0)-CR¹²R¹³-NH₂ je ester nebo thioester přirozeně se vyskytující aminokyseliny a R¹⁴ je vybrán ze skupiny -OR¹⁷ a SR¹⁷

·· ·· r · * · • · • · • 4 ·· ·

Tabulka D. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou R¹³

156 ·· • · • · • · t · ···· ·· 4··· • · · • · · • · · · • · 4 · • 4 44

Sub- Markushova skupina	R¹³
1	vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, -CH2CH2-SCH3, fenyl a benzyl
2	vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzyl
3	vodík, methyl, i-propyl a benzyl
4	methyl, i-propyl a benzyl
5	methyl
6	vodík
7	R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny
8	R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 4 uhlíkových atomů za vzniku cyklopentylové skupiny
9	není stejný jako R¹³, a R¹⁴ -C (0)-CR¹²R¹³-NH₂ je ester nebo thioester přirozeně se vyskytující aminokyseliny a R je vybrán ze skupiny OR a SR

Tabulka E. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou R¹⁵

Sub- Markushova skupina	r15
1	nižší alkyl a nižší aralkyl
2	Ci-Cg alkyl
3	methyl, ethyl, propyl
4	R¹⁵ a R^lfe jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S
5	R^lb a R^lb jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0 a N

Tabulka F. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou R¹⁶

Sub- Markushova skupina	R¹⁶
1	nižší alkyl a nižší aralkyl
2	Ci-C₆ alkyl
3	C1-C3 alkyl
4	R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S
5	R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S
6	nižší alkyl

Tabulka G. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou X⁴

159

Sub- Markushova skupina	X⁴
1	2,5-furanyl, 2,5-thienyl, 2,6-pyridyl, 2,5- oxazolyl, 5,2-oxazolyl, 2,4-oxazolyl, 4,2-oxazolyl, 2,4-imidazolyl, 2,6-pyrimidinyl, 2,6-pyrazinyl a 1,3-fenyl,
2	2,5-furanyl, 2,6-pyridyl, 2,5-oxazolyl, 2,4- imidazolyl, a 1,3-fenyl,
3	2,5-furanyl, methylenoxykarbonyl, methylenoxymethylen a methylen-aminokarbonyl
4	2,5-furanyl
5 .	2,5-furanyl
6	-alkylenkarbonylamino-, -alkylenaminokarbonyl-, -alkylenoxykarbonyl-, a -alkylenoxyalkylen
7	-alkylenkarbonylamino-, -methylenaminokarbonyl-, -methylenoxykarbonyl-, a -methylenoxymethylen
8	alkylenoxyalkylen
9	alkylenoxykarbonyl
10	alkylenoxyalkylen a alkylenoxykarbonyl

Tabulka H. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou V

Sub- Markushova skupina	V
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl
2	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1-alkenyl
3	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl a substituovaný aryl
5	heteroaryl a substituovaný heteroaryl
6	případně substituovaný monocyklický heteroaryl obsahující alespoň jeden dusíkový atom
7	fenyl a substituovaný fenyl
8	3,5-dichlorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3- chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3,5-difluorfenyl a 3- bromfenyl a tato skupina je trans ke dvojné vazbě fosfor-kyslík
9	3,5-dichlorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3- chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3,5-difluorfenyl, fenyl a 3-bromfenyl
10	3,5-dichlorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3- chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3,5-difluorfenyl a 3- bromfenyl
11	4-pyridyl
12	vodík

• · · ·

161

Sub- Markushova skupina	V
13	V a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a substituované jedním substítuentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojené k fosforu
14	V a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a monosubstituované se substítuentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojené k fosforu
15	V a W společně tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující -CH₂-CH (OH)-CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³) CH2- a -CH2CH- (OCO2R³) -CH2-
16	V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom, za vzniku cyklické skupiny, která je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y skupině
17	V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom, za vzniku cyklické skupiny, která je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y skupině a arylová skupina je případně substituovaná monocyklická arylová skupina a spojení mezi T a arylovou skupinou je vybráno ze skupiny -0-, CH₂CH₂, -0CH₂ a -CH₂0
18	stejný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl jako W, a V je cis k W
19	případně substituovaný aryl a případně substituovaný heteroaryl

·· flb·

162

Tabulka I. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou V² fl ♦ · • · fl • · flflflfl

Sub- Markushova skupina	V²
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
3	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl a substituovaný aryl
5	heteroaryl a substituovaný heteroaryl
6	případně substituovaný monocyklický heteroaryl obsahující alespoň jeden dusíkový atom
7	fenyl a substituovaný fenyl
8	3,5-dichlorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3chlorfenyl, 3-bromfenyl, 2-bromfenyl, a 3,5difluorfenyl
9	4-pyridyl
10	V² a W² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a substituované s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojenému k fosforu
11	V² a W² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a monosubstituované se substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojenému k fosforu

• ϊ

163

Sub- Markushova skupina	V²
12	V² a W² spolu tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující -CH₂-CH (OH) -CH₂-, -CH₂CH- (OCOR³) CH2- a -CH2CH- (OCO2R³) -CH2-
13	V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahujících 1 heteroatom a substituovaný se substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, nebo aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu z uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojeného k fosforu
14	vodík

• · « · »

·* • Φ »·

164

Tabulka J. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou W

Sub- Markushova skupina	W
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
3	vodík, -R , aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl
5	stejný jako W'
6	vodík
7	V a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a substituované s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojenému k fosforu
8	V a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a monosubstituované se substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojenému k fosforu
9	V a W jsou společně spojeny za vzniku cyklické skupiny vybrané ze skupiny obsahující -CH₂-CH(OH)~ CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³)-CH2- a -CH2CH- (OCO2R³) -CH2-
10	V a W jsou společně spojeny za vzniku cyklické skupiny vybrané ze skupiny obsahující -CH₂-CH(OH)CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³)-CH2- a -CH2CH- (OCO2R³) -CH2-
11	V a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy a V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl
12	stejný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl jako V a W je cis k V

* ·

165

Tabulka K. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou W'

Sub- Markushova skupina	W'
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
3	vodík, -R³, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	stejný jako W
5	vodík
6	V a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy a V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl

• · ·· • Λ •· * · ··

166

Tabulka L. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou W²

Sub- Markushova skupina	W²
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
3	vodík, -R , aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl
5	stejný jako W
6	vodík
7	V² a W² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a substituované s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojenému k fosforu
8	V² a W² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a monosubstituované se substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu ze zmíněných uhlíkových atomů tak, že je tři atomy od Y připojenému k fosforu
9	V² a W² jsou společně spojeny za vzniku cyklické skupiny vybrané ze skupiny obsahující -CH₂-CH(OH)CH₂- , -CH₂CH- (OCOR³) -ch2- a -CH2CH- (OCO2R³) -ch2-
10	V² a W² jsou společně spojeny za vzniku cyklické skupiny vybrané ze skupiny obsahující -CH₂-CH(OH)CH₂-, -CH₂CH- (OCOR³) -CH2- a -CH2CH-(0CO2R³)-CH2-

Tabulka M. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou Y

Sub- Markushova skupina	Y
1	obě Y skupiny jsou -0-
2	obě Y skupiny jsou -NR⁶-
3	Y je -0- umístěný vedle skupiny W', W, W a W
4	Y je -0- umístěný vedle skupiny V nebo V²
5	jedno Y je -NR⁶- a druhý Y je -0-
6	jeden Y je -NR^1SR¹⁶ a druhý YR¹ je vybrán ze skupiny obsahující -NR¹⁵R¹⁶, -OR¹⁷ nebo NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C (0)-R¹⁴
7	jeden Y je -NR⁶- a· druhý YR¹ je -NR¹⁵R¹⁶ a R¹⁵ není vodík
8	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR¹⁵R¹⁶ a R¹⁵ je - (CR¹²R¹³)_n-C (0) -R¹⁴
9	obě Y skupiny jsou -NR⁶-, takže skupina fosfonátového proléku má rovinu symetrie procházející dvojnou vazbou fosfor-kyslík
10	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR¹⁵R¹⁶, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amin
11	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR¹⁵R¹⁶, kde -NR^1SR¹⁶ je vybrán za skupiny obsahující morfolinyl a pyrrolidinyl
12	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR^l5R¹⁶, kde -NR¹⁵R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴

• · * • · * »

Tabulka N. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou Z

Sub- Markushova skupina	Z
1	-OR², -SR², -R², -NR²2, -OC(O)R³, -OCO₂R³, -SC(O)R³, - SCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH2)_p-OR² a -(CH₂)p-SR²,
2	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH₂)_p-OR² a -(CH₂)_P-SR²,
3	-OR², vodík, -OC(O)R³, -OCO₂R³, -NHC(O)R²,
4	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, a -CHR²O-CO₂R³
5	-CHR²OH, -CHR²OC (O)R³, -CHR²OC (S) R³ , -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC (0) SR³, -CHR²OCO2R³, -OR², -SR², -CHR²N3, -CH₂aryl, -CH(aryl)0H, -CH (CH=CR²2) OH, -CH (C^CR²) OH, -R², -NR²2, -OCOR³, -OCO2R³, -SCOR³, -SCO2R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR² a -(CH2)_P-SR²,
6	-OR², -SR², -CHR²N3, -R², -OC(O)R², -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(0)R², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH₂)_p-OR²a -(CH₂)_p-SR²,
7	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -CH3, -NHC(O)R², - NHCO₂R³, -(CH2)p-OR² a -(CH2)_P-SR²,
8	vodík, OR² a -NHC(O)R²
9	vodík
10	V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom, za vzniku cyklické skupiny, která je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y skupině
11	V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl

·♦··

Tabulka O. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou Z'

Sub- Markushova skupina	Z'
1	-OR², -SR², -R², -NR²2, -OC(O)R³, -OCO₂R³, -SC(O)R³, - SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH2)p-OR¹⁹ a -(CH₂)_PSR¹⁹,
2	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ a -(CH₂)_p-SR¹⁹,
3	-OR², vodík, -OC(O)R³, -OCO₂R³, a -NHC(O)R²,
4	-CHR²OH, -CHR²OC (0) R³, a -CHR²O-CO₂R³
5	-OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³, a -OC(O)R³
6	-OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³
7	-OR², -SR², -CHR²N3, -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH₂)_p-OR¹⁹a - (CH₂) _P-SR¹⁹,
8	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -CH3, -NHC(O)R², - NHCO₂R³, -(CH2)p-OR¹⁹ a - (CH2) _P-SR¹⁹,
9	vodík, -OR², a -NHC(O)R²
10	vodík

Tabulka P. Tabulka sub-Markushových skupin pro proměnnou Z²

Sub- Markushova skupina	Z²
1	-OR², -SR², -R², -NR²2, -OC(O)R³, -OCO₂R³, -SC(O)R³, - SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, ~(CH₂)_P-OR¹⁹a - (CH₂)_p-SR¹⁹,
2	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ a - (CH₂) p-SR¹⁹,
3	-OR², vodík, -OC(O)R³, -OCO₂R³, a -NHC(O)R²,
4	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, a -CHR²O-CO₂R³
5	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -chr²oc (S) R³ , -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (0) SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(aryl)0H, -CH(CH=CR²2)OH, -CH (C=CR²) OH, -SR², -CH₂NHaryl, -CH₂aryl,
6	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC (S) R³ , -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (0) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH₂aryl,
7	-OR², -SR², -CHR²N3, -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH₂)_P-OR¹⁹ a -(CH₂)_PSR¹⁹,
8	-OR², -R², -OC(O)R², -OCO2R³, -CH3, -NHCO₂R³, -(CH₂)_P- OR¹⁹ a - (CH₂)_p-SR¹⁹,
9	vodík, OR² a -NHC(O)R²
10	vodík
11	V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituované s hydroxy, acyloxy, alkoxy, karbonyloxy nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k atomu uhlíku, který je tři atomy od Y připojené k fosforu

171

Tabulka Q. Tabulka Markushových skupin podle proměnných ·· ·«··

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
n	1 a 2	1	2	1 a uhlík připoj ený k R12 a R13 má stereochemii S
P	2	3
R²	vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklická skupina a nižší aralkyl	ethyl, methyl a vodík	vodík a aryl	vodík
R³	nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklická skupina, nižší aralkyl	nižší alkyl, nižší aryl	ethyl a methyl

• · ·*·9 ♦ · ·

172

* * « »99 • · · 9 « * 99

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
R⁵⁵	subs t i tuovaný fenyl, substituovaný pyrrolyl, substituovaný oxazolyl, subst i tuovaný thiazolyl, substituovaný isothiazolyl, subs t i tuovaný pyrazolyl, substituovaný isoxazolyl, substituovaný pyridinyl, substituovaný thienyl, subst i tuovaný furanyl, subs t i tuovaný pyrimidinyl, subs t i tuovaný pyridazinyl	subs t i tuovaný pyrrolyl, substituovaný oxazolyl, substituovaný thiazolyl, subs t i tuovaný isothiazolyl, substituovaný pyrazolyl, substituovaný isoxazolyl, substituovaný pyridinyl, substituovaný thienyl, s ubs t i tuovaný furanyl, substituovaný pyrimidinyl, subs t i tuovaný pyridazinyl	subs t i tuovaný pyrrolyl, substituovaný oxazolyl, substituovaný thiazolyl, substituovaný isothiazolyl, subs t i tuovaný pyrazolyl, subs t i tuovaný isoxazolyl, substituovaný pyridinyl, substituovaný pyrimidinyl, subs t i tuovaný pyridazinyl	subs t i tuovaný thienyl, substituovaný furanyl, subs t i tuovaný fenyl	substituovaný fenyl
R⁶	vodík, nižší alkyl, acyloxyalkyl, alkoxykarbonyloxyalkyl a nižší acyl	vodík a nižší alkyl, acyloxyalkyl	vodík a Ci-C₆alkyl	vodík, methyl a ethyl	vodík a methyl
R⁷	nižší alkyl, nižší aryl a nižší alicyklická skupina	nižší alkyl a nižší aryl	nižší aryl	subs t i tuovaný fenyl	fenyl, fenyl subst i tuovaný s 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-C(0)0CH2CH3, nebo -ch₃
R¹¹	alkyl a aryl	nižší alkyl	Ci-C₄ alkyl	methyl

• ·

173 • ·

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
R¹⁴	OR¹⁷, SR¹⁷ a NR²R²⁰	OR¹⁷, SR¹⁷	OR¹⁷,
R¹⁷	nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylová akupina, alicyklická skupina, nebo společně R¹⁷ a R¹⁷ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny N, 0 a S	methyl, ethyl, isopropyl, propyl, terc-butyl a benzyl	methyl, ethyl, isopropyl, propyl a benzyl	ethyl a isopropyl
RlS	vodík, nižší alkyl, aryl a aralkyl	vodík a nižší alkyl	vodík, methyl a ethyl
společně R¹² a R¹⁸ jsou spojeny pomocí 1 až 4 uhlíkových atomů za vzniku cyklické skupiny
R¹⁹	vodík a acetyl	vodík
R²⁰	vodík, C1-C4 alkyl, C₄-C₆ aryl, C₂-C₇ alicyklická skupina a C₅-C₇aralkyl	vodík a Ci~ C₄ alkyl
D	vodík, alkyl, OH a -OC(O)R³	vodík
G²	C a 0	C	0
G³	C a S	C	S
G⁴	C a N	C	N

« ·

174 • · • · ♦ ► ··

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J³	vodík, -NR⁴2- , -C(O)NR⁴2, -co2r³ , halogen, -s(0)2nhr⁴2, nižší alkyl, nižší alicyklická skupina, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylen-OH, -OR¹¹, -cr²2nr⁴2, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², -n₃, -no₂, -NHC(S)NR⁴2, -NR^Z1C(O)R², a -CR²2CN	vodík, -NO₂, nižší alkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogen, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴2, -S(O)₂NHR⁴, -OH, -NH₂ a NHC(O)R²	-OCH3, -CN, vodík, halogen, -NH₂ a -NO2	-OCH3	vodík, -OR³, -NO2, halogen, - (CH₂) ₂-aryl, -(CH₂)₂NHaryl, -S(O)₂-NHR⁷, -CN, -NR⁴2

·· ·«

4

175

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J⁴	vodík, -NR⁴2~ , -C(0)NR⁴2, -co₂r³, halogen, -S(O)₂NHR⁴2, nižší alkyl, nižší alicyklická skupina, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylen-OH, -OR¹¹, -cr²2nr⁴2, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², -n₃, -no₂, -NHC ( S) NR⁴2, -NR²¹C(O)R², a -CR²2CN	vodík, -NO₂, nižší alkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogen, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴2, -S(O)₂NHR⁴, -OH, -NH₂ a -NHC(O)R²	-OCH₃, -CN, vodík, halogen, -NH₂ a -no₂	není halaogen nebo alkenyl	vodík, -OR³, -no₂, halogen, - (CH₂) 2-aryl, -(CH₂)₂NHaryl, -S (0) 2-NHR⁷, -CN, -NR⁴2

• ·

176 ** ·

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J⁵	vodík, -NR⁴2-	vodík, -NO₂,	-OCH₃,	není	vodík, -OR³,
	, -C(O)NR⁴2,	nižší alkyl,	-CN,	halaogen	-no₂,
	-co₂r³, halogen, -S(O)₂NHR⁴2, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylen-OH, -OR¹¹, -cr²2nr⁴2, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², -n₃, -no₂, -NHC(S)NR⁴2, -NR²¹C(O)R², a -CR²2CN	nižší alkylaryl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogen, -CH₂NHR⁴2, -C(0)NR⁴2í -S(O)₂NHR⁴, -OH, -NH₂ a -NHC(O)R²	vodík, halogen, -NH₂ a -no₂	nebo alkenyl	halogen, - (CH₂) 2-aryl, -(CH₂)₂NHaryl, -S(O)₂-NHR⁷, -CN, -NR⁴2

177 »· ··

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J⁶	vodík, —NR⁴2—	vodík, -NO₂,	-OCH3,	není	vodík, -OR³,
	, -C(O)NR⁴2,	nižší alkyl,	-CN,	halaogen	-NO2,
	-co₂r³, halogen, -S(O)₂NHR⁴2, nižší alkyl, nižší alenyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylen-OH, -OR¹¹, -cr²2nr⁴2, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², -n₃, -no₂, -nhc(S)nr⁴2, -NR²¹C(O)R², a -CR²2CN	nižší alkylaryl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogen, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴2, -S(O)₂NHR⁴, -OH, -NH₂ a -NHC(O)R²	vodík, halogen, —NO2 a -CH2NHR⁴,	nebo alkenyl	halogen, - (CH₂)₂-aryl, -(CH₂)₂NHaryl, -S(O)₂-NHR⁷, -CN, -NR⁴2

178 *♦ ··· •0 *0

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J⁷	vodík, -NR⁴2- , -C(O)NR⁴2, -co₂r³, halogen, -S(O)₂NHR⁴2, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylen-OH, -OR¹¹, -cr²2nr⁴2, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², ~n₃, -no₂, -nhc(S)nr⁴2, -NR²¹C(O)R², a -CR²2CN	vodík, -N0₂, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogen, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴2, -S(O)₂NHR⁴, -OH, -NH₂ a -NHC (0) R²	-och₃, -CN, vodík, halogen, a nižší alkyl
w³	vodík ,alkyl	vodík
W	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl	vodík, -R³, aryl, subs t i tuovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl	stejné jako W²	vodík
G⁵	C	N
G⁶	C	N
G⁷	C	N

999* *

♦ • 9

179

9« • 9

9 • 9 • · Φ • 9 99

Obecně, preferované substituenty V, Z, W, W', V², Z², W²,

W, Z', D' , D a W³ ve vzorcích I, II, III, IV, V-l, V-2, VI, VII-1, VII-2 nebo X jsou vybrány tak, aby vykazovaly jednu z následujících vlastností:

(1) zvyšují oxidační reakci, protože je pravděpodobné, že tato reakce je krokem určujícím rychlost a musí tedy soutěžit s procesem eliminace léčiva.

(2) zvyšují stabilitu ve vodném roztoku a v přítomnosti non-p450 enzymů, (3) zvyšují buněčnou penetraci, např. substituenty nejsou nabité nebo nemají vysokou molekulární hmotnost, protože obě tyto vlastnosti mohou omezovat orální biodostupnost stejně jako buněčnou penetraci, (4) podporují b-eliminační reakci, která následuje po počáteční oxidaci tím, že vznikají produkty s otevřeným kruhem', které mají jednu nebo více z následujících vlastností:

a) opětně necyklizují,

b) podléhají omezené kovalentní hydrataci,

c) podporují β-eliminaci tím, že napomáhají při odtržení protonu,

d) brání adičním reakcím, které tvoří stabilní produkty, např. thiolů na původně hydroxylovaný produkt nebo nukleofilní adice na karbonyl generovaný po otevření kruhu, a

e) omezují metabolismus reakčních intermediátů (např. ketony s otevřeným kruhem).

(5) vedou k netoxickým a nemutagenním vedlejším produktům s jednou nebo více následujícími charakteristikami. Obě vlastnosti mohou být minimalizovány využitím substituentů, které omezují Michaelovu adici, např.

a) elektron-donorové Z skupiny, které snižují polarizaci dvojné vazby,

b) W skupiny, které stericky blokují nukleofilní adici na β-uhlík, ··

180 ·· ·· • · · • · • · · • · ··«· ·· • · • · • · • · ·· ·· ·>·· • · · • · · * « * · • · * 9

c) Z skupiny, které eliminují dvojnou vazbu po eliminační reakci buď prostřednictvím retautomerizace (enol keto) nebo hydrolýzy (např. enamin),

d) V skupiny, které obsahují skupiny, které se adují na cz, β-nenasycené ketony za vzniku kruhu,

e) Z skupiny, které tvoří stabilní kruh pomocí

Michaelově adici na dvojnou vazbu,

£) skupiny zesilující detoxifikaci vedlejších produktů pomocí jedné nebo více následujících charakteristik:

(i) omezují se na játra, a (ii) činí je náchylným k detoxifikačním reakcím (např. redukce ketonů), a (6) schopnost generování farmakologicky aktivního produktu.

V dalším provedení tohoto vynálezu když Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶- s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂OC (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0) -R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) 0R³ , skupinu C (R²) ₂0C(0)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2] q-C00R³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q j e 1 nebo 2; a když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a

181 když Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶, R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S)R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -0C0R³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_p-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

182

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

D' je vodík;

D'' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -0C(0)R³;

s tou výhradou, že:

flfl · ’

183 vodík a V , Z², W , W' '

a) V, Z, W, W' nejsou všechny nejsou všechny vodík;

b) obě Y skupiny nejsou -NR⁶-;

R² j^e vybrán z R³ a vodíku;

R³ j^e vybrán ze skupiny obsahující alicyklickou a aralkylovou skupinu;

R⁶ je vybrán ze skupiny, obsahující vodík a nižší alkylovou skupinu.

Více jsou preferovány sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0-, potom R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující případně substituovaný aryl, případně substituovaný benzyl, skupinu -C (R²) 2OC (O) R³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) OR³, a vodík, a když Y je -NR⁶-, potom R¹ připojený ke zmíněné -NR⁶skupině je vybrán ze skupin obsahující skupinu -C (R⁴) 2COOR³, C(R²)2COOR³, a druhá Y skupina je -0- a potom R¹ připojený ke zmíněné -0- je vybrán ze skupiny obsahující případně substituovaný aryl, skupinu -C (R²) 20C (0) R³, a skupinu C(R²)2OC(O)OR³.

V dalším aspektu, když jeden Y je -0-, potom jeho odpovídající R¹ je fenyl a druhý Y je -NH- a jeho odpovídající R¹ je -CH₂CO₂Et.

V ještě dalším aspektu, když jeden Y je -0-, potom jeho odpovídající R¹ je fenyl a druhý Y je -NH- a jeho odpovídající R¹ je -C(Me)₂CO₂Et.

V dalším aspektu, když jeden Y je -0-, potom jeho odpovídající R¹ je 4-NHC (0) CH₃-fenyl a druhý Y je -NH- a jeho odpovídající R¹ je -CH2CO2Et.

V dalším aspektu, když jeden Y je -0-, jeho odpovídající R¹ je 2-CO2Et-fenyl a druhý Y je -NH- a jeho odpovídající R¹ je -CH2CO₂Et.

alkylovou, arylovou,

V dalším aspektu, když jeden Y je -0-, potom jeho odpovídající R¹ je 2-CH3-fenyl a druhý Y je -NH- a jeho odpovídající R¹ je -CH2CO₂Et.

·> · ·· 44 4 ·· ····

4*4 4444 «4 4

184 • 44 44 4 4444

4444 44 444 «4 44

V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou sloučeniny, kde obě

Y skupiny jsou -0- a R¹ je aryl nebo skupina -C (R²) ₂-aryl.

Také jsou preferovány sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0- a alespoň jeden R¹ je vybrán ze skupiny obsahující C(R²)2OC(O)R³ a skupinu -C (R²) 20C (0) OR³.

V dalším aspektu jsou preferovány sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0- a alespoň jeden R¹ je -alkyl-S-Salkylhydroxyl, -alkyl-S-C(O)R³ a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy, nebo R¹ a R¹ společně jsou -alkyl-S-S-alkyl za vzniku cyklické skupiny.

V jednom preferovaném provedení jsou sloučeniny, kde obě

Y skupiny jsou -0- a R¹ je vodík.

V jednom aspektu jsou obzvláště preferovány sloučeniny, kde obě Y skupiny jsou -0- a R¹ je -CH₂OC (0) OEt.

Více jsou preferovány sloučeniny, kde alespoň jedna skupina Y je -0- a R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu 185

NHCO₂R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu (CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou ··

186 nebo atomu, aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou který je tři atomy od skupiny Y připojené k k uhlíkovému fosforu;

D' je vodík;

s tou výhradou, že:

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší alkylovou skupinu.

V dalším aspektu jsou více preferovány sloučeniny, kde jedna Y skupina je -0- a R¹ je případně substituovaný aryl, a druhý Y je -NR⁶-, kde R¹ na zmíněném -NR⁶- je vybrán ze skupiny obsahující C(R⁴)2COOR³ a skupinu -C (R²) 2C (0) OR³. Obzvláště preferované jsou takové sloučeniny, kde R¹ připojený k -0- je fenyl a R¹ připojený k -NH- je skupina -CH(Me)C0₂Et a skupina NH*CH(Me)CO₂Et má L konfiguraci.

Obzvláště preferované sloučeniny jsou takové, kde Rl připojený k -0- je vybrán ze skupiny obsahující fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt a -CH₃, a R¹ připojený k -NR⁶ je skupina -C (R²) 2COOR³, kde R² a R³ jsou navzájem nezávisle vodík, -CH3 a -Et. U těchto sloučenin, když Rl

187

9 9 9 9 9 «9 999· 99 999 připojený k -0- je fenyl substituovaný s -NHAc nebo -COOEt, potom s výhodou libovolný -NHAc je připojený v poloze 4 a libovolná skupina -COOEt je připojena v poloze 2. Více preferované jsou sloučeniny, kde substituenty na substituovaném fenylu jsou 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C (0) OCH3CH3 nebo -CH3.

V jednom aspektu tohoto vynálezu jsou preferovány proléky vzorce 6-1:

6-i kde V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkynyl. Více jsou preferovány sloučeniny, kde V skupiny vzorce 6-i jsou aryl a substituované arylové skupiny, včetně fenylu a substituovaného fenylu. Obzvláště preferované jsou heteroarylové skupiny zahrnující monocyklické substituované a nesubstituované heteroarylové skupiny. Obzvláště preferované jsou 4-pyridyl a 3-brompyridyl.

Více preferované V skupiny vzorce 6-i jsou aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl. S výhodou Y je -0-. Obzvláště preferované jsou aryl a substituované arylové skupiny zahrnující fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 3 halogeny. Obzvláště preferované jsou

3,5-dichlorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl a 3bromfenyl.

Je také obzvláště preferováno, když V je vybrán ze skupiny obsahující monocyklický heteroaryl a monocyklický substituovaný heteroaryl obsahující alespoň jeden dusíkový atom. Nejvíce preferovány jsou sloučeniny, kdy heteroaryl a substituovaný heteroaryl jsou 4-pyridyl a 3-brompyridyl.

Je také preferováno, když V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující jeden heteroatom, která je přikondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y

V takovýchto sloučeninách jsou skupinami případně substituované monocyklické arylové skupiny a spojení mezi Z a gama polohou arylové skupiny je vybráno ze skupiny obsahující O, CH2,

188 připojenému k fosforu, preferovanými arylovými

CH₂CH₂, OCH₂ nebo CH₂O.

V dalším aspektu jsou preferovány sloučeniny, kde V a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 uhlíkových atomů za vzniku případně substituované cyklické skupiny obsahující 6 uhlíkových atomů a monosubstituované s jedním substituntem vybraným ze skupiny obsahující hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylthiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxy, připojené k jednomu zmíněnému uhlíkovému atomu, který je tři atomy od Y připojeného k fosforu. V takovýchto sloučeninách je více preferováno, když V a W tvoří cyklickou skupiny vybranou ze skupiny -CH₂-CH (OH) -CH₂-, -CH₂CH (OCOR³) -CH2- a CH2CH(OCO2)R³) -CH2-.

V dalším preferovaném provedení V skupina je 1-alken. Je známo, že oxidace pomocí p450 enzymů probíhá na benzylických a allylových uhlících.

V dalším aspektu preferované skupiny V jsou vodík, když Z je vybrán ze skupiny obsahující -CHR²OH, -CHR²OCOR³ a CHR²OCO₂R³.

V dalším aspektu, když V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, preferované Z skupiny zahrnující skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu CHR²N₃, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR², skupinu OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH2)P-SR². Preferovanější Z skupiny jsou skupina -OR², skupina -R², skupina -OCOR², skupina -OCO2R³, skupinu -CH3, skupina -NHCOR², skupina -NHCO2R³, skupina -(CH₂)_P-OR² a skupina

189

-(CH₂)_P-SR². Nejvíce jsou preferovány Z skupiny zahrnující skupinu -OR², vodík, skupinu -OCOR², skupinu -OCO2R³ a skupinu -NHCOR².

Preferované W a W' skupiny zahrnují vodík, R³, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný aryl. S výhodou W a W' jsou stejné skupiny. Preferovanější je, když W a W' jsou vodík.

V jednom aspektu, sloučeniny vzorce I a IA s výhodou mají skupinu Z, která je vodík, alkyl, alicyklická skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, skupina O-C(=O)-R, skupina 0C(O)-OR nebo skupna NHCOR. Preferované jsou takové sloučeniny, kde Z snižuje schopnost vzniku vedlejších produktů, nebo u vinylarylketonu schopnost podléhat Michaelově adici. Preferované Z skupiny jsou takové, které donují elektrony do vinylové skupiny, což je známá strategie pro snižování schonosti a, b-nenasycené karbonylové sloučeniny podléhat

Michaelově adici. Například, methylová skupina v podobné poloze na akrylamidu vede k tomu, že sloučenina nemá žádnou mutagenní aktivitu, zatímco nesubstituovaný vinylový analog je vysoce mutagenní. Další skupiny mohou sloužit podobným způsobem, např. Z = OR, NHAc a pod. Další skupiny mohou také zahraňovat Michaelově adici, obzvláště skupiny, které vedou k odstranění dvojné vazby jako takové, jako třeba Z = OH, OC(O)R, -0C0₂R a NH₂, které budou podléhat rychlé retautomerizaci po eliminační reakci. Některé skupiny W a W' jsou také výhodné v této roli, protože tyto skupiny zabraňují adičním reakcím na β-uhlík nebo destabilizují produkt. Další preferovaná Z skupina je taková, která obsahuje nukleofilní skupinu schopnou adice na a, β-nenasycenou dvojnou vazbu po eliminační reakci, to jest (CH₂)_PSH nebo (CH₂)_POH, kde p je 2 nebo 3. Další preferované skupiny jsou takové skupiny připojené k V, které jsou schopné adice na a,β-nenasycenou dvojnou vazbu po eliminační reakci:

190

• « · · « 9 9 9 9 «» ···· «9 ··· ·· »·

V dalším aspektu jsou preferovány proléky vzorce 7-i:

Z je vybrán ze skupiny obsahující: skupinu -CHR²OH, skupinu CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCC>2R3, skupinu CHR²OC(O)SR³ a skupinu -CHR²OC (S) OR³. S -výhodou Y je -0-. Více preferované skupiny zahrnují skupinu -CHR²0H, skupinu CHR²OC(O)R³ a skupinu -CHR₂OCO₂R³.

V dalším preferovaném aspektu jsou preferovány proléky

kde

Z' je vybrán ze skupiny obshaující -OH, -OC(O)R³, -OCO2R³ a OC(O)SR³,

D⁴ a D³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, OR², -OH a -OC(O)R³, s tou výhradou, že alespoň jedna z D⁴ a D³ je vodík. S výhodou Y je -0-.

jednom preferovaném provedení W' a Z jsou vodík, W a V jsou oba stejný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, takže fosfonátová proléková skupina:

191

má rovinu symmetrie. S výhodou Y je -0-.

V dalším provedení W a W' jsou vodík, V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a Z je vybrán ze skupiny obsahující vodík, OR² a -NHCOR². Více preferovány jsou takové sloučeniny, kde Z je vodík.

p-450 oxidace může být citlivá na stereochemií, což může být buď na fosforovém atomu nebo na uhlíku nesoucím aromatickou skupinu. Proléky podle tohoto vynálezu mají dvě isomerní formy na fosforu. Preferovaná stereochemie je taková, která umožňuje jak oxidační tak i eliminační reakce. Preferována je cis-stereochemie na atomu fosforu.

Preferované sloučeniny vzorce 8-i používají Z' skupinu, která je schopná podléhat oxidativní reakci za vzniku nestabilních intermediátů, které se prostřednictvím eliminační reakce rozpadají za vzniku R⁵-X-PO3²~, R⁵-X-P (0) (NHR⁶) ₂, nebo R⁵X-P(O) (0~) (NHR⁶) . Obzvláště preferovaná Z' skupina je OH. Skupiny D⁴ a D³ jsou s výhodou vodík, alkyl a skupina -OR², skupina -0C(0)R³, ovšem alespoň jedna z D⁴ nebo D³ musí být vodík.

Následující proléky vzorce I, II, III, IV, V-l, V-2, VI, VII-1, VII-2 a X jsou preferovány:

192

Acyloxyalkyl estery;

Alkoxykarbonyloxyalkyl estery;

Aryl estery;

Benzyl a substituované benzyl estery;

Disulfid obsahující estery;

Substituované (1,3-dioxolen-2-one)methyl estery;

Substituované 3-ftalidyl estery;

Cyklické-[5-hydroxycyklohexan-l,3-diyl) diestery a hydroxy chráněné formy;

Cyklické-[2-hydroxymethylpropan-l,3-diyl] diestery a hydroxy chráněné formy;

Cyklické-(1-arylpropan-l,3-diyl);

Bis omega substituované laktonové estery; a všechny smíšené estery vzniklé kombinací všech výše uvedených esterů;

Více preferované jsou následující:

Bis-pivaloyloxymethyl estery;

Bis-isobutyryloxymethyl estery;

Cyklický-[2-hydroxymethylpropan-l,3-diyl] diester;

Cyklický-[2-acetoxymethylpropan-l,3-diyl] diester;

Cyklický-[2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-l,3-diyl] diester;

Cyklické-[1-fenylpropan-1,3-diyl] diestery;

Cyklické-[t-(2-pyridyl)propan-1,3-diyl)] diestery;

Cyklické-[1-(3-pyridyl)propan-1,3-diyl] diestery;

Cyklické-[i-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl] diestery;

Cyklické-[5-hydroxycyklohexan-l,3-diyl] diestery a hydroxy chráněné formy;

Bis-benzoylihiomethyl estery;

Bis-benzoylthioethyl estery;

Bis-benzoyloxymethyl estery;

Bis-p-fluorbenzoyloxymethyl estery; Bis-6-chlornikotinoyloxymethyl estery;

Bís-5~bromnikotinoyloxymethyl estery;

Bis-thiofenekarbonyloxymethyl estery;

193 ·· »· · · • · · ♦ · · · · · · 9 • · · 9 · · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 ·· ··· ·

Bis-2-furoyloxymethyl estery;

Bis-3-furoyloxymethyl estery;

Difenyl estery;

Bis-(4-methoxyfenyl) estery;

Bis-(2-methoxyfenyl) estery;

Bis-(2-ethoxyfenyl) estery;

Mono-(2-ethoxyfenyl) estery;

Bis-(4-acetamidofenyl) estery;

Bis-(4-acetoxyfenyl) estery;

Bis-(4-hydroxyfenyl) estery;

Bis-(2-acetoxyfenyl) estery;

Bis-(3-acetoxyfenyl) estery;

Bis-(4-morfolinofenyl) estery;

Bis-[4-(1-triazolofenyl) estery;

Bis-(3-N,N-dimethylaminofenyl) estery;

Bis-(1,2,3,4-tetrahydronapthalen-2-yl) estery;

Bis-(3-chlor-4-methoxy)benzyl estery;

Bis-(3-brom-4-methoxy)benzyl estery;

Bis-(3-kyano-4-methoxy)benzyl estery;

Bis-(3-chlor-4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(3-brom-4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(3-kyano-4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(4-chlor)benzyl estery;

Bis-(4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(3,5-dimethoxy-4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(3-methyl-4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(benzyl)estery;

Bis-(3-methoxy-4-acetoxy)benzyl estery;

Bis-(6'-hydroxy-3',4'-dithía)hexyl estery;

Bis-(6'-acetoxy-3',4'-dithia)hexyl estery;

(3,4-dithiahexan-l,6-diyl) estery;

Bis-(5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl)methyl estery;

Bis-(5-ethyl-l,3-dioxolen-2-one-4-yl)methyl estery;

Bis-(5-terc-butyl-l,3-dioxolen-2-one-4-yl)methyl estery;

194 ·· ·· · · · ···*·· ···· ···· · » · ·· · · ♦ « · · · «· ···· ·· ··· ·· ··

Bis-3-(5,6,7-trimethoxy)ftalidyl estery;

Bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(isopropyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(ethyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(methyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(isopropylthiocaxbonyloxymethyl) estery;

Bis-(fenyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(benzyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(fenylthiokarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(p-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(m-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(o-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery; ,

Bis-(o-methylfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(p-chlorfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-[(2-ftalimidoethyl)oxykarbonyloxymethyl] estery; Bis-(N fenyl-N methylkarbamoyloxymethyl) estery;

Bis-(2,2,2-trichlorethyl) estery;

Bis-(2-bromethy1) estery;

Bis-(2-jodethyl) estery;

Bis-(2-azidoethyl) estery;

Bis-(2-acetoxyethyl) estery;

Bis-(2-aminoethyl) estery;

Bis-(2-N,N dimethylaminoethyl) estery;

Bis-(2-aminoethyl) estery;

Bis-(methoxykarbonylmethyl) estery;

Bis-(2-aminoethyl) estery;

Bis-[N,N di(2-hydroxyethyl)]karbamoylmethylestery; Bis-(2-aminoethyl) estery;

Bis-(2-methyl-5-thiazolomethyl) estery;

Bis-(bis-2-hydroxyethylkarbamoylmethyl) estery; O-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidaty (-P(O)(OPh)(N(H) CH(Me)CO₂Et)

O-fenyl-[N-(1-methoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty

195 (-P(O)(OPh)(Ν(H)CH(Me)CO₂Me)

O-(3-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NHCH(Me)CO₂Et)

0-(2-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH(Me)CO₂Et)

0-(4-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NHCH(Me)CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-CH(Me)CO²Et)

0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH(Me)C0₂Et)

0-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-C (Me) ₂C0₂Et)

0-fenyl-[N-(1-methoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-C (Me) ₂CO₂Me)

0-(3-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-lmethyl ) ethyl ] fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

0-(2-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-lmethyl) ethyl] fosforamidáty (-P(O) (0Ph-2-Cl) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

0-(4-chlorfenyl)-[N-( 1-ethoxykarbonyl-lmethyl) ethyl] fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-Cl) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-NHAc) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-( 1-ethoxykarbonyl-lmethyl ) ethyl ] -fosf oramidáty (-P(O) (OPh-2-C0₂Et) (NH-C (Me)₂CO₂Et) 0-fenyl-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-CH₂CO₂Et)

0-fenyl-[N-(methoxykarbony1)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-CH₂CO₂Me)

0-(3-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)

0-(2-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)

196

O-(4-chlorofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (P(0)(OPh-4-Cl) (NH-CH₂CO₂Et) 0-(4-acetamidofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-CH₂CO₂Et)

0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et)

Nejvíce jsou preferovány následující sloučeniny: Bis-pivaloyloxymethyl estery;

Bis-isobutyryloxymethyi estery;

Cyklický-(2-hydroxymethylpropan-l,3-diyl) ester;

Cyklický-(2-acetoxymethylpropan-l,3-diyl) ester;

Cyklický-(2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-l,3-diyl) ester; Cyklický-(2-cyklohexylkarbonyloxymethylpropan-l,3-diyl) ester; Cyklické-[fenylpropan-I,3-diyl] diestery;

Cyklické-[1-(2-pyridyl)propan-1,3-diyl)] diestery;

Cyklické-[1-(3-pyridyl)propan-1,3-diyl] diestery;

Cyklické-[1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl] diestery;

Cyklické-[5-hydroxycyklohexan-1,3-diyl] diestery a hydroxy chráněné formy;

Bis-benzoylthiomethyl estery;

Bis-benzoylthioethylestery;

Bis-benzoyloxymethyl estery;

Bis p-fluorbenzoyloxymethyl estery; Bis-6-chlornikotinoyloxymethyl estery; Bis-5-bromnikotinoyloxymethyl estery;

Bis-thiofenkarbonyloxymethyl estery;

Bis-2-furoyloxymethyl estery;

Bis-3-furoyloxymethyl estery;

Difenyl estery;

Bis-(2-methylfenyl) estery;

Bis-(2-methoxyfenyl) estery;

Bis-(2-ethoxyfenyl) estery;

Bis-(4-methoxyfenyl) estery;

Bis-(3-brom-4-methoxybenzyl) estery;

·· *♦ 99 • 9 9 9 9

197

9999 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 «

9999 99 99«

Bis-(4-acetoxybenzyl) estery;

Bis-(3,5-dimethoxy-4-acetoxybenzyl) estery;

Bis-(3-methyl-4-acetoxybenzyl) estery;

Bis-(3-methoxy-4-acetoxybenzyl) estery;

Bis-(3-chlor-4-acetoxybenzyl) estery;

Bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(isopropyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(ethyloxykarbonyloxymethyl} estery;

Bis-(methyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(isopropylthiokarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(fenyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(benzyloxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(fenylthiokarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(p-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(m-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(o-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(o-methylfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(p-chlorfenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-(1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl) estery;

Bis-[(2-ftalimidoethyl)oxykarbonyloxymethyl]estery;

Bis-(6-hydroxy-3,4-dithia)hexyl estery;

Cyklické-(3,4-dithiahexan-l,6-diyl) estery;

Bis-(2-bromethyl) estery;

Bis-(2-aminoethyl) estery;

Bis-(2 N,N diaminoethyl) estery;

O-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-fenyl-[Ν-(1-methoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO₂Me)

0-(3-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

0-(2-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

0-(4-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty

198 ·· ·· ·· * ·· ·»«· • ♦ · · 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(0Ph-4NHAc)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

0-fenyl-[Ν-( 1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

0-(3-chlorfenyl)-[N-( 1-ethoxykarbonyl-l-methyl) ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

0-(2-chlorfenyl)-[N-( 1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(4-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-( 1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-NHAc) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-lmethyl ) ethyl] -fosf orami dá ty (P(0) (OPh-2-C0₂Et) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

Ve výše uvedených sloučeninách hvězdička (*) na uhlíku označuje L-konfiguraci.

0-fenyl-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (=P(0) (OPh) (NH-CH₂CO₂Et)

0-fenyl-[N-(methoxykarbony1)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-CH₂C0₂Me)

0-(4-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-CH₂CO₂Et)

·· « · • ·

199 ·· ··«· ·· • · • Φ

Φ · • · · ··

Ο-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[Ν-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 odpovídají preferovaným sloučeninám vzorce I-A, kde M je R⁵-X jak je definováno v následujících vzorcích: vzorec i, vzorec ii a vzorec iii, kde Q¹ a Q² odpovídá NR¹⁵R¹⁶ a N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)m-C (0) -R¹⁴ ve vzorci I-A.

R'

w // o

-P-Q¹

Q²

O

II

O—CH₂—p—Q¹ R⁵—U—N—CH₂—p—Q vzorec i vzorec ii vzorec iii

Ve výše uvedených vzorcích i, ii a iii, R⁵ může být substituován s A a B. Preferované sloučeniny vzorce i, ii a iii jsou uvedeny v Tabulce 1 pomocí čísel přiřazených k R⁵, A, B, Q¹ a Q² ve výše uvedených vzorcích i, ii a iii podle následující konvence: Q¹. Q². R⁵. B. A. Pro každou skupinu je struktura přiřazena číslu uvedenému v následujících Tabulkách pro R⁵, A, B, Q¹ a Q².

Proměnné R⁵ jsou rozděleny do dvou skupin, každá čítá čtyři různé struktury.

Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 vzorců i, ii a iii, přičemž R⁵ skupinám jsou přiřazena následující čísla:

Skupina 1:

	1	2	3	4
R⁵	-vy	N-^X A~< ΤΓ • O^b	N-^X ^A-«T h₃c	Xy Et ^B

Skupina 2:

• ·

200 • · · · · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · tt ··»· · ·

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	-sch₃	-iBu	-cPr	-S-nPr	-SEt	-iPr	-nPr	-CH₂cPr

Proměnné Q¹ a Q² jsou rozděleny do tří skupin, každá čítá osm různých substituentů.

Q¹ a Q² skupinám byla přiřazena následující čísla:

Skupina 1:

Q¹ a Q²

1. -nh-ch₂-c (O)R¹⁴

2. -NH-CH (CH₃) -C(O)R¹⁴

3. -NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(CH₂)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH(CH₃) ₂) ) -C(O)R¹⁴

6. -NH-CH (CH₂ (CH (CH₃) ₂) ) )-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃) -C (O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph)-C (O) R¹⁴

Skupina 2:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴ . -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C (0) R¹⁴

3. -NH-CH (CH₂COR¹⁴) -C(O)R¹⁴

201

4. -NH-CH(CH₂CONH₂)-C (O)R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C (O)R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C(O)R¹⁴

8. -NH-CH(CH₂OH) -C(O)R¹⁴

Skupina 3:

1. -NH-CH (CH₂-C₆H₅OH) -C(O)R¹⁴

2. -NH-C (c-propyl)-C (O) R¹⁴

3. -NH-C (c-pentyl)-C (0) R¹⁴

4. -NH-C(c-hexyl)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH (CH₂Ph)-C (O) R¹⁴

6. -N(CH₃) -CH₂-C (O)R¹⁴ —cor 14 kde R¹⁴ je vybrán ze skupiny obsahující OMe, OEt,OBn, O-tBu, 0nPr, OPh, -N(Me)₂, morfolin, SMe, SEt; R¹⁷ je methyl, ethyl, benzyl a propyl; R¹⁸ je vodík, Me, Et, Bn, Pr a Ph a R¹⁹ je Me, Et, Bn, Pr a Ph; R¹⁸ a R¹⁹ je morfolinyl a pyrrolidinyl.

Tedy, když R⁵ je vybrán ze skupiny 1 R⁵, a Q¹ a Q² jsou vybrány ze skupiny 1 Q¹ a skupiny 1 Q², sloučenina 3.3.1.2.1 uvedená v Tabulce 1 odpovídá níže uvedené struktuře vzorce i:

a když R¹⁴ je ethoxy, byla by struktura:

202 ·· ····

OEt

Alternativně, když Q¹ a Q² jsou vybrány ze skupiny 3Q¹ a Skupiny 3Q², a R5 je vybrán ze skupiny 2R⁵, potom odpovídající sloučenina 3.3.1.2.1 uvedená v Tabulce 1 odpovídá níže uvedené struktuře vzorce i.

Čísla uvedená v Tabulce 1 také odpovídají preferovaným benzothiazolovým a benzoxazolovým sloučeninám vzorce X. Tyto preferované sloučeniny jsou ukázány ve vzorcích iv a v.

H O

H Q^z

-P~ Q

Preferované sloučeniny vzorce iv a v jsou uvedeny v Tabulce 1 pomocí čísel přiřazených A, B, D, Q¹ a Q² ve výše uvedených vzorcích iv a v podle následující konvence: QÚQÚA.B.D. Pro každou skupinu jsou struktury přiřazené číslům ukázány v následujících tabulkách pro A, B, D, Q¹ a Q².

44 4 • 4 • · » · · • 4

203

Proměnné Q1 a Q2 jsou rozděleny do dvou skupin, každá z nich obsahuje osm různých substituentů. Q¹ a Q² skupiny jsou označeny následujícími čísly:

Skupina

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH (CH₃) -C(O)R¹⁴

3. -NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(CH₂)₂CH2-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH(CH₃) ₂) ) -C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂ (CH(CH₃)₂) ) )-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃) -C(O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph) -C (O) R¹⁴

Skupina 2:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴) -C(O)R¹⁴

3. -NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C (O)R¹⁴

4. -NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C (O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴8 . -NH-CH (CH₂OH) -C (O) R¹⁴

Skupina 3:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH (CH₂-C₆H₅OH) -C (O)R¹⁴

2. -NH-C (c-propyl)-C (O) R¹⁴

3. -NH-C (c-pentyl)-C (0) R¹⁴

4. -NH-C (c-hexyl)-C (O) R¹⁴

5. -NH-CH (CH₂Ph) -C(O)R¹⁴

6. -N(CH₃) -CH₂-C(O)R¹⁴ • · ·« • ·

204 —N-^—COR14 nr¹⁸r¹⁹

Proměnná B je rozdělena do tří skupin, každá obsahuje osm různých substituentů. B skupiny jsou označeny následujícími čísly:

Skupina 1:

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	H	Me	Et	«Př	Br	iPr	Cl	cPr

Skupina 2:

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	CN	F	OMe	OEt	SMe	SEt	2-furanyl	C(O)OEt

Skupina 3:

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D
	jsou	jsou	jsou	jsou	j sou	jsou	j sou	jsou
	spojeny	spoj eny	spoj eny	spojeny	spojeny	spojeny	spojeny	spojeny
	za	za	za	za	za	za	za	za
	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku
	cyklohe-	fenylo-	furany-	furany-	cyklohe-	fenylo-	furany-	furany-
	xylového	vého	1ového	lového	xylového	vého	lového	lového
	kruhu	kruhu	kruhu (0 připoj en na B)	kruhu (0 připoj en na D)	kruhu	kruhu	kruhu (0 připoj en na B)	kruhu (0 připoj en na D)

Skupina 3 pro proměnnou B může být kombinována pouze se skupinou 3 pro proměnnou D.

Proměnná D je rozdělena do tří skupin, každá čítá čtyři různé substituenty.

Skupina 1:

	1	2	3	4
D=	H	Me	Et	SCN

4

44 4 ·

205

Skupina 2:

Proměnná D je nahrazena se skupinou označenou následujícím číslem:

	1	2	3	4
D=	SMe	SEt	CH₂0Me	OMe

Skupina 3:

	1	2	3 .	4
D=	nula	nula	nula	nula

Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 vzorců iv a v, kde skupinám A jsou přiřazena následující čísla:

	1	2	3	. 4
A=	nh₂	H	Me	Cl

kde R¹⁴ je vybrán ze skupiny obsahující OMe, OEt, OBn, O-tBu, 0-nPr, OPh, -N(Me)₂, morfolin, SMe, SEt; R¹⁷ je methyl, ethyl, benzyl a propyl; R¹⁸ je vodík, Me, Et, Bn, Pr, a Ph a R¹⁹ je Me, Et, Bn, Pr a Ph; R¹⁸ a R¹⁹ je morfolinyl a pyrrolidinyl.

Tedy sloučenina 2.2.1.7.4 ze Skupiny 1 pro B, D, Q¹ a Q²odpovídá níže uvedené struktuře vzorce iv:

R¹⁴ a když R14 je ethoxy, byla by struktura:

=0 • ·

206 • ·· ·· ··

Η Ο MeO ¹¹ I ll —η—“—oEt Η NH —Me =0

OEt

Podobně, ve skupině 3 pro proměnné B,

2.2.1.7.4 odpovídá následující struktuře iv sloučenina

a když R14 strukturu:

je ethoxyskupina, bude mít sloučenina následuj ící

—O

OEt

207

Tabulka 1

1.1.1.1.1	1.1.1.1.2	1.1.1.1.3	1.1.1.1.4	1.1.1.2.1	1.1.12.2	1.1.12.3	1.1.1.2.4
1.1.1.3.1	1.1.1.3.2	1.1.1.3.3	1.1.1.3.4	1.1.1.4.1	1.1.1.42	1.1.1.4.3	1.1.1.4.4
1.1.1.5.1	1.1.1.5.2	1.1.1.5.3	1.1.1.5.4	1.1.1.6.1	1.1.1.62	1.1.1.6.3	1.1.1.6.4
1.1.1.7.1	1.1.1.7.2	1.1.1.7.3	1.1.1.7.4	1.1.1.8.1	1.1.1.82	1.1.1.8.3	1.1.1.8.4
1.1.2.1.1	1.1.2.1.2	1.1.2.1.3	1.1.2.1.4	1.1.2.2.1	1.1222	1.12.2.3	1.122.4
1.1.2.3.1	1.1.2.3.2	1.1.2.3.3	1.1.2.3.4	1.1.2.4.1	1.1.2.42	1.12.4.3	1.12.4.4
1.1.2.5.1	1.1.2.5.2	1.1.2.5.3	1.1.2.5.4	1.1.2.6.1	1.1.2,62	1,1.2.6.3	1.12.6.4
1.1.2.7.1	1.1.2.7.2	1.1.2.7.3	1.1.2.7.4	1.1.2.8.1	1,12.8.2	1.1.2.8.3	1.12.8.4
1.1.3.1.1	1.1.3.1.2	1.1.3.1.3	1.1.3.1.4	1.1.3.2.1	1.1.3.2.2	1.1.32.3	1.1.3.2.4
1.1.3.3.1	1.1.3.3.2	1.1.3.3.3	1.1.3.3.4	1.1.3.4.1	1.1.3.4.2	1.1.3.4.3	1.1.3.4.4
1.1.3.5.1	1.1.3.5.2	1.1.3.5.3	1.1.3.5.4	1.1.3.6.1	1.1.3.62	1.1.3.6.3	1.1.3.6.4
1.1.3.7.1	1.1.3.7.2	1.1.3.7.3	1.1.3.7.4	1.1.3.8.1	1.1.3.82	1.1.3.8.3	1.1.3.8.4
1.1.4.1.1	1.1.4.1.2	1.1.4,1.3	1.1.4.1.4	1.1.4.2.1	1.1.4.22	1.1.42.3	1.1.42.4
1.1.4.3.1	1.1.4.3.2	1.1.4.3.3	1.1.4.3.4	1.1.4.4.1	1.1.4.42	1.1.4.4.3	1.1.4.4.4
1.1.4.5.1	1.1.4.5.2	1.1.4.5.3	1.1.4.5.4	1.1.4.6.1	1.1.4.6.2	1.1.4.6.3	1.1.4.6.4
1.1.4.7.1	1.1.4.7.2	1.1.4.7.3	1.1.4.7.4	1.1.4.8.1	1.1.4.8.2	1.1.4.8.3	1.1.4.8.4
1.2.1.1.1	1.2.1.1.2	1.2.1.1.3	1.2.1.1.4	1.2.1.2.1	1.2.12.2	12.1.2.3	1.2.12.4
1.2.1.3.1	1.2.1.3.2	1.2.1.3.3	1.2.1,3.4	1.2.1.4.1	1.2.1.4.2	12.1.4.3	12.1.4.4
1.2.1.5.1	1.2.1.5.2	1.2.1.5.3	1.2.1.5.4	1.2.1.6.1	1.2.1.62	12.1.6.3	12.1.6.4
1.2.1.7.1	1.2.1.7.2	1.2.1.7.3	1.2.1.7.4	1.2.1.8.1	12.1.82	12.1.8.3	12.1.8.4
1.2.2.1.1	1.2.2.1.2	1.2.2.1.3	1.2.2.1.4	1.2.2.2.1	1.2.2.22	1.2.22.3	1.2.22.4
1.2.2.3.1	1.2.2.3.2	1.2.2.3.3	1.2.2.3.4	1.2.2.4.1	1.22.4.2	1.2.2.4.3	12.2.4.4
1.2.2.5.1	1.2.2.5.2	1.2.2.5.3	.122,54	1.2.2.6.1	122.6.2	12.2.6.3	12.2.6.4
1.2.2.7.1	1.2.2.7.2	1.2.2.7.3	1.2.2.7.4	1.2.2.8.1	12.2.82	122.8.3	1.22.8.4
1.2.3.1.1	1.2.3.1.2	1.2.3.1.3	1.2.3.1.4	1.2.3.2.1	12.3.2.2	12.32.3	12.32.4
1.2.3.3.1	1.2.3.3.2	1.2.3.3.3	1.2.3.3.4	1.2.3.4.1	12.3.42	12.3.4.3	12.3.4.4
1.2.3.5.1	1.2.3.5.2	1.2.3.5.3	1.2.3.5.4	1.2.3.6.1	12.3.62	12.3.6.3	12.3.6.4
1.2.3.7.1	1.2.3.7.2	1.2.3.7.3	1.2.3.7.4	1.2.3.8.1	12.3.82	12.3.8.3	12.3.8.4
1.2.4.1.1	1.2.4.1.2	1.2.4.1.3	1.2.4.1.4	1.2.4.2.1	12.422	1.2.42.3	12.4.2.4
1.2.4.3.1	1.2.4.3.2	1.2.4.3.3	1.2.4.3.4	1.2.4.4.1	12.4.42	12.4.4.3	12.4.4.4
1.2.4.5.1	1.2.4.5.2	1.2.4.5.3	1.2.4.5.4	1.2.4.6.1	12.4.6.2	12.4.6.3	12.4.6.4
1.2.4.7.1	1.2.4.7.2	1.2.4.7.3	1.2.4.7.4	12.4.8.1	12.4.82	12.4.8.3	12.4.8.4
1.3.1.1.1	1.3.1.1.2	1.3.1.1.3	1.3.1.1.4	1.3.12.1	1.3.122	1.3.12.3	1.3.12.4

• · · · · • · · · · · • · · · ·

	208	• · ··	• · • ·· · ··	• · • ··
1.3.1.3.1	1.3.1.3.2	1.3.1.3.3	1.3.1.3.4	1.3.1.4.1	1.3.1.4.2	1.3.1.4.3	1.3.1.4.4
1.3.1.5.1	1.3.1.5.2	1.3.1.5.3	1.3.1.5.4	1.3.1.6.1	1.3.1.6.2	1.3.1.6.3	1.3.1.6,4
1.3.1.7.1	1.3.1.7.2	1.3.1.7.3	1.3.1.7.4	1.3.1.8.1	1.3.1.8.2	1.3.1.8.3	1.3.1.8.4
1.3.2.1.1	1.3.2.1.2	1.3.2.1.3	1.3.2.1.4	1.3.2.2.1	1.3.2.2.2	1.3.2.2.3	1.3.2.2.4
1.3.2.3.1	1.3.2.3.2	1.3.2.3.3	1.3.2.3.4	1.3.2.4.1	1.3.2.4.2	1.3.2.4.3	1.3.2.4.4
1.3.2.5.1	1.3.2.5.2	1.3.2.5,3	1.3.2.5.4	1.3.2.6.1	1.3.2.6.2	1.3.2.6.3	1.3.2.6.4
1.3.2.7.1	1.3.2.7.2	1.3.2.7.3	1.3.2.7.4	1.3.2.8.1	1.3.2.8.2	1.3.2.8.3	1.3.2.8.4
1.3.3.1.1	1.3.3.1.2	1.3.3.1.3	1.3.3.1.4	1.3.3.2.1	1.3.3.2.2	1.3.3.2.3	1.3.3.2.4
1.3.3.3.1	1.3.3.3.2	1.3.3.3.3	1.3.3.3.4	1.3.3.4.1	1.3.3.4.2	1.3.3.4.3	1.3.3.4.4
1.3.3.5.1	1.3.3.5.2	1.3.3.5.3	1.3.3.5.4	1.3.3.6.1	1.3.3.6.2	1.3.3.6.3	1.3.3.6.4
1.3.3.7.1	1.3.3.7.2	1.3.3.7.3	1.3.3.7.4	1.3.3.8.1	1.3.3.8.2	1.3.3.8.3	1.3.3.8.4
1.3.4=1.1	1.3.4.1.2	1.3.4.1.3	1.3.4.1.4	1.3.4.2.1	1.3.4.2.2	1.3.4.2.3	1.3.4.2.4
1.3.4.3.1	1.3.4.3.2	1.3.4.3.3	1.3.4.3.4	1.3.4.4.1	1.3.4.4.2	1.3.4.4.3	1.3.4.4.4
1.3.4.5.1	1.3.4.5.2	1.3.4.5.3	1.3.4.5.4	1.3.4.6.1	1.3.4.6.2	1.3.4.6.3	1.3.4.6.4
113.4.7.1	1.3.4.7.2	1.3.4.7.3	1.3.4.7.4	1.3.4.8.1	1.3.4.8.2	1.3.4.8.3	1.3.4.8.4
1.4.1.1.1	1.4.1.1.2	1.4.1.1.3	1.4.1.1.4	1.4.1.2.1	1.4.1.2.2	1.4.1.2.3	1.4.1.2.4
1.4.1.3.1	1.4.1.3.2	1.4.1.3.3	1.4.1.3.4	1.4.1.4.1	1.4.1.4.2	1.4.1.4.3	1.4.1.4.4
1.4.1.5.1	1.4.1.5.2	1.4.1.5.3	1.4.1.5.4	1.4.1.6.1	1.4.1.6.2	1.4.1.6.3	1.4.1.6.4
1.4.1.7.1	1.4.1.7.2	1.4.1.7.3	1.4.1.7.4	1.4.1.8.1	1.4.1.8.2	1.4.1.8.3	1.4.1.8.4
1.4.2.1.1	1.4.2.1.2	1.4.2.1.3	1.4.2.1.4	1.4.2.2.1	1.4.2.2.2	.1.4.2.2.3	1.4.2.2.4
1.4.2.3.1	1.4.2.3.2	1.4.2.3.3	1.4.2.3.4	1.4.2.4.1	1.4.2.4.2	Ί .4.2.4.3	1.4.2.4.4
1.4.2.5.1	1.4.2.5.2	1.4.2.5.3	1.4.2.5.4	1.4.2.6.1	1.4.2.6.2	1.4.2.6.3	1.4.2.6.4
1.4.2.7.1	1.4.2.7.2	1.4.2.7.3	1.4.2.7.4	1.4.2.8.1	1.4.2.8.2	1.4.2.8.3	1.4.2.8.4
1.4.3.1.1	1.4.3.1.2	1.4.3.1.3	1.4.3.1.4	.1.4.3.2.1	1.4.3.2.2	1.4.3.2.3	1.4.3.2.4
1.4.3.3.1	1.4.3.3.2	1.4.3.3.3	1.4.3.3.4	1.4.3.4.1	1.4.3.4.2	1.4.3.4.3	1.4.3.4.4
1.4.3.5.1	1.4.3.5.2	1.4.3.5.3	1.4.3.5.4	1.4.3.6.1	1.4.3.6.2	1.4.3.6.3	1.4.3.6.4
1.4.3.7.1	1.4.3.7.2	1.4.3.7.3	1.4.3.7.4	1.4.3.8.1	1.4.3.8.2	1.4.3.8.3	1.4.3.8.4
1.4.4.1.1	1.4.4.1.2	1.4.4.1.3	1.4.4.1.4	1.4.4.2.1	1.4.4.2.2	1.4.4.2.3	1.4.4.2.4
1.4.4.3.1	1.4.4.3.2	1.4.4.3.3	1.4.4.3.4	1.4.4.4.1	1.4.4.4.2	1.4.4.4.3	1.4.4.4.4
1.4.4.5.1	1.4.4.5.2	1.4.4.5.3	1.4.4.5.4	1.4.4.6.1	1.4.4.6.2	' 1.4.4.6.3	1.4.4.6.4
1.4.4.7.1	1.4.4.7.2	1.4.4.7.3	1.4.4.7.4	1.4.4.8.1	1.4.4.8.2	1.4.4.8.3	1.4.4.8.4
1.5.1.1.1	1.5.1.1.2	1.5.1.1.3	1.5.1.1.4	1.5.1.2.1	1.5.1.2.2	1.5.1.2.3	1.5.1.2.4

• · • · • · ·· ·« • « · • · ·

209 *»·* ···· ·· ··· · • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

1.5.1.3.1	1.5.1.3.2	1.5.1.3.3	1.5.1.3.4	1.5.1.4.1	1,5.1.4.2	1.5.1.4.3	1.5.1.4.4
1.5.1.5.1	1.5.1.5.2'	1.5.1.5.3	1.5.1.5.4.	1.5.1.6.1	1.5.1.6.2	1.5.1.6.3	1.5.1.6.4
1.5.1.7.1	1.5.1.7.2	1.5.1.7.3	1.5.1.7.4	1.5.1.8.1	1.5.1.8.2	1.5.1.8.3	1.5.1.8.4
1.5.2.1.1	1.5.2.1.2	1.5.2.1.3	1.5.2.1.4	1.5.2.2.1	1.5.2.2.2	1.5.2.2.3	1.5.2.2.4
1.5.2.3.1	1.5.2.3.2	1.5.2.3.3	1.5.2.3.4	1.5.2(4.1	1.5.2.4.2	1.5.2.4.3	1.5.2.4.4
1.5.2.5.1	1.5.2.5.2	1.5.2.5.3	1.5.2.5.4	1.5.2.6.1	1.5.2.6.2	1.5.2.6.3	1.5.2.6.4
1.5.2(7.1	1.5.2.7.2	1.5.2.7.3	1.5.2.7.4	1.5.2.8.1	1.5.2.8.2	1.5.2.8.3	1.5.2.8.4
1.5.3.1.1	1.5.3.1.2	1.5.3.1.3	1.5.3.1.4	1.5.3.2.1	1.5.3.2.2	1.5.3.2.3	1.5.3.2.4
1.5.3.3.1	1.5.3.3.2	1.5.3.3.3	1.5.3.3.4	1.5.3.4.1	1.5.3.4.2	1.5.3.4.3	I.5.3.4.4
1.5.3.5.1	1.5.3.5.2	1.5.3.5.3	1.5.3.5.4	1.5.3.6.1	1.5.3.6.2	1.5.3.6.3	1.5.3.6.4
1.5.3.7.1	1.5.3.7.2	1.5.3.7.3	1.5.3.7.4	1.5.3.8.1	1.5.3.8.2	1.5.3.8.3	1.5.3.8.4
1.5.4.1.1	1.5.4.1.2	1.5.4.1.3	1.5.4.1.4	1.5.4.2.1	1.5.4.2.2	1,5.4.2.3	1.5.4.2.4
1.5.4.3.1	1.5.4.3.2	1.5.4.3.3	1.5.4.3.4	1,5.4.4.1	1.5.4.4.2	1.5.4.4.3	1.5.4.4.4
1.5.4.5.1	1.5.4.5.2	1.5.4.5.3	1.5.4.5.4	1.5.4.6.1	1.5.4.6.2	1.5.4.6.3	1.5.4.6.4
1.5.4.7.1	1.5.4.7.2	1.5.4.7.3	1.5.4.7.4	1.5(4.8.1	1.5.4.8.2	1.5.4.8.3	1.5.4.8.4
1.6.1.1.1	1.6.1.1.2	1.6.1.1.3	1.6.1.1.4	1.6.1.2.1	1.6(1.2.2	1.6.1.2.3	1.6.1.2.4
1.6.1.3.1	1.6.1.3.2	-1.6.1.3.3	1.6.1.3.4	1.6.1.4.1	1.6.1.4.2	1.6.1.4.3	1.6.1.4.4
1.6.1.5.1	1.6.1.5.2	1.6.1.5.3	1.6.1.5.4	1.6.1.6.1	1.6.1.6.2	1.6.1.6.3	1.6.1.6.4
1.6.1.7.1	1.6.1.7.2	1.6.1.7.3	1.6.1.7.4	1.6.1.8.1	1.6.1.8.2	1.6.1.8.3	1.6.1.8.4
1.6.2.1.1	1.6.2.1.2	1.6.2.1.3	1.6.2.1.4	1.6.2.2.1	1.6.2.2.2	1.6.2.2.3	1.6.2.2.4
1.6.2.3.1	1.6.2.3.2	1.6.2.3.3	1.6.2.3.4	1.6.2.4.1	1.6.2.4.2	1.6.2.4.3	.1.6.2.4.4
1.6.2.5.1	1.6.2.5.2	1.6.2.5.3	1.6.2.5.4	1.6.2.6.1	1.6.2.6.2	1.6.2.6.3	1.6.2.6.4
1.6.2.7.1	1.6.2.7.2	1.6.2.7.3	1.6.2.7.4	1.6.2.8.1	1.6.2.8.2	1.6.2.8.3	1.6.2.8.4
1.6.3.1.1	1.6.3.1.2	1.6.3.1.3	1.6.3.1.4	1.6.3.2.1	1.6.3.2.2	1.6.3.2.3	1.6.3.2.4
1.6.3.3.1	1.6.3.3.2	1.6.3.3.3	1.6.3.3.4	1.6.3.4.1	1.6.3.4.2	1.6.3.4.3	1.6.3.4.4
1.6.3.5.1	1.6.3.5.2	1.6.3.5.3	1.6.3.5.4	1.6.3.6.1	1.6.3.6.2	1.6.3.6.3	1.6.3.6.4
1.6.3.7.1	1.6.3.7.2	1.6.3.7.3	1.6.3.7.4	1.6.3.8.1	1.6.3.8.2	1.6.3.8.3	1.6.3.8.4
1.6.4.1.1	1.6.4.1.2	1.6.4.1.3	1.6.4.1.4	1.6.4.2.1	1.6.4.2.2	1.6.4.2.3	1.6.4.2.4
1.6.4.3.1	1.6.4.3.2	1.6.4.3.3	1.6.4.3.4	1.6.4.4.1	1.6.4.4.2	1.6.4.4.3	1.6.4.4.4
1.6.4.5.1	1.6.4.5.2	1.6.4.5.3	1.6.4.5.4	1.6.4.6.1	1.6.4.6.2	1.6.4.6.3	1.6.4.6.4
1.6.4.7.1	1.6.4.7.2	1.6.4.7.3	1.6.4.7.4	1.6.4.8.1	1.6.4.8.2	1.6.4.8.3	1.6.4.8.4
1.7.1.1.1	1.7.1.1.2	1.7.1.1.3	1.7.1.1.4	1.7.1.2.1	1.7.1.2.2	1.7.1.2.3	1.7.1.2.4

·· • · • ·

210

1.7.1:3.1	1.7.1.3.2	1.7.1.3.3	1.7.1.3.4	1.7.1.4.1	1.7.1.4.2	1.7.1.4.3	1.7.1.4.4
1.7.1.5.1	1.7.1.5.2	1.7.1.5.3	1.7.1.5.4	1.7.1.6.1	1.7.1.6.2	1.7.1.6.3	1.7.1.6.4
1.7.1.7.1	1.7.1.7.2	1.7.1.7.3	1.7.1.7.4	1.7.1.8.1	1.7.1.8.2	1.7.1.8.3	1.7.1.8.4
1.7.2.1.1	1.7.2.1.2	1.7.2.1.3	1.7.2.1.4	1.7.2.2.1	1.7.2.2.2	1.7.2.2.3	1.7.2.2.4
1.7.2.3.1	1.7.2.3.2	1.7.2.3.3	1.7.2.3.4	1.7.2.4.1	1.7.2.4.2	1.7.2.4.3	1.7.2.4.4
1.7.2.5.1	1.7.2.5.2	1.7.2.5.3	1.7.2.5.4	1.7.2.6.1	1.7.2.6.2	1.7.2.6.3	1.7.2.6.4
1.7.2.7.1	1.7.2.7.2	1.7.2.7.3	1.7.2.7.4	1.7.2.8.1	1.7.2.8.2'	1.7.2.8.3	1.7.2.8.4
1.7.3.1.1	1.7.3.1.2	1.7.3.1.3	1.7.3.1.4	1.7.3.2.1	1.7.3.2.2	1.7.3.2.3	1.7.3.2.4
1.7.3.3.1	1.7.3.3.2	1.7.3.3.3	1.7.3.3.4	1.7.3.4.1	1.7.3.4.2	1.7.3.4.3	1.7.3.4.4
1.7.3.5.1	1.7.3.5.2	1.7.3.5.3	1.7.3.5.4	1.7.3.6.1	1.7.3.6.2	1.7.3.6.3	1.7.3.6.4
1.7.3.7.1	1.7.3.7.2	1.7.3.7.3	1.7.3.7.4	1.7.3.8.1	1.7.3.8.2	1.7.3.8.3	1.7.3.8.4
1.7.4.1.1	1.7.4.1.2	1.7.4.1.3	1.7.4.1.4	1.7.4.2.1	1.7.4.2.2	1.7.4.2.3	1.7.4.2.4
1.7.4.3.1	1.7.4.3.2	1.7.4.3.3	1.7.4.3.4	1.7.4.4.1	1.7.4.4.2	1.7.4.4.3	1.7.4.4.4
1.7.4.5.1	1.7.4.5.2	1.7.4.5.3	1.7.4.5.4	1.7.4.6.1	1.7.4.6.2	1.7.4.6.3	1.7.4.6.4
1.7.4.7.1	1.7.4.7.2	1.7.4.7.3	1.7.4.7.4	1.7.4.8.1	1.7.4.8.2	1.7.4,8.3	1.7.4.8.4
1.8.1.1.1	1.8.1.1.2	1.8.1.1.3	1.8.1.1.4	1.8.1.2.1	1.8.1.2.2	1.8.1.2.3	1.8.1.2.4
1.8.1.3.1	1.8.1.3.2	1.8.1.3.3	1.8.1.3.4	1.8.1.4.1	1.8.1.4.2	1.8.1.4.3	1.8.1.4.4
1.8.1.5.1	1.8.1.5.2	1.8.1.5.3	1.8.1.5.4	1.8.1.6.1	1.8.1.6.2	1.8.1.6.3	1.8.1.6.4
1.8.1.7.1	1.8.1.7.2	1.8.1.7.3	1.8.1.7.4	1.8.1.8.1	1.8.1.8.2	1.8.1.8.3	1.8.1.8.4
1.8.2.1.1	1.8.2.1.2	1.8.2.1.3	1.8.2.1.4	1.8.2.2.1	1.8.2.2.2	1.8.2.2.3	1.8.2.2.4
1.8.2.3.1	1.8.2.3.2	1.8.2.3.3	1.8.2.3.4	1.8.2.4.1	1.8.2.4.2	1.8.2.4.3	1.8.2.4.4
1.8.2.5.1	1.8.2.5.2	1.8.2.5.3	1.8.2.5.4	1.8.2.6.1	1.8.2.6.2	1.8.2.6.3	1.8.2.6.4
1.8.2.7.1	1.8.2.7.2	1.8.2.7.3	1.8.2.7.4	1.8.2.8.1	1.8.2.8.2	1.8.2.8.3	1.8.2.8.4
1.8.3.1.1	1.8.3.1.2	1.8.3.1.3	1.8.3.1.4	1.8.3.2.1	1.8.3.2.2	1.8.3.2.3	1.8.3.2.4
1.8.3.3.1	1.8.3.3.2	1.8.3.3.3	.1.8.3.3.4	1.8.3.4.1	1.8.3.4.2	1.8.3.4.3	1.8.3.4.4
1.8.3.5.1	1.8.3.5.2	1.8.3.5.3	1.8.3.5.4	1.8.3.6.1	1.8.3.6.2	1.8.3.6.3	1.8.3.6.4
1.8.3.7.1	1.8.3.7.2	1.8.3.7.3	1.8.3.7.4	1.8.3.8.1	1.8.3.8.2	1.8.3.8.3	1.8.3.8.4
1.8.4.1.1	1.8.4.1.2	1.8.4.1.3	1.8.4.1.4	1.8.4.2.1	1.8.4.2.2	1.8.4.2.3	1.8.4.2.4
1.8.4.3.1	1.8.4.3.2	1.8.4.3.3	1.8.4.3.4	1.8.4,4.1	1.8.4.4.2	1.8.4.4.3	1.8.4.4.4
1.8.4.5.1	1.8.4.5.2	1.8.4.5.3	1.8.4.5.4	1.8.4.6.1	1.8.4.6.2	1.8.4.6.3	1.8.4.6.4
1.8.4.7.1	1.8.4.7.2	1.8.4.7.3	1.8.4.7.4	1.8.4.8.1	1.8.4.8.2	1.8.4.8.3	1.8.4.8.4
2.1.1.1.1	2.1.1.1.2	2.1.1.1.3	2.1.1.1.4	2.1.1.2.1	2.1.1.2.2	2.1.1.2.3	2.1.1.2.4

• · · · * J i • · · · · · *

1 ·· ···· • · · • · · • « · · • · · · »· ··

2.1.1.3.1	2.1.1.3.2	2.1.1.3.3	2.1.1.3.4	2.1.1.4.1	2.1.1.4.2	2.1.1.4.3	2.1.1.4.4
2.1.1.5.1	2.1.1.5.2	2.1.1.5.3	2.1.1.5.4	2.1.1.6.1	2.1.1.6.2	2.1.1.6.3	2.1.1.6.4
2.1.1.7.1	2.1.1.7.2	2.1.1.7.3	2.1.1.7.4	2.1.1.8.1	2.1,1.8.2	2.1.1.8.3	2.1.1.8.4
2.1.2.1.1	2.1.2.1.2	2.1.2.1.3	2.1.2.1.4	2.1.2.2.1	2.1.2.2.2	2.1.2.2.3	2.1.2.2.4
2.1.2.3.1	2.1.2.3.2	2.1.2.3.3	2.1.2.3.4	2.1.2.4.1	2.1.2.4.2	2.1.2.4.3	2.1.2.4.4
2.1.2.5.1	2.1.-2.5.2	2.1.2.5.3	2.1.2.5.4	2.1.2.6.1	2.1.2.6.2	2.1.2.6.3	2.1.2.6.4
2.1.2.7.1	2.1.2.7.2	2.1.2.7.3	2.1.2.7.4	2.1.2.8.1	2.1.2.8.2	2.1.2.8.3	2.1.2.8.4
2.1.3.1.1	2.1.3.1.2	2.1.3.1.3	2.1.3.1.4	2.1.3.2.1	2.1.3.2.2	2.1.3.2.3	2.1.3.2.4
2.1.3.3.1	2.1.3.3.2	2.1.3.3.3	2.1.3.3.4	2.1.3.4.1	2.1.3.4.2	2.1.3.4.3	2.1.3.4.4
2.1.3.5.1	2.1.3.5.2	2.1.3.5.3	2.1.3.5.4	2.1.3.6.1	2.1.3.6.2	2.1.3.6.3	2.1.3.6.4
2.1.3.7.1	2.1.3.7.2	2.1.3.7.3	2.1.3.7.4	2.1.3.8.1	2Λ.3.8.2	2.1.3.8.3	2.1.3.8.4
2.1.4.1.1	2.1.4.1.2	2.1.4.1.3	2.1.4.1.4	2.1.4.2.1	2.1.4.2.2	2.1.4.2.3	2.1.4.2.4
2.-1.4.3.1	2.1.4.3.2	2.1.4.3.3	2.1.4.3.4	2.1.4.4.1	2.1.4.4.2	2.1.4.4.3	2.1.4.4.4
2.1.4.5.1	2.1.4.5.2	2.1.4.5.3	2.1,4.5.4	2.1.4.6.1	2.1.4.6.2	2.1.4.6.3	2.1.4.6.4
2.1.4.7.1	2.1.4.7.2	2.1.4.7.3	2.1.4.7.4	2.1.4.8.1	2.1.4.8.2	2.1.4.8.3	2.1.4.8.4
2.2.1.1.1	2.2.1.1.2	2.2.1.1.3	2.2.1.1.4	2.2.1.2.1	2.2.1.2.2	2.2.1.2.3	2.2.1.2.4
2.2.1.3.1	2.2.1.3.2	2.2.1.3.3	2.2.1.3.4	2.2.1.4.1	2.2.1.4.2	2.2.1.4.3	2.2.1.4.4
2.2.1.5.1	2.2.1.5.2	2.2.1.5.3	2.2.1.5.4	2.2.1.6.1	2.2.1.6.2	2.2.1.6.3	2.2.1.6.4
2.2.1.7.1	2.2.1.7.2	2.2.1.7.3	2.2.1.7.4	2.2.1.8.1	2.2.1.8.2	2.2.1.8.3	2.2.1.8.4
2.2.2.1.1	2.2.2.1.2	2.2.2.1.3	2.2.2.1.4	2.2.2.2.1	2.2.2.2.2	2.2.2.2.3	2.2.2.2.4
2.2.2.3.1	2.2.2.3.2	2.2.2.3.3	2.2.2.3.4	2.2.2.4.1	2.2.2.4.2	2.2.2.4.3	2.2.2.4.4
2.2.2.5.1	2.2.2.5.2	2.2.2.5.3	2.2.2.5.4	2.2.2.6.1	2.2.2.6.2	2.2.2.6.3	2.2.2.6.4
2.2.2.7.1	.2.2.2.7.2	2.2.2.7.3	2.2.2.7.4	2.2.2.8.1	2.2.2.8.2	2.2.2.8.3	2.2.2.8.4
2.2.3.1.1	2.2.3.1.2	2.2.3.1.3	2.2.3.1.4	2.2.3.2.1	2.2.3.2.2	2.2.3.2.3	2.2.3.2.4
2.2.3.3.1	2.2.3.3.2	2.2.3.3.3	2.2.3.3.4	2.2.3.4.1	2.2.3.4.2	2.2.3.4.3	2.2.3.4.4
2.2.3.5.1	2.2.3.5.2	2.2.3.5.3	2.2.3.5.4	2.2.3.6.1	2.2.3.6.2	2.2.3.6.3	2.2.3.6.4
2.2.3.7.1	2.2.3.7.2	2.2.3.7.3	2.2.3.7.4	2.2.3.8.1	2.2.3.8.2	2.2.3.8.3	2.2.3.8.4
2.2.4.1.1	2.2.4.1.2	2.2.4.1.3	2.2.4.1.4	2.2.4.2.1	2.2.4.2.2	2.2.4.2.3	2.2.4.2.4
2.2.4.3.1	2.2.4.3.2	2.2.4.3.3	2.2.4.3.4	2.2.4.4.1	2.2.4.4.2	2.2.4.4.3	2.2.4.4.4
2.2.4.5.1	2.2.4.5.2	2.2.4.5.3	2.2.4.5.4	2.2.4.6.1	2.2.4.6.2.	2.2.4.6.3	2.2.4.6.4
2.2.4.7.1	2.2.4.7.2	2.2.4.7.3	2.2.4.7.4	2.2.4.8.1	2.2.4.8.2	2.2.4.8.3	2.2.4.8.4
2.3.1.1.1	2.3.1.1.2	2.3.1.1.3	2.3.1.1.4	2.3.1.2.1	2.3.1.2.2	2.3.1.2.3	2.3.1.2.4

· ·

4 ·

4

212

44 · · · • 4 · · ·

4 4

4444

4 4

4 4 · · · · ·

44

2.3.1.3.1	2.3.1.3.2	2.3.1.3.3	2.3.1.3.4	2.3.1.4.1	2.3.1.4.2	2.3.1.4.3	2.3.1.4.4
2.3.1.5.1	2.3.1.5.2	2.3.1.5.3	2.3.1.5.4	2.3.1.6.1	2.3.1.6.2	2.3.1.6.3	2.3.1.6.4
2.3.1.7.1	2.3.1.7.2	2.3.1.7.3	2.3.1.7.4	2.3.1.8.1	2.3.1.8.2	2.3.1.8.3	2.3.1.8.4
2.3.2.1.1	2.3.2.1.2	2.3.2.1.3	•2.3.2.1.4.	2.3.2.2.1	2.3.2.2.2	2.3.2.2.3	,2.3.2.2.4
2.3.2.3.1	2.3.2.3.2	2.3.2.3.3	2.3.2.3.4	2.3.2.4.1	2.3.2.4.2	2.3.2.4.3	2.3.2.4.4
2.3.2.5.1	2.3.2.5.2	2.3.2.5.3	2.3.2.5.4	2.3.2.6.1	2.3.2.6.2	2.3.2.6.3	2.3.2.6.4
2.3.2.7.1-	2.3.2.7.2	2.3.2.7.3	2.3.2.7.4	2.3.2.8.1	2.3.2.8.2	2.3.2.8.3	2.3.2.8.4
2.3.3.1.1	2.3.3.1.2	2.3.3.1.3	2.3.3.1.4-	2.3.3.2.1	2.3.3.2.2	2.3.3.2.3	2.3.3.2.4
2.3.3.3.1	2.3.3.3.2	2.3.3.3.3	2.3.3.3.4	2.3.3.4.1	2.3.3.4.2	2.3.3.4.3	2.3.3.4.4
2.3.3.5.1	2.3.3.5.2	2.3.3.5.3	2.3.3.5.4	2.3.3.6.1	2.3.3.6.2	2.3.3.6.3	2.3.3.6.4
2.3.3.7.1	2.3.3.7.2	2.3.3.7.3	2.3.3.7.4	2.3.3.8.1	2.3.3.8.2	2.3.3.8.3	2.3.3.8.4
2.3.4.1.1	2.3.4.1.2	2.3.4.1.3	2.3.4.1.4	2.3.4.2.1	2.3.4.2.2	2.3.4.2.3	2.3.4.2.4
2.3.4.3.1	2.3.4.3.2	2.3.4.3.3,	2.3.4.3.4	2.3.4.4.1	2.3.4.4.2	2.3.4.4.3	2.3.4.4.4
2.3.4.5.1	2.3.4.5.2	2.3.4.5.3	2.3.4.5.4	2.3.4.6.1	2.3.4.6.2	2.3.4.6.3	2.3.4.6.4
2.3.4.7.1	2.3.4.7.2	2.3.4.7.3	2.3.4.7.4	2.3.4.8.1	2.3.4.8.2	2.3.4.8.3	2.3.4.8.4
2.4.1.1.1	2.4.1.1.2	2.4.1.1.3	2.4.1.1.4	2.4.1.2.1	2.4.1.2.2	2.4.1.2.3	2.4.1.2.4
2.4.1.3.1	2.4.1.3.2	2.4.1.3.3	2.4.1.3.4	2.4.1.4.1	2.4.1.4.2	2.4.1.4.3	2.4.1.4.4
2.4.1.5.1	2.4.1.5.2	2.4.1.5.3	2.4.1.5.4	2.4.1.6.1	2.4.1.6.2	2.4.1.6.3	2.4.1.6.4-
2.4.1.7.1	2.4.1.7.2	2.4.1.7:3	2.4.1.7.4	2.4.1.8.1	2.4.1.8.2	2.4.1.8.3	2.4.1.8.4
2.4.2.1.1	2.4.2.1.2	2.4.2.1.3	2.4.2.1.4	2.4.2.2.1	2.4.2.2.2	2.4.2.2.3	2.4.2.2.4
2.4.2.3.1	2.4.2.3.2	2.4.2.3.3	2.4.2.3.4	2.4.2.4.1	2.4.2.4.2	2.4.2.4.3	2.4.2.4.4
2.4.2.5.1	2.4.2.5.2	2.4.2.5.3	2.4.2.5.4	2.4.2.6.1	2.4.2.6.2	2.4.2.6.3	2.4.2.6.4
2.4.2.7.1	2.4.2.7.2	2.4.2.7.3	2.4.2.7.4	2.4.2.8.1	2.4.2.8.2	2.4.2.8.3	2.4.2.8.4
2.4.3.1.1	2.4.3.1.2	2.4.3.1.3	2.4.3.1.4	2,4.3.2.1	2.4.3.2.2	2.4.3.2.3	2.4.3.2.4
2.4.3.3.1	2.4.3.3.2	2.4.3.3.3	2.4.3.3.4	2.4.3.4.1	2.4.3.4.2	2.4.3.4.3	2.4.3.4.4
2.4.3.5.1	2.4.3.5.2	2.4.3.5.3	2.4.3.5.4	2.4.3.6.1	2.4.3.6.2	2.4.3.6.3	2.4.3.6.4
2.4.3.7.1	2.4.3.7.2	2.4.3.7.3	2.4.3.7.4	2.4.3.8.1	2.4.3.8.2	2.4.3.8.3	2.4.3.8.4
2.4.4.1.1	2.4.4.1.2	2.4.4.1.3	2.4.4.1.4	2.4.4.2.1	2.4.4.2.2	2.4.4.2.3	2.4.4.2.4
2.4.4.3.1	2.4.4.3.2	2.4.4.3.3	2.4.4.3.4	2.4.4.4.1	2.4.4.4.2	2.4.4.4.3	2.4.4.4.4
2.4.4.5.1	2.4.4.5.2	2.4.4.5.3	2.4.4.5.4	2.4.4.6.1	2.4.4.6.2	-.2.4.4.6.3	2.4.4.6.4
2.4.4.7.1	2.4.4.7.2	2.4.4.7.3	2.4.4.7.4	2.4.4.8.1	2.4.4.8.2	2.4.4.8.3	2.4.4.8.4
2.5.1.1.1	2.5.1.1.2	2.5.1.1.3	2.5.1.1.4	2.5.1.2.1	2.5.1.2.2	2.5.1.2.3	2.5.1.2.4

213

2.5.1.3.1	2.5.1.3.2	2.5.1.3.3	2.5.1.3.4	2.5.1.4.1	2.5.1.4.2	2.5.1.13	2.5.1.4.4
2.5.1.5.1	2.5.1.5.2	2.5.1.5.3	2.5.1.5.4	2.5.1.6.1	2.5.1.6.2	2.5.1.6.3	2.5.1.6.4
2.5.1.7.1	2.5.1.7.2	2.5.1.7.3	2.5.1.7.4	2.5.1.8.1	2.5.1.8.2	2.5.1.8.3	2.5.1.8.4
2.5.2.1.1	2.5.2.1.2	2.5.2.1.3	2.5.2.1.4	2.5.2.2.1	2.5.2.2.2	2.5.2.2.3	2.5.2.2.4
2.5.2.3.1	• 2.5.2.3.2	2,5.2.3.3	2.5.2.3.4	2.5.2.4.1	2.5.2.4.2	2.5.2.4.3	2.5.2.4.4
2.5.2.5.1	2.5.2.5.2	2.5.2.5.3	2.5.2.5.4	2.5.2.6.1	2.5.2.6.2	2.5.2.6.3	2.5.2.6.4
2.5.2.7.1	2.5.2.7.2	2.5.2.7.3	2.5.2.7.4	2.5.2.8.1	2.5.2.8.2	2.5.2.8.3	2.5.2.8.4
2.5.3.1.1	2.5.3.1.2	2.5.3.1.3	2.5.3.1.4	2.5.3.2.1	2.5.3.2.2	2.5.3.2.3	2.5.3.2.4
2.5.3.3.1	2.5.3.3.2	2.5.3.3.3	2.5.3.3.4	2.5.3.4.1	2.5.3.4.2	2.5.3.4.3	2.5.3.4.4
2.5.3.5.1	2.5.3.5.2	2.53.53	2.5.3.5.4	2.5.3.6.1	2.5.3.6.2	2.5.3.6.3	2.53.6.4
2.5.3.7.1	2.5.3.7.2	2.5.3.7.3	2.5.3.7.4	2.5.3.8.1	2.5.3.8.2	2.5.3.8.3	2.5.3.8.4
2.5.4.1.1	2.5.4.1.2	2.5.4.1.3	2.5.4.1.4	2.5.4.2.1	23.4.2.2	2.5.4.2.3	2.5.4.2.4
2.5.4.3.1	2.5.4.3.2	2.5.4,3.3	2.5.4.3.4	2.5.4.4.1	2.5.4.4.2	2.5.4.4.3	2.5.4.4.4
2.5.4.5.1	2.5.4.5.2	2.5.4.5.3	2.5.4.5.4	2.5.4.6.1	2.5.4.6.2	2.5.4.6.3	2.5.4.6.4
2.5.4.7.1	2.5.4.7.2	2.5.4.7.3	2.5.4.7.4	2.5.4.8.1	2.5.4.8.2	2.5.4.8.3	2.5.4.8.4
2.6.1.1.1	2.6.1.1.2	2.6.1.1.3	2.6.1.1.4	2.6.1.2.1	2.6.1.2.2	2.6.1.2.3	2.6.1.2.4
2.6.1.3.1	2.6.1.3.2	2.6.1.3.3	2.6.1.3.4	2.6.1.4.1	2.6.1.4.2	2.6.1.4.3	2.6.1.4.4
2.6.1.5.1	2.6.1.5.2	2.6.1.5.3	2.6-1.5.4	2.6.1.6.1	2.6.1.6.2	2.6.1.6.3	2.6.1.6.4
2.6.1.7.1	2.6.1.7.2	2.6.1.7.3	2.6.1.7.4	2.6.1.8.1	2.6.1.8.2	2.6.1.8.3	2.6.1.8.4
2.6.2.1.1	2.6.2.1.2	2.6.2.1.3	2.6.2.1.4	2.6.2.2.1	2.6.2.2.2	2.6.2.2.3	2.6.2.2.4
2.6.2.3.1	2.6.2.3.2	2.6.2.3.3	2.6.2.3.4	2.6.2.4.1	2.6.2.4.2	2.6.2.4.3	2.6.2.4.4
2.6.2.5.1	2.6.2.5.2	2.6.2.5.3	2.6.2.5.4	2.6.2.6.1	2.6.2.6.2	2.6.2,6.3	2.6.2.6.4
2.6.2.7.1	2.6.2.7.2	2.6.2.7.3	2.6.2.7.4	2.6.2.8.1	2.6.2.8.2	2.6.2.8.3	2.6.2.8.4
2.6.3.1.1	2.6.3.1.2	2.6.3.1.3	2.6.3.1.4	2.6.3.2.1	2.6.3.2.2	2.6.3.2.3	2.6.3.2.4
2.6.3.3.1	2.6.3.3.2	2.6.3.3.3	2.6.3.3.4	2.6.3.4.1	2.6.3.4.2	2.6.3.4.3	2.6.3.4.4
2.6.3.5.1	2.6.3.5.2	2.6.3.5.3	2.6.3.5.4	2.6.3.6.1	2.6.3.6.2	2.6.3.6.3	2.6.3.6.4
2.6.3.7.1	2.6.3.7.2	2.6.3.7.3	2.6.3.7.4	2.6.3.8.1	2.6.3.8.2	2.6.3.8.3	2.63.8.4
2.6.4.1.1	2.6.4.1.2	2.6.4.1.3	2.6.4.1.4	2.6.4.2.1	2.6.4.2.2	2.6.4.2.3	2.6.4.2.4
2.6.4.3.1	2.6.4.3.2	2.6.4.3.3	2.6.4.3.4	2.6.4.4.1	2.6.4.4.2	2.6.4.4.3	2.6.4.4.4
2.6.4.5.1	2.6.4.5.2	2.6.4.5.3	2.6.4.5.4	2.6.4.6.1	2.6.4.6.2	2.6.4.6.3	2.6.4.6.4
2.6.4.7.1	2.6.4.7.2	2.6.4.7.3	2.6.4.7.4	2.6.4.8.1	2.6.4.8.2	2.6.4.8.3	2.6.4.8.4
2.7.1.1.1	2.7.1.1.2	2.7.1.1.3	2.7.1.1.4	2.7.1.2.1	2.7.1.2.2	2.7.1.2.3	2.7.1.2.4

·· ·»·* ·· • 9

214 ·· ·

• · • ♦ ·· ···· ·* r » ·

• · ·

• A •

r t

···

-* * • * • e • · · 99

2.7.1.3.1	2.7.1.3.2	2.7.1.3.3	2.7.1.3.4	2.7.1.4.1	2.7.1.4.2	2.7.1.4.3	2.7.1.4.4
2.7.1.5.1	2.7.1.5.2	2.7.1.5.3	2.7.1.5.4	2.7.1.6.1	2.7.1.6.2	2.7.1.6.3	2.7.1.6.4
2.7.1.7.1	2.7.1.7.2	2.7.1.7.3	2.7.1.7.4	2.7.1.8.1	2.7.1.82	2.7.1.8.3	2.7.1.8.4
2.7.2.1.1	2.7.2.1.2	2.7.2.1.3	2.7.2.1.4	2.7.2.2.1	2.7.2.2.2	2.7.2.2.3	2.7.2.2.4
2.7.2.3.1	2.7.2.3.2	2.7.2.3.3	2.7.2.3.4	2.7.2.4.1	2.7.2.4.2	2.7.2.4.3	2.7.2.4.4
2.7.2.5.1 ’	2.7.2.5.2	2.7.2.5.3	2.7.2.5.4	2.7.2.6.1	2.7.2.6.2	2.7.2.6.3	2.7.2.6.4
2.7.2.7.1	2.7.2.7.2	2.7.2.7.3	2.7.2.7,4	2.7.2.8.1	2.7.2.8.2	2.7.2.8.3	2.7.2.8.4
2.7.3.1.1	2.7.3.1.2	2.7.3.1.3	2.7.3.1.4	2.7.3.2.1	2.7.3.2.2	2.7.3.2.3	2.7.3,2.4
2.7.3.3.1	2.7.3.3.2	2.7.3.3.3	2.7.3.3.4	2.7.3.4.1	2.7.3.4.2	2.7.3.4.3	2.7.3.4.4
2.7.3.5.1	. 2.7.3.5.2	2.7.3.5.3	2.7.3.5.4	2.7.3.6.1	2.7.3.6.2	2.7.3.6.3	2.7.3.6.4
2.7.3.7.1	2.7.3.7.2	2.7.3.7.3	2.7.3.7.4	2.7.3.8.1	2.7.3.8.2	2.7.3.8.3	2.7.3.8.4
2.7.4.1.1	2.7.4.1.2	2.7.4.1.3	2.7.4.1.4	2.7.4.2.1	2.7.4.2.2	2.7.4.2.3	2.7.4.2.4
2.7.4.3.1	2.7.4.3,2	2.7.4.3.3	2.7.4.3.4	2.7.4,4.1	2.7.4.4.2	2.7.4.4.3	2.7.4.4.4
2.7.4.5.1	2.7.4.5.2	2.7.4.5.3	2.7.4.5.4	2.7.4.6.1	2.7.4.6.2	2.7.4.6.3	2.7.4.6.4
2.7.4.7.1	2.7.4.7.2	2.7.4.7.3	2.7.4.7.4	2.7.4.8.1	2.7.4.8.2	2.7.4.8.3	2.7.4.8.4
2.8.1.1.1	2.8.1.1.2	2.8.1.1.3	2.8.1.1.4	2.8.1.2.1	2.8.1.2.2	2.8.1.2.3 .	2.8.1.2.4
2.8.1.3.1	2.8.1.3.2	2.8.1.3.3	2.8.1.3.4	2.8.1.4.1	2.8.1.4.2	2.8.1.4.3	2.8.1.4.4
2.8.1.5.1	2.8.1.5.2	2.8.1.5.3	2.8.1.5.4	2.8.1.6.1	2.8.1.6.2	2.8.1.6.3	2.8.1.6.4
2.8.1.7.1	2.8.1.7.2	2.8.1.7.3	2.8.1.7.4	2.8.1.8.1	2.8.1.8.2	2.8.1.8.3	2.8.1.8.4
2.8.2.1.1	2.8.2.1.2	2.8.2.1.3	2.8.2.1.4	2.8.2.2.1	2.8.2.2.2	2.8.2.2.3	2.8.2.2.4
2.8.2.3.1	2.8.2.3.2	2.8.2.3.3	2.8.2.3.4	2.8.2.4.1	2,8.2.4.2	2.8.2.4.3	2.8.2.4.4
2.8.2.5.1	2.8.2.5.2	2.8.2.5.3	2.8.2.5.4	2.8.2.6.1	2.8.2.6.2	2.8.2.6.3	2.8.2.6.4
2.8.2.7.1	2.8.2.7.2	2.8.2.7.3	2.8.2.7.4	2.8.2.8.1	2.8.2.8.2	2.8.2.8.3	2.8.2.8.4
2.8.3.1.1	2.8.3.1.2	2.8.3.1.3	2.8.3.1.4	2.8.3.2.1	2.8.3.2.2	2.8.3.2.3	2.8.3.2.4
2.8.3.3.1	2.8.3.3.2	2.8.3.3.3	2.8.3.3.4	2.8.3.4.1	2.8.3.4.2	2.8.3.4.3	2.8.3.4.4
2.8.3.5.1	2.8.3.5.2	2.8.3.5.3	2.8.3.5.4	2.8.3.6.1	2.8.3.6.2	2.8.3.6.3	2.8.3.6.4
2.8.3.7.1	2.8.3.7.2	2.8.3.7.3	2.8.3.7.4	2.8.3.8.1	2.8.3.8.2	2.8.3.8.3	2.8.3.8.4
2.8.4.1.1	2.8.4.1.2	2.8.4.1.3	2.8.4.1.4	2.8.4.2.1	2.8.4.2.2	2.8.4.2.3	2.8.4.2.4
2.8.4.3.1	2.8.4.3-.2	2.8.4.3.3	2.8.4.3.4	2.8.4.4.1	2.8.4.4.2	2.8.4.4.3	2.8.4.4.4
2.8.4.5.1	2.8.4.5.2	2.8.4.5.3	2.8.4.5.4	2.8.4.6.1	2.8.4.6.2	- 2.8.4.6.3	2.8.4.6.4
2.8.4.7.1	2.8.4.7.2	2.8.4.7.3	2.8.4.7.4	2.8.4.8.1	2.8.4.8.2	2.8.4.8.3	2.8.4.8.4
3.1.1.1.1	3.1.1.1.2	3.1.1.1.3	3.1.1.1.4	3.1.1.2.1	3.1.1.2.2	3.1.1.2.3	3.1.1.2.4

215

3.1.1.3.1	3.1.1.3.2	3.1.1.3.3	3.1.1.3.4	3.1.14.1	3.1.14.2	3.1.14.3	3.1.14.4
3.1.1.5.1	3.1.1.5.2	3.1.1.5.3	3.1.1.5.4	3.1.1.6.1	3.1.1.6.2	3.1.1.6.3	3.1.1.64
3.1.1.7.1	3.1.1.7.2	3.1.1.7.3	3.1.1.7.4	3.1.1.8.1	3.1.1.8.2	3.1.1.8.3	3.1.1.84
3.1.2.1.1	3.1.2.1.2	3.1.2.1.3	3.1.2.1.4	3.1.2.2.1	3.1.2.2.2	3.1.2.2.3	3.1.2.24
3.1.2.3.1	3.1.2.3.2	3.1.2.3.3	3.1.2.3.4	3.1.24.1	3.1.24.2	3.1.24.3	3.1.244
3.1.2.5.1	3.1.2.5.2	3.1.2.5.3	3.1.2.5.4	3.1.2.6.1	3.1.2.6.2	3.1.2.6.3	3.1.2.64
3.1.2.7.1	3.1.2.7.2	3.1.2.7.3	3.1.2.7.4	3.1.2.8.1	3.1.2.8.2	3.1.2.8.3	3.1.2.8.4
3.1.3.1.1	3.1.3.1.2	3.1.3.1.3	3.1.3.1.4	3.1.3.2.1	3.1.3.2.2	3.1.3.2.3	3.1.3.2.4
3.1.3.3.1	3.1.3.3.2	3.1.3.3.3	3.1.3.3.4	3.1.34.1	3.1.34.2	3.1.34.3	3.1.34.4
3.1.3.5.1	3.1.3.5.2	3.1.3.5.3	3.1.3.5.4	3.1.3.6.1	3.1.3.6.2	3.1.3.6.3	3.1.3.64
3.1.3.7.1	3.1.3.7.2	3.1.3.7.3	3.1.3.7.4	3.1.3.8.1	3.1.3.8.2	3.1.3.8.3	3.1.3.84
3.1.4.1.1	3.1.4.1.2	3.1.4.1.3	3.1.4.1.4	3.14.2.1	3.14.2.2	3.14.2.3	3.14.24
3.1.4.3.1	3.1.4.3.2	3.1.4.3.3	3.1.4.3.4	3.14.4.1	3.14.4.2	3.1.44.3	3.14.44
3.1.4.5.1	3.1.4.5.2	3.1.4.5.3	3.1.4.5.4	3.14.6.1	3.14.6.2	3.14.6.3	3.14.64
3.ϊ.4.7.1	3.1.4.7.2	3.1.4.7.3	3.14.7.4	3.14.8.1	3.14.8.2	3.14.8.3	3.14.8.4
3.2.1.1.1	3.2.1.1.2	3.2.1.1.3	3.2,1.1.4	3.2.1.2.1	3.2.1.2.2	3.2.1.2.3	3.2.1.24
3.2.1.3.1	3.2.1.3.2	3.2.1.3.3	3.2.1.34	3.2.14.1	3.2.14.2	3.2.14.3	3.2.144
3.2.1.5.1	3.2.1.5.2	3.2.1.5.3	3.2.1.54	3.2.1.6.1	3.2.1.6.2	3.2.1.6.3	3.2.1.64
3.2.1.7.1	3.2.1.7.2	3.2.1.7.3	3.2.1.74	3.2.1.8.1	3.2.1.8.2	3.2.1.8.3	3.2.1.84
3.2.2.1.1	3.2.2.1.2	3.2.2.1.3	3.2.2.14	3.2.2.2.1	3.2.2.2.2	3.2.2.2.3	3.2.2.24'
3.2.2.3.1	3.2.2.3.2	3.2.2.3.3	3.2.2.34	3.2.24.1	3.2.24.2	3.2.24.3	3.2.244
3.2.2.5.1	3.2.2.5.2	3.2.2.5.3	3.2.2.54	3.2.2.6.1	3.2.2.6.2	3.2.2.6.3	3.2.2.64
3.2.2.7.1	3.2.2.7.2	3.2.2.7.3	3.2.2.74	3.2.2.8.1	3.2.2.8.2	3.2.2.8.3	3.2.2.84
3.2.3.1.1	3.2.3.1.2	3.2.3.1.3	3.2.3.14'	3.2.3.2.1	3.2.3.2.2	3.2.3.2.3	3.2.3.24
3.2.3.3.1	3.2.3.3.2	3.2.3.3.3	3.2.3.34	3.2.34.1	3.2.34.2	3.2.34.3	3.2.34.4
3.2.3.5.1	3.2.3.5.2	3.2.3.5.3	3.2.3.54	3.2.3.6.1	3.2.3.6.2	3.2.3.6.3	3.2.3.64
3.2.3.7.1	3.2.3.7.2	3.2.3.7.3	3.2.3.74	3.2.3.8.1	3.2.3.8.2	3.2.3.8.3	3.2.3.84
3.2.4.1.1	3.2.4.1.2	3.2.4.1.3	3.2.4.14	3.24.2.1	3.2.4.2.2	3.24.2.3	3.24.24
3.2.4.3.1	3.2.4.3.2	3.2.4.3.3	3.24.34	3.2.44.1	3.24.4.2	3.244.3	3.2444
3.2.4.5.1	3.2.4.5.2	3.2.4.5.3	3.24.54	3.24.6.1	3.24.6.2	• 3.24.6.3	3.24.64
3.2.4.7.1	3.2.4.7.2	3.2.4.7.3	3.24.74	3.24.8.1	3.24.8.2	3.24.8.3	3.24.84
3.3.1.1.1	3.3.1.1.2	3.3.1.1.3	3.3.1.14	3.3.1.2.1	3.3.1.2.2	3.3.1.2.3	3.3.1.24

• · • 9

216

9 9

3.3.1.3.1	3.3.1.3.2	3.3.1.3.3	3.3.1.3.4	3.3.1.4.1	3.3.1.4.2	3.3.1.4.3	3.3.1.4.4
3.3.1.5.1	3.3.1.5.2	3.3.1.5.3	3.3.1.5.4	3.3.1.6.1	3.3.1.6.2	3.3.1.6.3	3.3.1.6.4
3.3.1.7.1	3.3.1.7.2	3.3.1.7.3	3.3.1.7.4	3.3.1.8.1	3.3.1.8.2	3.3.1.8.3	3.3.1.8.4
3.3.2.1.1	3.3.2.1.2	3.3.2.1.3	3.3.2.1.4	3.3.2.2.1	3.3.2.2.2	3.3.2.2.3	3.32.2.4
3.3.2.3.1	3.3.2.3.2	3.3.2.3.3	3.3.2.3.4	3.3.2.4.1	3.3.2.4.2	3.3.2.4.3	3.32.4.4
3.3.2.5.1	3.3.2.5.2	.3.3.2.5.3	3.3.2.5.4	3.3.2.6.1	3.3.2.6.2	3.32.6.3	3.32.6.4
3.3.2.7.1	3.3.2.7.2	3.3.2:7.3	3.3.2.7.4	3.3.2.8.1	3.3.2.8.2	3.3.2.8.3	3.32.8.4
3.3.3.1.1	3.3.3.1.2	3.3.3.1.3	3.3.3.1.4	3.3.3.2.1	3.3.3.2.2	3.3.3.2.3	3.3.32.4
3.3.3.3.1	3.3.3.3.2	3.3.3.3.3	3.3.3.3.4	3.3.3.4.1	3.3.3.4.2	3.3.3.4.3	3.3.3.4.4
3.3.3.5.1	3.3.3.5.2	3.3.3.5.3	3.3.3.5.4	3.3.3.6.1	3.3.3.6.2	3.3.3.6.3	3.3.3.6.4
3.3.3.7.1	3.3.3.7.2	3.3.3.7.3	3.3.3.7.4	3.3.3.8.1	3.3.3.8.2	32.3.8.3'	3.3.3.8.4
3.3.4.1.1	3.3.4.1.2	3.3.4. L3	3.3.4.1.4	3.3.4.2.1	3.3.4.2.2	3.3.4.2.3	3.3.4.2.4
3.3.4.3.1	3.3.4.3.2	3.3.4.3.3	3.3.4.3.4	3.3.4.4.1	3.3.4.4.2	3.3.4.4.3	3.3.4.4.4
3.3.4.5.1	3.3.4.5.2	3.3.4.5.3	3.3.4.5.4	3.3.4.6.1	3.3.4.6.2	3.3.4.6.3	3.3.4.6.4
3.3.4.7.1	3.3.4.7.2	3.3.4.7.3	3.3.4.7.4	3.3.4.8.1	3.3.4.8.2	3.3.4.8.3	3.3.4.8.4
3.4.1.1.1	3.4.1.1.2	3.4.1.1.3	3.4.1.1.4	3.4.1.2.1	3.4.1.2.2	3.4.12.3	3.4.12.4
3.4.1.3.1	3.4.1.3.2	3.4.1.3.3	3.4.1.3.4	3.4.1.4.1	3.4.1.4.2	3.4.1.4.3	3.4.1.4.4
3.4.1.5.1	3.4.1.5.2	3.4.1.5.3	3.4.1.5.4	3.4.1.6.1	3.4.1.6.2	3.4.1.6.3	3.4.1.6.4
3.4.1.7.1	3.4.1.7.2	3.4.1.7.3	3.4.1.7.4	3.4.1.8.1	3.4.1.8.2	3.4.1.8.3	3.4.1.8.4
3.4.2.1.1	3.4.2.1.2	3.4.2.1.3	3.4.2.1.4	3.4.2.2.1	3(4.2.2.2	3.422.3	3.42.2.4
3.4.2.3.1	3.4.2.3.2	3.4.2.3.3	3.42.3.4	3.4.2.4.1	3.4.2.4.2	3.4.2.4.3	3.42.4.4
3.4.2.5.1	3.4.2.5.2	3.4.2.5.3	3.4.2.5.4	3.4.2.6.1	3.4.2.6.2	3.42.6.3	3.42.6.4
3.4.2.7.1	3.4.2.7.2	3.4.2.7.3	3.4.2.7.4	3.4.2.8.1	3.4.2.8.2	3.42.8.3	3.4.2.8.4
3.4.3.1.1	3.4.3.1.2	3.4.3.1.3	3.4.3.1.4	3.4.3.2.1	3.4.3.2.2	3.4.32.3	3.4.3.2.4
3.4.3.3.1	3.4.3.3.2	3.4.3.3.3	3.4.3.3.4	3.4.3.4.1	3.4.3.4.2	3.4.3.4.3	3.4.3.4.4
3.4.3.5.1	3.4.3.5.2	3.4.3.5.3	3.4.3.5.4	3.4.3.6.1	3.4.3.6.2	3.4.3.6.3	3.4.3.6.4
3.4.3.7.1	3.4.3.7.2	3.4.3.7.3	3.4.3.7.4	3.4.3.8.1	3.4.3.8.2	3.4.3.8.3	3.4.3.8.4
3.4.4.1.1	3.4.4.1.2	3.4.4.1.3	3.4.4.1.4	3.4.4.2.1	3.4.4.2.2	3.4.42.3	3.4.4.2.4
3.4.4.3.1	3.4.4.3.2	3.4.4.3.3	3.4.4.3.4	3.4.4.4.1	3.4.4.4.2	3.4.4.4.3	3.4.4.4.4
3.4.4.5.1	3.4.4.5.2	3.4.4.5.3	3.4.4.5.4	3.4.4.6.1	3.4.4.62	.3.4.4.6.3	3.4.4.6.4
3.4.4.7.1	3.4.4.7.2	3.4.4.7.3	3.4.4.7.4	3.4.4.8.1	3.4.4.8.2	3.4.4.8.3	3.4.4.8.4
3.5.1.1.1	3.5.1.1.2	3.5.1.1.3	3.5.1.1.4	3.5.1.2.1	3.5.1.2.2	3.5.1.2.3	3.5.12.4

• · ··· · • · · • · ·

217

3.5.I.3.1	3.5.1.3.2	3.5.1.3.3	3.5.1.3.4	3.5.1.4.1	3.5.1.4.2	3.5.1.4.3	3.5.1.4.4
3.5.1.5.1	3.5.1.5.2	3.5.1.5.3	3.5.1.5.4	3.5.1.6.1	3.5.1.6.2	3.5.1.6.3	3.5.1.6.4
3.5.1.7.1	3.5.1.7.2	3.5.1.7.3	3.5.1.7.4	3.5.1.8.1	3.5.1.8.2	3.5.1.8.3	3.5.1.8.4
3.5.2.1.1	' 3.5.2.1.2	3.5.2.1.3	3.5.2.1.4	3.5.2.2.1	3.5.2.2.2	3.5.2.2.3	3.5.2.2.4
3.5.2.3.1	3.5.2.3.2	3.5.2.3.3	-3.5.2.3.4	3.5.2.4.1	3.5.2.4.2	3.5.2.4.3	3.5.2.4.4
3.5.2.5.1	3.5.2.5.2	3.5.2.5.3	3.5.2.5.4	3.5.2.6.1	3.5.2.6.2	3.5.2.6.3	3.5.2.6.4
3.5.2.7.1	3.5.2.7.2	3.5.2.7.3	3.5.2.7.4	3.5.2.8.1	3.5.2.8.2	3.5.2.8.3	3.5.2.8.4
3.5.3.1.1	3.5.3.1.2	3.5.3.1.3	3.5.3.1.4	3.5.3.2.1	3.5.3.2.2	3.5.3.2.3	3.5.3.2.4
3.5.3:3.1	3.5.3.3.2	3.5.3.3.3	3.5.3.3.4	3.5.3.4.1	3.5.3.4.2	3.5.3.4.3	3.5.3.4.4
3.5.3.5.1	3.5.3.5.2	3.5.3.5.3	3.5.3.5.4	3.5.3.6.1	3.5.3.6.2	3.5.3.6.3	3.5.3.6.4
3.5.3.7.1	3.5.3.7.2	3.5.3.7.3	3.5.3.7.4	3.5.3.8.1	3.5.3.8.2	3.5.3.8.3	3.5.3.8.4
3.5.4.1.1	3.5.4.1.2	3.5.4.1.3	3.5.4.1.4	3.5.4.2.1	3.5.4.2.2	3.5.4.2.3	3.5.4.2.4
3.5.4.3.1	3.5.4.3.2	3.5.4.3.3	3.5.4.3.4	3.5.4.4.1	3.5.4.4.2	3.5.4.4.3	3.5.4.4.4
3.5.4.5.1	3.5.4.5.2	3.5.4.5.3	3.5.4.5.4	3.5.4.6.1	3.5.4.6.2	3.5.4.6.3	3.5.4.6.4
3.5.4.7.ϊ	3.5.4.7.2	3.5.4.7.3	3.5.4.7.4	3.5.4.8.1	3.5.4.8.2	3.5.4.8.3	3.5.4.8.4
3.6.1.1.1	3.6.1.1.2	3.6.1.1.3	3.6.1.1.4	3.6.1.2.1	3.6.1.2.2	3.6.1.2.3	3.6.1.2.4
3,6.1.3.1	3.6.1.3.2	3.6.1.3.3	3.6.1.3.4	3.6.1.4.1	3.6.1.4.2	3.6.1.4.3	3.6.1.4.4
3.6.1.5.1	3.6.1.5.2	3.6.1.5.3	3.6.1.5.4	3.6.1.6.1	3.6.1.6.2	3.6.1.6.3	3.6.1.6.4
3.6.1.7.1	3.6.1.7.2	3.6.1.7.3	3.6.1.7.4	3.6.1.8.1	3.6.1.8.2	3.6.1.8.3	3.6.1.8.4
3.6.2.1.1	3.6.2.1.2	3.6.2.1.3	3.6.2.1.4	3.6.2.2.1	3.6.2.2.2	3.6.2.2.3	3.6.2.2.4
3.6.2.3.1	3.6.2.3.2	3.6.2.3.3	3.6.2.3.4	3.6.2.4.1	3.6.2.4.2	3.6.2.4.3	3.6.2,4.4
3.6.2.5.1	3.6.2.5.2	3.6.2.5.3	3.6.2.5.4	3.6.2.6.1	3.6.2.6.2	3.6.2.6.3	3.6.2.6.4
3.6.2.7.1	3.6.2.7.2	3.6.2.7.3	3.6.2.7.4	3.6.2.8.1	3.6.2.8.2	3.6.2.8.3	3.6.2.8.4
3.6.3.1.1	3.6.3.1.2	3.6.3.1.3	3.6.3.1.4	3.6.3.2.1	3.6.3.2.2	3.6.3.2.3	3.6.3.2.4
3.6.3.3.1	3.6.3.3.2	3.6.3.3.3'	3.6.3.3.4	3.6.3.4.1	3.6.3.4.2	3.6.3.4.3	3.6.3.4.4
3.6.3.5.1	3.6.3.5.2	3.6.3.5.3	3.6.3.5.4	3.6.3.6.1	3.6.3.6.2	3.6.3.6.3	3.6.3.6.4
3.6.3.7.1	3.6.3.7.2	3.6.3.7.3	3.6.3.7.4	3.6.3.8.1	3.6.3.8.2	3.6.3.8.3	3.6.3.8.4
3.6.4.1.1	3.6.4.1.2	3.6.4.1.3	3.6.4.1.4	3.6.4.2.1	3.6.4.2.2	3.6,4.2.3	3.6.4.2.4
3.6.4.3.1	3.6.4.3.2	3.6.4.3.3	3.6.4.3.4	3.6.4.4.1	3.6.4.4.2	3.6.4.4.3	3.6.4.4.4
3.6.4.5.1	3.6.4.5,2	3.6.4.5.3	3.6.4.5.4	3.6.4.6.1	3.6.4.6.2	3.6.4.6.3	3.6.4.6.4
3.6.4.7.1	3.6.4.7.2	3.6.4.7.3	3.6.4.7.4	3.6.4.8.1	3.6.4.8.2	3.6.4.8.3	3.6.4.8.4
3.7.1.1.1	3.7.1.1.2	3.7.1.1.3	3.7.1.1.4	3.7.1.2.1	3.7.1.2.2	3.7.1.2.3	3.7.1.2.4

218 ··. · · * ···· • · · · « · · • ' · · -· · · • · · · · · ·· · · · · · «Α

3.7.1.3.ί	3.7.1.3.2	3.7.1.3.3	3.7.1.3.4	3.7.1.4.1	3.7.1.4.2	3.7.1.4,3	3.7.1.4.4
3.7.1.5.1	3.7.1.5.2	3.7.1.5.3	3.7.1.5.4	3.7.1.6.1	3.7.1.6.2	3.7.1.6.3	3.7.1.6.4
3.7.1.7.1	3.7.1.7.2	3.7.1.7.3	3,7.1.7.4	3.7.1.8.1	3.7.1.8.2	3.7.1.8.3	3.7.I.8.4
3.7.2.1.1	3.7.2.1.2	3.7.2.1.3	3.7.2.1.4	3.7.2.2.1	3.7.2.2.2'	3.7.2.2.3	3.7.2.2.4
3.7.2.3.1	3.7.2.3.2	3.7.2.3.3	3.7.2.3.4	3.7.2.4.1	3.7.2.4.2	3.7.2.4.3	3.7.2.4.4
3.7.2.5.1	3.7.2.5.2	3.7.2.5.3	3.7.2.5.4	3.7.2.6.1	3.7.2.6.2	3.7.2.6.3	3.7.2.6.4
3.7.2.7.1	3.7.2.7.2	3.7.2.7.3	3.7.2.7.4	3.7.2.8.1	3.7.2.8.2	3.7.2.8.3	3.7.2.8.4
3.7.3.1.1	3.7.3.1.2	3.7.3.1.3	3.7.3.1.4	3.7.3.2.1	3.7.3.2.2	3.7.3.2.3	3.7.3.2.4
3.7.3.3.1	3.7.3.3.2	3.7.3.3.3	3.7.3.3.4	3.7.3.4.1	3.7.3.4.2	3.7.3.4.3	3.7.3.4.4
3.7.3.5.1	3.7.3.5.2	3.7.3.5.3	3.7.3.5.4	3.7.3.6.1	3.7.3.6.2	3.7.3.6.3	3.7.3.6.4
3.7.3.7.1	3.7.3.7.2	3.7.3.7.3	3.7.3.7.4	3.7.3.8.1	3.7.3.8.2	3.7.3.8.3	3.7.3.8.4
3.7.4.1.1	3.7.4.1.2	3.7.4.1.3	3.7.4.1.4	3.7.4.2.1	3.7.4.2.2	3.7.4.2.3	3.7.4.2.4
3.7.4.3.1	3.7.4.3.2	3.7.4.3.3	3.7.4.3.4	3.7.4.4.1	3.7.4.4.2	3.7.4.4.3	3.7.4.4.4
3.7.4.5.1	3.7.4.5.2	3.7.4.5.3	3.7.4.5.4	3.7.4.6.1	3.7.4.6.2	3.7.4.6.3	3.7.4.6.4
3.7.4.7.1	3.7,4.7.2	3.7.4.7.3	3.7.4.7.4	3.7.4.8.1	3.7.4.8.2	3.7.4.8.3	3.7.4.8.4
3.8.1.1.1	3.8.1.1.2	3.8.1.1.3	3.8.1.1.4	3.8.1.2.1	3.8.1.2.2	3.8.1.2.3	3.8.1.2.4
3.8.1.3.1	3.8.1.3.2	3.8.1.3.3	3.8.1.3.4	3.8.1.4.1	3.8.1.4.2	3.8.1.4.3	3.8.1.4.4
3.8.1.5.1	3.8.1.5.2	3.8.1.5.3	3.8.1.5.4	3.8.1.6.1	3.8.1.6.2	' 3.8.1.6.3	3.8.1,6.4
3.8.1.7.1	3.8.1.7.2	3.8.1.7.3	3.8.1.7.4	3.8.1.8.1	3.8.1.8.2	3.8.1.8.3	3.8.1.8.4
3.8.2.1.1	3.8.2.1.2	3.8.2.1.3	3.8.2.1.4	3.8.2.2.1	3.8.2.2.2	3.8.2.2.3	3.8.2.2.4
3.8.2.3.1	3.8.2.3.2	3.8.2.3.3	3.8.2.3.4	3.8.2.4.1	3.8.2.4.2	3.8.2.4.3	3.8.2.4.4
3.8.2.5.1	3.8.2.5.2	3.8.2.5.3	3.8.2.5.4	3.8.2.6.1	3.8.2.6.2	3.8.2.6.3	3.8.2.6.4
3.8.2.7.1	3.8.2.7.2	3.8.2.7.3	3.8.2.7.4	3.8.2.8.1	3.8.2.8.2	3.8.2.8.3	3.8.2.8.4
3.8.3.1.1	3.8.3.1.2	3.8.3.1.3	3.8.3.1.4	3.8.3.2.1	3.8.3.2.2	3.8.3.2.3	3.8.3.2.4
3.8.3.3.1	3.8.3.3.2	3.8.3.3.3	3.8.3.3.4	3.8.3.4.1	3.8.3.4.2	3.8.3.4.3	3.8.3.4.4
3.8.3.5.1	3.8.3.5.2	3.8.3.5.3	3.8.3.5.4	3.8.3.6.1	3.8.3.6.2	3.8.3.6.3	3.8.3.6.4
3.8.3.7.1	3.8.3.7.2	3.8.3.7.3	3.8.3.7.4	3.8.3.8.1	3.8.3.8.2	3.8.3.8.3	3.S.3.8.4
3.8.4.1.1	3.8.4.1.2	3.8.4.1.3	3.8.4.1.4	3.8.4.2.1	3.8.4.2.2	3.8.4.2.3	3.8.4.2.4
3.8.4.3.1	3.8.4.3.2	3.8.4.3.3	3.8.4.3.4	3.8.4.4.1	3.8.4.4.2	3.8.4.4.3	3.8.4.4.4
3.8.4.5.1	3.8.4.5.2	3.8.4.5.3	3.8.4.5.4	3.8.4.6.1	3.8.4.6.2	' 3.8.4.6.3	3.8.4.6.4
3.8.4.7.1	' 3.8.4.7.2	3.8.4.7.3	3.8.4.7.4	3.8.4.8.1	3.S.4.8.2	3.8.4.8.3	3.8.4.8.4
4.1.1.1.1	4.1.1.1.2	4.1.1.1.3	4.1.1.1.4	4.1.1.2.1	4.1.1.2.2	4.1.1.2.3	4.1.1.2.4

• · · ·

4.1.1.3.1	4.1.1.3.2	4.1.1.3.3	4.1.1.3.4	4.1.1.4.1	4.1.1.4.2	4.1.1.4.3	4.1.1.4.4
4.1.1.5.1	4.1.1.5.2	4.1.1.5.3	4.1.1.5.4	4.1.1.6.1	4.1.1.6.2	4.1.1.6.3	4.1.1,.6.4
4.1.1.7.1	4.1.1.7.2	4.1.1.7.3	4.1.1.7.4	4.1.1.8.1	4.1.1.8.2	4.1.1.8.3	4.1.1.8.4
4.1.2.1.1	4.1.2.1.2	4.1.2.1.3	4.1.2.1.4	4.1.2.2.1	4.1.2.2.2	4.1.2.2.3	4.1.2.2.4
4.1.2.3.1	4.1.2.3.2	4.1.2.3.3	4.1.2.3.4	4.1.2.4.1	4.1.2.4.2	4.1.2.4.3	4.1.2.4.4
4.1.2.5.1	4.1.2.5.2	4.1.2.5.3	4.1.2.5.4	4.1.2.6.1	4.1.2.6.2	4.1.2.6.3	4.1.2.6.4
4.1.2.7.1	4.1.2.7.2	4.1.2.7.3	4.1.2.7.4	4.1.2.8.1	4.1.2.8.2	4.1.2.8.3	4.1.2.8.4
4.1.3.1.1	4.1.3.1.2	4.1.3.1.3	4.1.3.1.4	4.1.3.2.1	4.1.3.2.2	4.1.3.2.3	4.1.3.2.4
4.1.3.3.1	4.1.3.3.2	4.1.3.3.3	4.1.3.3.4	4.1.3.4.1	4.1.3.4.2	4.1.3.4.3	4.1.3.4.4
4.1.3.5.1	4.1.3.5.2	4.1.3.5.3	4.1.3.5.4	4.1.3.6.1	4.1.3.6.2	4.1.3.6.3	4.1.3.6.4
4.1.3.7.1	4.1.3.7.2	4.1.3.7.3	4.1.3.7.4	4.1.3.8.1	4.1.3.8.2	4.1.3.8.3	4.1.3.8.4
4.1.4.1.1	4.1.4.1.2	4.1.4.1.3	4.1.4.1.4	4.1.4.2.1	4.1.4.2.2	4.1.4.2.3	4.1.4.2.4
4.1.4.3.1	4.1.4.3.2	4.1.4.3.3	4.1.4.3.4	4.1.4.4.1	4.1.4.4.2	4.1.4.4.3	4,1.4.4.4
4.1.4.5.1	4.1.4.5.2	4.1.4.5.3	4.1.4.5.4	4.1.4.6.1	4.1.4.6.2	4.1.4.6.3	4.1.4.6.4
4.1.4.7.1	4.1.4.7.2	4.1.4.7.3	4.1.4.7.4	4.1.4.8.1	4.1.4.8.2	4.1.4.8.3	4.1.4.8.4
4.2.1.1.1	4.2.1.1.2	4.2.1.1.3	4.2.1.1.4	4.2.1.2.1	4.2.1.2.2	4.2.1.2.3	4.2.1.2.4
4.2.1.3.1	4.2.1.3.2	4.2.1.3.3	4.2.1.3.4	4.2.1.4.1	4.2.1.4.2	4.2.1.4.3	4.2.1.4.4
4.2.1.5.1	4.2.1.5.2	4.2.1.5.3	4.2.1.5.4	4.2.1.6.1	4.2.1.6.2	4.2.1.6.3	4.2.1.6.4
4.2.1.7.1	4.2.1.7.2	4.2.1.7.3	4.2.1.7.4	4.2.1.8.1	4.2.1.8.2	4.2.1.8.3	4,2.1.8.4
4.2.2.1.1	4.2.2.1.2	4.2.2.1.3	4.2.2.1.4	4.2.2.2.1	4.2.2.2.2	4.2.2.2.3	4.22.2.4
4.2.2.3.1	4.2.2.3.2	4.2.2.3.3	4.2.2.3.4	4.2.2.4.1	4.2.2.4.2	4.2.2.4.3	4.2.2.4.4
4.2.2.5.1	4.2.2.5.2	4.2.2.5.3	4.2.2.5.4	4.2.2.6.1	4.2.2.6.2	4.2.2.6.3	-4.2.2.6.4
4.2.2.7.1	4.2.2.7.2	4.2.2.7.3	4.2.2.7.4	4.2.2.8.1	4.2.2.8.2	4.2.2.8.3	4.2.2.8.4
4.2.3.1.1	4.2.3.1.2	4.2.3.1.3	4.2.3.1.4	4.2.3.2.1	4.2.3.2.2	4.2.3.2.3	4.2.3.2.4
4.2.3.3.1	4.2.3.3.2	4.2.3.3.3	4.2.3.3.4	4,2.3.4.1	4.2.3.4.2	4.2.3.4.3	4.2.3.4.4
4.2.3.5.1	4.2.3.5.2	4.2.3.5.3	4.2.3.5.4	4.2.3.6.1	4.2.3.6.2	4.2.3.6.3	4.2.3.6.4
4.2.3.7.1	4.2.3.7.2	4.2.3.7.3	4.2.3.7.4	4.2.3.8.1	4.2.3.8.2	4.2.3.8.3	4.2.3.8.4
4.2.4.1.1	4.2.4.1.2	4.2.4.1.3	4.2.4.1.4	4.2.4.2.1	4.2.4.2.2	4.2.4.2.3	4.2.4.2.4
4.2.4.3.1	4.2.4.3.2	4.2.4.3.3	4.2.4.3.4	4.2.4.4.1	4.2.4.4.2	4.2.4.4.3	4.2.4.4.4
4.2.4.5.1	4.2.4.5.2	4.2.4.5.3	4.2.4.5.4	4.2.4.6.1	4.2.4.6.2	' 4.2.4.6.3	4.2.4.6.4
4.2.4.7.1	4.2.4.7.2	4.2.4.7.3	4.2.4.7.4	4.2.4.8.1	4.2,4.8.2	4.2.4.8.3	4.2.4.8.4
4.3.1.1.1	4.3.1.1.2	4.3.1.1.3	4.3.1.1.4	4.3.1.2.1	4.3.1.2.2	4.3.1.2.3	4.3.1.2.4

20 • · · · · · • · · · · ·

4.3.1.3.1	4,3.1.3.2	4.3.1.3.3	4.3.1.3.4	4.3.1.4.1	43.1.4.2	43.1.4.3	43.1.4.4
4.3.1.5.1	4.3.1.5.2	4.3.1.5.3	4.3.1.5.4	4.3.1.6.1	43.1.6.2	43.1.6.3	43.1.6.4
4.3.1.7.1	4.3.1.7.2	4.3.1.7.3	4.3.1.7.4	4.3.1.8.1	4.3.Í.8.2	4.3.1.8.3	43.1.8.4
4.3.2.1.1	4.3.2.1.2	4.3.2.1.3	4.3.2.1.4	43.2.2.1	43.2.2.2	43.2.2.3	4.33.2.4
4.3.2.3.1	4.3.2.3.2	4.3.2.3.3	4.3.2.3.4	43.2.4.1	43.2.4.2	43.2.4.3	43.2.4.4
4.3.2.5.1	4.3.2.5.2	4.3.2.5.3	4.3.2.5.4	43.2.6.1	4.33.6.2	433.63	4.33.6.4
4.3.2.7.1	4.3.2.7.2	4.3.2.7.3	4.3.2.7.4	43.2.8.1	43.2.8.2	43.2.8.3	43.2.8.4 '
4.3.3.1.1	4.3.3.1.2	4.3.3.1.3	4.3.3.1.4	43.3.2.1	4.3.33.2	4.33.2.3	43.3.2.4
4.3.3.3.1	4.3.3.3.2	4.3.3.3.3	4.3.3.3.4	43.3.4.1	43.3.43	4.33.4.3	43.3.4.4
4.3.3.5.1	4.3.3.5.2	4.3.3.5.3	4.3.3.5.4	433.6.1	433.6.2	433.6.3	433.6.4
4.3.3.7.1	4.3.3.7.2	4.3.3.7.3	4.3.3.7.4	43.3.8.1	4.3.3.8.2	4.3.3.83	43.3.8.4
4.3.4.1.1	4.3.4.1.2	4.3.4.1.3	4.3.4.1.4	43.4.2.1	4.3.43.2	43.4.2.3	43.4.2.4
4.3.4.3.1	4.3.4.3.2	4.3.4.3.3	4.3.4.3.4	43.4.4.1	43.4.4.2	43.4.43	43.4.4.4
4.3.4.5.1	4.3.4.5.2	4.3.4.5.3	4.3.4.5.4	43.4.6.1	4.3.4.63	43.4.63	43.4.6.4
4.3.4.7.1	4.3.4.7.2	4.3.4.7.3	4.3.4.7.4	43.4.8.1	43.4.8.2	43.4.8.3	43.4.8.4
4.4.1.1.1	4.4.1.1.2	4.4.1.1.3	4.4.1.1.4	4.4.1.2.1	4.4.13.2	4.4.13.3	4.4.1.2.4
4.4.1.3.1	4.4.1.3.2	4.4.1.3.3	4.4.1.3.4	4.4.1.4.1	4.4.1.4.2	4.4.1.43	4.4.1.4.4
4.4.1.5.1	4.4.1.5.2	4.4.1.5.3	4.4.1.5.4	4.4.1.6.1	4.4.1.6.2	4.4.1.63	4.4.1.6.4
4.4.1.7.1	4.4.1.7.2	4.4.1.7.3	4.4.1.7,4	4.4.1.8.1	4.4.1.8.2	4.4.1.83	4.4.1.8.4
4.4,2.1.1	4.4.2.1.2	4.4.2.1.3	4.4.2.1.4	4.433.1	4.4.23.2	4.43.23	4.433.4
4.4,2.3.1	4.4.2.3.2	4.4.2.3.3	4.4.2.3.4	4.43.4.1	4.43.4.2	4.4.2.43	4.43.4.4
4.4.2.5.1	4.4.2.5.2	4.4.2.5.3	4.4.2.5.4	4.43.6.1	4.43.6.2	4.4.2.63	4.43.6.4
4.4.2.7.1	4.4.2.7.2	4.4.2.7.3	4.4.2.7.4	4.43.8.1	4.43.8.2	4.4.2.83	4.43.8.4
4.4.3.1.1	4.4.3.1.2	4.4.3.1.3	4.4.3.1.4	4.433.1	4.43.2-.2	4.4.3.23	4.4.33.4
4.4.3.3.1	4.4.3.3.2	4.4.3.3.3	4.4.3.3.4	4.43.4.1	4.43.4.2	4.43.43	4.43.4.4
4.4.3.5.1	4.4.3.5.2	4.4.3.5.3	4.4.3.5.4	4.43.6.1	4.43.6.2	4.4.3.63	4.43.6.4
4.4.3.7.1	4.4.3.7.2	4.4.3.7.3	4.4.3.7.4	4.43.8.1	4.43.8.2	4.43.8.3	4.43.8.4
4.4.4.1.1	4.4.4.1.2	4.4.4.1.3	4.4.4.1.4	4.4.43.1	4.4.43.2	4.4.4.23	4.4.43.4
4.4.4.3.1	4.4.4.3.2	4.4.4.3.3	4.4.4.3.4	4.4.4.4.1	4.4.4.4.2	4.4.4.43	4.4.4.4.4
4.4.4.5.1	4.4.4.5.2	4.4.4.5.3	4.4.4.5.4	4.4.4.6.1	4.4.4.6.2	'4.4.4.63	4.4.4.6.4
4.4.4.7.1	4.4.4.7.2	4.4.4.7.-3	4.4.4.7.4	4.4.4.8.1	4.4.4.8.2	4.4.4.8.3	4.4,4,8.4
4.5.1.1.1	4.5.1.1.2	4.5.1.1.3	4.5.1.1.4	4.5.13.1	4.5.13.2	4.5.1.23	4.5.1.2.4

• ·

221

4.5.1.3.1	4,.5.1.3.2	4.5.1.3.3	4.5.1.3.4	4.5.1.4.1	4.5.1.4.2	4.5.1.4.3	4.5.1.4.4
4.5.1.5.1	4.5.1.5.2	4.5.1.5.3	4.5.1.5.4	4.5.1.6.1	4.5.1.6.2	4.5.1.6.3	4.5.1.6.4
4.5.1.7.1	4.5.1.7.2	4.5.1.7.3	4.5.1.7.4	4.5.1.8.1	4.5.1.8.2	4.5.1.8.3	4.5.1.8.4
4.5.2.1.1	4.5-.2.1.2	4.5.2.1.3	4.5.2.1.4	4.5.2.2.1	4.5.2.2.2	4.5.2.2.3	4.5.2.2.4
4.5.2.3.1	4.5.2.3.2	4.5.2.3.3	4.5.2.3.4	4.5.2.4.1	4.5.2.4.2	4.5.2.4.3	4.5.2.4.4
4.5.2.5.1	4.5.2.5.2	4.5.2.5.3	4.5.2.5.4	4.5.2.6.1	4.5.2.6.2	4.5.2.6.3	4.5.2.6.4
4.5.2.7.1	4.5.2.7.2	4.5.2.7.3	4.5.2.7.4	4.5.2.8.1	4.5.2.8.2	4.5.2.8.3	4.5.2.8.4
4.5.3.1.1	4.5.3.1.2	4.5.3.1.3	4.5.3.1.4	4.5.3.2.1	4.5.3.2.2	4.5.3.2.3	4.5.3.2.4
4.5.3.3.1	4.5.3.3.2	4.5.3.3.3	4.5.3.3.4	4.5.3.4.1	4.5.3.4.2	4.5.3.4.3	4.5.3.4.4
4.5.3.5.1	4.5.3.5.2	4.5.3.5.3	4.5.3.5.4	4.5.3.6.1	4.5.3.6.2	4.5.3.6.3	4.5.3.6.4
4.5.3.7.1	4.5.3.7.2	4.5.3.7.3	4.5.3.7.4	4.5.3.8.1	4.5.3.8.2	4.5.3.8.3	4.5.3.8.4
4.5.4.1.1	4.5.4.1.2	4.5.4.1.3	4.5.4.1.4	4.5.4.2.1	4.5.4.2.2	4.5.4.2.3	4.5.4.2.4
4.5.4.3.1	4.5.4.3.2	4.5.4.3.3	4.5.4.3.4	4.5.4.4.1	4.5.4.4.2	4.5.4.4.3	4,5.4.4.4
4.5.4.5.1	4.5.4.5.2	4.5.4.5.3	4.5.4.5.4	4.5.4.6.1	4.5.4.6.2	4.5.4.6.3	4.5.4.6.4
4.5.4.7.1	4.5.4.7.2	4.5.4.7.3	4.5.4.7.4	4.5.4.8.1	4.5.4.8.2	4.5.4.8.3	4.5.4.8.4
4.6.1.1.1	4.6.1.1.2	4.6.1.1.3	4.6.1.1.4	4.6.1.2.1	4.6.1.2.2	4.6.1.2.3	4.6.1.2.4
4.6.1.3.1	4.6.1.3.2	4.6.1.3.3	4.6.1.3.4	4.6.1.4.1	4.6. ϊ.4.2	4.6.1.4.3	4.6.1.4.4
4.6.1.5.1	4.6.1.5.2	4.6.1.5.3	4.6.1.5.4	4.6.1.6.1	4.6.1.6.2	4.6.1.6.3	4.6.1.6.4
4.6.1.7.1	4.6.1.7.2	4.6.1.7.3	4.6.1.7.4	4.6.1.8.1	4.6.1.8.2	4.6.1.8.3	4.6.1.8.4
4.6.2.1,1	4.6.2.1.2	4.6.2.1.3	4.6.2.1.4	4.6.2.2.1	4.6.2.2.2	4.6.2.2.3	4.6.2.2.4
4.6.2.3.1	4.6.2.3.2	4.6.2.3.3	4.6.2.3.4	4.6.2.4.1	4.6.2.4.2	4.6.2.4.3	4.6.2.4.4
4.6.2.5.1	4.6.2.5.2	4.6.2.5.3	4.6.2.5.4	4.6.2.6.1	4.6.2.6.2	4.6.2.6.3	4.6.2.6.4
4.6.2.7.1-	4.6.2.7.2	4.6.2.7.3	4.6.2.7.4	4.6.2.8.1	4.6.2.8.2	4.6.2.8.3	4.6.2.8.4
4.6.3.1.1	4.6.3.1.2	4.6.3.1.3	4.6.3.1.4	4.6.3.2.1	4.6.3.2.2	4.6.3.2.3	4.6.3.2.4
4.6.3.3.1	4.6.3.3.2	4.6.3.3.3	4.6.3.3.4	4.6.3.4.1	4.6.3.4.2	4.6.3.4.3	4.6.3.4.4
4.6.3.5.1	4.6.3.5.2	4.6.3.5.3	4.6.3.5.4	4.6.3.6.1	4.6.3.6.2	4.6.3.6.3	4.6.3.6.4
4.6.3.7.1	4.6.3.7.2	4.6.3.7.3	4.6.3.7.4	4.6.3.8.1	4.6.3.8.2	4.6.3.8.3	4.6.3.8.4
4.6.4.1.1	4.6.4.1.2	4.6.4.1.3	4.6.4.1.4	4.6.4.2.1	4.6.4.2.2	4.6.4.2.3	4.6.4.2.4
4.6.4.3.1	4.6.4.3.2	4.6.4.3.3	4.6.4.3.4	4.6.4.4.1	4.6.4.4.2	4.6.4.4.3	4.6.4.4.4
4.6.4.5.1	4.6.4.5.2	4.6.4.5.3	4.6.4.5.4	4.6.4.6.1	4.6.4.6.2	- 4.6.4.6.3	4.6.4.6.4
4.6.4.7.1	4.6.4.7.2	4.6.4.7.3	4.6.4.7.4	4.6.4.8.1	4.6.4.8.2	4.6.4.8.3	4.6.4.8.4
4.7.1.1.1	4.7.1.1.2	4.7.1.1.3	4.7.1.1.4	4.7.1.2.1	4.7.1.2.2	4.7.1.2.3	4.7.1.2.4

• · · ·

222

• •	. · · « · A	• •	·· • •	• • · •	• ·
• •	• A
•	*	•	•	•	•	•
	• · · ·		··	• · ·		• A

4.7.1.3.1	4.7.1.3.2	4.7.1.3.3 '	4.7.1.3.4	4.7.1.4.1	4.7.1.4.2	4.7.1.4.3	4.7.1.4.4
4.7.1.5.1	4.7.1.5.2	4.7.1.5.3	4.7.1.5.4	4.7.1.6.1	4.7.1.6.2	4.7.1.6.3	4.7.1.6.4
4.7.1.7.1	4.7.1.7.2	4.7.1.7.3	4.7.1.7.4	4.7.1.8.1	4.7.1.8.2	4.7.1.8.3	4.7.1.8.4
4.7.2.1.1	4.7.2.1.2	4.7.2.1.3	4.7.2.1.4	4.7.2.2.1	4.7.2.2.2	4.7.2.2.3	4.7.2.2.4
4.7.2.3.1	4.7.2.3.2	4.7.2.3.3	4.7.2.3.4	4.7.2.4.1	4.7.2.4.2	4.7.2.4.3	4.7.2.4.4
4.7.2.5.1	4.7.2.5.2	4.7.2.5.3	4.7.2.5.4	4.7.2.6.1	4.7.2.6.2	4.7.2.6.3	4.7.2.6.4
4.7.2.7.1	4.7.2.7.2	4.7.2.7.3	4.7.2.7.4	4.7.2.8.1	4.7.2.8.2	4.7.2.8.3	4.7.2.8.4
4.7.3.1.1	4.7.3.1.2	4.7.3.1.3	4.7.3.1.4	4.7.3.2.1	4.7.3.2.2	4.7.3.2.3	4.7.3.2.4
4.7.3.3.1	4.7.3.3.2	4.7.3.3.3	4.7.3.3.4	4.7.3.4.1	4.7.3.4.2	4.7.3.4.3	4.7.3.4.4
4.7.3.5.1	4.7.3.5.2	4.7.3.5.3	4.7.3.5.4	4.7.3.6.1	4.7.3.6.2	4.7.3.6.3	4.7.3.6.4
4.7.3.7.1	4.7.3.7.2	4.7.3.7.3	4.7.3.7.4	4.7.3.8.1	4.7.3.8.2	4.7.3.8.3	4.7.3.8.4
4.7.4.1.1	4.7.4.1.2	4.7.4.1.3	4.7.4.1.4	4.7.4.2.1	4.7.4.2.2	4.7.4.2.3	4.7.4.2.4
4.7.4.3.1	4.7.4.3.2	4.7.4.3.3	4.7.4.3.4	4.7.4.4.1	4.7.4.4.2	4.7.4.4.3	4.7.4.4.4
4.7.4.5.1	4.7.4.5.2	4.7.4.5.3	4.7.4.5.4	4.7.4.6.1	4.7.4.6.2	4.7.4.6.3	4.7.4.6.4
4.7.4.7.1	4.7.4.7.2	4.7.4.7.3	4.7.4.7.4	4.7.4.8.1	4.7.4.8.2	4.7.4.8.3	4.7.4.8.4
4.8.1.1.1	4.8.1.1.2	4.8.1.1.3	4.8.1.1.4	4.8.1.2.1	4.8.1.2.2	4.8.1.2.3	4.8.1.2.4
4.8.1.3.1	4.8.1.3.2	4.8.1.3.3	4.8.1.3.4	4.8.1.4.1	4.8.1.4.2	4.8.1.4.3	4.8.1.4.4
4.8.1.5.1	4.8.1.5.2	4.8.1.5.3	4.8.1.5.4	4.8.1.6.1	,4.8.1.6.2	4.8.1.6.3	4.8.1.6.4
4.8.1.7.1	4.8.1.7.2	4.8.1.7.3	4.8.1.7.4	4.8.1.8.1	4.8.1.8.2	4.8.1.8.3	4.8.1.8.4
4.8.2.1.1	4.8.2.1.2	4.8.2.1.3	4.8.2.1.4	4.8.2.2.1	4.8.2.2.2	4.8.2.2.3	4.8.2.2.4
4.8.2.3.1	4.8.2.3.2	4.8.2.3.3	4.8.2.3.4	4.8.2.4.1	4.8.2.4.2	4.8.2.4.3	4.8.2.4.4
4.8.2.5.1	4.8.2.5.2	4.8.2.5.3	4.8.2.5.4	4.8.2.6.1	4.8.2.6.2	4.8.2.6.3	4.8.2.6.4
4.8.2.7.1	4.8.2.7.2	4.8.2.7.3	4.8.2.7.4	4.8.2.8.1	4.8.2.8.2	4.8.2.8.3	4.8.2.8.4
4.8.3.1.1	4.8.3.1.2	4.8.3.1.3	4.8.3.1.4	4.8.3.2.1	4.8.3.2.2	4.8.3.2.3	4.8.3.2.4
4.S.3.3.1	4.8.3.3.2	4.8.3.3.3	4.8.3.3.4	4.8.3.4.1	4.8.3.4.2	4.8.3.4.3	4.8.3.4.4
4.8.3.5.1	4.8.3.5.2	4.8.3.5.3	4.8.3.5.4	4.8.3.6.1	4.8.3.6.2	4.8.3.6.3	4.8.3.6.4
4.8.3.7.1	4.8.3.7.2	4.8.3.7.3	4.8.3.7.4	4.8.3.8.1	4.8.3.8.2	4.8.3.8.3	4.8.3.8.4
4.8.4.1.1	4.8.4.1.2	4.8.4.1.3	4.8.4.1.4	4.8.4.2.1	4.8.4.2.2	4.8.4.2.3	4.8.4.2.4
4.8.4.3.1	4.8.4.3.2	4.8.4.3.3	4.8.4.3.4	4.8.4.4.1	4.8.4.4.2	4.8.4.4.3	4.8.4.4.4
4.8.4.5.1	4.8.4.5.2	4.8.4.5.3	4.8.4.5.4	4.8.4.6.1	4.8.4.6.2	• 4.8.4.6.3	4.8.4.6.4
4.8.4.7.1	4.8.4.7.2	4.8.4.7.3	4.8.4.7.4	4.8.4.8.1	4.8.4.8.2	4.8.4.8.3	4.8.4.8.4
5.1.1.1.1	5.1.1.1.2	5.1.1.1.3	5.1.1.1.4	5.1.1.2.1	5.1.1.2.2	5.1.1.2.3	5.1.1.2.4

- 00 - .···0 • 0 00·

223

5.1.1.3.1	5.1.1.3.2	5.1.1.3.3	5.1.1.3.4	5.1.1.4.1	5.1.1.4.2	5.1.1.4.3	5.1.1.4.4
5.1.1.5.1	5.1.1.5.2	5.1.1.5.3	5.1.1.5.4	5.1.1.6.1	5.1.1.6.2	5.1.1.6.3	5.1.1.6.4
5.1.1.7.1	5.1.1.7.2	5.1.1.7.3	5.1.1.7.4	5.1.1.8.1	5.1.1.8.2	5.1.1.8.3	5.1.1.8.4
5.1.2.1.1	5.1.2.1.2	5.1.2.1.3	5.1.2.1.4	5.1.2.2.1	5.1.2.2.2	5.1.2.2.3	5.1.2.2.4
5.1.2.3.1	5.1.2.3.2	5-1.2.3.3	5.1.2.3.4	5.1.2.4.1	5.1.2.4.2	5.1.2.4.3	5.1.2.4.4
5.1.2.5.1	5.1.2.5.2	5.1.2.5.3	5.1.2.5.4	5.1.2.6.1	5.1.2.6.2	5.1.2.6.3	5.1.2.6.4
5.1.2.7.1	5.1.2.7.2	5.1.2.7.3	5.1.2.7.4	5.1.2.8.1	5.1.2.8.2	5.1.2.8.3	5.1.2.8.4
5.1.3.1.1	5.1.3.1.2	5.1.3.1.3	5.1.3.1.4	5.1.3.2.1	5.1.3.2.2	5.1.3.2.3	5.1.3.2.4
5.1.3.3.1	5.1.3.3.2	5.1.3.3.3	5.1.3.3.4	5.1.3.4.1	5.1.3.4.2	5.1.3.4.3	5.1.3.4.4
5.1.3.5.1	5.1.3.5.2	5.1.3.5.3	5.1.3.5.4	5.1.3.6.1	5.1.3.6.2	5.1.3.6.3	5.1.3.6.4
5.1.3.7.1	5.1.3.7.2	5.1.3.7.3	5.1.3.7.4	5.1.3.8.1	5.1.3.8.2	5.1.3.8.3	5.1.3.8.4
5.1.4.1.1	5.1.4.1.2	5.1.4.1.3	5.1.4.1.4	5.1.4.2.1	5.1.4.2.2	5.1.4-.2.3	5.1.4.2.4
5.1.4.3.1	5.1.4.3.2	5.1.4.3.3	5.1.4.3.4	5.1.4.4.1	5.1.4.4.2	5.1.4.4.3	5.1.4.4.4
5.1.4.5.1	5.1.4.5.2	5.1.4.5.3	5.1.4.5.4	5.1.4.6.1	5.1.4.6.2	5.1.4.6.3	5.1.4.6.4
5.1.4.7.1	5.1.4.7.2	5.1.4.7.3	5.1.4.7.4	5.1.4.8.1	5.1.4.8.2	5.1.4.8.3	5.1.4.8.4
5.2.1.1.1	5.2.1.1.2	5.2.1.1.3	5.2.1.1.4	5.2.1.2.1	5.2.1.2.2	5.2.1.2.3	5.2.1.2.4
5.2.1.3.1	5.2.1.3.2	5.2.1.3.3	5.2.1.3.4	5.2.1.4.1	5.2.1.4.2	5.2.1.4.3	5.2.1.4.4
5.2.1.5.1	5.2.1.5.2	5.2.1.5.3	5.2.1.5.4	5.2.1.6.1	5.2.1.6.2	5.2.1.6.3	5.2.1.6.4
5.2.1.7.1	5.2.1.7.2	5.2.1.7.3	5.2.1.7.4	5.2:1.8.1	5.2.1.8.2	5.2.1.8.3	5.2.1.8.4
5.2.2.1.1	5.2.2.1.2	5.2.2.1.3	5.2.2.1.4	5.2.2.2.1	5.2.2.2.2	5.2.2.2.3	5.2.2.2.4
5.2.2.3.1	5.2.2.3.2	5.2.2.3.3	5.2.2.3.4	5.2.2.4.1	5.2.2.4.2	5.2.2.4.3	5.2.2.4.4
5.2.2.5.1	5.2.2.5.2	5.2.2.5.3	5.2.2.5.4	5.2.2.6.1	5.2.2.6.2	5.2.2.6.3	5.2.2.6.4
5.2.2.7.1	5.2.2.7.2	5.2.2.7.3	5.2.2.7.4	5.2.2.8.1	5.2.2.8.2	5.2.2.8.3	5.2.2.8.4
5.2.3.1.1	5.2.3.1.2	5.2.3.1.3	5.2.3.1.4	5.2.3.2.1	5.2.3.2.2	5.2.3.2.3	5.2.3.2.4
5.2.3.3.1	5.2.3.3.2	5.2.3.3.3	5.2.3.3.4	5.2.3.4.1	5.2.3.4.2	5.2.3.4.3	5.2.3.4.4
5.2.3.5.1	5.2.3.5.2	5.2.3.5.3	5.2.3.5.4	5.2.3.6.1	5.2.3.6.2	5.2.3.6.3	5.2.3.6.4
5.2.3.7.1	5.2.3.7.2	5.2.3.7.3	5.2.3.7.4	5.2.3.8.1	5.2.3.8.2	5.2.3.8.3	5.2.3.8.4
5.2.4.1.1	5.2.4.1.2	5.2.4.1.3	5.2.4.1.4	5.2.4.2.1	5.2.4.2.2	5.2.4.2.3	5.2.4.2.4
5.2.4.3.1	5.2.4.3.2	5.2.4.3.3	5.2.4.3.4	5.2.4.4.1	5.2.4.4.2	5.2.4.4.3	5.2.4.4.4
5.2.4.5.1	5.2.4.5.2	5.2.4.5.3	5.2.4.5.4	5.2.4.6.1	5.2.4.6.2	' 5.2.4.6.3	5.2.4.6.4
5.2.4.7.1	5.2.4.7.2	5.2.4.7.3	5.2.4.7.4	5.2.4.8.1	5.2.4.8.2.	5.2.4.8.3	5.2.4.8.4
5.3.1.1.1	5.3.1.1.2	5.3.1.1.3	5.3.1.1.4	5.3.1.2.1	5.3.1.2.2	5.3.1.2.3	5.3.1.2.4

224 • · ·«· · • · ·

4» · · • · · • · · · ·· ··

5.3.1.3.1	5.3.1.3.2	5.3.1.3.3	5.3.1.3.4	5.3.1.4.1	5.3.1.42	5.3.1.4.3	5.3.1.4.4
5.3.1.5.1	5.3.1.5.2	5.3.1.5.3	5.3.1.5.4	5.3.1.6.1	5.3.1.62	5.3.1.6.3	5.3.1.6.4
5.3.1.7.1	5.3.1.7.2	5.3.1.7.3	5.3.1.7.4	5.3.1.8.1	5.3.1.8.2	5.3.1.8.3	5.3.1.8.4
5.3.2.1.1	5.3.2.1.2	5.32.1.3	5.32.1.4	5.322.1	5.3222	5.322.3	5.322.4
5.3.2.3.1	5.3.2.3.2	5.32.3.3	5.32.3.4	5.32.4.1	5.32.4.2	5.32.4.3	5.32.4.4
5.3.2.5.1	5.3.2.5.2	5.3.2.5.3	5.32.5.4	5.3.2.6.1	5.32.62	5.32.6.3	5.32.6.4
5.3.2.7.1	5.3.2.7.2	5.32.7.3	5.32.7.4	5.32.8.1	5.32.82	5.32.8.3	5.32.8.4
5.3.3.1.1	5.3.3.1.2	5.3.3.1.3	5.3.3.1.4	5.3.32.1	5.3.3.22	5.3.3.2.3	5.3.3.2.4
5.3.3.3.1	5.3.3.3.2	5.3.3.3.3	5.3.3.3.4	5.3.3.4.1	5.3.3.42	5.3.3.4.3	5.3.3.4.4
5.3.3.5.1	5.3.3.5.2	5.3.3.5.3	5.3.3.5.4	5.3.3.6.1	5.3.3.62	5.3.3.6.3	5.3.3.6.4
5.3.3.7.1	5.3.3.7.2	5.3.3.7.3	5.3.3.7.4	5.3.3.8.1	5.3.3.82	5.3.3.8.3	5.3.3.8.4
5.3.4.1.1	5.3.4.1.2	5.3.4.1.3	5.3.4.1.4	5.3.42.1	5.3.4.22	5.3.42.3	5.3.42.4
5.3.4.3.1	5.3.4.3.2	5.3.4.3.3	5.3.4.3.4	5.3.4.4.1	5.3.4.42	5.3.4.4.3	5.3.4.4.4
5.3.4.5.1	5.3.4.5.2	5.3.4.5.3	5.3.4.5.4	5.3.4.6.1	5.3.4.6.2	5.3.4.6.3	5.3.4.6.4
5.3.4.7.1	5.3.4.72	5.3.4.7.3	5.3.4.7.4	5.3.4.8.1	5.3.4.82	5.3.4.8.3	5.3.4.8.4
5.4.1.1.1	5.4.1.12	5.4.1.1.3	5.4.1.1.4	5.4.12.1	5.4.1.22	5.4.12.3	5.4.12.4
5.4.1.3.1	5.4.1.3.2	5.4.1.3.3-	5.4.1.3.4	5.4.1.4.1	5.4.1.42	5.4.1.4.3	5.4.1.4.4
5.4.1.54	5.4.1.52	5.4.1.5.3	5.4.1.5.4	5.4.1.6.1	5.4.1.62	5.4.1.6.3	5.4.1.6.4
5.4.1.7.1	5.4.1.72	5.4.1.7.3	5.4.1.7.4	5.4.1.8.1	5.4.1.82	5.4.1.8.3	5.4.1.8.4
5.4.2.1.1	5.4.2.12	5.4.2.1.3	5.4.2.1.4	5.4.22.1	5.4.2.2.2	5.42.2.3	5.42.2.4
5.4.2.3.1	5.42.3.2	5.42.3.3	5.42.3.4	5.42.4.1	5.42.42	5,42.4.3	5.42.4.4
5.4.2.5.1	5.42.52	5.42.5.3	5.42.5.4	5.42.6.1	5.42.62	5.42.6.3	5.42.6.4
5.4.2.7.1	5.4.2.7.2	5.42.7.3	5.4.2.7.4	5.42.8.1	5.42.8.2	5.42.8.3	5.42.8.4
5.4.3.1.1	5.4.3.12	5.4.3.1.3	5.4.3.1.4	5.4.32.1	5.4.322	5.4.32.3	5.4.32.4
5.4.3.3.1	5.4.3.32	5.4.3.3.3	5.4.3.3.4	5.4.3.4.1	5.4.3.42	5.4.3.4.3	5.4.3.4.4
5.4.3.5.1	5.4.3.52	5.4.3.5.3	5.4.3.5.4	5.4.3-6.1	5.4.3.62	5.4.3.6.3	5.4.3.6.4
5.4.3.7.1	5.4.3.72	5.4.3.7.3	5.4.3.7.4	5.4.3.3.1	5.4.3.8.2	5.4.3.8.3	5.4.3.8.4
5.4.4.1.1	5.4.4.12	5.4.4.1.3	5.4.4.1.4	5.4.42.1	5.4.4.2.2	5.4.4.2.3	5.4.4.2.4
5.4.4.3.1	5.4.4.32	5.4.4.3.3	5.4.4.3.4	5.4.4.4.1	5.4.4.4.2	5.4.4.4.3	5.4.4.4.4
5.4,4.5.1	5.4.4.52	5.4.4.5.3	5.4.4.5.4	5.4.4.6.1	5.4.4.6.2	5.4.4.6.3	5.4.4.6.4
5.4.4.7.1	5.4.4.72	5.4.4.7.3	5.4.4.7.4	5.4.4.8.1	5.4.4.82	5.4.4.8.3	5.4A8.4
5.5.1.1.1	5.5.1.12	5.5.1.1.3	5.5.1.1.4	5.5.12.1	5.5.122	5.5.12.3	5.5.12.4

225 • 9 ·

• * ·· ····

5.5.1.3.1	5.5.1.3.2	5.5.1.3.3	5.5.1.3.4	5.5.1.4.1	5.5.1.4.2	5.5.1.43	5.5.1.4.4
5.5.1.5.1	5.5.1.5.2	5.5.1.5.3	5.5.1.5.4	5.5.1.6.1	5.5.1.6.2	5.5.1.63	5.5.1.6.4
5.5.1/7.1	5.5.1.7.2	5.5.1.7.3	5.5.1.7.4	5.5.1.8.1	5.5.1.8.2	5.5.1.83	5.5.1.8.4
5.5.2.1.1	5.5.2.1.2	5.5.2.1.3	5.5.2.1.4	5.5.2.2.1	5.5.2.2.2	5.5.2.23	5.5.2.2.4
5.5.2.3.1	5.5.2.3.2	5.5.2.3.3	5.5.2.3.4	5.5.2.4.1	5,5.2.4.2	5.5.2.43	5.5.2.4.4
5.5.2.5.1	5.5.2.5.2	5.5.2.5.3	5.5.2.5.4	5.5.2.6.1	5.5.2.6.2	5.5.2.63	5.5.2.6.4
5.5.2.7.1	5.5.2.7.2	5.5.2.7.3	5.5.2.7.4	5.5.2.8.1	5.5.2.8.2	5.5.2.83	5.5.2.8.4
5.5.3.1.1	5.5.3.1.2	5.5.3.1.3	5.53.1.4	5.5.3.2.1	5.5.3.2.2	5.5.3.2.3	5.53.2.4
5.5.3.3.1	5.5.3.3.2	5.5.3.3.3	5.5.3.3.4	5.53.4.1	5.53.4.2	5.53.4.3	5.53.4.4
5.5.3.5.1	5.5.3.5.2	5.5.3.5.3	5.5.3.5.4	5.53.6.1	5.53.6.2	5.53.63	5.53.6.4
5.5.3.7.1	5.5.3.7.2	5.5.3.7.3	5.5.3.7.4	5.53.8.1	5.53.8.2	5.5.3.83	5.53.8.4
5.5.4.1.1	5.5.4.1.2	5.5.4.1.3	5.5.4.1.4	5.5.4.2.1	5.5.4.2.2	5.5.4.23	5.5.4.2.4
5.5.4.3.1	5.5.4.3.2	5.5.4.3.3	5.5.4.3.4	5.5.4.4.1	5.5.4.4.2	5.5.4.43	5.5.4.4.4
5.5.4.5.1	5.5.4.5.2	5.5.4.5.3	5.5.4.5.4	5.5.4.6.1	5.5.4.6.2	5.5.4.63	5.5.4.6.4
5.5.4.7.1	5.5.4.7.2	5.5.4.7.3	5.5.4.7.4	5.5.4.8.1	5.5.4.8.2	5.5.4.83	5.5.4.8.4
5.6.1.1.1	5.6.1.1.2	5.6.1.1.3	5.6.1.1.4	5.6.1.2.1	5.6.1.2.2	5.6.1.23	5.6.1.2.4
5.6.1.3.1	5.6.1.3.2	5.6.1.3.3	5.6.1.3.4	5.6.1.4.1	5.6.1.4.2	5.6.1.43	5.6.1.4.4
5.6.1.5.1	5.6.1.5.2	5.6.1.5.3	5.6.1.5.4	5.6.1.6.1	5.6.1.6.2	5.6.1.63	5.6.1.6.4
5.6.1.7.1	5.6.1.7.2	5.6.1.7.3	5.6.1.7.4	5.6.1.8.1	5.6.1.8.2	5.6.1.83	5.6.1.8.4
5.6.2.1.1	5.6.2.1.2	5.6.2.1.3	5.6.2.1.4	5.6.2.2.1	5.6.2.2.2	5.6.2.23	5.6.2.2.4
5.6.2.3.1	5.6.2.3.2	5.6.2.3.3	5.6.2.3.4	5.6.2.4.1	5.6.2.4.2	5.6.2..4.3	5.6.2.4.4
5.6.2.5.1	5.6.2.5.2	5.6.2.5.3	5.6.2.5.4	5.6.2.6.1	5.6.2.6.2	5.6.2.63	5.6.2.6.4
5.6.2.7.1	5.6.2.7.2	5.6.2.7.3	5.6.2.7.4	5.6.2.8.1	5.6.2.8.2	5.6.2.83	5.6.2.8.4
5.6.3.1.1	5.6.3.1.2	5.6.3.1.3	5.6.3.1.4	5.63.2.1	5.63.2.2	5.63.2.3	5.63.2.4
5.6.3.3.1	5.6.3.3.2	5.6.3.3.3-	5.6.3.3.4	5.63.4.1	5,63.4.2	5.63.43	5.63.4.4
5.6.3.5.1	5.6.3.5.2	5.6.3.5.3	5.6.3.5.4	5.63.6.1	5.63.6.2	5.63.63	5.63.6.4
5.6.3.7.1	5.6.3.7.2	5.6.3.7.3	5.63.7.4'	5.63.8.1	5.63.8.2	5.63.8.3	5.63.8.4
5.6.4.1.1	5.6.4.1.2	5.6.4.1.3	5.6.4.1.4	5.6.4.2.1	5.6.4.2.2	5.6.4.23	5.6.4.2.4
5.6.4.3.1	5.6.4.3.2	5.6.4.3.3	5.6.4.3.4	5.6.4.4.1	5.6.4.4.2	5.6.4.43	5.6.4.4.4
5.6.4.5.1	5.6.4.5.2	5.6.4.5.3	5.6.4.5.4	5.6.4.6.1	5.6.4.6.2	5.6.4.63	5.6.4.6.4
5.6.4.7.1	5.6.4.7.2	5.6.4.7.3	5.6.4.7.4	5.6.4.8.1	5.6.4.8.2	5.6.4.83	5.6.4.8.4
5.7.1.1.1	5.7.1.1.2	5.7.1.1.3	5.7.1.1.4	5.7.1.2.1	5.7.1.2.2	5.7.1.23	5.7.1.2.4

•9 9999

226

• «

5.7.1.3.1	5.7.1.3.2	5.7.1.3.3	5.7.1.3.4	5.7.1.4.1	5.7.1.4.2	5.7.1.4.3	5.7.1.4.4
5.7.1.5.1	5.7.1.5.2	5.7.1.5.3	5.7.1.5.4	5.7.1.6.1	• 5.7.1.6.2	5.7.-1.6.3	5.7.1.6.4
5.7.1.7.1	5.7.1.7.2'	5.7.1.7.3	5.7.1.7.4	5.7.1.8.1	5.7.1.8.2	5.7.1.8.3	5.7.1.8.4
5.7.2.1.1	5.7.2.1.2'	5.7.2.1.3	5.7.2.1.4	5.7.2.2.1	5.7.2.2.2	5.7.2.2.3	5.7.2.2.4
5.7.2.3.1	5.7.2.3.2	5.7.2.3.3	5.7.2.3.4	5.7.2.4.1	5.7.2.4.2	5.7.2.4.3	5.7.2.4.4
5.7.2.5.1	5.7.2.5.2	5.7.2.5.3	5.7.2.5.4	5.7.2.6.1	5.7.2.6.2	5.7.2.6.3	5.7.2.6.4
5.7.2.7.1	5.7.2.7.2	5.7.2.7.3	5.7.2.7.4	5.7.2.8.1	5.7.2.8.2	5.7.2.8.3	5.7.2.8.4
5.7.3.1.1	5.7.3.1.2	5.7.3.1.3	5.7.3.1.4	5.7.3.2.1	5.7.3.2.2	5.7.3.2.3	5.7.3.2.4
5.7.3.3.1	5.7.3.3.2	5.7.3.3.3	5.7.3.3.4	5.7.3,4.1	5.7.3.4.2	5.7.3.4.3	-5.7.3.4.4
5.7.3.5.1	5.7.3.5.2	5.7.3.5.3	5.7.3.5.4	5.7.3.6.1	5.7.3.6.2	5.7.3.6.3	5.7.3.6.4
5.7.3.7.1	5.7.3.7.2	5.7.3.7.3	5.7.3.7.4	5.7.3.8.1	5.7.3.8.2	5.7.3.8.3	5.7.3.8.4
5.7.4.1.1	5.7.4.1.2	5.7.4.1.3	5.7.4.1.4	5.7.4.2.1	5.7.4.2.2	5.7.4.2.3	5.7.4.2.4
5.7.4.3.1	5.7.4.3.2	5.7.4.3.3	5.7.4.3.4	5.7.4.4.1	5.7.4.4.2	5.7.4.4.3	5.7.4.4.4
5.7.4.5.1	5.7.4.5.2	5.7.4.5.3	5.7.4.5.4	5.7 A 6.1	5.7.4.6.2	5.7.4.6.3	5.7.4.6.4
5.7.4.7.1	5.7,4.7.2	5.7.4.7.3	5.7.4.7.4	5.7.4.8.1	5.7.4.8.2	5.7.4.8.3	5.7.4.8.4
5.8.1.1.1	5.8.1.1.2	5.8.1.1.3	5.8.1.1.4	5.8.1.2.1	5.8.1.2.2	5.8.1.2.3	5.8.1.2.4
5.8.1.3.1	5.8.1.3.2	5.8.1.3.3	5.8.1.3.4	5.8.1.4.1	5.8.1.4.2	5.8.1.4.3	5.8.1.4.4
5.8.1.5.1	5.8.1.5.2	5.8.1.5.3	5.8.1.5.4	5.8.1.6.1	5.8.1.6.2	5.8.1.6.3	5.8.1.6.4
5.8.1.7.1	5.8.1.7.2	5.8.1.7.3	5.8.1.7.4	5.8.1.8.1	5.8.1.8.2	5.8.1.8.3	5.8.1.8.4
5.8.2.1.1	5.8.2.1.2	5.8.2.1.3	5.8.2.1.4	5.8.2.2.1	5.8.2.2.2	5.8.2.2.3	5.8.2.2.4
5.8.2.3.1	5.8.2.3.2	5.8.2.3.3	5.8.2.3.4	5.8.2.4.1	5.8.2.4.2	5.8.2.4.3	5.8.2.4.4
5.8.2.5.1	5.8.2.5.2	5.8.2.5.3	5.8.2.5.4	5.8.2.6.1	5.8.2.6.2	5.8.2.6.3	5.8.2.6.4
5.8.2.7.1	5.8.2.7.2	5.8.2.7.3	5.8.2.7.4	5.8.2.8.1	5.8.2.8.2	5.8.2.8.3	5.8.2.8.4
5.8.3.1.1	5.8.3.1.2	5.8.3.1.3	5.8.3.1.4	5.8.3.2.1	5.8.3.2.2	5.8.3.2.3	5.8.3.2.4
5.8.3.3.1	5.8.3.3.2	5.8.3.3.3	5.8.3.3.4	5.8.3.4.1	5.8.3.4.2	5.8.3.4.3	5.8.3.4.4
5.8.3.5.1	5.8.3.5.2	5.8.3.5.3	5.8.3.5.4	5.8.3.6.1	5.8.3.6.2	5.8.3.6.3	5.8.3.6.4
5.8.3.7.1	5.8.3.7.2	5.8.3.7.3	5.8.3.7.4	5.8.3.8.1	5.8.3.8.2	5.8.3.8.3	5.8.3.8.4
5.8.4.1.1	5.8.4.1.2	5.8.4.1.3	5.8.4.1.4	5.8.4.2.1	5.8.4.2.2	5.8.4.2.3	5.8.4.2.4
5.8.4.3.1	5.8.4.3.2	5.8.4.3.3	5.8.4.3.4	5.8.4.4.1	5.8.4.4.2	5.8.4.4.3	5.8.4.4.4
5.8.4.5.1	5.8.4.5.2	5.8.4.5.3	5.8.4.5.4	5.8.4.6.1	5.8.4.6.2	-5.8.4.6.3	5.8.4.6.4
5.8.4.7.1	5.8.4.7.2	5.8.4.7.3	5.8.4.7.4	5.8.4.8.1	5.8.4.8.2	5.8.4.8.3	5.8.4.8.4
6.1.1.1.1	6.1.1.1.2	6.1.1.1.3	6.1.1.1.4	6.1.1.2.1	6.1.1.2.2	6.1.1.2.3	6.1.1.2.4

227 • · ·· · ·· · • · · « ···· 9 9 • · 9 »99 99

9 9 '99 9 ”999

9999 99 999 ·· 99

6.1.1.3.1	6.1.1.3.2	6.1.1.3.3	6.1.1.3.4	6.1.1.4.1	6.1.1.4.2	6.1.1.4.3	6.1.1.4.4
6.1.1.5.1	6.1.1.5.2	6.1.1.5.3	6.1.1.5.4	6.1.1.6.1	6.1.1.6.2	6.1.1.6.3	6.1.1.6.4
6.1.1.7.1	6.1.1.7.2	6.1.1.7.3	6.1.1.7.4	6.1.1.8.1	6.1.1.8.2	6.1.1.8.3	6.1.1.8.4
6.1.2.1.1	6.1.2.1.2	6.1.2.1.3	6.1.2.1.4	6.1.2.2.1	6.1.2.2.2	6.1.2.2.3	6.1.2.2.4
6.1.2.3.1	6.1.2.3.2	6.1.2.3.3	6.1.2.3.4	6.1.2.4.1	6.1.2.4.2	6.1.2.4.3	6.1.2.4.4
6.1.2.5.1	6.1.2.5.2	6.1.2.5.3	6.1.2.5.4	6.1.2.6.1	6.1.2.6.2	6.1.2.6.3	6.1.2.6.4
6.1.2.7.1	6.1.2.7.2	6.1.2.7.3	6.1.2.7.4	6.1.2.8.1	6.1.2.8.2	6.1.2.8.3	6.1.2.8.4
6.1.3.1.1	6.1.3.1.2	6.1.3.1.3	6.1.3.1.4	6.1.3.2.1	6.1.3.2.2	6.1.3.2,3.	6.1.3.2.4
6.1.3.3.1	6.1.3.3.2	6.1.3.3.3	6.1.3.3.4	6.1.3.4.1	6.1.3.4.2	6.1.3.4.3'	6.1.3.4.4
6.1.3.5.1	6.1.3.5.2	6.1.3.5.3	6.1.3.5.4	6.1.3.6.1	6.1.3.6.2	6.1.3.6.3	6.1.3.6.4
6.1.3.7.1	6.1.3.7.2	6.1.3.7.3	6.1.3.7.4	6.1.3.8.1	6.1.3.8.2	6.1.3.8.3	6.1.3.8.4
6.1.4.1.1	6.1.4.1.2	6.1.4.1.3	6.1.4.1.4	6.1.4.2.1	6.1.4.2.2	6.1.4.2.3	6.1.4.2.4
6.1.4.3.1	6.1.4.3.2	6.1.4.3.3	6.1.4.3.4	6.1.4.4.1	6.1.4.4.2	6.1.4.4.3	6.1.4.4.4
6.1.4.5.1	6.1.4.5.2	6.1.4.5.3	6.1.4.5.4	6.1.4.6.1	6.1.4.6.2	6.1.4.6.3	6.1.4.6.4
6.1.4.7.1	6.1.4.7.2	6.1.4.7.3	6.1.4.7.4	6.1.4.8.1	6.1.4.8.2	6.1.4.8.3	6.1.4.8.4
6.2.1.1.1	6.2.1.1.2	6.2.1.1.3	6.2.1.1.4	6.2.1.2.1	6.2.1.2.2	6.2.1.2.3	6.2.1.2.4
6.2.1.3.1	6.2.1.3.2	6.2.1.3.3	6.2.1.3.4	6.2.1.4.1	6.2.1.4.2	6.2.1.4.3	6.2,1.4.4
6.2.1.5.1	6.2.1.5.2	6.2.1.5.3	6.2.1.5.4	6.2.1.6.1	6.2.1.6.2	6.2.1.6.3	6.2.1.6.4
6.2.1.7.1	6.2.1.7.2	6.2.1.7.3	6.2.1.7.4	6.2.1.8.1	6.2.1.8.2	6.2.1.8.3	6.2.1.8.4'
6.2.2.1.1	6.2.2.1.2	6.2.2.1.3	6.2.2.1.4	6.2.2.2.1	6.2.2.2.2	6.2.2.2.3	6.2.2.2.4
6.2.2.3.1	6.2.2.3.2	6.2.2.3.3	6.2.2.3.4	6.2.2.4.1	6.2.2.4.2	6.2.2.4.3	6.2.2.4.4
6.2.2.5.1	6.2.2.5.2	6.2.2.5.3	6.2,2.5.4	6.2.2.6.1	6.2.2.6.2	6.2.2.6.3	6.2.2.6.4
6.2.2.7.1	6.2.2.7.2	6.2.2.7.3	6.2.2.7.4	6.2.2.8.1	6.2.2.8.2	6.2.2.8.3	6.2.2.8.4
6.2.3.1.1	6.2.3.1.2	6.2.3.1.3	6.2.3.1.4	6.2.3.2.1	6.2.3.2.2	6.2.3.2.3	6.2.3.2.4
6.2.3.3.1	6.2.3.3.2	6.2.3.3.3	6.2.3.3.4	6.2.3.4.1	6.2.3.4.2	6.2.3.4.3	6.2.3.4.4
6.2.3.5.1	6.2.3.5.2	6.2.3.5.3	6.2.3.5.4	6.2.3.6.1	6.2.3.6.2	6.2.3.6.3	6.2.3.6.4
6.2.3.7.1	6.2.3.7.2	6.2.3.7.3	6.2.3.7.4	6.2.3.8.1	6.2.3.8.2	6.2.3.8.3	6.2.3.8.4
6.2.4.1.1	6.2.4.1.2	6.2.4.1.3	6.2.4.1.4	6.2.4.2.1	6.2.4.2.2	6.2.4.2.3	6.2.4.2.4
6.2.4.3.1	6.2.4.3.2	6.2.4.3.3	6.2.4.3.4	6.2.4.4.1	6.2.4.4.2	6.2.4.4.3	6.2.4.4.4
6.2.4.5.1	6.2.4.5.2	6.2.4.5.3	6.2.4.5.4	6.2.4.6.1	6.2.4.6.2	6.2.4.6.3	6.2.4.6.4
6.2.4.7.1	6.2.4.7.2	6.2.4.7.3	6.2.4.7.4	6.2.4.8.1	6.2.4.8.2	6.2.4.8.3	6.2.4.8.4
6.3.1.1.1	6.3.1.1.2	6.3.1.1.3	6.3.1.1.4	6.3.1.2.1	6.3.1.2.2	6.3.1.2.3	6.3.1.2.4

•· ····

228 ·» ·· ·· • · · · · ·

9 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9999 99

9 9

..9 9 9

9 9 9

99

6.3.1.3.1	6.3.1.3.2	6.3.1.3.3	6.3.1.3.4	6.3.1.4.1	6.3.1.4.2	6.3.1.4.3	6.3.1.4.4
6.3.1.5.1	6.3.1.5.2	6.3.1.5.3	6.3.1.5.4	6.3.1.6.1	6.3.1.6.2	6.3.1.6.3	6.3.1.6.4
6.3.1.7.1	6.3.1.7.2	6.3.1.7.3	6.3.1.7.4	6.3.1.8.1	6.3.1.8.2	6.3.1.8.3	6.3.1.8.4
6.3.2.1.1	6.3.2.1.2	6.3.2.1.3	6.3.2.1.4	6.3.2.2.1	6.3.2.2.2	6.3.2.2.3	6.3.2.2.4
6.3.2.3.1	6.3.2.3.2	6.3.2.3.3	6.3.2.3.4	6.3.2.4,1	6.3.2.4.2	6.3.2.4.3	6.3.2.4.4
6.3.2.5.1	6.3.2.5.2	6.3.2.5.3	6,3.2.5.4	6.3.2.6.1	6.3.2.6.2	6.3.2.6.3	6.3.2.6.4
6.3.2.7.1	6.3.2.7.2	6.3.2.7.3	6.3.2.7.4	6.3.2.8.1	6.3.2.8.2	6.3.2.8.3	6.3.2.8.4
6.3.3.1.1	6.3.3.1.2	6.3.3.1.3	6.3.3.1.4	6.3.3.2.1	6.3.3.2.2	6.3.3.2.3	6.3.3.2.4
6.3.3.3.1	6.3.3.3.2	6.3.3.3.3	6.3.3.3.4	6.3.3.4.1	6.3.3.4.2	6.3.3.4.3	6.3.3.4.4
6.3.3.5.1	6.3.3.5.2	6.3.3.5.3	6.3.3.5.4	6.3.3.6.1	6.3.3.6.2	6.3.3.6.3	6.3.3.6.4
6.3.3.7.1	6.3.3.7.2	6.3.3.7.3	6.3.3.7.4	6.3.3.8.1	6.3.3.8.2	6.3.3.8.3	6.3.3.8.4
6.3.4.1.1	6.3.4.1.2	6.3.4.1.3	6.3.4.1.4	6.3.4.2.1	6.3.4.2.2	6.3.4.2.3	6.3.4.2.4
6.3.4.3.1	6.3.4.3.2	6.3.4.3.3	6.3.4.3.4	6.3.4.4.1	6.3.4.4.2	6.3.4.4.3	6.3.4.4.4
6.3.4.5.1	6.3.4.5.2	6.3.4.5.3	6.3.4.5.4	6.3.4.6.1	6.3.4.6.2	6.3.4.6.3	6.3.4.6.4
6.3.4.7.1	6.3.4.7.2	6.3.4.7.3	6.3.4.7.4	6.3.4.8.1	6.3.4.8.2	6.3.4.8.3	6.3.4.8.4
6.4.1.1.1	6.4.1.1.2	6.4.1.1.3	6.4.1.1.4	6.4.1.2.1	6.4.1.2.2	6.4.1.2.3	6.4.1.2.4
6.4.1.3.1	6.4.1.3.2	6.4.1.3.3	6.4.1.3.4	6.4.1.4.1	6.4.1.4.2	6.4.1.4.3	6.4.1.4.4
6.4.1.5.1	6.4.1.5.2	6.4.1.5.3	6.4.1.5.4	6.4.1.6.1	6.4.1.6.2	6.4.1.6.3	6.4.1.6.4
6.4.1.7.1	6.4.1.7.2	6.4.1.7.3	6.4.1.7.4	6.4.1.8.1	6.4.1.8.2	6.4.1.8.3	6.4.1.8.4
6.4.2.1.1	6.4.2.1.2	6.4.2.1.3	6.4.2.1.4	6.4.2.2.1	6.4.2.2.2	6.4.2.2.3	6.4.2.2.4
6.4.2.3.1	6.4.2.3.2	6.4.2.3.3	6.4.2.3.4	6.4.2.4.1	6.4.2.4.2	6.4.2.4.3	6.4.24.4
6.4.2.5.1	6.4.2.5.2	6.4.2.5.3	6.4.2.5.4	6.4.2.6.1	6.4.2.6.2	6.4.2.6.3	6.42.6.4
6.4.2.7.1	6.4.2.7.2	6.4.2.7.3	6.4.2.7.4	6.4.2.8.1	6.4.2.8.2	6.4.2.8.3	6.4.2.8.4
6.4.3.1.1	6.4.3.1.2	6.4.3.1.3	6.4.3.1.4	6.4.3.2.1	6.4.3.2.2	6.4.3.2.3	6.4.3.2.4
6.4.3.3.1	6.4.3.3.2	6.4.3.3.3	6.4.3.3.4	6.4.3.4.1	6.4.3.4.2	6.4.3.4.3	6.4.3.4.4
6.4.3.5.1	6.4.3.5.2	6.4.3.5.3	6.4.3.5.4	6.4.3.6.1	6.4.3.6.2	6.4.3.6.3	6.4.3.6.4
6.4.3.7.1	6.4.3.7.2	6.4.3.7.3	6.4.3.7.4	6.4.3.8.1	6.4.3.8.2	6.4.3.8.3	6.4.3.8.4
6.4.4.1.1	6.4.4.1.2	6.4.4.1.3	6.4.4.1.4	6.4.4.2.1	6.4.4.2.2	6.4.4.2,3	6.4.4.2.4
6.4.4.3.1	6.4.4.3.2	6.4.4.3.3	6.4.4.3.4	6.4.4.4.1	6.4.4.4.2	6.4.4.4.3	6.4.4.4.4
6.4.4.5.1	6.4.4.5.2	6.4.4.5.3	6.4.4.5.4	6.4.4.6.1	6.4.4.6.2	6.4.4.6.3	6.4.4.6.4
6.4.4.7.1	6.4.4.7.2	6.4.4.7.3	6.4.4.7.4	6.4.4.8.1	6.4.4.8.2	6.4.4.8.3	6.4.4.8.4
6.5.1.1.1	6.5.1.1.2	6.5.1.1.3	6.5.1.1.4	6.5.1.2.1	6.5.1.2.2	6.5.1.2.3	6.5.1.2.4

·· ····

229

99 ·9 •999 9

9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9

9999 99

6.5.1.3.1	6.5.1.3.2	6.5.1.3.3	6.5.13.4	6.5.1.4.1	6.53.4.2	6.5.1.43	6.53.4:4
6.5.1.5.1	6.5.1.5.2	6.53.53	6.53.5.4	6.5.1.63	6.53.6.2	6.53.63	6.53.6.4
6.5.1.7.1	6.5.1.7.2	6.5.1.7.3	6.5.1.7.4	6.5.1.83	6.53.8.2	6.5.1.83	6.53.8.4
6.5.2.1.1	6.5.2.1.2	6.5.2.1.3	6.5.2.1.4	6.5.2.23	6.5.2.2.2	6.5.2.23	6.5.2.2.4
6.5.2.3.1	6.5.2.3.2	6.5.2.3.3	6.5.23.4	6.5.2.43	6.5.2.4.2	6.5.2.4.3	6.5.2.4.4
6.5.2.5.1	6.5.2.5.2	6.5.2.5.3	6.5.2.5.4	6.5.2.63	6.5.2.6.2	6.5.2.63	6.5.2.6.4
6.5.2.7.1	6.5.2.7.2	6.5.2.7.3	6.5.2.7.4	6.5.2.83	6.5.2.8.2	6.5.2.83	6.5.2.8.4
6.5.3.13	6.5.3.1.2	6.5.3.1.3	6.53.1.4	6.53.2.1	6.53.2.2	6.53.2.3	6.53.2.4
6.5.3.3.1	6.5.3.3.2	6.5.3.3.3	6.533.4	6.53.43	6.53.4.2	6.53.43	6.53.4.4
6.5.3.5.1	6.5.3.5.2	6.5.3.5.3	6.53.5.4	6.53.6.1	6.53.6.2	6.53.63	6.53.6.4
6.5.3.7.1	6.5.3.7.2	6.5.3.73	6.53.7.4	6.53.8.1	6.53.8.2	6.53.83	6.53.8.4
6.5.4.1.1	6.5.4.1.2	6.5.4.1.3	6.5.4.1.4	6.5.4.23	6.5.4.2.2	6.5.4.23	6.5.4.2.4
6.5.4.3.1	6.5.4.3.2	6.5.4.3.3	6.5.43.4	6.5.4.43	6.5.4.4.2	6.5.4.4.3	6.5.4.4.4
6.5.4.5.1	6.5.4.5.2	6.5.4.5.3	6.5.4.5.4	6.5.4.63	6.5.4.6.2	6.5.4.63	6.5.4.6.4
6.5.4.7.1	6.5.4.7.2	6.5.4.73	6.5.4.7.4	6.5.4.83	6.5.4.8.2	6.5.4.83	6.5.4.8.4
6.6.1.1.1	6.6.1.1.2	6.6.1.13	6.6.1.1.4	6.6.1.23	6.63.2.2	6.63.2.3	6.63.2.4
6.6.1.3.1	6.6.1.3.2	6.6.133	6.6.13.4	6.6.1.43	6.63.4.2	6.6.1.43	6.63.4.4
6.6.1.5.1	6.6.1.5.2	6.6.1.53	6.6.1.5.4	6.6.1.63	6.63.6.2	6.6.1.63	6.63.6.4
6.6.1.7.1	6.6.1.7.2	6.6.1.73	6.6.1.7.4	6.6.1.83	6.63.8.2	6.63.8.3	6.63.8.4
6.6.2.1.1	6.6.2.1.2	6.6.2.13	6.6.2.1.4	6.6.2.23	6.6.2.2.2	6.6.2.23	6.6.2.2.4
6.6.2.3.1	6.6.23.2	6.6.233	6.6.23.4	6.6.2.43	6.6.2.4.2	6.6.2.43	6.6.2.4.4
6.6.2.53	6.6.2.5.2	6.6.2.53	6.6.2.5.4	6.6.2.63	6.6.2.6.2	6.6.2.63	6.6.2.6.4
6.6.2.7.1	6.6.2.7.2	6.6.2.73	6.6.2.7.4	6.6.2.83	6.6.2.8.2	6.6.2.83	6.6.2.8.4
6.6.3.1.1	6.6.3.1.2	6.63.13	6.63.1.4	6.63.2.1	6.63.2.2	6.63.2.3	6.63.2.4
6.6.3.3.1	6.6.3.3.2	6.63.3.3	6.633.4	6.63.4.1	6.63.4.2	6.63.43	6.63.4.4
6.6.3.5.1	6.6.3.5.2	6.63.53	6.63.5.4	6.63.6.1	6.63.6.2	6.63.63	6.63.6.4
6.6.3.7.1	6.6.3.7.2	6.63.73	6.63.7.4	6.63.8.1	6.63.8.2	6.63.83	6.63.8.4
6.6.4.1.1	6.6.4.1.2	6.6.4.13	6.6.4.1.4	6.6.4.23	6.6.4.2.2	6.6.4.23	6.6.4.2.4
6.6.4.3.1	6.6.4.3.2	6:6.4.33	6.6.43.4	6.6.4.43	6.6.4.4.2	6.6.4.43	6.6.4.4.4
6.6.4.53	6.6.4.5.2	6.6.4.53	6.6.4.5.4	6.6.4.63	6.6.4.6.2	• 6.6.4.63	6.6.4.6.4
6.6.4.7.1	6.6.4.7.2	6.6.4.73	6.6.4.7.4	6.6.4.83	6.6.4.8.2	6.6.4.83	6.6.4.8.4

9444

4

4 4 9

94 • ·

230 «· ·· ·* • 9 4 9 9 9

4 4 4 4

4 4 4 4 4

-9 4 4 4

9494 44

6.7.1.1.1-	6.7.1.1.2	6.7.1.1.3	6.7.1.1.4	6.7.1.2.1	6.7.1.2.2	6.7.1.2.3	6.7.1.2.4
6.7.1.3.1	6.7.1.3.2	6.7.1.3.3	6.7.1.3.4	6.7.1.4.1	6.7.1.4.2	6.7.1.4.3	6.7.1.4.4
6.7.1.5.1	6.7.1.5.2	6.7.1.5.3	6.7.1.5.4	6.7.1.6.1	6.7.1.6.2	6.7.1.6.3	6.7.1.6.4
6.7.1.7.1	6.7.1.7.2	6.7.1.7.3	6.7.1.7.4	6.7.1.8.1	6.7.1.8.2	6.7.1.8.3	6.7.1.8.4
6.7.2.1.1	6.7.2.1.2	6.7.2.1.3	6.7.2.1.4	6.7.2.2.1	6.7.2.2.2	6.7.2.2.3	6.7.2.2.4
6.7.2.3.1	6.7.2.3.2	6.7.2.3.3	6.7.2.3.4	6.7.2.4.1	6.7.2.4.2	6.7.2.4.3	6.7.2.4.4
6.7.2.5.1	6.7.2.5.2	6.7.2.5.3	6.7.2.5.4	6.7.2.6.1	6.7.2.6.2	6.7.2.6.3	6.7.2.6.4
6.7.2.7.1	6.7.2.7.2	6.7.2.7.3	6.7.2.7.4	6.7.2.8.1	6.7.2.8.2	6.7.2.8.3	6.7.2.8.4
6.7.3.1.1	6.7.3.1.2	6.7.3.1.3	6.7.3.1.4	6.7.3.2.1	6.7.3.2.2	.6.7.3.2.3	6.7.3.2.4
6.7.3.3.1	6.7.3.3.2	6.7.3.3.3	6.7.3.3.4	6.7.3.4.1	6.7.3.4.2	6.7.3.4.3	6.7.3.4.4
6.7.3.5.1	6.7.3.5.2	6.7.3.5.3	6.7.3.5.4	6.7.3.6.1	6.7.3.6.2	6.7.3.6.3	6.7.3.6.4
6.7.3.7.1	6.7.3.7.2	6.7.3.7.3	6.7.3.7.4	6.7.3.8.1	6.7.3.8.2	6.7.3.8.3	6.7.3.8.4
6.7.4.1.1	6.7.4.1.2	6.7.4.1.3	6.7.4.1.4	6.7.4.2.1	6.7.4.2.2	6.7.4.2.3	6.7.4.2.4
6.7.4.3.1	6.7.4.3.2	6.7.4.3.3	6.7.4.3.4	6.7.4.4.1	6.7.4.4.2	6.7.4.4.3	6.7.4.4.4
6.7.4.5.1	6.7.4.5.2	6.7.4.5.3	6.7.4.5.4	6.7.4.6.1	6.7.4.6.2	6.7.4.6.3	6.7.4.6.4
6.7.4.7.1	6.7.4.7.2	6.7.4.7.3	6.7.4.7.4	6.7.4.8.1	6.7.4.8.2	6.7.4.8.3	6.7.4.8.4
6.8.1.1.1	6,8.1.1.2	6.8.1.1.3	6.8.1.1.4	6.8.1.2.1	6.8.1.2.2	6.8.1.2.3	6.8.1.2.4
6.8.1.3.1	6.8.1.3.2	6.8.1.3.3	6.8.1.3.4	6.8.1.4.1	6.8.1.4.2	6.8.1.4.3	6.8.1.4.4
6.8.1.5.1	6.8.1.5.2	6.8.1.5.3	6.8.1.5.4	6.8.1.6.1	6.8.1.6.2	6.8.1.6.3	6.8.1.6.4
6.8.1.7.1	6.8.1.7.2,	6.8.1.7.3	6.8.1.7.4	6.8.1.8.1	6.8.1.8.2	6.8.1.8.3	6.8.1.8.4
6.8.2.1.1	6.8.2.1.2	6.8.2.1.3	6.8.2.1.4	6.8.2.2.1	6.8.2.2.2	6.8.2.2.3	6.8.2.2.4
6.8.2.3.1	6.8.2.3.2	6.8.2.3.3	6.8.2.3.4	6.8.2.4.1	6.8.2.4.2	6.8.2.4.3	6.8.2.4.4
6.8.2.5.1	6.8.2.5.2	6.8.2.5.3	6.8.2.5.4	6.8.2.6.1	6.8.2.6.2	6.8.2.6.3	6.8.2.6.4
6.8.2.7.1	6.8.2.7.2	6.8.2.7.3	6.8.2.7.4	6.8.2.8.1	6.8.2.8.2	6,8.2.8.3	6.8.2.8.4
6.8.3.1.1	6.8.3.1.2	6.8.3.1.3	6.8.3.1.4	6.8.3.2.1	6.8.3.2.2	6.8.3.2.3	6.8.3.2.4
6.8.3.3.1	6.8.3.3.2	6.8.3.3.3	6Λ3.3.4	6.8.3.4.1	6.8.3.4.2	6.8.3.4.3	6.8.3.4.4
6.8.3.5.1	6.8.3.5.2	6.8.3.5.3	6.8.3.5.4	6.8.3.6.1	6.8.3.6.2	6.8.3.6.3	6.8.3.6.4
6.8.3.7.1	6.8.3.7.2	6.8.3.7.3	6.8.3.7.4	6.8.3.8.1	6.8.3.8.2	6.8.3.8.3	6.8.3.8.4
6.8.4.1.1	6.8.4.1.2	6.8.4.1.3	6.8.4.1.4	6.8.4.2.1	6.8.4.2.2	6.8.4.2.3	6.8.4.2.4
6.8.4.3.1	6.8.4.3.2	6.8.4.3.3	6.8.4.3.4	6.8.4.4.1	6.8.4.4.2	' 6.8.4.4.3	6.8.4.4.4
6.8.4.5.1	6.8.4.5.2	6.8.4.5.3	6.S.4.5.4	6.8.4.6.1	6.8.4.6.2	6.8.4.6.3	6.8.4.6.4
6.8.4.7.1	6.8.4.7.2	6.8.4.7.3	6.8.4.7.4	6.8.4.8.1	6.8.4.8.2	6.8.4.8.3	6.8.4.8.4

·· • 9 « « · • 9 ···

231 «9 • · « • · * ·· ·««· ·· ·· ··«· • · «

9 9

9 · • 9 9 « ·· 99'

7.1.1.1.1	7.1.1.1.2	7.1.1.1.3	7.1.1.1.4	7.1.1.2.1	7.1.1.2.2	7.1.1.2.3	7.1.1.2.4
7.1.1.3.1	7.1.1.3.2	7.1.1.3.3	7.1.1.3.4	7.1.1.4.1	7.1.1.4.2	7.1.1.4.3	7.1.1.4.4
7.1.1.5.1	7.1.1.5,2	7.1.1.5.3	7.1.1.5.4	7.1.1.6.1	7.1.1.6.2	7.1.1.6.3	7.1.1.6.4
7.1.1.7.1	7.1.1.7.2	7.1.1.7.3	7.1.1.7.4	7.1.1.8.1	7.1.1.8.2	7.1.1.8.3	7.1.1.8.4
7.1.2.1.1	7.1.2.1.2	7.1.2.1.3	7.1.2.1.4	7.1.2.2.1	7.1.2.2.2	7.1.2.2.3	7.1.2.2.4
7.1.2.3.1	7.1.2.3.2	7.1.2.3.3	7.1.2.3.4	7.1.2.4.1	7.1.2.4.2	7.1.2.4.3	7.1.2.4.4
7.1.2.5.1	7.1.2.5.2	7.1.2.5.3	7.1.2.5.4	7.1.2.6.1	7.1.2.6.2	7.1.2.6.3	7.1.2.6.4
7.1.2.7.1	7.1.2.7.2	7.1.2.7.3	7.1.2.7.4	7.1.2.8.1	7.1.2.8.2	7.1.2.8.3	7.1.2.8.4
7.1.3.1.1	7.1.3.1.2	7.1.3.1.3	7.1.3.1.4	7.1.3.2.1	7.1.3.2.2	7.1.3.2.3	7.1.3.2.4
7.1.3.3.1	7.1.3.3.2	7.1.3.3.3	7.1.3.3.4	7.1.3.4.1	7.1.3.4.2	7.1.3.4.3	7.1.3.4.4
7.1.3.5.1	7.1.3,5.2	7.1.3.5.3	7.1.3.5.4	7.1.3.6.1	7.1.3.6.2	7.1.3.6.3	7.1.3.6.4
7.1.3.7.1	7.1.3.7.2	7.1.3.7.3	7.1.3.7.4	7.1.3.8.1	7.1.3.8.2	7.1.3.8.3	7.1.3.8.4
7.1.4.1.1	7.1.4.1.2	7.1.4.1.3	7.1.4.1.4	7.1.4.2.1	7.1.4.2.2	7.1.4.2.3	7.1.4.2.4
7.1.4.3.1	7.1.4.3.2	7.1.4.3.3	7.1.4.3.4	7.1.4.4.1	7.1.4.4.2	7.1.4.4.3	7.1.4.4.4
7.1.4.5.1	7.1.4.5.2	7.1.4.5.3	7.1.4.5.4	7.1.4.6.1	7.1.4.6.2	7.1.4.6.3	7.1.4.6.4
7.1.4.7.1	7.1.4.7.2	7.1.4.7.3	7.1.4.7.4	7.1.4.8.1	7.1.4.8.2	7.1.4.8.3	7.1.4.8.4
7.2.1.1.1	7.2.1.1.2	7.2.1.1.3	7.2.1.1.4	7.2.1.2.1	7.2.1.2.2	7.2.1.2.3	7.2.1.2.4
7.2.1.3.1	7.2.1.3.2	7.2.1.3.3	7.2.1.3.4	7.2.1.4.1	7.2.1.4.2	7.2.1.4.3	7.2.1.4.4
7.2.1.5.1	7.2.1.5.2	7.2.1.5.3	7.2.1.5.4	7.2.1.6.1	7.2.1.6.2	7.2.1.6.3	7.2.1.6.4
7.2.1.7.1	7.2.1.7.2	7.2.1.7.3	7.2.1.7.4	7.2.1.8.1	7.2.1.8.2	7.2.1.8.3	7.2.1.8.4
7.2.2.1.1	7.2.2.1.2	7.2.2.1.3	7.2.2.1.4	7.2.2.2.1	7.2.2.2.2	7.2.2.2.3	7.2.2.2.4
7.2.2.3.1	7.2.2.3.2	7.2.2.3.3	7.2.2.3.4	7.2.2.4.1	7.2.2.4.2	7.2.2.4.3	7.2.2.4.4
7.2.2.5.1	7.2.2.5.2,	7.2.2.5.3	7.2.2.5.4	7.2.2.64	7.2.2.6.2	7.2.2.6.3	7.2.2.6.4
7.2.2.7.1	7.2.2.7.2	7.2.2.7.3	7.2.2.7.4	7.2.2.8.1	7.2.2.8.2	7.2.2.8.3	7.2.2.8.4
7.2.3.1.1	7.2.3.1.2	7.2.3.1.3	7.2.3.1.4	7.2.3.2.1	7.2.3.2.2	7.2.3.2.3	7.2.3.2.4
7.2.3.3.1	7.2.3.3.2	7.2.3.3.3	7.2.3.3.4	7.2.3.4.1	7.2.3.4.2	7.2.3.4.3	7.2.3.4.4
7.2.3.5.1	7.2.3.5.2	7.2.3.5.3	7.2.3.5.4	7.2.3.6.1	7.2.3.6.2	7.2.3.6.3	7.2.3.6.4
7.2.3.7.1	7.2.3.7.2	7.2.3.7.3	7.2.3.7.4	7.2.3.8.1	7.2.3.8.2	7.2.3.8.3	7.2.3.8.4
7.2.4.1.1	7.2.4.1.2	7.2.4.1.3	7.2.4.1.4	7.2.4.2.1	7.2.4.2.2	7.2.4.2.3	7.2.4.2.4
7.2.4.3.1	7.2.4.3.2	7.2.4.3.3	7.2.4.3.4	7.2.4.4.1	7.2.4.4.2-	7.2.4.4.3	7.2.4.4.4
7.2.4.5.1	7.2.4.5.2	7.2.4.5.3	7.2.4.5.4	7.2.4.6.1	7.2.4.6.2	7.2.4.6.3	7.2.4.6.4
7.2.4.7.1	7.2.4.7.2	7.2.4.7.3	7.2.4.7.4	7.2.4.8.1	7.2.4.8.2	7.2.4.8.3	7.2.4.8.4

232 ·· ·» *· * ·· ···· • · · · * ··· » · · ·· » · · · ··· • · «··· · «-· « « • · · · « · · · « · ······ 9· ··· ·· ·«

7.3.1.1.1	7.3.1.1.2	7.3.1.1.3	7.3.1.1.4	7.3.1.2.1	7.3.1.2.2	7.3.1.2.3	7.3.1.2.4
7.3.1.3.1	7.3.1.3.2	7.3.1.3.3	7.3.1.3.4	7.3.1.4.1	7.3.1.4.2	7.3.1.4.3	7.3.1.4.4
7.3.1.5.1	7.3.1.5.2	7.3.1.5.3	7.3.1.5.4	7.3.1.6.1	7.3.1.6.2	7.3.1.6.3	7.3.1.6.4
7.3.1.7.1	7.3.1.7.2	7.3.1.7.3	7.3.1.7.4	7.3.1.8.1	7.3.1.8.2	7.3.1.8.3	7.3.1.8.4
7.3.2.1.1	7.3.2.1.2	7.3.2.1.3	7.3.2.1.4	7.3.2.2.1	7.3.2.2.2	7.3.2.2.3	7.3.2.2.4
7.3.2.3. I	7.3.2.3.2	7.3.2.3.3	7.3.2.3.4	7.3.2.4.1	7.3.2.4.2	7.3.2.4.3	7.3.2.4.4
7.3.2.5.1	7.3.2.5.2	7.3.2.5.3	7.3.2.5.4	7.3.2.6.1	7.3.2.6.2	7.3.2.6.3	7.3.2.6.4
7.3.2.7.1	7.3.2.7.2	7.3^2.7.3	7.3.2.7.4	7.3.2.8.1	7.3.2.8.2	7.3-.2.8.3	7.3.2.8.4
7.3.3.1.1	7.3.3.1.2	7.3.3.1.3	7.3.3.1.4	7.3.3.2.1	7.3.3.2.2	7.3.3.2.3	7.3.3.2.4
7.3.3.3.1	7.3.3.3.2	7.3.3.3.3	7.3.3.3.4	7.3.3.4.1	7.3.3.4.2	7.3.3.4.3	7.3.3.4.4
7.3.3.5.1	7.3.3.5.2	7.3.3.5.3	7.3.3.5.4	7.3.3.6.1	7.3.3.6.2	7.3.3.6.3	7.3.3.6.4
7.3.3.7.1	7.3.3.7.2	7.3.3.7.3	7.3.3.7.4	7.3.3.8.1	7.3.3.8.2	7.3.3.8.3	7.3.3.8.4
7.3.4.1.1	7.3.4.1.2	7.3.4.1.3	7.3.4.1.4	7.3.4.2.1	7.3.4.2.2	7.3.4.2.3	7.3.4.2.4
7.3.4.3.1	7.3.4.3.2	7.3.4.3.3	7.3.4.3.4	7.3.4.4.1	7.3.4.4.2	7.3.4.4.3	7.3.4.4.4
7.3.4.5.1	7.3.4.5.2	7.3.4.5.3	7.3.4.5.4	7.3.4.6.1	7.3.4.6.2	7.3.4.6.3	7.3.4.6.4
7.3.4.7.1	7.3.4.7.2	7.3.4.7.3	7.3.4.7.4	7.3.4.8.1	7.3.4.8.2	7.3.4.8.3	7.3.4.8.4
7.4.1.1.1	7.4.1.1.2	7.4.1.1.3	7.4.1.1.4	7.4.1.2.1	7.4.1.2.2	7.4.1.2.3	7.4.1.2.4
7.4.1.3.1	7.4.1.3.2	7.4.1.3.3	7.4.1.3.4	7.4.1.4.1	7.4.1.4.2	7.4.1.4.3	7.4.1.4.4
7.4.1.5.1	7.4.1.5.2	7.4.1.5.3	7.4.1.5.4	7.4.1.6.1	7.4.1.6.2	7.4.1.6.3	7.4.1.6.4
7.4.1.7.1	7.4.1.7.2	7.4.1.7.3	7.4.1.7.4	7.4.1,8.1	7.4.1.8.2	7.4.1.8.3	7.4.1.8.4
7.4.2.1.1	7.4.2.1.2	7.4.2.1.3	7.4.2.1.4	7.4.2.2.1	7.4.2.2.2	7.4.2.2.3	7.4.2.2.4
7.4.2.3.1	7.4.2.3.2	7.4.2.3.3	7.4.2.3.4	7.4.2.4.1	7.4.2.4.2	7.4.2.4.3	7.4.2.4.4
7.4.2.5.1	7.4.2.5.2	7.4.2.5.3	7.4.2.5.4	7.4.2.6.1	7.4.2.6.2	7.4.2.6.3	7.4.2.6.4
7.4.2.7.1	7.4.2.7.2	7.4.2.7.3	7.4.2.7.4	7.4.2.8.1	7.4.2.8.2	7.4.2.8.3	7.4.2.8.4
7.4.3.1.1	7.4.3.1.2	7.4.3.1.3	7.4.3.1.4	7.4.3.2.1	7.4.3.2.2	7.4.3.2.3	7.4.3.2.4
7.4.3.3.1	7.4.3.3.2	7.4.3.3.3	7.4.3.3.4	7.4.3.4.1	7.4.3.4.2	7.4.3.4.3	7.4.3.4.4
7.4.3.5.1	7.4.3.5.2	7.4.3.5.3	7.4.3.5.4	7.4.3.6.1	7.4.3.6.2	7,4.3.6.3	7.4.3.6.4
7.4.3.7.1	7.4.3.7.2	7.4.3.7.3	7.4.3.7.4	7.4.3.8.1	7.4.3.8.2	7.4.3.8.3	7.4.3.8.4
7.4.4.1.1	7.4.4.1.2	7.4.4.1.3	7.4.4.1.4	7.44.2.1	7.4.4.2.2	7.4.4.2.3	7.4.4.2.4
7.4.4.3.1	7.4.4.3.2	7.4.4.3.3	7.4.4.3.4	7.4.4.4.1	7.4.4.4.2	7.4.4.4.3	7.4.4.4.4
7.4.4.5.1	7.4.4.5.2	7.4.4.5.3	7.4.4.5.4	7.4.4.6.1	7.4.4.6,2	7.4.4.6.3	7.4.4.6.4
7.4.4.7.1	7.4.4.7.2	7.4.4.7.3	7.4.4.7.4	7.4.4.8.1	7.4.4.8.2	7.4.4.8.3	7.4.4.8.4

• ·

• · · ·

233

7.5.1.1.1.	7.5.1.1.2	7.5.1.1.3	7.5.1.1.4	7.5.1.2.1	7.5.1.2.2	7.5.1.2.3	7.5.1.2.4
7.5.1.3.1	7.5,1.3.2	7.5.1.3.3	7.5.1.3.4	7.5.1.4.1	7.5.1.4.2	7.5.1.4.3	7.5.1.4.4
7.5.1.5.1	7.5.1.5.2	7.5.1.5.3	7.5.1.5.4	7.5.1.6.1	7.5.1.6.2	7.5.1.6.3	7.5.1.6.4
7.5.1.7.1	7.5.1.7.2	7.5.1.7.3	7.5.1.7.4	7.5.1.8.1	7.5.1.8.2	7.5.1.8.3	7.5.1.8.4
7.5.2.1.1	7.5.2.1.2	7.5.2.1.3	7.5.2.1.4	7.5.2.2.1	7.5.2.2.2	7.5.2.2.3	7.5.2.2.4
7.5.2.3.1	7.5.2.3.2	7.5.2.3.3	7.5.2.3.4	7.5.2.4.1	7.5.2.4.2	7.5.2.4.3	7.5.2.4.4
7.5.2.5.1	7.5.2.5.2	7.5.2.5.3	7.5.2.5.4	7.5.2.6.1	7.5.2.6.2	7.5.2.6.3	7.5.2.6.4
7.5.2.7.1	7.5.2.7.2	7.5.2.7.3	7.5.2.7.4	7.5.2.8.1	7.5.2.8.2	7.5.2.8.3	7.5.2.8.4
7.5.3.1.1	7.5.3.1.2	7.5.3.1.3	7.5.3.1.4	7.5.3.2.1	7.5.3.2.2	7.5.3.2.3	7.5.3.2.4
7.5.3.3.1	7.5.3.3.2	7.5.3.3.3	7.5.3.3.4	7.5.3.4.1	7.5.3.4.2	7.5.3.4.3	7.5.3.4.4
7.5.3.5.1	7.5.3.5.2	7.5,3.5.3	7.5.3.5.4	7.5.3.6.1	7.5.3.6.2	7.5.3.6.3	7.5.3.6.4
7.5.3.7.1	7.5.3.7.2	7.5.3.7.3	7.5.3.7.4	7.5.3.8.1	7.5.3.8.2	7.5.3.8.3	7.5.3.8.4
7.5.4.1.1	7.5.4.1.2	7.5.4.1.3	7.5.4.1.4	7.5.4.2.1	7.5.4.2.2	7.5.4.2.3	7.5.4.2.4
7.5.4.3.1	7.5.4.3.2	7.5.4.3.3	7.5.4.3.4	7.5.4.4.1	7.5.4.4.2	7.5.4.4.3	7.5.4.4.4
7.5.4.5.1	7.5.4.5.2	7.5.4.5.3	7.5.4.5.4	7.5.4.6.1	7.5.4.6.2	7.5.4.6.3	7.5.4.6.4
7.5.4.7.1	7.5.4.7,2	7.5.4.7.3	7.5.4.7.4	7.5.4.8.1	7.5.4.8.2	7.5.4.8.3	7.5.4.8.4
7.6.1.1.1	7.6.1.1.2	7.6.1.1.3	7.6.1.1.4	7.6.1.2.1	7.6.1.2.2	7.6.1.2.3	7.6.1.2.4
7.6.1.3.1	7.6.1.3.2	7.6.1.3.3	7.6.1.3.4	7.6.1.4.1	7.6.1.4.2	7.6.1.4.3	7.6.1.4.4
7.6.1.5.1	7.6.1.5.2	7.6.1.5.3	7.6.1.5.4	7.6.1.6.1	7.6.1.6.2	7.6.1.6.3	7.6.1.6.4
7.6.1.7.1	7.6.1.7.2	7.6.1.7.3	7.6.1.7.4	7.6.1.8.1	7.6.1.8.2	7.6.1.8.3	7.6.1.8.4
7.6.2.1.1	7.6.2.1.2	7.6.2.1.3	7.6.2.1.4	7.6.2.2.1	7.6.2.2.2	7.6.2.2.3	7.6.2.2.4
7.6.2.3.1	7.6.2.3.2	7.6.2.3.3	7.6.2.3.4	7.6.2.4.1	7.6.2.4.2	7.6.2.4.3	7.6.2.4.4
7.6.2.5.1	7.6.2.5.2	7.6.2.5.3	7.6.2.5.4	7.6.2.6.1	7.6.2.6.2	7.6.2,6.3	7.6.2.6.4
7.6.2.7.1	7.6.2.7.2	7.6.2.7.3	7.6.2.7.4	7.6.2.8.1	7.6.2.8.2	7.6.2.8.3	7.6.2.8.4
7.6.3.1.1	7.6.3,1.2	7.6.3.1.3	7.6.3.1.4	7.6.3.2.1	7.6.3.2.2	7.6.3.2.3	7.6.3.2.4
7.6.3.3.1	7.6.3.3.2	7.6.3.3.3	7.6.3.3.4	7.6.3.4.1	7.6.3.4.2	7.6.3.4.3	7.6.3.4.4
7.6.3.5.1	7.6.3.5.2	7.6.3.5.3	7.6.3.5.4	7.6.3.6.1	7.6.3.6.2	7.6.3.6.3	7.6.3.6.4
7.6.3.7.1	7.6.3.7.2	7.6.3.7.3	7.6.3.7.4	7.6.3.8.1	7.6.3.8.2,	7.6.3.8.3	7.6.3.8.4
7.6.4.1.1	7.6.4.1.2	7.6.4.1.3	7.6.4.1.4	7.6.4.2.1	7.6.4.2.2	7.6.4.2.3	7.6.4.2.4
7.6.4.3.1	7.6.4.3.2	7.6.4.3.3	7.6.4.3.4	7.6.4.4.1	7.6.4.4.2	7.6.4.4.3	7.6.4.4.4
7.6.4.5.1	7.6.4.5.2	7.6.4.5.3	7.6.4.5.4	7.6.4.6.1	7.6.4.6.2	7.6.4.6.3	7.6.4.6.4
7.6.4.7.1	7.6.4.7.2	7.6.4.7.3	7.6.4.7.4	7.6.4.8.1	7.6.4.8.2	7.6.4.8.3	7.6.4.8.4

• · ··· · ·· φ · · φ * φ φ

Φ φ Φφφ φ · ^ « I* « φ * · Φ ·>· φ «φφ φ

ΦΦ ·Φ·Φ «· Φ«« «« ««

234'

7.7.1.1.1	7.7.1.1.2	7.7.1.1.3	7.7.1.1.4	7.7.1.2.1	7.7.1.2.2	7.7.1.2.3	7.7.1.2.4
7.7.1.3.1	7.7.1.3.2	7.7.1.3.3	7.7.1.3.4	7.7.1.4.1	7.7.1.4.2	7.7.1.4.3	7.7.1.4.4
7.7.1.5.1	7.7.1.5.2	7.7.1.5.3	7.7.1.5.4	7.7.1.6.1	7.7.1.6.2	7.7.1.6.3	7.7.1.6.4
7.7.1.7.1	7.7.1.7.2	7.7.1.7.3	7.7.1.7.4	7.7.1.8.1	7.7.1.8.2	7.7.1.8.3	7.7.1.8.4
7.7.2.1.1	7.7.2.1.2	7.7.2.1.3	7.7.2,1.4	7.7.2.2.1	7.7.2.2.2	7.7.2.2.3	7.7.2.2.4
7.7.2.3.1	7.7.2.3.2	7.7.2.3.3	7.7.2.3.4	7.7.2.4.1	7.7.2.4.2	7.7.2.4.3	7.7.2.4.4
7.7.2.5.1	7.7.2.5.2	7.7.2.5.3	7.7.2.5.4	7.7.2.6.1	7.7.2.6.2	7.7.2.6.3	7.7.2.6.4
7.7.2.7.1	7.7.2.7.2	7.7.2.7.3	7.7.2.7.4	7.7.2.8.1	7.7.2.8.2	7.7.2.8.3 '	' 7.7.2.8.4
7.7.3.1.1	7.7.3.1.2	7.7.3.1.3	7.7.3.1.4	7.7.3.2.1	7.7.3.2.2	7.7.3.2.3	7.7.3.2.4
7.7.3.3.1	7.7.3.3.2	7.7.3.3.3	7.7.3.3.4	7.7.3.4.1	7.7.3.4.2	7.7,3.4.3	7.7.3.4.4
7.7.3.5.1	7.7.3.5.2	7.7.3.5.3	7.7.3.5.4	7.7.3.6.1	7.7.3.6.2	7.7.3.6.3	7.7.3.6.4
7.7.3.7.1	7.7.3.7.2	7.7.3.7.3	7.7.3.7.4	7.7.3.8.1	7.7.3.8.2	7.7.3.8.3	7.7.3.8.4
7.7.4.1.1	7.7.4.1.2'	7.7.4.1.3	7.7.4.1.4	7.7.4.2.1	7.7.4.2.2	7.7.4.2.3	7.7.4.2.4
7.7.4.3.1	7.7.4.3.2	7.7.4.3.3	7.7.4.3.4	7.7.4.4.1	7.7.4.4.2	7.7.4.4.3	7.7.4.4.4
7.7.4.5.1	7.7.4.5.2	7.7.4.5.3	7.7.4.5.4	7.7.4.6.1	7.7.4.6.2	7.7.4.6.3	7.7.4.6.4
7.7.4.7.1	Ί.ΊΑ.Ί2	7.7.4.7.3	7.7.4.7.4	7.7.4,8.1	7.7.4.8.2	7.7.4.8.3	7.7.4.8.4
7.8.1.L1	7.8.1.1.2	7.8.1.1.3	7.8.1.1.4	7.8.1.2.1	7.8.1,2.2	7.8.1.2.3	7.8.1.2.4
7.8.1.3.1	7.8.1.3.2	7.8.1.3.3	7.8.1.3.4	7.8.1.4.1	7.8.1.4.2	7.8.1.4.3	7.8.1.4.4
7.8.1.5.1	7.8.1.5.2	7.8.1.5.3	7.8.1.5.4	7.8.1.6.1	7.8.1.6.2	7.8.1.6.3	7.8.1.6.4
7.8.1.7.1	7.8.1.7.2	7.8.1.7.3	r 7.8.1.7.4	7.8.1.8.1	7.8.1.8.2	7.8.1.8.3	7.8.1.8.4
7.8.2.1.1	7.8.2.1.2	7.8.2.1.3	7.8.2.1.4	7.8.2.2.1	7.8.2.2,2	7.8.2.2.3	7.8.2.2.4
7.8.2.3.1	7.8.2.3.2	7.8.2.3.3	7.8.2.3.4	7.8.2.4.1	7.8.2.4.2	7.8.2.4.3	7.8.2.4.4
7.8.2.5.1	7.8.2.5.2	7.8.2.5.3	7.8.2.5.4	7.8.2.6.1	7.8.2.6.2	7.8.2.6.3	7.8.2.6.4
7.8.2.7.1	7.8.2.7.2	7.8.2.7.3	7.8.2.7.4	7.8.2.8.1	7.8.2.8.2	7.8.2.8.3	7.8.2.8.4
7.8.3.1.1	7.8.3.1.2	7.8.3.1.3	7.8.3.1.4	7.8.3.2.1	7.8.3.2.2	7.8.3,2.3	7.8.3.2.4
7.8.3.3.1	7.8.3.3.2	7.8.3.3.3	7.8.3.3.4	7.8.3.4.1	7.8.3.4.2	7.8.3.4.3	7.8.3.4.4
7.8.3.5.1	7.8.3.5.2	7.8.3.5.3	7.8.3.5.4	7.8.3.6.1	7.8.3.6.2	7.8.3.6.3	7.8.3.6.4
7.8.3.7.1	7.8.3.7.2	7.8.3.7.3	7.8.3.7.4	7,8.3.8.1	7.8.3.8.2	7.8.3.8.3	7.8.3.8.4
7.8.4.1.1	7.8.4.1.2	7.8.4.1.3	7.8.4.1.4	7.8.4.2.1	7.8.4.2.2	7.8.4.2.3	7.8.4.2.4
7.8.4.3.1	7.8.4.3.2	7.8.4.3.3	7.8.4.3.4	7.8.4.4.1	7.8.4.4.2	' 7.8.4.4.3	7.8.4.4.4
7.8.4.5.1	7.8.4.5.2	7.8.4.5.3	7.8.4.5.4	7.8.4.6.1	7.8.4.6.2	7.8.4.6.3	7.8.4.6.4
7.8.4.7.1	7.8.4.7.2	7.8.4.7.3	7.8.4.7.4	7.8.4.8.1	7.8.4.8.2	7.8.4.8.3	7.8.4.8.4

• · • · · · ·' 9

235 ·· »· 99 • · · · 9 · ·

8.1.1.1.1	8.1.1.1.2	8.1.1.1.3	8.1.1.1.4	8.1.12.1	8.1.1.22	8.1.12.3	8.1.12.4
8.1.1.3.1	8.1.1.3.2	8.1.1.3.3	8.1.1.3.4	8.1.1.4.1	8.1.1.42	8.1.1.4.3	8.1.1.4.4
8.1.1.5.1	8.1.1.5.2	8.1.1.5.3	8.1.1.5.4	8.1.1.6.1	8.1.1.62	8.1.1.6.3	8.1.1.6.4
8.1.1.7.1	8.1.1.7.2	8.1.1.7.3	8.1.1.7.4	8.1.1.8.1	8.1.1.82	8.1.1.8.3	8.1.1.8.4
8.1.2.1.1	8.12.12	8.12.1.3	8.12.1.4	8.122.1	8.1.222	8,12.2.3	8.122.4
8.1.2.3.1	8.1.2.3.2	8.12.3.3	8.12.3.4	8.12.4.1	8.12.4.2	8.12.4.3	8.12.4.4
8.1.2.5.1	8.1.2.5.2	8.12.5.3	8.12.5.4	8.12.6.1	8.12.62	8.12.6.3	8.12.6.4
8.1.2.7.1	8.1.2.72	8.12.7.3	8.12.7.4	8.12.8.1	8.1.2.82	8.12.8.3	8.12.8.4
8.1.3.1.1	8.1.3.12	8.13.1.3	8.1.3.1.4	8.1.32.1	8.1.3.22'	8.1.32.3	8.1.32.4
8.1.3.3.1	8.1.3.32	8.1.3.3.3	8.1.3.3.4	8.1.3.4.1	8.1.3.42	8.1.3.4.3	8.1.3.4.4
8.1.3.5.1	8.1.3.52	8.1.3.5.3	8.1.3.5.4	8.1.3.6.1	8.1.3.62	8.1.3.6.3	8.1.3.6.4
8.1.3.7.1	8.1.3.72	8.1.3.7.3	8.1.3.7.4	8.1.3.8.1	8.1.3.82	8.1.3.8.3	8.1.3.8.4
8.1.4.1.1	8.1.4.12	8.1.4.1.3	8.1.4.1.4	8.1.42.1	8.1,4.22	8.1.42.3	8.1.42.4
8.1.4.3.1	8.1.4.32	8.1.4,3.3	8.1.4.3.4	8.1.4.4.1	8.1.4.42	8.1.4.4.3	8.1.4.4.4
8.1.4.5.1	8.1.4.52	8.1.4.5.3	8.1.4.5.4	8.1.4.6.1	8.1.4.62	8.1.4.6.3	8.1.4.6.4
8.1.4.7.1	8.1.4.72	8.1.4.7.3	8.1.4.7.4	8.1.4.8.1	8.1.4.82	8.1.4.8.3	8.1.4.8.4
8.2.1.1.1	82.1.1.2	82.1.1.3	82.1.1.4	82.12.1	82.1.2.2	8.2.12.3	82.12.4
8.2.1.3.1	82.1.32	82.1.3.3	82.1.3.4	82.1.4.1	82.1.4.2	82.1.4.3	82.1.4.4
8.2.1.5.1	8.2.1.52	82.1.5.3	82.1.5.4	82.1.6.1	82.1.6.2	82.1.6.3	82.1.6.4
8.2.1.7.1	8.2.1.72	82.1.7.3	82.1.7.4	8.2.1.8.1	82.1.8.2	82.1.8.3	82.1.8.4
8.2.2.1.1	822.12	8.22.1.3	82.2.1.4	82.2.2.1	8.2.2.22	8.22.2.3	82.2.2.4
8.2.2.3.1	822.32	822.3.3	82.2.3.4	822.4.1	822.42	822.4.3	82.2.4.4
8.2.2.5.1	82.2.5.2	8.22.5.3	8.22.5.4	8.22.6.1	822.6.2	8.22.6.3	82.2.6.4
8.2.2.7.1	8.2.2.72	822.7.3	82.2.7.4	8.22.8.1	8.22.8.2	822.8.3	82.2.8.4
8.2.3.1.1	82.3.12	82.3.1.3	82.3.1.4	82.32.1	82.3.22	82.3.2.3	82.3.2.4
8.2.3.3.1	8.2.3.32	82.3.3.3	82.3.3.4	82.3.4.1	8.2.3.42	82.3.4.3	82.3.4.4
8.2.3.5.1	82.3.52	82.3.5.3	82.3.5.4	82.3.6.1	8.2.3.62	82.3.6.3	82.3.6.4
8.2.3.7.1	82.3.7.2	82.3.7.3	82.3.7.4	82.3.8.1	82.3.82	82.3.8.3	82.3.8.4
8.2.4.1.1	82.4.1.2	82.4.1.3	82.4.1.4	8.2.42.1	82.422	82.4.2.3	82.4.2.4
8.2.4.3.1	82.4.32	82.4.3.3	82.4.3.4	82.4.4.1	82.4.4.2'	82.4.4.3	82.4.4.4
8.2.4.5.1	82.4.52	82.4.5.3	82.4.5.4	82.4.6.1	82.4.6.2	82.4.6.3	82.4.6.4
8.2.4.7.1	82.4.72	82.4.7.3	82.4.7.4	82.4.8.1	8.2.4.82	82.4.8.3	82.4.8.4

• · · A

A CA

AAAA · · » • · · · * 9 „ t f * ( I · · * i » · » u '»

-g r *·· · · · AAA A

ZjD ·· ···· A· 99· <A «Α

8.3.1.1.1	8.3.1.1.2	8.3.1,1.3	8.3.1.1.4	83.1.2.1	83.1.2.2	83.1.2.3	83.1.2.4
8.3.1.3.1	8.3.1.3.2	8.3.1.3.3	8.3.1.3.4	83.1.4.1	83.1.4.2	83.1.4.3	83.1.4.4
8.3.1.5.1	8.3.1.5.2	8.3.1.5.3	8.3.1.5.4	83.1.6.1	83.1.6.2	83.1.63	83.1.6.4
8.3.1.7.1	8.3.1.7.2	8.3.1.7.3	8.3.1.7.4	83.1.8.1	83.1.8.2	83.1.83	83.1.8.4
8.3.2.1.1	8.3.2.1.2	8.3.2.1.3	8.3.2.1.4	83.2.2.1	83.2.2.2	83.2.2.3	83.2.2.4
8.3.2.3.1	8.3.2.3.2	8.3.2.3.3	8.3.2.3.4	83.2.4.1	83.2.4.2	83.2.43	8.3.2.4.4
8.3.2.5.1	8.3.2.5.2	8.3.2.5.3	83.2.5.4'	83.2.6.1	83.2.6.2	8.3.2.63	83.2.6.4
8.3.2.7.1	8.3.2.7.2	8.3.2.7.3	83.2.7.4	83.2.8.1	83.2.8.2	83.2.8.3	83.2.8.4
8.3.3.1.1	8.3.3.1.2	8.3.3.1.3	8.33.1.4	833.2.1	833.2.2	833.2.3	83.3.2.4
8.3.3.3.1	8.3.3.3.2	8.3.3.3.3	8.33.3.4	833.4.1	83.3.4.2	833.43	8.33.4.4
8.3.3.5.1	8.3.3.5.2	8.3.3.5.3	833.5.4	833.6.1	83.3.6.2	833.6.3	83.3.6.4
8.3.3.7.1	8.3.3.7.2	8.3.3.7.3	83.3.7.4	8.33.8.1	833.8.2	83.3.8.3	833.8.4
- 8.3.4.1.1	8.3.4.1.2	8.3.4.1.3	83.4.1.4	83.4.2.1	83.4.2.2	83.4.2.3	83.4.2.4
8.3.4.3.1	8.3.4.3.2	8.3.4.3.3	8.3.43.4	83.4.4.1	83.4.4.2	83.4.43	83.4.4.4
8.3.4.5.1	8.3.4.5.2	8.3.4.5.3	83.4.5.4	83.4.6.1	83.4.6.2	83.4.6.3	83.4.6.4
8.3.4.7.1	8.3.4.7.2	8.3.4.7.3	83.4.7.4	83.4.8.1	83.4.8.2	83.4.83	83.4.8.4
8.4.1.1.1	8.4.1.1.2	8.4.1.1.3	8.4.1.1.4	8.4.1.2.1	8.4.1.2.2	8.4.1.23	8.4.1.2.4
8.4.1.3.1	8.4.1.3.2	8.4.1.3.3	8.4.13.4	8.4.1.4.1	8.4.1.4.2	8.4.1.43	8.4.1.4.4
8.4.1.5.1	8.4.1.5.2	8.4.1.5.3	8.4.1.5.4	8.4.1.6.1	8.4.1.6.2	8.4.1.63	8.4.1.6.4
8.4.1.7.1	8.4.1.7.2	8.4.1.7.3	8.4.1.7.4	8.4.1.8.1	8.4.1.8.2	8.4.1.83	8.4.1.8.4
8.4.2.1.1	8.4.2.1.2	8.4.2.1.3	8.4.2.1.4	8.4.2.2.1	8.4.2.2.2	8.4.2.23	8.4.2.2.4
8.4.2.3.1	8.4.2.3.2	8.4.2.3.3	8.4.23.4	8.4.2.4.1	8.4.2.4.2	8.4.2.43	8.4.2.4.4
8.4.2.5.1	8.4.2.5.2	8.4.2.5.3	8.4.2.5.4	8.4.2.6.1	8.4.2.6.2	8.4.2.63	8.4.2.6.4
8.4.2.7.1	8.4.2.7.2	8.4.2.7.3	8.4.2.7.4	8.4.2.8.1	8.4.2.8.2	8.4.2.83	8.4.2.8.4
8.4.3.1.1	8.4.3.1.2	8.4.3.1.3	8.43.1.4	8.43.2.1	8.43.2.2	8.43.23	8.43.2.4
8.4.3.3.1	8.4.3.3.2	8.4.3.3.3	8.433.4	8.43.4.1	8.43.4.2	8.43.43	8.43.4.4
8.4.3.5.1	8.4.3.5.2	8.4.3.5.3	8.43.5.4	8.43.6.1	8.43.6.2	8.43.63	8.43.6.4
8.4.3.7.1	8.4.3.7.2	8.4.3.7.3	8.43.7.4	8.43.8.1	8.43.8.2	8.4.3.83	8.43.8.4
8.4.4.1.1	8.4.4.1.2	8.4.4.1.3	8.4.4.1.4	8.4.4.2.1	8.4.4.2.2	8.4.4.23	8.4.4.2.4
8.4.4.3.1	8.4.4.3.2	8.4.4.3.3	8.4.43.4	8.4.4.4.1	8.4.4.4.2	' 8.4.4.43	8.4.4.4.4
8.4.4.5.1	8.4.4.5.2	8.4.4.5.3	8.4.4.5.4	8.4.4.6.1	8.4.4.6.2	8.4.4.63	8.4.4.6.4
8.4.4.7.1	8.4.4.7.2	8.4.4.7.3	8.4.4.7.4	8.4.4.8.1	8.4.4.8.2	8.4.4.83	8.4.4.8.4

·· ··· ·

237

8.5.1.1.1	8.5.1.1.2	8.5.1.1.3	8.5.1.1.4	8.5.1.2.1	8.5.1.2.2	8.5.1.2.3	8.5.1.2.4
8.5.1.3.1	8.5.1.3.2	8.5.1.3.3	8.5.1.3.4	8.5.1.4.1	8.5.1.4.2	8.5.1.4.3	8.5.1.4.4
8.5.1.5.1	8.5.1.5.2	8.5.1.5.3	8.5.1.5.4	8.5.1.6.1	8.5.1.6.2	8.5.1.6.3	8.5.1.6.4
8.5.1.7.1	8.5.1.7.2	8.5.1.7.3	8.5.1.7.4	8.5.1.8.1	8.5.1.8.2	8.5.1.8.3	8.5.1.8.4
8.5.2.1.1	8.5.2.1.2	8.5.2.1.3	8.5.2.1.4	8.5.2.2,1	8.5.2.2.2	8.5.2.2.3	8.5.2.2.4
8.5.2.3.1	8.5.2.3.2	8.5.2.3.3	8.5.2.3.4	8.5.2.4.1	8.5.2.4.2	8.5.2.4.3	8.5.2.4.4
8.5.2.5.1	8.5.2.5.2	8.5.2.5.3	8.5.2.5.4	8.5.2.6.1	8.5.2.6.2	8.5.2.6.3	8.5.2.6.4
8.5.2.7.1	8.5.2.7.2	8.5.2.7.3	8.5.2.7.4	8.5.2.8.1	8.5.2.8.2	8.5.2.8.3	8.5.2.8.4
8.5.3.1.1	8.5.3.1.2	8.5.3.1.3	8.5.3.1,4.	8.5.3.2.1	8.5.3.2.2	8.5.3.2.3	8.5.3.2.4
8.5.3.3.1	8.5.3.3.2	8.5.3.3.3	8.5.3.3.4	8.5.3.4.1	8.5.3.4.2	8.5.3.4.3	8.5.3.4.4
8.5.3.5.1	8.5.3.5.2	8.5.3.5.3	8.5.3.5.4	8.5.3.6.1	8.5.3.6.2	8.5.3.6.3	8.5.3.6.4
8.5.3.7.1	8.5.3.7.2	8.5.3.7.3	8.5.3.7.4	8.5.3.8.1	8.5.3.8.2	8.5.3.8.3	8.5.3.8.4
8.5.4.1.1	8.5.4.1.2	8.5.4.1.3	8.5.4.1.4	8.5.4.2.1	8.5.4.2.2	8.5.4.2.3	8.5.4.2.4
8.5.4.3.1	8.5.4.3.2	8.5.4.3.3	8.5.4.3.4	8.5.4.4.1	8.5.4.4.2	8.5.4.4.3	8.5.4.4.4
8.5.4.5.1	8.5.4.5.2	8.5.4.5.3	8.5.4.5.4	8.5.4.6.1	8.5.4.6.2	8.5.4.6.3	8.5.4.6.4
8.5.4.7.1	8.5.4.7.2	8.5.4.7.3	8.5.4.7.4	8.5.4.8.1	8.5.4.8.2	8.5.4.8.3	8.5.4.8.4
8.6.1.1.1	8.6.1.1.2	8.6.1.1.3	8.6.1.1.4	8.6.1.2.1	8.6.1.2.2	8.6.1.2.3	8.6.1.2.4
8.6.1.3.1	8.6,1.3.2	8.6.1.3.3	8.6.1.3.4	8.6.1.4.1	8.6.1.4.2	8.6.1.4.3	8.6.1.4.4
8.6.1.5.1	8.6.1.5.2	.8.6.1.5.3	8.6.1.5.4	8.6.1.6.1	8.6.1.6.2	8.6.1.6.3	8.6.1.6.4
8.6.1.7.1	8.6.1.7.2	8.6.1.7.3	8.6.1.7.4	8.6.1.8.1	8.6.1.8.2	8.6.1.8.3	8.6.1.8.4
8.6.2.1.1	8.6.2.1.2	8.6.2.1.3	8.6.2.1.4	8.6.2.2.1	8.6.2.2.2	8.6.2.2.3	8.6.2.2.4
8.6.2.3.1	8.6.2.3.2	8.6.2.3.3	8.6.2.3.4	8.6.2.4.1	8.6.2.4.2	8.6.2.4.3	8.6.2.4.4
8.6.2.5.1	8.6.2.5.2	8.6.2.5.3	8.6.2.5.4	8.6.2.6.1	8.6.2.6.2	8.6.2.6.3	8.6.2.6.4
8.6.2.7.1	8.6.2.7.2	8.6.2.7.3	8.6.2.7.4	8.6.2.8.1	8.6.2.8.2	8.6.2.8.3	8.6.2.8.4
8.6.3.1.1	8.6.3.1.2	8.6.3.1.3	8.6.3.1.4	8.6.3.2.1	8.6.3.2.2	8.6.3.2.3	8.6.3.2.4
8.6.3.3.1	8.6.3.3.2	8.6.3.3.3	8.6.3.3.4	8.6.3.4.1	8.6.3.4.2	8.6.3.4.3	8.6.3.4.4
8.6.3.5.1	8.6.3.5.2	8.6.3.5.3	8.6.3.5.4	8.6.3.6.1	8.6.3.6.2	8.6.3.6.3	8.6.3.6.4
8.6.3.7.1	8.6.3.7.2	8.6.3.7.3	8.6.3.7.4	8.6.3.S.1	8.6.3.8.2	8.6.3.8.3	8.6.3.8.4
8.6.4.1.1	8.6.4.1.2	8.6.4.1.3	8.6.4.1.4	8.6.4.2.1	8.6.4.2.2	8.6.4.2.3	8.6.4.2.4
8.6.4.3.1	8.6.4.3.2	8.6.4.3.3	8.6.4.3.4	8.6.4.4.1	8.6.4.4.2	8.6.4.4.3	8.6.4.4.4
8.6.4.5.1	8.6.4.5.2	8.6.4.5.3	8.6.4.5.4	8.6.4.6.1	8.6.4.6.2	8.6.4.6.3	8.6.4.6.4
8.6.4.7.1	8.6.4.7.2	8.6.4.7.3	8.6.4.7.4	8.6.4.8.1	8.6.4.8.2	8.6.4.8.3	8.6.4.8.4

·· β · · ·

38 « * · · · to · · · *· «··· • · « · ·· «·

8.7.1,1.1	8.7.1.1.2	8.7.1.1.3	8.7.1.1.4	8.7.1.2.1	8.7:1.2.2	8.7.1.2.3	8.7.1.2.4
8.7.1.3.1	8.7.1.3.2	8.7.1.3.3	8.7.1.3.4	8.7.1.4.1	8.7.1.4.2	8.7.1.4.3	8.7.1.4.4
8.7.1.5.1	8.7.1.5.2	8.7.1.5.3	8.7.1.5.4	8.7.1.6.1	8.7.1.6.2	8.7.1.6.3	8.7.1.6.4
8.7.1.7.1	8.7.1.7.2	8.7.1.7,3	8.7.1.7.4	8.7.1.8.1	8.7.1.8.2	8.7.1.8.3	8.7.1.8.4
8.7.2.1.1	8.7.2.1.2	8.7.2.1.3	8.7.2.1.4	8.7.2.2.1	8.7.2.2.2	8.7.2.2.3	8.7.2.2.4
8.7.2.3.1	8.7.2.3.2	8.7.2.3.3	8.7.2,3.4	8.7.2.4.1	8.7.2.4.2	8.7.2.4.3	8.7.2.4.4
8.7.2.5.1	8.7.2.5.2	8.7.2.5.3	8.7.2.5.4	8.7.2.6.1	8.7.2.6.2	8.7.2.6.3	8.7.2.6.4
8.7.2.7.1	8.7.2.7.2	8.7.2.7.3	8.7.2.7.4	8.7.2.8.1	8.7.2.8.2	8.7.2.8.3	8.7.2.8.4
8.7.3.1.1	8.7.3.1.2	8.7.3.1.3	8.7.3.1.4	8.7.3.2.1	8.7.3.2.2	8.7.3.2.3	8.73.2.4
8.7.3.3.1	8.7.3.3.2	8.7.3.3.3	8.7.3.3.4	8.7.3.4.1	8.7.3.4.2	8.7.3.43	8.73.4.4
8.7.3.5.1	8.7.3.5.2	8.7.3.5.3	8.7.3.5.4	8.7.3.611'	8.7.3.6.2	8.7.3.6.3	S.7.3.6.4
8.73.7.1	8.7.3.7.2	8.7.3.7.3	8,7.3.7.4	8.7.3.8.1	8.7.3.8.2	8.73.8.3	8.73.8.4
8.7.4.1.1	8.7.4.1.2	8.7-4.1.3	8.7.4.1.4	8.7.4.2.1	8.7.4.2.2	8.7.4.2.3	8.7.4.2.4
8.7.4.3.1	8.7.4.3.2	8.7.4.3.3	8.7.4.3.4	8.7.4.4.1	8.7.4.4.2	8.7.4.4.3	8.7.4.4.4
8.7.4.5.1	8.7.4.5.2	8.7.4.5.3	8.7.4.5.4	8.7.4.6.1	8.7.4.6.2	8.7.4.63	8.7.4.6.4
8.7.4.7.1	8.7.4.7.2	8.7.4.7.3	8.7.4.7.4	8.7.4.8.1	8.7.4.8.2	8.7.4.8.3	8.7.4.8.4
8.8.1.1.1	8.8.1.1.2	8.8.1.1.3	8.8.1.1.4	8.8.1.2.1	8.8.1.2.2	8.8.1.2.3	8.8.1.2.4
8.9.1.3.1	8.8.1.3.2	8.8.1.3.3	8.8.1.3.4	8.8.1.4.1	8.8.1.4.2	8.8.1.4.3	8.8.1.4.4
8.8.1.5.1	8.8.1.5.2	8.S.1.5.3	8.8.1.5.4	8.8.1.6.1	8.8.1.6.2	8.8.1.6.3	8.8.1.6.4
8.8.1.7.1	8.8.1.7.2	8.8.1.7.3	8.8.1.7.4	8.8.1.8.1	8.8.1.8.2	8.8.1.8.3	8.8.1.8.4
8.8.2.1.1	8.8.2.1.2	8.8.2.1.3	8.8.2.1.4	8.8.2.2.1	8.8.2.2.2	8.8.2.2.3	8.8.2.2.4
8.8.2.3.1	8.8.2.3.2	8.8.2.3.3	8.8.2.3.4	8.8.2.4.1	8.8.2.4.2	8.8.2.4.3	8.8.2.4.4
8.8.2.5.1	8.8.2.5.2	8.8.2.5.3	8.8.2.5.4	8.8.2.6.1	8.8.2.6.2	8.8.2.6.3	8.8.2.6.4
8.8.2.7.1	8.8.2.7.2	8.8.2.7.3	8.8.2.7.4	8.8.2.8.1	8.8.2.8.2	8.8.2.8.3	8.8.2.8.4
8.8.3.1.1	8.8.3.1.2	8.8.3.1.3	8.8.3.1.4	8.8.3.2.1	8.8.3.2.2	8.83.23	8.83.2.4
8.8.3.3.1	8.8.3.3.2	8.8.3.3.3	8.8.3.3.4	8.8.3.4.1	'8.83.4.2	8.83.43	8.83.4.4
8.8.3.5.1	8.8.3.5.2	8.8.3.5.3	8.8.3.5.4	8.8.3.6.1	8.8.3.6.2	8.8.3.6.3	8.83.6.4
8.8.3.7.1	8.8.3.7.2	8.8.3.7.3	8.8.3.7.4	8.8.3.8.1	8.83.8.2	8.83.8.3	8.83.8.4
8.8.4.1.1	8.8.4.1.2	8.8.4.1.3	8.8.4.1.4	8.8.4.2.1	8.8.4.2.2	8.8.4.23	8.8.4.2.4
8.S.4.3.1	8.8.4.3.2	8.8.4.3.3	8.8.4.3.4	8.8.4.4.1	8.8.4.4.2-	8.8.4.43	8.8.4.4.4
8.8.4.5.1	8.8.4.5.2	8.8.4.5.3	8.8.4.5.4	8.8.4.6.1	8.8.4.6.2	8.8.4.6.3	8.8.4.6.4
8.8.4.7.1	8.8.4.7.2	8.8.4.7.3	8.8.4.7.4	8.8.4.8.1	8.8.4.8.2	8.8.4.8.3	8.8.4.8.4

• ·· · «·<* ·» »« nelsou tím

239 \.·

Příklady sloučenin vzorce VII zahrnují, ale limitovány, farmaceuticky přijatelné soli a proléky sloučenin uvedených v následujících Tabulkách viia a viib:

Tabulka viia

9« v. HO-fj-ÍXl- HO	J^T		L1	L2 H _L3
G⁶- x_e J®		H L4 ÍJ L6	H y	L7
Tabulka viia
Slouče- nina	X⁷	G⁵	G⁶	G¹	r	J⁴	J’	r	i'	M-l nalezeno	HPLC Rt
13.01	Ll	C	c	c	r H	no₂	H	no₂	H	313	5.30'
13.02	Ll	C	c	c	nh₂	no₂	H	no₂	H	32S	5.58'
13.03	Ll	c	c	c	MeO	H	H	Cl	H	287	5.71'
13.04	Ll	c	c	c	Cl	H	H	Cl	H	291/293	6.27'
13.05	Ll	c	c	c	SO₂NHMe	H	H	cf₃	H	384	5.82'
13.06	Ll	c	c	c	SO₂NHMe	H	H	Cl	H	350	5.43'
13.07	Ll	c	c	c	SO₂NHMe	H	H ·	H	H	316	5.25’
13.08	Ll	c	c	c	SO₂NH(n-Pr)	H	H	H	H	378	6.12’
13.09	Ll	c	c	c	OH	H	H	H	H	239	3.97'
13.10	Ll	c	c	c	H	Me	H	Me	H	251	6.10'
13.11	Ll	c	c	c	H	Br	H	H	H	301/303	5.90'
13.12	Ll	c	c	c	H	H	nh₂	H	H	238	4.64'
13.13	Ll	c	c	c	MeO	H	Cl	MeO	H	317	6.00'
13.14	Ll	c	c	c	C(O)NHCH₂ -(4-ClPh)	H	H	H	H	390	6.12'
13.15	Ll	c	c	c	C(O)NHCH_Z tCH₂(4- ClPh)	H	H	H	H	404	6.42'
13.16	Ll	c	c	c	SO₂NHBn	H.	H	H	H	392	6.17'
13.17	Ll	c	c	c	SO₂NH₂	H	H	H	H	302	4.44'
13.18	Ll	c	c	c	Me	Me	Me	Me	Me	293	5.08'
13.19	Ll	c	c	c	CO₂Et	CO₂Et	H	H	H	367	6.00’
13.20	Ll	c	c	c	H	Me	NHAc	H	H	294	4.12'
13.21	Ll	c	c	c	Cl	H	Cl	H	Me	305/307	6.66'
13.22	Ll	c	c	c	CO₂Me	H	OH	H	H	297	4.71'
13.23	Ll	c	c	c	C(O)NH₂	H	Me	H	H	280	6.89'
13.24	Ll	c	c	c	CO₂Et	H	OH	H	H	311	5.56'
13.25	Ll	c	c	c	H	H	no₂	H	H	268	4.81’

240 ·· »-* · · · 44 4 44 4

4 9 4 4 9 44 4 4 4

4 0 9 4 4 9 4 0 4

4499 99 449 9-9 «·

J³ / HO-P-JX)-ζ G^a-J^s HO r-G\ J^T J^e	L1 ^L2 0 ^{L3 H L4} o °y >-7 L6
Tabulka vila
Slouče- nina	X⁴	G’	G”	ď	J³	J⁴		J⁶		M-l nalezeno	HPLC Rt
13.26	LI	C	c	c	C(0)NH(2,4difluor -Ph)	H	H	H	H	378	5.56'
13.27	LI	C	c	c	H	Cl	H	Cl	H	291/293	6.43’
13.28	LI	C	c	c	H	OH	.H	H	H	239	4.41'
13.29	LI	C	c	c	H	CO₂H	H	Br	H	345/347	5.37’
13.30	LI	C	c	c	MeO	MeO	H	CHO	H	311	5.12'
1331	LI	C	c	c	no₂	H	H	H	H	268	4.78'
13.32	LI	C	c	c	Ph	H	H .	H	H	299	6.75'
13.33	LI	c	c	c	CO₂Et	H	H	H	H	295	5.32'
13.34	LI	c	c	c	H	H	Br	H	H	301/303	6.01'
1335	LI	c	c	c	H	C(O)Et	H	H	H	279	4.54'
1336	LI	c	c	c	MeO	H	H	CN	H	278	5.18'
1337	LI	c	c	c	Et	H	H	H	H	251	5.13'
1338	LI	c	c	c	no₂	H	H	H	Me	282	5.76'
1339	LI	c	c	c	H	H	NHAc	H	H	280	3.94'
13.40	LI	c	c	c	Me	Me	Me	Me	• H	279	7.07'
13.41	LI	c	c	c	H	Ph	H	H	H	299	7.02’
1.3.42	LI	c	c	c	SO₂NH₂	H	H	Cl	H	336	5.37'
13.43	LI	c	c	c	H	H	NHC(O)- ch₂- (pyrroHdin -1-yl)	H	H	349	5.06'
13.44	LI	c	c	c	H	Me	Me	H	H	251	5.10'
13.45	LI	c	c	c	no₂	H	no₂	H	H	313	5.59'
13.46	LI	c	c	c	H	ch₂nh₂	H	H	H	252	2.35'
13.47	LI	c	c	c	H	F	nh₂	H	H	256	5.08'
13.48	LI	c	c	c.	H	CH₂OH	H	H	H	253	4.52’
13.49	LI	c	c	c	Br	H	H	H	H	301/303	5.72'
13.50	LI	c	c	c	CH,CH₂OH	H	H	H	H	267	5.51’
13.51	LI	c	c	c	H	H	C(O)NH,	H	H	266	3.61'
13.52	LI	c	c	c	H	H	CN	Ή	H	248	3.64’
13.53	LI	c	c	c	H	CN	H	H	H	248	3.98’
13.54	LI	c	c	c	CN	H	H	H	H	248	4.96'

• ·· ·

241

0 0

099

0 9

9 0

HO-P—(X)—				y Ζχ/Νχ,	A_t<Á	A. X .o. X. ^Ls I_—~_i
HO		γ			0 L1		L3	N ' ' H L4	[Xo L6	y	L7
Tabulka viia
Slouče- nina	X⁴	G^s	G^b	G¹	J³	J⁴		J^b	J¹	M-l nalezeno	HPLC Rt
1335	Ll	C	C	c	H	no₂	nh₂	H	H	283	5.01'
13.56	Ll	C	c	c	i-Pr	H	H	H	H	265	6.86’
13.57	LI	N	c	c	Cl	null	nh₂	H	H	273	3.98'
1339	Ll	C	c	c	nh₂	H	H	Cl	H	272	5.44'
13.60	Ll	C	c	c	H	Cl	H	F	H	275	5.08'
13.61	Ll	C	c	c	MeO	H	H .	CN	H	278	5.44'
13.62	Ll	C	c	c	Me	H	H	no₂	H	282	5.88'
13.63	Ll	c	c	c	H	no₂	H	F	H	286	4.68’
13.64	Ll	c	c	c	nh₂	H	H	CO₂Me	H	296	5.18'
13.65	Ll	c	c	c	MeO	H	H	no₂	H	298	532'
13.66	Ll	c	c	c	Cl	H	H	cf₃	H	325	5.42’
13.67	Ll	c	c	c	cf₃	H	H	cf₃	H	359	5.78'
14.01	Ll	c	c	c	H	H	F	H	H	241	5.09'
14.02	Ll	c	c	c	Cl	H	Cl	H	H	291/293	6.48'
14.03	Ll	c	c	c	H	nh₂	H	CO₂Me	H	2.96	3.51'
15.01	Ll	c	c	c	H	nh₂	Br	H	H	316/318	4.72'

Tabulka viib

A³ J'	ů l4 «ϊ
Tabulka viib
Slouče- nina	X⁴	G³	G³	G⁴	r			r	M-l nalezeno	HPLCRt
13.58	Ll	C	S	C	H	.null	H	ch₃	243-	5.38

0/10 * * · · ♦ · XH-X ·· «·** »· ···

Činidla pro sekreci insulinu

V jednom aspektu je popsáno preferované použití alespoň jednoho FBPázového inhibitoru a alespoň jednoho činidla pro sekreci insulinu. Činidla pro sekreci insulinu jsou cílena k jednomu ze tří největších defektů spojovaných s diabetes, konkrétně dysfunkci pankreatických beta buněk. Činidla pro sekreci insulinu jsou sloučeniny, které stimulují uvolňování insulinu z pankreatických beta buněk a tím zvyšují glykemickou kontrolu jak je vidět na zvýšené glukosové toleranci a/nebo snížení koncentrace krevní glukosy a/nebo redukci hemoglobinového Ale stádia. Tyto akce mohou zahrnovat upravení celotělní glukosové zásoby, snížení produkce glukosy v játrech, zvýšení insulinem zprostředkované glykogenese, snížení lipolýzy a/nebo další projevy zvýšené sekrece insulinu. V některých případech činidla pro uvolňování insulinu podle tohoto vynálezu mohou také snižovat cirkulující triglyceridy a/nebo volných mastných kyselin, mohou zvyšovat koncentraci HDL cholesterolu, mohou snižovat celkovou koncentraci cholesterolu, mohou snižovat koncentraci klidového insulinu a koncentrace insulinových C-peptidů, mohou snižovat chuť k jídlu a/nebo mohou oddalovat vyprazdňování trávicího traktu.

Příklady činidel pro sekreci insulinu jsou takové sloučeniny, které se váží na ATP-dependentní draslíkové kanály v pankreatických beta buňkách, čímž způsobují uzavření kanálů a sekreci insulinu. Tyto sloučeniny zahrnují např. sulfonylmočoviny a non-sulfonylmočoviny.

Sulfonylmočoviny

Sulfonylmočoviny jsou široce používány v klinické praxi od šedesátých let. Ačkoliv sulfonylmočoviny reprezentují většinu terapie NIDDM pacientů, jejich celkový úspěch limitují čtyři faktory.

Za prvé, velká část populace mající diabetes neodpovídá adekvátně na sulfonylmočovinovou terapii (to jest terapie vede »4

243 «» 9 9 9»

9 9

9 · *· 9 9 sekundární selhání sulfonylmočovinou, což k primárnímu selhání ve 20 až 25% pacientů) nebo pacoenti léčení sulfonylmočovinovou terapií se stávají resistentní vůči terapeutickému působení (to jest terapie vede k sekundárnímu selhání v asi 5 až 10% pacientů každý rok) . Má se za to, že vede k přestimulování pankreatu vede k toxickému působení vysokých koncentrací krevní glukosy a vysokých koncentrací lipidů na beta buňky.

Za druhé, sulfonylmočovinová terapie je spojená se zvýšeným rizikem závažných hypoglykemických episod. Závažné hypoglykemické episody jsou dobře známé tím, že představují závažné riziko pro jednotlivce.

Za třetí, chronická hyperinsulinemie je spojována se zvýšeným kardiovaskulárním onemocněním. Ovšem, toto spojení ještě musí být prokázáno.

Za čtvrté, sulfonylmočoviny jsou spojeny s nárůstem hmotnosti. Nárůst hmotnosti je nežádoucí v tom, že může vést ke zhoršení periferální insulinové sensitivity a tím k urychlení postupu nemoci.

Mechanismus působení sulfonylmočovin zahrnuje vázání na specifickou doménu adenosin trifosfát draslíkových kanálů beta buněk, sulfonylmočovin nebo SURl. Tímto (ATP)-dependentních tzv. „receptor vázáním inhibují sulfonylmočoviny tok draslíkových iontů.

Za druhé, klíčová doména draslíkových kanálů, kódovaná oddělenou proteinovou podjednotkou v jednotce tvořící iontový pór, Kir6.X. Viz. např. Groop LC Diabetes Care 6: 737-754 (1992); Luna B et al. Diabetes 26: 895-915 (1999); Babenk AP, Aguilar-Bryan L, Bryan J Annu. Rev. Physiol 60: 667-87 (1998); and Aguilar-Bryan L et al Science 268: 423-6 (1995).

Vázání k SURl vede k depolarizaci buněčné membrány a k pronikání vápenatých iontů do buňky. Vápník tvoří komplex s calmodulinem, který poté má snahu mesenger, který stimuluje exocytosu působit jako druhý insulin obsahujících • · · • 4 » 4 4

244 granulí, což konečně vede k uvolňování insulinu do oběhu. Dva z klíčových metabolických efektů insulinu jsou zvýšení glukosové zásoby v tkáních jako jsou svaly a potlačení výroby glukosy v játrech, celkový výsledek čehož je zlepšení glykemické kontroly.

Příklady sulfonylmočovin zahrnují sloučeniny jako jsou glyburid, glimeperid a glipizid. Sulfonylmočoviny jsou dobře známé a jsou popsány např. v U.S. Patentech 2,968,158; 3,097,242; 3,454,635; 3,501,495; 3,654,357; 3,668,215; 3,669,966; a 3,708,486.

Obzvláště preferované sulfonylmočoviny jsou sloučeniny vzorce XV:

O

II

SO₂NHCNH-Β (XV) kde:

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, alkyl, alkanoyl, aryl, aralkyl, heteroaryl a cykloalkyl a B je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl a heterocyklický alkyl.

Obzvláště preferované jsou následující sulfonylmočoviny: glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

Non-sulfonylmočoviny

Krátce působící non-sulfonylmočoviny, nateglinid a repaglinid z benzoové a fenylproprionikové série, stimulují uvolňování insulinu z pankreatu podobným mechanismem jako je to u sulfonylmočovin. Panten U et al Biochem. Pharmacol. 38: 1217-1229 (1989); Grell W et al. J. Med. Chem 41: 5219-5246 (1998); Priscilla A. et al. Diabetes 49 (suppl. I) 449 P ·· ····

245 « * 9 9 99 (2000) . Působení repaglinidu je ovšem mediováno vázáním na vazebné místo sulfonylmočovinového receptoru, které je jiné než pro glyburid. Fuhlendorff J et al. Diabetes 47: 345-351 (1998). Další třída non-sulfonylmočovin, které zprostředkovávají uvolňování insulinu prostřednictvím uzávěry draselných kanálů jsou imidazoliny (např. midaglizol, BTS67582, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan a fluparoxan) . Rustenbeck I et al. Ann. NY Acad. Sci. 881: 229240 (1999); Mourtada M et al. Br. J. Phartiiacol. 127: 12791287 (1999); Le Brigand L et al. Br. J. Pharmacol 128: 10211026 (1999) . Tyto sloučeniny jsou známy tím, že se váží na skupinu tvořící pór v kanálech (Kir6.x), spíše než na vazebné místo sulfonylmočoviny (SURl).

Příklady non-sulfonylmočovin zahrnují sloučeniny jako jsou deriváty benzoové kyseliny (mitiglinid a repaglinid), deriváty fenylpropionové kyseliny imidazolinové deriváty (např,

Pharmaceuticals, Co.), midaglizol, idazoxan, efaroxan a fluparoxan) sulfonylmočovin jsou popsány v následujících publikacích: WO 91/03247; WO 93f0337; WO (např. nateglinid) a BTS-67582 (Knoll isaglidol, deriglidol, z těchto nonpatentech a

96/34870; WO

Mnohé

97/31019; WO 98/27078; WO 98/56378; WO 98/07681; WO 00/71117; WO 01126639; U.S. 5,631,224; a U.S. 5,741,926. Obzvláště preferované non-sulfonylmočoviny zahrnují mitiglinid, BTS67582, repaglinid a nateglinid.

Agonisty GLP-1 receptoru

Další třída činidel pro sekreci insulinu je reprezentována agonisty GLP-1 receptoru, které zahrnují GLP-1 a GLP-1 fragmenty, včetně jejich analog a funkčních derivátů, stejně jako peptidomimetika. Tyto sloučeniny působí tím, že se váží na GLP-1 receptor v pankreatických beta buňkách a tím zvyšují glukosou stimulované uvolňování insulinu prostřednictvím cAMP-dependentního mechanismu. Tato třída • 9 ·

·· · » « • · · » • » · ♦ · * · ·» » »·0 00 00

246 činidel pro sekreci insulinu je popsána např. v U.S

5,118,666; 5,614,492; 5,958,909; 87/06941 ;

5,120,712;

5,631,224;

5,977,071;

5,512,549;

5,766,620;

Patentech

5,574,008;

5,908,830;

PCT Publikaci

WO

5,545,618;

5,705,483;

5,981,488; a

WO 99/25728. Příklady těchto typů činidel pro sekreci insulinu zahrnují NN-2211 (Scios lne./Novo Nordisk A/S), exendin a exedin agonisty.

DPP-IV inhibitory

Třetí třídou činidel pro sekreci insulinu jsou takové, které prodlužují poločas života GLP-1. Tyto léky zahrnují inhibitory dipeptidylpeptidás (DPP)-IV (např. NVP-DPP728, P32/98 (Probiodrug) a valin pyrrolidid), což brání DPP-IV mediované deaktivaci GLP-1 a následně, prodlužuje jeho biologické působení. Tyto sloučeniny jsou popsány např. v následujících patentech a publikacích: German Patent Publication č.

DE 2 9909208; DE 2 9909210; a DE 2 990921 1; U.S. Patent Nos. 6,011,155; 6,107,317; 6,110,949; a 6,124,305; a PCT Publication č. WO 97/40832; WO 98/19998; WO 99/61431; WO 99/67279; and WO 00/34241.

Další činidla pro sekreci insulinu zahrnují agonisty receptoru glukagonu podobnému peptidu (GLP-1), jeho fragmenty a analoga a funkční deriváty GLP-1 a jeho fragmentů. GLP-1 je inkretin, který je generován post-translačním štěpením proglukagonu v L-buňkách nižšího gastrointestinálního traktu jako odezva na jídlo. Primární místo působení spojené s těmito činidly pro sekreci insulinu jsou pankreatické beta buňky, poté co se naváží na GLP-1 receptor, což zvyšuje glukosou stimulované uvolňování insulinu prostřednictvím cAMPmediovaného mechanismu. Nauck MA et al. Diabetes Care 21; 1925-31 (1998). Trvání působení GLP-1 je krátké, vzhledem k jeho rychlému metabolismu s DPP-IV.

Byla popsána analoga GLP-1, která zvyšují resistenci k metabolismu a tím zvyšují poločas života in vivo. Viz. např.

Sturis J et al. Diabetes 40 (suppl. 1) 943-P (2000). Jsou také ·· ♦♦·· známa analoga GLP-1, zvyšující vázací afinitu pro GLP-1 receptor. Viz např. Xiao Q et al. Diabetes 46 (Suppl. 1) 941-P (2000). Příklady GLP-1 agonistu zahrnují NN-2211 (Ocios

Inc./Novo Nordisk A/S) a exendin.

Třetí třída činidel pro uvolňování insulinu zahrnuje takové sloučeniny, které zvyšují farmakodynamiku doby života GLP-1. Bylo prokázáno, že inhibitory DPP-IV (např. NVP-DPP728) zvyšují koncentrace GLP-1 v plasmě a tím prodlužují stimulační efekt na sekreci insulinu. Viz např. Holst JJ, Deacon CF Diabetes 47: 1663-70 (1998) a Hughes TE et al. Biochemistry

38: 11597-603 (1999). Příklady preferovaných DPP-IV inhibitorů zahrnují valin pyrrolidid, NVP-DPP728 a P32/98 (Probiodrug).

Preferovaná činidla pro sekreci insulinu jsou sloučeniny uvedené v následujících publikacích a patentech:

1. Sulfonylmočoviny:

U.S. Patent č. 2,968,158; 3,097,242; 3,454,635; 3,501,495;

3,654,357; 3,668,215; 3,669,966; a 3,708,486.

2. Non-sulfonylmočoviny:

U.S. Patent Nos. 5,631,224 a 5,741,926; PCT Publication č. WO 91/03247; WO 93/00337; WO 96/34870; WO 97/31019; WO 98/07681; WO 98/27078; WO 98156378; WO 00171117; a WO 01/26639.

3. Agonisty GLP-1 receptoru:

U.S. Patent č. 5,118,666; 5,120,712; 5,512,549; 5,545,618;

5,574,008; 5,614,492; 5,631,224; 5,705,483; 5,766,620;

5,908,830; 5,958;909; 5,977,071; a 5,981,488 a PCT Publication č. WO 87/06941 a WO 99/25728.

4. DPP-IV Inhibitory:

German Patent Publication č. DE 2 9909208; DE 2 9909210; a DE

9909211; U.S. Patent č. 6,011,155; 6,107,317; 6,110,949; a

6,124,305; and PCT Publication Nos. WO 97/40832; WO 98/19998;

WO 99/61431; WO 99/67278; WO 99/67279; a WO 00/34241.

·· ··*·

248

I 9 4 • · · I *♦ «·

Zatímco tyto publikace popisují velké množství činidel pro sekreci insulinu, tento vynález není takto limitován a může používat libovolné činidlo pro sekreci insulinu.

Činidla pro sekreci insulinu použití v tomto vynálezu typicky vykazují aktivitu při stanoveních, o nichž je známo, že jsou užitečná pro charakterizování sloučenin, které fungují jako činidla pro sekreci insulinu. Stanovení zahrnují (ovšem limitována) taková, která jsou např. pro (a) uvolňování insulinu nejsou tím identifikaci následujících aktivit:

z pankreatických ostrůvků beta buněčných linií (Příklad Η) , (b) sekrece insulinu u krys koncentrace glukosy u krys (Příklad L), (c) snižování v klidu (Příklad I), (d) intravenosní nebo orální tolerance na glukosu u krys (Příklady J a K) , (e) inhibice ATP-dependentních draslíkových kanálů u pankreatických beta buněk (Příklad Μ) , (f) vázání k sulfonylmočovinovým receptorům (Příklad Ν) , (g) vázání ke

GLP-1 receptorů a (h)inhibice DPP-IV (Příklad Q). Další stanovení zahrnují taková, která jsou popsána v Bergsten P et al. J. Biol. Chem. 269: 1041-45 (1994); Frodin M et al J.

Biol. Chem. 270: 7882-89(1995); Dickinsori K et al Eur. J.

Pharmacol. 339: 69-76 (1997); Ladriere L et al. Eur. 3.

Pharmacol. 335: 227-234 (1997); Edwards G,.Weston AH Ann. Rev.

597-637 (1993); Aguilar-Bryan L. et

423-6 (1995); Thorens B et al. Diabetes 42:

Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ Diabetes 47: Obzvláště preferovaná činidla pro sekreci insulinu jsou glyburid, glipizid a glimepirid, mitiglinid, BTS-67582, repaglinid a nateglinid.

Jak je očekáváno z jejich mechanismu působení, činidla pro sekreci insulinu jsou primárně účinná v raných stádiích NIDDM, během kterých je uchráněna veškerá nebo částečná schopnost sekrece insulinu v pankreatu. Účinnost sulfonylmočovin je např. významně snížena v pokročilých stádiích NIDDM, což je spojeno s vážně poškozenou funkcí beta

Pharmacol. Toxicol. 33 al. Science 268 1678-82 (1993);

764-9 (1998) .

♦· 9

249 ·· »···

9· buněk a tím i vymizení sekrece insulinu. Groop LC Diabetes Care 15: 737-54 (1992). Závislost těchto léků na fungování beta buněk se odráží v jejich procentuálním primárním a sekundárním selhání (asi 20 až 25% a asi 5 až 10% za rok) . Gerich JE N. Engl J. Med. 321: 1231-45 (1989).

Léčení pomocí činidel pro sekreci insulinu obecně selhává při obnovení euglykemie nebo normalizaci koncentrace hemoglobinu Ale (HbAlc) u pacientů. Bylo například ukázáno, že druhá generace sulfonylmočovin snižuje hodnoty hemoglobinu Ale v průměru o 0,8 až 1,7% až na nižší hodnoty krevní glukosy 5070 mg/dl. Viz např. Dills DT et al. Horm. Metab. Res. 28: 4269 (1996); Mooradian AD et al. Diabetes Care 19: 883-4 (1996); Simonson DC et al. Diabetes Care 20: 597-606 (1997). U pokročilých NIDDM pacientů je průměrné snížení větší než 140 mg/dl a ve více než 3% je typicky potřeba obnovit tyto parametry na normální úroveň.

Na rozdíl od činidel pro sekreci insulinu, FBPásové inhibitory jsou účinné jak v raných tak i pokročilých stádiích diabetes. U živočišných studií FBPázové inhibitory významně snižují koncentrace krevní glukosy u hyperinsulinemických db/db myší (model raného diabetes (Příklad V), stejně jako u modelů pokročilého diabetů: insulinopenických streptozocinindukovaných diabetických myší). Tento model byl také extenzivně používán jak model pro diabetes typu I, naznačující potenciální užitečnost FBPázových receptorů v tomto případě. U ZDF krys byly FBPázové inhibitory účinné jak u ranného stádia diabetes (stáří 8-9 týdnů, Příklad W) stejně jako u pokročilých stádií diabetes (stáří 16 týdnů).

Na základě farmakologického profilu činidel pro sekreci insulinu a FBPázových inhibitorů výše popsaných, je terapie používající činidla pro sekreci insulinu kombinované s FBPázovými inhibitory účinná pro široké spektrum pacientů. U raných stádií diabetes jsou účinné jak FBPázové inhibitory tak i činidla pro sekreci insulinu. Bez ohledu na dobře ► · ·Μ ·

250 charakterizované působení insulinu na hepatický glukosový výkon, kombinované léčení činidly pro sekreci insulinu a FBPázovými inhibitory nejen, že zajišťuje zlepšenou glykemickou kontrolu v ranných stádiích diabetů (Příklad X) , ale také snižuje výskyt sekundárního selhání pozorované u monoterapie pomocí činidel pro sekreci insulinu (Příklad Y). U pokročilé diabetes mají činidla pro sekreci insulinu vysoké procento primárního selhání a jsou pouze částečně účinná, zatímco FPBázové inhibitory si zachovávají mohutnou účinnost. Výhoda kombinace u pokročilé diabetes je ve významném snížení počtu neodpovídající terapie a v celkovém zvýšení stupně glykemické kontroly. Zatímco počáteční odezva kombinované terapie u pokročilé diabetes může být z větší části díky léčení pomocí FBPázových inhibitorů, snížení krevní glukosy upravuje pankreatickou funkci a dovoluje činidlům pro sekreci insulinu státi se během doby účinnějšími, a tedy v dlouhodobé perspektivě zajistit zlepšenou odezvu na činidla pro sekreci insulinu a zlepšenou glykemickou kontrolu.

Další významné zlepšení kombinovaného léčení pomocí činidel pro sekreci insulinu a FBPázových inhibitorů spočívá v nečekaně výhodném působení na metabolismus cukrů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

Další zlepšení kombinovaného léčení pomocí činidel pro sekreci insulinu a FBPázových inhibitorů spočívá ve zmírnění vedlejších efektů spojených s terapií pomocí činidel pro sekreci insulinu a obráceně. Klíčovým důsledkem terapie s činidly pro sekreci insulinu je hyperinsulinemie, která vede k nežádoucím vedlejším efektům jako je zvyšování tělesné hmotnosti, zhoršování insulinové resistence a predisponování pacientů vůči hypoglykemickým příhodám. Hyperinsulinemie může být také spojena se zvýšeným rizikem makrovaskulárních onemocnění. Činidla pro sekreci insulinu mohou také přestimulovávat pankreas a následně vyvolávat degradaci beta buněk a tím i sekundární selhání. Podobně, FBPázové inhibitory

FBPázové zvýšení

251 mohou mít u člověka nežádoucí, postranní efekty, inhibitory mohou např. způsobovat přechodné koncentrace krevního laktátu. Jak je popsáno v Příkladu X, kombinované léčení pomocí FBPázového inhibitoru a činidla pro sekreci insulinu (glyburid) vede k nečekanému zeslabení zvýšené krevní koncentrace laktátu způsobeného při monoterapii FBPázovým inhibitorem.

Insulin/insulinová analoga

V další aspektu tohoto vynálezu je preferováno použití FBPázového inhibitoru a insulinu nebo insulinového analogu. Insulin je polypeptidový hormon (molekulární hmotnost cca 6000) , který je uvolňován do oběhu z pankreatických beta buněk jako odezvu na klíčová metabolická paliva jako jsou aminokyseliny, třiuhlíkaté cukry jako je glyceraldehyd, a nejzávažněji, na glukosu. Klíčovou fyziologickou rolí insulinu je regulace glukosové homeostázy. Jakmile je vyloučen, insulin se váže ke specifickým receptorům přítomným v buněčných površích a pomocí složité signálové kaskády reguluje mnoho procesů, včetně spotřeby glukosy ve tkáních jako jsou svaly a tuk, a inhibici produkce glukosy v játrech („hepatická glukosová produkce nebo HGO). Má se za to, že insulin inhibuje primárně HGO tím, že snižuje průtok reakční cestou de novo glukosové produkce nebo glukoneogenesi. Jeho působení na glukoneogenesi je mediováno pomocí mnohonásobného mechanismu:

(a) snížení zásob klíčových prekursoru jako je glycerín, laktát a aminokyseliny, (b) zvýšení koncentrace fruktosa-2,6bisfosfátu v játrech, inhibitoru fruktosa-1,β-bisfosfatázy, a (c) snížení exprese 3 klíčových glukoneogenických enzymů, fosfoenolpyruvát karboxykinázy, fruktosa-1,6-bisfosfatázy, a glukosa-6-fosfatázy. Diabetes Mellitus, eds. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky GM, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1996) .

252

Insulin je typicky základem pro terapii IDDM. Kromě toho, insulin je pravděpodobně jedno z nej lepších léčení pro NIDDM. Jeho použití bylo vyhodnoceno v mnoha důležitých klinických testech prováděných metodou náhodného výběru. Bylo např. prokázáno, že léčení insulinem je účinná monoterapie v ranných stádiích diabetes (UKPDS test) stejně jako v pokročilých stádiích diabetes (VACSDM test). UK Prospective Diabetes Study group, Diabetes 44: 1249 (1995); Colwell JA, Ann. Intern. Med 124: 131 (1996). U UKPDS testu bylo zjištěno, že časná intervence s insulinem byla spojena se snížením mikrovaskulárních komplikací a silným trendem ke snižování makrovaskulárních komplikací. Pravidelná nebo intenzivní insulinová terapie nebyla ovšem schopna zachovat glykemickou kontrolu během šestileté doby studia, vzhledem k progresivnímu zvyšování insulinové resistence. U VACSDM testu, při kterém byly zahrnuty pacienti, u nichž selhala terapie pomocí sulfonylmočoviny, třetina pacientů nedosáhla glykemické kontroly a obecně, u zbytku byly vyžadovány masivní a násobné dávky insulinu ke kontrole krevní glukosy. Léčení insulinem způsobuje značné zvýšení tělesné hmotnosti, což je spojené se zvýšením insulinové resistence, hypertensi a dyslipidemii, což jsou všechno rizikové faktory kardiovaskulárních nemocí.

Insulin je tradičně vyráběn čištěním kravských a prasečích pankreatu. Pokroky v rekombinantní technologii nedávno umožnily produkci lidského insulinu - in vitro. Ve Spojených státech je v současné době běžnou praxí, předepisovat rekombinantní lidský insulin všem pacientům, kteří začínají s insulinovou terapií. Je předepisováno široké spektrum čištěného insulinu a insulinových analog. Jsou dostupné přípravky, které jsou rychlé, střednědobé nebo dlouhodobě působící, stejně jako mnoho směsí zmíněných formulací. Imsulinové preparáty užitečné podle tohoto vynálezu zahrnují: Humulin N, Humulin Ν NPH, Humulin Ν NPH Pen, Novolin N Human Insulin Vial, Novolin N PenFill Cartridges, Novolin N

253 ·· ·· ··»·

I · · « ·* ·»

Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery System, Humulin R Regular, Humulin R, Humulin R Regular Cartridge, Novolin R Human Insulin Vial, Novolin R PenFill Cartridges, Novolin R Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery System, Velosulin BR Human Insulin Vials, NovoPen, Humulin 50/50, Humulin 70/30, Humulin 70/30 Cartridge, Humulin 70/30 Pen, Novolin 70130 Human Insulin Vials, S Novolin 70/30 Penfill Cartridges, Novolin 70/30 Prefilled Disposable Insulin Delivery System, Humulin L, Humulin U, Novolin L human Insulin Vials, Iletin II, NPH (Pork) , Purified Pork NPH Isophani Insulin, Iletin II Regular (Pork), Purified Pork Regular Insulin, Iletin TI, Leňte (Pork), Purified Pork Leňte Insulin. Další insuliny užitečné podle tohoto vynálezu jsou popsány v US 5,149,716; WO 92/00321; a WO 99/65941. Vynález není omezen na tyto konkrétní formulace, ale může být použit libovolný insulin nebo insulinový analog podávaný injekcemi, inhalací, transdermálně, orálně, implantovanou pumpou nebo libovolným jiným způsobem. Insulinová analoga užitečná podle tohoto vynálezu zahrnují (ovšem vynález není limitován) následující: insulin lispro, insulin aspart, insulin glargin. Některé z novějších analogů/formulací zahrnují inhalované insuliny (např. AERx, Spiros, Aerodose) a orální insuliny (např. Oralin, Macrulin, M2) . Tato analoga jsou popsána v následujících publikacích/patentech:

Heller SR, Amiel SA, Mansell P Diabetes Care 22: 1607-1611 (1999); Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovanovic L Diabetes Care 23: 583-588 (2000); Heinemann L, Linkeschova R, Rave K et al Diabetes Care 23: 644-649 (2000); EP-00622376; US 5,681,811; and US 5,438,040.

Preferované insuliny se váží k rozpustnému receptorů rekombinanntního insulinu s disociační konstantou mezi 0,3 nM a 300 nM ve stanovení popsaném v Kristensen C, Wiberg FC, Schaffer L, Andersen AS, J. Biol. Chem 273: 1778-1786 (1998).

·· »·»· ·· ·* ·· ···· ··»« ·· * ·· ··»« *«· ·« »·«* ·««« · -_. * * · ····«·· 254 ·· ···· ·· ··.....

Více preferovány jsou disocoační konstanty mezi 0,3 nM a 30 nM.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu jsou také užitečné u pacientů, u nichž byly implantovány „umělé pakreaty (to jest slinivka, např. rekombinantní lidské pankreatické beta buňky neb jiné buňky schopné produkovat insulin jako odezvu na zvýšené koncentrace glukosy). Metody používané pro identifikaci insulinu a insulinových analog s insulinu podobnou aktivitou jsou dobře známy odborníkům, a zahrnují například vázání k insulinovému receptorů, aktivaci tyrosin kinásy insulinového receptorů, fosforylaci substrátu insulinového receptorů a interakci těchto substrátů s downstream signálovými molekulami.

Bez ohledu na známé inhibiční působení insulinu na glukoneogenesi, kombinovaná terapie FBPázovým inhibitorem a insulinu nebo insulinového analogu, překvapivě vede k významně vyšší glykemické kontrole, než při podávání jen jednoho samotného z uvedených činidel. To bylo demonstrováno na klíčovém modelu obesních NIDDM pacientů, db/db myši stejně jako na modelu štíhlých NIDDM pacientů, Goto-Kakizaki krys (Příklady Z, AA, BB a CC) . Kromě toho, glykemické kontroly bylo dosaženo kombinací léků s využitím snížených dávek insulinu. Tento vynález tedy umožňuje bezpečnější a účinnější léčbu diabetes.

Další výhoda kombinované terapie spočívá v tom, že FBPázové inhibitory mohou zmenšovat vedlejší vlivy spojené s terapií insulinem nebo insulinovými analogy a obráceně. Klíčovým důsledkem insulinové terapie a terapie s insulinovými analogy je hyperinsulinemie, což vede k nežádoucím vedlejším vlivům jako je zvyšování tělesné hmotnosti. Je známo, že zvyšování tělesné hmotnosti zhoršuje insulinovou resistenci, což vede ke zhoršení hyperinsulinemie a ke vzniku hypertense a dyslipidemie. Hyperlipidemie může být také spojena se zvýšeným rizikem makrovaskulárního onemocnění. Jak je ilustrováno ·»·»

255 v příkladech AA a BB, kombinovaná terapie významně snižuje zvyšování tělesné hmotnosti pozorované u insulinové monoterapie. V příkladech AA a BB je také ilustrován překvapivý fakt, že společné podávání FBPázových inhibitorů • 4 ·· 44 • · · 4 1 · · • * 4 « · • · 4 · 4 « • · 4 9 Λ

9 ·

9 9

9 9 9 • 4 4 4

44 dovoluje významné snížení udržena stejná glykemická monoterapii. Tento efekt insulinových dávek, zatímco je kontrola jako při insulinové šetření insulinu pravděpodobně snižuje rizika výše jmenovaných vedlejších efektů spojovaných s insulinovou terapií.

Další významné zlepšení kombinované terapie FBPázových inhibitorů a insulinu je nečekaný výhodný metabolismus cukrů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

efekt na

Biguanidiny

Biguanidiny jsou série sloučenin, které zahrnují metformin, fenformi a buformin. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec: (R^²) NC (NH) NHC (NH) NH2 . Kde R¹ a R² zahrnují vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo podobně, včetně solí a standardních prolékových forem. Metformin je na US trhu pro léčení NIDDM od roku 1995. Mechanismus působení této třídy sloučenin je nejasný, ovšem má se za to, že hlavní mód jejich působení je inhibice produkce glukosy v játrech. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engl. J. Med. 338: 867-872 (1998). Všechny sloučeniny třídy biguanidinů, které mají tuto jednoduše prokazatelnou aktivitu, jsou použitelné podle tohoto vynálezu. Preferované biguanidy inhibují glukoneogenesi z laktátu v krysích hepatocytech v přítomnosti insulinu s hodnotami IC50 10 nM až 100 μΜ ve stanovení popsaném v Wollen N, Bailey CJ, Biochem. Pharmacol. 37: 4353-4358 (1998). Více preferované jsou takové, které mají IC50 mezi 1 μΜ a 3 0 μΜ. Preferované biguanidy také působí proti glukagonem stimulované produkci glukosy z laktátu u krysích hepatocytů. Yu B, Pugazhenthi S, Khandlewal RL, Biochem. Pharmacol. 48: 949-9S4 ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

256 ·· ·· 1 • · # · · · • « · · • · · · · • · · · ·· ···· « biguanid, který je Věřilo se po mnoho (1994). Preferované sloučeniny mají IC50 od 0,1 do 5000 μΜ. Nejpreferovanější jsou sloučeniny mající IC50 od 0,1 do 500 μΜ.

V dalším aspektu je preferováno použití FBPázových inhibitorů a biguanidu. Metformin je používán pro léčení NIDDM od roku 1957 let, že efekt snižování glukosy u metforminu vzniká jako výsledek zlepšené periferální sensitivity vůči insulinu a snižování post-prandiální karbohydrátové absorpce. Nyní se má za to, že metformin primárně funguje snižováním endogenní glukosové produkce. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engl. T. Med. 335: 867-872 (1998) . Je zde množství svědectví, že působení metforminu na engogenní glukosovou produkci je výsledkem inhibice hepatické glukogenese. Studie na izolovaných infuzovaných játrech a zvířecích hepatocytech ukázaly, že metformin prostřednictvím mechanismu, který je synergický s insulinem, snižuje glukoneogenezi z řady substrátů zahrnujících laktát, pyruvát, alanin, glutamin a glycerín. Wiernsperger NF a Bailey CJ Dru s S8 (suppl. 1): 3139 (1999). Současné studie diabetes typu 2 také naznačily, že metformin inhibuje endogenní produkci glukosy prostřednictvím snižování glukoneogenese. Hundal RS, Krassak M, Laurent D et al. Diabetes 49 (suppl. 1) 154 OR (2000). Mechanismus, jakým se uplatňuje tento inhibiční efekt, je zatím nejasný a byl postulován, že zahrnuje snižování hepatické spotřeby glukoneogenních prekurzorů a/nebo stimulaci pyruvát kinázy a tím působení proti reakční cestě glykolýzy.

Metformin byl jednou z terapií zahrnutých v U.K. Prospective Diabetes studii (UKPDS), která studovala, zda intensivní glykemická kontrola diabetických pacientů typu 2, snižuje výskyt klinických komplikací. Výsledky tohoto velkého třícentrického výzkumu byly publikovány v roce 1998 a ukázaly, že zatímco metformin zpočátku zajišťuje adekvátní glykemickou kontrolu, docházelo k postupné ztrátě účinnosti během šestiletého průběhu studií; pouze 41% pacientů bylo adekvátně

257 ·· ·· kontrolováno na konci studia. Výsledky léčení s intenzivním insulinem a sulfonylmočovinovou terapií byly podobně znepokojující. Tento výzkum podtrhl potřebu nových ántidiabetických léčení. U.K. Prospective Diabetes Study Group

Diabetes 44: 1249-1258 (1995).

Metformin (hydrochloridová sůl) se v současné době předepisuje ve Spojených státech v orální tabletové formě („Glucophag, Bristol-Myers Squibb). Metformin je preferovaný biguanid. Další biguanidy užitečné podle tohoto vynálezu zahrnují phenformin a buformin. Další přípravky metforminu užitečné podle tohoto vynálezu zahrnují, ovšem nejsou limitovány, prostředky popsané v následujících níže uvedených patentech/publikacích:

U.S. Patent č. 3,174,901 popisuje fosfátové, sulfátové, hydrobromidové, salicylátové, maleátové, benzoátové, sukcinátové, ethanesulfonátové, fumarátové a glykolátové soli metforminu;

U.S. Patent č. 4,835,184 popisuje sůl p-chlorfenoxyoctové kyseliny a metforminu;

U.S. Patent č. 6,031,004 popisuje fumarátovou salt metforminu; U.S. Patent č. 4,028,402 popisuje sůl dichloroctové kyseliny a metforminu.

Francouzský Patent č. 2320735 a 2037002 popisuje pamoátovou sůl metforminu;

Francouzský Patent č. 2264539 a japonský Patent č. 66008075 popisují orotátovou sůl metforminu;

Francouzský Patent č. 2275199 popisuje (4-chlorfenoxy) isobutyrátovou sůl metforminu;

U.S. Patent č. 4,080,472 popisuje clofibrátovou sůl metforminu;

U.S. Patent č. 3,957,853 popisuje acetylsalicylátovou sůl metforminu;

Francouzský Patent č. 2220256 popisuje theophyllin-7acetátovou sůl metforminu;

258

Německý Patent č. 2357864 a 1967138 popisují sůl nikotinové kyseliny a metforminu;

U.S. Patent č. 3,903,141 popisuje adamantoátovou sůl metforminu;

Japonský Patent č. 69008566 popisuje sůl zinek-chlorophyllinu s metforminem;

Japonský Patent č. 64008237 popisuje sůl hydroxykyselin s metforminem, včetně solí hydroxy aliphatických dikarboxylových kyselin jako jsou mesovinná kyselina, vinná kyselina, mesoxalová kyselina a oxidované maleáty;

Japonský Patent č. 63014942 popisuje sůl tannové kyseliny a metforminu;

Japonský Patent č. 87005905 a 61022071 popisují sůl 3-methylpyrazol-5-karboxylové kyseliny (nebo jiných 5-tičlenných heterocyklických karboxylových kyselin) a metforminu;

Rumunský Patent č. 82052 popisuje soli sulfamido aryloxyalkyl karboxylových kyselin a metforminu;

Sovětský Patent č. 992512 popisuje sůl trimethoxybenzoové kyseliny a metforminu;

WO 99/29314A1

WO 99/47128A1

WO 98/10786A2

EP-00976395

WO 99/55320

WO 96/08243

Ačkoliv se věří, že metformin provádí svůj efekt na snižování glukosy u pacientů majících diabetes typu 2, prostřednictvím inhibice glukoneogeneze, kombinované léčení FBPázovým inhibitorem a metforminem vede překvapivě k významně vyšší glykemické kontrole než je tomu při podávání samotných jednotlivých činidel (Příklad DD).

Další důležitá výhoda kombinovaného léčení pomocí FBPázového inhibitoru a metforminu spočívá v nečekaně výhodném

259

působení na metabolismus uhlohydrátu a/nebo lipidů a/nebo proteinu.

Další výhoda kombinované terapie je v tom, že FBPázové inhibitory mohou zmenšovat vedlejší efekty spojené s metforminovou terapií a obráceně. Jedna z hlavních metabolických komplikací, ke které může dojít během léčení s metforminem, je laktická acidóza. Výskyt tohoto postranního efektu je přibližně 0,03 případu na 1000 pacientů ročně. Bylo shledáno, že strukturně blízký biguanid, fenformin, je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních komplikací u dobře publikovaných případů (UGDP studie). FBPázové inhibitory mohou mít u lidí také nežádoucí vedlejší vlivy.

Inhibitory alfa-glukosidáz

V dalším aspektu je popsáno preferované použití FBPázových inhibitorů a alfa-glukosidázových inhibitorů. Alfaglukosidázy jsou rodinou enzymů, zodpovědnou za trávení uhlovodanů v gastrointestinálním traktu. Elbein AD FASEB J. 5: 3055 (1991). Je dobře prokázáno, že inhibice alfa-glukosidáz snižuje velké nápory post-prandiální glukosových charakteristik u NIDDM a tím zlepšují glukosovou toleranci. Reaven GM, Lardinois CK, Greenf eld MS et al Diabetes Care 13: 32-36 (1990). Za normálních okolností se složité karbohydráty tráví v proximálním tenkém střevě a málo složité karbohydráty dojdou až do distálního střeva. Léčení pomocí alfaglykosidázových inhibitorů zabraňuje trávení složitých karbohydrátů v proximálním střevu a tím oddaluje absorpci karbohydrátů až do doby, kdy jsou složité sacharidy natráveny glukosidásami v distálním střevu (ileum). Tento odklad trávení sacharidů vede k otupení post-prandiálních píků krevní glukosy a insulinu po jídle a k vyhlazení denních glukosových a insulinových profilů. Hillebrand I, Boehme K, Frank G et al. Res. Exp. Med 175: 81 (1979).

Nejrozvinutější z alfa-glukosidázových inhibitorů je

acarbisa	(Beyer),	pseudotetrasacharid	mikrobiálního	původu,
který byl	potvrzen po celém světě	pro klinické	použití.
Nejpreferovaněj ší	alfa-glukosidásové	inhibitory	zahrnuj í:
miglitol,	voglibos,	emiglitat, MDL-25,637, camiglibos a MDL-
73,945.
Preferované	alfa-glukosidázové	inhibitory	inhibuj í
sacharosu	a maltosu s IC50 lnM až 10	μΜ (Příklad	P) . Více

preferovány jsou látky, které mají IC50 mezi 1 nM a 1 μΜ.

Další preferované alfa-glukosidásové inhibitory používané v tomto vynálezu jsou popsány v následujících patentech:

WO 98/57635 WO 99/29327 WO 98/09981 WO 97/09040 EP 0713873 A2

EP-00056194

DE-02758025

EP-410953-A

EP-427694-A

EP-406211-A

EP-409812-A

US 5,017,563

US 5,025,098

WO U2/03978

US 4,013,510

US 5,028,614

US 5,097,023

US 5,157,116

US 5,504,078

US 5,840,705

US 5,844,102

JP08040998A2

JP08289783A2 • · ·« • ·

261

JP09048735A2

JP11236337A2

JP11286449A2

JP11029472A2

JP10045588A2

JP09104624A2

Zatímco tyto patenty popisují velké množství alfaglukosidásových inhibitorů, tento vynález jimi není limitován a může použít libovolný alfa-glukosidázový inhibitor. Způsoby používané k identifikaci a charakterizaci alfa-glukosidázových inhibitorů jsou dobře známé a byly široce popsány.

Kombinované léčení FBPázového inhibitoru a alfaglukosidázového inhibitoru vede překvapivě k významně zvýšené postprandiální glykemické kontrole ve srovnání s podáváním samotného činidla u štíhlého nodelu NIDDM, Goto-Kakizaki krysy (Příklad EE). Data naznačují, že absorpce sacharidů z vnitřností a glukoneogeneze jsou oba klíčovými přispěvateli ke koncentracím krevní glukosy v postprandiálním stavu.

Další výhoda kombinované terapie je v nečekaně výhodném působení na metabolismus sacharidů, lipidů a proteinů.

Další výhoda kombinované terapie je v tom, že FBPázové inhibitory mohou snižovat vedlejší vlivy spojené s alfaglukosiázovým léčením a obráceně. Je známo, že alfaglukosidázové inhibitory mají vedlejší gastrointestinální efekty u člověka, a že způsobují zvýšení transaminace v séru. Podobně, FBPázové inhibitory mohou mít u lidí vedlejší vlivy.

Inhibitory produkce glukosy v játrech

V dalším aspektu je preferováno použití FBPázového inhibitoru a inhibitoru produkce glukosy v játrech (např. inhibitor glykogen fosforylázy, inhibitor glukosa-6-fosfatázy, antagonisty glukagonu, agonisty amylinu nebo inhibitory oxidace mastných kyselin). Produkce glukosy v játrech probíhá dvěma reakčními schématy: glukoneogeneze (de novo syntéza

262 • · 99

99 9 9 glykogenu j e pros budovaným glukosy) a glykogenolýza (štěpení glykogenových zásob). Ačkoliv nadprodukce glukosy prostřednictvím glykoneogeneze je primární příčina hyperglykémie spojené s NIDDM, glykogenolýza je přesto klíčovou složkou HGO a tedy důležitým cílem léčení hyperglykémie. Krok určující rychlost při odbourávání katalyzován glykogen alfa-fosforylázou, bobře enzymem, který je regulován pomocí mnohonásobných kovalentních, substrátových a allosterických efektorů. Newgard CB, Hwang PK, Fletterick RJ Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24: 6999 (1989). Glykogen fosforyláza katalyzuje štěpení glykogenu na glukosa-l-fosfát. Jsou vyžadovány dva další enzymatické kroky pro uvolnění glukosy do oběhu: glukosa-6-fosfát isomeráza a glukosa-6-fosfatáza.

Byly popsány dva typy glykogen-fosforylázových inhibitorů: glukosová analoga, které se váží blízko aktivního místa enzymu a kofein a další heteroaromatická analoga, která se váží na regulační místo, I-místo. Bylo popsáno, že indol-2karboxamidy fungují jako inhibitory glykogenfosforylázy v lidských játrech a snižují krevní glukosu po orálním podání diabetickým ob/ob myším. Hoover DJ, Leflcowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. J. Med. Chem. 41: 2934-2938 (1998).

Piperidinové a pyrrolidinové inhibitory byly také popsány, že snižují jak základní tak i glukagonem indukovanou produkci glukosy v krysích hepatocytech (WO 97/09040).

Preferované inhibitory glykogen fosforyláz mají hodnoty IC50 od 1 nM do 10 μΜ u stanovení lidské rekombinantní glykogen fosforylázy (Příklad Q). Více preferovány jsou sloučeniny mající IC50 mezi 1 nM a 1 μΜ.

Preferované inhibitory glykogen fosforylázy použité v tomto vynálezu zahrnují CP-91149, CP-316819 a CP-368296.

Tyto a další inhibitory jsou popsány v následujících publikacích a patentech:

Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. J. Med. Chem. 41: 2934-2938 (1998) • ·

	263			• · · * · · ·· ···· ·· ···
Martin JL, Veluraja K, Ross K et	al.	Biochemistry 30: 10101-
10116 (1991)
Watson KA, Mitchell EP,	Johnson	LN	et al	Biochemistry 33:
5745-5758 (1994)
Bichard CJF, Mitchell EP,	Wormald	MR	et al.	Tetrahedron Lett.

36: 2145-2148 (1995)

Krulle TM, Watson KA, Gregorious M et al Tetrahedron Lett 36: 8291-8294 (1995)

Kasvinsky PJ, Madsen NB, Sygusch J J. Biol Chem 253: 3343-3351 (1978)

Ercan-Fang N a Nuttall FQ J.	Pharmacol.	Exp.	Ther 280:	1312-
1318 (1997) Kasvinsky PJ, Fletterick RJ,	Madsen NB	Can.	J. Biochem	. 59:
387-395 (1981) Waagpetersen HS, Westergaard	N, Schousboe A	Neurochem.	Int.
36: 435-440 (2000) Oikonomakos NG, Tsitsanou KE,	Zographos	SE et	al Protein	Sci .

8: 1930-1945 (1999)

WO 95/24391

WO 97/09040

WO 98/50359

WO 96/03984

WO 96/03985

WO-98/40353

WO-97/09040

WO-96/39384

WO-96/39385

WO-98/50359

US 5,998,463

US-05998463

EP00978279

EP00832066

EP00832065

EP-01088824 ·· ···· • · · * · · • · · · « ·· · · * · ··

264

·. · · ·

EP-00978279.

Zatímco tyto patenty popisují množství inhibitorů glykogen fosforylázy, tento vynález tímto není omezen a může být použit libovolný inhibitor glykogen fosforylázy. Metody používané k identifikaci a charakterizaci glykogen fosforylázových inhibitorů jsou dobře známy a byly široce popsány.

Ačkoliv inhibitory glykogen fosforyláz uplatňují jejich efekt na snížení glukosy prostřednictvím inhibice výroby glukosy v játrech, kombinované léčení FBPázovými inhibitory a inhibitorem glykogenfosforylázy překvapivě vede k významně zvýšené glykemické kontrole než při podávání jednotlivých samotných činidel (Příklad FF).

Další důležitá výhoda kombinovaného léčení FBPázovými inhibitory a inhibitory glykogen-fosforylázy je nečekaně výhodné působení na metabolismus sacharidů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

Další výhoda kombinovaného léčení FBPázovými inhibitory a inhibitory glykogen-fosforylázy je v tom, že FBPázové inhibitory mohou snižovat vedlejší efekty spojené s terapií pomocí glykogen fosforylázy a obráceně.

Glukosa-6-fosfatáza katalyzuje defosforylaci glukosa-6fosfátu na glukosu. Protože glukosa-6-fosfát běžný koncový produkt jak jaterní glukoneogeneze tak i glykogenolýzy, inhibice tohoto enzymu přímo snižuje produkci glukosy v játrech. Glukosa-6-fosfatáza je spojována s multienzymovým komplexem v endoplasmatickém retikulu. Enzymový komplex se skládá ze specifických translokáz v membráně endoplasmatického retikula, fosfatázy umístěné na luminální straně membrány a fosfát translokázy. Burchell A a Waddell ID Biochim. Biophys Acta 1092: 129-137 (1990). Aktivita tohoto multienzymového komplexu je zvýšena za podmínek pozorování, což u zvířat vede ke zvýšené krevní glukose (např. streptozocinové léčení). Kromě toho, bylo prokázáno pomocí klinických studií, že • « · ·

265 zvýšená produkce glukosy pozorovaná u NIDDM je spojena se zvýšenou aktivitou glukosa-6-fosfatázy. Clore JN, Stillman J,

Sugerman H Diabetes 49(6):969-74 (2000).

Preferované inhibitory glukosa-6-fosfatázy použité podle této metody zahrnují sloučeniny, které inhibují defosforylaci glukosa-6-fosfátu prostřednictvím interakcí s glukosa-6fosfatázou samotnou nebo jinými základními komponenty glukosa6-fosfatázového multienzymatického komplexu (to jest translokáza nebo fosfatáza). Metody používané pro identifikaci a charakterizaci glukosa-6-fosfatázových inhibitorů jsou dobře známé a byly široce popsány. Bylo popsáno, že chlorogenová a benzoová kyselina od firmy Hoecht inhibují glukosa-6fosfatázu, Novo Disk popsal aktivní tetrahydrothienylpyridinové deriváty a Pfizer popsal selektivní deriváty chlorogennové kyseliny. Příklady těchto sloučenin zahrnují S0034 a S-4048. Reprezentativní glukosa-6-fosfonátové inhibitory jsou popsány v následujících publikacích a patentech:

Arion WJ, Canfield WK, Ramos FC et al. Arch. Biochem. Biophys. 15: 279-285 (1998)

Heriing AW, Burger HJ, Schwab D et al. Am. J. Physiol. 274:

G1087-1093 (1998)

Parker JC, Van Volkenburg MA, Levý CB et al. Diabetes 47: 1630-1636 (1998)

EP93114260.0

EP93114261.6

US 5,567,725

EP816329

EP0682024A1

WO 98/40385

Zatímco tyto patenty popisují množství inhibitorů glukosa-6-fosfatázy, tento vynález tím není nijak omezen a může být využit libovolný inhibitor glukosa-6-fosfatázy.

266

Ačkoliv inhibitory glukosa-6-fosfatázy uplatňují svůj vliv na snižování glukosy tím, že inhibují produkci glukosy v játrech, kombinované léčení pomocí FBPázových inhibitorů a inhibitorů glukosa-6-fosfatáz vede k překvapivě významně zvýšené glykemické kontrole ve srovnání s podáváním samotných činidel (Příklad YGG).

Další významná výhoda kombinovaného léčení pomocí FBPázových inhibitorů a inhibitorů glukosa-6-fosfatáz spočívá v překvapivě výhodném působení na metabolismus sacharidů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

Další výhoda kombinované terapie je to, že FBPázové inhibitory mohou snižovat vedlejší vlivy spojené s terapií pomocí inhibitorů glukosa-6-fosfatázy a obráceně.

Glukagon je polypeptidový hormon, produkovaný post-translačního opracování pro-glukagonu pankreatu. Primární fyziologická role glukagonu, v souladu s insulinem, je zajišťovat akutní a dlouhodobé udržování koncentrace glukosy v krvi. Nízké koncentrace glukosy v krvi spouští sekreci glukagonu, který potom stimuluje výrobu glukosy v játrech tím, že zvyšuje jak rychlost glykogenolýzy tak i glukoneogeneze. Tyto efekty jsou zprostředkovávány vázáním glukagonu ke specifickému receptorů, který je pozitivně spojen s adenyl cyklázou prostřednictvím Gs proteinu. Jsou silné důkazy k předpokladu, že přebytečné koncentrace glukagonu přispívají k hyperglykemické charakteristice NIDDM jak u krmených tak i postních stavů. Bylo také demonstrováno, že odstranění cirkulujícího glukagonu pomocí selektivních protilátek vede k úpravě glykemie. Tato pozorování představují silný základ pro použití antagonistů prostřednictvím v alfa-buňkách

glukagonu při	léčení NIDDM.	Scheen AJ	Drugs	54:	355-	368
(1997) ; Brand	CL, Jorgensen	PN, Knigge	U et	al.	Am.	J.
Physiol. 269: E469-477 (1995).	Johnson DG,	Goebel	CU,	Hrubý	VJ
et al. Science	215: 1115-11-16	(1982) . Baron AD,	Schaeffer	L,

Shragg P, Kolterman OG Diabetes 36: 274-283 (1987;

·99·

267 *· ···· ·· .:.

Kromě protilátek glukagonového receptoru existují dvě třídy antagonistů: peptidové antagonisty a nepeptidové sloučeniny. Příklady antagonistů odvozených od peptidu jsou popsány v následujících U.S. Patent č.: 4,879,273; 5,143,902;

5,480,867; 5,665,705; 5,408,037; and 5,510,459. Příklady nepeptidových antagonistů jsou popsány např. v následujících publikacích a patentech:

Collins JL, Dambek PJ, Goldstein SW, Faraci WS Bioorg. Med. Chem. Lett 2: 915-918 ( 1992);

Guillon J. Dallemagne P, Pfeiffer B et al. Eur. J. Med. Chem. 33: 293-308 (1998) ;

De Laszlo SE, Hacker C, Li B et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 641-646 (1999);

Cook JH, Doherty EM, Ladouceur G et al. ACS National Meeting. Boston, MA, USA, Poster č. MÉDI 285 (August 1998);

WO 97/16442;

WO 97/35598;

WO 98/04528;

WO 98/21957;

WO 98/22108;

WO 98/22109;

WO 98/24780;

WO 99101423;

U.S. 5,508,304; a

U.S. 5,677,334.

Zatímco v těchto patentech bylo popsáno velké množství glukagonových antagonistů, tento vynález tím není nijak limitován a může použít libovolný glukagonový antagonista. Příklady známých glukagonových antagonistů zahrnuje ALT-3000 (Alteon, Inc.), BAY-27-9955 (Bayer, AG) , CP-99711, Skyrin, a

NNC-92-1687. Metody používané pro identifikaci a charakterizaci glukagonových antagonistů jsou také dobře známé (např. Příklad S) a byly široce popsány.

·· ·· ·« · ♦ · ♦ · · · 9t • * > · · « ··♦····,

268 .:.

Glukagonové antagonisty inhibují vázání glukagonu k buňkám ledvin křečcích mláďat transfektovaných s lidským glukagonovým receptorem (Příklad S) . Preferované antagonisty mají IC50 mezi 0,1 nM a 100 μΜ. Preferovanější jsou sloučeniny, které mají inhibiční vázání IC₅₀ mezi 0,1 nM a 1 μΜ.

Ačkoliv glukagonové antagonisty fungují primárně tím, že inhibují produkci glukosy v játrech, kombinační léčení pomocí FBPázových inhibitorů a glukagonových antagonistu vede k významně vyšší glykemické kontrole než při podávání samotných činidel.

Další významná výhoda kombinovaného léčení pomocí FBPázového inhibitoru a antagonisty glukagonu spočívá v nečekaně výhodném působení na metabolismus sacharidů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

Další výhoda kombinovaného léčení spočívá v tom, že FBPázové inhibitory mohou snižovat postranní vlivy spojené s terapií glukagonových antagonistu a obráceně.

Jak bylo popsáno výše, glukagon je významný regulátor produkce glukosy v játrech. Basální koncentrace glukagonu jsou vyšší u typu NIDDM než u kontrolních subjektů, bez ohledu na konkurenční basální hyperglykémii a hyperinsulinemii, dva faktory známé tím, že potlačují sekreci glukagonu. Reaven GM, Chen YD, Golay A, Swislocki AL, Jaspan JB, J Clin Endocrinol Metab 64: 106-110 (1987). Přímý vztah mezi koncentrací glukagonu v plasmě a koncentrací glukosy v krvi byl nalezen u NIDDM pacientů. Kromě toho bylo ukázáno, že glukagon může být zodpovědný za udržování až 60% zvýšení produkce glukosy v játrech, které je evidentní u NIDDM pacientů. Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG, Diabetes 36: 274-283 (1987). Sekrece glukagonu z pankreatických alfa buněk je inhibována insulinem u beta buněk.

Amylin je peptidový hormon čítající 37 aminokyselin, který je vyráběn a vylučován společně s insulinem pankreatickými beta buňkami jako odezva na nutriční stimuly.

·· ···· ·« ····

• · • ·

269

Působení amylinu zahrnuje limitovaný příjem potravy, kontrolu gastrické motility a potlačení postprandiální glukagonové sekrece, což může snižovat produkci glukosy v játrech. Zdá se, že sekrece amylinu je odložena a zmírněna v pozdním stádiu NIDDM. Použití agonistu amylinu, včetně amylinu samotného, pro léčení diabetes, je popsáno v U. S. Patent č. 5,175,145. Bylo ukázáno, že pramlintid, syntetický analog lidského amylinu, zlepšuje metabolickou kontrolu u pacientů s NIDDM užívajících insulin. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Care 21: 987-993 (1998). Významné snížení u dvou sérových indikátorů glykemické kontroly, fruktosaminu a hemoglobinu Ale, bylo pozorováno v multistředovém klinickém výzkumu. Způsoby identifikace a charakterizace amylinových antagonistu jsou dobře známy a jsou popsány např. ve WO 92/11863 a US Patent č. 5,264,372.

Amylinové agonisty inhibují vázání amylinu značeného 1251 k membránovému přípravku izolovanému z nucleus accumbens oblasti bazálního předního mozku krysy (Příklad T). Preferované agonisty mají hodnoty Ki' mezi 0,001 nM a 1 μΜ. Více preferované sloučeniny inhibují vázání s konstantami Ki' mezi 0,001 nM a 10 nM. Alternativní stanovení, ve kterém amylinové agonisty vykazují aktivitu, zahrnují stanovení na krysím plochém lýtkovém svalu, popsaném v Leighton B a Cooper GJS, Nátuře 335: 632-635 (1988). V tomto stanovení je měřena stimulace syntézy glykogenu insulinem za absence a v přítomnosti amylinu nebo amylinového agonisty. Preferované agonisty mají hodnoty EC₅₀ od 0,1 nM do 1 μΜ. Nejpreferovanější agonisty amylinu mají hodnoty EC50 mezi 0,1 nM do 100 nM.

Amylin je partnerský hormon k insulinu společně vylučovaný jako odezva na nutriční stimuly. Bylo demonstrováno, že amylin je účinný inhibitor sekrece glukagonu. Gedulin BR, Rink TJ, Young AA, Metabolism 46: 67-70 (1997). Očekává se, že amylin a amylinové agonisty snižují produkci glukosy v játrech a tak je lze použít při léčení

·· ····

270 • » « 9

99 hyperglykémie, která je charakteristická pro diabetes. Pomocí klinického vyhodnocení bylo ukázáno, že pramlintid, amylinový agonista, zlepšuje glykemickou kontrolu u NIDDM pacientů. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Care 21: 30 987-993 (1998). Farmaceutické formulace amylinových peptidových agonistů, obsahujících pramlintid, jsou nárokovány ve WO 99/34822. Tento vynález není limitován pramlintidem, ovšem mohou být použity libovolné amylinové agonisty.

Ačkoliv se věří, že amylinové agonisty inhibují produkci glukosy, kombinované léčení FBPázovým inhibitorem a amylinovým agonistou překvapivě vede k významně vyšší glykemické kontrole ve srovnání s podáváním samotných činidel (Příklad HH).

Další významná výhoda kombinovaného léčení FBPázovým inhibitorem a amylinovým agonistou spočívá v nečekaně výhodném působení na metabolismus sacharidů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

Další výhoda kombinované terapie spočívá v tom, že FBPázové inhibitory mohou snižovat vedlejší působení spojené s terapií amylinovým agonistem a obráceně.

Inhibitory oxidace mastných kyselin

Za normálních okolností poskytuje snížení koncentrace volných mastných kyselin (FFA) po jídle signál játrům, aby snížila produkci glukosy v játrech. U pacientů s NIDDM jsou koncentrace FFA zvýšeny a je známo, že jejich oxidace vede k přeregulování glukoneogeneze a následně ke zvýšené produkci glukosy v játrech. Reberin K, Steil GM, Getty L, Bergman RN Diabetes 44: 1038-1045 (1995); Foley JE Diabetes Care 15: 773784 (1992). Jeden z přístupů ke snížení koncentrací glukosy v krvi u NIDDM pacientů je snižování nadměrné oxidace mastných kyselin, což je enzymatický proces, pomocí kterého jsou mastné kyseliny metabolizovány v mitochondriální matrici za vzniku redukčního ekvivalentu a acetylCoA. Krok určující rychlost při

271 *· ·9 99 9 99 9999 • 9 9 9 9 · 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ·«·· ·*»« * ··· · · « ···« ·· ···· ·· ·*· ·· ·· oxidaci mastných kyselin s dlouhým řetězcem je transport FFA do mitochondrii prostřednictvím carnitin-palmitoyltransferázy I (CPT I) . Bylo ukázáno, že inhibice CPT I snižuje produkci glukosy v játrech a koncentraci glukosy v krvi u NIDDM pacientů. Ratheiser K, Schneeweiss B, Waldhausl W et al. Metabolism 40: 1185-90 (1991).

Inhibitory CPT I užitečné podle tohoto vynálezu zahrnují 2-tetradecyl-glycidovou kyselinu (methylpalmoxirát), etomoxír, clomoxir, ST1326 a SDZ-CPI-975. Tyto s další inhibitory jsou popsány v následujících:

Tutwiler GF, Kirsch T, Bridi G, Washington F Diabetes 27: 856 (1978)

Tutwiler GF, Dellevigne P J. Biol. Chem. 254: 2935 (1979)

Koundakjian PP, Tumbull DM, Bone AJ Biochem Pharmacol 33: 465 (1984)

Deems RO, Anderson RC, Foley JE Am. J. Physiol. 274: R524-528 (1998).

Tento vynález není limitován na CPT I inhibitory popsané výše, ovšem mohou být použity libovolné sloučeniny, které inhibují oxidaci mastných kyselin. Metody používané k identifikaci a charakterizaci inhibitorů oxidace mastných kyselin jsou dobře známé a byly široce popsány.

Preferované inhibitory oxidace mastných kyselin mají hodnoty IC50 od 10 nM do 3 00 μΜ při stanovení oxidace palmitátu u krysích hepatocytů (Příklad U) . Více preferované inhibitory mají hodnoty IC50 mezi 10 nM a 30 μΜ.

Ačkoliv inhibitory oxidace mastných kyselin jsou známé tím, že inhibují produkci glukosy v játrech, kombinované léčení FBPázovým inhibitorem a inhibitorem oxidace mastných kyselin překvapivě vede k významně vyšší glykemické kontrole než při podávání samotných látek (Příklad JJ).

Další důležitá výhoda je to, že kombinované léčení FBPázovým inhibitorem a inhibitorem oxidace mastných kyselin ·«

272

má překvapivě výhodné účinky na metabolismus sacharidů a/nebo lipidů a/nebo proteinů.

Další výhodou kombinované terapie je to, že FBPázové inhibitory mohou snižovat vedlejší účinky spojené s terapií inhibitory mastných kyselin a opačně. Je známo, že inhibitory oxidace mastných kyselin jsou např. spojeny se srdeční hypertrofií. Bressler R, Gay R, Copeland G et al Life Sci 44: 1897-1906 (1989) .

FBPázové inhibitory snižují koncentraci glukosy v krvi jak v postním stavu (Příklady E-G) tak i u volně krmených stavů (Příklad W) a u postprandiáiních stavů (Příklad X) . To zajišťuje široké možnosti terapie v kombinaci s činidly pro sekreci insulinu, insulinem, biguanidy, inhibitory alfaglukosidás, antagonisty glukagonu, agonisty amylinu nebo inhibitory oxidace mastných kyselin. Kombinace může být podávána např. při jídle a zajišťuje zvýšenou glykemickou kontrolu ve srovnání se samotným činidlem. Další možností dávkovacího režimu může být podávání činidla pro sekreci insulinu, insulinu, biguanidu, glykogen fosforylázového inhibitoru, inhibitoru glukosa-6-fosfatázy, glukagonového antagonisty, amylinového agonisty nebo inhibitoru oxidace mastných kyselin během dne a podávání FBPázového inhibitoru separátně během noci. Je možné množství dalších dávkovačích režimů.

Zatímco kominace FBPázových inhibitorů s činidly pro sekreci insulinu, insulinem, biguanidy, inhibitory alfaglukosidás, glykogen fosforylázového inhibitoru, inhibitoru glukosa-6-fosfatázy, antagonisty glukagonu, agonisty amylinu nebo inhibitory oxidace mastných kyselin je primárně NIDDM a mikro- a metabilických komplikací, léčení dalších nemocí, které mají odezvu na zvýšenou glykemickou kontrolu a/nebo zvýšenou insulinovou sensitivitu, je také možné. Pacienti s porouchanou přepokládána neuronálních, pro léčení retinálních, spojených renálních, makro-vaskulárních a ·· ··« • · • · «

273 glukosovou tolerancí (IGT) jsou minimálně hyperglikemičtí za normálních podmínek, ovšem mohou se stát hyperglykemickými po pozření velké dávky glukosy. IGT je prediktor příští diabetes a pacienti s těmito okolnostmi se v těchto letech stali cílem pokusů o prevenci diabetes. Kombinované léčení těchto pacientů, obzvláště během jídla, obnovuje normální glukosovou odezvu a redukuje riziko rozvoje diabetů. Další rozdílná skupina subjektů s vyšším rizikem rozvoje NIDDM jsou ženy, trpící polycystickým syndromem vaječníku (POCS). Kombinované léčení je pro tyto pacienty výhodné, také proto, že tyto pacienti jsou typicky insulin resistentní a mohou trpět IGT. Kombinační léčení je také užitečné při léčení renální dysfunkce a hypertense, obzvláště při obezitě, u insulin resistentních pacientů s IGT. Další aplikace kombinovaného léčení zahrnují těhotenský diabetes, slabě kontrolovaný IDDM, obesitu a dyslipidemii.

Formulace

V souladu s tímto vynálezem jsou popsány nové antidiabetické kombinace, zahrnující FBPázové inhibitory v kombinaci s dalším činidlem, které mohou být podávány orálně nebo injekcí.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k sulfonylmočovinovým nebo non-sulfonylmočovinovým činidlům pro sekreci insulinu v rozsahu od asi 1000:1 do asi 50:1, s výhodou od asi 250:1 do 75:1.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k metforminu v rozsahu od asi 10:1 do 0,1:1, s výhodou od 3:1 do asi 0,1:1.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k inhibitoru alfa-glukosidázy v rozsahu od asi 3 00:1 do asi 2:1, s výhodou od asi 200:1 do asi 25:1.

• · » · • 9

274 ···*

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k inhibitoru glykogenfosforylázy v rozsahu od asi 100:1 do asi 0,01:1, s výhodou od 10:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k inhibitoru glukosa-6fosfatázy v rozsahu od 1000:1 do asi 0,01:1, s výhodou od 100:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k antagonistovi glukagonu v rozsahu od asi 1000:1 do asi 0,01:1, s výhodou od 100:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k amylin agonistovi v rozsahu od 1000:1 do asi 0,01:1, s výhodou od 100:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být použity v hmotnostních poměrech k inhibitoru oxidace mastných kyselin v rozsahu od 1000:1 do asi 0,1:1, s výhodou od 100:1 do 0,1:1.

Kromě toho je v souladu s tímto vynálezem zajištěn způsob léčení diabetes a příbuzných nemocí, kde se terapeuticky účinné množství FBPázového inhibitoru, případně v kombinaci s dalším antidiabetickým činidlem, potřebujícímu takovéto léčení.

Jsou-li přítomny, mohou být ve sulfonylmočoviny jako je glyburid, glipizid, chlorpropamid a glicazid glukosidázy nebo miglitol a biguanidy jako je metformin, v množstvích a dávkováních podle popisu v lékařské příručce.

Jsou-li přítomny, GLP-1 nebo GLP-1 analoga mohou být podávána v orálních bukálních přípravcích, nasálním podáváním nebo parenterálně podle popisu v US 5,346,701, US 5,614,492 a podává pacientovi formulacích použity glimeprid, glipyrid, a inhibitory alfaUS 5,631,224.

275 ♦ t ·»·· • · · 4 ♦ · ··

Kde je přítomen, insulin může být použit ve formulacích,množstvích a dávkování podle indikace v lékařské referenční příručce.

Kde jsou přítomny, inhibitory glykogen fosforylázy, inhibitory glukosa-6-fosfatázy, antagonisty glukagonu, agonisty amylinu nebo inhibitory oxidace mastných kyselin jsou podávány v denních dávkách od 0,5 mg do 2500 mg, s výhodou od 10 do 1000 mg. Inhibitory mohou být podávány v denních dávkách nebo v odpovídajících podílech denní dávky (např. dvakrát nebo třikrát denně).

FBPázové inhibitory podle tohoto vynálezu samotné nebo v kombinaci s dalším antidiabetickým činidlem mohou být zabudovány do konvenčních systematických dávkových forem, jako jsou tablety, kapsle, elixír nebo injektovatelné formulace. Výše uvedené dávkové formy budou také zahrnovat nezbytné fyziologicky přijatelné nosné materiály, excipient, lubrikant, pufr, antibakteriální činidlo, nastavovací činidlo (jako je mannitol), antioxidanty (kyselina askorbová nebo bisulfit sodný) a pod. Jsou preferovány orální dávkové formy, ačkoliv stejně uspokojivé jsou také parenterální formy.

Podávané dávky musí být pečlivě adjustovány v závislosti na věku, hmotnosti a kondici pacienta, stejně jako na způsobu podávání, dávkové formě a režimu podávání a požadovaném výsledku. Obecně, dávková forma FBPázového inhibitoru může být podávána v denních dávkách 5 až 2500 mg. S výhodou budou použity dávkové formy od 100 mg do 1000 mg. FBPázové inhibitory mohou být podávány v denní dávce nebo v odpovídjících částech denní dávky (např. dvakrát nebo třikrát). Podávání FBPázového inhibitoru může probíhat během doby podávání dalšího antidiabetického činidla nebo blízko této doby nebo v rozdílnou dobu.

Kombinace FBPázového inhibitoru podle tohoto vynálezu a dalšího antidiabetického činidla může být formulována odděleně ·« • · • · « · • · ··

276 ···· ·· » · ♦ • · · · « · · « · * · · 9 · ··· ·< ·· nebo kde je to možné, v jediném přípravku využívajícím konvenční formulační postupy.

Různé přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně obsahovat jedno nebo více plniv nebo excipientů v množstvích v rozsahu od asi 0 do 90% hmotnosti a s výhodou od 1 do asi 80% hmotnosti jako je laktosa, cukr, obilný škrob, modifikovaný obilný škrob, mannitol, sorbitol, anorganické soli jako třeba uhličitan vápenatý a/nebo deriváty celulosy jako je dřevěná celulosa a mikrokrystalická celulosa.

Jedno další pojivo může být přítomno kromě nebo namísto plniva v množstvích pohybujících se od 0 do asi 35% a s výhodou v množstvích od 0,5 do asi 30% hmotnosti příravku. Příklady takovýchto pojiv, vhodných pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují polyvinylpyrrolidon (molekulární hmotnost pohybující se od asi 5000 do přibližně 80000 a s výhodou kolem 40000),laktosu, škroby jako třeba obilný škrob, modifikovaný obilný škrob, cukry, gumovou akácii a podobně, stejně jako vosková pojivá v jemně rozemleté formě (menší než 500 mikronů) jako jsou karnauba vosk, parafín, spermacet, polyethyleny nebo mikrokrystalický vosk.

Kde má být přípravek ve formě tablet, bude zahrnovat jedno nebo více desintegračních činidel v množství pohybujícím se od asi 0,5 do 10% a s výhodou od asi 2 do 8% hmotnosti přípravku jako je sodná kroskaramelosa, povidon, krospovidon, sodný škrobový glykolát, obilný škrob nebo mikrokrystalická celulosa stejně jako jeden nebo více lubrikantů v množstvích v rozsahu od asi 0,2 do asi 8%, as výhodou od 0,5 do asi 2% hmotnosti přípravku, jako jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, stearát vápenatý, talek, karnauba a podobně. Mohou být případně zahrnuty další konvenční ingredience jako jsou preservativa, stabilizátory, anti-adherenty nebo činidla pro úpravu toku nebo klouzky, jako jsou Syloid brand oxid křemičitý stejně jako FD&C barvy.

• · • · · ·

	277	• · · · · • · * ♦ A « · · ·	• · · · · • · · · · • · ♦ · · • · · · · ·«· · · ··
• · · • · · · ·	• • 99
Tablety	podle tohoto vynálezu	mohou	také	zahrnovat
potahovací	vrstvu, obsahující od	0 do	15%	hmotnosti
tabletového	přípravku. Potahová vrstva	, která	je	použita na

tabletové jádro, může obsahovat jedno nebo více činidel pro tvorbu filmu jako jsou hydrofilní polymery jako hydroxypropyImethy1 celulosa a hydrofobní polymery jako jsou ethylcelulosa, acetát celulosy, polyvinylalkoholmaleinanhydrid kopolymery, β-pinenové polymery, glycerínové estery dřevěných pryskyřic a podobně, a jeden nebo více plastifikátorů, jako je triethyl-citrát, diethyl-ftalát, polyethylenglykol, glycerín, butyl-ftalát, ricinový olej a pod. Jak jádro tablety tak i potahová vrstva mohou obsahovat hliníkové laky kvůli barvě.

Filmotvorná látka se aplikuje ze systému rozpouštědel obsahujících jedno nebo více rozpouštědel včetně vody, alkoholů jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol, ketonů jako je aceton nebo ethylmethylketon, chlorované uhlovodíky jako je methylenchlorid, dichlorethan a 1,1,1-trichlorethan.

Tam kde se používá barva, bude barva aplikována společně s filmotvornou látkou, plastifikátorem a rozpuštěným přípravkem.

Preferované složení tabletových přípravků podle tohoto vynálezu bude zahrnovat od 90 do asi 97,5% hmotnosti FBPázového inhibitoru, od 2 do asi 8% hmotn. povidonu a od 0,5 do asi 2% hmotn. stearátu hořečnatého.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny následovně. Směs léčiva a podílu (méně než 50%) plniva, je-li přítomno (jako třeba laktosy), s nebo bez barviva, se smíchá dohromady a protlačí se přes síto #12 až #40. Pak se přidá plnivo (je-li přítomno) jako třeba mikrokrystalická celulosa, desintegrační činidlo (jako je providon) a vše se smíchá. Pak se za míchání přidá lubrikant (jako třeba stearát hořečnatý) až do získání homogenní směsi.

• · ··

278

Vzniklá směs může být potom stlačována do tablet až o 2 g velikosti. Pokud je to potřeba, tablety podle tohoto vynálezu mohou být formulovány technikou vlhké granulace podle popisu v U.S. Patent reference.

č. 5,030,447, který je zde zahrnut jako

Příklady syntetických schémat

Sloučeniny vzorce VI se připravují podle literárních postupů s využitím modifikací a vylepšení, která jsou zřejmá odborníkům v oboru. Obecně se tyto sloučeniny syntetizují metodami popsanými v Srivastava, J. Med. Chem. (1976) . Další postupy jsou popsány ve Wood et al. J. Med. Chem. 28: 11981203 (1985); Sagi et al. , J: Med. Chem. 35: 4549-4556 (1992);

Paul, Jr. J. Med. Chem. 28: 1704-1716 (1985); Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 95: 4619-4624 (1973).

Sloučeniny vzorce II-IV se připravují podle postupů publikovaných v PCT č. WO 98/39344, WO 98/39343 a WO 98/39342.

Sekce 1

Syntéza sloučenin vzorce 1

Syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu typicky zahrnuje několik nebo všechny z následujících kroků: (1) příprava fosfonátového proléku, (2) deprotekce fosfonátového esteru, (3) modifikace heterocyklu, (4) kapling heterocyklu s fosfonátovou složkou, (5) výstavba heterocyklu, (6) uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s fosfonátovou skupinou a (7) příprava užitečných intermediátů. Tyto kroky jsou ilistrovány v následujícím schématu pro sloučeninu vzorce 2, kde R⁵ je pětičlenný heteroaromatický kruh. Sloučeniny vzorce 2, kde R⁵je šestičlenný heteroaromatický kruh nebo jiný heteroaromatický kruh se připravují podobným způsobem.

• · * • ·

279

Vzorec V nebo

Vzorec V-A (1) o

il _R ,χ_ p—OH

I

OH (2)

(la) Příprava fosfonátového proléku

Proléky mohou být zavedeny v různých stupních syntézy. Nej častěji jsou tyto proléky připravovány z fosfonových kyselin vzorce 2, a to kvůli jejich stabilitě. Výhodně mohou být tyto proléky zavedeny v dřívějším stupni, za předpokladu, že mohou překonat reakční podmínky následujících kroků.

Sloučeniny vzorce 2 mohou být alkylovány s elektrofily (jako jsou alkyhalogenidy, alkyl-sulfonáty a pod.) za podmínek nukleofilní substituční reakce za vzniku fosfonátových esterů. Například, sloučeniny vzorce I, kde R¹ je acyloxyalkylová skupina, mohou být syntetizovány prostřednictvím přímé alkylace sloučenin vzorce 2 s příslušnými acyloxyalkylhalidy (např. Cl, Br, I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) v přítomnosti báze (např. Ν,N'-dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidin, Hunigs • · · ·

9 9 9 9 9 99 · · ( • · 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9

QQC\ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

XzO\Z ¢4 ···· A· «99 *· 9· base, etc.) ve vhodných rozpouštědlech jako je 1,1-dimethyl formamid (DMF) (Starrett, et al, J. Med. Chem.,1994, 1857).

Karboxylátová složka těchto acyloxyalkylhalidů zahrnuje (ovšem není tím limitována) acetát, propionát, isobutyrát, pivalát, benzoát a další karboxyláty. Když je to potřeba, jsou možné další modifikace po vytvoření těchto acyloxyalkylfosfátových esterů jako je redukce nitroskupiny. Například, sloučeniny vzorce 3, kde A je skupina NO₂, může být převedena na sloučeniny vzorce 3, kde A je skupina NH₂-, za vhodných redukčních podmínek (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39:

661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141;

Srivastva, et al, Bioorg. Chem.,1984, 12: 118). Tyto metody mohou být rozšířeny na syntézy dalších typů proléků, jako jsou sloučeniny vzorce 1, kde Rl je ftalidyl a 2-oxo-4,5-didehydro1,3-dioxolanmethylová nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylová skupina (Biller et al. , US 5,157,027; Serafinowska et al. , J. Med. Chem. 1995,38: 1372; Starrett et al. , J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Plzarm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun,1994, 59: 1853;

EPO 0632048A1). N,Ν-Dimethylformamid dialkylacetaly mohou být také použity pro alkylace fosfonových kyselin (Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun.,1994, 59, 1853).

Alternativně, tyto fosfonátové proléky mohou být také syntetizovány reakcí odpovídajících dichlorfosfonátů s alkoholem (Alexander et al, Collect. Czech. Chem. Commun.,

1994, 59: 1853) . Například, reakce dichlorfosfonátů se substituovanými fenoly a aralkylalkoholy v přítomnosti báze (např. pyridin, triethylamin, a pod.) poskytuje sloučeniny vzorce V, kde R¹ je arylová skupina (Khamnei et al. , J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska et al. , J. Med. Chem.,

1995, 38: 1372; De Lombaert et al. , J. Med. Chem., 1994, 37:

498) nebo arylalkylová skupina (Mitchell et aL, J. Chem. Soc.

Perkin Trans. 1,1992, 38: 2345). Proléky obsahující disulfid (Puech et al. , Antívira.l Res., 1993, 22: 155) mohou být také • · · · · ·

281 • ·

připraveny z dichlorfosfonátu a 2-hydroxyethyldisulfidu za použití standardních podmínek.

Tyto reaktivní dichlorfosfonáty mohou být generovány z odpovídajících fosfonových kyselin s chloračním činidlem (např. thionylchloridem: Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalylchloridem: Stowell et al. , Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261, a f osf orpentachloridem: Quast et al., Synthesis, 1974, 490). Alternativně, dichlorfosfonát může být generován z odpovídajícího disylfosfonátových esterů (Bhongle et al. , Synth. Commun., 1987, 17: 1071) nebo dialkyl fosfonátových esterů (Still et al., Tetralaedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr.,1993, 130: 485).

Kromě toho, tyto produkty mohou být připraveny s využitím Mitsunobu reakcí (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331), a dalšími kaplovacími reakcemi (např. s využitím karbodiimidů: Alexander et al. , Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al. , Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189, a benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-fosfoniových solí: Campagne et al., Tetrahedroot Lett., 1993, 34: 6743). Sloučenina vzorce I, kde R¹ je cyklický karbonát, lakton nebo ftalidylová skupina, může být také syntetizována prostřednictvím přímé alkylační reakce volné fosfonové kyseliny s odpovídajícími halidy v přítomnosti vhodné báze (např. NaH nebo diisopropylethylaminu, Biller et al., US 5,157,027; Serafnowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al. , J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al. , Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1).

R¹ může být také zaveden v dřívějším stadiu syntézy, za předpokladu, že je kompatibilní s následnými reakčními kroky. Například, sloučeniny vzorce I, kde Rl je arylová skupina, mohou být připraveny metalací 2-furanylového heterocyklu «· »* ·· · ·· ···· • · · · » · · » · · • « · · · · · ·

	282	» A · · · • · · · · · e* ·	• · · · • · · · ·
(např. s využitím	LDA)	následované	zachycením	aniontu
s diarylchlorfosfátem
Je zřejmé, že	sloučeniny vzorce	V mohou být	smíchány

s fosfonátovými estery (např. fenyl a benzylestery nebo fenyl a acyloxyestery) včetně chemicky kombinovaných sméšených esterů jako jsou fenyl a benzylkombinované proléky popsané v Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.

(lb) Příprava bisamidátfosfonátu Obecná syntéza bis-fosforoamidátových proléků:

Obecně, bis-fosforoamidáty vzorce I, kde obě -NR¹⁵R¹⁶ a N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³) n-C (0)-R¹⁴ jsou ze stejných aminokyselinových zbytků, mohou být připraveny z aktivovaných fosfonátů, např. dichlorfosfonátu, kondenzací s esterem aminokyseliny jako např. glycin ethylester s nebo bez báze např. Nmethylimidazol. Reaktivní dichloridáty mohou 'být připraveny podle výše uvedeného popisu v obecné sekci o prolécích.

Alternativně, tyto bis-fosforoamidáty mohou být připraveny reakcí odpovídajících fosfonových kyselin s estery aminokyselin, jako např. glycin ethylesterem v přítomnosti PPh₃a 2,2'-dipyridyldisulfidu v pyridinu podle popisu v WO 95/07920 nebo Mukaiyama, T. et al, .1 Arn. Chem. Soc,, 1972, 94, 8528.

Syntéza smíšených bis-fosforoamidátů vzorce IA, kde NR¹⁵R¹⁶ a -N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)n-C (0) -R¹⁴ jsou různé estery aminokyselin nebo kombinace esteru aminokyseliny a substituovaného aminu, mohou být připraveny přímým převedením prostřednictvím dichloidátu podle výše uvedeného popisu (postupné přídavky) a následnou separací požadovaného produktu pomocí sloupcové chromatografie nebo HPLC. Alternativně, tyto smíšené bis-fosforoamidáty mohou být připraveny vycházejíc z příslušného fosfonátového monoesteru jako je fenylester nebo benzylester za vzniku smíšeného fosfonoesteramidu přes stádium chloridátu, následovaném hydrolýzou esteru za podmínek, kdy

283 ·· · · <· · ····*· ···· · · · · · · · :: .: : :.:: ·.

··· · · · · · * · « · · · ·« C-> · · · * · · · amiová vazba je stabilní. Vzniklý monoamid může být převeden na smíšený bis-amid kondenzací s druhým aminokyselinovým esterem nebo substituovaným aminem podle výše uvedeného popisu přes stádium chloridátu. Syntéza těchto monoesterů může být provedena s využitím publikovaného postupu (EP 481 214).

Substituované cyklické propylfosfonátové estery mohou být syntetizovány reakcemi odpovídajících dichlorfosfonátů se substituovaným 1,3-propandiolem. Některé ze způsobů užitečných pro přípravu substituovaného 1,3-propandiolu jsou popsány dále.

Syntéza 1,3-propandiolu

Mohou být použity různé syntetické metody pro přípravu četných typů 1,3-propandiolů: (i) 1-substituované, (ii) 2substituované, (iii) 1,2- nebo 1,3-annulované 1,3-propandioly. Substituenty na prolékové skupině sloučenin vzorce I (to jest substituenty na 1,3-propandiolové skupině) mohou být zavedeny nebo modifikovány buď během syntézy těchto diolů nebo po kondenzaci těchto diolů na sloučeniny vzorce 2.

(i) l-Substituované 1,3-propandioly

1,3-Propandioly užitečné při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být připraveny s využitím různých syntetických postupů. Adice arylového Grignardova činidla na l-hydroxy-propan-3-al dává 1-arylsubstituované 1,3-propandioly (reakční cesta a) . Tato metoda je vhodná pro konverzi různých arylhalogenidů na 1-arylsubstituované 1,3-propandioly (Coppi et. al. , J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Konverze arylhalogenidů na 1-substituované 1,3-propandioly může být dosaženo s využitím Heckovi reakce (např. kondenzací s 1,3-diox-4-enu) následované redukcí a následnou hydrolytickou reakcí (Sakamoto et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Různé aromatické aldehydy mohou být také převedeny na 1-substituované 1,3propandioly s využitím adiční reakce alkenylových » · · · · »

284

Grignardových činidel následované hydroborační reakcí (reakční cesta b) . Adice metalovaného terc-butylacetátu na aromatické aldehydy následovaná redukcí esteru (reakční cesta e)je také užitečná při syntéze 1,3-propandiolů (Turner., J. Org. Chem.,1990, 55 4744). V další metodě se provádí epoxidace cinnamylalkoholů s využitím známých metod (např. Sharplessova epoxidace a další asymetrické epoxidační reakce) následovaná redukční reakcí (např. s využitím Red-Al) za vzniku různých (reakční cesta c) . Alternativně, čisté 1,3-propandioly mohou být získány s využitím redukčních reakcí chirálních boranů hydroxyethylaryl ketonových derivátů (Ramachandran et. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Propan-3-oly s 1-heteroarylovým substituentem (např. pyridyl, chinolinyl nebo isochinolinyl) mohou být oxygenovány za vzniku 1-substituovaných 1,3propandiolů s využitím reakce za vzniku N-oxidu, následované přesmykem v acetanhydridu (reakční cesta d) (Yamamoto et. al. , Tetrahedrori ,1981, 37, 1871).

1,3-propandiolů enantiometričky

MgX

Y=CH nebo _N

285

(ii) 2-substituované 1,3-propandioly

Množství 2-substituovaných 1,3-propandiolů, užitečných pro syntézy sloučenin vzorce I, může být připraveno z 2(hydroxymethyl)-1,3-propandiolů s využitím známých postupů Larock, Comprehensive Organic Tiansformations, VCH, New York, 1989). Například, redukce trialkyloxykarbonylmethanu za známých podmínek dává triol prostřednictvím kompletní redukce (reakční cesta a) nebo bis(hydroxymethyl)octovou kyselinu prostřednictvím selektivní hydrolýzy jedné z esterových skupin následované redukcí zbývajících dvou esterových skupin. Nitrotrioly jsou také známí tím, že poskytují trioly prostřednictvím reduktivní eliminace (reakční cesta b) (Latour et. al., Synthesis,1987, 8, 742). Kromě toho, 2(hydroxymethyl)-1,3-propandiol může být převeden na monoacylovaný derivát (např, s využitím acylchloridu nebo acetylchlorid nebo methyl-chlorformiát) (reakční cesta d) s využitím známých postupů (Greene et al., Protective Gooups In Organic Synthesis ; Wiley, New York, 1990). Mohou být použity i další manipulace s funkčními skupinami za účelem přípravy 1,3-propandiolů, jako např. oxidace jedné hydroxymethylové skupiny ve 2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu na aldehyd následovaná adiční reakcí s Grignardovým činidlem (reakční cesta c) . Aldehydy mohou být převedeny na alkylaminy prostřednictvím reduktivní aminační reakce (reakční cesta e).

acetyl, methoxykarbonyl) alkyl-chlorformiátu (např.

• · ··· ·

286

R'0 ₇ M=-COR ^z -OCOR (iii) Annulované 1,3-propandioly

Sloučeniny vzorce I, kde V a Z nebo V a W jsou spojeny čtyřmi uhlíkovými atomy za vzniku kruhu, mohou být připraveny z odpovídajících

1,3-cyklohexandiolů. Například, cis, cis-1,3,5-cyklohexantriol může být modifikován podle popisu pro 2-substituované 1,3-propandioly. Je zřejmé, že tyto modifikace mohou být provedeny buď předtím nebo po vzniku cyklického fosfonátového 1,3-propandiolového esteru. Různé 1,3-cyklohexandioly mohou být také připraveny s využitím (např. s využitím pyronu jako dienu: Posner et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 1,3-Cyklohexandiolové deriváty se také připravují prostřednictvím dalších cykloadičních metodik. Například, cykloadice nitriloxidu na olefin následovaná konverzí vzniklého cykloaduktu na 2-ketoethanolový derivát, který může být převeden na 1,3cyklohexandiolový derivát s využitím známé chemie (Curran, et. al. , J.

Am. Chem. Soc., 1985,107, 6023). Alternati vně, prekurzory pro 1,3cyklohexandioly mohou být připraveny z chninové kyseliny (Rao, et. al . , Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547.)

287

Chem. Soc fosfonátové

2) Deprotekce fosfonátových esterů

Sloučeniny vzorce I, kde R1 je vodík, mohou být připraveny z fosofnátových esterů s využitím známých podmínek pro štěpení fosfátových a fosfonátových esterů. Obecně se používají silylhalidy za účelem štěpení různých fosfonátových esterů, přičemž se používají jemné podmínky hydrolýzy vzniklých silylfosfonátových esterů za vzniku požadovaných fosfonových kyselin. Je-li to požadováno, pro syntézu sloučenin labilních v kyselém prostředí mohou být použity vychytávače kyselin (např. 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan, 2,6-lutidin, a pod.). Tyto silylhalidy zahrnují chlortrimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28:

2975), a bromtrimethylsilan (McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155), a jodtrimethylsilan (Blackburn, et al, J.

Chem. Commun.,1978, 870). Alternativně, estery mohou být štěpeny za silně kyselých podmínek (např. HBr nebo HCl, Moffatt, et al, U.S. Patent 3,524,846, 1970). Tyto estery mohou být také štěpeny přes stadium dichlorfosfonátů, připravených reakcí esterů s halogenačními činidly (např. fosforpentachlorid, thionylchlorid, BBr₃: Pelchowicz et al, J. Chem. Soc., 1961, 238) následované vodnou hydrolýzou za vzniku fosfonových kyselin. Aryl a benzylfosfonátové estery mohou být štěpeny za podmínek hydrogenolýzy (Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412;

Elliott, et al, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al, Nátuře, 1953, 171: 76) nebo za podmínek redukce kovy (Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Byly také použity elektrochemické (Shono, et al, J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) a pyrolyzní podmínky (Gupta, et al, Synth. Commun.,

1980, 10: 299) pro štěpení různých fosfonátových esterů.

(3) Modifikace existujícího heterocyklu

Syntéza heterocyklu obsažených ve sloučeninách podle tohoto vynálezu byla velmi intenzivně studována jak je popsáno

288

4 4 4 4 4 · 444444

4 4 4 44 «4 · · 4

4 4 · 4 4 444 • 4 4 · 4 4 4 4 4 4 ·

4 4 44 4 4444

4444 «4 444 ·* 44 v četných souhrnných článcích (viz Sekce 4). Ačkoliv je výhodné, aby požadovaný heterocyklus byl přítomen před syntézou sloučeniny vzorce 4, v některých případech nejsou požadované substituenty kompatibilní s následujícími reakcemi a jsou tedy požadovány modifikace existujícího heterocyklu později v syntetickém schématu s využitím známých chemických postupů Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trošt, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York,1991). Například, sloučeniny vzorce I, kde A, A nebo B je halogen nebo kyanoskupina, mohou být připraveny z odpovídající aminoskupiny konverzí na diazoniovou sůl a reakcí s různými měďnými solemi (např. Cul, CuBr, CuCl, CuCN). Halogeny mohou být také zavedeny přímou halogenací různých heterocyklu. Například, 5-nesubstituované 2aminothiazoly mohou být převedeny na 2-amino-2-halogenthiazoly s využitím různých činidel (např. NIS, NBS, NCS) . Heteroarylhalidy jsou také užitečné intermedíáty a také jsou snadno převáděny na další substituenty (jako např. A, A, B, B, C, D, D, E a E) pomocí kaplovacích reakcí zprostředkovaných komplexy přechodných kovů jako třeba Suzuki, Heck nebo Stille reakce (Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808;

Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck Palladium

Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985). Sloučeniny vzorce I, kde A je karbamoylová skupina mohou být vyrobeny z odpovídajících alkylkarboxylátových esterů pomocí aminolysy s různými aminy a konvenční modifikace funkčních skupin alkylkarboxylátových esterů jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde A je skupina -CH₂OH nebo skupina -CH₂-halogen. Substituční reakce halogenheterocyklů (např. 2-bromthiazolu, 5-bromthiazolu) s různými nukleofily (např. HSMe, HOMe a pod.) reprezentuje další metody zavádění substituentů jako jsou A, A, B a B. Například, substituce 24444 •4 ·« ·· · 4·

4 4 4 · · · 4 · ·

4 · · · · · 4 » · 4 · · 4 · · ·

020 ··· 4 · 4 44

AQs 4 4 44 44 4· 4 44 ·· chlorthiazolu s methanthiolem dává odpovídající 2methylthiothiazol.

Je zřejmé, že když je potřeba alkylace dusíkového atomu v heterocyklu (např. imidazoly, 1,2,4-triazoly a 1,2,3,4tetrazoly), tato může být jednoduše provedena s využitím standardních alkylačních reakcí (s alkylhalogenidem, aralkylhalogenidem, alkylsulfonátem nebo aralkylsulfonátem) nebo pomocí Mitsunobu reakce (s alkoholem).

(4)Kapling heterocyklu s fosfonátovou komponentou

Je-li to požadováno, sloučeniny popsané v tomto vynálezu mohou být připraveny výhodným způsobem prostřednictvím syntetické cesty zahrnující kapling heterocyklu s fosfonátovým diesterem.

Kaplovací reakce katalyzované komplexy přechodných kovů, jako je Stříle nebo Suzuki kapling, jsou obzvláště vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I. Kaplovací reakce mezi heteroarylhalogenidem nebo triflátem (např. 2-brompyridin) a M-PO3R' , kde M je 2-(5-tributylstannyl)furanyl nebo 2-(5boronyl)furanylová skupina za podmínek katalýzy paladiem (Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem.,

1991, 63, 419) poskytuje sloučeninu vzorce I, kde X je furan2,5-diylová skupina. Je zřejmé, že druh kaplovacího partnerství pro tyto reakce lze také obrátit (např. kapling trialkylstannyl nebo boronyl heterocyklů s halogen-X-P(O)(0alkyl)2)· Další kaplovací reakcí mezi organostannany a alkenylhalidy nebo alkenyltrifláty jsou také popsány a mohou být využity pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je alkenylová skupina. Heckova reakce může být použita pro syntézu sloučenin vzorce V, kde X je alkynylová skupina (Heck Palladiunz Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985). Tyto reakce jsou obzvláště vhodné pro syntézu různých heteroaromackých sloučenin jako R⁵ pro sloučeniny

290 vzorce I, vzhledem k tomu, že jsou dostupné četné halogenované heterocykly a tyto reakce jsou obzvláště vhodné pro paralelní syntézu (např. kombinatoriální syntéza na tuhé fázi (Bunin, B.

A., The Combinatorial Index,; Academie press: San Diego, 1998) et al. , Curr. Op. Drug. Disc.

·· ···· nebo v roztoku (Flynn, D. L Dev., 1998, 1, 1367)) kombinatoriálních knihoven kvůli generování velkých Například, ethyl-5-jod-2furanylfosfonát může být kaplován na Wangově pryskyřici za vhodných reakčních podmínek. Pryskyřice s navázaným činidlem, 5-jod-2-[5-ethyl-O-Wangova pryskyřice)fosfono]furan, může být poté podrobena přechodnými kovy katalyzované Suzuki nebo (viz popis výše) s organoborany a činidly paralelním způsobem za vzniku knihovny sloučenin vzorce 3, kde X je furan-2,5-diyl.

Substituční reakce jsou vhodné pro kapling heterocyklu s fosfonát diestereovou složkou. Například, kyanurylchlorid může být substituován s dialkyl-merkaptoalkylfosfonáty nebo dialkyl-aminoalkylfosfonáty za vzniku sloučenin vzorce 2, kde

Stille reakci organocíničitými je 1,3,5-triazin, X je alkylthio nebo alkylaminoskupina.

Alkylační reakce jsou také užitečné pro kaplování heterocyklu s fosfonát diesterovou složkou. Například, heteroaromatický thiol (např. 1,3,4-thiadiazol-2-thiol) může být alkylován s dialkyl-methylfosfonátovým derivátem (např. ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O) (OEt)₂, TfOCH₂P(0) (OEt)₂) za vzniku sloučenin vzorce I, kde X je alkylthioskupina. V dalším aspektu, alkylační reakce heteroaromatické karboxylové kyseliny (např. thiazol-4karboxylová kyselina) s dialkyl-methylfosfonátovým derivátem (např. ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P (0) (OEt) ₂, TfOCH₂P (0) (OEt) ₂) za vzniku sloučenin vzorce I, kde X je alkoxykarbonylová skupina, zatímco alkylační reakce heteroaromatických thiokarboxylových kyselin (např. thiazol-4-thiokarboxylová kyselina) s dialkyl methylfosfonátovými deriváty (např. ICH₂P (0) (OEt)₂,

TsOCH₂P(O)(OEt)2, TfOCH₂P(O)(OEt)₂) vede ke vzniku sloučenin vzorce I, kde X je alkylthiokarbonylová skupina. Substituce

291 ·· • ·« · halogenheterocyklů (např. 4-haloalkylthiazol) s nukleofily obsahujícími fosfonátovou skupinu (diethyl-hydroxymethylfosfonát) jsou užitečné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je aikyloxyalkyl nebo alkylthioalkylová skupina. Například, sloučeniny vzorce I, kde X je skupina -CH₂OCH₂- mohou být připraveny z 2-chlormethylpyridinu nebo 4-chlormethylthiazolu s využitím dialkyl-hydroxymethylfosfonátů a vhodné báze (např. hydrid sodný). Je možné obrátit povahu nukleofilů a elektrofilů u substitučních reakcí, to jest haloalkyl- a/nebo sulfonylalkylfosfonátové estery mohou být substituovány s heterocykly obsahujícími nukleofil (např. 2hydroxyalkylpyridin, 2-merkaptoalkylpyridin nebo 4hydroxyalkyloxazol).

Reakce známé pro konstrukci amidické vazby (např. acylhalogenidová metoda, metoda směsných anhydridů, karbodiimidová metoda) mohou být také použity pro kaplování kyseliny s fosfonátdiesterovou kde X je

Například, s dialkylheteroaromatické karboxylové složkou vedoucí ke vzniku sloučenin vzorce 4, alkylaminokarbonyl nebo alkoxykarbonylová skupina, kondenzace thiazol-4-karboxylové kyseliny aminoalkylfosfonátem nebo dialkyl-hydroxyalkylfosfonátem dává sloučeniny vzorce 4, kde R⁵ je thiazol a X je alkylaminokarbonylová nebo alkoxykarbonylová skupina. Alternativně, povaha kaplovacího partnerství může být obrácena za vzniku sloučenin vzorce 4, kde X je alkylkarbonylamino skupina. Například, 2-aminothiazoly mohou být kondenzovány s (RO) 2P(0)-alkyl-CO2H (např. diethylfosfonooctová kyselina) dává za těchto podmínek sloučeniny vzorce 4, kde R⁵ je thiazol a X je alkylkarbonylamino skupina. Tyto reakce jsou také užitečné pro paralelní syntézu knihoven slouičenin prostřednictvím kombinatoriální chemie na tuhém nosiči nebo v roztoku. Například, HOCH2P(0)(OEt)(O-pryskyřice), NH₂CH₂P (0) (OEt) (0pryskyřice) a HOOCCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) (připravené s využitím známých metod) mohou být kondenzovány s různými ·· ··* · • · · 4 ··«« · · · « · 9 · 9 · 9 9 9 • · ♦··· · » · · ·

900 · * · ··· 9 9 9 9

ÍíJ 99 9999 99 999 ·· 99 heterocykly s využitím výše zmíněných reakcí za vzniku knihoven sloučenin vzorce 3, kde X je skupina -C(O)OCH₂- nebo skupina -C(O)NHCH₂- nebo -NHC(0)CH₂-.

Přesmyky mohou být také využity pro příprava sloučenin podle tohoto vynálezu. Například, Curtiův přesmyk thiazol-4karboxylové kyseliny v přítomnosti dialkylhydroxyalkylfosfonátu nebo dialkyl-aminoalkylfosfonátu vede ke sloučeninám vzorce 4, kde X je alkylaminokarbonylamino skupina nebo alkoxykarbonylamino skupina. Tyto reakce mohou být také použity pro kombinatoriální syntézu různých knihoven sloučenin vzorce 3. Například, Curtiův přesmyk mezi heterocyklickou karboxylovou kyselinou a HOCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) nebo NH₂CH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) může vést ke knihovnám sloučenin vzorce I, kde X je skupina -NHC(0)0CH₂- nebo skupina NHC(0)NHCH₂-.

U sloučenin vzorce V, kde X je alkylová skupina, mohou být fosfonátové skupiny zavedeny s využitím jiných běžných metod vzniku fosfonátové skupiny jako je např. MichaelisArbuzova reakce (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81:

415), Michaelis-Beckerova reakce (Blackburn et al., J. Organomet. Chem.,1988, 348: 55), a adiční reakce fosforu na elektrofily (jako jsou aldehydy, ketony, acylhalidy, iminy a jiné karbonylové deriváty).

Fosfonátové komponenta může být také zavedena přes lithiační reakci. Například, lithiace 2-ethynylpyridinu s využitím vhodné báze následovaná zachycením takto gereovaného aniontu s dialkyl-chlorfosfonátem vede ke vzniku sloučenin vzorce 3, kde R⁵ je pyridylová skupina a X je l-(2fosfono)ethynylová skupina.

(5) Konstrukce heterocyklů

Ačkoliv již existující heterocykly jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce V, je-li to potřeba mohou být heterocykly také konstruovány za vzniku sloučenin podle tohoto

0 0 0 0 0

293 vynálezu a v některých případech mohou být tyto metody preferovány pro přípravu určitých sloučenin. Konstrukce heterocyklů byly dobře popsány v literatuře s využitím množství reakčních podmínek (Joule et al. , Heterocyclic Chemistry; Chapman halí, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels Alder Methodology In Organic Synthesis; Academie press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry;

Katritzsky et al., Comprehensive Pergamon press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Některé z těchto metod, které jsou užitečné pro přípravu lsoučenin podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v příkladech v následující diskuzi.

Wiley, New York,1984; Heterocyclic Chemistry;

(i) Konstrukce thiazolového kruhového systému

Thiazoly užitečné podle tohoto vynálezu mohou být snadno připraveny s využitím mnoha dobře popsaných reakcí vedoucích k vytvoření cyklu (Metzger, Tfiiazole and its derivatives, part I and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979) . Cyklizační reakce thioamidů (např. thioacetamid, thiomočovina) a alfahalogenkarbonylové sloučeniny (jako jsou alfa-halogenketony, alfa-halogenaldehydy) jsou obzvláště užitečné pro konstrukci thiazolového kruhového systému. Například, cyklizační reakce mezi thiomočovinou a 5-diethylfosfono-2-[(-2-brom-loxo)alkyl]-furany jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce 2, kde R⁵ je thiazol, A je aminoskupina a X je furan-2,5diylová skupina, cyklizační brompyruvát alkylesterem alkoxykarbonylthiazol, který sloučenin vzorce 2, kde reakce mezi thiomočovinou a za vzniku 2-amino-4je užitečný pro přípravu

R⁵ je thiazol a X je alkylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl a alkylaminokarbonylamino nebo alkoxykarbonylamino skupina. Thoamidy mohou být ·· ·· • · ·

294 ·· ···· připraveny s využitím reakcí popsaných v literatuře (Trošt, Comprehensive organic synthesis, vol. 6, ; Pergamon press, New York, 1991, pages 419-434) a alfa-halokarbonylové sloučeniny jsou snadno dosažitelné pomocí konvenčních reakcí (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Například, amidy mohou být převedeny na thioamidy s využitím Lawessonova činidla nebo P2S5, ketony mohou být halogenovány s využitím různých halogenačních činidel (např. NBS, CuBr₂) .

(ii) Konstrukce oxazolového kruhového systému

Oxazoly užitečné podle tohoto vynálezu mohou být připraveny s využitím různých metod popsaných v literatuře (Turchi, Oxazales; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakce mezi isokyanidy (např. tosylmethylisokyanidy) a karbonylovými sloučeninami (např. aldehydy a acylhalogenidy) mohou být použity pro konstrukci oxazolového kruhového systému (van Leusen et al, Tetrahedron Lett.,1972, 2369). Alternativně, cyklizační reakce amidů (např. močovina, karboxamidy) a alfahalogenkarbonylových sloučenin se běžně používají pro konstrukci oxazolového kruhového systému. Například, reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[2-brom-1-oxo)alkyl]furanů jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce 2, kde R5 je oxazol, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Reakce mezi aminy a imidáty jsou také užitečné pro konstrukci oxazolového kruhového systému (Meyers et al, J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111).

(iii) Konstrukce pyridinového kruhového systému

Pyridiny užitečné pro syntézu sloučenin vzorce I mohou být připraveny s využitím známých syntetických postupů (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960 -1984). 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty mohou být nechány reagovat s amoniakem nebo sloučeninami, které generují amoniak za

295 ·· ···· vzniku 1,4-dihydropyrídinů, které jsou snadno dehydrogenovány na pyridiny. Když se použijí nenasycené 1, 5-dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty (např. pyryliové soli) pro reakci a amoniakem, mohou být pyridiny generovány přímo. 1,5Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty mohou být připraveny s využitím konvenční chemie. Například, 1,5diketony jsou dosažitelné prostřednictvím mnoha cest jako je Michaelova adice enolátu na enon (nebo prekurzoru Mannichovi báze (Gill et al, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)), ozonolýzou cyklopentenových prekurzoru nebo reakcí silylenoletherů s 3-methoxyallylových alkoholů (Duhamel et al, Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Když jeden z karbonylových uhlíků je v oxidačním stavu kyseliny, potom tento typ reakce produkuje 2-pyridony, které mohou být snadno převedeny na 2halopyridiny (Isler et al, Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) nebo 2-aminopyridiny (Vorbruggen et al, Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternativně, pyridin může být připraven z aldehydu, 1,3-dikarbonylové sloučeniny a amoniaku pomocí klasické Hantschovy syntézy (Bossart et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reakce 1,3-dikarbonylových sloučenin (nebo jejich ekvivalentů) se 3-aminoenony nebo 3-aminonitrily byly také použity pro přípravu pyridinů (jako třeba Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coli. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-dikarbonylové sloučeniny mohou být vyrobeny pomocí oxidačních reakcí odpovídajících 1,3-diolů nebo aldolových reakčních produktů (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Cykloadiční reakce byly také použity pro syntézu pyridinů, např. cykloadiční reakce mezi oxazoly a alkeny (Naito et al. , Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869), a Diels-Alderovy reakce mezi 1,2,4-triaziny a enaminy (Boger et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).

(iv) Konstrukce pyrimidinového kruhového systému *» ···· • 9 ·

9 9

9 9 9

296 kondenzaci ekvivalentu)

Pyrimidinové kruhové systémy pro syntézu sloučenin vzorce

V-2 jsou snadno dostupné (Brown, The pyrimidines, Wiley, New

York, 1994). Jedna metoda pro pyrimidinovou syntézu zahrnuje

1,3-diakrbonylové komponenty (nebo jejího s N-C-N fragmentem. Výběr N-C-N komponenty močovina (Sherman et al. , Org. Synth. , Coll. Vol. 11; 1963,

247), amidin (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) nebo guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV ; 1963, 245)- řídí substituci na C-2 pyrimidinových produktech. Tato metoda je obzvláště účinná pro syntézu sloučenin vzorce V-2 s říznými skupinami A. V další metodě mohou být pyrimidiny připraveny pomocí cykloadiční reakce jako jsou aza-Diels-Alderovy reakce mezi 1,3,5-triazin a enami nebo ynamin) (Boger et al, J. Org. Chem., 1992, 57,

4331 a reference zde uvedené).

(v) Konstrukce imidazolového kruhového systému

Imidazoly užitečné pro syntézu sloučenin vzorce V-l jsou snadno připravovány pomocí množství různých syntetických metodologií. Různé cyklizační reakce jsou obecně používány pro syntézu imidazolů, jako třeba reakce amidinů a alfahalogenketonů (Mallick et al, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) nebo alfa-hydroxyketonů (Shi et al, Synthetic

Comm., 1993, 23(18), 2623), reakce mezi močovinou a alfahalogenketony a reakce mezi aldehydy a 1,2-dikarbonylovými sloučeninami v přítomnosti aminů.

(vi) Konstrukce isoxazolového kruhového systému

Isoxazoly užitečné pro syntézu sloučenin vzorce V-l jsou snadno synthetizovány s využitím různých metodologií (jako třeba cykloadiční reakce mezi nitriloxidy a alkyny nebo aktivními methylenovými dikarbonylových sloučenin sloučeninami, oximace 1,3nebo alfa, beta-acetylenických karbonylových sloučenin nebo alfa, beta-dihalogenkarbonylových

			297	99 99 9 9 9 · • · 9 • · · 9 • 9 9 9* ····	• · 9 9 9 9· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 «· 999	99 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9«
sloučenin,	apod.),	mohou být	použity	pro syntézu	ixosaxolového
kruhového	systému	(Grunanger	et al. ,	Isoxazoles;	Wiley &	Sons,

New York, 1991). Například, reakce mezi alkyny a 5diethylfosfono-2-chloroximidofuranem v přítomnosti báze (např. triethylamin, Hunigova báze, pyridin) jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce 2, kde R⁵ je oxazol a X je furan-2,5diylová skupina.

(vii) Konstrukce pyrazolového kruhového systému

Pyrazoly uřitečné pro syntézu sloučenin vzorce V-l jsou snadno připravovány s využitím mnoha různých metod (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pynazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967) jako jsou reakce mezi hydraziny a 1,3-dikarbonylovými sloučeninami nebo 1,3-dikarbonylovými ekvivalenty (např. jedna z karbonylových skupin je maskována jako enamin nebo ketal nebo acetal) a adicí hydrazinů na akrylonitrily následované cyklizačními reakcemi (Dorn et al, Org. Synth., 1973, Coll. Yol. 1; 39). Reakce 2-(2-alkyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-5diethylfosfonofuranů s hydraziny jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde R⁵ je pyrazol, X je furan-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.

(vii) Konstrukce 1,2,4-triazolového kruhového systému

1,2,4-triazoly užitečné pro syntézu sloučenin vzorce V-l jsou snadno dostupné pomocí různých metodik (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 30 1981). Například, reakce mezi hydrazidy a imidáty nebo thioimidáty (Sui et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al, J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), reakce mezi 1,3,5-triazinem a hydraziny (Grundmann et al, J. Org. Chem., 1956, 21, 1037), a reakce mezi aminoguanidinem a karboxylovými estery (Ried et al, Chem.

Ber., 1968, 101, 2117) se používají pro syntézu 1,2,4triazolů.

»· ·· te * · · · 9 ·

298 « Μ »««« ·· » · · • » · · · · • · « ·> « «« «·»· ·* • · · · · • · · « · ·»· ·· ·· (6) Uzavření kruhu při konstrukci heterocyklu s fosfonátem

Sloučeniny vzorce 4 mohou být také připraveny s využitím reakcí na uzavření kruhu za účelem konstrukce heterocyklického prekurzorů, který obsahuje fosfonátovou složku. Například, cyklizační reakce mezi thiomočovinou a 5-diethylfosfono-2-[2brom-l-oxo)alkyl]furany jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce 2, kde R⁵ je thiazol, A je aminoskupina a X je furan2,5-diylová skupina. Oxazoly podle tohoto vynálezu mohou být také připraveny s využitím cyklizačních reakcí. V tomto případě, reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[2-brom-loxo)alkyl]furanů jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde R⁵ je oxazol, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Reakce mezi 5-diethylfosfono-3-furanaldehydem, alkylaminem, 1,2-diketonem a acetátem amonným jsou užitečné pro syntézu sloučenin vzorce 2, kde R⁵ je imidazol a X je furan-2,5-diylová skupina. Tyto typy cyklizačních reakcí mohou být také užitečné pro syntézu pyridinů nebo pyrimidinů užitečných podle tohoto vynálezu. Například, reakce 5diethylfosfono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)akryloyl]furanů a kyanoacetamidu v přítomnosti báze dává 5-alkyl-3-kyano-6-[2(5-diethylfosfono)furanyl]-2-pyridony (Jain et al.,

Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné konverze těchto

2-pyridonů na odpovídající 2-halogenpyridiny (viz reference citované v sekci 3 pro modifikace heterocyklu) povedou ke sloučeninám vzorce I, kde R⁵ je pyridin, A je halogen, X je furan-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina. Reakce 5diethylfosfono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)akryloyl]furanů a amidů v přítomnosti báze dává 5-alkyl-6-[2-(5diethylfosfono)furanyl]-pyrimidiny, které povedou ke sloučeninám vzorce 2, kde R5 je pyrimidin, X je furan-2,5diylová skupina a B je alkylová skupina.

(7) Příprava různých prekutzorů užitečných při cyklizačních reakcích ·· ····

299 ·· ·· ·· • · · · > · • · · · · • · · tf · · • · · · ·

9999 99

99

Intermediáty vyžadované pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou obecně připravovány s využitím buď již existujících metod popsaných v literatuře nebo modifikacemi existujících metod. Syntéza některých intermediátů užitečných při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu je zde popsaná.

Různé arylfosfonátové dialkylestery jsou obzvláště užitečné pro syntézu sloučenin vzorce I. Například, sloučeniny vzorce 3, kde X je furan-2,5-diylová skupina, mohou být připraveny z různých furanylových prekurzorů. Je zřejmé, že syntéza dalších prekurzorů může být prováděna s využitím všech nebo jen některých reakčních kroků a některé modifikace těchto reakcí mohou být vyžadovány pro různé prekurzory. 5-Dialkylfosfono-2-furankarbonylové sloučeniny (např. 5-diethylfosfono2-furaldehyd, 5-diethylfosfono-2-acetylfuran) budou velmi vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde X je furan-2,5diylová skupina. Tyto intermediáty ses připravují z furanu nebo furanových derivátů s využitím konvenční chemie jako jsou lithiační reakce, protekce karbonylové skupiny a deprotekce karbonylové skupiny. Například, lithiace furanu s využitím známé metody (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1) následovaná adicí fosforylačního činidla (např. CIPO3R2) dává 2dialkylfosfonofurany (např. 2-diethylfosfonofuran). Tato metoda může být také aplikována na 2-substituované furany (např. 2-furoová kyselina) za vzniku 5-dialkylfosfono-2substituovaného furanu (např. 5-diethylfosfono-2-furoová kyselina). Je zřejmé, že mohou být připraveny také další arylfosfonátové estery s využitím tohoto postupu nebo modifikací tohoto přístupu. Alternativně, mohou být pro přípravu arylfosfonátů také další metody, např. reakce arylhalogenidů a triflátů katalyzované komplexy přechodných kovů (Balthazar et al. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis Soc., 1987, 109: 2831; Lu et al. Arylfosfonátové estery mohou být také z arylfosfátů za podmínek anionického přesmyku et al. J. Am. Chem. Synthesis, 1987, 726).

připraveny

300 ·· ···· • · · .* ·· ·· (Melvin, Tetrahedron Lett.,1981, 22: 3375; Casteel et al. Synthesis,1991, 691). N-Alkoxyarylové soli s deriváty dialkylfosfonátů s alkalickými kovy poskytují další obecnou metodu syntézy heteroaryl-2-fosfonátových esterů (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).

Druhý lithiační krok může být použit k zavedení druhé skupiny do arylfosfonátového dialkylesteru jako je aldehydová skupina, trialkylstannylová skupina nebo halogenskupina, ačkoliv mohou být použity i jiné známé metody pro generování těchto funkčních skupin (např. aldehydů) (např. VismeierHackova reakce nebo Reimer-Teimannova reakce pro syntézu aldehydů). V druhém lithiačním kroku se lithiovaný aromatický kruh nechá reagovat buď přímo s činidlem kvůli generování požadované funkční skupiny (např. pro aldehyd s využitím DMF, HCO2R a pod.) nebo s činidlem, které vede ke skupině, která se následně transformuje na požadovanou funkční skupinu s využitím známé chemie (např. alkoholy, estery, nitrily, alkeny mohou být transformovány na aldehydy). Například, lithiace 2-dialkylfosfonofuranu (např. 2-diethylfosfonofuran) za normálních podmínek (např. LDA v THF) následované zachycením takto generovaného aniontu s elektrofilem (např. tributylcín chlorid nebo jod) za vzniku 5-funkcionalizovaného 2-dialkylfosfonofuranu (např. 5-tributylstannyl-2diethylfosfonofuran nebo 5-jod-2-diethylfosfonofuran). Je také zřejmé, že pořadí těchto reakcí může být zaměněno, to jest nejdříve může být zavedena aldehydická skupina a potom se provede fosforylační reakce. Pořadí reakcí bude záviset na reakčních podmínkách a na přítomnosti chránících skupin. Je zřejmé, že před fosforylací může být výhodné ochránit některé z funkčních skupin s využitím mnoha dobře známých reakcí (např. protekce aldehydů ve formě acetalů, aminalů, protekce ketonů ve formě ketalů). Chráněné funkční skupiny se odmaskují po provedené fosforylací (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Například, • ·· ·

301 chránění 2-furanaldehydu jako 1,3-propandiolacetalu následované lithiačním krokem (s využitím např. LDA) a zachycením aniontu s dialkylfosfátem (např. diethylchlorfosfát) a následnou deprotekcí acetalové skupiny za normálních deprotekčních podmínek poskytuje 5-dialkylfosfono2-furaldehyd (např. 5-diethylfosfono-2-furaldehyd). Dalším příkladem je příprava 5-keto-2-dialkylfosfonofuranů, která zahrnuje následující kroky: acylace furanu za podmínek Friedel-Craftsovy reakce za vzniku 2-ketofuranu, následné ochránění ketonu ve formě acetalu (např. 1,3-propandiolový cyklický ketal) následované lithiačním krokem podle výše uvedeného popisu dává 5-dialkylfosfono-2-furanketonu, který je chráněný ve formě cyklického ketalu s 1,3-propandiolem a finální deprotekce ketalu za např. kyselých podmínek dává 2keto-5-dialkylfosfonofuranů (např. 2-acetyl-5diethylfosfonofuran). Alternativně, 2-ketofurany mohou být syntetizovány pomocí reakcí katalyzovaných paladiem mezi 2trialkylstannylfurany (např. 2-tributylstannylfuran) a acylchloridem (např. acetylchloridem, isobutyrylchloridem). Je výhodné mít fosfonátovou skupinu přítomnou v 2trialkylstannylfuranech (např. 2-tributy1stanný1-5diethylfosfonofuran). 2-Keto-5-dialkylfosfonofurany mohou být také připraveny z 5-dialkylfosfono-2-furoové kyseliny (např. 5-diethylfosfono-2-furoová kyselina) převedením kyseliny na odpovídající acylchloridy a následnou adicí Grignardova činidla.

Některé z výše uvedených intermediátů mohou být také využity pro syntézu dalších užitečných intermediátů. Například, 2-keto-5-dialkylfosfonofuran může být dále převeden na 1,3-dikarbonylový derivát, který je užitečný pro přípravu pyrazolů, pyridinů nebo pyrimidinů. Reakce 2-keto-5dialkylfosfonofuranu (např. 2-acetyl-5-diethylfosfonufuran) s dialkylformamid dialkylacetalem (např. dimethylformamid dimethylacetal) dává 1,3-dikarbonylový ekvivalent jako je 2···

302

(3-dialkylamino-2-alkylakryloyl)-5-dialkylfosfonofuran (např. 2-(3-dimethylaminoakryloyl)-5-diethylfosfonofuran).

Je zřejmé, že výše popsané způsoby syntézy furanových derivátů mohou být aplikovány přímo nebo s některými modifikacemi na syntézu různých dalších užitečných intermediátů jako jsou arylfosfonátové estery (např. thienylfosfonátové estery, fenylfosfonátové estery nebo pyridylfosfonátové estery).

Je možné, aby výše popsané syntetické způsoby byly aplikovány jak na paralelní syntézu buď v pevné fázi nebo v roztoku kvůli rychlému zjištění SAR (vztah mezi strukturou a aktivitou) FBPázových inhibitorů zahrnutých v tomto vynálezu, za předpokladu, že výše uvedené metody jsou takové reakce úspěšné.

Sekce 2.

Syntéza sloučenin vzorce X

Syntéza sloučenin zahrnutých v tomto vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny z následujících kroků: (1) příprava fosfonátových proléků, (2) deprotekce fosfonátového esteru, (3) konstrukce heterocyklu, (4) zavedení fosfonátové složky, (5) syntéza anilinového derivátu. Krok (1) a krok (2) byly diskutovány v sekci 1 a diskuze kroků (3), kroku (4) a kroku (5) je uvedena níže. Tyto metody jsou obecně aplikovatelné na sloučeniny vzorce X.

vzorec X/vzorec X-A -<

(D

N

(2)

(3) Konstrukce heterocyklu (i) Benzothiazolový kruhový systém

Sloučeniny vzorce 3, kde G = S, to jest benzothiazoly, mohou být připraveny s využitím různých metod popsaných v literatuře. Dvě z těchto metod jsou uvedeny jako příklady v následující diskusi. Jedna metoda je modifikace komerčně dostupných benzothiazolových derivátů za vzniku odpovídající funkcionality na benzothiazolovém kruhu. Další metodou je annulace různých anilinů (např. sloučenin vzorce 4) za vzniku thiazolové části benzothiazolového kruhu. Například, sloučeniny vzorce 3, kde G = S, A = NH₂, L², E², J² = Η, X² CH₂O a R' = Et, mohou být připraveny z komerčně dostupných 4methoxy-2-aminothiazolu přes dvoukrokovou sekvenci: konverzi 4-methoxy-2-aminobenzothiazolň na 4-hydroxy-2-aminobenzothiazol s činidly jako jsou BBr3 (Node, Μ. , et al J. Org. Chem., 45, 2243-2246, 1980) nebo AICI3 v přítomnosti thiolů (např. EtSH) (McOmie, J. F. W., et al. Org. Synth. Collect. vol. V, 412, 1973) následované alkylací fenolové skupiny s diethylfosfonomethyl trifluormethylsulfonátu (Phillion, D. P., et al, Tetrahedron Lett., 27, 1477-1484, 1986) ····

304 ·· ·« • * · • · • · • · ··*·

·· v přítomnosti vhodné báze (např. NaH) v polárních aprotických rozpouštědlech (např. DMF) poskytuje požadovanou sloučeninu.

Několik metod může být použito pro převedení různých anilinů na benzothiazoly (Sprague, J, M, ; Land, A, H, Heterocycle, Compd, 5, 506-13,1957). Například, 2aminobenzothiazoly (vzorec 3, kde A = NH₂) mohou být připraveny annulací sloučenin vzorce 4, kde W² = H, s využitím různých běžných metod. Jedna metoda zahrnuje reakci vhodných substituovaných anilinů se směsí KSCN a CuSO₄ v methanolu za vzniku substituovaného 2-aminobenzothizaolu (Ismail, I, A, ; Sharp, D, E; Chedekel, M, R, J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternativně, 2-aminobenzothiazol může být také připraven reakcí s Br₂ v přítomnosti KSCN v octové kyselině (Patil, D, G,; Chedekel, M, R, J. Org. Chem. 49, 9971000,1984). Tato reakce může být také provedena ve doukrokové sekvenci. Například, reakce substituovaných fenythiomočovin s Br₂ v chloroformu dává substituované 2-aminobenzothiazoly (Patil, D, G, ; Chedekel, M, R, J. Org. Chem., 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzothiazoly mohou být také připraveny kondenzací ortho jodanilinů s thiomočovinou v přítomnosti Ni katalyzátoru (NiCl₂ (PPh₃) ₂) (Takagi, K, Chem, Lett, 265-266,

1986).

Benzothiazoly mohou podléhat elektrofilní aromatické substituci za vzniku 6-substituovaných benzothiazolů (Sprague, J, M,; Land, A, H, Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957). Například, bromace vzorce 3, kde G = S, A = NH₂, L², E², J² = vodík, X² = CH₂O a R'= Et, s bromem v polárních rozpouštědlech jako je kyselina octová dává sloučeninu vzorce 3, kde E² = Br.

Kromě toho, sloučeniny vzorce 3, kde A je halogen, vodík, alkoxy, alkylthio nebo alkyl, mohou být připraveny z odpovídající aminosloučeniny (Larock, Comprehensive organic trasformations, VCH, New York, 1989; Trošt, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991).

305 ·· ·««·

ΦΦ ···· » · • · • · • · · ·· (ii) Benzoxazoly

Sloučeniny vzorce 3, kde G= O, to jest benzoxazoly, mohou být připraveny annulací ortho aminofenolů s vhodným činidlem (např. kyanogenhalid (A = NH₂, Alt, K, O,; et al J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) nebo kyseliny octové (A=CH₃; Saa, J, M, ; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) nebo trialkyl orthoformiátu (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).

(4) Zavedení fosfonátové složky

Sloučeniny vzorce 4 (kde X² = CH2O a R' = alkyl) mohou být připraveny různými cestami (např. s využitím alkylace a nukleofilní substituce). Typicky mohou být sloučeniny vzorce 5, kde M' = OH nechány reagovat s vhodnou bází (např. NaH) v polárním aprotickém rozpouštědle (např. DMF, DMSO) a vzniklý fenoxidový anion může být alkylován s vhodným elektrofilem s výhodou s přítomnou fosfonátovou složkou (např. diethyl jodmethylfosfonát, diethyl trifluormethylsulfonomethyl fosfonát, diethyl p-methyltoluensulfonomethylfosfonát). Metody alkylace mohou být také aplikovány na prekurzorové sloučeniny za vzniku sloučenin vzorce 5, kde je přítomná fenolová skupina a ta může být alkylována s fosfonát-obsahující komponentou. Alternativně, sloučeniny vzorce 4 mohou být také vyrobeny pomocí nukleofilní substituce prekurzorových sloučenin vzorce 5 (kde je přítomna halogenová skupina, s výhodou fluor nebo chlor, v ortho poloze vůči nitroskupině). Například, sloučenina vzorce 4 (kde X² = CH2O a R' = Et) může být připravena z 2-chlor-l-nitrobenzenového derivátu reakcí s NaOCH₂P(O) (OEt)₂ v DMF. Podobně mohou být připraveny sloučeniny vzorce 4, kde X² - -alkyl-S- nebo -alkyl-N-.

(5) Syntéza anilinových derivátů

Byly popsány četné metody syntézy anilinových derivátů, přičemž tyto metody mohou být aplikovány na syntézu užitečných intermediátů, které mohou vést ke sloučeninám vzorce X.

• A

306

Například, mohou být zavedeny různé alkenylové nebo arylové skupiny na benzenový kruh pomocí reakcí katalyzovaných přechodnými kovy (Kasibhatla, S. R., et al. WO 98/39343 a reference uvedené zde), aniliny mohou být připraveny z odpovídajících nitroderivátů pomocí redukčních reakcí (např. hydrogenační reakcí v přítomnosti 10% Pd/C nebo redukční reakcí s využitím SnCl2 v HCl (Patil, D, G, ; Chedekel, M, R, J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)).

Sekce 3

Syntéza sloučenin vzorce VII

Syntéza sloučenin zahrnutých v tomto vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny z následujících obecných kroků reprezentovaných níže uvedeným schématem: (a) kapling fosf onátového fragmentu (la nebo lb) s arylovým nebo heteroarylovým kruhovým fragmentem (2a nebo 2b) , (b) modifikace kaplované molekuly podle potřeby, (c) deprotekce fosfonátového diesteru (3) za vzniku fosfonové kyseliny (4) a (d) příprava fosfonátového proléku.

(c)

HO-P-X⁴—R⁵⁵ (^d)

I OH

O , If . ₅₅

R¹ Y-p--p55

Ýr¹ vn

R⁵⁵ =

J³ ¹ _B .7 -Γ ft⁶ /• · · ·

307 sloučeninou 2 (kde trifluormethylsulfonát) (a) Kapling fosfonátového fragmentu (1) s arylovou skupinou (2)

Je-li to vhodné, sloučeniny zahrnuté v tomto vynálezu se s výhodou připravují pomocí konvenrgentních syntetických postupů zahrnujících kapling fosfonátové komponenty s aryl nebo heteroarylovým kruhovým fragmentem.

Reakce katalyzované pomocí přechodných kovů jako je Stilleho reakce nebo Suzukiho reakce jsou obzvláště vhodné pro syntézy sloučenin vzorce VII (Farina et al. Organic Reactions, vol 50, Wiley, New York, 1997, Suzuki v Metal Catalysed CrossCoupling Reactions, Wiley VCH, 1998, str. 49-97). Kaplovací reakce mezi sloučeninou I (kde B je s výhodou Bu₃Sn) a je např, katalýzy sloučeniny vzorce 3, kde X⁴ je např. 2,5-furanyl. Stejný typ kaplovací reakce mezi sloučeninou 1 (kde B je s výhodou jod) a sloučeninou 2 (kde A = B(OH)₂ nebo Bu₃Sn) může být také využit pro syntézu sloučeniny vzorce 3, kde X⁴ je např. 2,5-furanyl.

Reaktanty 2, které jsou substituované arylové nebo heteroarylová sloučeniny, jsou buď komerčně dostupné nebo snadno připravitelné pomocí známých metodologií. Kaplovací jod, brom nebo paladiem poskytuje

A za ,4 činidla 1 Například, připravuj e jsou připravovány s využitím dobře známé chemie, když X⁴ je 2,5-furanyl, kaplovací činidlo 1 se vycházejíc z furanu s využitím organolithné techniky. Lithiace furanu s využitím známých metod (např. nBuLi/TMEDA, Gschwend Org. React. 1979, 26, 1), následovaná adicí fosforylačního činidla (např. C1PO₃R₂) dává 2dialkylfosfonofurany (např. 2-diethylfosfonofuran). Syntéza

2,5-disubstituovaných furanových stavebních kamenů může být lithiací provedena

2-dialkylfosfonofuranu (např. 2diethylfosfonofuranu) s vhodnou baží (např. LDA) následované zachycením vzniklého aniontu s elektrofilem (např. tributylcínchloridem, triisopropylborátem nebo jodem) za vzniku 5-funkcionalizovaného 2-dialkylfosfonofuranu (např. 5»· ··· <

• « • A

308 ·· tributylstannyl-2-diethylfosfonofuranu, 2-diethylfosfonofuran5-boronová kyselina nebo 5-jod-2-diethylfosfonofuran).

Je zřejmé, že výše popsané metody syntézy furanových derivátů mohou být přímo nebo s modifikacemi aplikovány na syntézy různých dalších užitečných intermediátů jako je arylfosfonátové estery (např. thienylfosfonátové estery, fenylfosfonátové estery nebo pyridyl fosfonátové estery).

Reakce známé pro tvorbu amidické vazby mohou být použity pro kondenzaci fosfonátových diesterových stavebních bloků 1 s arylovým nebo heteroarylovým kruhovým intermediátem 2, což vede ke sloučeninám vzorce VII, kde X⁴ je alkylaminokarbonyl nebo alkylkarbonylamino skupina. Například, kapling arylkarboxylové kyseliny přednostně s diethyl aminomethylfosfonátem může vést ke sloučenině vzorce VII, kde kruhový fragment zahrnutý z intermediátů 2 je aryl a X⁴fragment je skupina -CH2NHC(O)-. Podobně, substituce diethylalkylaminoalkylfosfonátů v této metodě může vést ke vzniku sloučeniny, kde fragment

R'C(R)N(R)C(0)-. Alternativně, výhodně s diethylfosfonooctovou sloučeninu vzorce VII, kde reprezentuje skupinu například kapling arylaminu kyselinou může poskytovat kruhový fragment zavedený z intermediátů 2 je aryl a X⁴ fragment je skupina -CH₂C(O)NH-. Sloučeniny s X⁴ fragmentem -R'C(R)N(R)C(O)- mohou být připraveny rozšířením této metody.

Metody známé pro vznik esterové vazby mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce VII, kde X⁴ je alkylkarboxy nebo alkoxykarbonylová skupina (např. -CH₂C(O)O- nebo -CH₂OC(O)-). Například, když fragment sloučeniny 2 je hydroxysubstituovaný aryl (např. fenolový derivát), může být acylován s diethylfosfonoacetyl chloridem v přítomnosti sféricky objemných aminů jako je triethylamin za vzniku sloučenin, kde

X je skupina -CH₂C(O)O-. Kromě (např. aryl-acylchloridy) mohou (hydroxy)fosfonáty (např. diethyl (hydroxy)methylfosfonát) za toho, aryl-acylhalogenidy být kaplovány s dialkyl

• ·

99 9

309 vzniku sloučenin, kde X je -alkoxykarbonyl- (např. -CH₂OC(O)) ·

Reakce známé pro vznik etherové vazby mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce VII, kde X⁴ je alkylen-0- nebo alkylen-O-alkylenová skupina. Například, sodná sůl fenolu může být alkylována s diethyl (jodmethyl)fosfonátem nebo s výhodou diethylfosfonomethyl friflátem za vzniku sloučenin vzorce VII, kde X⁴ je skupina -alkylen-0. Podobně, alkylace sodné soli arylmethylalkoholu s diethyl(jodmethyl)fosfonátem nebo s výhodou diethylfosfonomethyl triflátem může vést ke vzniku sloučenin vzorce VII, kde X⁴ je -alkylen-O-alkylen-. Alternativně, reakce diethyl hydroxymethylfosfonátu s hydridem sodným a reakce takto generované sodné soli s halogenalkylarylovou sloučeninou může vést ke sloučeninám vzorce VII, kde X⁴ je -alkylen-O-alkylen-.

Pro sloučeniny vzorce VII, kde X4 je alkylová skupina, fosfonátová skupina může být zavedena s využitím běžných metod pro vznik fosfonátů jako je např. Michaelis-Arbuzova reakce (Bhattacharya et al, Chem.Rev, 981, 81: 415), MichaelisBeckerova reakce (Blackburn et al, J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) a adičních reakcí fosforu na elektrofily (jako jsou aldehydy, ketony, acylhalogenidy, iminy a další karbonylové deriváty).

Když je to potřeba a někdy výhodné, sloučeniny vzorce 3 mohou být také připraveny z arylových sloučenin 2b prostřednictvím zavedení fosfonátové skupiny jako je dialkylfosfono skupina (např. diethylfosfono skupina). Například, sloučeniny vzorce VII, kde X⁴ je 1,2-ethynyl, mohou být připraveny lithiací terminálního aylalkynu následovanou reakcí aniontu s fosforylačním činidlem (např. C1PC>3R₂) za vzniku arylalkynylfosfonátu. Požadované arylalkyny se snadno připravují s využitím konvenčních chemických postupů. Například, arylalkyny mohou být získány reakcí arylhalogenidů (např. jodidy, bromidy) nebo triflátů s trimethylsilyl310 ·· ···<

acetylenem s využitím Sonogashira reakce (Sonogashira in

Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York,

1991, vol, 3, str 521-549) následované deprotekcí trimethylsilylové skupiny za vzniku terminálních arylalkynů.

(b) Modifikace káplováných molekul

Kaplovaná molekula 3 může být modifikována mnoha způsoby. Arylhalogenidy (J³-J⁷ každý případně Br, I nebo O-trilfát) jsou užitečné intermediáty a jsou často snadno převáděny na další substituenty jako jsou aryly, olefiny, alkyly, alkynyly, arylaminy a aryloxy skupiny pomocí kaplovacích reakcí katalyzovaných pomocí přechodných kovů (Farina et al, Organic Reactions, vol, 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell,

Synthesis,1992, 808; Suzuki v Metal Catalyzed Cross Coupling

Reactions; Wiley VCH, 1998, str. 49-97; Heck Palladium

Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985; Sonogashira v Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 1991, vol, 3, str. 521-549, Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378; Hartwig, J. Am. Chem. Soc.

1999, 121, 3224-3225; Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805).

Sloučeniny vzorce VII, kde J³-J⁷ je každý případně karboxamido skupina, mohou být vyrobeny z odpovídajících alkyl karboxylátových esterů pomocí aminolýzy s využitím různých karboxylových kyselin s aminy za pro tvorbu amidické vazby (např.

DIC/HOBt zprostředkovaného vzniku amidické vazby).

Sloučeniny vzorce VII, kde J³-J⁷ je každý případně karboxylátový ester, mohou být připraveny z odpovídajících kyselin pomocí standardních aminů nebo reakcí standardních podmínek karboxylových reakcí (např.

esterifikačních DIEA/DMF/alkyljodid nebo EDCI, DMAP a alkohol) nebo z odpovídajících arylhalogenidů/triflátů pomocí karbonylačních reakcí katalyzovaných přechodnými kovy.

Sloučeniny vzorce VII, kde J³-J⁷ je každý případně alkylaminoalkyl nebo arylaminoalkylová skupina, mohou být a

«· ·4«·

311 »*· připraveny z odpovídajících aldehydů standardními postupy reduktivní aminace (např. aryl nebo alkylamin, TMOF, AcOH,

DMSO, NaBH₄) .

• · · • · · • · · · • · · ·

9 Ctt (c) Deprotekce fosfonátových a fosforamidátových esterů

Sloučeniny vzorce 4 mohou být připraveny z fosfonátových esterů s využitím známých podmínek pro štěpení fosfonátových esterů jak bylo diskutováno v Sekci 1.

(d) Příprava fosfonátových a fosforamidátových proléků

Substituce proléku může být zavedena v různých stádiích syntézy. Nejčastěji se prolék připravuje z fosfonové kyseliny vzorce 4, vzhledem k nestabilitě některých proléků. Výhodně se proléky zavádí v dřívějších stádiích, za předpokladu, že mohou přetrvat reakční podmínky následujících kroků.

Bis-fosforamidáty, sloučeniny vzorce VII, kde Y' jsou dusík a R' jsou identické skupiny odvozené od aminokyselin, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce 4 pomocí kaplinku vhodně aktivovaného fosfonátu (např. dichlorfosfonátu) s esterem aminokyseliny (např. ethylester alaninu) s nebo bez přítomnosti báze (např. N-methylimidazol, 4-N,N-dimethylaminopyridin). Alternativně, bis-fosforamidáty mohou být připraveny prostřednictvím reakcí mezi sloučeninami vzorce 4 s aminokyselinovými estery (např. glycin esthylester) v přítomnosti trifenylfosfinu a 2,2'-dipyridyldisulfidu v pyridinu podle popisu ve WO/07920 nebo Mukaiyama T. et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.

Smíšené bis-fosforamidáty, sloučeniny vzorce VII, kde obě Y' jsou dusík a R¹ jsou různé skupiny s jednou R¹ odvozenou od aminokyseliny a druhou R¹ odvozenou buď od aminokyselin nebo od jiných skupin (např. alkyl, aryl, arylalkylaminy), mohou být připraveny způsoby popsanými výše ovšem s postupným přidáváním různých aminů (např. ethylester glycinu a ethylester alaninu) na aktivované fosfonáty (např. dichlorfosfonát). Je zřejmé, že

smíšené bis-fosforamidáty mohou být odděleny od dalších produktů (např. sloučenin vzorce VII, kde obě Y' jsou dusík a R¹ jsou identické skupiny) s využitím vhodných čistících technik jako je sloupcová chromatografie, MPLC nebo krystalizační metody. Alternativně, smíšené bis-fosforamidáty mohou být připraveny následujícím způsobem: kapling příslušného fosfonátového monoesteru (fenylestery nebo benzylestery) s aminem (např. alanin ethylester nebo morfolin) pomocí výše popsané chloridátové metody, následované odstraněním fosfonátového esteru (např. fenylesteru nebo benzylesteru) za podmínek, při kterých je fosforamidátová vazba stabilní (např. vhodné hydrogenační podmínky) a vzniklý mono-fosforamidát může být kaplován s druhým aminem (např. glycin ethylesterem) za vzniku smíšeného bis-fosforamidátu pomocí výše popsané chloridátové metody. Monoestery fosfonových kyselin mohou být připraveny s využitím konvenčních metod (např. hydrolýza fosfonátových diesterů nebo procedurou popsanou v EP 481 214) .

Monofosforamidát monoestery, sloučeniny vzorce VII, kde jedna Y je 0 a druhá Y je N, mohou být připraveny s využitím sekvenčních adičních metod popsaných výše. Například, dichloridát generovaný ze sloučenin vzorce 4 může reagovat s 0,7 až 1 ekvivalentem alkoholu (např. fenol, benzylalkohol, 2,2,2-trifluormethanol) s výhodou v přítomnosti vhodné báze (např. Hunigova báze, triethylamin). Po ukončení výše uvedené reakce se k reakci přidají 2 až 10 ekvivalentů aminu (např. alanin ethylester) za vzniku sloučenin vzorce VII, kde jeden Y je O a druhý Y je N. Alternativně, selektivní hydrolýza (např. s využitím hydroxidu lithného) fosfonátového diesterů (např. difenylfosfonát) může vést k fosfonát monoesteru (např. fosfonát monofenylester), a fosfonát monoester může být kondenzován s aminem (např. alanin ethylester) pomocí výše popsané chloridátové metody pro přípravu smíšených bisfosf oramidátů .

• · ··· · • *

313 • 99 • 9 9

9 99 9

Sloučeniny vzorce 4 mohou být alkylovány s elektrofily (jako jsou alkylhalidy, alkyl-sulfonáty a pod.) za podmínek nukleofilní substituční reakce za vzniku fosfonátových esterů. Například, sloučeniny vzorce VII, kde R¹ jsou cykloalkylové skupiny, mohou být syntetizovány pomocí přímé alkylace sloučenin vzorce 4 s vhodným acyloxyhalogenidem (např. Cl, Br, I, Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4), 143, Hoffmann, Synthesís, 1998, 62) v přítomnosti vhodné báze (např. Ν,N'-dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidin, Hunigova báze) (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857) . Karboxylátová složka těchto acyloxaalkylhalogenidů může být, ovšem výběr není limitující, acetát, propionát, 2methylpropionát, pivalát, banzoát a další karboxyláty. Je-li to potřebné, jsou možné další modifikace po vzniku acyloxyalkyl fosfonátových esterů jako je redukce nitroskupiny. Například, sloučeniny vzorce 5, kde J³ až J⁷ jsou každý případně nitroskupina, mohou být převedeny na sloučeniny vzorce 5, kde J³ až J⁷ jsou každý případně aminoskupina, a to za podmínek vhodné redukční reakce (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984,12: 118). Sloučeniny vzorce VII, kde RI je cyklický karbonát, lakton nebo ftalidylová skupina, mohou být syntetizovány přímou alkylací sloučenin vzorce 4 s příslušnými elektrofily (např. halogenidy) v přítomnosti vhodné báze (např. NaH nebo diisopropylethylamin, Biller et al., US 5,157,027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al. , J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). Další metody mohou být také použity pro alkylací sloučenin vzorce 4 (např. s využitím N,N-dimethylformamid dialkylacetalů jako alkylačních činidel: (Alexander, P. , et al Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853).

« · · · · ·

314 • · · · · ·

Β · · | «· ··

Alternativně, tyto fosfonátové proléky mohou být syntetizovány pomocí reakcí odpovídajících dichlorosfonátů s alkoholem (Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853). Například, reakce dichlorfosfonátu se substituovanými fenoly, arylalkylalkoholy v přítomnosti vhodné báze (např. pyridin, triethylamin a pod.) poskytuje sloučeniny vzorce VII, kde R¹ je arylová skupina (Khamnei et al. , J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska et al. , J.

Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) nebo arylalkylová skupina (Mitchell et al. , J. Chem. Soc. Penkin Trans. 1, 1992, 38: 2345) a Y je kyslík.

Proléky obsahující disulfidy (Puech et al.

Res.,1993, 22: 155) mohou být také z dichlorfosfonátu a 2-hydroxyethyldisulfidu za standardních podmínek. Je-li to možné, tyto metody mohou být rozšířeny na syntézy dalších typů proléků, jako třeba sloučenin vzorce VII, kde R¹ je 3-ftalidyl, 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolanmethyl nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylová skupina.

Dichlorfosfonát nebo monochlorfosfonátové deriváty mohou být generovány z odpovídajících s využitím chloračních činidel (např.

thionylchlorid: Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalylchlorid: Stowell et al. , Tetrahedron Lett., 1990, 31:

3261, a fosforpentachlorid: Quast et al. , Synthesis, 1974, 490) . Alternativně, dichlorfosfonát může být také generován z odpovídajícího disilylfosfonátového esteru (Bhongle et al., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) nebo dialkylfosfonátových esterů (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405;

Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).

Kromě toho, tam kde je to možné mohou být proléky připraveny s využitím Mitsunobu reakce (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem. 1992, 52: 6331), a dalších kaplovacích reakcí (např. s využitím karbodiimidů: Alexander

Antiviral připraveny sloučenin vzorce 4 fosfonových kyselin et al. , Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara ·· ····

315 » · ·

9 9 · · fl et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al.,

Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189, a benzotriazolyloxytris (dimethylamino)fosfoniové soli: Campagne et al., Tetrahedron

Lett., 1993, 34: 6743). V některých případech R¹ může být zaveden s výhodou v ranných stádiích syntézy, za předpokladu, že je kompatibilní s následnými reakčními kroky. Například, sloučeniny vzorce VII, kde R¹ je arylová skupina, mohou být připraveny metalační reakcí 2-furanylsubstituovaného heterocyklů (např. s využitím LDA) následovanou zachycením aniontu s diarylchlorfosfátem.

Je zřejmé, že sloučeniny vzorce VII mohou být smíšené fosfonátové estery (např. fenyl a benzylestery, nebo fenyl a acyloxyestery) včetně ohmický kombinovaných esterů jako jsou fenyl a benzyl kombinované proléky popsané v Meier, et al, propylfosfonátové být syntetizovány se substituovaným nebo reakcí

1,3Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7 Substituované cyklické fosforamidátové estery mohou odpovídajících dichlorfosfonátů propandiolem, 1,3-hydroxypropylaminem nebo 1,3-propandiaminem. Některé metody užitečné pro přípravu substituovaných např. 1,3-propandiolů jsou popsány níže.

Syntéza 1,3-propandiolu, 1,3-hydroxypropylaminu a 1,3-propandiaminu

Různé syntetické metody mohou být použity pro přípravu četných typů 1,3-propandiolů: (i) 1-substituované, (ii) 2substituované, (iii) 1,2- nebo 1,3-annulované 1,3-propandioly, (iv) 1,3-hydroxypropylamin a 1,3-propandiamin. Obecný přístup k přípravě těchto sloučenin je diskutován výše.

Syntéza chirálních substituovaných 1,3-hydroxyaminů a 1,3diaminů

Enantiomerně čisté 3-aryl-3-hydroxypropan-l-aminy se syntetizují CBS enantioselektivně katalyzovanou reakcí 3·· flflflfl

316 • fl ary1subs t i tuované otevřením kruhu chlorpropiofenonu následovanou nahrazením halogen skupiny za vzniku požadovaného sekundárního nebo primárního aminu (Corey, et al. , Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Chirální 3-aryl-3aminopropan-l-olový typ prolékové skupiny může být získán 1,3dipolární adicí chirálně čistého olefinu a substituovaného nitronu arylaldehydu, následovanou redukcí vzniklého isoxazilidinu (Koizumi, et al. , J. Org. Chem., 1982, 47, 4005) . Chirální indukce při 1,3-dipolárních adicích za vzniku substituovaných isoxazilidinů se také dosahuje pomocí chirálních fosfinových komplexů paladia vzniklých při enantioselektivním vzniku δ-aminoalkoholu (Hoři, et al. , J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternativně, opticky čisté 1aminoalkoholy se získávají selektivním odpovídajícího chirálního epoxyalkoholu s požadovaným aminem (Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931) .

Je známo několik metod pro diastereoselektivní syntézu 1,3-disubstituovaných aminoalkoholů. Například, reakce (E)-Ncinnamyltrichloracetamidu s kyselinou chlornou vede k transdihydrooxazinu, který se snadno hydrolyzuje na erythro-3-chlorα-hydroxy-ó-fenylpropanamin s vysokou diastereoselektivitou (Conunercon et al. , Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871).

Diastereoselektivní vznik 1,3-aminoalkoholů se také dosahuje reduktivní aminací opticky čistých 3-hydroxyketonů (Haddad et al. , Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981). V alternativním přístupu, 3-aminoketony jsou transformovány na 1,3disubstituované aminoalkoholy s vysokou stereoselektivitou selektivní hydridovou redukcí (Barluenga et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).

Všechny výše uvedené metody mohou být také aplikovány na přípravu odpovídajících V-Z, V-W nebo V2-Z2 annulovaných chirálních aminoalkoholů. Kromě toho, tyto opticky čisté aminoalkoholy jsou také zdrojem k získání opticky čistých diaminu pomocí postupů popsaných výše.

• · ' · · · ·

• · · * · · • · · »

317

Sekce 4

Mechanismus štěpení proléku u cyklických 1,3-propanylesterů

Cyklické 1,3-propanylesterové proléky se rychle štěpí v přítomnosti jaterních mikrosomů u krys a u lidí, čerstvě izolovanými krysími hepatocyty a inhibitory cytochromu P450. Ná se za to, že isoenzymový cytochrom CYP3A4 je odpovědný za oxidaci založenou na ketokonozolové inhibici vzniku léčiva. Zdá se, že inhibitory rodiny 1 a/nebo rodiny 2 cytochromu P450, inhibují štěpení proléku. Kromě toho, ačkoliv se zdá, že tyto prolékové částice jsou štěpeny pomocí CYP3A4, další proléky v této třídě mohou být substráty pro jiné P450.

OH

Ačkoliv cyklické 1,3-propanylestery podle tohoto vynálezu nejsou limitovány výše popsanými mechanismy, obecně každý ester obsahuje skupinu nebo atom náchylné k mikrosomální oxidaci (např. alkohol, benzylový methinový proton), který naopak generuje intermedíáty, které se štěpí na matečnou sloučeninu ve vodném roztoku pomocí β-eliminace fosfonátové nebo fosforamidátové dikyseliny.

Třída 1 proléku snadno podléhá P450 oxidaci, protože mají Z' = hydroxyl nebo hydroxylový ekvivalent s vedlejším (geminálním) kyselým protonem. D' je vodík kvůli závěrečné redukci za vzniku fenolu.

Třída 2 má obecně V vybrané ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-

···· • *

318 ·♦ 99 * * 9

9 9 • 99

9999 alkenyl a 1-alkynyl. Tato třída proléků snadno podléhá P450 oxidaci na benzylovém protonu (proton na uhlíku, ke kterému je připojen V) . Allylový proton v případě 1-alkenylu a 1-alkynylu se chová podobně. Musí zde být vodík geminální k V, aby mohl proběhnout tento oxidační mechanismus. Protože Z, W a W' nejsou oxidační místa v této třídě proléků, je možné široké spektrum substituce. V jednom aspektu Z může být elektrondonorní skupina, která může snižovat mutagenicitu nebo toxicitu arylvinylketonu,který je vedlejším produktem oxidace této třídy proléků. V tomto aspektu tedy Z je -OR², -SR² nebo NR²2.

V této třídě proléků V a W mohou být cis jeden k druhému nebo navzájem trans.

Mechanismus třídy 2 obecně popisuje oxidační mechanismus pro cyklické 1,3-propanylové estery, přičemž V a Z jsou spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupinu, případně obsahující 1 hetereoatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v poloze beta a gama k Y připojenému k V.

Třída 3 zahrnuje sloučeniny, kde Z² je vybrán ze skupiny obsahující -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu CHR²OCO2R³, skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu CH(CaCR²)0H a skupinu -CH₂NHaryl.

Třída 3 proléků snadno podléhá P450 oxidaci, protože Z²obsahuje hydroxyl nebo hydroxylový ekvivalent (např. skupinu CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²N3> s vedlejším (geminálním) kyselým protonem. Z² skupiny mohou snadno podléhat P450 oxidaci protože mají benzylový methinový proton nebo ekvivalent (např. skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH (CH=CR²2) OH) . Když Z² je -SR², má se za to, že je oxidován na sulfoxid nebo sulfon, který bude zesilovat beta-eliminační krok. Když Z² je -CH₂NHaryl, potom uhlík vedle dusíku se oxiduje za vzniku hemiaminalu, který ·· ··«·

319 • · ** ♦ · · · hydrolyzuje na aldehyd (-C(O)H) jak je ukázáno výše pro třídu 3. Protože V², W² a W nejsou oxidačním místem v této třédě sloučenin, je možné široké spektrum substituentů V², W² a W.

Mechanismus třídy 3 uvedený výše obecně popisuje oxidační mechanismus pro cyklické 1,3-propanylové estery, kde V² a Z²jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5-7 atomů, případně obsahujících 1 heteroatom, substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxy skupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou na uhlík, který je tři atomy od Y skupiny připojené k fosforu. Tato třída proléků podléhá P450 oxidaci a oxiduje se mechanismem analogickým k výše popsané třídě 3. Je možné široké spektrum skupin W a W' .

Mechanismus štěpení by mohl probíhat následujícími mechanismy. Další důkazy pro tyto mechanismy jsou nazačovány vedlejšími produkty štěpení. Proléky třídy 1, kde Y je -0generují fenol, zatímco proléky typu 2, kde Y je -0-, generují fenylvinylketon.

Cyklické fosforamidáty, kde Y je spíše dusík než kyslík, mohou sloužit jako proléky, protože intermediátní fosforamidáty mohou podobným mechanismem generovat přechodně fosfonáty nebo fosforamidáty. Fosforamidát (-P (0) (NH₂) 0-) je poté transformován na fosfonát (-PO3²-).

Příklady provedení vynálezu

Pokud není uvedeno jinak, všechny chemická činidla o nichž se hovoří v tomto textu, včetně příkladů provedení, jsou obecně dostupné od firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee,

WI.

•9 9999

	320	·* 99 • · · 9 • · · 9 9 9 φ • · 9 • · ···»	• 9 9 9 • 9 • 9 • 9 < 9
Sekce 1 Příklad 1 Příprava 5-diethylfosfono-2-furaldehydu (1)
Krok A. Roztok 2-furaldehyddiethylacetalu (1	mmol) v	THF
(tetrahydrofuran) byl nechán	reagovat s BuLi	(1 mmol)	při
teplotě -78 °C. Po 1 hod byl	přidán diethyl-chlorfosfát	(1,2
mmol) a reakční směs byla odpařaní poskytlo hnědý olej.	míchána 40 minut	Extrakce a

Krok B. Vzniklý hnědý olej byl nechán reagovat s 80% kyselinou octovou při 90 °C po dobu 4 hod. Extrakce a chromatografie poskytla sloučeninu 1 ve formě čirého žlutého oleje. Alternativně může být tento aldehyd připraven z furanu podle níže uvedeného popisu.

Krok C. Roztok furanu (1 mmol) v diethyletheru byl nechán reagovat s TMEDA (Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylendiamin) (1 mmol) a BuLi (2 mmol) při teplotě -78 °C po dobu 0,5 hod. Pak byl do reakční směsi přidán diethylchlorfosfát (1,2 mmol) a směs byla míchána další hodinu. Extrakce a destilace poskytla diethyl-2furanfosfonát ve formě čirého oleje.

Krok D: Roztok diethyl-2-furanfosfonátu (1 mmol) v THF byl nechán reagovat s LDA (1,12 mmol, lithium N,N-diisopropylamid) při -78 °C pod dobu 20 min. Pak byl do reakční směsi přidán methylchlorformiát (1,5 mmol) a směs byla míchána další 1 hod. Extrakce a chromatografie poskytla sloučeninu 1 ve formě čirého žlutého oleje. S výhodou tento aldehyd může být připraven z 2-furaldehydu podle výše uvedeného popisu.

Krok E: Roztok 2-furaldehydu (1 mmol) a N,N'dimethylethylen-diaminu (1 mmol) v toluenu byl zahříván k varu, zatímco vznikající voda byla odstraňována azeotropickým nástavcem. Po 12 hod bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl destilován za vzniku furan-2-(Ν,N'dimethylimidazolidinu) ve formě čirého bezbarvého oleje. Bod varu 59-61 °C (3 mm Hg).

• Φ ····

321

Krok F. Roztok furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidinu) (1 mmol) a TMEDA (1 mmol) v THF byl nechán reagovat s nBuLi (1,3 mmol) při teplotě -40 až -48 °C, Reakce byla míchána při 0 °C po dobu 1,5 hod a poté byla ochlazena na -55 °C a poté byla nechána reagovat s diethylchlorfosfátem (1,1 mmol) v THF. Po míchání při teplotě 25 °C po dobu 12 hod byla reakční směs odpařena a podrobena extrakci za vzniku 5-diethylfosfonofuran-2-(N,N’-dimethylimidazolidinu) ve formě hnědého oleje. Krok G. Roztok 5-diethylfosfono- furan-2-(Ν,N¹-dimethylimidazolidinu) (1 mmol) ve vodě byl nechán reagovat s koncentrovanou kyselinou sírovou až do pH = 1. Extrakce a chromatografie poskytla sloučeninu 1 ve formě čirého žlutého oleje.

Příklad 2

Příprava 5-diethylfosfono-2-[(1-oxo)alkyllfuranů a 6-diethylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]pyridinů

Krok A. Roztok furanu (1,3 mmol) v toluenu byl nechán reagovat s 4-methylpentanovou kyselinou (1 mmol), trifluoracetanhydridem (1,2 mmol) a etherátem fluoridu boritého (0,1 mmol) při 56 °C po dobu 3,5 hod. Ochlazená reakční směs byla rozložena s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,9 mmol), zfiltrována přes vrstvu celitu. Extrakce, odpaření a destilace poskytla 2-[(4-methyl1-oxo)pentyl]furan ve formě hnědého oleje (bod varu 65-77 °C, 0,1 mm Hg).

Krok B. Roztok 2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furanu (1 mmol) v benzenu byl nechán reagovat s ethylenglýkolem (2,1 mmol) a p-toluensulfonovou kyselinou (0,05 mmol) za refluxu po dobu 60 hod, přičemž voda byla odstraňována pomocí azeotropického nástavce. Pak byl přidán triethylorthoformiát (0,6 mmol) a vzniklá směs byla zahřívána k refluxu další hodinu. Extrakce a odpařeni poskytlo 2-(2-furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-1,3dioxolan ve formě oranžové kapaliny.

·· ····

322 • · ··· ·

Krok C. Roztok 2-(2-furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-1,3dioxolanu (1 mmol) v THF byl nechán reagovat s TMEDA (1 mmol) a nBuLi (1,1 mmol) při -45 °C a vzniklá směs byla míchána 1 hod při teplotě -5 až 0 °C. Vzniklá reakční směs byla ochlazena na -45 °C a byla kanulována do roztoku diethylchlorfosfátu v THF při teplotě -45 °C. Reakční směs byla postupně zahřáta na laboratorní teplotu během 1,25 hod. Extrakce a odpaření poskytlo 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]~ 2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan ve formě tmavého oleje.

Krok D. Roztok 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-[(3methyl)butyl]-1,3-dioxolanu (1 mmol) v methanolu byl nechán reagovat s IN chlorovodíkovou kyselinou (0,2 mmol) po dobu 18 hod při teplotě 60 °C. Extrakce a destilace poskytla 5diethylfosfono-2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furan (2.1) ve formě světle oranžového oleje (bod varu 152 - 156 °C, 0,1 mm Hg).

Následující sloučeniny byly připraveny s využitím podobného postupu:

(2.2) 5-diethylfosfono-2-acetylfuran: bod varu 125 - 136 °C, 0,1 mm Hg, (2.3) 5-diethylfosfono-2-[(1-oxo)butyl]furan: bod varu 130 145 °C, 0,08 mm Hg.

Alternativně mohou být tyto sloučeniny připraveny s využitím následujících postupů:

Krok E. Roztok 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu (1 mmol), Připravený v kroku A) v benzenu byl nechán reagovat s N,Ndimethylhydrazinem (2,1 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (0,05 mmol) za refluxu po dobu 6 hod. Extrakce a odpaření poskytlo 2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furan N,N-dimethylhydrazon ve formě hnědé kapaliny.

Krok F. 2-[(4-Methyl-l-oxo)pentyl]furan N,N-dimethylhydrazon byl podroben postupu z kroku C za vzniku 2-[(4-methyl-loxo) pentyl] -5-diethylf osf onofuran N,N-dimethylhydrazonu ve formě hnědé kapaliny byl nechán reagovat s chloridem měďnatým (1,1 ekvivalent) ve směsi ethanol-voda při 25 °C po dobu 6 h.

·♦ ···· ♦ ♦

323 • · ♦ * ' * · · 9 ·· «·«· «« _# * · I * · ♦ I ·« ··

Extrakce a destilace poskytla sloučeninu 2,1 ve formě světle oranžového oleje.

Některé z 5-diethylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]furanů jsou připravovány s využitím následujících postupů:

Krok G. Roztok sloučeniny 1 (1 mmol) a 1,3-propanedithiolu (1,1 mmol) v chloroformu byl nechán reagovat s bortrifluoridetherátem (0,1 mmol) při teplotě 25 °C po dobu 24 h. Odpaření a chromatografie poskytlo 2-(2-(5-diethylfosfono)furanyl)-1,3dithian ve formě světle žlutého oleje.

Roztok 2-(2-(5-diethylfosfono)furanyl)-1,3-dithianu (1 mmol) v THF byl ochlazen na -78 °C a byl nechán reagovat s nBuLi (1,2 mmol) . Po 1 h při teplotě -78 °C byla směs nechána reagovat s cyklopropanmethylbromidem a reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C další hodinu. Extrakce a chromatografie poskytla 2-(2-(5-diethylfosfono)furanyl)2-cyklopropanmethyl-l,3-dithian ve formě oleje.

Roztok 2-(2-(5-diethylfosfono)furanyl)-2-cyklopropanmethyl-1,3-dithianu (1 mmol) v acetonitrilu - voda byl nechán reagovat s [bis(trifluoroacetoxy)jod]benzenem (2 mmol) při teplotě 25 °C po dobu 24 h. Extrakce a chromatografie poskytla 5-diethylfosfono-2-(2-cyklopropylacetyl)furan ve formě světle oranžového oleje.

Následující sloučeniny byly připraveny s využitím podobného postupu:

(2.4) 5-Diethylfosfono-2-(2-ethoxykarbonylacetyl)furan (2.5) 5-Diethylfosfono-2-(2-methylthioacetyl)furan (2.6) 6-Diethylfosfono-2-acetylpyridin

Příklad 3

Příprava 4-(2-(5-fosfono)furanyllthiazolů, 4—[2—(6— fosfono)pyridyl]thiazol; a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazolů Krok A. Roztok sloučeniny 2,1 (1 mmol) v ethanolu byl nechán reagovat s bromidem měďnatým (2,2 mmol) za reflux po dobu 3 h. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen

9999

324

9 9 9

99

999 dosucha. Vzniklý tmavý olej byl čištěn pomocí chromatografie za vzniku 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4-methyl-1-oxo)pentyl]furanu ve formě oranžového oleje.

Krok B. Roztok 5-diethylfosfono-2-[(2-bromo-4-methyl-loxo)pentyl]furanu (1 mmol) a thiomočoviny (2 mmol) v ethanolu byl zahříván k refluxu po dobu 2 hod. Ochlazená reakční směs byla odpařena dosucha a vzniklá žlutá pěna byla suspendována v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodě (pH = 8). Vzniklá tuhá látka byla sebrána filtrací za vzniku 2amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu.

Krok C. Roztok 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono) furanyl ] thiazolu (1 mmol) v methylenchloridu byl nechán reagovat s bromtrimethylsilanem (10 mmol) při teplotě 25 °C po dobu 8 h. Reakční směs byla odpařena dosucha a zbytek byl suspendován ve vodě. Vzniklá tuhá látka byla zfiltrována za vzniku 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (3.1) ve formě bělavé tuhé látky. Bod tání > 250 °C. Anal.

spočteno pro C11H15N2O4PS + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N:

6,94, Nalezeno: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.

Podle výše popsaného postupu nebo s využitím malých modifikací výše popsaného postupu byly s využitím konvenční chemie připraveny následující sloučeniny:

(3.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C12H16NO4PS + HBr + 0,1 CH₂C1₂ : C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Nalezeno: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.

(3.3) 4-[2-(5-Fosfono)furanyl)thiazol, Anal. spočteno pro C₇H₆NO₄PS + 0,65 HBr, C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Nalezeno: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.

(3.4) 2-Methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 235 236 °C, Anal. spočteno pro C₈H₈NO4PS + 0,25 H₂0: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61. Nalezeno: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.

(3.5) 2-Fenyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci₇Hi₈N0₄PS + HBr: C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Nalezeno: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.

·· ····

325 (3.6) 2-Isopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 194 - 197 °C, Anal. spočteno pro Ci₀H₁₂NO₄PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Nalezeno: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.

(3.7) 5-Isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 164 - 166 °C, Anal. spočteno pro C11H14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Nalezeno: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.

(3.8) 2-Aminothiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 189 - 191 °C, Anal. spočteno pro C8H₇N₂O4PS₂: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Nalezeno: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.

(3.9) 2-(1-Piperidyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci₆H₂₃N₂04PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89. Nalezeno: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.

(3.10) 2-(2-Thienyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci₅Hi₆NO₄PS₂ + 0,75 H₂0: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Nalezeno: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.

(3.11) 2-(3-Pyridyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci6Hi₇N₂04PS + 3,75 HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Nalezeno: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.

(3.12) 2-Acetamido-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 179-181 °C, Anal. spočteno pro Ci₃Hi₇N₂0₅PS + 0,25 H₂0: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Nalezeno: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.

(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C₇H₇N₂0₄PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Nalezeno: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.

(3.14) 2-Methylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 202-205 °C, Anal. spočteno pro Ci₂Hi₇N₂O₄PS + 0,5 H₂0: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60. Nalezeno: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.

(3.15) 2-(N-amino-N-methyl)amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 179-181 °C, Anal. spočteno pro

C₁₂H₁₈N₃0₄PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72. Nalezeno:

C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.

» · · 1 ·· 99 ·* ♦* • · · • 9 • · 9

326 (3.16) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 200-220 °C, Anal. spočteno pro CsHgN^PS + 0,65 HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96. Nalezeno: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.

(3.17) 2,5-Dimethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 195 °C (rozklad), Anal. spočteno pro C9H1ONO4PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Nalezeno: C: 34,06; H: 3,54; N: 4,12.

(3.18) 2-Aminothiokarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-thiazol, Anal. spočteno pro C12H15N2O4PS2 + 0,1 HBr+ 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nalezeno: C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.

(3.19) 2-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 163 - 165 °C, Anal. spočteno pro CioHioNOgPS + 0,5 H₂0: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49. Nalezeno: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.

(3.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-[2-(S-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci₀Hi₃N₂O4PS + lHBr: C: 32,53; H: 3,82; N:

7,59. Nalezeno: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.

(3.21) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání > 2501°C, Anal. spočteno pro C9H11N2O4PS: C: 39,42; H:

4,04; N: 10,22. Nalezeno: C: 39,02; H: 4,15; N: 9,92.

(3.22) 2-Kyanomethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 204 - 206 °C, Anal. spočteno pro C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. Nalezeno: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.

(3.23) 2-Aminothiokarbonylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl) thiazol, bod tání 177 - 182 °C, Anal. spočteno pro

Ci₂H₁₆N₃04PS₂ + 0,2hexan + 0,3HBr: C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Nalezeno: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.

(3.24) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 235-237 °C, Anal. spočteno pro CioHi₃N₂O₄PS + 0,3H₂0: C:

40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nalezeno: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.

(3.25) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 248-250 °C, Anal. spočteno pro CioHuN₂O₆PS + 0,lHBr: C: 36,81; Η: 3,43; N: 8,58. Nalezeno: C: 36,99; Η: 3,35; N: 8,84.

·· ····

(3.26) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání 181-184 °C, Anal. spočteno pro C8H9N2O4PS2 + 0,4H₂0: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35. Nalezeno: C:32,09; H: 3,31; N: 9,15.

(3.27) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C1OH11N2O4PS + 1H₂O + 0,75HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Nalezeno: C: 33,10; H: 3,80; 20 N: 7,34.

(3.28) 2-Amino-5-methanesulfinyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání > 250 °C, Anal. spočteno pro C8H₉N₂05PS₂ +

0,35NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52. Nalezeno: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.

(3.29) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C15H13N2O6PS + 0,2H₂0: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Nalezeno: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.

(3.30) 2-Amino-5-cyklobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C11H13N2O4PS + 0,15 HBr + O,15H₂0: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Nalezeno: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.

(3.31) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol hydrobromid, Anal. spočteno pro CioHnN2O₄PSBr+ 0,73HBr +

0,15MeOH + 0,5H₂0: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Nalezeno: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.

(3.32) 2-Amino-5-[(N,N-dimethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol dihydrobromid, Anal. spočteno pro

CioHi₆N₃0₄Br₂PS+ O,8CH₂C1₂: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Nalezeno: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.

(3.33) 2-Amino-5-methoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 227 °C (rozklad), Anal. spočteno pro C₉H₉N₂0₆PS + 0,1H₂0 + 0,2HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69.

Nalezeno: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.

(3.34) 2-Amino-5-ethylthiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 245 °C (rozklad), Anal. spočteno pro CioHnN₂0₂PS₂ : C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Nalezeno: C: 35,98; 10 H: 3,13; N: 8,17.

• 4 (3.35) 2-Amino-5-propyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 245 °C (rozklad), Anal. spočteno pro CiiHi₃N₂0₆PS : C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,77; H: 3,72; N: 8,19.

(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci₄Hi3N₂0₄PS +H₂0: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Nalezeno: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.

(3.37) 2-Amino-5-[(N,N-diethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol dihydrobromid, Anal. spočteno pro Ci₂H₂₀N3O₄Br₂PS + O,lHBr + 1,4 MeOH : C: 29,47; H: 4,74; N: 7,69. Nalezeno: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.

(3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dimethyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol, Anal. spočteno pro CioH₁₂N₃0₅PS + l,3HBr + l,0H₂0 + 0,3 Aceton: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Nalezeno: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.

(3.39) 2-Amino-5-karboxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C₈H₇N20₆PS + 0,2HBr +0,1 H₂0 : C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nalezeno: C: 31,1 1; H: 2,42; N: 8,83.

(3.40) 2-Amino-5-isopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 240 °C (rozklad), Anal. spočteno pro CnHi₃N₂06PS : C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.

(3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro CioHi₂O₄PNS + 0,75HBr + 0,35H₂0: C: 36,02; H: 4,13; Ν: 4,06. Nalezeno: C: 36,34; H: 30 3,86; N: 3,69.

(3.42) 2-Methyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro CuH₁₂N0₄PS + 0,3HBr + O,5CHC1₃: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Nalezeno: C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.

(3.43) 2-Methyl-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro CuHi₂N06PS : C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Nalezeno: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.

(3.44) 2-[ (N-acetyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol, Anal. spočteno pro CnHi₃N₂O6PS + 0,15HBr : C: 38,36; H: 3,85; Ν: 8,13. Nalezeno: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.

·· ···· (3.45) 2-Amino-5-(4-morfolinyl)methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol dihydrobromid, Anal. spočteno pro C12H18 Br₂N₃0₅PS + 0,25HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 10 7,97. Nalezeno: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.

(3.46) 2-Amino-5-cyklopropylmethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, bod tání: 238 °C (rozklad), Anal. spočteno pro Ci₂Hi₃N₂0₆PS : C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Nalezeno: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.

(3.47) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol

N,N-dicyklohexylammoniová sůl, bod tání >250 °C, Anal.

spočteno pro C₈H₉N₂0₄PS2+ 1,15 Ci₂H₂₃N: C: 52,28; H: 7,13; N:

8,81. Nalezeno: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.

(3.48) 2-[(N-Dansyl)amino]-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol, Anal. spočteno pro C₂₃H₂6N₃O6PS₂ + 0,5HBr: C:

47,96; H: 4,64; N: 7,29. Nalezeno: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.

(3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluorethyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C₉H₈N₂F₃04PS : C:32,94,

H:2,46, N:8,54. Nalezeno: C:32,57, H:2,64, N:8,14.

(3.50) 2-Methyl-5-methylthio-4-[2-(S-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C9H10NO4PS2 : C: 37,11; H: 3,46; N: 4,81. Nalezeno: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.

(3.51) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol anunoniová sůl, Anal. spočteno pro C₈Hi₂N₃O₄PS₂ : C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Nalezeno: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.

(3.52) 2-Kyano-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro CioH₉N₂O4PS: C: 42,26; H: 3,19; N: 9,86. Nalezeno: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.

(3.53) 2-Amino-5-hydroxymethyl-4-[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C₈H₉N₂05PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nalezeno: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.

(3.54) 2-Kyano-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal, spočteno pro Ci₂Hi₃N₂04SP+ 0,09HBr: C: 46,15; H: 4,20; N:

8,97. Nalezeno: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.

·· ···· (3.55) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol hydrobromid, Anal. spočteno pro CioHi4BrN₂O4PS₂ : C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.

(3.56) 2-Amino-5-fenylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C13HHN2O4PS2: C: 44,07; H: 3,13; N: 7,91. Nalezeno: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.

(3.57) 2-Amino-5-terc-butylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C11H15N2O4PS2+ 0,6CH2Cl2: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27. Nalezeno: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.

(3.58) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol hydrobromid, Anal. spočteno pro CioHi4BrN₂O4PS₂: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.

(3.59) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C9H11N2O4PS2+ 0,25HBr: C: 33,1 1; H: 3,47; N: 8,58. Nalezeno: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.

(3.60) 2-[(N-terc-butyloxykarbonyl)amino]-5-methoxymethyl-4[2-(5-fosfono) furanyl] thiazol, Anal. spočteno pro C14H19N2O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Nalezeno: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.

(3.61) 2-Hydroxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C7H6NO5PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nalezeno: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.

(3.62) 2-Hydroxyl-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C9H10NO5PS: C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nalezeno: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.

(3.63) 2-Hydroxyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci₀H₁₂NO₅PS + O,lHBr: C: 40,39; H: 4,10; N: 4,71. Nalezeno: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.

(3.64) 2-Hydroxyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C11H14NO5PS: C: 43,57; H: 4,65; N: 4,62. Nalezeno: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.

(3.65) 5-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro CioHioNOgPS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Nalezeno: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.

v ···· • · • ♦ • · • · ·

331 ·· ·· ι • ·· · · • · · · ? · · · · • · · · >· ···· _a (3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C₉H₉N₂0₄PS + O,28HC1: C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nalezeno: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.

(3.67) 2-Amino-4-[2-(6-fosfono)pyridyl]thiazol hydrobromid, (3.68) 2-Methylthio-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C12H16NO4PS2 : C: 43,24; H: 4,84; N:

4.20. Nalezeno: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.

(3.69) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(3-fosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C11H15N2O4PS + 0,1 H₂O : C: 43,45; H: 5,04; N:

9.21. Nalezeno: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.

(3.70) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(S-fosfono)furanyl]selenazol,

Anal. spočteno pro CnHisN^PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc : C:

38,93; H: 4,86; N: 6,78. Nalezeno: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.

(3.71) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol,

Anal. spočteno pro C8H₉N₂04PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc : C:

2S,S7; H: 2,75; N: 6,78. Nalezeno: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.

(3.72) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol, Anal. spočteno pro C₉HuN₂O₄PSe + HBr: C: 26,89; H: 3,01; N:

6,97. Nalezeno: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.

Příklad 4

Příprava různých 2- a 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů,

Krok A. Roztok 2-brom-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolů (1 mmol), připraveného reakcí roztoku 2amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)-furanyl]thiazolů (připraveného v kroku B v Příkladu 3) (1 mmol) v acetonitrilu s bromidem měďnatým (1,2 mmol) a isoamylnitritu (1,2 mmol) při teplotě 0 °C po dobu 20 hod, následovanou extrakcí a chromatografií za vzniku hnědé tuhé látky) v DMF byl nechán reagovat s tributyl(vinyl)cínem (5 mmol) a palladium bis(trifenylfosfin) dichloridem (0,05 mmol) při teplotě 100 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 5 hod byla reakční směs odpařena dosucha a zbytek byl podroben chromatografii za vzniku 2• ·

99 · • Λ

vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu jako žluté tuhé látky.

Krok B, 2-Vinyl-S-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol byl podroben kroku C z příkladu 3 za vzniku 2-vinyl-5isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (4.1) jako žluté tuhé látky. Anal. spočteno pro Ci₃Hi₅N0₄PS + lHBr + O,1H₂O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54. Nalezeno: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.

Tato metoda byla také použita pro přípravu různých 5substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu z jejich odpovídajících halogenidu.

Krok C. 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol byl podroben kroku A s využitím 2-tributylstannylfuranu jako kaplovacího partnera za vzniku 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5diethylfosfono)furanyl]thiazolu.

Krok D. 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol byl podroben kroku C z Příkladu 3 za vzniku 2-amino-5(2-furanyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (4.2), bod tání 190-210 °C, Anal. spočteno pro CuH₉N₂0₅PS + 0,25HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.

Následující sloučenina byla připravena podle této procedury:

(4.3) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C11H9N2O4PS2 + 0,3EtOAc + 0,llHBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nalezeno: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.

Příklad 5

Příprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolů a 4-[2-(5- fosfono)furanyl]imidazolů

Krok A. Roztok 5-diethylfosfono-2-[{2-brom-4-methyl-loxo)pentyl]furanu (1 mmol) v t-BuOH byl nechá reagovat s močovinou (10 mmol) za refluxu po dobu 72 hod. Filtrace, odpaření a chromatografie poskytlo 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2-hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5• · · • ·

333 • · · · · · diethylfosfono)furanyl]imidazol.

Krok B. 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol byl podroben kroku C z Příkladu 3 za vzniku 2-amino-5isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu (5.1), bod tání 250 °C (rozklad), Anal. spočteno pro C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nalezeno: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.

Krok C. 2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol byl podroben kroku C z Příkladu 3 za vzniku 2hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu (5.14), bod tání 205 °C (rozklad), Anal. spočteno pro C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nalezeno: C: 45,80; H: 4,90 ; N: 9,73.

Alternativně, 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4—[2—(5— fosfono)furanyl]imidazoly mohou být připraveny následovně:

Krok D. Roztok 5-diethylfosfono-2-((2-brom-4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu (1 mmol) v kyselině octové byl nechá reagovat s acetátem sodným (2 mmol) a acetátem amonným (2 mmol) při teplotě 100°C po dobu 4 h. Odpaření a chromatografie poskytly 2-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-oxazol, 2methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol,

Krok E. 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol, 2-methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)-furanyl]imidazol byly podrobeny kroku C z příkladu 3 za vzniku následujících sloučenin:

(5.18) 2-Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol hydrogenbromid, bod tání > 230 °C ; Anal. spočteno pro Ci₂H₁₇BrN0₅P + 0,4H₂O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Nalezeno: C: 38,29; H: 4,61 ; N: 3,67.

(5.19) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol hydrogenbromid, Anal. spočteno pro Ci₂H₁₇BrNO₅P: C: 39,36; H: 4,68 ; N: 3,83. Nalezeno: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.

·· ··· · •· ·· ·· · • · · · ···· · • · · · · · · • · · . .

334 ·..· .:. · (5.21) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol hydrogenbromid, Anal. spočteno pro CnHisBrNsCLP + 0,2NH₄Br: C: 37,46 ; H: 4,93; N: 8,01. Nalezeno: C: 37,12; H: 5,11; N:

8,28.

Alternativně, 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly mohou být připraveny následovně:

Krok F. Roztok 5-diethylfosfono-2-(bromacetyl)furan (1 mmol) v ethanolu byl nechán reagovat s trifluoracetamidinem (2 mmol) při teplotě 80 °C po dobu 4 h. Odpaření a chromatografie poskytly 2-trifluormethyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol ve formě oleje.

Krok G. 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol byl podroben kroku C z Příkladu 3 za vzniku 2trifluormethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu (5.22), bod tání 188 °C (rozklad); Anal. spočteno pro C8H6F3N2O4P + O,5HBr: C: 29,79 ; H: 2,03; N: 8,68. Nalezeno: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.

Alternativně, 4,5-dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol může být připraven následovně:

Krok H. Roztok 5-diethylfosfono-2-furaldehydu (1 mmol), acetátu amonného (1,4 mmol) a 3,4-butandionu (3 mmol) a isobutylaminu (3 mmol) v ledové kyselině octové byl zahříván na 100 °C po dobu 24 hod. Odpaření a chromatografie poskytly

4.5- dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol ve formě žluté tuhé látky.

Krok I. 4,5-Dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-imidazol byl podroben kroku C z příkladu 3 za vzniku

4.5- dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu (5.23); Anal. spočteno pro C13H19N2O4P + l,35HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6,87. Nalezeno: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.

Podle výše uvedených postupů nebo v některých případech se zavedením některých malých modifikací byly připraveny následující sloučeniny:

335 (5.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, bod tání 250 °C (rozklad); Anal. spočteno pro C1OH13N2O5P: C: 44,13; H: 4,81 ; N: 10,29. Nalezeno: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.

(5.3) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, Anal. spočteno pro C9H11N2O5P + 0,4H₂0: C: 40,73; H: 4,48 ; N: 10,56. Nalezeno: C: 40,85; H: 4,10 ; N: 10,21.

(5.4) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, Anal. Spočteno pro C8H9N2O5P + O,lH20: C: 39,07 ; H: 3,77 ; N: 11,39. Nalezeno: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.

(5.5) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, Anal. Spočteno pro C₇H₇N20₅P + 0,6H₂0: C: 34,90; H: 3,43 ; N: 11,63. Nalezeno: C: 34,72; H: 3,08 ; N: 11,35.

(5.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol hydrogenbromid, Anal. Spočteno pro CnHi6N₂O5BrP + 0,4H₂0: C: 35,29; H: 4,52 ; N: 7,48. Nalezeno: C: 35,09; H: 4,21 ; N: 7,34.

Příklad 6,

Příprava různých fosforamidů jako proléků

Krok A. Roztok 2-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (1 mmol) v thionylchlorídu (5 mL) byl zahříván k refluxu po dobu 4 hod. Ochlazená reakční směs byla odpařena dosucha a vzniklý žlutý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl nechán reagovat s roztokem odpovídajícího benzylalkoholu (4 mmol) a pyridinem (2,5 mmol) v methylenchloridu. Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 24 hod a reakční směs pak byla podrobena extrakci a chromatografii za vzniku titulní sloučeniny.

Krok B. Roztok 2-methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]thiazol dichlorídátu (generovaného v Kroku A) (1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a nechán reagovat s roztokem benzylalkoholu (0,9 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) a pyridinu (0,3 ml). Vzniklý roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 1 hod a poté byl přidán roztok amoniaku

336 (přebytek) v THF. Směs byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě, reakční směs byla odpařena dosucha a zbytek byl čištěn chromatograficky za vzniku 2-methyl-5-isopropyl-4-[2-(5 fosfonomonoamido)furanyl]thiazolů (6.1) ve formě tuhé žluté gumy a 2-methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]thiazolů (6.2) ve formě tuhé žluté gumy.

(6.1) 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]thiazol: MS m/e 299 (M-H).

(6.2) 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]thiazol: MS m/e 298 (M-H).

Alternativně, jiná metoda byla použita pro přípravu jiných fosforamidů jak je uvedeno na příkladu následujícího postupu:

Krok C. Roztok 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol dichloridátu (generovaného v Kroku A) (1 mmol) v di chi ořme thanu (5 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a amoniak (přebytek) byl bublán přes reakční směs po dobu 10 min. Směs byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě, reakční směs byla odpařena dosucha a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie za vzniku 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5fosforodiamido)furanyl]thiazolů (6.3) ve formě pěny. Anal. Spočteno pro C₈HuN₄0₂PS₂ + 1,5 HCl + 0,2 EtOH: C: 28,48; H: 3,90; N: 15,82. Nalezeno: C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.

Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedených postupů nebo v některých případech se zavedením některých malých modifikací:

(6.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]thiazol, Bod tání 77 -81 °C, Anal. Spočteno pro CnHi-₆N₃0₃PS + H₂0 + 0,8 Et₃N: C: 47,41; H: 7,55; N: 13,30. Nalezeno: C:

47:04; H: 7,55; N: 13,67.

(6.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]thiazol, Anal. Spočteno pro CnH₁₇N₄O₂PS + 0,5H₂0 + 0,75 HCl: C: 39,24; H: 5,61; N: 16,64. Nalezeno: C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.

• ·

·· ·« • · · «

337 (6.28) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,Ν¹-diisobutyl) fosforoadiamido]furanyl}thiazol, bod tání 182 - 183 °C, Anal. Spočteno pro C₁₉H33N₄O₂PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58.

Nalezeno: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.

(6.29) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[S-(Ν,Ν¹-(1,3-bis(ethoxykarbonyl)-1-propyl)fosforo)diamido]furanyl}thiazol, Anal.

Spočteno pro C29H45N4O10PS: C: 51,78: H: 6,74; N: 8,33. Nalezeno: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.

(6.30) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,Ν'-(1-benzyloxykarbonyl)1-ethyl)fosforodiamido]furanyl}thiazol, Anal. Spočteno pro C31H37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nalezeno C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.

(6.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(2-methoxycarbonyl-lazirdinyl)fosforodiamido]furanyl}thiazol, Anal, Spočteno pro Ci9H25N₄0₆PS + O,3CH₂C1₂: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Nalezeno: C: 58,20; H: 5:26; N: 9,25.

(6.39) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,Ν'-2-(1-ethoxykarbonyl)propyl)fosforodiamido]furanyl}thiazol, Anal. Spočteno pro C₂₃H₃₇N40₆PS + 0,6EtOAc + O,1CH₂C1₂: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50. Nalezeno: C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.

MonoFenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce I mohou být také připraveny podle výše uvedených postupů:

Krok D. Roztok 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono) furanyl] thiazol (1 mmol) v acetonitrilu (9 ml) a vody (4 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem lithným (IN, 1,5 mmol) za laboratorní teploty po dobu 4 hod. Reakční roztok byl odpařen dosucha a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) , ochlazen na teplotu 0 °C a pH roztoku bylo adjustováno na hodnotu 4 přídavkem 6N HCI. Vzniklá bílá tuhá látka byla sebrána filtrací za vzniku 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]thiazolu.

Krok E. Roztok 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono) furanyl]thiazol (1 mmol) v thionylchloridu (3 ml) byl zahříván k refluxu 2 h. Reakční roztok byl odpařen do sucha a zbytek • · ·· ··· ·

338

byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (2 ml) a vzniklý roztok byl přidán k roztoku L-alanin methylester hydrochloridu (1,2 mmol) v pyridinu (0,8 ml) a dichlormethanu (3 ml) při teplotě 0 °C. Vzniklý reakční roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 14 hod. Odpaření a chromatografie poskytly 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1methoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]-furanyl}thiazol (6.6) ve formě oleje. Anal. spočteno pro C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nalezeno: C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.

Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedených postupů:

(6.7) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenylfosfonamido)]furanyl}thiazol, bod tání 205 °C (rozklad), Anal. spočteno pro C17H2ON3O3PS + 0,3 H₂0 + 0,3 HCI: C: 51,86; H: 5,35; N: 10,67. Nalezeno: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.

(6.8) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-Nethoxykarbonylmethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nalezeno: C: 54,78; H: 5,83; N: 8,67.

(6.9) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-isobutyl)fosfonamido] furanyl} thiazol, bod tání: 151 - 152 °C, Anal.

spočteno pro C21H28N3O3PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Nalezeno: C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.

(6.18) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1-(1ethoxykarbonyl-2-fenyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl]thiazol,

Anal. spočteno pro C28H32N3O5PS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,59. Nalezeno: C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.

(6.19) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1—(1— ethoxykarbonyl-2-methyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nalezeno: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.

(6.20) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1-(1,3bis(ethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C26H34N3O7PS + 0,2 CH2CI2:

339 • ·

C: 54,20; Η: 5,97; Ν: 7,24. Nalezeno C: 54,06; Η: 5,68; Ν:

7,05.

(6.21) 2-amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(0-(3-chlorfenyl)-N-(1—(1— methoxykarbonyl)ethylJpropyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol,

Anal. spočteno pro C21H25N3O5PSCI: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44. Nalezeno: C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.

(6.22) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(0-(4-chlorfenyl) N—(l—(l— methoxycarbonyl}ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazole, Anal, spočteno pro CZ1HZSN305PSC1 + 1HC1 + 0,2 H20: C: 46, 88; H: 4,95; N: 7,81, Nalezeno: C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36, (6.23) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-N-(1—(1— bis(ethoxykarbonyl)methyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C24H3ON3O7PS: C: 53,83; H: 5,65; N: 7,85. Nalezeno: C: 53,54 H: 5,63; N: 7,77.

(6.24) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-Ν-(1-morfolinyl) fosfonamido) ] furanyl} thiazol, Anal. spočteno pro C21H26N3O4PS : C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Nalezeno: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.

(6.25) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1-(1benzyloxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C27H30N3O5PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79. Nalezeno: C: 59,80; H: 5,23; N: 7,53.

(6.32) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-benzyloxykarbonylmethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₂6H₂₈N₃0₅PS: C: 59,42; H: 5,37; N: 8,00. Nalezeno: C: 59,60; H: 5,05; N: 7,91.

(6.36) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(4-methyoxyfenyl)-N-(1(1-methoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₂2H₂₈N₃0sPS + 0,1 CHCI3 + 0,1 MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52. Nalezeno: C: 52,77; H: 5,23: N: 8,87.

(6.37) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-2methoxykarbonylJpropyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₂₂H28N₃0₅PS + 0,6 H₂0: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60. Nalezeno: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.

340 (6.38) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(2-(1ethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C₂₃H₃oN₃O₅PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nalezeno:

C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.

Reakce dichlorfosfonátů s l-amino-3-propanolem v přítomnosti vhodné báze (např. pyridin, triethylamin) může být také použita pro přípravu cyklických fosforamidátů jako proléků fosfonátů. Následující sloučeniny byly připraveny tímto způsobem:

(6.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-fenyl-1,3-propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol minoritní isomer, Anal. spočteno pro C21H25N2O3PS + 0,25 H₂0 + 0,1 HCI: C: 59,40; H: 6,08; N:

6,60. Nalezeno: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.

(6.11) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-fenyl-1,3propyl)fosfonamido]-furanyl}thiazol majoritní isomer, Anal. spočteno pro C₂iH₂₅N₂0₃PS + 0,25 H₂0: C: 59,91; H: 6,11; N: 6,65. Nalezeno: C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.

(6.12) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol majoritní isomer, Anal. spočteno pro C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0,25 H₂0 + 0,1 CH₂C1₂: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Nalezeno: C: 55,03; H: 5,42; N: 9,37.

(6.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfonamido]-furanyl}thiazol minoritní isomer, Anal. spočteno pro C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77. Nalezeno: C: 56,36; H: 5,46; N: 9,59.

(6.14) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol méně polární isomer, Anal. spočteno pro C₁₇Hi₈N₃0₃PS₂ + 0,4 HCI: C: 48,38; H: 4,39; N: 9,96. Nalezeno: C: 48,47; H: 4,21; N: 9,96.

(6.15) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfonamido]furanyl}thiazole více polární isomer, Anal. spočteno pro Ci₇H₁₈N₃0₃PS₂ : C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Nalezeno: C: 49,84; H: 4,19;

N: 10,13.

341

·· ··«· ·· ··· (6.16) 2-Amino-5-methylihio-4-(2-[5-(N-methyl-l-fenyl-1,3propyl)fosfonamido]furanyl)thiazol, Anal. spočteno pro

C18H2ON3O3PS2 + 0,25 HCl: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Nalezeno: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.

(6.17) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-fenyl-1,3-propyl)-Nacetylfosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C22H26N3O4PS + 1,25 H₂0: C: 54,82; H: 5,96; N: 8,72. Nalezeno: C: 55,09; H: 5,99; N: 8,39.

(6.26) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-l-fosfa-2-oxa-7-aza3.4- benzocykloheptan-l-yl)]furanyl}thiazol, majoritní isomer,

Bod tání: 233 - 234 °C, Anal. spočteno pro C21H24N30O5PS + 0,2

CHCI3: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66. Nalezeno C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.

(6.27) 2-amino-5-isobutyl-4~{2-[5-(1-oxo-l-fosfa-2-oxa-7-aza3.4- benzocykloheptan-l-yl)]furanyl} thiazol, minoritní isomer, MS spočteno pro C21H24N3O5PS + H: 462, Nalezeno 462.

(6.34) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(3-(3,5-dichlorfenyl)-1,3propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C20H22N3O3PSCI2: C: 49,39; H: 4,56; N: 8,64. Nalezeno: C: 49,04; H: 4,51; N: 8,37.

(6.35) 2-amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(4,5-benzo-l-oxo-l-fosfa-2oxa-6-aza)cyklohexan-1-yl]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro Ci₈H₂oN₃O₃PS + 0,7 H₂O: C; 53,78; H: 5,37; N: 10,45. Nalezeno C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.

Sekce 2.

Syntéza sloučenin vzorce X

Příklad 7

Příprava 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazolu,

Krok A. Roztok AICI3 (5 mmol) v EtSH (10 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a byl nechán reagovat s 2-amino-4-methoxybenzothiazolem (1 mmol) . Směs byla 2 hod míchána při teplotě 0°C.

342 • *

Odpaření a extrakce poskytly 2-amino-4-hydroxybenzothiazol jako bílou tuhou látku.

Krok B. Směs 2-amino-4-hydroxybenzothiazolu (1 mmol) a NaH (1,3 mmol) v DMF (5 ml) byla 10 minut míchána při teplotě 0 °C a poté nechána reagovat s diethylfosfonomethyl trifluormethylsulfonátem (1,2 mmol). Směs byla míchána 8 hod při laboratorní teplotě, poté byla podrobena extrakci a chromatografií za vzniku 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxybenzothiazolu ve formě oleje.

Krok C. Roztok 2-amino-4-(diethylfosfonomethyloxy)benzothiazolu (1 mmol) v AcOH (6 ml) byl ochlazen na teplotu 10 °C a nechán reagovat s bromem (1,5 mmol) v AcOH (2 ml) . Po 5 min byla reakční směs míchána dalších 2,5 h při laboratorní teplotě. Žlutá sraženina byla zfiltrována a promyta s CH₂C1₂ za vzniku 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxy-6-brombenzothiazolu. Krok D. Roztok 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxy-6brombenzothiazolu (1 mmol) v dichlormethanu (4 ml) byl nechán reagovat s TMSBr (10 mmol) při teplotě 0 °C. Směs byla míchána 8 h při laboratorní teplotě, byla odpařena dosucha a zbytek byl dán do vody (5 ml) . Vzniklá sraženina byla zfiltrována a promyta s vodou za vzniku 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6brombenzothiazolu (7.1) jako bílé tuhé látky. Bod tání >220 °C (rozklad), Anal. Spočteno pro C₈H₈N₂0₄PSBr: C:28,34; H:2,38;

N:8,26. Nalezeno: C:28,32; H:2,24; N:8,06.

Následující sloučeniny byly připraveny s využitím podobných postupů:

(7.2) 2-Amino-4-f osf onomethyloxybenzothiazol, bod tání > 250 °C, Anal. Spočteno pro C₈H₉N₂0₄PS + 0,4 H₂0: C:35,93; H:3,69;

N:10,48. Nalezeno: C:35,90; H:3,37; N:10,37.

Příklad 8,

Příprava 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brom-7-chlorbenzothiazolu,

343 • · · · · « · ·· ··· ·· 99

Krok A. Roztok 1-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-2-thiomočoviny (1 mmol) v chlorformu (10 ml) byl ochlazen na teplotu 10 °C a byl nechán reagovat s bromem (2,2 mmol) v chlorformu (10 ml). Reakční směs byla 20 minut míchána při teplotě 10 °C a potom 20 minut při laboratorní teplotě. Vzniklá suspenze byla zahřívána k refluxu 30 minut. Sraženina byla zfiltrována (promyta s dichlormethanem) za vzniku 2-amino-4-methoxy-7chlorbenzothiazolu, který byl podroben krokům A, B, C a D z Příkladu 34 za vzniku 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-chlorbenzothiazolu (8.1), bod tání >220 °C(rozklad): Anal. Spočteno pro C₈H₇N20₄PSClBr: C:25,72; H:l,89; N:7,50. Nalezeno: C:25,66; H:l,67; N:7,23.

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem jako ve výše uvedených postupech:

(8.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-methyl benzothiazol,

Bod tání >220 °C (rozklad). Anal. Spočteno pro C9HioN₂O₄PSBr: C:30,61; H:2,85; N:7,93. Nalezeno: C:30,25; H:2,50; N:7,77.

(8.3) 2-Amíno-4-fosfonomethoxy-7-methylbenzothiazol, Bod tání >220 °C (rozklad). Anal. Spočteno pro C9H11N2O4PS+1,0 H₂0 :

C:36,99; H:4,48; N:9,59. Nalezeno: C:36,73; H:4,23; N:9,38.

(8.4) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-7-chlorbenzothiazol, Bod tání >220 °C (rozklad). Anal. Spočteno pro CsH₈N₂04PSCl + O,lH₂0: C:32,41; H:2,79; N:9,45. Nalezeno: C:32,21; H:2,74; N:9,22.

Příklad 9,

Příprava 2-Amino-7-ethyl-6-thiokyano-4-fosfonomethoxy benzothiazol:

Krok A. Roztok 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzenu (1 mmol, Připravený v Příkladu 7, Krok B) v DMF (5 ml) byl nechán reagovat s tributyl(vinyl)cínem (1,2 mmol) a palladium bis(trifenylfosfin) dichloridem (0,1 mmol) a směs byla poté zahřívána 6 hod při teplotě 60 °C pod dusíkovou atmosférou. Odpaření a chromatografie poskytly 2-diethylfosfonomethyloxy5-vinylnitrobenzen ve formě oleje.

·· ··

344 ·· Μ«·

Roztok SnCl₂ (4 mmol) v čerstvě připraveném methanolickém HCI (10 ml) byl přidán do chladného roztoku (0 °C) 2-diethylfosfonomethyloxy-5-vinylnitrobenzenu (1 mmol) v MeOH (5 ml) . Směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Odpaření, extrakce a chromatografie poskytly 2-diethylfosfonomethyloxy-5-vinylanilin.

Roztok KSCN (16 mmol) a CuSO4 (7.7 mmol) v MeOH (10 ml) byl nechán reagovat s roztokem 2-diethylfosfonomethyloxy-5vinylanilinu (1 mmol) v MeOH (5 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla zahřívána k refluxu 2 hod. Filtrace, extrakce a chromatografie poskytla produkt, který byl podroben Kroku D z Příkladu 7 za vzniku 2-amino-7-ethyl-6-thiokyano-4fosfonomethoxybenzothiazolu (9.1). Bod tání >167°C (rozklad), Anal. Spočteno pro CnHi₂N304PS₂: C:38,26; H:3,50; N:12,17. Nalezeno: C:37,87; H:3,47; N:ll,93.

Příklad 10

Příprava různých proléků benzothiazolů

Krok A. Suspenze 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8tetrahydronafto[1,2-d]thiazolů (1 mmol) v DMF (10 ml) byla nechána reagovat s DCC (3 mmol) následovaném 3-(3,5dichlor)fenyl-1,3-propanediolem (1,1 mmol). Vzniklá směs byla míchána 8 hod při teplotě 80 °C. Odpaření následované sloupcovou chromatografií poskytlo 2-amino-4-{[3-(3,5dichlorfenyl)propan-1,3-diyl]fosfonomethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol (10.1) jako tuhou látku. Bod tání >230 °C, Anal. Spočteno pro C₂iH₂iN₂0₄PSCl₂: C:50,51; H:4,24;

N:5,61. Nalezeno: C:50,83; H:4,34; N:5,25.

Krok B. Roztok 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2d]-thiazol dichloridátu (generovaný v kroku A Příkladu 6) (1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C nechán reagovat s roztokem benzylalkoholu a byl mmol) (0,9 v dichlormethanu (0,5 ml) a pyridinem (0,3 ml). Vzniklý reakční roztok byl míchán 1 hod při teplotě 0 °C a poté byl

345 ·· ** ·· · ·· ··»· • · · * 9 · ·· · · «

9 · · * · ··· • * ·♦·· « * · « « • · · · · 9 9 9 9 9 ·· ·«·· ·· 999 99 99 přidán roztok amoniaku (přebytek) v THF. Směs byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě, reakce byla odpařena dosucha a zbytek byl čištěn chromatografíí za vzniku 4-fosfonomonoamidomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazolu.

Alternativně, různé metody přípravy dalších fosforamidů jsou uvedeny formou příkladů v následujících postupech:

Krok C. Suspenze 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol dichloridátu (generovaný v Kroku A Příklad 6) (1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byla ochlazena na 0 °C a směsí byl probubůáván amoniak (přebytek) po dobu 10 min. Směs byla míchána 16 hod při laboratorní teplotě, směs byla odpařena dosucha a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografíí za vzniku 4-(fosforodiamido)methoxy-5,6,7,8- tetrahydronaftot1,2-d]thiazolu.

Výše zmíněnými procedurami mohou být také připraveny monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce X:

Krok D. Roztok 4-difenylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaf to [1 , 2-d] thiazolu (1 mmol) v acetonitrilu (9 ml) a vodě (4 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem lithným (IN, 1,5 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 24 hod. Reakční roztok byl odpařen dosucha a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml), ochlazen na 0 °C a pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 4 přídavkem 6N HCl. Vzniklá bílá tuhá látka byla zfiltrována za vzniku 4-fenylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2— d]thiazolu.

Krok E. Suspenze 4-fenylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazolu (1 mmol) v thionylchloridu (3 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hod. Reakční roztok byl odpařen dosucha a zbytek byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (2 ml) a vzniklý roztok byl přidán do roztoku L-alanin ethylester hydrochloridu (1,2 mmol) v pyridinu (0,8 ml) a dichlormethanu (3 ml) při teplotě 0 °C. Vzniklý reakční roztok byl míchán 14 hod při laboratorní teplotě. Odpaření a chromatografie poskytly 4-[O-fenyl-N-(1-ethoxykarbonyl)ethylfosfonamido]

• • · · 9 · 9

346

9999

9 9

9 9 • 99 99 methoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol.

Krok F. Roztok 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2d] thiazolu (1 mmol) v DMF byl nechán reagovat s N,N'dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidinem (5 mmol) a ethylpropyloxykarbonyloxymethyl jodidem (5 mmol), který byl připraven z chlormethylchlorformiátu podle popsaného postupu (Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40, 81). Reakční směs byla míchána 24 hod při teplotě 25 °C. Odpaření a chromatografie poskytly 4-bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fosfonomethoxy-5,6,7,8tetrahydronafto[1,2-d]thiazol.

4-(Dipivaloyloxymethyl)fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol a 4-bis(isobutyryloxymethyl)fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol byly také připraveny podobným způsobem.

Příklad 11

Obecná metoda přípravy bis-fosforamidových proléků

Vznik dichloridátu

K suspenzi 1 mmol fosfonové kyseliny v 5 ml dichlorethanu byl přidán 0,1 mmol pyridinu (nebo 0,1 mmol DMF) následovaný s 6 mmol thionylchloridu a směs byla zahřívána k refluxu 2,5 hod. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl sušen za vzniku dichloridátu. Kaplovací reakce:

Metoda A: Surový dichoridát byl rozpuštěn v 5 ml suchého dichlormethanu a bylo přidáno 8 mmol aminokyselinového esteru při 0 °C. Vzniklá reakční směs byla nechána zahřát na laboratorní teplotu a směs byla míchána 16 hod. Reakční směs byla podrobena zpracování s vodou a chromatografii.

Metoda B: Surový dichoridát byl rozpuštěn v 5 ml suchého dichlormethanu a byla přidána směs 4 mmol aminokyselinového esteru a 4 mmol N-methylimidazolu při 0 °C. Vzniklá reakční směs byla nechána zahřát na laboratorní teplotu a směs byla

347 · · · 0 · míchána 16 hod. Reakční směs byla podrobena zpracování s vodou a chromatografii.

Následující sloučeniny byly připraveny tímto způsobem:

(11.1) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-N,N'-bis(diethylester Lglutamové kyseliny)fosfonoamido)furanyl]thiazol, Anal.

spočteno pro C29H45N4O10PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Nalezeno: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.

(11.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-N,N'-bis(dibenzylester Lalaninové kyseliny)fosfonoamido)furanyl]thiazol, Anal.

spočteno pro C31H37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nalezeno: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.

(11.3) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[S-(N,N'-bis(benzyloxykarbonylmethyl)fosfonodiamido]furanyl]thiazol, Tínal. spočteno pro Ci₉H₂₅N₄O₆PS + 0,3 CH₂C1₂: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Nalezeno: C: 46,92; H: 5,00; N: 11,22.

(11.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'bis(benzyloxykarbonyImethyl)fosfonodiamido]furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro C29H33N4O6PS: C: 58,38; H: 5,57; N: 9,39. Nalezeno: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.

(11.5) 2-Amino-5-isobutyl-4~{2-[5-(N,N'-bis((R)-1-methoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro Ci9H₂₉N₄0₆PS + 0,6 CH₂C1₂: C: 44,97; H: 5,82; N: 10,70. Nalezeno: C: 44,79; H: 5,46; N: 10,48.

(11.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl]thiazol, bod tání: 164-165 °C: Anal. spočteno pro C₂iH₃₃N₄O6PS + 0,61 CH₂C1₂: C:

46,99; H: 6,24; N: 10,14. Nalezeno: C: 47,35; H: 5,85; N: 9,85.

(11.7) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,N'-bis((t-butoxykarbonyl)methyl)fosfonamido]furanyl)thiazol, Anal. spočteno pro C₂₃H37N₄O₆PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 51,36; H: 6,94; N: 10,35.

Nalezeno: C: 51,34; H: 6,96; N: 10,06.

(11.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,N¹-bis(ethoxykarbonyl)-

348 methyl)fosfonamido)]furanyl]thiazol, Anal. spočteno pro Ci9H₂₉N4O₆PS + 0,1 EtOAc + 0,47 CH₂C1₂: C: 45,79; H: 5,94; N: 10,75. Nalezeno: C: 46,00; H: 5,96; N: 10,46.

(11.9) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,Ν¹-bis(1-methyl-lethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl]thiazol, bod tání: 142-145 °C:; Anal. spočteno pro C₂₃H₃₇N4O₆PS: C: 52,26; 7,06;

10,60. Nalezeno: C: 52,21; 6,93; 10,62.

(11.10) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis(ethoxykarbonylmethyl)-N,N'-dimethylfosfonamido)]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₂iH₃₃N4O₆PS : C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Nalezeno: C: 50,57; H: 6,56; N: 11,06.

(11.11) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-benzyloxykarbonyl- 2 -methyl ) propyl ) fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₃5H4₅N4C>6PS + 0,5 H₂0: C: 60,94; H: 6,72; N: 8,12. Nalezeno: C: 61,01: H: 6,48; N: 7,82.

(11.12) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(Ν,Ν¹-bis((S)-1-methoxykarbonyl-3-methyl)butyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C^íhiNUOePS: C: 53,94; H: 7,42; Nalezeno: C: 54,12; H: 7,62; N: 9,82.

N:

10,06 (11.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,N'-bis((R)-1-ethoxykarbonyl-2-(5-benzyl))ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₃5H45N4OgPS₃ + 0,4 toluen: C: 58,07; H: 6,21; N: 7,17. Nalezeno: C: 57,87; H: 6,14; N: 6,81.

(11.14) 2-Amino-5-isobutyl-4-~2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxykarbonyl-3-(5-methyl))butyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₂₃H₃7N4OgPS₃: C: 46,61; H: 6,92; N: 9,45. Nalezeno: C: 46,26; H: 6,55; N: 9,06.

(11.15) 2-Amino-5-propylthio-4-{2-[5-(Ν,Ν'-(1-(S)ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal. spočteno pro C₂oH₃iN4OgPS₂: C: 46,32; H: 6,03; N: 10,80. Nalezeno: C: 46,52; H: 6,18; H: 10,44.

(11.16) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(Ν,N'-bis((S)-1-benzyloxykarbonyl -2 -methyl )isobutyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

* · · · · ·

349 spočteno pro C37H49N4O6PS: C: 62,69; H: 6,97; H: 7,90. Nalezeno: C: 62,85; h 7,06, 7,81.

(11.17) 2-Amino-5-isobutyl-4—2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxykaxbonyl-3-methyl)butyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C27H45N4O6PS: C: 55,46; H: 7,76; N: 9,58. Nalezeno: C: 55,35; H: 7,94; N: 9,41.

(11.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxykarbonyl-2-methyl)propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C25H41N4O6PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Nalezeno: C: 54,01; H: 7,58; N: 9,94.

(11.19) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxykarbonyl-2-fenyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C33H41N4O6PS + 0,15 CH2CI2: C: 59,83; H: 6,26; H: 8,42. Nalezeno: C: 59,88; H: 6,28; H: 8,32.

(11.20) 2-Amino-5-propylthio-4-(2-[5-(N,N'-(1-methyl-1ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, bod tání: 110-115 °C: Anal. spočteno pro C₂2H35N4O₆PS₂ + 0,4HCl + 0,5Et₂O: C: 48,18; H: 6,81; N: 9,36. Nalezeno: C: 48,38; H: 6,60; H: 8,98.

(11.21) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[S-(N,N'-bis(1-methyl,-1ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, Anal.

spočteno pro C₂oH₃iN40₆PS2 + 0,5H₂0: C: 45,53; H: 6,11; N: 10,62. Nalezeno: C: 45,28; H: 5,85; N: 10,56.

Alternativně, sloučenina 11.6 byla připravena s využitím modifikovaného postupu. Suspenze sloučeniny 3.1 (1 mmol), oxalylchloridu (3,2 mmol) a DMF (1,1 mmol) v bezvodém toluenu byla zahřívána k refluxu po dobu 1 hod. Vzniklý roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku na 80% původního objemu, ochlazen na 0 °C a byl přidán triethylamin (3 mmol) a ethylester L-alaninu (2,2 mmol). Směs byla míchána 2 hod při teplotě 0 °C a poté 6 hod při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána kyselina octová (9,5 mmol) a ethanol (21 mmol) a vzniklá směs byla zahřívána k varu po dobu 16 hod.

• · · ·

Extrakce a krystalizace poskytly sloučeninu 11.6 jako bělavou tuhou látku.

Příklad 12

Obecný postup přípravy smíšených bis-fosforamidátových proléků

K suspenzi surového dichloridátu (1 mmol, připravený podle popisu v Příkladu 40) v 5 ml suchého dichlormethanu byl přidán amin (1 mmol) následovaný 4-dimethylaminopyridinem (3 mmol) při teplotě 0 °C. Vzniklá směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 1 hod. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C před přidáním aminokyselinového esteru (2 mmol) a směs byla ponechána 16 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla podrobena zpracování s vodou a smíšený bisfosforoamidátový prolék byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie.

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:

(12.1) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[S-(N-morfolino-N'-(1-methyl-lethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl)thiazol, Bod tání: 182-183 °C: Anal. spočteno pro C2iH33N₄O₅PS: C: 52,05; H: 6,86; N: 11,56. Nalezeno: C: 51,66; H:6,68; N: 11,31.

(12.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N-pyrrolidino-N'-(l-methyl1-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)furanyl)thiazol, Bod tání: 189-190 °C: Anal. spočteno pro C21H33N4O4PS: C: 53,83; H: 7,10; N: 11,96. Nalezeno: C: 54,15; H: 7,48; N: 12,04.

Syntéza sloučenin vzorce VII

Příklad 13

Příprava 5-(3,5-Dinitrofenyl)-2-furanfosfonové kyseliny (sloučenina č. 13.01).

1) Roztok furanu (1 mmol) v 1 ml diethyletheru byl nechán reagovat s Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethylethylendiaminem (TMEDA) (1 mmol) a nBuLi (1,1 mmol) při teplotě -78 °C po dobu 0,5 hod. Vzniklý roztok byl kanulován do roztoku diethyl-chlorfosfátu (1,33 mmol) v 1 ml diethyletheru při teplotě -60 °C a reakční

351 směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu a při této teplotě byla míchána dalších 16 hod. Extrakce a destilace při °C/0,2 mm Hg poskytla diethyl-2-furanfosfonát ve formě čirého oleje.

2) Roztok diethyl-2-furanfosfonátu (1 mmol) ve 2 ml THF byl ochlazen na teplotu -78 °C a byl přidán roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) (1 mmol) v 5 ml THF při -78 °C během 20 minut. Vzniklá směs byla míchána při -78 °C po dobu 20 minut a byl přidán roztok tributylcínchloridu (1 mmol) v THF při teplotě -78 °C během 20 minut. Směs byla míchána při -78°C 15 minut a poté 1 hod při teplotě 25 °C. Extrakce a chromatografie poskytla diethyl 5-tributylstannyl-2-furanfosfonát jako bezbarvý olej.

3) Směs diethyl 5-tributylstannyl-2-furanfosfonátu (1 mmol), 1-jod-2,4-dinitrobenzenu (1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(0) (0,05 mmol) v 6 mL dioxanu byla 16 hod zahřívána na 80 °C. Odpaření rozpouštědla a chromatografie poskytly diethyl 5-(3,5-dinitrofenyl)-2furanfosfonát ve formě tuhé pěny.

4) Směs diethyl 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-furanfosfonátu (1 mmol) a TMSBr (6 mmol) v 10 ml dichlormethanu byla míchána 16hod při laboratorní teplotě a byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 85/15 acetonitril/voda a rozpouštědlo bylo poté odpařeno. Zbytek byl suspendován v dichlormethanu a titulní sloučenina (č. 13.01) byla sebrána jako světle žlutá tuhá látka: . HPLC R_t = 5,30 min, negativní ion elektrospray MS M-l nalezeno: 313.

Následující činidla byla kaplována s with diethyl 5tributylstannyl-2-furanfosfonátem a byla převedena na odpovídající sloučeniny (čísla sloučenin jsou uvedena v závorce) s využitím kroku C a D podle popisu v Příkladu 13: 2brom-4,6-dinitroanilin (na sloučeninu 13.02); chlor-2jodanisol (na sloučeninu 13.03); 2, 5-dichlor-l-jodbenzen (na sloučeninu 13.04); N¹-methyl-2-jod-4-(trifluormethyl)benzen-1352

N -methyl-4-chlor-2sulfonamid (na sloučeninu 13.05); jodbenzen-l-sulfonamid (na sloučeninu 13,06); jodbenzen-l-sulfonamid (na sloučeninu 13.07); chlor-2-jodbenzen-l-sulfonamid (na sloučeninu jodfenol (na sloučeninu 13.09); 5-jod-m-xylen (na sloučeninu

13.10); l-brom-3-jodbenzen (na sloučeninu 13.11); 4-jodanilin

2,5-dimethoxy-4-jodchlorbenzen (na

N -methyl-2N¹-propyl-413.08); 2(na sloučeninu 13.12);

sloučeninu sloučeninu sloučeninu sloučeninu

13.17) ;

13.18) ; zahrnuty methylácetánilid

13.13);

13.14) ;

13.15) ;

13.16) ;

N¹-(4-chlorbenzyl)-2-jodbenzamid (na (na (na sloučeninu (na sloučeninu a diisopropylamin 13.19); 4-jod-2N¹- (4-chlorfenethyl)-2-jodbenzamid N¹-benzyl-2-jodbenzen-l-sulfonamid

2-jodbenzensulfonamid (na

1-j od-2,3,4,5,6-pentamethylbenzen

3-jodftalová kyselina (jodethan v kroku C, na sloučeninu (na sloučeninu 13.20); 3,5-dichlor-2jodtoluen (na sloučeninu 13.21); methyl 5-hydroxy-2-jodbenzoát (na sloučeninu 13.22); 2-jod-5-methylbenzalnid (na sloučeninu

13.23); 5-hydroxy-2-jodbenzoová kyselina (jodethan a diisopropylamin zahrnuty v kroku C, na sloučeninu 13.24); 1jod-4-nitrobenzen (na sloučeninu 13.25); N¹-(2,4-difluorfenyl)2-jodbenzamid (na sloučeninu 13.26); 3,5-dichlor-l-jodbenzen (na sloučeninu 13,27); 3-jodfenol (na sloučeninu 13.28); 3brom-5-jodbenzoová kyselina (na sloučeninu 13.29); 3-brom-4,5dimethoxybenzaldehyd (na sloučeninu 13.30); l-jod-2nitrobenzen (na sloučeninu 13.31); 2-jodbifenyl (na sloučeninu 13.32); 2-jodbenzoová kyselina (jodethan a diisopropylamin zahrnuty v kroku C, na sloučeninu 13.33); l-brom-4-jodbenzen (na sloučeninu 13.34); 3'-brompropiofenon (na sloučeninu

13.35); 3-brom-4-methoxybenzonitril (na sloučeninu 13.36); 1ethyl-2-jodbenzen (na sloučeninu 13.37); 2-brom-3-nitrotoluen (na sloučeninu 13.38); 4-jodacetanilid (na sloučeninu 13.39);

2,3,4,5-tetramethyljodbenzen (na sloučeninu 13.40); 3brombifenyl (na sloučeninu 13.41); 4-chlor-2jodbenzensulfonamid (na sloučeninu 13.42); N¹-(4-jodfenyl)-2 • ·

353 tetrahydro-lH-pyrrol-l-ylacetamid (na sloučeninu 13.43); 3,4dimethyljodbenzen (na sloučeninu 13.44); 2,4-dinitrojodbenzen (na sloučeninu 13.45); 3-jodbenzylamin (na sloučeninu 13.46);

2-fluor-4-jodanilin (na sloučeninu 13.47); 3-jodbenzylalkohol (na sloučeninu 13.48); 2-brom-l-jodbenzen (na sloučeninu 13.49); 2-bromfenethylalkohol (na sloučeninu 13.50); 4jodbenzamid (na sloučeninu 13.51); 4-brombenzonitril (na sloučeninu 13.52); 3-brombenzonitril (na sloučeninu 13.53); 2brombenzonitril (na sloučeninu 13.54); 4-brom-2-nitroanilin (na sloučeninu 13.55); 2-jodisopropylbenzen (na sloučeninu

13.56); 6-amino-2-chlor-3-brompyridin (odvozený z reakce 6amino-2-chlorbenzenu (1 mmol) s bromem (1 mmol) v kyselině octové (4 ml) 2h při laboratorní teplotě, následované odpařením a chromatografií za vzniku 6-amino-2-chlor-3brompyridinu) (na sloučeninu 13.57); 3-brom-4-methylthiofen (na sloučeninu 13.58); 2-brom-4-chloranilin (na sloučeninu 13.59); l-brom-3-chlor-5-fluoranilin (na sloučeninu 13.60); 2brom-4-kyanoanisol (na sloučeninu 13.61); 2-brom-4-nitrotoluen (na sloučeninu 13.62); 3-nitro-5-fluor-1-jodbenzen (na sloučeninu 13.63); 2-jod-4-karbomethoxyánilin (na sloučeninu

13.64); 2-brom-4-nitroanisol (na sloučeninu 13.65); 2-chlor-ljod-5-trifluormethylbenzen (na sloučeninu 13.66) a l-brom-2,5bis-(trifluormethyl)benzen (na sloučeninu 13.67).

Příklad 14

Příprava 5-(4-fluorfenyl)-2-furanfosfonové kyseliny (sloučenina č. 14.01)

1) Roztok diethyl 2-furanfosfonátu (připravený podle popisu v kroku A, Příkladu 13) (1 mmol) ve 2 ml THF byl ochlazen na -78 °C a byl přidán roztok lithium isopropylcyklohexylamidu (LICA) (1 mmol) ve 2 ml THF při -78 °C během 20 minut. Vzniklá směs byla míchána při -78 °C 20 minut a byl přidán roztok jodu (1 mmol) v 1 ml THF během 20 minut při teplotě -78 °C. Směs byla poté míchána 20 minut při

354

-78 °C. Extrakce a chromatografie poskytla diethyl 5-jod-2furanfosfonát ve formě žlutého oleje.

2) Směs diethyl 5-jod-2-furanfosfonátu (1 mmol), 4fluorfenylboronové kyseliny (2 mmol), diisopropylethylaminu (4 mmol) a bis(acetonitrii)dichlorpaladia (II) (0,05 mmol) v 6 ml DMF byla 16 hod zahřívána na teplotu 75 °C. Extrakce a chromatografie poskytly diethyl 5-(4-fluorfenyl)-2furanfosfonát ve formě oleje.

Použití kroku D, příklad 13 na tento materiál poskytl titulní sloučeninu (č. 14.01) ve formě bílé tuhé látky. HPLC R_t= 5,09 min, negativní ion-elektrospray MS M-l nalezeno: 241.

Zavedení 2,4-dichlorfenylboronové kyseliny do této metody poskytlo sloučeninu č. 14.02. Zavedení 3-amino-5-karbomethoxyfenylboronové kyseliny do této metody poskytlo sloučeninu č. 14.03.

Příklad 15

Příprava 5-(4-Brom-3-aminofenyl)-2-furanfosfonové kyseliny (sloučenina č. 15.01)

Reakce hydrochloridu 3-aminofenylboronové kyseliny s diethyl 5-jod-2-furanfosfonátem podle popisu v kroku B z Příkladu 14 poskytla diethyl 5-(3-aminofenyl)-2-furanfosfonát jako olej.

Směs diethyl 5-(3-aminofenyl)-2-furanfosfonátu (1 mmol), NBS (0,9 mmol) a AIBN (0,1 mmol) ve 30 ml CCI4 byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě. Extrakce a chromatografie poskytly diethyl 5-(4-brom-3-aminofenyl)-2-furanfosfonát jako olej .

Použití kroku D z příkladu 13 na tento materiál poskytlo titulní sloučeninu č. 15.01 ve formě bílé tuhé látky. HPLC Rt = 4,72 min, negativní ion-elektrospray MS M-l/nalezeno:

316/318.

•9 9999

355 • 9 9 « » ·999 ··

Biologické příklady

Následující příklady mohou být užitečné pro identifikaci sloučenin, v buněčných insulinovou které 1) inhibují FBPázy a glukoneogenesi a zvářecích modelech diabetes, nebo 2) zvyšují sensitivitu u buněčných nebo zvířecích modelů diabetes nebo 3) vykazují lepší farmakologickou aktivitu jako kombinaci FBPázových inhibitorů a činidel pro sekreci insulinu ve srovnání s jednotlivými samotnými činidly.

Následující sloučeniny A-K jsou použity v některých Biologických Příkladech, které následují:

O

Sloučenina C

Sloučenina D • · • ·

356 • ·· «Μ· ♦ · · · · ·· »···

h₃c

Sloučenina J

Sloučenina K

Sloučenina F byla připravena v Příkladu 5.6, sloučenina G byla připravena v Příkladu 3.26, sloučenina H byla připravena v Příkladu 3.69, sloučenina I byla připravena v Příkladu 3.58, sloučenina J byla připravena v Příkladu 11.6 a sloučenina K byla připravena v Příkladu 11.2.

Příklad A: ínhibice FBPázy lidských jater

9*99 • · 9

357

99 9· ♦ · · 9 9 9 · • 9 · · · • · · · 9 9 ·»·· 99 99» • 9 9

9 9 9

99

E. coli kmen BL21 transformovaný s plasmidem kódujícím lidskou jaterní FBPázu byl získán od Dr. M. R. El-Maghrabi ze Státní University New York v Stony Brook. hlFBPáza byla typicky čištěna z 10 litrů kultury E. coli podle popisu M. Gidh-Jain et al. J. Biol. Chem. 269, 27732-27738 (1994).

Enzymatická aktivita byla měřena spektrofotometricky v reakcích, které spojují tvorbu produktu (fruktosa-6-fosfát) s redukcí dimethylthiazoldifenyltetrazolium bromid (MTT) prostřednictvím NADP a fenazinmethosulfátu (PMS), s využitím fosfoglukosové isomerázy a glukosa-6-fosfát dehydrogenázy jako kaplovacích enzymů. Reakční směsi (200 μΐ) byly připraveny v 96-ti jamkové mikrotitrační desce a skládaly se z 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgC12, 0,2 mM

NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml fosfoglukosové isomerázy, 2 jednotky/ml glukosa-6-fosfát dehydrogenázy a 0,150 mM substrátu (fruktosa-1,6-bisfosfá). Koncentrace inhibitoru byly měněny v rozsahu od 0,01 μΜ do 10 μΜ. Reakce byly nastartovány přídavkem 0,002 jednotky čisté FBPázy a byly monitorovány 7 minut při vlnové délce 590 nm v přístroji Molecular Devices Plate Reader (37 °C).

Schopnosti vybraných sloučenin proti FBPázy lidkých jater jsou uvedeny v níže uvedené tabulce:

Tabulka 1

Sloučenina ICso, μΜ

AMP 1,3

E 0,055

D 1,0

B 5,0

C 30

F 0,12

G 0,015

H 0,025

I 0,018 ·· ····

358 ·· ·· »» · ···· ♦··· «· · • · ··»» ··· • · · · · · ···· »· ···· ·· ··· ·· ··

Příklad B: Inhibice FBPázy krysích jater a myších jater

E. coli kmen BL21 transformovaný s plasmidem kódujícím krysí jaterní FBPázu byl získán od Dr. M. R. El-Maghrabi ze Státní University New York v Stony Brook a byl čištěn podle popisu (El-Maghrabi, M. R. , a Pilkis, S. J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176: 137-144). Myší jaterní FBPáza byla získána homogenizací čerstvě isolovaných myších jater ve 100 mM Tris-HCl pufru, pH 7.4, obsahujícím 1 mM EGTA, a 10% glycerín. Homogenát byl vyčeřen centrifugací a 45-75% připravené frakce síranu amonného. Tato frakce byla znovu rozpuštěna v homogenizačním pufru a odsolena na PD-10 gelové filtrační koloně (Biorad) eluované stejným pufrem. Tato částečně čištěná frakce byla použita pro enzymové stanovení. Jak krysí tak i myší jaterní FBPáza byla stanovena podle popisu pro FNPázu lidských jater v Příkladu A. Obecně, jak je reflektováno vyššími IC50 hodnotami, krysí a myší jaterní enzymy jsou méně účinné při inhibici testovaných sloučenin, než enzym lidských jater.

Následující Tabulka zobrazuje IC50 hodnoty pro několik připravených sloučenin:’

Tabulka 2.

Sloučenina IC₅₀ krysí játra (μΜ) IC₅o myší játra (μΜ)

AMP	25	15
B	140	33
D	1,25	55
C	> 100	> 100
E	0,4	1,1
F	2,0
G	0,25
H	0,175
I	0,05

·· *· · · • · · · · · • · · · ·

359 ·· · · · · ··

Příklad C: ínhibice glukoneogenese pomocí FBPázového inhibitoru u krysích hepatocytů

Hepatocyty byly připraveny z krmených Sprague-Dawley krys (250-300 g) podle postupu popsaného v Berry a Friend (Berry, Μ. N., Friend, D. S., 1969, J. Cell. Biol. 43, 506-520) modifikované v Groen (Groen, A. K., Sips, H. J., Vervoorn, R. C., Tager, J. Μ. , 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93).

Hepatocyty (75 mg vlhké hmotnosti/ml) byly inkubovány v 1 ml Krebsova bikarbonátového pufru obsahujícího 10 mM laktátu,l mM pyruvátu, 1 mg/ml BSA a koncentrace testované sloučeniny od 0 do 500 μΜ. Inkubace byla prováděna v 95% atmosféře kyslíku a 5% oxidu uhličitého v uzavřené Falkonově zkumavce o objemu 50 ml ponořené do rychle třepané vodní lázně (37 °C) . Po 1 hod byl odebrán alikvot (0,25 ml), převeden do Eppendorfovy zkumavky a centrifugován. 50 μΐ kapaliny bylo poté stanoveno na obsah glukosy s využitím soupravy Sigma Glucose Oxidase podle pokynů výrobce.

Následující tabulka zobrazuje hodnoty IC₅o pro několik sloučenin připravených v Příkladech:

Tabulka 3

Sloučenina	IC₅₀ (μΜ)
Sloučenina A	50
Sloučenina D	4,5
Sloučenina E	2,5
Sloučenina C	> 100
Sloučenina F	15
Sloučenina G	10
Sloučenina H	2,5
Sloučenina I	2,0
Sloučenina J	2,0
Sloučenina K	2,1

360

FBPáza z krysích jater je sensitivnější na AMP, než FBPáza z lidských jater. Hodnoty IC50 jsou vyšší než u krysích hepatocytů, než by bylo očekáváno u lidských hepatocytů.

Je obzvláště výhodné provádět screening sloučenin vzorce I na hepatocytech jak je popsáno v Příkladech C a D, protože tyto sloučeniny jsou fosforylovány hepatocyty a tím se stávají FBPázovými inhibitory.

Příklad D: Inhibice produkce glukosy a zvýšení koncentrací fruktosa-1,6-bisfosfátu u krysích hepatocytů ošetřených s FBPázovými inhibitory.

Krysí hepatocyty byly izolovány a inkubovány podle popisu v Příkladu C. Buněčné extrakty byly analyzovány na obsah glukosy podle popisu v příkladu C a také na obsah fruktosa1,6-bisfosfátu. Fruktosa-1,6-bisfosfát byl stanoven spektrofotometricky spojením jeho enzymatické konverze na glycerín-3-fosfát na oxidaci NADH, což je monitorováno na 340 nm. Reakční směsí (1 ml) se skládá z 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednotky/ml glycerol-3-fosfát dehydrogenásy, 2 jednotky/ml triosefosfát isomerázy a 50-100 μΐ buněčného extraktu. Po 30 min preinkubaci při 37 °C bylo přidáno 1 jednotka/ml aldolasy a byla získána změna absorbance až do stabilní hodnoty. 2 moly NADH byly oxidovány v této reakci na molfruktosa-1,6-bisfosfátu přítomného v buněčném extraktu.

Sloučenina A a sloučenina E inhibuje produkci glukosy dávkově-závislým způsobem s hodnotami IC50 50 a 2,5 μΜ. U obo sloučenin bylo pozorováno dávkově závislé zvýšení intracelulární fruktosa-1,6-bisfosfátu, konsistentní s inhibici FBPázy.

Příklad E: Analýza koncentrace lékových metabolitů v játrech a plasmě, koncentrace krevní glukosy a hepatického fruktosa-1,6bisfosfátu po podání sloučeniny A perorálně normálně krmeným krysám

361

Sloučenina A byla podávána orálně volně krmeným krysám Sprague Dawley (250-300 g) . Sloučenina byla připravena jako suspenze v karboxymethylcelulose a byla podávána v dávkách 250 mg/kg. Pro určeni jaternich metabolitů byly krysy sériově usmrceny během 24 hod po podáni léčiva. Játra byla rozmělněna, homogenozována v chloristé kyselině, neutralizována a potom analyzována na Sloučeninu B pomoci iontově výměnné HPLC.

Pro určeni metabolitů v plasmě byly krysy vybaveny katétrem do krkavice před orálním dávkováním. Krevní vzorky byly odebrány přes katétr v určitém časovém okamžiku během 8 hod doby po podání léčiva. Z krevních vzorků byla připravena plasma pomocí centrifugace a proteiny plasmy byly vysráženy přídavkem methanolu na 60%. Metabolity sloučeniny A byly kvantifikovány na HPLC s reverzní fází u plasmových vzorků zbavených proteinu. C18 kolona (1,4 cm x 25 0) byla ekvilibrována s 10 mM fosfátem sodným, pH 5,5 a byla eluována s gradientem od tohoto pufru k acetonitrilu. Detekce byla prováděna při 254 nm.

Efekt sloučeniny A na krevní glukosu a koncentraci fruktosu-1,6-bisfosfátu v játrech byl stanoven u 18 hod krmených krys Sprague-Dawley (250-300 g). V určitý časový okamžik po podání léčiva byly krysy anestetikovány s halothanem a byla provedena biopsie jater (aprox. 1 g) , stejně jako byl odebrán vzorek krve (2 ml) z posterion véna cava. Pro odebrání krve byla použita stříkačka a jehly vypláchnuté heparinem. Vzorek jater byl ihned homogenizován v ledem chlazené 10% chloristé kyselině (3 ml) , centrifugován a kapalina byla neutralizována s 1/3 objemu 3M KOH/3M KH2CO3. Po následné centrifugaci a filtraci byl neutralizovaný extrakt analyzován na obsah fruktosa-1,6-bisfosfát podle popisu pro izolované hepatocyty v Příkladu C. Krevní glukosa byla měřena pomocí Hemocue analyzátoru (Hemocue lne. , Mission Viejo, CA).

Analýza jaternich metabolitů odhalila, že Sloučenina A byla efektivně převedena na Sloučeninu B s intrahepatickými • · · ·

362 koncentracemi sloučeniny B dosahujícími 3 μιηοΐ/g tkáně během 1 hod. Ačkoliv koncentrace v čase pomalu klesají, sloučenina B byla měřitelná až do konce, 24 hod po podání. V plasmě byl detekovatelný 5-brom-Ι-βΌ-ribofuranosyl-imidazol-karboxamid, ovšem nikoliv Sloučenina A, což naznačuje, že Sloučenina A byla rychle deacetylovánave všech třech polohách.

Jediná 250 mg/kg dávka Sloučeniny A významně snižuje koncentraci glukosy v krvi po dobu přibližně 8 hod, přičemž v této době se koncentrace u léčených zvířat pomalu vyrovnala s koncentrací u kontrolního vzorku (podáno pouze vehikulum). Podávání léčiva vedlo ke zvýšení koncentrací fruktosa-1,6bisfos.fátu v játrech. Časový » průběh zvýšení tohoto glukoneogenického intermediátu koreluje dobře s časovým průběhem snížení glukosy. Maximum zvýšení bylo pozorováno blízko maxima snížení glukosy a jak se postupně krevní glukosa vrací k normálu, koncentrace fruktosa-1,6-bisfosfátu se pomalu navrací k normálu. Toto pozorování je konsistentní s inhibici glukoneogeneze Sloučeninou A na koncentraci fruktosa-1,6bisfosfatázu.

Příklad F: Analýza koncentrací léčiva v játrech a plasmě po podání sloučenin D, E, F a G intraperitoneálně normálně nekrmeným krysám

Krysy Sprague-Dawley (250-300 g) byly nekrmeny 18 hod a poté byly intraperitoneálně dávkovány solankou nebo FBPázovým inhibitorem. Jednu hodinu po injekci byly krysy anestetikovány s halothanem a byly odebrány vzorky jater a krve a byly zpracovány podle popisu v Příkladu E. Neutralizované jaterní extrakty byly analyzovány na FBPázový inhibitor pomocí HPLC. Byl použita reverzní fáze YMC ODS AQ kolona (250 x 4, 6 cm) a byla eluována s gradientem od 10 mM fosfátu sodného pH 5,5 do 75% acetonitrilu. Absorbance byla monitorována při 310 nm. Glukosa byla měřena u krevních vzorků podle popisu v Příkladu

363

C. Plasma byla připravena centrifugací a extrahována přídavkem methanolu na 60% v/v. Methanolický extrakt byl vyčeřen centrifugací a filtrací a poté analyzována pomocí HPLC podle výše uvedeného popisu.

	Výsledky	pro vybrané	sloučeniny	u	vzorků jsou	shrnuty
v	následuj ící	tabulce:
Tabulka 4
Sloučenina	Snížení	Koncentrace	Koncentrace
		glukosy,%	v plasmě	(μΜ)	v játrech	(nmol/g)
D		31	8,8		27,2
E		44,4	79,2		38,4
F		51	18		35
G		73	56,1

Příklad G: Určení orální biodostupnosti sloučenin G, Η, I a J a aktivity orálního snížení glukosy sloučenin G a J

Orální biodostupnost proléků a matečných sloučenin byla určena u krys pomocí močové exkreční metody. Proléky byly rozpuštěny v 10% ethanol/90% polyethylenglykol (Mh 400) a byly podány orálně v dávkách od 10 do 40 mg/kg matečné sloučeniny ekvivalentní 6-ti hodin hladovějícím krysám Sprague Dawley (220-240 g) . Matečné sloučeniny byly typicky rozpuštěny v deionizované vodě, neutralizovány s hydroxidem sodným a poté podány orálně v dávkách 10-40 mg/kg nebo intravenosně 10 mg/kg.

Krysy byly následně umístěny do metabolických klecí a jejich moč byla sbírána po dobu 24 hod. Množství exkrece matečné sloučeniny do moči bylo určováno pomocí HPLC analýzy popsané v Příkladu F. Analýza byla prováděna jako v Příkladu F. Pokud jde o proléky, procentuální orální biodostupnost byla odhadnuta srovnáním množství matečné sloučeniny získané znovu z moči, generované z proléků podaných orálně, s množstvím získaným po intravenosním podání odpovídající matečné

364 sloučeniny. Pro matečné sloučeniny byla procentuální orální biodostupnost odhadnuta srovnáním matečné sloučeniny získané z moči při orálním podání se sloučeninou získanou při intravenosním podání.

Odhadnuté % orální biodostupnosti vybraných proléku a matečných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 5A

Sloučenina

G

H

I

J

Orální biodostupnost, 18

Orální účinnost Sloučeniny J byla stanovena u pře noc hladovějících Sprague Dawley krys. Sloučeniny G nebo J byly podávány orálně jako suspenze v 0,1% karboxymethylcelulose při 0, 10 nebo 30 mg/kg. V čase 1,5 hod nebo 4 hod po podání byly odebrány krevní vzorky z ocasné tepny a byly analyzována na krevní glukosu pomocí automatického glukosového analyzátoru (HemoCue, HemoCue lne, Mission Viejo, CA). Výsledky byly následuj ící:

Tabulka 5B:

Dávka, mg/kg 0

Snížení glukosy, Sloučenina G (4h) >70

Sloučenina J (1,5 h) 0

66%

85%

Příklad H: Uvolňování insulinu z pankreatických ostrůvků (činidla pro sekreci insulinu)

Pankreatické ostrůvky z normálních nebo diabetických krys nebo normálních nebo diabetických myší byly izolovány trávením

365 • · · · · « · · · · o* ···· ·· ··· «· ·· kolagenásy. Ostrůvky byly použity buď přímo nebo po přípravě nebo byly kultivovány v modifikovaném RPMI 1640 mediu, obsahujícím 5,5 mM glukosu a 10% telecí sérum. Testované sloučeniny byly přidány do buněčného média v koncentračním rozsahu od 0 do 100 mikromol. Sekrece insulinu byla měřena u čerstvých jednotlivých ostrůvků s využitím mikroperfuzního systému [(Bergsten P a Hellman B, Diabetes 42: 670-674 (1993)] a u kultivovaných ostrůvků podle popisu ve Frodin et al. J.

Biol. Chem. 270: 7882-7889 (1995). Insulin byl určován pomocí rádioimunostanovení s využitím např. Amerlex magnetické separační procedury (Amersham Life Science) s krysím nebo myším insulinem jako standardem, podle potřeby. Preferovaná činidla peo sekreci insulinu používaná podle tohoto vynálezu zvyšují sekreci insulinu v přítomnosti fyziologických koncentrací glukosy alespoň o 20% a s výhodou o více než 100% při koncentracích < 10 mikromol, s výhodou < 1 mikromol.

Příklad I: Snižování glukosy u hladovějících krys (činidla pro sekreci insulinu)

Dospělé krysy Sprague-Dawley nebo Wistar (200-220 g) byly krmeny ad libitum se standardním krysím žrádlem a byly chovány při životním cyklu 12/12 hod světlo/tma (světla zapnuta v 7 ráno, vypnuta v 7 večer) . Potrava byla odstraněna 24 hod před započetím studie, které bylo obecně prováděno se začátkem v 8 hodin ráno. Sloučeniny byly suspendovány v methylcelulose nebo dalším vehikulu a byly podány orálně žaludeční sondou. Krevní vzorky byly odebrány ze zvířat při vědomí v čase podání drogy a poté v hodinových intervalech rozříznutím ocasní .tepny.

Krevní glukosa byla analyzována s využitím standardních manuálních nebo automatických metod. Maximální procentuální snížení krevní glukosy bylo pozorováno během 4 hod měření aktivity snižování krevní glukosy u testovaných sloučenin.

Hodnoty ED₅₀ byly spočteny pro aktivní sloučeniny a definovány jako dávka, která vyvolává polovinu maximálního efektu

366 ·· ·· · ······ ··· · · · · * φ · • · · ·· · ··«· ·· ···· ·« ··· «· ·· sloučeniny. Statistická významnost byla určena s využitím Studentova testu. Preferovaná činidla pro sekreci insulinu používané v tomto vynálezu mají hodnoty ED50 < 3 0 mg/kg (s výhodou < 5 mg/kg) a snižují krevní glukosu více než o 10% při ED₅₀ dávce.

Typické výsledky testů jsou ukázány níže (Grell W et al. J. Med. Chem. 41: 5219-5246 (1998):

Tabulka 6:

	Dávka	Snížení glukosy,%	ED₅₀, mg/kg
Glibenclamid	0,3	-25	0,255 (2h)
Glimepirid	0,1	-18	0,182(2h)
Repaglinid	0,01	-21	0,01 (2h)

Příklad J: Intravenosní glukosová tolerance u hladovějících krys (činidla pro sekreci insulinu)

Dospělé krysy Sprague-Dawley nebo Wistar (200-220 g) byly krmeny ad libitum se standardním krysím žrádlem a byly chovány při životním cyklu 12/12 hod světlo/tma (světla zapnuta v 7 ráno, vypnuta v 7 večer) . Potrava byla odstraněna 24 hod před započetím studie, které bylo obecně prováděno se začátkem v 8 hodin ráno. Krysy byly anestetikovány s intraperitoneálně podaným pentobarbitalem (60 mg/kg) a anesteze byla udržována dalšími dávkami (15 mg/kg) podle potřeby. Do pravé krční žíly byly zavedeny kanuly pro podávání drog a do levé krkavice byla zavedena kanula pro odebírání krevních vzorků. Krysy dostávaly intravenosní pilulky glukosy (0,5 g/kg ve 20% w/v roztoku) s nebo bez testované sloučeniny (0-100 mg/kg). Krevní vzorky byly odebrány ihned před podáním glukosy/sloučeniny a pak v čase 2, 5, 10, 20, 30, 40 a 60 minut po podání. Krevní glukosa byla měřena standardními manuálními nebo automatickými metodami. Preferovaná činidla pro sekreci insulinu používaná

367 • · • · ·· v tomto vynálezu snižují AUC krevní plasmy versus čas o více než 5%.

Příklad K: Orální glukosová tolerance u cukerných diabetických tlustých krys (činidla pro sekreci insulinu)

Cukerné diabetické tlusté krysy (9,5 týdnů věku) byly hladověny 6 hodin před započetím pokusu v 8 hod ráno. Glukosa (1 g/kg) a testovaná sloučenina (0,01-100 mg/kg) byly podány simultánně orální žaludeční sondou. Kontrolní zvířata byla dávkována pouze s glukosou. Krevní vzorky byly získány naříznutím krční žíly a byly odebrány před podáním glukosy/testované látky a poté v hodinových intervalech až do 6 hod. Krevní glukosa byla stanovena manuálními nebo automatickými stanoveními. Plasma byla připravena ze vzorků a byla stanovena na insulin. Insulin byl stanoven pomocí radioimunostanovení s využitím např. Amerlex magnetického separačního postupu (Amersham Life Science) s krysím insulinem jako standardem. Aktivní sloučeniny snižují AUC glukosy versus čas a přechodně zvyšují koncentrace insulinu v plasmě. Preferovaná činidla pro sekreci insulinu používaná v tomto vynálezu snižují AUC glukosy vs čas o > 5% (s výhodou > 10%) a zvyšují koncentrace insulinu o >20% (s výhodou o > 50%).

Příklad L: Sekrece insulinu u krys (činidla pro sekreci insulinu)

Dospělé krysy Sprague-Dawley nebo Wistar (200-220 g) byly krmeny ad libitum se standardním krysím žrádlem a byly chovány při životním cyklu 12/12 hod světlo/tma (světla zapnuta v 7 ráno, vypnuta v 7 večer) . Potrava byla odstraněna 24 hod před započetím studie, které bylo obecně prováděno se začátkem v 8 hodin ráno. Krysy byly anestetikovány s intraperitoneálně podaným pentobarbitalem (60 mg/kg) a anesteze byla udržována dalšími dávkami (15 mg/kg) podle potřeby. Do pravé krční žíly byly zavedeny kanuly pro podávání drog a do levé krkavice byla

368 « · zavedena kanula pro odebírání krevních vzorků. Koncentrace arteriální krevní glukosy byla udržována na 6mM pomocí intravenosních infusí 10% (w/v) roztoku glukosy s využitím stříkačkové pumpy. Droga (0-100 mh/kg) nebo véhikulum bylo podávání intravenosně jakmile se krevní glukosa stabilizovala a krevní vzorky byly odebrány v čase 2, 5, 10, 20, 30, 40 a 60 minut po podání. Insulin v plasmě byl stanoven pomocí radioimunostanovení s využitím např. Amerlex magnetické separační techniky (Amersham Life Science) s krysím insulinem jako standardem. Insulinové odezvy byly spočteny jako plocha navýšení nad basální odezvu pro koncentraci arteriálního plasmového insulinu v čase 0-10 (1. fáze), 10-60 (2. fáze) a 0-60 (celkově). Preferovaná činidla pro sekreci insulinu podle tohoto vynálezu zvyšují koncentraci insulinu v první nebo druhé fázi nebo celkovou koncentraci insulinu o více než 10%, s výhodou více než 50%.

Příklad M: Inhibice KATP kanálů u myších pankreatických betabuněk (činidla pro sekreci insulinu)

Myší beta-buňky byly izolovány trávením kolagenu a kultivováním v modifikovaném RPMI 1640 mediu obsahujícím 5,5 mM glukosu a 10% sérum telecího plodu. Byly připraveny buněčné výřezy a bylo provedeno elektrofyziologické vyhodnocení s využitím zařízení pro měření mikroprůtoků podle popisu v [Schwanstecher et al. Br. J. Pharmacol. 113: 903-911 (1999)]. Membránový potenciál byl nastaven na -50 mV a byly měřeny zpětné proudy tekoucí přes KATP kanálky. KATP kanálová aktivita byla normalizována na aktivitu kanálu během kontrolní periody (přítomnost ADP, absence drogy) před a po aplikaci drogy (0-100 μΜ) v každé studii. Preferovaná činidla pro sekreci insuloinu používaná v tomto vynálezu inhibují aktivitu kanálů s hodnotou IC50 menší než 10 μΜ, s výhodou menší než 100 nM.

• · · ·

369 • ·

Příklad N: Vázání sufonylmočovinového receptoru (činidla pro sekreci insulinu)

Sulfonylový receptor SURl byl klonován a transfektován do Cos-7 buněk podle popisu [Aguilar-Bryan et al. Science 268: 423-426 (1995)]. Membrána byla připravena z buněk 60-72 hod po transfekci. Pro měření vázání k SURl byly resuspendované membrány inkubovány v přítomnosti fixní koncentrace [3H] glibenclamídu (nebo jiného vhodného standardu) a různých koncentracích testované sloučeniny. Nespecifické vázání je definováno pomocí 100 nM neznačeného standardu. Inkubace byla prováděna po dobu 1 hod při laboratorní teplotě a byla ukončena rychlou filtrací alikvotních podílů přes filtry Whatman GF/B. Filtry byly promyty a obsah 3H byl určen pomocí kapalného scintilačního počítače. Vázání k receptoru je indikováno snížením počtu, to jest nahrazením značeného standardu. Preferovaná činidla pro sekreci insulinu používaná v tomto vynálezu mají hodnoty Kd (disociační konstanta) menší než 10 μΜ, s výhodou menší než 100 nM.

Příklad O: Inhibice dipetidylpeptidázy IV (DPP-IV inhibitory)

Toto stanovení bylo provedeno podle popisu v Deacon CF,

Hughes TE, Holst JJ Diabetes 47: 764-769 (1999) s využitím Hglycin-Prolin-7-amino-4-methylkumarínu jako syntetického substrátu a lidské plasmy jako zdroje enzymu. Preferované DPPIV inhibitory budou inhibovat enzym s IC50 nižší než 10 μΜ, s výhodou nižší než 500 nM.

Příklad P: Stanovení alfa-glukosidázy

Sacharáza a maltáza, připravené ze stěrů malých intestinálních membrán dospělých krys Sprague Dawley, byly stanoveny měřením produkce glukosy ze sacharosy a maltosy. Samulitis BK, Goda T, Lee SM, Koldovsky 0, Drugs Exp Clin Res 13: 517-524 (1987). Vyrobená glukosa byla kvantifikována s využitím komerčního kitu pro stanovení (metoda glukosové • ·

370

oxidásy, Sigma Chemical Co.). Preferované inhibitory alfaglukosidázy inhibují enzymovou aktivitu s IC50 v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ. Více preferované jsou IC₅o v rozmezí od 1 nM a 1 μΜ.

Příklad Q: Stanovení glykogen fosforylázy

Glykogen fosforyláza připravená z lidských jater byla stanovena v průběhu syntézy glykogenu pomocí uvolňování glukosa-l-fosfátu v pufrované reakční směsi obsahující 0,5 mM glukosa-l-fosfátu a 1 mg/ml glykogenu. Fosfát byl měřen přídavkem chlorovodíkové kyseliny obsahující molybdát amonný a malachitové zeleně. Absorbance byla měřena při 620 nm. Testovaná sloučenina byla přidána v DMSO. Martin WH, Hoover DJ, Armento SJ et al PNAS 95: 1776-1781 (1998) . Preferované inhibitory glykogen fosforylázy mají IC50 v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ. Více preferovány jsou inhibitory mající IC₅o v rozsahu od 1 nM do 1 μΜ.

Příklad R: Stanovení inhibitorů glukosa-6-fosfatázy

Aktivita glukosa-6-fosfatázy byla měřena monitorováním uvolňování fosfátu z glukosa-6-fosfátu. Mikrosomy připravené z hladovějících krys byly inkubovány při laboratorní teplotě v pufru obsahujícím 1 mM glukosa-6-fosfátu. Uvolněný fosfát byl měřen přídavkem chlorovodíkové kyseliny obsahující molybdát amonný a malachitovou zeleň. Absorbance byla měřena při 620 nm. Testované sloučeniny byly přidány v DMSO před přídavkem enzymu. Parker JC, van Volkenburg A, Levý CB et al. Diabetes 47: 1630-1636 (1998). Preferované inhibitory glukosa6-fosfatázy mají hodnoty IC50 v rozmezí od 0,1 nM do 10 μΜ. Více preferované inhibitory mají IC50 mezi 0,1 nM a 300 nM.

Příklad S: Stanovení glukagonových antaginistů

Aktivita glukagonových antagonistů bylo provedeno měřením nahrazování jodovaného glukagonu z přípravku plasmatické

371

membrány ledvinových buněk křečka, exprimujících klonovaný lidský receptor. Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, Carr RD, J. Med. Chem. 41: 5150-5157 (1998). Stanovení bylo prováděno ve filtračních mikrotitračních deskách. Testovaná sloučenina při různých koncentracích a fixní množství glukagonového traceru a pufru byly přidány do každé jamky. Nespecifické vázání bylo stanoveno v přítomnosti velkého množství neznačeného ligandu. Vázaný a nevázaný tracer byly separovány pomocí vakuové filtrace. Desky byly promyty a filtry byly spočteny pomocí gama počítače. Hodnoty nespecifického vázání byly odečteny od získaných počtů. K určení vazebných konstant byly vygenerovány Scatchardovy saturační křivky a byly analyzovány standardními metodami. Antagonismus byl měřen jako schopnost sloučenin nahrazovat značený glukagonový tracer z filtru. Preferované antagonisty mají hodnoty IC50 mezi 0,1 nM a 100 μΜ. Více preferované sloučeniny inhibují vázání s hodnotami IC50 mezi 0,1 nM a 1 μΜ.

Příklad T: Stanovení amylinového agonisty

Membrány byly připraveny z nukleární accumbens a okolních oblastí basálního krysího předního mozku. Aktivita amylinových agonistů byla určena měřením náhrady jodovaného lidského amylinu z membránového přípravku. Stanovení bylo prováděno na filtračních mikrotitračních deskách. Testovaná sloučenina při různých koncentracích a fixní množství amylinového traceru a pufru byly přidány do každé jamky. Nespecifické vázání bylo stanoveno v přítomnosti velkého množství neznačeného ligandu. Vázaný a nevázaný tracer byly separovány pomocí vakuové filtrace. Desky byly promyty a filtry byly spočteny pomocí gama počítače. Hodnoty nespecifického vázání byly odečteny od získaných počtů. K určení vazebných konstant byly vygenerovány Scatchardovy saturační křivky a byly analyzovány standardními metodami. Preferované agonisty mají hodnoty K mezi 0,001 nM a

«· »« • · * «

372 μΜ. Více preferovány jsou sloučeniny inhibující s konstantami mezi 0,001 mM a 10 nM.

Příklad U: Stanovení inhibitorů oxidaca mastných kyselin

Izolované hepatocyty byly připraveny z hladovějících krys pomocí metody kolagenového trávení podle metody Berry a Fried. Buňky byly inkubovány v Krebsově bikarbonátovém pufru za absence nebo v přítomnosti inhibitorů v rozsahu koncentrací. Reakce byly nastartovány se ¹⁴C-značeným palmitátem, 0,05 Ci/mol, 0,5 mM konečné koncentrace, vázané na albumin. Po 10 minutách inkubace byly reakce zastaveny s chloristou kyselinou a oxidační produkty byly extrahovány. Guzman M, Geelen MJH, Biochem J. 287, 487-492 (1992). Celková oxidace produktů byla spočtena jako součet v kyselině rozpustných produktů (ketonový podíl) a uvolněný CO2· Preferované inhibitory oxidace mastných kyselin blokují oxidaci mastných kyselin s hodnotou IC50 v rozmezí od 10 nM do 300 μΜ. Více preferované inhibitory mají IC₅₀ v rozmezí od 10 nM do 30 μΜ.

Příklad V: Snižování glukosy u db/db myší (FBPázové inhibitory)

Samčí myši db/db, široce používaný model pro NIDDM, byly získány ve věku 8 týdnů od firmy Jackson Labs (Bar Harbor, Maine). Myši byly drženy za standardních podmínek ve vivariu (25 °C, cyklus 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a bylo jim podáváno práškované krmivo Purina 5008 a voda ad libitum. Ve věku 10 týdnů byla zvířata s koncentrací krevní glukosy vyšší než 400 mg/dl a s menší než 900 mg/dl rozděleny do 2 skupin (n = 5-6/skupinu). Pokus probíhal 18 dní. Koncentrace krevní glukosy byly měřeny ve vzorcích ocasní žíly pomocí HemoCue glukosového analyzátoru (HemoCue lne., Mission Viejo, CA). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba. Rozdíly mezi skupinami byly vyjádřeny pomocí Studentova t-testu. Výsledky jsou považovány za signifikantní s p<0,05.

373 ♦ · ·« • · · « • * · • · · • · · ·· ····

Jak je ukázáno v níže uvedené Tabulce, poslední den pokusu (den č. 18), byly koncentrace glukosy v krvi u sloučeniny G významně nižší než u kontrolní skupiny:

Tabulka 7

Krevní glukosa, mg/dl

Léčení Den 0 Den 18

Kontrolní 707+/-65 870+/-32

Sloučenina G 708+/-55 646+/-37

Příklad W: Snižování glukosy u ZDF krys (Sloučeniny G a J)

Cukerné diabetické tlusté (ZDF) myši jsou široce používány jako model lidské NIDDM, protože rozvoj nemoci u těchto hlodavců je podobný jako bylo popsáno pro 1983 lidských pacientů. Dospělé ZDF krysy nejenže vykazují obezitu, hyperglykemii, insulinovou resistencí a zrychlenou hepatickou produkci glukosy, ale také vyvíjejí některé z běžných makro- a mikro- vaskulárních komplikací spojených s NIDDM. Clark JB, Palmer CJ (1982) Diabetes 30: 126A Terrettaz J, Jeanrenaud B (1983) Endocrinology 112: 1346-1351.

(a) Protokol sloučeniny G: Samčí ZDF krysy byly získány ve věku 8 týdnů od Genetics Models lne. (Indianapolis, Indiana). Krysy byly udržovány za standardních podmínek ve vivariu (25 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly práškovanou Purina 5008 stravu a vodu ad libitum. V jedenáctém týdnu věku byly vybrány zvířata s koncentrací krevní glukosy > 500 mg/dl a rozděleny do 2 skupin (n = 8/skupinu). Jedna skupina byla kontrolní a druhá byla léčena sloučeninou G (podávána jako 0,2% příměs ke krmivu po dobu 14 dní). Koncentrace krevní glukosy byly měřeny ve vzorcích z ocasní žíly pomocí HemoCue glukosového analyzátoru (HemoCue lne., Mission Viejo, CA). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní

• ·

0 4 9 9 • · 4 4 4 9

Q74 · · · · · □ /Η* ······>· chyba. Rozdíly mezi skupinami byly vyjádřeny pomocí Studentova t-testu. Výsledky jsou považovány za signifikantní s p<0,05.

b) Protokol sloučeniny J:

Tato studie byla provedena úplně stejně jako v případě protokolu sloučeniny G se dvěma modifikacemi: doba pokusu byla 21 dní a použitá dávka sloučeniny J byla 0,4%.

c) Výsledky:

Tabulka 8: 14-ti denní studie, Sloučenina G (0,2% příměsi do krmivá)

Krevní glukosa, mg/dl

Léčení	Den 0	Den 14
Kontrolní	655+/-39	762+/-31
Sloučenina G	653+/-55	530+/-48*
* p<0,05 versus kontrolní vzorek
Tabulka 9: 21-	ti denní studie, Sloučenina J (0,4% příměsi do
krmivá)	Krevní glukosa,	mg/dl
Léčení	Den 0	Den 14
Kontrolní	678+/-19	815+/-34
Sloučenina J	674+/-20	452+/-40*

* p<0,05 versus kontrolní vzorek

Obě sloučeniny G a J významně zlepšují glykemickou kontrolu u ZDF krys. Výsledky naznačují, že FBPázové inhibitory budou užitečné při klinickém léčení NIDDM.

Příklad X: Akutní kombinované léčení činidlem pro sekreci insulinu a FBPázovým inhibitorem (Sloučenina J) u ZDF krys

Experimentální protokol: ZDF krysy (9,5 týdně stáří) byly vyhladověny 5 hodin se začátkem v 8 hod ráno. Zvířata byla rozdělena do čtyř skupin se statisticky podobnou základní ·· **

375 linií koncentrace krevní glukosy. Testované sloučeniny byly podány orálně žaludeční sondou. Léčení probíhalo následovně: Tabulka 10

Skupina	Léčení	Dávka
1	solanka	n/a
2	glyburid	100 mg/kg
3	Sloučenina J	300 mg/kg
4	glyburid + sloučenina J	100 + 300 mg/kg

Hodinu po podání solanky nebo léčiva dostala všechna zvířata simulované jídlo ve formě orální tablety glukosy (1 g/kg) . Krevní glukosa byla poté monitorována v pravidelných časových intervalech po dobu 3 hod. Testované sloučeniny byly připraveny jako suspenze v 0,1% karboxymethylcelulose. Krevní vzorky byly získány naříznutím ocasní žíly. Krevní glukosa byla měřena pomocí HemoCue glukosového analyzátoru podle pokynů výrobce (HemoCue lne., Mission Viejo, CA). Výsledky jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba pro všechny hodnoty.

Výsledky: V pilotní studii bylo zjištěno, že glyburid a sloučenina J byly maximálně účinné v tomto modelu při dávkách 100 a 300 mg/kg. V této studii jak glyburid tak i sloučenina J potlačují zvyšování koncentrace krevní glukosy indukované orálně přijatou glukosou, přičemž sloučenina J snižuje krevní glukosu pod úroveň základní linie (viz Obrázek 1). Kombinované léčení bylo lepší než monoterapie, jak je vidět ze zvýšeného potlačení v oblasti pod křivkou (AUC) krevní glukosy během počátečních 4 hodin po podání léčiva.

Tabulka 11:

Léčení

Kontrolní

Glyburid

AUC glukosa, mg/dl* 1563+/-99 1324+/-132 ·«··

376 ·· ♦· ·· * » · * · 9 9 99 9 9 9

J · · · · · ··· ' · · · · · 9 9 9 9 9 *99 9 9 9 9 9 9 9

9* 9999 ·* 999 99 99 sloučenina J

Kombinace

1121+/-82

895+/-74

Kombinované léčení také tlumí zvýšení koncentrace krevního laktátu pozorovaného ve skupině s monoterapií sloučeninou J (p = 0,01 pro časový okamžik 0, Obrázek 2).

Tato studie naznačuje, že kombinované léčení s činidly pro sekreci insulinu a FBPázovými inhibitory poskytuje významně zlepšenou glykemickou kontrolu ve srovnání s jednotlivými samotnými látkami. Zlepšená glykemická kontrola je pravděpodobně výsledek sníženého výskytu komplikací Kromě toho, toto akutní kombinované léčení účinky spojované s terapií FBPázovými inhibitory, jako třeba zvýšení koncentrace laktátu v krvi. U chronického nastavení je toto snížení ještě výraznější.

spojených s NIDDM. snižuje vedlejší

Obrázek 1:

OGTT u ZDF krys

n)

V) o

ι—I

Ή <D

M

vehikulum (n—23) Glyburid (n=20) sloučenina J (n=22) kombinace (n=22) *p<0,05 tp<0,05 čas, hodiny vs všechny skupiny: ANOVA s Dunnetovým post hoc testem vs vehikulum: ANOVA s Dunnetovým post hoc testem ·· ····

377 —O— vehikulum (n-23) ♦— Glyburid (_n=20)

.... o sloučenina J (n=22)

.......-a— kombinace (n=22)

Obrázek 2

OGTT u ZDF krys

čas, hodiny • 9 ·· ·· • · · · « · • · · · · • * · · · · • · · · · ·· «··· ·· • · · • · · • · ♦ • · ♦ · ·· 99

Příklad Y: Chronické kombinované léčení činidlem pro sekreci insulinu a FBPázovým inhibitorem u ZDF krys

Samčí ZDF krysy byly získány ve věku 8 týdnů od Genetics Models lne. (Indianapolis, Indiana). Krysy byly udržovány za standardních podmínek ve vivariu (25 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly práškovanou Purina 5008 stravu a vodu ad libitum. V osmém týdnu věku byla zvířata rozdělena do 4 skupin (n = 8/skupinu). Jedna skupina byla kontrolní, druhá byla léčena sloučeninou J, třetí byl podáván glyburid a čtvrtá byla podrobena kombinované léčbě sloučeninou J a glyburidem. Sloučenina J a glyburid byly podávány v maximálních dávkách buď orálně pomocí žaludeční sondy, v pitné vodě nebo jako příměs do krmivá po dobu 2 až 12 týdnů. Koncentrace krevní glukosy byly měřeny ve vzorcích z ocasní žíly pomocí HemoCue glukosového analyzátoru (HemoCue lne., Mission Viejo, CA). Další měřené parametry zahrnovaly: laktát, glycerín, alanin, triglyceridy, volné mastné kyseliny, ketony, jaterní a svalový glykogen, chloesterol, VLDL, HDL, hemoglobin Ale, tělesná hmotnost, příjem potravy a vody, stejně jako další měření metabolismu cukrů, tuků a proteinů. Hodnoty byly vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba. Rozdíly mezi

378

skupinami byly vyhodnoceny pomocí ANOVA s využitím odpovídajícího post hoc testu. Výsledky jsou považována za významné s p<0,05.

Kontrolní skupina živočichů se stávala progresivně více hyperglykemickou během doby výzkumu, zatímco je zde významně zlepšená glykemická kontrola u všech tří léčených skupin. Skupina podléhající kombinované léčbě vykazuje významně vyšší snížení glukosy ve srovnání se skupinou léčenou sloučeninou J nebo skupinou s monoterapí pomocí glyburidu. Vzhledem k progresivnímu zhoršování pankreatických beta-buněk a tím zhoršující se sekreci insulinu, terapie s glyburidem se stává během doby méně a méně účinnou a zvířata se stávají významně hyperglykemickými, to jest dochází k sekundárnímu selhání. Léčení sloučeninou J bylo účinější než u glyburidu s tím jak klesá pankreatická funkce. Kombinované léčení ovšem vede k významně lepší glykemické kontrole během celé doby studia.

Příklad Z: Akutní kombinované léčení insulinem a FBPázovým inhibitorem (Sloučenina G) u db/db myší

Samci C57BL/KsJ db/db myší byly získány ve věku 5 týdnů od Clea Japan lne. (TOkyo, Japonsko) . Myši byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku 20 týdnů byla zvířata rozdělena do čtyř skupin (n 6/skupina). Skupiny byly kontrolní, léčené skupinou G, insulinem a kombinací sloučeniny G a insulinu. Sloučenina G byla podávána orálně v dávkách 200 mg/kg. Insulin (lidský rekombinantní insulin, Penfill R300, Novo Nordisk, Dánsko) byl injektován subkutánně v dávkách 1,5 U/kg. Krmivo bylo odstraněno po aplikaci sloučenin. Koncentrace krevní glukosy byly měřeny pomocí Glucoloader-F, automatického glukosového analyzátoru (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty byly vyjádřeny jako standardní plus nebo minus standardní chyba.

379 * 9 ·· · · · ······ • · · · ···· ·· · «9 ···· · « ·

Následující tabulka zobrazuje koncentraci krevní glukosy

ve srovnání s hodnotami	před počátkem 1	éčení:
Tabulka	12: Koncentrace	krevní glukosy před a po léčení
Léčení	Glukosa	v plasmě (mg/dl)
	před		PO
	(0 hod)	1 hod	2,5 hod	4 hod
kontrolní	761,5+/-41,9	667,7+/-50,1	549,5+/-47,5	609,3+/-52,6
	(100,0+/-0,0)	(87,2+/-2,9)	(71,6+/-3,5)	(79,3+/-3,7)
sloučenina G	774,0+/-18,3	650,8+/-14,8	459,7+/-11,5	373,7+/-24,7
	(100,0+/-0,0)	(84,2+/-1,9)	(59,6+/-2,3)	(48,6+/-4,0)
Insulin	756,2+/-15,2	410,8+/-34,4	463,2+/-40,2	540,3+/-35,9
	(100,0+/-0,0)	(54,2+/-4,1)	(61,1+/-4,9)	(71,4+/-4,1)
kombinace	728,0+/-29,8	378,0+/-43,8	243,0+/-60,5	130,8+/-53,9
	(100,0+/-0,0)	(51,9+/-5,5)	(33,7+/-8,5)	(18,3+/-7,5)
( ) střední	% hodnoty před léčením

Koncentrace krevní plasmy u kontrolních zvířat byly do určité míry zlepšeny vzhledem k hladovění. Léčení insulinem zlepšilo hyperglykémii během 2,5 hod po podávání. Nebyl ovšem žádný rozdíl mezi koncentrací glukosy v plasmě u kontrolní skupiny a skupiny léčené insulinem po 4 hodinách. Sloučenina G progresivně snižuje koncentrace glukosy v plasmě a vykazuje vyšší snižování glukosy než je tomu u insulinu po 4 hodinách. Skupina léčená kombinovaně vykazovala významně vyšší snížení glukosy než skupiny podléhající monoterapii sloučeninou G nebo insulinem.

Příklad AA: Výhodný efekt chronického kombinačního léčení insulinem s FBPázovým inhibitorem (Sloučenina G) u db/db myší

Samci C57BL/KsJ db/db myší byly získány ve věku 5 týdnů od Clea Japan Inc. (TOkyo, Japonsko) . Myši byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum.

* · · · · · · ····· «··· · · · · ··

380 « *·* * : · · * J · · ·· ···· ·· ·Λ· ·· ··

Ve věku 16 týdnů byla zvířata rozdělena do dvou skupin (n = 5 nebo 9-10/skupinu). Obě skupiny byly denně subkutánně injektovány s lidským rekombinantním insulinem (Penfill N300,

Novo Nordisk, Dánsko) za účelem adjustování koncentrací glukosy v plasmě na cílovou úroveň 250 až 300 mg/dl. Jedné skupině byla dána sloučenina G jako příměs do krmivá obsahující 0,2% sloučeniny G. Koncentrace krevní glukosy u vzorků z ocasní žíly byly měřeny pomocí Glu-test-ace, automatického glukosového analyzátoru, (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Nagoya, Japonsko). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba.

Jak je ukázáno v Tabulce, koncentrace glukosy v plasmě byly udržovány v rozsahu od 250 do 300 mg/dl.

Tabulka 13. Koncentrace glukosy v plasmě před a po léčení.

Léčení	Glukosa v	plasmě (mg/dl)
před		po
(0 týden)	1 týden	2 týdny	3 týdny
Insulin 736,5 +/-17,0	297,1 +/-46,0	375,6 +/- 53,5	282,4 +/-43,1
samotný Kombinace 693,8 + /-44,7	290,8+/-64,1	274,6+/-50,3	273,8+/-55,9

Následující tabulka tělesné hmotnosti.

ukazuje změnu

Tabulka

14. Tělesná hmotnost před a po léčení

Tělesná hmotnost (g)

Léčení

	před
	(0 týden)	1 týden
insulin	43,4 +/-2,2	50,7 +/-1,5
samotný
Kombinace 42,7 + /-1,8	48,1+/-1,3

po týdny 54,3 +/- 1,2 týdny 57,4 +/-1,6

51,1+/-0,8

53,8+/-0,6

381 • · * · · · · ······ • · · · ···· · · · • · · · ♦ · · · · · « · · ♦ * « · · t • · · « · · ···· • · «· · · · » ··· t · ·»

Zatímco léčení insulinem významně zvyšuje tělesnou hmotnost, rychlost a rozsah zvyšování tělesné hmotnosti byla značně snížena u kombinovaně léčené skupiny.

Následující tabulka ukazuje dávky insulinu v každé skupině vyžadované pro adjustování glukosy v plasmě na cílovou koncentraci (250-300 mg/dl).

Tabulka 15.

Léčení Dávky insulinu (U/kg)

před		P°
(0 týden)	1 týden	2 týdny	3 týdny
insulin 548 +/-18	753 +/-72	492 +/- 68	306 +/-67
samotný Kombinace 501+/-47	494+/-108	252+/-78	114+/-37

Ve skupině s kombinovaným léčením současné podávání sloučeniny G významně snižuje dávky insulinu vyžadované na snížení glukosy v plasmě na cílovou koncentraci.

Příklad BB: Výhodný efekt chronického kombinovaného léčení insulinem a FBPázovým inhibitorem (Sloučenina J) u db/db myší

Samci C57BL/KsJ db/db myší byly získány ve věku 5 týdnů od Clea Japan lne. (TOkyo, Japonsko) . Myši byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku 19 týdnů byla zvířata rozdělena do dvou skupin (n = 6/skupinu). Obě skupiny byly denně subkutánně injektovány s lidským rekombinantním insulinem (Penfill N300, Novo Nordisk, Dánsko) za účelem adjustování koncentrací glukosy v plasmě na cílovou úroveň 300 mg/dl. Jedné skupině byla dána sloučenina J jako příměs do krmivá obsahující 0,2% sloučeniny G. Koncentrace krevní glukosy ve vzorcích z ocasní žíly byly měřeny pomocí Glucoloader-F, automatického glukosového

382 • · « · · ·

analyzátoru, (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba.

Následující tabulka zobrazuje koncentrace glukosy v plasmě.

Tabulka 16. Koncentrace glukosy v plasmě před a po léčení

Léčení	glukosa v plasmě (mg/dl)
před (0 týden) 1 týden	PO
2 týdny	3 týdny	4 týdny
insulin	617,2 +/-28,1 408,8 +/-15,3	447,7 +/- 17,6	396,3+/-39,3	316,7+/-17,2
samotný Kombinace	611,8+/-30,8 360,8+/-37,3	335,2+/-31,5	266,0+/-18,5	281,6+/-24,9
Koncentrace glukosy v udržována kolem 300 mg/dl při	plasmě v obou skupinách čtyřtýdenním léčení.	byla

Následující tabulka ujazuje změny v tělesné hmotnosti u každé léčené skupiny.

Tabulka 17. Tělesná hmotnost před a po léčení.

Léčení	tělesná hmotnost (g)	4 týdny
před (0 týden)	PO
1 týden	2 týdny	3 týdny
insulin	54,9 +/-1,4	57,9 +/-1,3	59,7 +/- 1,3	61,4+/-1,2	64,2+/-1,0
samotný Kombinace	55,5+/-1,7	56,4+/-0,9	58,3+/-1,0	60,0+/-1,2	61,8+/-1,1

Zatímco léčení insulinem vede ke zvýšení tělesné hmotnosti, kombinovaná terapie insulinem a sloučeninou J významně snižuje zvyšování tělesné hmotnosti při 4 týdenním léčení.

Jak je ukázáno v níže uvedené tabulce, sloučenina J významně snižuje dávky insulinu vyžadované pro udržení glukosy v plasmě na požadované úrovni o téměř 40% u kombinované skupiny.

383 • * « · » < • · · · I ·· 9 9 99 99

Tabulka 18. Insulinové dávky potřebné pro dosažení cílové koncentrace krevní glukosy

Léčení		Dávky	insulinu (g)
	před		po
	(0 týden)	1 týden	2 týdny	3 týdny	4 týdny
insulin	0 + /-0	495 + /-32	699 +/- 63	760+/-95	802+/-129
samotný
Kombinace	0 + /-0	303+/-31	411+/-62	440+/-80	491+/-112
Příklad CC:	Akutní kombinované léčení	insulinem a	FBPázovým

skupina léčená a skupina léčená

v	dávce	50 mg/kg.
Penf ill	N300,	Novo
v	dávce	1,5	U/kg.
z	ocasní	žíly	byly

inhibitorem u Goto-Kakizaki krys

Samci Goto-Kakizaki krys byly získány ve věku 9 týdnů od

Charles River Japan lne. (Tokyo, Japonsko). Krysy byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku 48 týdnů byla zvířata rozdělena do čtyř skupin (n = β/skupinu) po hladovění přes noc. Skupiny byly následující: kontrolní skupina, sloučeninou J, skupina léčená insulinem kombinací sloučeniny J a insulinu. Sloučenina J byla podána 50 mg/kg. Insulin (lidský rekombinantní insulin, J300, Novo Nordisk, Dánsko) byl subkutánně injektován 1,5 U/kg. Koncentrace glukosy v krvi ve vzorcích žíly byly měřeny pomocí Glucoloader-F, automatického glukosového analyzátoru, (AT&T., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba.

Následující tabulka zobrazuje koncentrace glukosy v každé skupině v plasmě před a po léčení

384 • · · • · · β

Tabulka 19. Koncentrace glukosy v plasmě před a po léčení, mg/dl nebo (% základní linie)

Léčení glukosa v plasmě (mg/dl)

	před (0 týden)	PO
2 hod	4 hod	6 hod
kontrolní	160.5+/- 16.3	189.5 +/- 15.8	187.5 +/- 20.4	186.0 +/- 16.3
	(100.0+/-0.0)	(119.1+/-2.9)	(116.6+/-4.3)	(116.8+/-3.6)
Sloučenina	J 161.8+/-6.6	106.3+/-I1.0	79.6+1-4.9	35.4+/-10.8
	(100.0+/-0.0)	(65.6+/-6.6)	(51.0+/-2.7)	(22.6+/-6.7)
Insulin	163.7+/-5.8	88.8+/-16.8	71.3+/-20.9	90.7+/-19.7
	(100.0+/-0.0)	(55.0+/-X1.0)	(43.9+/-13.3)	(55.4+/-12,4)
Kombinace	151.3+/-4.4	47.5+/-4.0	1.8+/-1.0	(ND)
	(100.0+/-0.0)	(31.6+/-3.0)	(1.3+/-0.7)	(ND)

(), % před. ND, nebylo určeno.

Koncentrace glukosy v plasmě u kontrolních zvířat nebyla změněna během studie. Sloučenina J a insulin snižuje koncentraci glukosy v plasmě během 2 hodin po podání. Není zde rozdíl mezi koncentrací glukosy v plasmě u léčení sloučeninou J a insulinové skupině po 2 nebo 4 hodinách. Sloučenina J progresivně snižuje koncentraci glukosy v plasmě a vykazuje více účinný hypoglykemický efekt než insulin po 6 hod. Skupina vystavená kombinovanému léčení vykazuje významně vyšší snížení glukosy než skupina s monoterapií sloučeninou J nebo insulinem po dvou hodinách. Rozsah efektu naznačuje, že by mohly být použity významně nižší dávky insulinu. Sloučenina J má pravděpodobně šetřivý efekt na insulin, když je použita v kombinované terapii s insulinem. Menší dávky insulinu pravděpodobně povedou ke snížení výskytu a závažnosti vedlejších vlivů spojovaných s insulinovou monoterapií (např. zvyšování hmotnosti).

Příklad DD: Akutní kombinované léčení biguanidem a FBPázovým inhibitorem u db/db krys

385

9» 99

Samci C57BL/KsJ db/db myší byly získány ve věku 5 týdnů od Clea Japan lne. (TOkyo, Japonsko) . Myši byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku 10 týdnů byla zvířata rozdělena do čtyř skupin (n = 6/skupinu). Skupiny byly následující: kontrolní skupina, skupina léčená sloučeninou J, skupina léčená metformínem a skupina léčená kombinací sloučeniny J a metforminu. Sloučenina J a/nebo metformin (Sigma) byly orálně podány v dávce 150 mg/kg. Potrava byla odstraněna po podání. Koncentrace krevní glukosy ve vzorcích z ocasní žíly byly měřeny pomocí Glucoloader-F, automatického glukosového analyzátoru, (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo mínus standardní chyba.

Jak je ukázáno v níže uvedené tabulce, koncentrace glukosy v plasmě u kontrolních zvířat se progresivně snižuje během periody hladovění. Metforminová monoterapie a sloučeninou J snižuje významně koncentraci kontrolní skupině. Nejsilnější snížení koncentrace krevní glukosy bylo pozorováno u skupiny léčené kombinovanou terapií. Je překvapivé, že bez ohledu na obvyklý mechanismus působení (inhibice glukoneogenese), kombinovaná terapie metforminem a FBPázovým inhibitorem zajišťuje značně zlepšenou glykemickou kontrolu ve srovnání s léčením samotnými léčivy.

monoterapie se glukosy vůči • »

386 • *

Tabulka 20

Léčení Glukosa v plasmě (mg/dl) před po

	(0 hod)	2 hod	4 hod	6 hod	8 hod
Kontrolní	541.3 +/- 10.0	465.5 +/- 23.2	468.8 +/- 21,6	460.5 +/- 29.3	495.8 +/- 28.1
	(100.0 + /- 0.0)	(85.8 + /- 3.2)	(86.5 +/- 3.3)	(85.0 +/- 5.0)	(91.5 +/- 4.6)
Sloučenina J	514.3 +/- 23.0	448.6 +/- 42.5	376.7 +/- 39.9	357.7 +/- 40.4	386.5 +/- 43.1
	(100.0 +/- 0.0)	(70.2 +/- 14.6)	(72.4 +/- 5.0)	(68.7 +/- 5.5)	(74.2 +/- 5.8)
Metformin	515.7 +/- 37.0	347.0 +/- 21.2	346.5 +/- 34.6	348.3 +/- 30.7	407.8 +/- 40.0
	(100.0 +/- 0.0)	(67.7 +/- 1.9)	(66.4 + /- 3.1)	(67.7 +/- 4.1)	(79.1 +/- 5.6)
Kombinace	538.4 +/- 20.2	317.2 +/- 21.0	265.4 +/- 31.0	253.4 +/- 32.7	289.2 +/- 49.3
	(100.0 +/- 0.0)	{59.9 +/- 2.1)	(49.3 +/- 3.3)	(45.9 +/- 3.6)	(53.4 +/- 5.5)

() střední % hodnoty před léčením

Příklad EE: Akutní kombinované léčení alfa-glukosidásovým inhibitorem a FBPázovým inhibitorem u Goto-Kakizaki krys

Goto-Kakizaki krysy, zvířecí model NIDDM, byly získány ve věku 5 týdnů od Charles River Japan lne. (Tokyo, Japonsko). Krysy byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku 18 týdnů byla zvířata rozdělena do čtyř skupin (n = 5/skupinu. Skupiny byly následující: kontrolní skupina, skupina léčená sloučeninou J, skupina léčená acarbosou (Bayer, Japonsko) a skupina léčená kombinací sloučeniny J a acarbosou. Všem zvířatům byl podán obilný škrob lg/kg orálně pomocí žaludeční sondy. Sloučenina J byla podána orálně 1 hod před podáním škrobu v dávce 10 mg/kg. Acarbosa byla podána orálně v dávce 1 mg/kg simultánně se škrobem. Koncentrace krevní glukosy ve vzorcích z ocasní žíly byly měřeny pomocí Glucoloader-F, automatického glukosového analyzátoru, (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty jsou vyjádřeny jako střední plus nebo minus střední chyba.

Následující tabulka zobrazuje časový profil hodnot glukosy v plasmě u každé léčené skupiny.

387 • · 0 0 0» <0

Tabulka 21. Koncentrace glukosy v plasmě před a po léčení •0 «000

Čas po podání škrobu

Léčeni	-60 min	0 min	30 min	60 min	120 min	240 min
Plasmatické glukosa (mg/dl) nebo relativní hodnota (%)
Kontrolní	148.6+/-8.1 (100.0+/-0.0)	211.4+/-9.6 (142.6+/-2.2)	291.0+/-10.4 (197.0+/-7.4)	342.4+/-4.0 (233.7+/- 15.1)	248.6 +/- 9.8 (168.9+/- 9.8)	165.4+/-9.5 (111.9+/-5.8)
Sloučenina J	179.8+/- 15.2 (100.0+/-0.0)	218.4+/- 19.9 (121.8+/-8.0)	245.2 +/- 29.9 (135.2+/-9.2)	251.0+/-28.6 (138.5+/-6.2)	182.8+/-18.0 (101.8+/-72)	144.6 +/-9.8 (81.7+/-6.7)
Acarbosa	175.4+/-5.9 (100.0+/-0.0)	226.4+/-5.3 (129.4+/-2.8)	243.8 +/- 8.5 (139.5+/-6.0)	247.2+/-8.2 (141.3+/-4.9)	209.4+/-5.9 (119.9+/-4.9)	164.2+/-10.7 (93.5+/-4.7)
Kombinace	164.4+/-3.6 (100.0+/-0.0)	198.2 +/- 9.7 (120.4+/-4.4)	150.0+/-11.2 (91.1 +/-6.0)	129.4+/-9.6 (78.6+/-53)	103.0+/-9.1 (62.7+/-5.5)	111.2+/-12.1 (67.8+/-7.7)

(), % hodnoty před léčením

U kontrolních zvířat jsou koncentrace plasmatické glukosy zvýšeny až na 1,6 násobek po podání škrobu. Zvýšení plasmatické glukosy po podání škrobu bylo sníženo u skupiny léčené sloučeninou J a u skupiny s acarbosou. Skupina léčená kombinovaně vykazovala významně vyšší glukosové snížení než u skupiny léčených samotnými látkami. Kombinace FBPázového inhibitoru a alfa-glukosidásového inhibitoru tedy poskytuje významně zlepšenou glykemickou kontrolu u postprandiálního stavu. Zdá se, že jak glukoneogenese tak i absorpce cukrů jsou důležitými determinanty koncentrace glukosy po pozření jídla.

Příklad FF: Akutní kombinované léčení glykogen-fosforylázovým inhibitorem a FBPázovým inhibitorem u db/db nebo ob/ob myší

Db/db nebo ob/ob myši byly získány ve věku 5 týdnů od Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Myši byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-2 6 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku vice než 10 týdnů byla zvířata rozdělena do čtyř skupin (n = 5 až 7/skupinu) . Skupiny byly následující: kontrolní skupina, skupina léčená sloučeninou J, skupina

388 ·· »· ·« · ·« ··· • · ♦ · · · · · · · • · ·♦·· · · · *·· · · * v·· • ♦ ···* « ♦ ··· · · · 9 s podáváním CP-91149 (Pfizer) a skupina s kombinací sloučeniny J a CP-91149. Po 0 až 48 hod periody hladovění byly sloučeniny J a/nebo CP-91149 podány orálně v dávce 0,5 až 300 mg/kg. Po podání bylo umožněno krmení. Koncentrace krevní glukosy ve vzorcích z ocasní žíly byly měřeny pomocí standardních manuálních nebo automatických metod. Hodnoty byly vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba.

Jak sloučenina J tak i CP-91149 monoterapie významně snižuje koncentraci krevní glukosy ve srovnání s kontrolní skupinou. Snižování glukosy u kombinovaného léčení je významně vyšší než u libovolné monoterapie.

Příklad GG: Akutní kombinovaná terapie s glukosa-6fosfatázovým inhibitorem a FBPázovým inhibitorem u db/db nebo ob/ob myší

Db/db nebo ob/ob myši byly získány ve věku 5 týdnů od Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Myši byly udržovány ve standardních podmínkách ve vivariu (24-26 °C, 12 hodin světlo, 12 hodin tma) a dostávaly standardní krmivo a vodu ad libitum. Ve věku více než 10 týdnů byla zvířata rozdělena do čtyř skupin (n = 5 až 7/skupinu) . Skupiny byly následující: kontrolní skupina, skupina léčená sloučeninou J, skupina s podáváním glukosa-6-fosfatázového inhibitoru a skupina s kombinací sloučeniny J a glukosa-6-fosfatázového inhibitoru.

Po 0 až 48 hod periody hladovění byly sloučenina J a/nebo glukosa-6-fosfatázový inhibitor podány orálně v dávce 0,5 až 300 mg/kg. Po podání bylo buď odstraněno a nebo umožněno krmení. Koncentrace krevní glukosy ve vzorcích z ocasní žíly byly měřeny pomocí standardních manuálních nebo automatických metod. Hodnoty byly vyjádřeny jako střední plus nebo minus standardní chyba.

Jak monoterapie sloučeninou J tak i monoterapie glukosa6-fosfatázovým inhibitorem významně snižuje koncentraci krevní glukosy ve srovnání s kontrolní skupinou. Snižování glukosy u

389

9 ·* a « · 99 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 99 999 99 99 kombinovaného léčení je významně vyšší než u libovolné monoterapie.

Příklad HH: Akutní kombinované léčení FBPázovým inhibitorem a amylínovým agonistou

Dva až tři týdny po inkubaci diabetes s 65 mg/kg intravenosně podaného streptozocinu, byly krysy Sprague Dawley vyhladověny přes noc a poté byla intravenosně injektována solanka nebo pramlintid (10 mikrogramů) nebo byla orálně žaludeční sondou podána sloučenina J (300 mg/kg). Zvířatům bylo poté žaludeční sondou podáno 1 ml 50% glukosy a byl jim ponechán libovolný přístup ke krmení. Vzorky pro měření krevní glukosy byly sbírány z ocasní žíly v čase 0, 30, 60, 120, 180 a 240 minut po podání glukosy. Jak pramlintid tak i sloučenina J snižovaly postprandiální zvýšení glukosy. Kombinovaná terapie vedla k významně lepší postprandiální glykemické kontrole než u léčení samotnými činidly.

Příklad JJ: Chronické kombinované léčení inhibitorem oxidace mastné kyseliny a FBPázovým inhibitorem u streptozotocinem indukovaných diabetických krys

Samčí krysy Sprague-Dawley (Charles Rivers Laboratories) vážící přibližně 120 g v počátku studia byly chována za standardních podmínek ve vivariu a krmeny standardní stravou (Purina 5001). Krysám byla naočkována diabetes injekcí 55 mg/kg tělesné hmotnosti sterptozotocinu (STZ) v citrátovém pufru, pH 4,7. Koncetrace krevní glukosy u nehladovějících zvířat byla měřena tři dny později a krysy s koncentrací glukosy vyšší než 250 ng/dl byly rozděleny do 4 skupin: kontrolní skupina, skupina léčená etomoxirem, skupina léčená sloučeninou J a skupina s kombinovanou terapií etomoxirem + sloučeninou J. Etomoxir byl podán (3-300 mg/kg) jedenkrát denně pomocí subkutánní injekce. Sloučenina J byla podána jako příměs do krmivá (0,2% w/w) . V podávání drogy bylo pokračováno

390

až 6 týdnů. Koncentrace krevní glukosy byly monitorovány v pravidelných intervalech během doby pokusu. Na konci studia byly krysy anestetikovány a do krční tepny a krkavice byly zavedeny katétry. Produkce glukosy v játrech byla měřena s využitím konstantní infuze (³H)-6-glukosy. Krevní vzorky byly odebrány po dvou hodinách a specifická aktivita glukosy byla měřena pomocí GC-MS přístroje. Produkce glukosy v játrech byla spočtena standardními metodami.

KOntrolní skupina byla progresivně hyperglykemická během doby studia. Koncentrace krevní glukosy byla významně snížena u monoterapie s etomoxirem nebo sloučeninou J. Skupina s kombinovanou terapií vykazovala vyšší úpravu glykemické kontroly, než u monoterapie samotným etomoxirem nebo sloučeninou J. Produkce glukosy v játrech je významně snížena u kombinované terapie ve srovnání se skupinami s monoterapií.

Žádná ze zde uvedených referencí není připuštěna jako prioritní vůči této přihlášce a všechny odkazy jsou zde zahrnuty celé jako reference. Různé modifikace a provedení vynálezu, kromě těch, které jsou konkrétně specifikovány ve vynálezu, jsou snadno patrné odborníkovi v oboru.

I když byly ve vynálezu uvedeny popisy různých provedení a způsobů, rozsah vynálezu není těmito popisy nijak omezen. Modifikace a změny tohoto vynálezu budou patrné odborníkům v oboru bez toho, aniž bychom se vzdálili od rozsahu a ducha tohoto vynálezu. Je tedy lepší, když rozsah tohoto vynálezu bude definován pomocí připojených nároků, spíše než výčtem konkrétních příkladů, které slouží pouze jako příklady provedení vynálezu.

Claims

Patentové nároky

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství alespoň jednoho činidla pro sekreci insulinu a farmaceuticky účinné množství alespoň jednoho FBPázového inhibitoru.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněné sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je sloučenina vzorce XV:

II kde

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, alkyl, alkanoyl, aryl, aralkyl, heteroaryl a cykloalkyl, a

B je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl a heterocyklický alkyl.

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněné sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

·« ····

392

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu není sulfonylmočovina.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo, které není sulfonylmočovina, je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid a nateglinid.

7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je inhibitor dipeptidylpeptidáza-IV (CPP-IV).

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmíněný inhibitor dipeptidylpeptidáza-IV (CPP-IV) je vybrán ze skupiny obsahující NVP-DPP728 a P32/98.

9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je glukagonu podobný agonista receptoru peptidu-1 (GLP-1).

10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že zmíněný glukagonu podobný agonista receptoru peptidu-1 (GLP-1) je NN-2211, exendin nebo exendinový agonista.

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněný FBPázový inhibitor je sloučenina vybraná ze vzorce I a IA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde vzorce I a IA jsou následuj ící:

393

R¹Y-P-—M r14-C(O) (CR¹²R¹³)_n—N P—M

YR¹ NR¹⁵R¹⁸

I IA přičemž se sloučeniny vzorce I a IA in vivo nebo in vitro transformují na M-PO3²', který inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) 2OC (0) NR%, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu —C (R²) 2-OC (0) R³, skupinu -C (R²) ₂-0-C (0) OR³, skupinu

C (R²) ₂0C(0)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k NR⁶ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2]q-C00R³, skupinu C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) 2] q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q j e 1 nebo 2 ;

když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, potom druhý Y je skupina -N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a když Y je nezávisle vybrána z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

394

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1alkenyl, nebo

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu (CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3; nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

W a W' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu; nebo

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W' ' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu,

395

• · 4 «4 · • · ·· • 4 ···· 4 4 4 • · 4 · 4 • 4 4 · ···« • 4 44« • 4 44

heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu 0C(0)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D'' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -0C(0)R³;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a

1-alkynylovou skupinu;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W' ' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylenovou skupinu, alkylenarylovou skupinu a arylovou skupinu nebo společně R⁴ a R⁴ jsou spojeny prostřednictvím 2 až ·· ···« ·> *

Λ ·

396

6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a nižší acylovou skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a každý R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány, nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a s kup i nu -NR² R^{2 0} ;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu, nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ 1θ vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)_nC(0)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu, nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu, nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obě R¹⁷ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde

QO7 · · · · · · · jy ι ·· ··<«· ·· ··· φ cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl R³a skupinu -C(0)-nižší R³.

12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že M je:

U⁶ a V⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxyskupinu a acyloxyskupinu, nebo když jsou vzaty dohromady, U⁶ a V⁶ tvoří nižší cyklický kruh obsahující alespoň jeden kyslík;

W⁶ je vybrán ze skupiny obsahující aminoskupinu a nižší alkylaminoskupínu;

Z⁶ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl a halogen.

13. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

14. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že M je:

kde:

398 ·· ···« • » ·

9 9 9 9

99 999

A² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu NHSO₂R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu -CON(R⁴)₂, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, vodík a perhaloalkylovou skupinu;

E² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, nižší alkylthioskupinu, nižší perhaloalkylskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷2;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R^1:L, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo společně obě R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

399 ·· ·· ·· • · · · 9 · • · · · · • · · * · · • · · · * ·· ···· ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· *· každý R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

každý R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰nebo společně obě R⁸ tvoří bidentátní alkyl;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu, a

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, skupinu NR²2 a skupinu -OR²;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

16. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, kde:

A, E a L jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C₂-C₅ alkenylovou skupinu, C₂-C₅ alkynylovou

400 skupinu a nižší alicyklickou skupinu, nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vvybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou hydr oxya1ky1ovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně J a Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R“

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)₂R³, skupinu -C(O)-R skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

• · · ·

401 ·..· .:. ·..··..· každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo obě R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

každý R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

každý R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu a skupinu C(O)R¹⁰; nebo obě R⁸ společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu; a

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

18. Farmaceutický přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že zmíněné sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

19. Farmaceutický přípravek podle nároku 16,

402 vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

20. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že M je:

A kde

B⁵ je vybrán ze skupiny -NH-, -N= a -CH=;

D⁵ je vybrán ze Q⁵ jθ vybrán ze s tou výhradou, skupiny obsahující skupiny -C= a -N-; že:

když B⁵ je -NH- , Q⁵ je -C= a D⁵ je t když B⁵ je -CH= , Q⁵ je -N- a D⁵ je 1 když B⁵ je -N=, 1 D⁵ je ^N a Q⁵ je -c=,

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO₂NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C2-C5 alkenylovou skupinu, C2-C5 alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří

403 cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R¹¹, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

• · · · • · · · ···· · · · ········· ·· · · · · · · · · ·

404 · · · · · · · ·· · “^v“ ·· ···· ·· · · · ·· ·

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, mzsi arylovou skupinu a skupinu -C(O)R ;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(0)R ; nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

21. Farmaceutický přípravek podle nároku 20, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

22. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se vybrán z:

tím, že M je -X-R⁵, kde R⁵ je kde:

každý G je nezávisle vybrán ne více než jedno G je O, S

N;

ze skupiny C, N, 0, S a Se a kde nebo Se a ne více než jedno G je

405 • · · · · · • · · · ·· · · ··· každý G' je nezávisle vybrán z C a N a kde ne více než dvě G' skupiny jsou N;

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogen, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)R^U, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO2R^U, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, skupinu -NO₂ a nulu, všechny s výjimkou vodíku, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -NO₂ a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -NO₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen a nulu, všechny s výjimkou vodíku, kyanoskupiny, pehaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

J je vybrán z vodíku nebo nuly;

X je případně substituovaná spojovací skupina, která spojuje R⁵ s fosforovým atomem prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny N, O a S, s tou výhradou, že když X je močovina nebo karbamát, potom jsou zde 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi R⁵ a fosforovým atomem a kde atom připojený k fosforu je uhlíkový atom a kde X

406 • · · · · 9 ···· «9 ···· 99 »99 99 ·· je vybrán ze skupiny obsahující furan-2,5-diylovou- skupinu, alkyl(hydroxy)- skupinu, -alkynyl- skupinu, -heteroarylskupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy- skupinu, -alkylthioalkylskupinu, -alkythio- skupinu, -alkylamino-karbonylovou skupinu, -alkylkarbonylamino skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a alkylaminokarbonylamino- skupinu, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X není substituován se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou PO3R²2;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle -vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, kde heteroatom je vybrán ze skupiny 0, S a N;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

s tou výhradou, že:

1) když G' je N, potom odpovídající A, B, D nebo E je nula;
2) alespoň jeden z A a B nebo A, B, D a E není vybrán z vodíku nebo nuly;
3) když R⁵ je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomová spojka, případně substituovaná -alkoxy- skupina nebo případně substituovaná -alkylthio- skupina;
4) když G je N, potom odpovídající A nebo B není halogen nebo skupina přímo vázaná na G prostřednictvím heteroatomu;

407
5) když X není arylová skupina, potom R⁵ není substituován se dvěma nebo více arylovými skupinami.

23. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že zmíněný R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, 1,2,3oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu,

1,2,4-triazinylovou skupinu a 1,3-selenazolylovou skupinu, které všechny obsahují alespoň jeden substituent.

24. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že R⁵ není 2-thiazolylová nebo 2-oxyzolylová skupina.

25. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že R⁵ je vybrán ze skupiny obsahuj ící:

408 kde

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogen, C1-C6 alkylovou skupinu, C₂-C6 alkenylovou skupinu, C₂-Cé alkynylovou skupinu, C1-C6 perhaloalkylovou skupinu, Ci-Cď haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NHAc;

409 ·· ·· «· · ·· ···· 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9

B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO2R¹¹, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu a halogen, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylová skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C6 alkylovou skupinu, C₂~C6 alkenylovou skupinu, C₂-C6 alkynylovou skupinu, C4-C6 alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu OR³, skupinu -SR³, Ci-C₆ perhaloalkylovou skupinu a halogen, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylová skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

každý R³ je vybrán ze skupiny obsahující Ci-Ce alkylovou skupinu, C6 arylovou skupinu, C3-C6 heteroarylovou skupinu, C₃C₈ alicyklickou skupinu, C₂-C₇ heteroalicyklickou skupinu, C₇C10 aralkylovou skupinu, a C4-C9 heteroaralkylovou skupinu;

každý R⁴ a R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a Ci-C₂ alkylovou skupinu;

X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroaryl- skupinu, alkylkarbonylamino- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu a alkoxykarbonyl- skupinu;

každý R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁴2, skupinu -OH, skupinu -OR³, Οχ-Οε alkylovou skupinu, C₆ arylovou skupinu a C₃-C₆ heteroarylovou skupinu.

26. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, vyznačující se tím, že X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroaryl- skupinu a -alkoxykarbonyl- skupinu.

27. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, • to to« «to to · · · · * ·» · · ·

410 • to · · ·4 • to • · · vyznačující se tím, že zmíněná sloučenina je sloučenina vzorce XII, XIII nebo XIV:

R¹⁴—C(O)—(CR‘^zR^,J)_n-N-P

NR¹⁵R^1e (XH)

R¹⁸ O

R¹⁴—C(O)-(CR¹²R¹³)_n—N—P-CH₂-NH-C—R⁵

NR¹⁶R^1S (Xm)

R¹⁸O

R¹⁴—C(O)-(CR¹²R¹³)_n—Ň—P-CH₂—O-C-R⁵

NR¹⁵R^1B (XIV)

28. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, vyznačující se tím, že

A je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, -Cl, -Br a -CH₃ skupinu;

každý B je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)OR³, skupinu -C(O)SR₃, Ci-Ce alkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, heteroarylovou skupinu a skupinu -SR³;

D je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)OR³, nižší alkylovou skupinu, alicyklickou skupinu a halogen; a

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, -Br a -Cl.

29. Farmaceutický přípravek podle nároku 27, vyznačující se tím, že

R¹⁸ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, methylovu a ethylovou s kup i nu, každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl,

411 ·· ·· 9 »9 φφφφ

9 · 9 · · · ·« » · « ·· 9 ♦ 9 φ Φ · « ··· ·· · 9 Φ φ • 9 9··· φφ φφφ φφ skupinu -CH2CH2-SCH3, fenyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

n j e 1 nebo 2;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán z -OR¹⁷, kde R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl a benzylovou skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou nebo a aralkylovou skupinu nebo R a R jsou společně spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 6 atomů, případně zahrnujících 1 heteroatom vybraný z 0, N a S.

30. Farmaceutický přípravek podle nároku 27, vyznačující se t 1 m, že R je skupina _(CR¹²R¹³)n-C(O)-R¹⁴.

31. Farmaceutický přípravek podle nároku 27, vyznačující se tím,, že

R¹⁸ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, methylovu a ethylovou skupinu;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo R¹²a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

R¹⁴ je-OR¹⁷,

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, terc-butyl a benzylovou skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylovou a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím řetězce 2 až 6 atomů, případně zahrnujících 1 heteroatom vybraný z 0 a N.

32. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že zmíněný FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce:

412 • · ·· ·<*·« • · ·· · kde X je vybrán ze skupiny obsahující furan-2,5-diyl, alkoxykarbonyl- a -alkylaminokarbonyl- skupinu.

33. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že n je 1,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny, a když R¹² a R¹³ nejsou stejné, H₂N-CR¹²R¹³-C (0)-R¹⁴ je ester nebo thioester přírizeně se vyskytující aminokyseliny;

R¹⁴ je z -OR¹⁷ a -SR¹⁷,

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, terč-butyl a benzylovou skupinu; a

R18 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, methyl a ethylovou skupinu.

34. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, vyznačující se tím, že R⁵ je:

B

A je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu CONH₂, halogen, skupinu -CH₃, skupinu -CF₃, skupinu -CH₂halogen, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(0)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, «· o**·

413 *· ·* • · · * 9 « • · · · · * · ♦ * ♦ » • 99 99

99 9999 99 ·· <*;

·*· * 9 9

9 9 9 ¢99 9

9 9 9 9

9 9 49 alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OR³ a skupinu -NR⁹2, a

X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroaryl-, alkoxykarbonyl- a -alkylaminokarbonyl- skupinu, všechny případně substituované.

35. Farmaceutický přípravek podle nároku 34, vyznačující se tím, že FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce IA a kde:

O R¹² R⁴³ O „ II I I II

R¹⁴-c-c-N-PNR¹³R¹⁶ kde C* má stereochemii S;

R¹⁸ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány z vodíku a methylové skupiny,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo R¹²a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

n = 1,

R¹⁴ je-OR¹⁷,

R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³)_n-C (0) -R¹⁴, a

414

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, fenylovou a benzylovou skupinu;

36. Farmaceutický přípravek podle nároku 34, vyznačující se tím, že A je -NH₂, X je furan2,5-diyl a B je -S(CH₂)₂CH₃.

37. Farmaceutický přípravek podle nároku 34, vyznačující se tím, že A je -NH₂, X je furan2,5-diyl a B je - (CH₂)-CH (CH₃) ₂ .

38. Farmaceutický přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce IA a kde

O R¹² R¹⁸ O

R¹⁴-J-_c-_N-jjR¹³ NR¹⁵R¹⁶ je

39. Farmaceutický přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce IA a kde

R¹³ MR^1SR¹⁸ je • · · ·· ·

415 kde C* má stereochemií S.

40. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

41. Farmaceutický přípravek podle nároku 40, vyznačující se tím, že zmíněné sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

42. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

43. Farmaceutický přípravek podle nároku 11,

-X²'

416 kde:

G je vybrán z -O- a -S-;

A², L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NH2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovou skupinu, amidinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkyloxyalkylovou skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C₂-C₅alkenylovou skupinu, C₂-Cs alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo L² a E² nebo E² a J² společně tvoří annulovanou cyklickou skupinu;

X² 1θ vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CR²2-, skupinu —CF₂—, skupinu -CR²2O-, skupinu -CR²2S-, skupinu -0(0)-0-, skupinu —C(O)-S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu -CR²2-NR¹⁹- a kde atom připojený na fosfor je uhlíkový atom, s tou výhradou, že X² není substituovaný se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou -PC>3R²2;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán z vodíku a alkylu nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo společně R⁹ a R⁹ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

R¹⁹ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, vodík a skupinu -COR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

44. Farmaceutický přípravek podle nároku 43

417 vyznačující se tím, že G je -S-.

45. Farmaceutický přípravek podle nároku 43, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci innsulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

46. Způsob léčení savců majících diabetes, vyznačující se tím, že se zmíněných savcům podává farmaceuticky účinné množství složky (a) zahrnující alespoň jedno činidlo pro sekreci insulinu a farmaceuticky účinné množství složky (b) zahrnující alespoň jeden FBPázový inhibitor.

47. Způsob léčení savců podle nároku 46, vyznačující se tím, že zmíněným činidlem pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

48. Způsob léčení savců podle nároku 47, vyznačující se tím, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

49. Způsob léčení savců podle nároku 46, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptorů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

50. Způsob léčení savců podle nároků 46,

418 vyznačující se tím, že zmíněný FBPázový inhibitor je sloučenina vybraná ze vzorce I a IA:

O R¹⁸ O

R¹Y-P--m -C(O)-(CR¹³R¹’)_n^N-P-M

Ýr¹ Ňr¹⁵r¹⁸

I IA kde sloučeniny vzorce I a IA jsou in vivo nebo in vitro převáděny na M-PO3²', který inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (O)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (0) OR³, skupinu

C (R²) ₂0C(0)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k -NR⁶- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2]q-C00R³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q j e 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina -N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -C (O) -R¹⁴, a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

• ·

419 kde

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1-alkenyl, nebo

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu (CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

W a W' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu; nebo

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W'' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, ·» ·» • · · · «· « · · ···· ♦ · · · « · ·

420 * · · · · · · »· ··· ·« ·« heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu

CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH(C=CR²)OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituované s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D' ' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupina -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

s tou výhradou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W' ' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylenovou skupinu, alkylenarylovou skupinu a arylovou skupinu nebo společně R⁴ a R⁴ jsou spojeny prostřednictvím 2 až

421 *· · » 9 9 9 · · « ·· φ • · · ···· a a 9 • Φ · · · ·»«· · • · · » · ···· ·· ···· »· «·· ·· >«

6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a nižší acylovou skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo jsou R¹² a R¹⁸ jsou společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a každý R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány nebo R¹² a R¹³jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, případně obsahujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂/ skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)_nC(O)-R¹⁴, vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R^ls jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu, nebo když R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obě R¹⁷ jsou spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů za vzniku cyklické skupiny, kde • · «· • ·· ·

422 cyklická skupina případně zahrnuje jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S;

R²⁰ je vybraný ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(O)-nižší R³;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

51. Způsob léčení savců podle nároku 50, vyznačující se tím, že M je:

kde:

A² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu NHSO₂R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu -CON(R⁴)₂z guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, vodík a perhaloalkylovou skupinu;

E² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, nižší alkylthioskupinu, nižší perhaloalkylskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷2;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je -vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou

423 skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R' je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰ nebo společně obě R⁸ tvoří bidentátní alkyl;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu perhaloalkylovou skupinu, mzsi je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, skupinu NR²2 a skupinu -OR²; a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli

52. Způsob léčení savců podle nároku 51, vyznačující se tím, že činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

53. Způsob léčení savců podle nároku vyznačující se tím, antidiabetické činidlo je vybráno ze glyburid, glisoxepid, acetohexamid,

52, že sulfonylmočovinové skupiny obsahující chlorpropamid, • · · « · · · · 9

424

9 · 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9» 99 glibornurid, tolbutamid, tolazamid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, glipizid, gliclazid, tolcyclamid a glimepirid.

54. Způsob léčení savců podle nároku 51, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptorů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

55. Způsob léčení podle nároku 50, kde:

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C2-C5 alkenylovou skupinu, C₂-Cs alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)R , skupinu -CN, sulfonylovou skupinu,

425 sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PC>3R²2,·

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³ř skupinu -C(O)-R s kup inu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R' je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

426

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰, nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo společně R⁹ a R⁹ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

56. Způsob léčení podle nároku 55, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

57. Způsob léčení podle nároku 56, vyznačující se tím, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

58. Způsob léčení podle nároku 55, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidyl-peptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

59. Způsob léčení podle nároku 50, vyznačuj ící tím, že M je:

427

A kde

B⁵ je vybrán ze skupiny -NH-, -N= a -CH=;

D⁵ je vybrán ze Q⁵ je vybrán ze s tou výhradou, skupiny obsahující skupiny -C= a -N-; že:

když B⁵ je -NH- , Q⁵ je -C= a D⁵ je / když B⁵ je -CH= , Q⁵ je -N- a D⁵ je l_ ^c , a když B⁵ je -N=, 1 D⁵ je ^_N~ a Q⁵ je -c=,

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu —N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C₂-Cs alkenylovou skupinu, C₂-C₅ alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, > · ···9

428 hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

X³ 1θ vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu 11

C(O)R³, skupinu -S(O)₂R³/ skupinu -C(O)-R skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou

99 »«· • 9 9

9 ·

9 9 9 · 99 9999 •99 99 9 • 9 9 9 9

9 0 9 9 9 9

9 9 0 9 9 9 0

99 999 99 99

429 skupinu, nižší alicyklickou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰; nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

60. Způsob léčení podle nároku 59, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

61. Způsob léčení podle nároku 60, vyznačující se tím, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

62. Způsob léčení podle nároku 59, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidyl-peptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

63. Způsob léčení podle nároku 50, vyznačující se tím, že M je -X-R⁵ kde R⁵ je vybrán z:

E

430 • · · kde:

každý G je nezávisle vybrán ze skupiny C, N, O, S a Se a kde ne více než jedno G je 0, S nebo Se a ne více než jedno G je

N;

každý G' je nezávisle vybrán z C a N a kde ne více než dvě G' skupiny jsou N;

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -SO₂R³, skupinu -CO₂R , halogen, skupinu -S(O)R^J, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu -CH2CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)R^1:L, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO₂R^1:L, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, skupinu -N0₂ a nulu, všechny s výjimkou vodíku, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -NO₂ a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, skupinu, alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -N0₂, skupinu -OR , skupinu -SR , perhaloalkylovou skupinu, halogen a nulu, všechny s výjimkou vodíku, kyanoskupiny, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

J je vybrán z vodíku nebo nuly;

X je případně substituovaná spojovací skupina, která spojuje R⁵ s fosforovým atomem prostřednictvím 2 až 4 atomů, arylovou skupinu, skupinu -CN, skupinu -NR⁹ » * 9 « · ·

99 99 99

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9999 9999 9

AQ1 · · · ··♦ · 9 9 · ·· ···· ·· ··« ·« ·· obsahujících 0 až 1 heteroatom vybraný ze skupiny N, 0 a S, s tou výhradou, že když X je močovina nebo karbamát, potom jsou zde 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi R⁵ a fosforovým atomem a kde atom připojený k fosforu je uhlíkový atom a kde X je vybrán ze skupiny obsahující -alkyl(hydroxy)skupinu, -alkynyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy-skupinu, -alkylthioalkylskupinu, -alkylthio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a alkylaminokarbonylamino- skupinu, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X není substituována se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou PC>3R²2;

R² js vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

Rⁿ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

s tou výhradou, že:

1) když G' je N, potom odpovídající A, B, D nebo E je nula ;

2) alespoň jeden z A a B nebo A, B, D a E není vybrán z vodíku nebo nuly;

3) když R⁵ je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomová spojka, případně substituovaná -alkyloxy- skupina nebo případně substituovaná -alkylthio- skupina;

r ·· ·* * ·· «··· • · · ♦ · · ·· * · 4 • » 9 4 4 4 4 9 4

ΛΠΛ · 9 9 9 4 4 4 9 4 4 ♦· ···· ·· ··· 44 94

4) když G je N, potom odpovídající A nebo B není halogen nebo skupina přímo vázaná na G prostřednictvím heteroatomu;

5) když X není -aryl- skupina, potom R⁵ není substituován se dvěma nebo více arylovými skupinami.

64. Způsob léčení podle nároku 63, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

65. Způsob léčení podle nároku 64,vyznačující se tím, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

66. Způsob léčení podle nároku 63, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující xnitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidyl-peptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptorů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

67. Způsob léčení podle nároku 50, vyznačující se

G je vybrán z -O- a -S-;

433

·· • tt • tt tt ·· tt··· • · * tt • · ·· • · • ♦ · • 4 · · • · • · ·* tt·»· ·· ··· ·· ·»

A², L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁴2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovou skupinu, amidinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO₂NR⁴2, skupinu -CN, skupinu S(O)R³, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C3.-C5 alkylovou skupinu, C₂-C₅ alkenylovou skupinu, C2-C5 alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo L² a E² nebo E² a J² společně tvoří annulovanou cyklickou skupinu.

X² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CR²2~, skupinu —CF₂—, skupinu -CR²2O-, skupinu -CR²2S-, skupinu -C (O)-O-, skupinu -C(O)-S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR²2-NR¹⁹- a kde atom připojený na fosfor je uhlíkový atom, s tou výhradou, že X² není substituovaný se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou -PO₃R²2;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán z vodíku a alkylu nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo společně R⁹ a R⁹ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

R¹⁹ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, vodík a skupinu -COR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

68. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

434 ·· · · · · ··· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9999 99 999 99 99

69. Způsob léčení podle nároku 68, vyznačující se tím, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, phenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

70. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že zmíněné činidlo pro sekreci insulinu je vybráno ze skupiny obsahující mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidyl-peptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

71. Způsob léčení podle nároku 46, vyznačující se tím, že se zmíněná kombinace podává orálně.

72. Způsob léčení podle nároku 46, vyznačující se tím, že zmíněná nemoc je charakteristická hyperglykemií.

73. Způsob léčení podle nároku 46, vyznačující se tím, že zmíněnou nemocí je obezita.

74. Způsob léčení podle nároku 46, vyznačující se tím, že se zmíněným savcům podává od 100 mg do asi 2000 mg zmíněného FBPázového inhibitoru a od 3 mg do asi 250 mg zmíněného sulfonylmočovinového antidiabetického činidla.

75. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že se obsahuje farmaceuticky účinné množství insulinu nebo činidla pro sekreci insulinu a farmaceuticky účinného množství FBPázového inhbitoru.

76. Farmaceutický přípravek podle nároku 75, ·· ·· · · · ······ • · · · ···· · · ·

435 φ · · · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ·· vyznačující se tím, že zmíněný insulin nebo činidlo pro sekreci insulinu jsou vybrány ze skupiny obsahující insulin, insulin lispro, insulin aspart a insulin gargline.

77. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství biguanidu a farmaceuticky účinné množství FBPázového inhibitoru.

78. Farmaceutický přípravek podle nároku 77, vyznačující se tím, že zmíněný biguanid je vybrán ze skupiny obsahující metformin, phenformin a buformin.

79. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství alfaglukosidásového inhibitoru a farmaceuticky účinné množství FBPázového inhibitoru.

80. Farmaceutický přípravek podle nároku 79, vyznačující se tím, že zmíněný alfaglukosidásový inhibitor je vybrán ze skupiny obsahující acarbosu, miglitol a voglibosu.

81. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství FBPázového inhibitoru a farmaceuticky účinné množství inhibitoru jaterní produkce glukosy vybraného ze skupiny obsahující inhibitory glykogen fosforylázy, inhibitory glukosa-6-fosfatázy, antagonisty glukagonu, amylinové agonisty a inhibitory oxidace mastných kyselin.

82. Farmaceutický přípravek podle nároku 81, vyznačující se tím, že zmýněným amykinovým agonistou je pramlintid.

• 9 · ·

436

9 9 9

99 9999

83. Farmaceutický přípravek podle nároků 75, 77 nebo 79, vyznačující se tím, že zmíněný FBPázový inhibitor je sloučenina vybraná ze vzorce I a IA:

O R¹⁸ O

R¹Y-P· M R¹⁴-C(O)-(CR¹²R¹³)_n—N P M

YR¹ NR¹⁵R¹⁸

I IA kde sloučeniny vzorce I a IA jsou in vivo nebo in vitro převáděny na M-PO₃ ^2_, který inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) 2OC (0) NR%, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu —C (R²) 2-OC (0) R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (0) OR³, skupinu

C (R²) 2OC(0)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S~Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k NR⁶ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2) _q-C00R³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) 2] q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³, kde q j e 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴, a když Y je nezávisle vybrán z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

437 kde

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1alkenyl, nebo

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu (CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

W a W' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu; nebo

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až

5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 • · · ·

438 • · · ·· heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W'' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu CH(aryl)0H, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu -CH(C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituované s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D'' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupina -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

s tou podmínkou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W' ' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

• · ·· · · ♦ to····· • · · · ♦ · · · · · · to to · · · · · to ·

439 • toto · to to to · · to

e.j · · · · * · · · · · · «·

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu, nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R⁶ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a nižší acylovou skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo jsou R¹² a R¹⁸ společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány nebo R¹² a R¹³jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)2z skupinu -NHR¹⁷ a skupinu -SR¹⁷;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů případně obsahujících jeden heteroatom vybraný z 0, Na S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)_nC(0)-R¹⁴, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁷ a R¹⁷ na N jsou vzájemně spojeny ·· ·· · ♦ · ······ • · · · · · · · · · «

440 • · φ · φ φ ···· ·· ···· *· ··· «φ Φ-» prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, N a S; a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

84. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek obsahuje insulin nebo insulinový analog vybraný ze skupiny obsahující insulin, insulin lispro, insulin aspart a insulin gargline.

85. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek obsahuje biguanid vybraný ze skupiny obsahující metformin, phenformin a buformin.

86. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek obsahuje alfa-glukosidásový inhibitor vybraný ze skupiny obsahující acarbosu, miglitol a voglibosu.

87. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že M je:

kde

Z⁶ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl a halogen;

U⁶ a V⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxyskupinu a acyloxyskupinu, nebo když jsou vzaty

441 dohromady, U⁶ a V⁶ tvoří nižší cyklický kruh obsahující alespoň jeden kyslík;

W⁶ je vybrán ze skupiny obsahující aminoskupinu a nižší alkylaminoskupinu;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

88. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že M je:

kde:

A² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu NHSO₂R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu -CON(R⁴)₂z guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, vodík a perhaloalkylovou skupinu;

E² je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, nižší alkylthioskupinu, nižší perhaloalkylskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷2;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou

442 • · · · · · skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S{O)₂R³, skupinu -C(O)-R skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰ nebo společně obě R⁸ tvoří bidentátní alkyl;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu, a

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, skupinu NR²2 a skupinu -OR²;

a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

89. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, kde:

443 • « « · · «

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C₂-C₅ alkenylovou skupinu, C₂-C₅ alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)R^U, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2;

444 • · » * · · · · 4 ♦ » »♦·> 9 9 9 9 9 ·«· * · · 9 · » » ·« «·*» *» »4· ·* *·

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R^1:L, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodiku jsou případně substituované;

R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰, nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

90. Farmaceutický přípravek podle nároku 87, vyznačující se tím, že M je:

445 ·«· · 9 · ··«» • · fl · · * * · *»· · Λ 9 9 kde

B⁵ je vybrán ze skupiny -NH-, -N= a -CH=;

_4 4D je vybrán ze skupiny obsahující a ;

Q⁵ je vybrán ze skupiny -C= a -N-; s tou výhradou, že:

když B⁵ je -NH- , Q⁵ je -C= a D⁵ je / když B⁵ je -CH= , Q⁵ je -N- a D⁵ je 1 když B⁵ je -N=, 1 D⁵ je ^N a Q⁵ je -c=,

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, Ci-C₅alkylovou skupinu, C₂-Cs alkenylovou skupinu, C₂-Cs alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)R^1;L, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně s Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

446 »«· · · « · · ♦ · ·« «·«· ·· »·· ·» ··

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PO3R²2 ;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)₂R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰; nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

49 ·9 44 9 ······

9 9*4 9 9 94 9 4 ·

447 • · · · * · 4 4 4 · ·· «*·· »· ··· 44 44

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

91. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že M je -X-R⁵, kde R⁵ je vybrán z:

každý G je nezávisle vybrán ze skupiny C, N, 0, S a Se a kde pouze jedno G je 0, S nebo Se a nejvýše jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybrán z C a N a kde ne více než dvě G' skupiny jsou N;

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogen, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu -CH2CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -CÍOJR¹¹, skupinu C(O)SR³, skupinu -S0₂Rⁿ, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu - NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, skupinu -N0₂ a nulu, všechny s výjimkou vodíku, -CN

448 skupiny, perhaloalkylu, skupiny -N0₂ a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu “N0₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen a nulu, všechny s výjimkou vodíku, kyanoskupiny, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

J je vybrán z vodíku nebo nuly;

X je případně substituovaná spojovací skupina, která spojuje R⁵ s fosforovým atomem prostřednictvím 2 až 4 atomů, obsahujících 0 až 1 heteroatom vybraný ze skupiny N, 0 a S, s tou výhradou, že když X je močovina nebo karbamát, potom jsou zde 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R⁵ a fosforovým atomem a kde atom připojený k fosforu je uhlíkový atom a kde X je vybrán ze skupiny obsahující -alkyl(hydroxy)skupinu, -alkynyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy-skupinu, -alkylthioalkylskupinu, -alkylthio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a alkylaminokarbonylamino- skupinu, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X není substituována se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou PO3R²2;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ J® vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

449 každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

s tou výhradou, že:

1) když G' je N, potom odpovídající A, B, D nebo E je nula ;

2) alespoň jeden z A a B nebo A, B, D a E není vybrán z vodíku nebo nuly;

3) když R⁵ je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomová spojka, případně substituovaná -alkyloxy- skupina nebo případně substituovaná -alkylthio- skupina;

4) když G je N, potom odpovídající A nebo B není halogen nebo skupina přímo vázaná na G prostřednictvím heteroatomů;

5) když X není -aryl- skupina, potom R⁵ není substituován se dvěma nebo více arylovými skupinami;

a jejich farnaceuticky přijatelné proléky nebo soli.

92. Farmaceutický přípravek podle nároku 91, vyznačující se tím, že R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxad.iazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,2,4triazinylovou skupinu a 1,3-selenazolylovou skupinu, které všechny obsahují alespoň jeden substituent.

93. Farmaceutický přípravek podle nároku 92

450 vyznačuj ící se t í m, že R⁵ je vybrán z:

·«♦· kde

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogen, C1-C6 alkylovou skupinu, C₂-C₆ alkenylovou skupinu, C₂-C₆ alkynylovou skupinu, C1-C6 perhaloalkylovou skupinu, C1-C6 haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu SR³, skupinu -N₃, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NHAc;

·· »♦ ·· · *· ··»· • · · · ·«·· »· «

451 • · · · ♦ · ··»» ·· ···· ·· ·♦« ·· ··

B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)R^1:L, skupinu C(O)SR³, skupinu -SCfyR¹¹, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu a halogen, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C6 alkylovou skupinu, C2-C6 alkenylovou skupinu, C₂-C6 alkynylovou skupinu, C4-C6 alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu OR³, skupinu -SR³, Ci-Cg perhaloalkylovou skupinu a halogen, všechny s výjimkou vodíku, skupiny CN, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány; a každý R³ je vybrán ze skupiny obsahující Ci-Cě alkylovou skupinu, C6 arylovou skupinu, C3-C6 heteroarylovou skupinu, C3C_g alicyklickou skupinu, C2-C7 heteroalicyklickou skupinu, C₇C10 aralkylovou skupinu, a C4-C9 heteroaralkylovou skupinu;

každý R⁴ a R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a C1-C2 alkylovou skupinu;

X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroaryl- skupinu, alkylkarbonylamino- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu a alkoxykarbonyl- skupinu;

každý R^u je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁴2, skupinu -OH, skupinu -OR³, Οχ-Οβ alkylovou skupinu, Οε arylovou skupinu a C3-C6 heteroarylovou skupinu.

94. Farmaceutický přípravek podle nároku 93, vyznačující se tím, že zmíněný FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce IA a kde R⁵ je:

452

A je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NH₂, skupinu CONH₂, halogen, skupinu -CH3, skupinu -CF₃, -CH₂-halogen skupinu, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu C(O)R^1:l, skupinu -C(O)SR³, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, halogen, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OR³ a skupinu -NR⁹2, a

X je vybrán ze skupiny obsahující -heteroaryl-, alkoxykarbonyl- a -alkylaminokarbonyl- skupinu, všechny případně substituované, a kde

O R¹² R¹⁸ O

II ,_C-_c-_N-p.

R¹³ NR¹³R¹⁶ je vybrána ze skupiny obsahující ch₃

EtOOCr ch₃

HN4-P- kde C* má stereochemii S;

R¹⁸ a R¹⁵ jsou každý nezávisle vybrán z vodíku a methylové skupiny,

99 9 94 ·9·

9 9 99 99 • · 9 9 9 9

453

9 9 94

9 9 9 každý R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, methyl, i-propyl, i-butyl a benzylovou skupinu nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 5 uhlíkových atomů za vzniku cykloalkylové skupiny;

n = 1,

R¹⁴ je-OR¹⁷,

R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³)_n-C (0)-R¹⁴, a

R¹⁷ je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, fenylovou a benzylovou skupinu;

95. Farmaceutický přípravek podle nároku 94, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek obsahuje insulin nebo insulinový analog vybraný ze skupiny obsahující insulin, insulin lispro, insulin aspart a insulin garglin.

96. Farmaceutický přípravek podle nároku 94, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek obsahuje biguanid vybraný ze skupiny obsahující metformin, phenformin a buformin.

97. Farmaceutický přípravek podle nároku 94, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek obsahuje alfa-glukosidásový inhibitor vybřaný ze skupiny obsahující acarbosu, miglitol a voglibosu.

98. Farmaceutický přípravek podle nároku 83, vyznačující se tím, že M je:

·« φφ «φ φ φφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φ φφ φφφφ φφφ kde:

G je vybrán z -O- a -S-;

A², L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁴2, skupinu -NO₂, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovou skupinu, amidinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO₂NR⁴2, skupinu -CN, skupinu S(O)R³, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C2-C5 alkenylovou skupinu, C₂-C₅ alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo L² a E² nebo E² a J² společně tvoří annulovanou cyklickou skupinu.

X² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CR²2-, skupinu —CF₂—, skupinu -CR²2O-, skupinu -CR²2S-, skupinu -C(0)-0-, skupinu -C(O)-S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR²2-NR¹⁹- a kde atom připojený na fosfor je uhlíkový atom, s tou výhradou, že X² není substituovaný se skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou -PC>3R²2 ;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ X vybrán ze skupiny obsahující alkyl, aryl, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán z vodíku a alkylu nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

455

A A A A ·· A A A A » • A A A • A A A AA AA AA A A A A A A A A A A A A A A A A A A 4« A A·· AA AAA AA A A

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo společně R⁹ a R⁹ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR ₂ a skupinu -OR ;

R¹⁹ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, vodík a skupinu -COR², a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a soli.

99. Způsob léčení savců majících diabetes, vyznačující se tím, že se zmíněných savcům podává farmaceuticky účinné množství složky (a) zahrnující alespoň jeden insulin, inulinový analog, biguanid, inhibitor jaterní produkce glukosy nebo inhibitor alfa-glukosidásy a farmaceuticky účinné množství složky (b) zahrnující alespoň jeden FBPázový inhibitor.

100. Způsob léčení podle nároku 99, vyznačující se tím, že zmíněný insulin nebo insulinový analog je vybrán ze skupiny obsahující insulin, insulin lispro, insulin aspart a insulin garglin.

101. Způsob léčení podle nároku 99, vyznačující se tím, že zmíněný biguanid je vybrán ze skupiny obsahující metformin, phenformin a buformin.

102. Způsob léčení podle nároku 99, vyznačující se tím, že zmíněný inhibitor hepatické produkce glukosy je vybrán ze skupiny obsahující inhibitory glykogenfosforylázy, inhibitory glukosa-6fosfatázy, glukagonové antagonisty, amylinové agonisty a inhibitory oxidace mastných kyselin.

456

·*· • · ·· • · ·· • · • ·· 99 9 9 9999 9 * 9 • • • • 9 9 9 • 9 • • • • 9 9 9 9 ·· ·»·· ·· 999 99 99

103. Způsob léčení podle nároku 102, vyznačuj ící se t í m, že zmíněný amylinový agonista je pramlintid.

104. Způsob léčení podle nároku 99, vyznačuj ící se t í m, že zmíněný inhibitor alfa-glukosidás je vybrán ze skupiny obsahující acarbosu, miglitol a voglibosu.

105. Způsob léčení podle nároku 99, vyznačuj ící se t i m, že zmíněný FBPázový inhibitor je sloučenina vzorce I a IA:

O R¹⁸ O

R¹Y-P-—m R¹⁴-C(O)-(CR¹²R^l3)_n—N-P-M

YR¹

I

NR^1SR¹⁸

IA kde sloučeniny vzorce I a IA jsou in vivo nebo in vitro převáděny na M-PO₃ ²“, který inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶, s tou výhradou, že:

když Y je -0-, R¹ připojený k -0- je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou alicyklickou skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, případně substituovanou -arylalkylovou skupinu, skupinu -C (R²) ₂0C (O)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C(R²)2-OC(O)R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu C(R²)₂OC(O)SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-Salkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

když Y je -NR⁶-, R¹ připojený k NR⁶ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -[C(R²) 2] q-COOR³, skupinu C(R⁴)2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR, a skupinu -cykloalkylenCOOR³ , kde q j e 1 nebo 2, když pouze jeden Y je -0-, přičemž -0- není částí cyklické skupiny obsahující druhý Y, druhý Y je skupina

-N(R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -C (0) -R¹⁴, a

457 když Y je nezávisle vybrán z -O- a -NR⁶, R¹ a R¹ jsou společně alkyl-S-S-alkyl- a tvoří cyklickou skupinu, nebo R¹ a R¹ společně tvoří:

kde

a) V je vybrán ze skupiny obsahující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkynyl a 1alkenyl, nebo

V a Z jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, přičemž zmíněná cyklická skupina je kondenzována k arylové skupině v beta a gama poloze k Y připojené k V; nebo

Z je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCC>2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N₃, skupinu -CH₂aryl, skupinu CH(aryl)OH, skupinu -CH(CH=CR²2) OH, skupinu -CH(C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu (CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 nebo 3, nebo

Z a W jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 1 heteroatom, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl; nebo

W a W' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu,

458 heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu; nebo

W a W' jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, případně obsahující 0 až 2 heteroatomy, a V musí být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W' ' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, 1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

Z² je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -CHR²OC (S)OR³, skupinu -CHR²OC (0)SR³, skupinu

CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; nebo

V² a Z² jsou společně spojeny prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 kruhových atomů, případně obsahující 1 heteroatom, a substituované s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxy skupinou připojenou k uhlíkovému atomu, který je tři atomy od skupiny Y připojené k fosforu;

c) Z' je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OH, skupinu OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D'' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, skupina -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,

1-alkenylovou skupinu a 1-alkynylovou skupinu;

• ·

459 ·..· .:.

s tou podmínkou, že:

a) V, Z, W, W' nejsou všechny vodík a V², Z², W², W' ' nejsou všechny vodík;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu, nebo společně R⁴ a R⁴ tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R⁶ j^e vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu a nižší acylovou skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo jsou R¹² a R¹⁸ společně spojeny prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižší aralkylovou skupinu, všechny mohou být případně substituovány nebo R¹² a R¹³ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů uhlíku, za vzniku cyklické skupiny;

každý R¹⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)2, skupinu -NHR¹⁷ a skupinu -SR¹⁷;

R¹⁵ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů případně obsahujících jeden heteroatom vybraný z 0, Na S;

R¹⁶ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -(CR¹²R¹³)_nC(0)-R¹⁴, nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁵ a R¹⁶ jsou společně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný z 0, N a S;

• · · ·

460 každý R¹⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a nižší aralkylovou skupinu nebo R¹⁷ a R¹⁷ na N jsou vzájemně spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, případně obsahujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny 0, N a S;

M zahrnuje:

kde:

A, E a L jsou vybrány ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovou skupinu, perhaloacylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovou skupinu, C2-C5 alkenylovou skupinu, C2-C5 alkynylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu nebo A a L společně tvoří cyklickou skupinu nebo L a E tvoří cyklickou skupinu nebo společně E a J tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

J je vybrán ze skupiny obsahující skupinu -NR⁸2, skupinu N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogen, skupinu -C(O)R^1:L, skupinu -CN, sulfonylovou skupinu, sulfoxidovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alicyklickou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu nebo společně

461 ·· ···· ·· · s Y tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující arylovou, cyklickou alkylovou a heterocyklickou skupinu;

X³ je vybrán ze skupiny obsahující skupinu alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkynyl-, skupinu aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu alkylthioalkyl-, skupinu -alkylthio-, skupinu alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu alicyklickou-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X³ není substituován se skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -PC>3R²2;

Y³ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R^1:L, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všechny s výjimkou vodíku jsou případně substituované;

R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkyl nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

R²⁵ je vybrán ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu a nižší alicyklickou skupinu;

R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, nižší arylovou skupinu, nižší alicyklickou skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰, nebo společně tvoří bidendátní alkylovou skupinu;

·· ·* • · · · fl

462 • ·· ·

R je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu -NH₂, nižší arylovou skupinu a nižší perhaloalkylovou skupinu;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR², a

M je -X-R⁵, kde R⁵ je vybrán z:

každý G je nezávisle vybrán ze skupiny C, N, O, S a Se a kde pouze jedno G je 0, S nebo Se a nejvýše jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybrán z C a N a kde ne více než dvě G' skupiny jsou N;

A je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogen, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH₂NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu C(O)SR³, skupinu -SO₂R^U, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen, skupinu -N0₂ a nulu, všechny s výjimkou vodíku, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -N0₂ a halogenu jsou případně substituovány;

463 ·..· .:. ·....·

E je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -N0₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovou skupinu, halogen a nulu, všechny s výjimkou vodíku, kyanoskupiny, perhaloalkylové skupiny a halogenu jsou případně substituovány;

J je vybrán z vodíku nebo nuly;

X je případně substituovaná spojovací skupina, která spojuje R⁵ s fosforovým atomem prostřednictvím 2 až 4 atomů, obsahujících 0 až 1 heteroatom vybraný ze skupiny N, 0 a S, s tou výhradou, že když X je močovina nebo karbamát, potom jsou zde 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R⁵ a fosforovým atomem a kde atom připojený k fosforu je uhlíkový atom a kde X je vybrán ze skupiny obsahující -alkyl(hydroxy)skupinu, -alkynyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy- skupinu, -alkylthioalkylskupinu, -alkylthio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a alkylaminokarbonylamino- skupinu, všechny případně substituované, s tou výhradou, že X není substituována se skupinou -COOR², skupinou -SO₃H nebo skupinou PO₃R²2;

R² je vybrán z R³ a vodíku;

R³ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alicyklickou skupinu a aralkylovou skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a alkylovou skupinu nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a alicyklickou skupinu nebo R⁹ a R⁹ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu;

464 •· ····

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

s tou výhradou, že:

1) když G' je N, potom odpovídající A, B, D nebo E je nula ;

2) alespoň jeden z A a B nebo A, B, D a E není vybrán z vodíku nebo nuly;

3) když R⁵ je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomová spojka, případně substituovaná -alkyloxy- skupina nebo případně substituovaná -alkylthio- skupina;

4) když G je N, potom odpovídající A nebo B není halogen nebo skupina přímo vázaná na G prostřednictvím heteroatomu;

5) když X není -aryl- skupina, potom R⁵ není substituován se dvěma nebo více arylovými skupinami.

106. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že M je -X⁴-R⁵⁵, přičemž R⁵⁵ j e vybrán z:

J³

Vn-6 J⁸

G² je vybrán ze skupiny C, 0 a S;

G³ a G⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny C, N, O a S; kde a) ne více než jeden z G², G³ a G⁴ je O nebo S; b) když G² je 0 nebo S, ne více než jeden z G³ a G⁴ je N; c) alespoň jeden z G², G³ a G⁴ je C, a d) G², G³ a G⁴ nejsou všechny C;

465

G⁵, G⁶ a G⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny C a N, kde ne více než dva z G⁵, G⁶ a G⁷ jsou N;

J³, J⁴, J⁵, J⁶ a J⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu CO₂R³, halogen, skupinu -S(O)₂NR⁴2, skupinu -S(O)R³, skupinu SO₂R³, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alkylenarylovou skupinu, perhaloalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu alkylen-OH, skupinu -CÍOJR¹¹, skupinu -OR¹¹, skupinu -alkylen-NR⁴2, skupinu -alkylen-CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -N₃, skupinu —N0₂, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NR²¹COR²;

X⁴ je vybrán ze skupiny obsahující:

i) spojovací skupinu mající 2 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -fenyl-, -pyrimidinyl-, pyrazinyl- a -alkynyl-, přičemž všechny mohou být případně substituovány; a ii) spojovací skupinu mající 3 až 4 atomy měřené nejmenším počtem atomů spojujících uhlík aromatického kruhu a fosforový atom a je vybrána ze skupiny obsahující alkylenkarbonylamino-, -alkylenaminokarbonyl-, alkylenoxykarbonyl-, -alkylenoxy- a -alkylenoxyalkylen-, přičemž všechny mohou být případně substituovány;

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

R²⁰ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší R³ a skupinu -C(0)-(nižší R³);

R²¹ je vybrán ze skupiny obsahující vodík a nižší R³;

s tou výhradou, že:

1) když G⁵, G⁶ nebo G⁷ je N, potom odpovídající J⁴, J⁵ nebo

J⁶ je nula;

466

2) když X⁴ je substituovaný furanyl, potom alespoň jeden z J³, J⁴, J⁵ a J⁶ není vodík nebo nula;

3) když X⁴ není substituovaný furanyl, potom alespoň dva z J³, J⁴, J⁵ a J⁶ ve vzorci VII-5 nebo J³, J⁴, J⁵, J^s, J⁷ ve vzorci VII-6 nejsou vodík nebo nula;

4) když G², G³ nebo G⁴ je 0 nebo S, potom odpovídající J³, J⁴ nebo J⁵ je nula;

5) když G³ nebo G⁴ je N, potom odpovídající J⁴ nebo J⁵ není halogen nebo skupina přímo vázaná na G³ nebo G⁴ prostřednictvím heteroatomu;
6) jestliže obě Y skupiny jsou -NR⁶- a R¹ a R¹ nejsou spojeny za vzniku cyklického fosforamidátu, potom alespoň jeden z R¹ je skupina - (CR¹²R¹³)_n-C (0) -R¹⁴;
7) když X⁴ je -alkylenkarbonylamino- nebo alkylenaminokarbonyl-, potom G⁵, G⁶ a G⁷ nejsou všechny C;
8) když X⁴ je -alkenoxyalkylen- a G⁵, G⁶ a G⁷ jsou všechny C, potom ani J⁴ ani J⁶ nemůže být substituován s acylovaným aminem;
9) když R⁵⁵ je substituovaný fenyl, potom J⁴, J⁵ a J⁶ není purinyl, purinylalkylen, deaza-purinyl nebo deazapurinalkylen;
10) R¹ může být vybrán z nižšího alkylu pouze když druhý YR¹ je skupina -NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C (0)-R¹⁴;
11) když R⁵⁵ je substituovaný fenyl a X⁴ je 1,2-ethynyl, potom J⁴ nebo J⁶ není heterocyklická skupina;
12) když X⁴ je 1,2-ethynyl, potom G⁵ nebo G⁷ nemůže být N; a jejich farmaceuticky přijatelné proléky a jejich soli.

107. Farmaceutický přípravek podle nároku 40, vyznačující se tím, že zmíněný FBPázový inhibitor je

467 ·♦ ·· ·* « · · · 9 · · • · · · · • · · · · · • · · 9 9 ·« 9 99 9 99 9

108. Způsob léčení podle nároků 46 nebo 99, vyznačující se tím, že zmíněná složka (a) a zmíněná složka (b) se podávají v rozmezí jedné hodiny.

109. Způsob léčení podle nároku 108, vyznačuj ící se t í m, že zmíněná složka (a) a zmíněná složka (b) se podávají v rozmezí 10 minut.

110. Způsob léčení podle nároků 46 nebo 99, vyznačující se tím, že jedna ze zmíněné složky (a) a zmíněné složky (b) se podává první a druhá ze zmíněné složky (a) a zmíněné složky (b) se podává o 1 až 12 hodin později.

111. Způsob léčení podle nároků 46 nebo 99, vyznačující se tím, že zmíněným savcem je „křehký diabetik.

112. Způsob léčení podle nároků 46 nebo 99, vyznačující se tím, že zmíněný savec má NIDDM.

113. Způsob léčení podle nároků 46 nebo 99, vyznačující se tím, že zmíněný savec má IDDM.

114. Farmaceutický přípravek podle nároku 9,

Φ· «··· ·* 99

9 9 9 9-9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

468 ·..· .

vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) je NN-2211 nebo exendin.