KR20030031952A

KR20030031952A - 당뇨병 치료에 유용한 ＦＢＰａｓｅ 억제제와 항당뇨제의조합물

Info

Publication number: KR20030031952A
Application number: KR10-2003-7000126A
Authority: KR
Inventors: 파울 데. 반포엘예; 마크 디. 에리온; 도시히꼬 후지와라
Original assignee: 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크.; 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-05
Publication date: 2003-04-23
Also published as: CN100396283C; CN1599612A; HUP0301830A2; CA2412142A1; BR0112212A; IL153513A0; NO20030034D0; ZA200300044B; RU2328308C2; AU7327101A; CZ20035A3; NO20030034L; PL365779A1; WO2002003978A2; WO2002003978A3; NZ523227A; AU2001273271B2; JP2004508297A; SK62003A3; HUP0301830A3

Abstract

본 발명은 1종 이상의 FBPase 억제제와 1종 이상의 기타 항당뇨제의 조합 치료법에 관한 것이다.

Description

당뇨병 치료에 유용한 ＦＢＰａｓｅ 억제제와 항당뇨제의 조합물 {A Combination of FBPase Inhibitors and Antidiabetic Agents Useful for the Treatment of Diabetes}

<관련 출원>

본 출원은 "당뇨병 치료에 유용한 FBPase 억제제와 항당뇨제의 조합물"을 제목으로 하는 가출원 일련 번호 제60/216,531호 (2000년 7월 6일 출원)의 이익을 청구하며, 도면을 포함하여 이들의 전문을 본원에서 참고로 인용하였다.

진성 당뇨병 (일반적으로 "당뇨병"이라고도 함)은 오늘날 세계에서 가장 널리 퍼진 질병 중 하나이다. 당뇨병 환자는 두 가지 그룹, 즉 타입 I 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)과 타입 II 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)으로 나뉘어진다.

IDDM 환자는 통상적으로 인슐린 및 인슐린 동족체로 치료된다. 그러나, 이들 환자의 일부 ("불안정형 당뇨병"으로 칭함)는 이들 치료법으로는 잘 치료되지않는다.

NIDDM은 모든 당뇨병의 약 90 %에 달하며, 미국에서만 성인 1,200 내지 1,400 만명으로 추정된다 (인구의 6.6%). NIDDM과 관련된 3가지 주요 대사 이상으로는 (a) 췌장으로부터 손상된 인슐린 분비; (b) 근육 및 지방과 같은 말초 조직에서의 인슐린 내성, 및 (c) 간에서 글루코스의 과다생성 (즉, 간 글루코스 배출)이 있다. 통상적으로 이들 이상은 공복시 과혈당증과 혈장내 글루코스 수치의 과대한 식후 증가 모두를 일으킨다.

당뇨병은 망막변증, 신증 및 신경병증과 같은 미세혈관 질환과 관상동맥심질환과 같은 거대혈관 질환을 포함하는 다양한 장기간 합병증과 연관된다. 동물 모델에 있어서 많은 연구들은 장기간 과혈당증과 공지된 당뇨 합병증 사이의 원인 관계를 제시한다. 다이아베이츠 컨트롤 앤드 컴플리케이션 트라이얼 (Diabetes Control and Complications Trial)(DCCT) 및 스톡홀름 프로스펙티브 스터디 (Stockholm Prospective Study)의 결과는 보다 철저한 혈당 조절로 IDDM이 공지된 당뇨 합병증의 발병 및 진행에 대하여 실질적으로 상당히 적은 위험이 있다는 것을 나타냄으로써 최초로 인간에 있어서의 이들의 관계를 입증하고 있다. 보다 철저한 혈당 조절은 또한 NIDDM 환자에게 유용할 것으로 기대된다.

NIDDM 환자를 치료하는 데 사용되는 현재 치료법은 생활형태의 위험 인자와 제약의 개입 모두를 조절하는 것을 수반한다. NIDDM에 대한 최우선적 치료로는 전형적으로 대다수의 NIDDM 환자들이 과체중 또는 비만 (67%)이기 때문에, 그리고 체중 감소가 인슐린 분비 및(또는) 인슐린 감작성을 개선시키고 정상혈당을 유도할수 있기 때문에 철저하게 조절된 식이 요법 및 운동이 있다. 그러나, 혈액내 글루코스의 정상화는, 치료에 대한 순응도가 낮고 반응이 적기 때문에 이러한 환자의 30% 미만에서 발생한다. 이에 식이 요법만으로 조절되지 않는 과혈당증 환자는 경구 당뇨병 약제 및(또는) 인슐린으로 치료된다.

통상적으로 처방되는 경구용 제제의 4가지 주요 군으로는 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아: 글리부리드, 글리메페리드 및 글리피지드), 비구아니드제 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 인슐린 감작제 (예를 들어, 로지글리타존 및 피오글리타존) 및 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스)가 있다. 인슐린 분비촉진제는 전형적으로 당뇨병에서 관찰되는 췌장에 의한 인슐린 분비에서의 결손을 목표로 한다. 이러한 경우에서 전통적인 제제 뿐 아니라 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드)와 같이 좀더 신규한 제제는 췌장 베타 세포의 아데노신 트리포스페이트(ATP)-의존성 칼륨 채널에 결합하여 췌장으로부터 인슐린 방출을 촉진한다. 다른 인슐린 분비촉진제에는 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1)가 포함되며, 이의 일차 작용 부위가 또한 베타 세포이다. 또한, GLP-1의 반감기를 연장시키는 제제, 즉, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제는 인슐린 분비촉진제로서 평가되고 있다.

비구아니드가 수세기 동안 사용되어 왔다. 이러한 화합물 군의 작용 기작은 아직까지 불명확하지만, 최근에 메트포르민의 글루코스 강하 효과가 간 글루코스 배출의 억제에 크게 기인한다는 것이 확립되었다.

인슐린 감작제는 경구용 제제의 또다른 군이다. 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체(PPAR-감마)는 항당뇨제로 가장 최근에 도입된 군인 인슐린 감작제의 목표가 되는 것으로 나타났다. 이들 약물은 인슐린 분비를 직접적으로 자극하지 않고 인슐린-매개 글루코스 처리 및 간 글루코스 배출의 억제를 향상시키는 것으로 보고되었다.

NIDDM 환자에서 술포닐우레아, 비구아니드 및 인슐린 감작제 치료법에 대한 임상 데이타에서는 최대 치료 투여량에서도 공복시 혈액내 글루코스 수치 및 헤모글로빈 Alc 수치가 장기간의 당뇨 합병증과 관련된 수치 아래로 떨어지지 않는 것으로 나타났다.

전통적인 경구용 제제의 마지막은 알파-글루코시다제의 군이다. 알파-글루코시다제는 위장관에서 복잡한 탄수화물을 소화시켜 단순한 탄수화물을 흡수하게 하는 효소이다. 알파-글루코시다제 억제제는 탄수화물의 빠른 소화를 방지하여, 그 결과 이들의 흡수를 지연시킨다. 이들 억제제는 통상적으로 당뇨병 환자에게서 관찰되는 식후 글루코스 운동을 둔하게 한다.

다수의 실험적 접근은 간에서 글루코스의 과다생성을 목표로 한다. 이러한 군에서 간 글루코스 배출 억제제의 제제에는 (a) 간 글루코겐 저장의 파괴를 방지하는 글리코겐 포스포릴라제 억제제, (b) 글루코스신합성(gluconeogenesis)과 해당작용 모두에서 일어나는 글루코스 방출을 차단하는 글루코스-6-포스파타제 억제제, (c) 간 글루코스 생성에서 글루카곤의 자극 효과를 감소시킴으로써 작용하는 글루카곤 길항제, (d) 글루카곤 분비를 억제함으로써 부분적으로 혈당 조절을 향상시키는 아밀린 아고니스트, 및 (e) 글루코스신합성에서 지방산이 산화되는 자극 효과를감소시키는 지방산 산화 억제제가 포함된다.

영국 다이아베츠 프로스펙티브 스터디로부터의 결과는 인슐린, 술포닐우레아 또는 메트포르민으로 최대한 치료를 받은 환자들이 6 년 간의 연구 기간 동안에 정상 공복시 혈당을 유지시킬 수 없었다는 것을 보여 준다 [U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44:1249-158 (1995)]. 최근에 도입된 인슐린 감각제의 군에 대한 임상적 경험은 이들 약물이 오랜 기간동안 혈당 조절을 유지할 수 있는지의 여부를 평가하기에는 불충분하다. 그러나, 인슐린 감각제는 효과적으로 작용하기 위해 기능성 췌장을 필요로 하며, 그 결과 진행된 당뇨병 치료에서 수치가 제한된다. NIDDM 분야에서는 대안 치료법에 대한 요구가 계속된다.

NIDDM의 특징인 간 글루코스 생성의 증가된 속도는 일차적으로 글루코스신합성의 상향 조절 때문이라고 여겨진다. 문헌[Magnusson et al. J. Clin. Invest 90: 1323-1327 (1992)]. 글루코스신합성은 락테이트, 피루베이트, 알라닌 및 글리세롤과 같은 전구체를 글루코스로 전환시키는 11개의 효소가 요구되는 고도로 조절된 생합성 경로이다. 7개의 효소는 가역반응을 촉매화하고, 글루코스신합성 및 해당작용 모두에 일반적이다. 4개의 효소, 즉, 피루베이트 카르복실라제, 포스페놀피루베이트 카르복시키나제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 및 글루코스-6-포스파타제는 글루코스신합성에서 유일한 반응을 촉진한다. 상기 경로를 통하는 전체 흐름은 해당 방향에서 상응하는 단계를 촉매화하는 효소의 특징적 활성, 및 기질의 사용가능성에 의해 조절된다. 식이성 인자 (예를 들어, 탄수화물, 단백질 및 지방)와 호르몬 (예를 들어, 인슐린, 글루카곤, 글루코코르티코이드 및 에피네프린)은유전자 발현 및 해독후 기작을 통해 글루코스신합성 및 해당작용 경로에서 효소 활성을 동등하게 조절한다.

그루버(Gruber)는 몇몇 뉴클레오시드가 FBPase의 억제를 통하여 전체 동물에 있어서 혈액내 글루코스를 저하시킬 수 있음을 보고하였다. 이들 화합물은 상응하는 모노포스페이트의 포스포릴화를 먼저 수행함으로써 그들의 활성을 나타낸다. 그루버 등의 미국 특허 제5,658,889호및 유럽 특허 제0 427 799 B1호에는 당뇨병을 치료하는 FBPase의 AMP 부위의 억제제로서의 용도가 개시되어 있다. WO 98/39342 (미국 특허 제6,054,587호), WO 98/39343 (미국 특허 제6,110,903호), WO 98/39344 및 WO 00/14095는 당뇨병을 치료하는 FBPase 억제제의 용도를 개시한다.

<발명의 개요>

당뇨병 치료법에 관한 일반적인 요구의 측면에서, 그 이상의 당뇨병 치료가 바람직하다. 본원에서 논의되는 어떠한 참고문헌도 선행 기술로 인정되지 않으며, 모든 문헌에서 그 전문이 참고로 포함된다.

본 발명은 당뇨병, 또는 개선된 혈당 조절 및(또는) 향상된 말초 인슐린 감작성 및(또는) 개선된 인슐린 분비에 반응하는 기타 질환 및 증상을 치료하기 위한 조합 치료법 및 조성물에 관한 것이다. 이 치료법은 하나 이상의 FBPase 억제제 및 하나 이상의 항당뇨제를 함께 또는 다른 시간에 투여하여 목적하는 반응이 얻어질 수 있도록 한다. 임의의 적합한 항당뇨제가 FBPase 억제제와 함께 사용될 수 있더라도, 본 발명에서 사용되는 항당뇨제(들)은 통상적으로 (a) 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아, 비술포닐우레아, GLP-1 수용체 아고니스트, DPP-IV억제제 또는 인슐린 분비를 촉진하는 것으로 알려진 기타 제제), (b) 인슐린 또는 인슐린 동족체, (c) 인슐린 감작제 (예를 들어, 로지글리타존 및 피오글리타존), (d) 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), (e) 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스), (f) 글리코겐 포스포릴라제 억제제, (g) 글루코스-6-포스파타제 억제제, (h) 글루카곤 길항제, (i) 아밀린 아고니스트, 또는 (j) 지방산 산화 억제제에서 하나 이상 선택된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 FBPase 억제제와 하나 이상의 상기 항당뇨제의 조합은 FBPase 억제제 부재하에 항당뇨제의 투여량을 감소시키는 글루코스에 대해 관찰되는 것 이상으로 간 글루코스 배출을 감소시킨다. 또한, 조합 치료법은 제제 중 하나만을 사용한 경우 관찰되는 것 이상으로 인슐린 감작성 및(또는) 인슐린 분비를 향상시킬 뿐 아니라, 탄수화물 및(또는) 지질 (예를 들어, 지방) 및(또는) 단백질 기작에 이로운 영향을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 조합 치료법은 다른 치료법 중 하나만을 사용할 때 관찰되는 것과 유사한 효과를 상당히 낮은 투여량에서 달성한다. 이러한 현상은 예를 들어, 가능한 부작용이 상기 치료법과 관련되는 경우에 특히 이로울 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 조합은 FBPase 억제제 치료법과 관련된 가능한 특정 부작용을 감소시키는데 유용하다. 유사하게, 본 발명의 조합은 고인슐린혈증, 저혈당증, 체증 증가, 위장 장애, 간 이상 및 심혈관 부작용과 같은 기타 항당뇨제와 관련된 가능한 특정 부작용을 감소시킬 수 있다.

FBPase 억제제 없이 항당뇨제를 사용하는 치료법과 관련된 반응 속도와 비교하면, 본 발명의 조합은 일차 반응 속도를 향상시키는 능력을 갖는다. 또한, 본 발명의 조합은 이차 실패의 발생을 감소시키거나 지연시키거나 예방하는 능력을 갖는다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 FBPase 억제제의 제약상 유효량과 하나 이상의 다른 항당뇨제의 제약상 유효량을 함유하는 조성물을 동물에게 투여함으로써 당뇨병을 앓는 동물을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 한가지 이상의 당뇨병 증상을 치료하거나, 개선시키거나 예방하는데 유용하다. 당뇨병을 앓는 동물을 치료하는 방법 및 조성물 외에, 비만, 고혈압, 손상된 글루코스 내성, 임신성 당뇨병 및 다낭성 난소 증후군을 포함하는 인슐린 내성을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 증후군 X, 신 질환 또는 췌장염을 앓는 개체는 조합 치료법의 특정 실시양태로 효과적으로 치료가능하다. 특히 바람직한 조합은 이러한 유용한 용도 뿐 아니라 높은 효능 및 낮은 독성을 갖는다.

<정의>

본 발명에 따라서, 그리고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 용어들은 달리 부가하여 나타내지 않는 한 하기의 의미로 정의된다.

용어 "당뇨병"에는 NIDDM 및 IDDM이 포함된다.

용어 "불안정형 당뇨환자"에는 저혈당증과 과혈당증 사이에서 빈번하게 극도로 변동하는 것을 특징으로 하는, 혈당 불안정성과 관련된 인슐린-의존성 진성 당뇨병을 앓는 환자를 말한다.

본원의 화학식 II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, X, XA, VII-1, VII-1-A, VII-2 및 VII-2-A에서 사용되는 X, X², X³및 X⁴기의 명명은 인에 부착된 기에서 시작하고, 헤테로방향족 또는 방향족 고리에 부착된 기에서 끝난다. 예를 들어, X가 화학식 V-1에서 알킬아미노인 경우, 다음과 같은 구조를 의미하는 것이다:

P(O)(YR¹)₂-알크-NR-(헤테로방향족 고리)

마찬가지로, 헤테로방향족 또는 방향족 고리의 A, B, D, E, L, J, A", B", D", E", A², L², E², J², J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷및 Y³기 및 다른 치환기들은 헤테로방향족 또는 방향족 고리에 부착된 기로 말단을 이루는 것으로 기술되어 있다. 일반적으로, 치환기들은 이 용어가 결합점에서 기들로 말단을 이룬다는 것을 일컫는다.

용어 "아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자 및 공액된 pi 전자 시스템을 가지는 한 개 이상의 고리를 가지는 방향족 기를 말한다. 용어 아릴에는 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 비아릴 기가 포함되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기에는 예를 들어, 페닐 및 푸란-2,5-디일이 포함된다.

"카르보시클릭 아릴" 기는 방향족 고리 상의 고리 원자가 탄소 원자인 기이다. 카르보시클릭 아릴 기는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 기 및 임의로 치환된 나프틸기와 같은 폴리시클릭 또는 융합된 화합물을 포함한다.

"헤테로시클릭 아릴" 또는 "헤테로아릴" 기는 방향족 고리 중에 고리 원자로서 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지고, 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 기이다. 적합한 헤테로 원자는 예를 들어, 산소, 황, 질소 및 셀레늄을 포함한다. 적합한 헤테로아릴 기는 예를 들어, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함하며, 모두 임의로 치환된다.

용어 "환" 또는 "환식"은 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 기에 추가의 시클릭 잔기가 형성되는 것을 말한다. 새롭게 형성된 고리는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 포화 또는 불포화일 수 있으며, 0 내지 3 개가 N, O 및 S의 군으로부터 선택되는 헤테로 원자일 수 있는 2 내지 9 개의 새로운 원자를 포함한다. 환은 새롭게 형성된 고리의 일부로서 X 기로부터 원자를 도입할 수 있다. 예를 들어, "L²와 E²는 함께 환식 시클릭 기를 형성한다"는 어구는 하기식 XA를 포함한다:

용어 "비아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 아릴기를 나타내며, 융합된 고리 계와 다른 아릴 기로 치환된 아릴 기 모두를 포함한다. 이러한 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 비아릴 기는 예를 들어, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.

용어 "알리시클릭"은 지방족 및 시클릭 기의 특성을 조합한 기를 의미한다. 그러한 시클릭 기는 방향족, 시클로알킬 및 브릿지된 시클로알킬 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클릭 기는 헤테로사이클을 포함한다. 시클로헥세닐에틸 및 시클로헥실에틸은 적합한 알리시클릭 기의 예이다. 이러한 기는 임의로 치환될 수 있다.

용어 "임의로 치환되는"은 0 내지 4 개의 치환기로 치환되는 기를 포함하며, 이들 치환기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 알리시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알킬옥시, 아지도, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복실, -카르복스아미도, 니트로, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 포스포노, 술포닐, -카르복스아미도알킬아릴, -카르복스아미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시-, 아미노카르복스아미도알킬-, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬 및 아릴알킬옥시알킬로부터 선택된다.

용어 "치환된"은 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 기를 포함하며, 이들 치환기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 알리시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알킬옥시, 아지도, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시에스테르, 카르복실, -카르복스아미도, 니트로, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 포스포노, 술포닐, -카르복스아미도알킬아릴, -카르복스아미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시-, 아미노카르복스아미도알킬-, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬 및 아릴알킬옥시알킬로부터 선택된다. "치환 아릴" 및 "치환 헤테로아릴"은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기를 말한다. 바람직하게는, 이러한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬, 할로, 히드록시 및 아미노로부터 선택된다. R⁵기 또는 R⁵⁵기를 기재할 때 "치환된"은 환을 포함하지 않는다.

용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다. 적합한 아르알킬 기는 벤질, 피콜릴 등을 포함하며, 임의로 치환될 수 있다. 용어 "-아르알킬-"은 -아릴-알킬렌-의 2가 기를 말한다.

용어 "-알킬아릴-"은 "알크"가 알킬렌 기인 -알크-아릴- 기를 말한다. "저급 -알킬아릴-"은 알킬렌이 저급 알킬렌인 기를 말한다.

유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 본원에 언급된 용어 "저급"은 각각 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 그리고 유리하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 정의한다. 상기 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.

용어 "아릴아미노" (a) 및 "아르알킬아미노" (b)는 각각 (a)에서 R은 아릴이고, R'은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, (b)에서 R은 아르알킬이고, R'은수소, 아르알킬, 아릴 또는 알킬인 -NRR' 기를 말한다.

용어 "아실"은 R이 알킬 또는 아릴인 -C(O)R을 말한다.

용어 "카르복시"은 -C(O)OH를 말한다.

용어 "카르복시 에스테르"는 R이 모두 임의로 치환되는 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭인 -C(O)OR을 말한다.

용어 "옥소"는 알킬 기 중의 =O를 말한다.

용어 "아미노"는 R 및 R'이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되며, H를 제외한 모두가 임의로 치환되고, R 및 R'이 시클릭 고리 계를 형성할 수 있는 -NRR'를 말한다.

용어 "카르보닐아미노" 및 "-카르보닐아미노-"는 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 RCONR- 및 -CONR-을 말한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 및 -I를 말한다.

용어 "-알킬아미노알킬카르복시-"는 "알크"가 알킬렌기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알킬-NR-알크-C(O)-O- 기를 말한다.

용어 "-알킬아미노카르보닐-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알크-NR-C(O)- 기를 말한다.

용어 "-옥시알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기인 -O-알크- 기를 말한다.

용어 "-옥시알킬아미노-"는 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 알킬인 -O-알크-NR-을 말한다. 따라서, "-옥시알킬아미노-"는 "옥시알킬렌아미노"와 동의어이다.

용어 "-알킬카르복시알킬-"은 각각의 알크가 독립적으로 알킬렌기인 -알크-C(O)-O-알크 기를 말한다.

용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 포화 지방족 기를 말한다. 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알킬 기는 예를 들어, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유하는 기 (예를 들어, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필)를 포함한다.

용어 "시클릭 알킬" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 포함하는 시클릭인 알킬 기를 말한다. 적합한 시클릭 기는 노르보르닐 및 시클로프로필을 포함한다. 이러한 기들은 치환될 수 있다.

용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릭 알킬"은 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 10 개의 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6 개의 원자의 시클릭 기를 말한다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 고리에서 질소 원자를 통하여 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 적합한 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노에틸 및 피리딜을 포함한다.

용어 "포스포노"는 R이 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되는 -PO₃R₂를 말한다.

용어 "술포닐"은 R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되는 -S(O)₂OR을 말한다.

용어 "알케닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 불포화 기를 말한다. 알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 기는 알릴을 포함한다. "1-알케닐"은 이중 결합이 첫번째와 두번째 탄소 원자 사이에 존재하는 알케닐 기를 말한다. 1-알케닐 기가 다른 기에 결합되는 경우, 예를 들어, W 치환기가 시클릭 포스프(오르아미드)에이트에 결합된 경우, 이는 첫번째 탄소에 결합되어 있는 것이다.

용어 "알키닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 불포화 기를 말한다. 알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알키닐 기는 에티닐을 포함한다. "1-알키닐"은 삼중 결합이 첫번째와 두번째 탄소 원자 사이에 존재하는 알키닐 기를 말한다. 1-알키닐 기가 다른 기에 결합되는 경우, 예를 들어 W 치환기가 시클릭 포스프(오르아미드)에이트에 결합되는 경우, 이는 첫번째 탄소에 결합되어 있는 것이다.

용어 "알킬렌"은 2 가 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 지방족 기를 말한다.

용어 "-시클로알킬렌-COOR³"는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 1 개의 헤테로 원자가 있는, 고리에서 4 또는 6 개의 원자를 포함하는 2 가 시클릭 알킬 기 또는 헤테로시클릭 기를 말한다. 시클릭 알킬 또는 헤테로시클릭 기는 -COOR³로 치환된다.

용어 "아실옥시"는 R이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 알리시클릭인 -O-C(O)R의 에스테르 기를 말한다.

용어 "아미노알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되는 NR₂-알크 기를 말한다.

용어 "-알킬(히드록시)-"는 알킬 쇄에서 -OH가 밖으로 나온 것을 말한다. 이 용어가 X 기를 기재하는데 사용되는 경우, -OH는 인 원자에 대하여 α 위치에 있다.

용어 "알킬아미노알킬-"은 "알크"가 알킬렌이고, R이 H 또는 저급 알킬인 알킬-NR-알크- 기를 말한다. "저급 알킬아미노알킬-"은 알킬 및 알킬렌기가 저급 알킬 및 저급 알킬렌인 기를 말한다.

용어 "아릴아미노알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭인 아릴-NR-알크- 기를 말한다. "저급 아릴아미노알킬-"에 있어서, 알킬렌 기는 저급 알킬렌이다.

용어 "알킬아미노아릴-"은 "아릴"이 2가 기이고, R이 H, 알킬, 아르알킬 또는 알리시클릭인 알킬-NR-아릴- 기를 말한다. "저급 알킬아미노아릴-"에 있어서, 알킬 기는 저급 알킬이다.

용어 "알킬옥시아릴-"은 알킬옥시 기로 치환된 아릴 기를 말한다. "저급 알킬옥시아릴-"에 있어서, 알킬 기는 저급 알킬이다.

용어 "아릴옥시알킬-"은 아릴옥시 기로 치환된 알킬렌 기를 말한다.

용어 "아르알킬옥시알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기인 아릴-알크-O-알크 기를 말한다. "저급 아르알킬옥시알킬-"은 알킬렌 기가 저급 알킬렌인 기를 말한다.

용어 "-알콕시-" 또는 "-알킬옥시-"는 "알크"가 알킬렌 기인 -알크-O- 기를 말한다. 용어 "알콕시-"는 알킬-O- 기를 말한다.

용어 "-알콕시알킬-" 또는 "-알킬옥시알킬-"은 각각의 "알크"가 독립적으로 선택된 알킬렌 기인 -알크-O-알크- 기를 말한다. "저급 -알콕시알킬-"에 있어서, 각각의 알킬렌은 저급 알킬렌이다.

용어 "알킬티오-" 및 "-알킬티오-"는 "알크"가 알킬렌 기일 때 각각 알킬-S- 및 -알크-S- 기를 말한다.

용어 "-알킬티오알킬-"은 각각의 "알크"가 독립적으로 선택된 알킬렌 기인 -알크-S-알크- 기를 말한다. "저급 -알킬티오알킬-"에 있어서, 각각의 알킬렌은 저급 알킬렌이다.

용어 "알콕시카르보닐옥시-"는 알킬-O-C(O)-O-를 말한다.

용어 "아릴옥시카르보닐옥시-"는 아릴-O-C(O)-O-를 말한다.

용어 "알킬티오카르보닐옥시-"는 알킬-S-C(O)-O-를 말한다.

용어 "-알콕시카르보닐아미노-"는 "알크"가 알킬렌이고, R¹이 -H, 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되는 -알크-O-C(O)-NR¹-을 말한다.

용어 "-알킬아미노카르보닐아미노-"는 "알크"가 알킬렌이고, 각각의 R¹이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되는 -알크-NR¹-C(O)-NR¹-을 말한다.

용어 "아미도" 또는 "카르복스아미도"는 R 및 R¹이 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되는 NR₂-C(O)- 및 RC(O)-NR¹-을 말한다. 용어는 우레아, -NR-C(O)-NR-을 포함하지 않는다.

용어 "카르복스아미도알킬아릴" 및 "-카르복스아미도아릴"은 "아르"가 아릴이고, "알크"가 알킬렌이며, R¹이 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되는 아릴-알크-NR¹-C(O)- 및 아르-NR¹-C(O)-를 말한다.

용어 "-알킬카르복스아미도-" 또는 "-알킬카르보닐아미노-"는 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알크-C(O)N(R)- 기를 말한다.

용어 "아미노카르복스아미도알킬-"은 R이 알킬 기 또는 H이고, "알크"가 알킬렌 기인 NR₂-C(O)-N(R)-알크-기를 말한다. "저급 아미노카르복스아미도알킬-"은 "알크"가 저급 알킬렌인 기를 말한다.

용어 "티오카르보네이트"는 쇄 또는 시클릭 기 중에서 -O-C(S)-O-를 말한다.

용어 "히드록시알킬"은 한 개의 -OH로 치환된 알킬 기를 말한다.

용어 "할로알킬"은 I, Cl, Br 및 F 군으로부터 선택되는 한 개의 할로로 치환된 알킬 기를 말한다.

용어 "시아노"는 -C≡N을 말한다.

용어 "니트로"는 -NO₂를 말한다.

용어 "아실알킬"은 "알크"가 알킬렌인 알킬-C(O)-알크-를 말한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

X, X², X³또는 X⁴에 대해 사용되는 경우, 용어 "-1,1-디할로알킬-"은 1 위치의 할로겐이 인 원자에 대하여 α로 결합된 X, X², X³또는 X⁴기를 말한다.

용어 "퍼할로"는 모든 C-H 결합이 지방족 또는 아릴 기 상에 C-할로 결합으로 치환될 수 있는 기를 말한다. 적합한 퍼할로알킬 기는 예를 들어, -CF₃및 -CFCl₂를 포함한다.

용어 "구아니디노"는 R 기가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 알리시클릭의 군으로부터 선택되고, -H를 제외한 모두가 임의로 치환되는 -N=C(NR₂)₂뿐 아니라 -NR-C(NR)-NR₂모두를 말한다.

용어 "아미디노"는 R 기가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 알리시클릭으로부터 선택되고, -H를 제외한 모두가 임의로 치환되는 -C(NR)-NR₂를 말한다.

용어 "2-티아졸릴-" 또는 "2-옥사졸릴-" 또는 "2-셀레노졸릴"은 X, X², X³또는 X⁴기가 헤테로사이클의 2-위치에 결합되는 상응하는 염기를 말한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 및 유기 또는 무기 산 또는염기의 조합물로부터 유도된 화학식 I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-1-A, VII-2, VII-2-A, X 또는 XA의 화합물의 염 및 그의 프로드럭을 포함한다. 적합한 산은 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 말레산을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "프로드럭"은 생물계에 투여될 때, 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응 또는 이들 모든 반응에서 "약물" 물질 (생리학적으로 활성 화합물)을 생성하는 임의의 화합물을 말한다. 표준 프로드럭은 생체내에서 분해되는, FBPase 억제제와 연관된 관능기, 예를 들어, HO-, HS-, HOOC-, R₂N-에 결합된 기를 사용하여 형성된다. 이들 기에 대한 프로드럭은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 경구 생체이용률 또는 약물의 제형화, 전달 또는 활성에 이로운 기타 특성을 향상시키는데 종종 사용된다. 표준 프로드럭은 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 뿐 아니라 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르 (결합된 기는 아실기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 술페이트임)인 카르복실레이트 에스테르이나 이에 제한되지 않는다. 또한, 포스폰산의 표준 프로드럭이 포함되며, 화학식 I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-1-A, VII-2, VII-2-A, X 및 XA에서 R¹으로 나타낼 수 있다. 제시된 기들은 예시용이며, 철저하게 규명해 내지는 않았으며, 당업계에 숙련자들은 기타의 공지된 다양한 프로드럭을 제조할 수 있다. 화학식 I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-1-A, VII-2, VII-2-A, X 및 XA의 화합물의 상기 프로드럭은 본 발명의 범위 이내에 있다. 프로드럭은 몇몇 형태를 화학적으로 변형시켜 생물학적으로 활성인 화합물을 제조한다. 일부 경우에 있어서, 프로드럭은 약물 그 자체 보다는 통상적으로 생물학적 활성이 적고, 향상된 경구 생체이용률, 약물동력학적 반감기 등을 통하여 효능 및 안정성을 개선시킨다.

본원에서 사용된 용어 "프로드럭 에스테르"는 하기의 기 및 이러한 기들의 조합이나 이에 제한되지 않는다:

[1] 아실옥시알킬 에스테르는 문헌[Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)]에서 잘 기술되어 있고, 하기 화학식 A로 표현된다.

식 중, R, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 알리시클릭 (WO 90/08155 및 WO 90/10636 참조)이다.

[2] 다른 아실옥시알킬 에스테르는 알리시클릭 고리가 하기 화학식 B에서 나타낸 바와 같이 형성되는 것이 가능하다. 이러한 에스테르는 탈에스테르화로 시작하여 이어서 일련의 제거 반응의 선결된 순서를 통하여 세포 내에 인-함유 뉴클레오티드를 생성하는 것으로 보인다 (예를 들어, 문헌[Freed et al., Biochem. Pharm. 38:3193-3198 (1989)]).

식 중, R은 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬 또는 알리시클릭이다.

[3] 화학식 A에서 나타낸 바와 같이 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르로 공지된 이러한 이중 에스테르의 다른 종류 (여기서, R은 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 및 아릴아미노이고, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 및 알리시클릭임)는 β-락탐 항생제의 영역으로 연구되어 왔다 [Tatsuo Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499]. 보다 최근에는 캐시(Cathy, M. S) 등 [AAPS Western Regional Meeting, April, 1997의 요약]은 (9-[(R)-2-포스포노메톡시]프로필)아데닌 (PMPA) 상의 이러한 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르 프로드럭은 개에게서 30% 이하의 생체이용률을 가진다는 것을 보였다.

[4] 또한, 아릴 에스테르는 포스포네이트 프로드럭으로 사용되어 왔다 (예를 들어, 문헌[Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38:1372, 1995]). 페닐 뿐 아니라 단일 및 다중-치환 페닐 프로에스테르는 동물과 인간에서 수행된 연구에서 모 포스폰산을생성한다 (화학식 C). Y가 포스페이트에 대하여 오르토 위치의 카르복실 에스테르인 다른 접근이 기술되어 있다 [Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996)].

식 중, Y는 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노 또는 알리시클릭이다.

[5] 또한, 벤질 에스테르는 모 포스폰산을 생성한다고 개시되어 있다. 일부 경우에 있어서, 파라-위치의 치환기를 사용하여 가수분해를 가속시킬 수 있다. 4-아실옥시 또는 4-알킬옥시 기가 있는 벤질 동족체 [화학식 D, X=H, OR 또는 O(CO)R 또는 O(CO)OR]는 효소, 예를 들어 옥시다제, 에스테라제 등의 작용을 통하여 보다 쉽게 4-히드록시 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 종류의 프로드럭의 예는 문헌 [Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook et al. WO 91/19721]에 개시되어 있다.

식 중, X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 히드록시, 시아노, 니트로, 퍼할로알킬, 할로 또는 알킬옥시카르보닐이며,

R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐 및 알리시클릭이다.

[6] 티오-함유 포스포네이트 프로에스테르는 간세포에 FBPase 억제제를 전달시키는 데 유용한 것으로 개시되어 있다. 이러한 프로에스테르는 하기 화학식 E에서 나타낸 바와 같이 보호된 티오에틸 잔기를 함유한다. 포스포네이트의 산소 중 1 개 이상이 에스테르화될 수 있다. 탈에스테르화를 일으키는 기작이 유리 티올레이트의 생성을 필요로 하기 때문에, 다양한 티올 보호기가 가능하다. 예를 들어, 디술피드는 리덕타제-매개된 방법으로 환원된다 [Puech et al., Antiviral Res., 22; 155-174 (1993)]. 또한, 티오에스테르는 에스테라제-매개 가수분해 후 유리 티오레이트를 발생시킬 수 있다 [Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39:4958 (1996)]. 또한, 시클릭 동족체가 가능하며, 단리된 래트 간세포에 포스포네이트를 방출시키는 것으로 알려졌다. 하기에 나타낸 시클릭 디술피드는 앞서 기술되지 않았으며, 신규한 것이다.

식 중, Z는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 알킬티오이다.

적합한 프로드럭의 다른 실시예는 빌러(Biller) 및 마그닌(Magnin) (미국 특허 제5,157,027호); 세라피노우스카(Serafinowska) 등 [J. Med. Chem. 38, 1372(1995)]; 스타레트(Starrett) 등 [J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)]; 마틴(Martin) 등 [J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987)]; 알렉산더(Alexander) 등 [Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)]; 유럽 특허 출원 공보 제0 632 048 A1호에 예시된 프로에스테르 종류를 포함한다. 기술된 몇몇 구조적 종류가 임의로 치환되며, 오메가 위치에서 결합된 융합 락톤 (화학식 E-1 및 E-2), 하기와 같이 인 산소에 메틸렌을 통하여 결합된 임의로 치환되는 2-옥소-1,3-디옥솔렌 (화학식 E-3)을 포함한다:

3-프탈리딜

2-옥소테트라히드로푸란-5-일

2-옥소-4,5-디데히드로-1,3-디옥솔란메틸

식 중, R은 -H, 알킬, 시클로알킬 또는 알리시클릭이며,

Y는 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 알리시클릭 또는 알콕시카르보닐이다.

화학식 E-3의 프로드럭은 "임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함)"의 예이다.

[7] 또한, 프로필 포스포네이트 프로에스테르는 간세포로 FBPase 억제제를 전달시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 프로에스테르는 화학식 F에서 나타낸 바와 같이 프로필 기의 3 위치에서 히드록실 및 히드록실 기 유도체를 함유할 수 있다. R 및 X 기는 화학식 F에서 나타낸 바와 같이 시클릭 고리 계를 형성할 수 있다. 포스포네이트의 산소 중 1 개 이상은 에스테르화될 수 있다.

식 중, R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고,

X는 수소, 알킬카르보닐옥시 또는 알킬옥시카르보닐옥시이며,

Y는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로겐, 수소, 히드록시, 아실옥시 또는 아미노이다.

[8] 포스포르아미데이트 유도체는 하기 화학식 G 및 H에서 나타낸 바와 같이 포스페이트 프로드럭 (예를 들어, 문헌[McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42: 393] 및 본원에서 인용된 참고 문헌) 및 포스포네이트 프로드럭 [Bischofberger, et al., U.S. 5,798,340 및 본원에서 인용된 참고 문헌]으로 개발되었다.

또한, 시클릭 포스포르아미데이트는 비-시클릭 포스포르아미데이트와 비교하여 아주 높은 안정성을 가지기 때문에 포스포네이트 프로드럭으로 연구되어 왔다 (예를 들어, 문헌[Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37:1857]).

다른 유형의 뉴클레오티드 프로드럭은 하기 화학식 J에서 나타낸 바와 같이 S-아실-2-티오에틸 에스테르와 포스포르아미데이트의 조합으로 보고되어 왔다 [Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981].

다른 프로드럭은 예를 들어, 문헌[McGuigan et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 3:1207-1210 (1993)]에 개시된 바와 같은 비스(트리클로로에틸)에스테르, 및 문헌[Meier, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett,. 7:99-104 (1997)]에서 개시된 페닐과 벤질 결합된 뉴클레오티드 에스테르와 같은 치환 에틸로 문헌에 보고되어 있다.

구조식은 R⁶=R⁶, V=W, W'=H이고, V와 W는 둘다 점선 위 또는 점선 아래에 있을 때, 인-산소 이중 결합을 통하여 대칭을 이루는 평면을 가진다. 상기 구조는 R⁶=R⁶, V=W, W'=H이고, V와 W가 하나는 점선 위 다른 하나는 점선 아래에서 서로 평면을 마주보고 있을 때, 인 산소 이중 결합을 통하는 대칭 중심 또는 대칭 축을 갖는다. -NR⁶각각이 -O-로 치환되는 구조식과 동일하다.

"시스-입체화학"은 시클릭 포스포르아미데이트에서의 인 위치의 입체 화학을 설명하는데 사용되는 경우, V 또는 W가 인-산소 이중 결합에 대해 트랜스인 배열을 가리킨다.

용어 "시클릭 1',3'-프로판 에스테르", "시클릭 1,3-프로판 에스테르", "시클릭 1',3'-프로파닐 에스테르" 및 "시클릭 1,3-프로파닐 에스테르"는를 말한다.

어구 "V²와 Z²는 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고 상기 시클릭기는 인에 결합된 2개의 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환됨"은 하기 구조를 포함한다.

상기 (좌측)에 나타낸 구조식은 5원 시클릭 기를 형성하는 3개의 추가 탄소 원자를 가진다. 상기 시클릭 기는 산화될 열거된 치환기를 가져야만 한다.

어구 "V와 Z는 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 기를 형성함"은 하기 구조를 포함한다.

어구 "V와 W는 함께 3개의 추가 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환되는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3개 원자 만큼 떨어진 상기 탄소 원자 중 한 개에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시 및 아릴옥시카르보닐옥시로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환됨"은 하기 구조를 포함한다.

상기 구조는 새로운 6-원 고리 상에 Y로부터 3개의 탄소 원자가 있는 아실옥시 치환기 및 임의의 치환기 -CH₃를 가진다. 하기 위치에 각각 1개 이상의 수소를 가져야 한다: Z에 결합된 탄소, "3"으로 표시된 탄소에 대해 알파 탄소 양쪽, 및 상기 "OC(O)CH₃"에 결합된 탄소.

어구 "W와 W"은 함께 2 내지 5개의 추가 원자를 통하여 결합되어, 0 내지 2 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환 아릴,헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야만 함"는 하기 구조를 포함한다.

상기 구조는 V=아릴이고, W 및 W'에 대하여 스피로-융합된 시클로프로필기를 가진다.

용어 "시클릭 포스프(오르아미드)에이트"는 하기 구조를 말한다.

식 중, Y는 독립적으로, -O- 또는 -NR⁶-이다. V에 결합된 탄소는 C-H 결합을 가져야 한다. Z에 결합된 탄소는 또한 C-H 결합을 가져야 한다.

용어 "포스프(오르아미드)에이트"는 시클릭 형태를 포함하는 화학식 -PO(YR')(YR')의 화합물 (여기서, Y는 독립적으로 -O- 또는 -NR⁶-임)인 포스포네이트 및 포스포르아미데이트를 말한다.

용어 "증강"은 특정 능력을 증가시키거나 개선시키는 것을 말한다.

용어 "증강된 경구 생체이용률"은 소화관으로부터 모 약물 또는 프로드럭 (본 발명의 것이 아님)의 투여량의 흡수가 50% 이상으로 증가된 것을 말한다. 보다 바람직하게는 100% 이상이다. 경구 생체이용률의 측정은 통상적으로 전신 투여에따른 측정과 비교하여 경구 투여에 따른 혈액, 조직 또는 뇨에서의 프로드럭, 약물 또는 약물 대사물질을 측정하는 것을 말한다.

용어 "모 약물"은 동일하게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달시키는 임의의 화합물을 말한다. 모 약물의 형태는 P(O)(OH)₂-X-M 및 표준 프로드럭, 예를 들어 에스테르이다.

용어 "약물 대사물질"은 생물학적으로 활성 약물을 포함할 수 있는, 모 약물로부터 생체내 또는 시험관내에서 생산되는 임의의 화합물을 말한다.

용어 "약물동력학적 반감기"는 약물 또는 프로드럭의 투여 후 측정되는 약물학적 반응의 절반이 감소되는 것을 측정한 시간을 말한다. 약물동력학적 반감기는 바람직하게는 반감기가 50% 이상으로 증가될 때 증강된다.

용어 "약물운동학적 반감기"는 약물 또는 프로드럭 투여 후 혈장내 또는 조직내의 약물 농도의 절반이 감소되는 것을 측정한 시간을 말한다.

용어 "혈당 조절"은 식후 및(또는) 공복시 혈액내 글루코스 수치를 낮추거나, 헤모글로빈 A1c 농도를 감소시키거나, 당뇨를 개선시키거나, 간 글루코스 배출을 감소시키거나, 전신 글루코스 처리 또는 글루코스 항상성을 평가하는데 유용한 임의의 기타 표준 파라미터를 향상시키는 것을 말한다.

용어 "치료학적 지수"는 사망, 독성을 나타내는 마커의 발현 및(또는) 약물학적 부작용과 같은 원하지 않는 반응을 생산하는 투여량에 대하여 치료학적으로 유용한 반응을 나타내는 약물 또는 프로드럭 투여량의 비율을 말한다.

용어 "생물학적으로 활성인 약물 또는 약제"는 생물학적 효과를 생성하는 화학적 물질을 말한다. 이에, 활성 약물 또는 약제는 P(O)(OH)₂-X-M으로서 생물학적으로 활성인 화합물을 포함한다.

용어 "치료학적 유효량"은 질환 또는 증상을 치료하는 데 유리한 효과를 갖는 양을 말한다.

하나 이상의 FBPase 억제제와 하나 이상의 기타 항당뇨제의 조합 치료를 기재하였다.

본 발명은 당뇨병, 또는 개선된 혈당 조절 및(또는) 향상된 말초 인슐린 감작성 및(또는) 증강된 인슐린 분비에 반응하는 기타 질환 및 증상을 치료하기 위한 조합 치료법 및 조성물에 관한 것이다. 이 치료법은 하나 이상의 FBPase 억제제와 하나 이상의 항당뇨제를 함께 또는 다른 시간에 투여하여 목적하는 반응이 얻어지도록 한다. 임의의 적합한 항당뇨제가 FBPase 억제제와 함께 사용될 수 있더라도, 본 발명에서 사용되는 항당뇨제(들)은 통상적으로 (a) 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아, 비술포닐우레아, GLP-1 수용체 아고니스트, DPP-IV 억제제 또는 인슐린 분비를 촉진하는 것으로 알려진 기타 제제), (b) 인슐린 또는 인슐린 동족체, (c) 인슐린 감작제 (예를 들어, 로지글리타존 및 피오글리타존), (d) 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), (e) 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스), (f) 글리코겐 포스포릴라제 억제제, (g) 글루코스-6-포스파타제 억제제, (h) 글루카곤 길항제, (i) 아밀린 아고니스트, 또는 (j) 지방산 산화 억제제에서 하나 이상 선택된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 조합 치료법은 다른 치료법 중 하나만을 사용할 때 관찰되는 것과 유사한 효과를 상당히 낮은 투여량에서 달성한다. 이러한 현상은 예를 들어, 가능한 부작용이 상기 치료법과 관련되는 경우에 특히 이로울 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 조합은 FBPase 억제제 치료법과 관련된 가능한 특정 부작용을 감소시키는데 유용하다. 유사하게, 본 발명의 조합은 고인슐린혈증, 저혈당증, 락트산산증, 체중 증가, 위장 장애, 간 이상 및 심혈관 부작용과 같은 기타 항당뇨제와 관련된 가능한 특정 부작용을 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 FBPase 억제제의 제약상 유효량과 하나 이상의 기타 항당뇨제의 제약상 유효량을 함유하는 조성물을 동물에게 투여함으로써 NIDDM또는 IDDM을 앓는 동물을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 한가지 이상의 NIDDM 또는 IDDM 증상을 치료하거나, 개선시키거나 예방하는데 유용하다. NIDDM 또는 IDDM을 앓는 동물을 치료하는 방법 및 조성물외에, 비만, 고혈압, 손상된 글루코스 내성, 임신성 당뇨병 및 다낭성 난소 증후군을 포함하는 인슐린 내성을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 증후군 X, 신 질환 또는 췌장염을 앓는 개체는 조합 치료법의 특정 실시양태로 효과적으로 치료가능하다. 또한, "불안정형 당뇨환자"인 개체는 본 발명의 치료법의 조합의 특정 실시양태로 치료할 수 있다.

특히 바람직한 조합은 이러한 유용한 용도 뿐 아니라 높은 효능 및 낮은 독성을 갖는다. 조합의 독성은 예를 들어, 세포 배양물 또는 시험용 동물 모델에서 표준 제약 방법, 예를 들어 LD₅₀및 ED₅₀의 측정에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 조합은 경구적, 직장내, 비강내, 국소적, 질내, 비경구적 (피하내, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 및 경피내 투여를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

조합 치료는 별도로 또는 동시에 숙주에게 약물을 투여하는 것으로 설명된다. 한 실시양태에서는, 제제 모두 동일한 캡슐 또는 개별 캡슐로 동시에 투여된다. 한 실시양태에서는, 식사 동안 (즉, 공급 직전에서부터 공급 직후까지의 시간)에 제제를 모두 투여한다. 또다른 실시양태에서는, 식사 동안 항당뇨제를 투여하고, 취침시와 같은 공복시에 FBPase 억제제를 투여한다. 한 실시양태에서, 제제는 모두 서로 1시간, 30분, 10분, 5분 또는 1분 내에 투여된다. 또다른 실시양태에서, 첫번째 제제를 먼저 투여하고, 첫번째 제제를 투여한지 1 내지 12 시간, 통상적으로는 3 내지 6 시간, 6 내지 9 시간 또는 9 내지 12 시간 후에 다른 제제를 투여한다.

FBPase 억제제

본 발명의 조합은 하나 이상의 FBPase 억제제를 포함한다. 대부분의 실시양태에서, 조합은 하나의 FBPase 억제제를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 FBPase 억제제는 인간 FBPase 활성을 억제할 수 있거나 (실시예 A 내지 B), 간세포로부터 글루코스 생성을 억제할 수 있거나 (실시예 C 내지 D), 절식시킨 동물에서 글루코스 수치를 낮출 수 있거나 (실시예 E 내지 G), 당뇨병성 동물 모델에서 혈액내 글루코스 수치를 낮출 수 있는 (실시예 V 및 W) 화합물이다. 바람직한 FPBase 억제제는 시험관내 억제 연구로 측정된 바와 같은 효소 활성을 나타내는 (실시예 A 및 B) 화합물이다.

일부 경우에서, 화합물의 생체내 대사 활성은 FBPase 억제제를 생성하는데 필요로 될 수 있다. 화합물의 이러한 종류는 효소 억제 스크린 (실시예 A)에서 비활성일 수 있으며, 간세포에서 불활성이거나 아닐 수 있으나 (실시예 C 및 D), 정상의 절식시킨 래트 (실시예 E, F, G) 및(또는) 당뇨병에 걸린 동물 모델 (실시예 K, V 내지 Z, AA 내지 JJ)에서는 글루코스를 저하시킴으로써 증명된 바와 같이 생체내에서 활성이다.

본 발명은 하기 구조에 제한되지 않으나, FBPase 억제제는 일반적으로 하기 화학식이다.

특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 I 및 IA의 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 프로드럭 또는 염이며, 여기서 화학식 I 및 IA의 화합물은 생체내 또는 시험관내에서 FBPase를 억제하는 M-PO₃ ^2-로 전환된다.

<화학식 I>

<화학식 IA>

이들 바람직한 화합물에서:

Y는 -O- 및 -NR⁶으로부터 독립적으로 선택되나,

단, Y가 -O-인 경우, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-0-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³(여기서, q는 1 또는 2임)로부터 선택되고;

Y가 하나만 -O-이고, 상기 -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닌 경우, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 독립적으로 -O- 및 -NR⁶로부터 선택되는 경우, R¹과 R¹이 함께 알킬-S-S-알킬-이고 시클릭기를 형성하거나, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:

{식 중,

a) V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알키닐 및 1-알케닐의 군으로부터 선택되거나;

V와 Z가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²의 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 2 또는 3의 정수임);

Z와 W가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

W 및 W'은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되거나;

W와 W'이 함께 2 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합되어, 임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

b) V², W²및 W"은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴의 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

c) Z'은 -OH, -OC(O)R³, -OC0₂R³및 -OC(O)SR³의 군으로부터 선택되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

W³는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되나;

단, a) V, Z, W, W'은 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아님}

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H, 알킬렌, -알킬렌아릴 및 아릴의 군으로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, R¹²와 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합되어 시클릭기를 형성하고;

R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³은 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹⁴은 각각 독립적으로 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷및 -NR²R²⁰로부터 선택되고;

R¹⁵은 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵과 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵과 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁴이 -N(R¹⁷)₂인 경우, 두개의 R¹⁷이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.

M-PO₃ ^2-가 단리된 인간 FBPase 효소에서 5 μM 이하의 IC₅₀을 갖는 FBPase 억제제가 보다 바람직하다. 단리된 래트 간세포에서 글루코스 생성시 50 μM 이하의 IC₅₀을 갖는 FBPase 억제제가 마찬가지로 바람직하다. FBPase의 AMP 부위에 결합하는 이러한 화합물이 특히 바람직하다.

경구 생체이용률은 5 % 이상이 바람직하다. 경구 생체이용률은 10 % 이상이 더욱 바람직하다.

화학식 IA의 프로드럭은 인 주위에 2개의 이성질체 형태를 가질 수 있다.인이 키랄이 아닌 경우가 바람직하다. 인에 결합된 아미노기에 키랄 중심이 없는 경우도 또한 바람직하다. n이 1이고, R¹²가 -H로서 R¹²및 R¹³에 결합된 탄소가 S 입체 화학을 가지는 경우가 또한 바람직하다.

한 측면에 있어서, M이 -X-R⁵인 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 프로드럭 또는 염이 바람직하다:

식 중, R⁵는로부터 선택되며;

G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며;

G'은 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'이 N이며;

A는 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되거나 존재하지 않으며;

B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬, 할로 및 -NO₂로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬, -NO₂및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

J는 -H이거나 존재하지 않으며;

X는 N, O 및 S로부터 선택되는, R⁵와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정된, 0 또는 1개의 헤테로 원자 (단, X가 우레아 또는 카르바메이트인 경우에는 2개의 헤테로 원자)를 포함한 2 내지 4개의 원자를 통하여 R⁵를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환되는 결합 기이며, 여기서 인에 결합되는 원자는 탄소 원자이며, X는 -알킬(히드록시)-, -알키닐-, -헤테로아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X는 -COOR², -SO₃H 또는 PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되며;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹와 R⁹이 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되나;

단, 1) G'이 N일 때, A, B, D 또는 E는 각각 존재하지 않으며;

2) A와 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않으며;

3) R⁵가 6-원 고리일 때, X는 2개 원자 링커, 임의로 치환되는 -알킬옥시- 또는 임의로 치환되는 -알킬티오-가 아니며;

4) G가 N일 때, A 또는 B는 각각 할로겐, 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며;

5) X가 -아릴-기가 아닐 때, R⁵는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.

보다 바람직한 R⁵기는 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3-셀레나졸릴을 포함하며, 모두 한 개 이상의 치환기를 함유한다.

R⁵가 2-티아졸릴 또는 2-옥사졸릴이 아닌 것이 바람직하다. R⁵가 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴 또는 2-셀레나졸릴이고, X가 -알콕시알킬-, -알킬티오알킬-, -알킬옥시- 또는 -알킬티오-인 경우, A가 -CONH₂가 아니고, B가 -H가 아닌 것이 바람직하다. 마찬가지로, R⁵가 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴 또는 2-셀레나졸릴인 경우, X는 -알킬옥시알킬-, -알킬티오알킬-, -알킬옥시- 또는 -알킬티오-가 아니다.

A는 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -COR³, 할로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₆퍼할로알킬, C₁-C₆할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR⁴, -SR⁴, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되거나 존재하지 않는다.

B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR² ₂, -OR³, -SR³,퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않는다.

E는 -H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 아릴, C₄-C₆알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C₁-C₆퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않는다.

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 C₁-C₂알킬로부터 선택된다.

M이 -X-R⁵인 화학식 I 또는 IA의 화합물이 더욱 바람직하다:

식 중, R⁵는 하기 화합물의 군으로부터 선택되며,

A"은 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₆퍼할로알킬, C₁-C₆할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되며;

B"과 D"이 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

E"은 -H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₄-C₆알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C₁-C₆퍼할로알킬 및 할로 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

R³는 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₆아릴, C₃-C₆헤테로아릴, C₃-C₈알리시클릭, C₂-C₇헤테로알리시클릭, C₇-C₁₀아르알킬 및 C₄-C₉헤테로아르알킬로부터 선택되며;

R⁴및 R⁹은 각각 독립적으로 -H 및 C₁-C₂알킬로부터 선택되며;

X는 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시카르보닐-로부터 선택되며;

R¹¹은 각각 -NR⁴ ₂, -OH, -OR³, C₁-C₆알킬, C₆아릴 및 C₃-C₆헤테로아릴로부터 선택된다.

X가 -헤테로아릴- 또는 -알콕시카르보닐-인 화합물이 더욱 바람직하다.

화학식 V-1-A 및 화학식 V-2-A의 화합물이 특히 바람직하다:

식 중,

A"은 -NH₂, -CONH₂, 할로, -CH₃, -CF₃, -CH₂-할로, -CN, -OCH₃, -SCH₃및 -H로부터 선택되고;

B"은 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR³, OR³및 -NR⁹ ₂로부터 선택되며;

D"은 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로 및 -SR³로부터 선택되고;

E"은 -H, C₁-C₆알킬, 저급 알리시클릭, 할로, -CN, -C(O)OR³및 -SR³로부터 선택된다.

화학식 V-1, V-2, V-1-A 및 V-2-A인 화합물이 또한 바람직하다:

식 중,

은및의 군으로부터 선택되고;

C*는 S 입체화학을 가지고;

R¹⁸과 R¹⁵는 H 및 메틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³은 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하고;

n은 1이고;

R¹⁴는 -OR¹⁷이며;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴이고;

R¹⁷은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.

또한, R⁵가,또는로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

또한, R⁵가또는로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

또한, R⁵가로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

특히 바람직한 측면에서, R⁵는이고;

B"은 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR³, OR³및 -NR⁹ ₂로부터 선택되고;

X는 -헤테로아릴-, -알콕시카르보닐- 및 -알킬아미노카르보닐-로부터 선택되며, 이들은 모두 임의로 치환된다.

X가 메틸렌옥시카르보닐 및 푸란-2,5-디일로부터 선택되는 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프러드럭이 더욱 바람직하다. A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -S(CH₂)₂CH₃인 화합물; A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -CH₂-CH(CH₃)₂인 화합물; A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -COOEt인 화합물; A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -SMe인 화합물; 또는 A"이 -NH₂이고, X가 메틸렌옥시카르보닐이고, B"이 -CH(CH₃)₂인 화합물이 더욱 바람직하다.

하기 화학식의 화합물이 특히 바람직한 FBPase 억제제이다.

A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -S(CH₂)₂CH₃이며,

가또는(여기서, C*는 S 입체화학을 가짐)인 티아졸이 가장 바람직하다.

또한, A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -CH₂-CH(CH₃)₂인 티아졸이 가장 바람직하다.이이거나,이(여기서, C*는 S 입체화학을 가짐)인 화합물이 특히 바람직하다.

다른 측면에서는, R⁵가이고, X가 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐로부터 선택되고, A"이 -NH₂인 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프러드럭이다. X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -SCH₂CH₂CH₃인 화합물이 더욱 바람직하다.

다른 측면에서는, R⁵가이고, A"이 -NH₂이고, E" 및 D"이 -H이고, B"이 시클로프로필 및 n-프로필로부터 선택되고, X가 메틸렌옥시카르보닐 및 푸란-2,5-디일로부터 선택되는 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프러드럭이다.

다른 측면에서는, R⁵가이고, A"이 -NH₂이고, D"이 -H이고, B"이 n-프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고, X가 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐로부터 선택되는 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

X기가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시카르보닐을 포함하는 것이 바람직하다. -헤테로아릴- 및 -알콕시카르보닐-이 더욱 바람직하다.

화학식 IA의 화합물이 바람직하다.

또한, 하기 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물이 바람직하다.

화학식 XII 또는 XIV의 화합물이 더욱 바람직하다.

<화학식 XII>

<화학식 XIV>

바람직한 A"기는 -NH₂, -CONH₂, 할로, -CH₃, -CF₃, -CH₂-할로, -CN, -OCH₃, -SCH₃및 -H를 포함한다. 보다 바람직한 A"기는 -NH₂, -Cl, -Br 및 -CH₃를 포함한다.

바람직한 B"기는 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR³, -NR⁹ ₂및 -OR³를 포함한다. -H, -C(O)OR³, -C(O)SR³, C₁-C₆알킬, 알리시클릭, 할로, 헤테로아릴 및 -SR³가 보다 바람직하다.

바람직한 D"기는 -H, -C(O)R¹¹, 0C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -NR⁹ ₂및 -SR³를 포함한다. -H, -C(O)OR³, 저급 알킬, 알리시클릭 및 할로가 보다 바람직하다.

바람직한 E"기는 -H, C₁-C₆알킬, 저급 알리시클릭, 할로겐, -CN, -C(O)OR³, -SR³및 -CONR⁴ ₂를 포함한다. -H, -Br 및 -Cl이 보다 바람직하다.

바람직한 R¹⁸기는 -H, 메틸 및 에틸을 포함한다. -H 및 메틸이 보다 바람직하다. -H가 특히 바람직하다.

바람직한 화합물은 R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -CH₂CH₂-SCH₃, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하는 것이다. R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하는 것이 보다 바람직하다. 또한, R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 4 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로펜틸기를 형성하는 화합물이 보다 바람직하다.R¹²와 R¹³이 모두 -H이고, 모두 메틸이거나, R¹²가 H이고 R¹³이 메틸, i-프로필 및 벤질로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다. n이 1이고, R¹²가 -H이며, R¹²와 R¹³에 결합된 탄소가 S 입체 화학을 가지는 화합물이 가장 바람직하다.

바람직하게는, n이 1 내지 2의 정수이다. n이 1 일 때 보다 바람직하다.

바람직한 화합물은 R¹⁴이 각각 독립적으로 -OR¹⁷및 -SR¹⁷로부터 선택되고, R¹⁷이 임의로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되는 화합물이다. R¹⁴이 각각 독립적으로 -OR¹⁷로부터 선택되고, R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택되는 화합물이 보다 바람직하다. R¹⁷이 메틸 및 벤질로부터 선택되는 화합물이 가장 바람직하다.

R¹⁵이 H가 아닌 화합물이 바람직하다. R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6 개 원자의 쇄를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다. 또한, R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 C₁-C₆알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개 원자의 쇄를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다. 한 측면에 있어서, -NR¹⁵R¹⁶이 시클릭 아민인 화합물이 특히 바람직하다. -NR¹⁵R¹⁶이 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

R¹⁶이 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 화합물이 바람직하다. 하기 화학식의 화합물이 특히 바람직하다.

식 중, X는 푸란-2,5-디일, -알콕시카르보닐- 및 -알킬아미노카르보닐-의 군으로부터 선택된다.

n이 1인 화합물이 보다 바람직하다. R¹²와 R¹³이 동일하지 않을 때, H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴이 천연 아미노산의 에스테르 또는 티오에스테르이고, R¹⁴이 -OR¹⁷및 -SR¹⁷로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

n이 1이고;

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³이 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개 탄소 원자의 쇄를 통하여 결합되어 시클로알킬 기를 형성하고;

R¹⁴이 OR¹⁷이고;

R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되고;

R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵와 R¹⁶이 함께 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6 개 원자의 쇄를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다.

한 측면에서, 화학식 IA의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다:

식 중,

M은이고;

G"은 -O- 및 -S-로부터 선택되고;

A², L², E²및 J²는 -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, -할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, L²와 E²또는 E²와 J²가 함께 환식 시클릭기를 형성하고;

X²는 -CR² ₂-, -CF₂-, -OCR² ₂-, -SCR² ₂-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O- 및 -CR² ₂-NR¹⁹로부터 선택되며, 인에 결합된 원자가 탄소 원자이나, 단 X²가 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹와 R⁹가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되며;

R¹⁹은 저급 알킬, -H 및 -COR²로부터 선택된다.

G"이 -S-인 화합물이 보다 바람직하다. A², L², E²및 J²가 독립적으로 -H, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, 할로겐, -OR³, 히드록시, -알킬(OH), 아릴, 알킬옥시카르보닐, -SR³, 저급 퍼할로알킬 및 C₁-C₅알킬로부터 선택되거나, 또는 L²와 E²가 함께 환식 시클릭 기를 형성하는 화합물이 가장 바람직하다. 보다 바람직하게는, A², L², E²및 J²는 독립적으로 -H, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬(히드록시), 저급 아릴 및 C₁-C₅알킬로부터 선택되거나, 또는 L²와 E²가 함께 환식 시클릭 기를 형성한다.

가장 바람직한 A²기는 -NH₂, -H, 할로 및 C₁-C₅알킬을 포함한다.

가장 바람직한 L²와 E²기는 독립적으로 -H, -S-C≡N, 저급 알콕시, C₁-C₅알킬, 저급 알킬(히드록시), 저급 아릴 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 L²와 E²가 함께 4 개의 추가 탄소 원자를 함유하는 환식 시클릭 기를 형성하는 것이다.

가장 바람직한 J²기는 -H 및 C₁-C₅알킬을 포함한다.

바람직한 X²기는 -CF₂-, -CH₂-, -C(O)-O-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH 및 -CH₂-N(C(O)CH₃)-를 포함한다. -CH₂-O-, -CH₂-S- 및 -CH₂-N(C(O)CH₃)-가 보다 바람직하다. -CH₂-O-가 가장 바람직하다.

한 바람직한 측면은 A²가 -H, -NH₂, -CH₃, -Cl 및 -Br로부터 선택되고;

L²가 -H, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 히드록시, -알케닐렌-OH이거나, 또는 E²와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭 기를 형성하고;

E²가 H, 저급 알킬, 할로겐, SCN, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 알킬옥시의 군으로부터 선택되거나, 또는 L²와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭기를 형성하고;

J²가 H, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되고;

G"이 -S-이고;

X²가 -CH₂-O-인 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³이 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하고;

R¹⁴이 -OR¹⁷이고;

R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되고;

R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6 개의 원자를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다.

또한, A²가 NH₂이고, L²가 -Et 및 -Cl로부터 선택되고, E²가 -SCN, -Et 및 -Br로부터 선택되고, J²가 -H인 화합물이 보다 바람직하다.이및(여기서, C*는 입체 화학을 가짐)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

바람직한 화합물은 R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -CH₂CH₂-SCH₃, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하는 화합물이 보다 바람직하다. 또한, R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 4 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로펜틸기를 형성하는 화합물이 보다 바람직하다. R¹²와 R¹³이 모두 H이고, 모두 메틸이거나, 또는 R¹²가 H이고, R¹³이 메틸, i-프로필 및 벤질로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다. n이 1이고, R¹²가 -H이고, R¹²와 R¹³에 결합된 탄소가 S 입체 화학을 갖는 화합물이 가장 바람직하다.

바람직하게는, n은 1 내지 2의 정수이다. 보다 바람직하게는 n이 1일 때이다.

바람직한 화합물은 R¹⁴이 각각 독립적으로 -OR¹⁷및 -SR¹⁷로부터 선택되고, R¹⁷이 임의로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되는 것이다. R¹⁴가 각각 독립적으로 -OR¹⁷으로부터 선택되고, R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택되는 화합물이 보다 바람직하다. R¹⁷이 에틸 및 벤질로부터 선택되는 화합물이 가장 바람직하다.

R¹⁵이 H가 아닌 화합물이 바람직하다. R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다. 또한, R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 C₁-C₆알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다. 한 측면에서, -NR¹⁵R¹⁶이 시클릭 아민인 화합물이 특히 바람직하다. -NR¹⁵R¹⁶이 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

R¹⁶이 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 화합물이 바람직하다.

n이 1이고;

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³이 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하고;

R¹⁴이 -OR¹⁷이고;

R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되고;

R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6 개의 원자를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다. 화학식의 화합물이 특히 바람직하다.

n은 1인 화합물이 보다 바람직하다. R¹²와 R¹³이 동일하지 않을 때, H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴이 천연 아미노산의 에스테르 또는 티오에스테르이고, R¹⁴이 -OR¹⁷및 -SR¹⁷으로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

한 측면에서, M이인 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다:

식 중,

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭 기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭 기 (시클릭 기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭을 포함함)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭 기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹와 R⁹은 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물이나,

단, a) X³가 알킬 또는 알켄일 때, A는 -N(R⁸ ₂)이고;

b) X³는 알킬아민 및 포스폰산 에스테르 및 포스폰산으로 치환된 알킬아미노알킬이 아니고,

c) A, L, E, J 및 Y³는 함께 0 내지 2 개의 시클릭 기만을 형성할 수 있다.

X³가 -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬- 및 -알킬티오-가 아닌 화합물이 보다 바람직하다. 단, 추가로 X³가 아릴 또는 알킬아릴일 때, 상기 아릴 또는 알킬아릴기가 6원 방향족 고리를 통해서 1,4로 결합되지 않는 화합물이 특히 바람직하다.

특히 바람직한 벤즈이미다졸 화합물은 A, L 및 E가 독립적으로 -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, 히드록시, 할로겐, -OR⁷, 알킬아미노카르보닐, -SR⁷, 저급 퍼할로알킬 및 C₁-C₅알킬로부터 선택되거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭 기를 형성하고, J가 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, -NR⁸ ₂, 저급 R⁸ ₂N-알킬, 저급 할로알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 헤테로시클릭 및 알리시클릭으로부터 선택되고, Y가 알리시클릭 및 저급 알킬로부터 선택되고, X³가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시카르보닐-로부터 선택되는 화합물이다.

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹⁴은 -OR¹⁷이고;

R¹⁷은 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되고;

R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6 개 원자의 쇄를 통하여 결합되는 화합물이 보다 바람직하다.

A가 -H, -NH₂, -F 및 -CH₃로부터 선택되고;

L이 -H, -F, -OCH₃, Cl 및 -CH₃로부터 선택되고;

E가 -H 및 -Cl로부터 선택되고;

J가 -H, 할로, C₁-C₅히드록시알킬, C₁-C₅할로알킬, C₁-C₅R⁸ ₂N-알킬, C₁-C₅알리시클릭 및 C₁-C₅알킬로부터 선택되고;

X³가 -CH₂OCH₂-, -메틸렌옥시카르보닐- 및 -푸란-2,5-디일-로부터 선택되고;

Y가 저급 알킬인 화합물이 가장 바람직하다.

또한, A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 에틸이고, Y가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-이거나, 또는

A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 N,N-디메틸아미노프로필이고, Y가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 벤즈이미다졸이 보다 바람직하다.

이및(여기서, C*는 S 입체 화학을 가짐)으로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.

한 측면에서, 하기 화학식 III의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다.

<화학식 III>

식 중,

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭 기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭 기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭 기 (시클릭 기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭을 포함함)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y³와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭 기를 형성하고;

Y는 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택되나,

단, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-일 때, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³로부터 선택되고 (여기서, q는 1 또는 2임);

한 개의 Y만이 -O-이고, -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닐 때, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴-이고;

Y가 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택될 때, R¹과 R¹은 함께 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R¹과 R¹은 함께 하기 화학식의 기를 형성하고;

{식 중,

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH,-CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²의 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 2 또는 3의 정수임);

V²와 Z²가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 연결되어, 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

D'는 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로터 선택되고;

R⁹은 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR₂ ²및 -0R²로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, R¹²와 R¹⁸이 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합되어 시클릭기를 형성하고;

R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³은 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹⁵는 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵와 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.

화학식 III에 대하여 바람직한 A, L 및 E 기는 -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, 히드록시, 알킬아미노카르보닐, 할로겐, -OR⁷, -SR⁷, 저급 퍼할로알킬 및 C₁-C₅알킬이거나, 또는 E와 J는 함께 시클릭 기를 형성한다. 상기 시클릭 기는 방향족, 시클릭 알킬 또는 헤테로시클릭 알킬일 수 있으며, 임의로 치환될 수 있다. 적합한 방향족 기는 티아졸이다. 특히 바람직한 A, L 및 E 기는 -NR⁸ ₂, -H, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬 및 저급 알킬이다.

화학식 III에 대하여 바람직한 A기는 -NR⁸ ₂, -H, 할로겐, 저급 퍼할로알킬 및 저급 알킬이다.

화학식 III에 대하여 바람직한 L 및 E 기는 -H, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 할로겐이다.

화학식 III에 대하여 바람직한 J 기는 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, -NR⁸ ₂, 저급 R⁸ ₂N-알킬, 저급 할로알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 헤테로시클릭 및 알리시클릭이거나, 또는 Y³와 함께 시클릭 기를 형성한다. 시클릭 기는 방향족, 시클릭 알킬 또는 헤테로시클릭일 수 있고, 임의로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 J 기는 -H, 할로겐 및 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, -NR⁸ ₂, 저급 R⁸ ₂N-알킬, 저급 할로알킬, 저급 알케닐, 알리시클릭 및 아릴이 포함된다. 알리시클릭 및 저급 알킬이 특히 바람직하다.

화학식 III에 대하여 바람직한 X³기는 -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -알콕시알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -1,1-디할로알킬-, -카르보닐알킬- 및 -알킬(OH)-이 포함된다. -헤테로아릴-, -알킬아미노카르보닐-, -1,1-디할로알킬- 및 -알콕시알킬-이 특히 바람직하다. 또한, -헤테로아릴-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시알킬-이 특히 바람직하다. -메틸아미노카르보닐-, -메톡시메틸- 및 -푸란-2,5-디일-이 특히 바람직하다.

다른 바람직한 측면에 있어서, X³가 아릴 또는 알킬아릴일 때, 이 기들은 6 원 방향족 고리를 통하여 1,4로 결합되지 않는다.

화학식 III에 대하여 바람직한 Y³기는 -H, 알킬, 아르알킬, 아릴 및 알리시클릭을 포함하고, -H를 제외하고 모두 임의로 치환된다. 저급 알킬 및 알리시클릭이 특히 바람직하다.

바람직한 R⁴및 R⁷기는 -H 및 저급 알킬이 포함된다.

화학식 III의 화합물의 한 바람직한 측면에 있어서, A, L 및 E는 독립적으로 -H, 저급 알킬, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬 및 -NR⁸ ₂이고, X³는 -아릴-, -알콕시알킬-, -알킬-, -알킬티오-, -1,1-디할로알킬-, -카르보닐알킬-, -알킬(히드록시)-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알킬카르보닐아미노-이고, R⁴와 R⁷이 각각 독립적으로 -H 및 저급 알킬이다. A, L 및 E가 독립적으로 -H, 저급 알킬, 할로겐 및 -NR⁸ ₂이고, J가 -H, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, R⁸ ₂N-알킬, 저급 알킬, 저급 아릴, 헤테로시클릭 및 알리시클릭이거나, 또는 Y³와 함께 시클릭 기를 형성하고, X³가 -헤테로아릴-, -알킬아미노카르보닐-, -1,1-디할로알킬- 및 -알콕시알킬-인 화합물이 특히 바람직하다. A가 -H, -NH₂, -F 및 -CH₃이고, L이 -H, -F, -OCH₃, -Cl 및 -CH₃이고, E가 -H 및 -CH₃이고, J가 -H, 할로, C₁-C₅히드록시알킬, C₁-C₅할로알킬, C₁-C₅R⁸ ₂N-알킬, C₁-C₅알리시클릭 및 C₁-C₅알킬이고, X³가 -CH₂OCH₂- 및 -푸란-2,5-디일이고, Y³가 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다. 하기의 화합물들 및 이들의 염, 및 프로드럭 및 이들의 염이 가장 바람직하다:

1) A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 -H이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

2) A, L 및 J가 -H이고, E가 -Cl이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

3) A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E 및 J가 -H이고, Y³가 시클로프로필메틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

4) A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 에틸이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

5) A가 -CH₃이고, L이 -Cl이고, E 및 J가 -H이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

6) A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 -Cl이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

7) A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 -Br이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -CH₂OCH₂-인 화합물,

8) A, L, E 및 J가 -CH₃이고, Y³가 시클로프로필메틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물.

또한, A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 브로모프로필, 브로모부틸, 클로로부틸, 시클로프로필, 히드록시프로필 또는 N,N-디메틸아미노프로필이고,X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물이 특히 바람직하다. R¹이 피바로일옥시메틸 또는 그의 HCl 염인 프로드럭이 바람직하다.

다른 측면에서, M이인 화학식 I 또는 I-A의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다:

식 중,

Z⁶는 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;

U⁶및 V⁶는 독립적으로 수소, 히드록시, 아실옥시로부터 선택되거나, 함께 1개 이상의 산소를 함유하는 저급 시클릭 고리를 형성하고;

W⁶는 아미노 및 저급 알킬 아미노로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VI의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭에 관한 것이다.

<화학식 VI>

식 중,

Z⁶는 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;

W⁶는 아미노 및 저급 알킬 아미노로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 -O- 및 -NR⁶으로부터 선택되나,

Y가 하나만 -O-이고, 상기 -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닌경우, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 독립적으로-O- 및 -NR⁶로부터 선택되는 경우, R¹과 R¹이 함께 알킬-S-S-알킬-이고 시클릭기를 형성하거나, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:

{식 중,

V²와 Z²가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

R²는 R³및 H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실의 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬의 군으로부터 선택되거나, R¹²와 R¹⁸이 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합되어 시클릭기를 형성하고;

R¹⁴는 각각 독립적으로 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷및 -NR²R²⁰로부터 선택되고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 M이인 화학식 I 및 IA의 화합물에 관한 것이다:

식 중,

A²는 -NR⁸ ₂-, -NHSO₂R³-, -OR²⁵-, SR²⁵-, 할로겐, 저급 알킬, -CON(R⁴)₂, 구아니딘, 아미딘, -H 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;

E²는 -H, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 퍼할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, -CN 및 -NR⁷ ₂로부터 선택되고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노-로부터 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환되나, 단, X³은 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³로부터 선택되고, H를 제외하고 모두 임의로 치환되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁷은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.

다른 측면에서, 하기 화학식 II의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다.

<화학식 II>

식 중,

A²는 -NR⁸ ₂, NHSO₂R³, -OR²⁵, -SR²⁵, 할로겐, 저급 알킬, -CON(R⁴)₂, 구아니딘, 아미딘, -H 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택되나;

단, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트임), 임의로 치환되는 -알킬아릴, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶일 때, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³로부터 선택되거나 (여기서, q는 1 또는 2임), 또는

{식 중,

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

W³은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되나;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -(CO)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁹은 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR₂ ²및 -0R²로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁵은 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵와 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵와 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁴가 -N(R¹⁷)₂인 경우, 두개의 R¹⁷이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.

화학식 II에 대하여 바람직한 A²기는 -NR⁸ ₂, 저급 알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 알콕시 및 할로겐이다. -NR⁸ ₂및 할로겐이 특히 바람직하다. -NR⁸ ₂가 특히 바람직하다. -NH₂가 가장 바람직하다.

화학식 II에 대하여 바람직한 E²기는 -H, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오이다. 특히 바람직한 E²기는 -H, -SMe, -Et 및 -Cl이다. -H 및 -SCH₃가 특히 바람직하다.

화학식 II에 대하여 바람직한 X³기는 -알킬-, -알키닐-, -알콕시알킬-, -알킬티오-, -아릴-, -1,1-디할로알킬-, -카르보닐알킬-, -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐이다. 할로겐 및 -OH로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 -알킬-이 특히 바람직하다. -알킬아미노카르보닐-, -알콕시알킬- 및 -헤테로아릴-이 특히 바람직하다. 바람직한 -알콕시알킬- 기는 -메톡시메틸-이다. 바람직한 -헤테로아릴- 기는 임의로 치환되는 -푸란-2,5-디일-이다.

화학식 II에 대하여 바람직한 Y³는 임의로 치환되는 아르알킬, 알리시클릭, 알킬 및 아릴이다. 저급 알킬이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 Y³기는 (2-나프틸)메틸, 시클로헥실에틸, 페닐에틸, 노닐, 시클로헥실프로필, 에틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸페닐, (2-메틸)프로필, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로펜틸,(1-이미다졸릴)프로필, 2-에톡시벤질, 1-히드록시-2,2-디메틸프로필, 1-클로로-2,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸부틸, 2-(스피로-3',3'-디메틸시클로헥스-4-에닐)프로필 및 1-메틸네오펜틸이다. 네오펜틸 및 이소부틸이 특히 바람직하다.

바람직한 R⁴및 R⁷기는 -H 및 저급 알킬이다. -H 및 메틸이 특히 바람직하다.

보다 바람직한 측면에 있어서, A²가 -NR⁸ ₂또는 할로겐이고, E²가 -H, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고, X³가 -알킬-, -알콕시알킬-, -알키닐-, -1,1-디할로알킬-, -카르보닐알킬-, -알킬(OH)-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬티오-, -아릴- 또는 -헤테로아릴-이고, R⁴와 R⁷이 -H 또는 저급 알킬이다. Y³가 아르알킬, 아릴, 알리시클릭 또는 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.

다른 바람직한 측면에 있어서, A²가 -NR⁸ ₂이고, E²가 -H, Cl- 또는 메틸티오이고, X³가 임의로 치환되는 -푸란-2,5-디일 또는 -알콕시알킬-이다. A²가 -NH₂이고, X³가 -푸란-2,5-디일 또는 -메톡시메틸-이고, Y³가 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다. E²가 H이고, X³가 -푸란-2,5-디일이고, Y³가 네오펜틸인 화합물; E²가-SCH₃이고, X³가 -푸란-2,5-디일이고, Y³가 이소부틸인 화합물; 및 E²가 -H이고, X³가 -푸란-2,5-디일이고, Y³가 1-(3-클로로-2,2-디메틸)-프로필인 화합물이 가장 바람직하다. R¹이 -CH₃O-C(O)-C(CH₃)₃인 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, M이인 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염이 바람직하다.

식 중,

B⁵는 -NH-, -N= 및 -CH=로부터 선택되고;

D⁵는및으로부터 선택되고;

Q⁵는 -C= 및 -N-으로부터 선택되나,

단, B⁵가 -NH-일 때, Q⁵는 -C=이고, D⁵는이고;

B⁵가 -CH=일 때, Q⁵는 -N-이고, D⁵는이고;

B⁵가 -N=일 때, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이고;

A, E 및 L은 독립적으로 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭 기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭 기 (시클릭 기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

R⁴는 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.

하기 화학식 IV의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다.

<화학식 IV>

식 중,

B⁵는 -NH-, -N= 및 -CH=로부터 선택되고;

D⁵는및으로부터 선택되고;

Q⁵는 -C= 및 -N-으로부터 선택되나,

단, B⁵가 -NH-일 때, Q⁵는 -C=이고, D⁵는이고;

B⁵가 -CH=일 때, Q⁵는 -N-이고, D⁵는이고;

B⁵가 -N=일 때, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이고;

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미디노, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭 기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭 기 (시클릭 기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

Y는 독립적으로 -O- 및 -NR⁶으로부터 선택되나,

{식 중,

Z와 W가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는치환 헤테로아릴이어야 하고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁹은 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR₂ ²및 -0R²로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁵은 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵와R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.

화학식 IV 중 바람직한 A, L 및 E 기는 -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, 히드록시, 할로겐, -OR⁷, 알킬아미노카르보닐, -SR⁷, 저급 퍼할로알킬 및 C₁-C₅알킬이거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기를 형성한다. 상기 시클릭 기는 방향족이거나 시클릭 알킬일 수 있으며, 임의로 치환될 수 있다. 적합한 방향족 기는 티아졸이다. 특히 바람직한A, L 및 E 기는 -NR⁸ ₂, -H, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬 및 저급 알킬이다.

화학식 IV 중 바람직한 A 기는 -NR⁸ ₂, 저급 알킬, -H, 할로겐 및 저급 퍼할로알킬이다.

화학식 IV 중 바람직한 L 및 E 기는 -H, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 할로겐이다.

화학식 IV 중 바람직한 J 기는 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, -NR⁸ ₂, 저급 R⁸ ₂N-알킬, 저급 할로알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 헤테로시클릭 및 알리시클릭이거나, 또는 Y³와 함께 시클릭 기를 형성한다. 상기 시클릭 기는 방향족이거나 시클릭 알킬일 수 있으며, 임의로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 J 기는 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, -NR⁸ ₂, 저급 R⁸ ₂N-알킬, 저급 할로알킬, 저급 알케닐, 알리시클릭 및 아릴이다.

화학식 IV 중 바람직한 X³기는 -알킬-, -알키닐-, -알콕시알킬-, -알키티오-, -아릴-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -1,1-디할로알킬-, -카르보닐알킬- 및 -알킬(OH)-이다. -1,1-디할로알킬-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시알킬- 및 -헤테로아릴-이 특히 바람직하다. -헤테로아릴-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시알킬-인 화합물이 특히 바람직하다. -메틸아미노카르보닐-, -메톡시메틸- 및 -푸란-2,5-디일이 가장 바람직하다.

한 바람직한 측면에 있어서, X³는 -(C₂-C₃알킬)아미노카르보닐-이 아니다.

화학식 IV에 대한 바람직한 Y³기는 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭 (-H를 제외한 모두가 임의로 치환됨)일 수 있다. 특히 바람직한 Y³기는 저급 알킬 및 알리시클릭이다.

바람직한 R⁴와 R⁷기가 -H 및 저급 알킬이다.

화학식 IV의 바람직한 한 측면에 있어서, B⁵는 NH이고, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이다. 다른 바람직한 측면에 있어서, B⁵는 -N=이고, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이다.

화학식 IV의 다른 바람직한 측면에 있어서, A, L 및 E가 독립적으로 -NR⁸ ₂, 저급 알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -OH 또는 -H이고, X³가 -아릴-, -알콕시알킬-, -알킬-, -알킬티오-, -1,1-디할로알킬-, -카르보닐알킬-, -알킬(히드록시)-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알킬카르보닐아미노-이고, R⁴와 R⁷이 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이다. A, L 및 E가 독립적으로 -H, 저급 알킬, 할로겐및 -NR⁸ ₂이고; J가 -H, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, -R⁸ ₂N-알킬, 저급 알킬, 저급 아릴, 헤테로시클릭 및 알리시클릭이거나, 또는 Y³와 함께 시클릭 기를 형성하고; X³가 -헤테로아릴-, -알킬아미노카르보닐-, -1,1-디할로알킬- 및 -알콕시알킬-인 화합물이 특히 바람직하다. A가 -H, -NH₂, -F 또는 -CH₃이고, L이 -H, -F, -OCH₃또는 -CH₃이고, E가 -H 또는 -CH₃이고, J가 -H, 할로, C₁-C₅히드록시알킬, C₁-C₅할로알킬, C₁-C₅R⁸ ₂N-알킬, C₁-C₅알리시클릭 또는 C₁-C₅알킬이고, X³가 -CH₂OCH₂- 또는 -푸란-2,5-디일이고, Y³가 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다. B⁵가 NH이고, D⁵가이고, Q⁵가 -C=이거나, B⁵가 -N=이고, D⁵가이고, Q⁵가 -C=인 화합물이 바람직하다.

하기 화합물이 가장 바람직하다:

2) A가 -NH₂이고, L이 -F이고, E가 -H이고, J가 -Cl이고, Y³가 이소부틸이고, X³가 -푸란-2,5-디일-인 화합물,

3) A가 -H이고, L이 -H이고, E가 -Cl이고, J가 -H이고, B⁵가 -NH이고, D⁵가이고, Q⁵가 -C=인고, Y³가 이소부틸인 화합물, 및

4) A가 -CH₃이고, L이 -H이고, E가 -H이고, J가 -H이고, B⁵가 -N=이고, D⁵가이고, Q⁵가 -C=이고, Y³이 이소부틸인 화합물.

R¹이 -CH₂OC(O)-C(CH₃)₃인 화합물이 특히 바람직하다.

다른 특히 바람직한 측면은 A, L 및 E가 -H, 저급 알킬, 할로겐 또는 -NR⁸ ₂이고, J가 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 아릴, 헤테로시클릭 또는 알리시클릭이거나, 또는 Y³와 함께 시클릭 기를 형성하고, X³가 -헤테로아릴-, -알킬아미노카르보닐- 또는 -알콕시알킬-인 화합물이다.

다른 측면에 있어서, 화학식 V-1 또는 V-2의 화합물이 바람직하다.

<화학식 V-1>

<화학식 V-2>

식 중,

G는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 Se로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며;

J는 -H이거나 존재하지 않으며;

X는 N, O 및 S로부터 선택되는, R⁵와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정된, 0 또는 1개의 헤테로 원자 (단, X가 우레아 또는 카르바메이트인 경우에는 2개의 헤테로 원자)를 포함한 2 내지 4개의 원자를 통하여 R⁵를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환되는 결합 기이며, 여기서 인에 결합되는 원자는 탄소 원자이며, X가 -알킬(히드록시)-, -알키닐-, -헤테로아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되며;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬 기를 형성하고;

R⁶은 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로부터 선택되고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹와 R⁹는 함께 시클릭 알킬 기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택되나;

단, 1) G'이 N일 때, A, B, D 또는 E는 각각 존재하지 않으며,

2) A와 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않으며,

3) R⁵가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2개 원자 링커, 임의로 치환되는 -알킬옥시- 또는 임의로 치환되는 -알킬티오-가 아니며,

4) G가 N일 때, A 또는 B 각각은 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,

5) X가 -아릴-기가 아닐 때, R⁵는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않으며;

Y는 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택되나;

단, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고,

Y가 -NR⁶-일 때, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³로부터 선택되거나 (여기서, q는 1 또는 2임), 또는

{식 중,

V와 Z가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

화학식 V-1 및 화학식 V-2 화합물의 한 바람직한 측면에 있어서,

A"이 -NH₂, -CONH₂, 할로, -CH₃, -CF₃, -CH₂-할로, -CN, -OCH₃, -SCH₃및 -H로부터 선택되고;

B"이 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR³, -OR³및 -NR⁹ ₂로부터 선택되며;

D"이 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로 및 -SR³로부터 선택되고;

E"이 -H, C₁-C₆알킬, 저급 알리시클릭, 할로, -CN, -C(O)OR³및 -SR³로부터 선택되며;

X는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

Y가 모두 -O-일 때, R¹은 독립적으로 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 벤질, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂OC(O)OR³및 -H로부터 선택되거나; 또는

Y 중 한 개가 -O-일 때, -O-에 결합된 R¹은 임의로 치환되는 아릴이고, 다른 Y는 -NR⁶-이고, -NR⁶-에 결합된 R¹은 -C(R⁴)₂COOR³및 -C(R²)₂COOR³로부터 선택되거나; 또는

Y가 -O- 또는 -NR⁶인 경우, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고;

{식 중,

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

단, a) V, Z, W, W'은 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아니며,

b) Y기는 모두 -NR⁶-가 아님}

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³은 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁶은 -H 및 저급 알킬로부터 선택된다.

화학식 I의 특히 바람직한 한 측면에 있어서, M이 -X-R⁵이고, R⁵가이고, X가 메틸렌옥시카르보닐 및 푸란-2,5-디일로부터 선택되고, Y 기 중 적어도 하나가 -O-인 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R¹이 독립적으로 -H, 임의로 치환되는 페닐, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et 및 -CH₂OC(O)-iPr로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-일 때, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -C(R²)₂COOR³, -C(R⁴)₂COOR³로부터 선택되거나; 또는

Y가 -O-이거나 -NR⁶-일 때, Y 중 적어도 하나가 -O이고, R¹과 R¹이 함께이고;

{식 중,

V는 임의로 치환되는 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되고, Z, W' 및 W는 H임}

R⁶가 -H 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물이 보다 바람직하다.

하기와 같은 화합물 및 이들의 염이 가장 바람직하다.

1) A"가 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"가 -CH₂-CH(CH₃)₂인 화합물,

2) A"가 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"가 -COOEt인 화합물,

3) A"가 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"가 -SCH₃인 화합물,

4) A"가 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"가 -SCH₂CH₂CH₃인 화합물,

5) A"가 -NH₂이고, X가 메틸렌옥시카르보닐이고, B"가 -CH(CH₃)₂인 화합물,

6) A"가 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"가 4-모르폴리닐인 화합물.

화학식 I의 다른 특히 바람직한 측면에 있어서, M이 -X-R⁵이고, R⁵가이고, X가 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이고, A"가 -NH₂이고, Y 기 중 적어도 하나의 기가 -O-인 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

Y가 -O-일 때, R¹이 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환되는 페닐, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et 및 -CH₂OC(O)-iPr로부터 선택되거나, 또는

Y가 -NR⁶-일 때, R¹이 각각 독립적으로 -C(R²)₂C(O)OR³및 -C(R⁴)₂COOR³로부터 선택되거나, 또는

Y가 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택되고, R¹과 R¹이 함께(식 중, V가 임의로 치환되는 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되고, Z, W' 및 W가 H임)인 화합물이 특히 바람직하다.

또한, B"가 -SCH₂CH₂CH₃인 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 다른 특히 바람직한 측면에 있어서, M이 -X-R⁵이고, R⁵가이고,

A"가 -NH₂이고, E"와 D"가 -H이고, B"이 n-프로필 및 시클로프로필이고, X가 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이고, Y 기 중 적어도 하나가 -O-인 화합물및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

R¹이 -H, 임의로 치환되는 페닐, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et 및 -CH₂OC(O)-iPr로부터 선택되거나, 또는

Y 중 하나가 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택되고, Y 중 적어도 하나가 -O-이고, R¹과 R¹이 함께(식 중, V가 임의로 치환되는 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되고, Z, W' 및 W가 H임)인 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 다른 특히 바람직한 측면에 있어서, M은 -X-R⁵이고, R⁵가이고, A"이 -NH₂이고, D"이 -H이고, B"이 n-프로필 및 시클로프로필이고, X가 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이고, Y 기 중 적어도 하나가 -O-인 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

Y가 -O-이고, R¹이 -H, 임의로 치환되는 페닐, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et 및 -CH₂OC(O)-iPr로부터 선택되거나, 또는

Y 중 하나가 -O-이고, 그에 상응하는 R¹이 -페닐일 때, 다른 Y가 -NH-이고, 그에 상응하는 R¹이 -CH(Me)C(O)OEt이거나, 또는

Y 기 중 적어도 하나가 -O-일 때, R¹과 R¹이 함께(식 중, V는 임의로 치환되는 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되고, Z, W' 및 W는 H임)인 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 X의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이 바람직하다.

<화학식 X>

식 중,

G"은 -O- 및 -S-로부터 선택되고;

A², L², E²및 J²는 -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 L²와 E²또는 E²와 J²가 함께 환식 시클릭 기를 형성하고;

X²는 -CR² ₂-, -CF₂-, -CR² ₂-O-, -CR² ₂-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O- 및 -CR² ₂-NR¹⁹-로부터 선택되고, 인에 결합된 원자가 탄소 원자이나, 단 X²가 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

R¹⁹은 저급 알킬, -H 및 -COR²로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 -O- 및 -NR⁶-로부터 선택되나,

단, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S,S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-일 때, -NR⁶-에 결합된 R¹이 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³로부터 선택되거나 (여기서, q는 1 또는 2임), 또는

{식 중,

V와 Z가 함께 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 시클릭기를 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, R⁹와 R⁹가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³이 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.

한 측면에서,

A²가 -H, -NH₂, -CH₃, -Cl 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L²가 -H, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 히드록시, -알케닐렌-OH이거나, 또는 E²와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭기를 형성하고;

E²가 H, 저급 알킬, 할로겐, SCN, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 L²와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭기를 형성하고;

J²가 H, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G"가 -S-이고;

X²가 -CH₂O-이고;

하나 이상의 Y기가 -O-인

화학식 X의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이 바람직하다. 또한, A²가 -NH₂이고, G"가 -S-이고, L²가 Et이고, E²가 SCN이고, J²가 H인 화합물이 특히 바람직하다. 하나의 Y가 -O-이고, 그의 상응하는 R¹이 임의로 치환되는 페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-이고, 그의 상응하는 R¹이 -C(R²)₂-COOR³인 화합물이 보다더 바람직하다. R¹이 -CHR³COOR³인 경우, 상응하는 -NR⁶-*CHR³COOR³는 바람직하게는 L 입체화학을 갖는다.

또한, 하나의 Y가 -O-이고, 그의 상응하는 R¹이 페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-이고, 그의 상응하는 R¹이 -CH(Me)CO₂-Et인 화합물이 보다 더 바람직하다.

화학식 I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 또는 X의 화합물에서, 바람직하게는 두 Y 기는 -O-이거나, 또는 하나의 Y는 -O-이고, 나머지 한 Y는 -NR⁶-이다. 한 Y만이 -NR⁶-인 경우, 바람직하게는 W 및 W'에 가장 가까운 Y는 -O-이다. 두 Y 기가 -O-인 프로드럭이 가장 바람직하다.

또 다른 특히 바람직한 측면에서, 두 Y 기는 -O-이고, R¹과 R¹은 함께이고, V는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 특히 바람직한 것은 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐 및 3,5-디클로로페닐이다.

또 다른 특히 바람직한 측면에서, 하나의 Y는 -O-이고, 그의 상응하는 R¹은 페닐, 또는 -NHC(O)CH₃, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH₂CH₃및 -CH₃로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 나머지 한 Y는 -NR⁶-이고, 그의 상응하는 R¹은 -C(R²)COOR³이고, 각 R²는 -H, -CH₃및 -CH₂CH₃로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직한 R⁶는 -H이고, -NH-에 부착된 R¹은 -CH(Me)CO₂Et이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 VII의 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이다.

식 중,

R⁵⁵는 하기 화학식 VII-5의 화합물 및 화학식 VII-6의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;

[식 중,

G²는 C, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G³및 G⁴는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (여기서, a) G², G³및 G⁴중 하나 이하는 O 또는 S이고, b) G²가 O 또는 S인 경우, G³및 G⁴중 하나 이하는 N이고, c) G², G³및 G⁴중 적어도 하나는 C이고, d) G², G³및 G⁴모두는 C가 아님);

G⁵, G⁶및 G⁷은 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (여기서, G⁵, G⁶및 G⁷중 2개 이하는 N임);

J³, J⁴, J⁵, J⁶및 J⁷은 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)₂NR⁴ ₂, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌아릴, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴,헤테로아릴, 알킬렌-OH, -C(O)R¹¹, -OR¹¹, -알킬렌-NR⁴ ₂, -알킬렌-CN, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NR²¹COR²로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨];

X⁴는

i) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 2 내지 4개의 원자를 가지며, -푸라닐-, -티에닐-, -피리딜-, -옥사졸릴-, -이미다졸릴-, -페닐-, -피리미디닐-, -피라지닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 결합기, 및

ii) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 3 내지 4개의 원자를 가지며, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, -알콕시-, -알킬티오-, 알킬카르보닐옥시-, 알킬-S(O)-, -알킬-S(O)₂- 및 -알콕시알킬-로 이루어진 군 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 결합기

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 -O- 및 -NR⁶-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

여기서, Y가 -O-인 경우, -O-에 부착된 R¹은 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 아릴알킬렌, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 부착된 R¹은 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR³및 -시클로알킬렌-COOR³로부터 독립적으로 선택되고, q는 1 또는 2이고;

한 개의 Y만이 -O-이고, -O-가 나머지 한 Y를 함유하는 시클릭기의 일부가 아닌 경우, 나머지 한 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

각 Y가 -O- 및 -NR⁶-로부터 독립적으로 선택되는 경우, R¹과 R¹은 함께 시클릭기를 형성하는 -알킬-S-S-알킬-이거나, R¹과 R¹은 함께 하기 화학식의 기들 중 하나이다.

식 중,

a) V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알키닐 및 1-알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

V는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 Z와 결합하여 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하거나 (상기 시클릭기는 베타 위치에서 아릴기에 융합되고 감마 위치에서 V에 인접한 Y에 융합됨);

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²0C(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OC0₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 정수 2 또는 3임); 또는

Z와 W는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 임의로 한 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고; 또는

W 및 W'는 -H-, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

W와 W'는 2 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 시클릭기를 형성하고 (임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유함), V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고; 또는

b) V², W²및 W"는 -H-, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²0C(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기 (임의로 1개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 부착된 Y로부터의 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

c) Z'는 -OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³및 -OC(O)SR³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

D'는 -H이고;

D"는 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각 W³는 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

단, a) V, Z, W, W'는 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아니고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각 R⁴는 -H, 알킬, -알킬렌아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 2 내지 6개의 원자 (임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 헤테로원자를 포함함)를 통해 결합하고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷은 저급 R³이고;

각 R⁹는 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁹와 R⁹는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹²및 R¹³각각은 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로 이루어진 군 (모두 임의로 치환될 수 있음)으로부터 독립적으로 선택되거나, R¹²는 2 내지 6개의 원자 (임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함함)로 된 사슬을 통해 R¹³과 결합하여 시클릭기를 형성하고;

각 R¹⁴는 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷및 -NR²OR²⁰로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁵는 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2 내지 6개의 원자 (임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함함)를 통해 R¹⁶과 결합하고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2 내지 6개의 원자 (임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함함)를 통해 R¹⁵과 결합하고;

각 R¹⁷은 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2 내지 6개의 원자 (임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함함)를 통해 N 상의 R¹⁷과 결합하고;

R¹⁸은 H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R¹²와 R¹⁸은 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합하여 시클릭기를 형성하고;

R¹⁹는 -H 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁰은 -H, 저급 R³및 -CO-(저급 R³)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²¹은 -H 및 저급 R³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고,

단, 1) G⁵, G⁶또는 G⁷이 N인 경우, J⁴, J⁵또는 J⁶은 각각 존재하지 않으며;

2) G², G³또는 G⁴가 O 또는 S인 경우, J³, J⁴또는 J⁵는 각각 존재하지 않으며;

3) G³또는 G⁴가 N인 경우, J⁴또는 J⁵는 각각 할로겐, 또는 헤테로원자를 통해 G³또는 G⁴에 직접 결합된 기가 아니고;

4) 두 Y 기가 -NR⁶-이고, R¹과 R¹이 시클릭 포스포라미데이트를 형성하는 경우, 적어도 하나의 R¹은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴이고;

5) R¹은 나머지 한 YR¹이 -NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 경우에만 저급 알킬로부터 선택될 수 있다.

적당한 X⁴기에는

i) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 2 내지 4개의 원자를 가지며, -푸라닐-, -티에닐-, -피리딜-, -옥사졸릴-, -이미다졸릴-, -피리미디닐-, -피라지닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 결합기, 및

ii) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 3 내지 4개의 원자를 가지며, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, -알콕시-, -알킬티오-, -알킬카르보닐옥시-, -알킬-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 -알콕시알킬-로 이루어진 군 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 결합기

가 포함된다.

본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 VII의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염이다.

<화학식 VII>

식 중,

<화학식 VII-5>

<화학식 VII-6>

[식 중,

G²는 C, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

J³, J⁴, J⁵, J⁶및 J⁷은 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)₂NR⁴ ₂, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌아릴, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-OH, -C(O)R¹¹, -OR¹¹, -알킬렌-NR⁴ ₂, -알킬렌-CN, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NR²¹COR²로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨];

X⁴는

i) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 2 내지 4개의 원자를 가지며, -푸라닐-, -티에닐-, -피리딜-, -옥사졸릴-, -이미다졸릴-, -페닐-, -피리미디닐-, -피라지닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군 (이들모두는 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 결합기, 및

ii) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 3 내지 4개의 원자를 가지며, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, 알콕시 및 -알콕시알킬-로 이루어진 군 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 결합기

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

하나의 Y가 -NR⁶-이고, -NR⁶-에 부착된 R¹이 -H, -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 경우, 나머지 한 YR¹은 -NR¹⁵R¹⁶, -OR⁷및 NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

하나의 Y만이 -O-이고, -O-가 나머지 한 Y를 함유하는 시클릭기의 일부가 아닌 경우, 나머지 한 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

각 Y가 -O- 및 -NR⁶-로부터 독립적으로 선택되는 경우, R¹과 R¹은 함께 시클릭기를 형성하는 -알킬-S-S-알킬-이거나, R¹과 R¹은 함께 하기 화학식의 기들 중 하나이고;

[식 중,

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²0C(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OC0₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서,p는 정수 2 또는 3임);

V와 Z는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하거나 (상기 시클릭기는 베타 위치에서 아릴기에 융합되고, 감마 위치에서 V에 인접한 Y에 융합됨);

W 및 W'는 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

W와 W'는 2 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

b) V², W²및 W"는 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

V²와 Z²는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기 (임의로 1개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 부착된 Y로부터의 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서 결합된, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

D'는 -H이고;

각 W³는 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 R¹²와 결합하여 시클릭기를 형성하고;

R⁷은 저급 R³이고;

각 R¹⁴는 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷및 -NR²OR²⁰으로 이루어진 군으로부터독립적으로 선택되고;

R¹⁸은 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R¹²와 R¹⁸은 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합하여 시클릭기를 형성하고;

R¹⁹는 -H 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²¹은 -H 및 저급 R³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고,

2) X⁴가 치환 푸라닐인 경우, J³, J⁴, J⁵및 J⁶중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않는 것이 아니고;

3) X⁴가 치환 푸라닐이 아닌 경우, 화학식 VII-5 상의 J³, J⁴, J⁵및 J⁶중 적어도 두 개, 또는 화학식 VII-6 상의 J³, J⁴, J⁵, J⁶또는 J⁷은 -H 또는 존재하지 않는 것이 아니고;

4) G², G³또는 G⁴가 O 또는 S인 경우, J³, J⁴또는 J⁵각각은 존재하지 않으며;

5) G³또는 G⁴가 N인 경우, J⁴또는 J⁵각각은 할로겐, 또는 헤테로원자를 통해 G³또는 G⁴에 직접 결합된 기가 아니고;

6) 두개의 Y기가 -NR⁶-이고, 2개의 R¹이 시클릭 포스포라미데이트를 형성하는 경우, 하나 이상의 R¹은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴이고;

7) X⁴가 -알킬카르보닐아미노- 또는 -알킬아미노카르보닐-인 경우, G⁵, G⁶및G⁷이 모두 C는 아니고;

8) X⁴가 -알콕시알킬-이고, G⁵, G⁶및 G⁷이 모두 C인 경우, J⁴또는 J⁶중 어느 것도 아실화된 아민으로 치환될 수 없고;

9) R⁵⁵가 치환 페닐인 경우, J⁴, J⁵및 J⁶는 푸리닐, 푸리닐알킬렌, 데아자-푸리닐 또는 데아자-푸리닐알킬렌이 아니고;

10) R¹은 나머지 한 YR¹이 -NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 경우에만 저급 알킬일 수 있고;

11) R⁵⁵가 치환 페닐이고 X⁴가 1,2-에티닐인 경우, J⁴또는 J⁶는 헤테로시클릭기가 아니고;

12) X⁴가 1,2-에티닐인 경우, G⁵또는 G⁷은 N일 수 없다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 VII-1의 화합물도 고려된다.

<화학식 VII-1>

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII-2의 화합물도 고려된다.

<화학식 VII-2>

본 발명의 한 측면에서, 화학식 VII-1-A의 화합물도 고려된다.

<화학식 VII-1-A>

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII-1-A의 화합물도 고려된다.

<화학식 VII-2-A>

본 발명의 한 측면에서, X⁴가 -알콕시알킬-이고 R⁵⁵가 치환 티에닐, 치환 푸라닐 또는 치환 페닐인 경우, J⁴, J⁵또는 J⁶가 할로 또는 알케닐이 아닌 화학식 VII-1 또는 VII-2의 화합물도 고려된다.

또 다른 측면은 X⁴가 -알콕시알킬-인 경우, R⁵⁵가 치환 티에닐, 치환 푸라닐 또는 치환 페닐인 화학식 VII-1 또는 VII-2의 화합물이다.

또 다른 측면은 X⁴가 -알콕시카르보닐-이고, G⁵, G⁶또는 G⁷이 모두 C인 경우, J³또는 J⁷중 어느 것도 질소 원자를 통해 부착된 기가 아닌 화학식 VII-1 또는 VII-2의 화합물이다.

또 다른 측면은 X⁴가 -알콕시알킬- 또는 -알콕시카르보닐-인 경우, R⁵⁵가 치환 페닐이 아닌 화학식 VII-1 또는 VII-2의 화합물이다.

본 발명은 한 측면은

Y가 -O-인 경우, -O-에 부착된 R¹이 -H, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 아릴알킬렌, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³및 -알킬-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 부착된 R¹이 -H 및 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)R¹⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는

각 Y가 -O- 및 -NR⁶-로부터 독립적으로 선택되는 경우, R¹과 R¹은 하기 식의기들 중 하나인

화학식 VII-1 또는 VII-2의 화합물이다.

식 중,

V는 3-5개의 추가 원자를 통해 Z와 결합하여 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 이 시클릭기는 베타 위치에서 아릴기에 융합되고, 감마 위치에서 V에 인접한 Y에 융합되거나;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 정수 2 또는 3임);

D'는 -H이고;

단, a) V, Z, W, W'는 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아니고, b) 두 Y 기는 -NR⁶-가 아니고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 두 Y 기가 -O-인 경우, R¹이 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 벤질, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂OC(O)OR³및 -H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; Y가 -NR⁶-인 경우, 상기 -NR⁶- 기에 부착된 R¹이 -C(R⁴)₂-C(O)OR³및 C(R²)₂C(O)OR³로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 나머지 한 Y 기가 -O-인 경우, 상기 -O-에 부착된 R¹이 임의로 치환되는 아릴, -C(R²)₂OC(O)R³및 -C(R²)₂OC(O)OR³로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다. 이러한 군의 화합물에는 두 Y 기가 -O이고 R¹이 H인 화합물도 포함된다.

본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 Y가 -O-이고 R¹과 R¹이 하기 식의 기들 중 하나인 화합물이다.

식 중,

V는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 Z와 결합하여 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 이 시클릭기는 베타 위치에서 아릴기에 융합되고, 감마 위치에서 V에 인접한 Y에 융합되고; 또는

D'는 -H이고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 하나의 Y가 -O-이고, R¹이 임의로 치환되는 아릴이고, 나머지 한 Y가 -NR⁶-이고, 상기 -NR⁶-에 부착된 R¹이 -C(R⁴)₂C(O)OR³및 -C(R²)₂C(O)OR³로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다. 또 다른 측면은 -O-에 부착된 R¹이 페닐, 및 -NHC(O)CH₃, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH₂CH₃및 -CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, -NR⁶-에 부착된 R¹이 -C(R²)₂C(O)OR³이고, 각 R²는 -CH₃, -CH₂CH₃및 -H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물이다. 이러한 화합물 군에는 상기 치환 페닐의 치환기가 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH₂CH₃및 -CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물도 포함된다.

본 발명의 또 다른 측면은

J³, J⁴, J⁵, J⁶및 J⁷이 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -SO₂NR⁴ ₂, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬아릴, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 할로알킬,저급 아릴, 저급 알킬렌-OH, -OR¹¹, -CR² ₂NR⁴ ₂, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²¹COR², -CR² ₂CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁴가 i) 2,5-푸라닐, 2,5-티에닐, 1,3-페닐, 2,6-피리딜, 2,5-옥사졸릴, 5,2-옥사졸릴, 2,4-옥사졸릴, 4,2-옥사졸릴, 2,4-이미다졸릴, 2,6-피리미디닐, 2,6-피라지닐; ii) 1,2-에티닐; 및 iii) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 원자의 최소수에 의해 측정되는 3개의 원자를 가지며, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐- 및 -알콕시알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

두 Y 기가 -O인 경우, R¹이 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 벤질, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂OC(O)OR³및 -H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

하나의 Y가 -O-인 경우, -O-에 부착된 R¹이 임의로 치환되는 아릴이고, 나머지 한 Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 부착된 R¹이 C(R⁴)₂C(O)OR³및 -C(R²)₂C(O)OR³로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

Y가 -O- 또는 -NR⁶-인 경우, R¹과 R¹이 하기 식의 기들 중 하나인

화학식 VII의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭이다.

식 중,

V는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 Z와 결합하여 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 이 시클릭기는 베타 위치에서 아릴기에 융합되고, 감마 위치에서 V에 인접한 Y에 융합되고;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCO^R3, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 정수 2 또는 3임);

D'는 -H이고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, R⁵⁵가 치환 페닐이고; X⁴가 푸란-2,5-디일이고; J³, J⁴, J⁵, J⁶및 J⁷이 -OR³, -SO₂NHR⁷, -CH, -H, 할로, -NR⁴ ₂, -(CH₂)아릴, -(CH₂)NH아릴 및-NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 하나 이상의 Y가 -O-인 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 프로드럭 및 염을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은

Y가 -O-인 경우, -O-에 부착된 R¹이 -H, 임의로 치환되는 페닐, -CH₂OC(O)-tBu, CH₂OC(O)OEt 및 -CH₂OC(O)OiPr로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 부착된 R¹이 -C(R²)₂C(O)OR³및 -C(R⁴)₂C(O)OR³로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

Y가 -O- 또는 -NR⁶-이고 하나 이상의 Y가 -O-인 경우, R¹과 R¹이 하기 식의 기인

화합물이다.

식 중,

V는 임의로 치환되는 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z, W' 및 W는 H이고;

R⁶는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 측면은 두 Y 기가 -O-이고 R¹이 -H인 화합물이다. 본 발명의 또 다른 측면은 두 Y 기가 -O-이고 R¹이 -CH₂OC(O)OEt인 화합물이다. 또다른 측면은 두 Y 기가 -O-이고 R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기인 화합물이다.

식 중,

V는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.

이러한 화합물 군에는 V가 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물도 포함된다.

본 발명의 한 측면은 n이 1이고 R¹²및 R¹³에 부착된 탄소가 S 입체화학을 갖는 것인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹⁵가 H가 아닌 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 -NR¹⁵R¹⁶이 시클릭 아민인 화학식 VII-1 또는 VII-2의 화합물이다. 이러한 화합물 군에는 -NR¹⁵R¹⁶이 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물도 포함된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R¹⁶기에는 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴가 포함된다. 또 다른 측면은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 화합물 군에는 n이 1인 화합물도 포함된다. 본 발명의 한 측면에서, R¹²와 R¹³이 동일하지 않은 경우, R¹⁴-C(O)-CR¹²R¹³-NH₂가 천연 아미노산의 에스테르 또는 티오에스테르이고, R¹⁴이 -OR¹⁷및 -SR¹⁷로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물도 고려된다.

본 발명의 한 측면은 하나의 Y가 -O-이고 그의 상응하는 R¹이 임의로 치환되는 페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-이고 그의 상응하는 R¹이 -C(R²)₂-COOR³인 화합물이다. R¹이 -CHR³COOR³인 경우, 상응하는 -NR⁶-*CHR³COOR³는 통상적으로 L 입체화학을 갖는다.

상기한 바를 고려할 때, 본 발명자들은 상술한 바와 같은 마쿠쉬(Markush) 그룹과, 하기 표 A 내지 Q에 기재된 임의의 변수에 대한 서브-마쿠쉬 그룹의 임의의 조합을 고려한다.

일반적으로, 바람직한 치환기, 화학식 I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 또는 X의 V, Z, W, W', V, Z, W, W', V², Z², W², W", Z', D', D" 및 W³는 그들이 하기 성질 중 하나 이상을 나타내도록 선택한다:

(1) 속도 결정 단계일 수 있으므로 약물 제거 공정과 경쟁해야 하는 산화 반응을 상승시키는 성질;

(2) 다른 비-p450 효소의 존재 하에 수용액 중에서의 안정성을 상승시키는 성질;

(3) 세포 침투을 상승시키는 성질 (예를 들어, 치환기의 전하 및 고분자량이 경구 생체이용률 및 세포 침투를 제한 할 수 있기 때문에 전하를 갖는 치환기 또는 고분자량의 치환기가 아니어야 함)

(4) a) 재고리화될 수 없는 성질, b) 제한된 공유 수화를 받는 성질, c) 양성자 제거를 보조함으로써 β-제거를 촉진하는 성질, d) 안정한 부가물을 형성하는 반응 (예를 들어, 티올이 초기 히드록실화 생성물을 형성하거나, 또는 고리 개방 후 생성된 카르보닐에 친핵이 부가되는 것)을 방해하는 성질, 및 e) 반응 중간체 (예를 들어, 고리-개방 케톤)의 대사를 제한하는 성질 중 하나 이상의 성질을 갖는 고리-개방 생성물을 생성함으로써 초기 산화 후 β-제거 반응을 촉진하는 성질;

(5) 미카엘 부가 반응을 제한하는 치환기, 예를 들어, a) 이중 결합 극성화를 감소시키는 전자 공여 Z 기, b) β-탄소에의 친핵 부가를 입체적으로 차단하는 W 기, c) 재호변이성질체화 (에놀 →케토) 또는 가수분해 (예를 들어, 엔아민)를 통한 제거 반응 후 이중 결합을 없애는 Z 기, d) α,β-불포화 케톤에 부가되어 고리를 형성하는 기를 함유하는 V 기, e) 이중 결합에의 미카엘 부가를 통해 안정한 고리를 형성하는 Z 기, 및 f) (i) 간에 국한되는 특성 및 (ii) 해독 반응 (예를 들어, 케톤 환원)에 민감한 성질 중 하나 이상의 성질에 의해 부산물의 해독작용을 상승시키는 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 부산물에 의해 무-독성 및 비-돌연변이성을 나타낼 수 있는 성질 [상기 무-독성 및 비-돌연변이성은 상기 치환기를 사용하여 최소화시킬 수 있음]; 및

(6) 약물동력학적으로 활성인 생성물을 생성시킬 수 있는 성질.

본 발명의 또 다른 측면에서, Y는 -O- 및 -NR⁶-로부터 독립적으로 선택되는고, 단, Y가 -O-일 때, -O-에 부착된 R¹은 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (이 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 독립적으로 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 부착된 R¹은 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³(여기서, q는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되고;

하나의 Y만이 -O-이고, 이 -O-가 나머지 Y를 함유하는 시클릭기의 일부가 아닌 경우, 나머지 한 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 -O- 및 -NR⁶-로부터 독립적으로 선택되는 경우, R¹과 R¹은 함께 하기 화학식의 기들 중 하나이다.

식 중,

Z와 W는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 임의로 한 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환헤테로아릴이어야 하고; 또는

W와 W'는 2 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 시클릭기를 형성하고 (임의로 0-2개의 헤테로원자를 함유함), V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²0C(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR₂₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²는 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 결합하여 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기 (임의로 1개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 부착된 Y로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서 결합된, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

D'는 -H이고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 화합물은

두 Y 기가 -O-인 경우, R¹이 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 벤질, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-OC(O)OR³및 -H로부터 독립적으로 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, 상기 -NR⁶-에 부착된 R¹은 -C(R⁴)₂-COOR³및 -C(R²)₂COOR³로부터 선택되고, 나머지 한 Y 기가 -O-인 경우, 이 -O-에 부착된 R¹은 임의로 치환되는 아릴, -C(R²)₂OC(O)R³및 -C(R²)₂OC(O)OR³로부터 선택되는 것인

화합물이다.

또 다른 측면에서, 하나의 Y가 -O-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 -CH₂CO₂Et이다.

또 다른 바람직한 측면에서, 하나의 Y가 -O-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 -C(Me)₂CO₂Et이다.

또 다른 바람직한 측면에서, 하나의 Y가 -O-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 4-NHC(O)CH₃-페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 CH₂COOEt이다.

또 다른 바람직한 측면에서, 하나의 Y가 -O-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 2-C0₂Et-페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 -CH₂CO₂Et이다.

또 다른 바람직한 측면에서, 하나의 Y가 -O-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 2-CH₃-페닐이고, 나머지 한 Y가 -NH-인 경우, 그의 상응하는 R¹은 -CH₂CO₂Et이다.

또 다른 측면에서, 두 Y 기가 -O-이고, R¹이 아릴 또는 -C(R²)₂-아릴인 화합물이 바람직하다.

두 Y 기가 -O-이고, 하나 이상의 R¹이 -C(R²)₂-OC(O)R³및 -C(R²)₂-OC(O)OR³로부터 선택되는 것인 화합물도 바람직하다.

또 다른 측면에서, 두 Y 기가 -O-이고, 하나 이상의 R¹이 -알킬-S-S-알킬히드록시, -알킬-S-C(O)R³또는 -알킬-S-S-S-알킬히드록시이거나, R¹과 R¹이 함께 시클릭기를 형성하는 -알킬-S-S-알킬-인 화합물이 바람직하다.

한 측면에서, 두 Y 기가 -O-이고 R¹이 H인 화합물이 특히 바람직하다.

또 다른 측면에서, 두 Y 기가 -O-이고 R¹이 -CH₂OC(O)OEt인 화합물이 특히 바람직하다.

보다 바람직한 화합물은 하나 이상의 Y가 -O-이고, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기들 중 하나를 형성하는 것인 화합물이다.

식 중,

D'는 -H이고;

D"는 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

단, a) V, Z, W, W'는 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 모두 한번에 -H가 아니고, b) 두 Y 기는 -NR⁶-가 아니고;

R²는 R³및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 측면에서, 보다 바람직한 화합물은 하나의 Y가 -O-이고, R¹이 임의로 치환되는 아릴이고, 나머지 한 Y가 -NR⁶-이고, 상기 -NR⁶- 상의 R¹이 -C(R⁴)₂COOR³및-C(R²)₂C(O)OR로부터 선택되는 것인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 -O-에 부착된 R¹이 -페닐이고, -NH-에 부차된 R¹이 -CH(Me)CO₂Et이고, -NH*CH(Me)CO₂Et가 L 입체구조를 갖는 것인 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은 -O-에 부착된 R¹이 페닐, 및 -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt 및 -CH³로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 페닐로부터 선택되고; -NR⁶-에 부착된 R¹이 -C(R²)₂COOR³이고, R²및 R³가 독립적으로 -H, -CH₃또는 -Et인 화합물이다. 이러한 화합물들 중, -O-에 부착된 R¹이 -NHAc 또는 -COOEt로 치환 페닐인 경우, 바람직하게는 임의의 -NHAc가 4-위치에 있고, 임의의 -COOEt가 2-위치에 있는 것인 화합물이 바람직하다. 보다 바람직한 화합물은 치환 페닐 상의 치환기가 -4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH₃CH₃또는 -CH₃인 화합물이다.

본 발명의 한 측면에서, 하기 화학식 6-i의 프로드럭이 바람직하다.

식 중,

V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로부터 선택된다. 화학식 6-i의 보다 바람직한 V 기는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴또는 치환 헤테로아릴이다. 바람직한 Y는 -O-이다. 특히 바람직한 아릴 및 치환 아릴기에는 페닐 및 치환 페닐이 포함된다. 특히 바람직한 헤테로아릴기에는 모노시클릭 치환 및 비치환 헤테로아릴기가 포함된다. 특히 바람직한 것은 4-피리딜 및 3-브로모피리딜이다.

화학식 6-i의 보다 바람직한 V 기에는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴이 포함된다. 바람직한 Y는 -O-이다. 특히 바람직한 아릴 및 치환 아릴기에는 페닐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이 포함된다. 특히 바람직한 것은 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐 및 3-브로모페닐이다.

V가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로아릴 및 모노시클릭 치환 헤테로아릴로부터 선택되는 경우도 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 상기 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴이 각각 4-피리딜 및 3-브로모피리딜인 경우이다.

V가 3 내지 5개의 추가 원자를 통해 Z와 결합하여 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기 (베타 위치에서 아릴기에 융합되고 감마 위치에서 인에 부착된 Y에 융합됨)를 형성하는 경우도 바람직하다. 이러한 화합물들에서, 바람직하게는 상기 아릴기는 임의로 치환되는 모노시클릭 아릴기이고, Z와 아릴기의 감마 위치 사이의 결합은 O, CH₂, CH₂CH₂, OCH₂및 CH₂0로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, V가 3개의 추가 탄소 원자를 통해 W와 결합하여, 6개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 시클릭기를 형성하고, 이 시클릭기가 인에 부착된 Y로부터의 3개 원자 만큼 떨어진 상기 추가 탄소 원자 중 하나에 부착된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시 및 아릴옥시카르보닐옥시로부터 선택되는 하나의 치환기로 단치환되는 경우도 바람직하다. 이러한 화합물들에서, V와 W가 함께 -CH₂-CH(OH)-CH₂-, CH₂CH(OCOR³)-CH₂- 및 -CH₂CH(OC0₂)R³)-CH₂-로부터 선택되는 시클릭기를 형성하는 경우가 보다 바람직하다.

또 다른 바람직한 V 기는 1-알켄이다. p450 효소에 의한 산화는 벤질 탄소 및 알릴 탄소에서 일어나는 것으로 알려져 있다.

한 측면에서, Z가 CHR²OH, -CHR²OCOR³및 -CHR²0CO₂R³로부터 선택되는 경우 바람직한 V 기는 -H이다.

또 다른 측면에서, V가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴인 경우, 바람직한 Z 기에는 -OR², -SR², -CHR²N₃, -R², -NR² ₂, -OCOR², -OC0₂R³, -SCOR³, -SC0₂R³, -NHCOR², -NHC0₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_pOR²및 -(CH₂)_p-SR²가 포함된다. 보다 바람직한 Z기에는 -OR², -R², -OCOR², -OCO₂R³,-CH₃, -NHCOR², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²가 포함된다. 가장 바람직한 Z 기에는 -OR², -H, -OCOR², -OCO₂R³및 -NHCOR²가 포함된다.

바람직한 W 및 W' 기에는 H, R³, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴이 포함된다. 바람직하게는, W와 W'는 동일한 기이다. 보다 바람직한 것은 W 및 W'가 H인 경우이다.

한 측면에서, 화학식 I 및 IA의 화합물은 바람직하게는 H, 알킬, 알리시클릭, 히드록시, 알콕시,또는 NHCOR인 기 Z를 갖는다. 부산물인 비닐 아릴 케톤이 미카엘 부가를 받는 성향을 감소시키는 Z 기가 바람직하다. 바람직한 Z 기는 α,β-불포화 카르보닐 화합물이 미카엘 부가를 받는 성향을 감소시키는 공지된 수단인 비닐기에 전자를 공여하는 기이다. 예를 들어, 아크릴아미드 상의 유사한 위치에 있는 메틸기는 돌연변이유발 활성을 발생시키지 않는 반면, 비치환 비닐 동족체는 높은 돌연변이유발 활성을 갖는다. 다른 기(예를 들어, Z = OR, NHAc 등)도 유사한 기능을 할 수 있다. 다른 기도 제거 반응 후 재호변이성질화를 신속히 받을 이중 결합 (예컨대, Z = OH, -OC(O)R,-OCO₂R 및 NH₂)을 제거시키는 특정한 미카엘 부가 기를 방해할 수 있다. 특정 W 및 W' 기도 이러한 역할에서 유리한데, 이는 상기 기(들)이 β-탄소에서의 부가 반응을 방해하거나 생성물을 불안정하게 만들기 때문이다. 또 다른 바람직한 Z 기는 제거 반응 후 α,β-불포화이중 결합에 부가될 수 있는 친핵체를 함유하는 기, 예를 들어, (CH₂)_pSH 또는 (CH₂)_pOH인데, 여기서, p는 2 또는 3이다. 또 다른 바람직한 기는 제거 반응 후 α,β-불포화 이중 결합에 부가될 수 있는 V에 부착된 기이다.

또 다른 측면에서, 하기 화학식 7-i의 프로드럭이 바람직하다.

식 중,

Z는 -CHR²OH, -CHR²OCOR³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³및 -CHR²OC(S)OR³로부터 선택된다. 바람직하게는, Y는 -O-이다. 보다 바람직한 기에는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³및 -CHR²OCO₂R³이 포함된다.

또 다른 측면에서, 화학식 8-i의 프로드럭이 바람직하다.

식 중,

Z'는 -OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³및 -OC(O)SR³로부터 선택되고;

D⁴및 D³는 -H, 알킬, OR², -OH 및 -OC(O)R³로부터 독립적으로 선택되고, 단 D⁴와 D³중 적어도 하나는 -H이다. 바람직하게는, Y는 -O-이다.

한 실시양태에서, W' 및 Z는 -H이고, W와 V는 둘 다 동일한 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어서 하기 화학식의 포스포네이트 프로드럭 잔기가 대칭 평면을 갖는다. 바람직하게는, Y는 -O-이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, W 및 W'는 H이고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로부터 선택되고, Z는 -H, OR²및 -NHCOR²로부터 선택된다. Z가 -H인 화합물이 보다 바람직하다.

p450 산화 반응은 인 또는 방향족 기를 갖는 탄소에 있을 수 있는 입체 화학에 민감할 수 있다. 본 발명의 프로드럭은 인 주위로 2 개의 이성질체 형태를 갖는다. 바람직한 것은 산화 및 제거 반응을 모두 할 수 있는 입체화학이다. 바람직한 것은 인에서의 시스-입체화학이다.

화학식 8-i의 바람직한 화합물은 제거 반응을 통해 상응하는 R⁵-X-PO₃ ^2-, R⁵-X-P(O)(NHR⁶)₂또는 R⁵-X-P(O)(O^-)(NHR⁶)로 분해되는 불안정한 중간체를 생성하는 산화 반응을 받을 수 있는 Z'기를 사용한다. 특히 바람직한 Z'기는 OH이다. D⁴및 D³기는 바람직하게는 수소, 알킬, -OR²또는 -OC(O)R³이고, D⁴및 D³기 중 적어도 하나는 H이어야 한다.

화학식 I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 및 X의 하기 프로드럭이 바람직하다.

아실옥시알킬 에스테르;

알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르;

아릴 에스테르;

벤질 및 치환 벤질 에스테르;

디술피드 함유 에스테르;

치환 (1,3-디옥솔렌-2-온)메틸 에스테르;

치환 3-프탈리딜 에스테르;

시클릭-[5-히드록시시클로헥산-1,3-디일]디에스테르 및 히드록시 보호된 형태;

시클릭-[2-히드록시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르 및 히드록시 보호된 형태;

시클릭-(1-아릴프로판-1,3-디일);

비스 오메가 치환된 락톤 에스테르; 및 상기 에스테르들의 가능한 배합으로부터 얻어지는 모든 혼합된 에스테르.

하기 화합물이 더욱 바람직하다:

비스-피발로일옥시메틸 에스테르;

비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르;

시클릭-[2-히드록시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[2-아세톡시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[2-메틸옥시카르보닐옥시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-페닐프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-(2-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-(3-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-(4-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;

비스-벤조일티오메틸 에스테르;

비스-벤조일티오에틸 에스테르;

비스-벤조일옥시메틸 에스테르;

비스-p-플루오로벤조일옥시메틸 에스테르;

비스-6-클로로니코티노일옥시메틸 에스테르;

비스-5-브로모니코티노일옥시메틸 에스테르;

비스-티오펜카르보닐옥시메틸 에스테르;

비스-2-푸로일옥시메틸 에스테르;

비스-3-푸로일옥시메틸 에스테르;

디페닐 에스테르;

비스-(4-메톡시페닐) 에스테르;

비스-(2-메톡시페닐) 에스테르;

비스-(2-에톡시페닐) 에스테르;

모노-(2-에톡시페닐) 에스테르;

비스-(4-아세트아미도페닐) 에스테르;

비스-(4-아세톡시페닐) 에스테르;

비스-(4-히드록시페닐) 에스테르;

비스-(2-아세톡시페닐) 에스테르;

비스-(3-아세톡시페닐) 에스테르;

비스-(4-모르폴리노페닐) 에스테르;

비스-[4-(1-트리아졸로페닐)] 에스테르;

비스-(3-N,N-디메틸아미노페닐) 에스테르;

비스-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) 에스테르;

비스-(3-클로로-4-메톡시) 벤질 에스테르;

비스-(3-브로모-4-메톡시) 벤질 에스테르;

비스-(3-시아노-4-메톡시) 벤질 에스테르;

비스-(3-클로로-4-아세톡시) 벤질 에스테르;

비스-(3-브로모-4-아세톡시) 벤질 에스테르;

비스-(3-시아노-4-아세톡시) 벤질 에스테르;

비스-(4-클로로)벤질 에스테르;

비스-(4-아세톡시)벤질 에스테르;

비스-(3,5-디메톡시-4-아세톡시)벤질 에스테르;

비스-(3-메틸-4-아세톡시)벤질 에스테르;

비스-(벤질)에스테르

비스-(3-메톡시-4-아세톡시) 벤질 에스테르;

비스-(6'-히드록시-3',4'-디티아)헥실 에스테르;

비스-(6'-아세톡시-3',4'-디티아)헥실 에스테르;

(3,4-디티아헥산-1,6-디일)에스테르;

비스-(5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸 에스테르;

비스-(5-에틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸 에스테르;

비스-(5-tert-부틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸 에스테르;

비스-3-(5,6,7-트리메톡시)프탈리딜 에스테르;

비스-(시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(에틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(메틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(이소프로필티오카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(페닐옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(벤질옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(페닐티오카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(p-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(m-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(o-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(o-메틸페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(p-클로로페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(1,4-비페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-[(2-프탈이미도에틸)옥시카르보닐옥시메틸]에스테르;

비스-(N-페닐-N-메틸카르바모일옥시메틸)에스테르;

비스-(2,2,2-트리클로로에틸)에스테르;

비스-(2-브로모에틸)에스테르;

비스-(2-요오도에틸)에스테르;

비스-(2-아지도에틸)에스테르;

비스-(2-아세톡시에틸)에스테르;

비스-(2-아미노에틸)에스테르;

비스-(2-N,N-디메틸아미노에틸)에스테르;

비스-(2-아미노에틸)에스테르;

비스-(메톡시카르보닐메틸)에스테르;

비스-(2-아미노에틸)에스테르;

비스-[N,N-디(2-히드록시에틸)]카르바모일메틸에스테르;

비스-(2-아미노에틸)에스테르;

비스-(2-메틸-5-티아졸로메틸)에스테르;

비스-(비스-2-히드록시에틸카르바모일메틸)에스테르,

O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO₂Et),

O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO₂Me),

O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et),

O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et),

O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et),

O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO₂Et),

O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH(Me)CO₂Et),

O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et),

O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me),

O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et),

O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et),

O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et),

O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)₂CO₂Et),

O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et),

O-페닐-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et),

O-페닐-[N-(메톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me),

O-(3-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et),

O-(2-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et),

O-(4-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et),

O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et),

O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH₂CO₂Et).

하기 화합물이 더욱 바람직하다:

비스-피발로일옥시메틸 에스테르;

비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르;

시클릭-[2-히드록시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[2-아세톡시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-(2-시클로헥실카르보닐옥시메틸프로판-1,3-디일)에스테르;

시클릭-[페닐프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-(2-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-(3-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;

시클릭-[1-(4-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;

비스-벤조일티오메틸 에스테르;

비스-벤조일티오에틸 에스테르;

비스-벤조일옥시메틸 에스테르;

비스-p-플루오로벤조일옥시메틸 에스테르;

비스-6-클로로니코티노일옥시메틸 에스테르;

비스-5-브로모니코티노일옥시메틸 에스테르;

비스-티오펜카르보닐옥시메틸 에스테르;

비스-2-푸로일옥시메틸 에스테르;

비스-3-푸로일옥시메틸 에스테르;

디페닐 에스테르;

비스-(2-메틸페닐) 에스테르;

비스-(2-메톡시페닐) 에스테르;

비스-(2-에톡시페닐) 에스테르;

비스-(4-메톡시페닐) 에스테르;

비스-(3-브로모-4-메톡시벤질)에스테르;

비스-(4-아세톡시벤질)에스테르;

비스-(3,5-디메톡시-4-아세톡시벤질)에스테르;

비스-(3-메틸-4-아세톡시벤질)에스테르;

비스-(3-메톡시-4-아세톡시벤질)에스테르;

비스-(3-클로로-4-아세톡시벤질)에스테르;

비스-(시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(에틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(메틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(이소프로필티오카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(페닐옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(벤질옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(페닐티오카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(p-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(m-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(o-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(o-메틸페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(p-클로로페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-(1,4-비페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;

비스-[(2-프탈이미도에틸)옥시카르보닐옥시메틸]에스테르;

비스-(6-히드록시-3,4-디티아)헥실 에스테르;

시클릭-(3,4-디티아헥산-1,6-디일)에스테르;

비스-(2-브로모에틸)에스테르;

비스-(2-아미노에틸)에스테르;

비스-(2-N,N-디아미노에틸)에스테르;

O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-^*CH(Me)CO₂Et),

O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-^*CH(Me)CO₂Me),

O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-^*CH(Me)CO₂Et),

O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-^*CH(Me)CO₂Et),

O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-^*CH(Me)CO₂Et),

O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-^*CH(Me)CO₂Et),

O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-^*CH(Me)CO₂Et),

O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et).

상기 프로드럭에서, 탄소상의 별표(^*)는 L-배열을 가리킨다.

표 1에 나타낸 화합물은 화학식 I-A (여기서, M은 하기 화학식 i, 화학식 ii 및 화학식 iii에서 정의된 바와 같이 R⁵-X-이고, Q¹및 Q²는 화학식 I-A의 NR¹⁵R¹⁶및 N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)n-C(O)-R¹⁴에 상응함)의 바람직한 화합물을 말한다.

상기 화학식 i, ii 및 iii에 있어서, R⁵는 A와 B로 치환될 수 있다. 화학식 i, ii 및 iii의 바람직한 화합물은 하기 Q¹.Q².R⁵.B.A의 순서에 따라서 상기 화학식i, ii 및 iii에서의 R⁵, A, B, Q¹및 Q²로 지정된 번호를 부여하여 표 1에 나열하였다. 각 잔기에서, 번호를 부여한 구조를 R⁵, A, B, Q¹및 Q²에 대하여 하기 표에 나타내었다.

변수 R⁵가 2개의 그룹으로 나뉘어, 각 4 개의 상이한 구조가 열거되어 있다.

화학식 i, ii 및 iii의 화합물은 표 1에 기재되어 있다 (여기서, R⁵잔기는 하기 번호를 부여함).

그룹 1:

그룹 2:

변수 A 잔기는 하기 번호로 부여되어 있다.

변수 B 잔기는 하기 번호로 부여되어 있다.

변수 Q¹과 Q²는 3개의 그룹으로 나뉘어 각 8 개의 상이한 치환기가 열거되어 있다.

Q¹과 Q²잔기는 하기 번호로 부여되어 있다.

그룹 1:

Q ¹ 과 Q ²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3. -NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(CH₃)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH(CH₃)₂))-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂(CH(CH₃)₂)))-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂SCH₃)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH(CH₂SCH₂Ph)-C(O)R¹⁴

그룹 2:

Q ¹ 과 Q ²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

3. -NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

4. -NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH(CH₂OH)-C(O)R¹⁴

그룹 3:

Q ¹ 과 Q ²

1. -NH-CH(CH₂-C₆H₅OH)-C(O)R¹⁴

2. -NH-C(c-프로필)-C(O)R¹⁴

3. -NH-C(c-펜틸)-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(c-헥실)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH₂Ph)-C(O)R¹⁴

6. -N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

7.

8. -NR¹⁸R¹⁹

식 중에서, R¹⁴는 OMe, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)₂, 모르폴린, SMe, SEt로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁷은 메틸, 에틸, 벤질 또는 프로필이고, R¹⁸은 H, Me, Et, Bn, Pr 또는 Ph이고, R¹⁹는 Me, Et, Bn, Pr 또는 Ph이고, R¹⁸과 R¹⁹는 모르폴리닐 및 피롤리디닐이다.

따라서, R⁵가 1 군의 R⁵들로부터 선택되고, Q¹및 Q²가 1 군의 Q¹들 및 1 군의Q²들로부터 선택되는 경우, 표 1에 나열된 3.3.1.2.1은 화학식 i에 대하여 하기 구조에 상응하고;

R¹⁴가 에톡시일 경우 구조는 하기와 같다.

별법으로, Q¹및 Q²가 3 군의 Q¹들 및 3 군의 Q²들로부터 선택되고, W가 2 군의 R⁵들로부터 선택되는 경우, 표 1에 나열된 3.3.1.2.1은 화학식 i에 대하여 하기 구조에 상응한다.

또한, 표 1에 지정된 번호는 화학식 X의 바람직한 벤조티아졸 및 벤조옥사졸 화합물을 말한다. 이러한 바람직한 화합물을 화학식 iv 및 v로 나타내었다.

화학식 iv 및 화학식 v의 바람직한 화합물은 Q¹.Q².A.B.D의 순서에 따라서 상기 화학식 iv 및 v에서의 A, B, D, Q¹및 Q²로 지정된 번호를 부여하여 표 1에 나열하였다. 각 잔기에서, 번호를 부여한 구조를 A, B, D, Q¹및 Q²에 대하여 하기 표에 나타내었다.

변수 Q¹과 Q²는 3개의 그룹으로 나뉘어 각각 8 개의 상이한 치환기가 열거되어 있다. Q¹과 Q²잔기는 하기 번호로 부여되어 있다.

그룹 1:

Q ¹ 과 Q ²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3. -NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(CH₃)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH(CH₃)₂))-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂(CH(CH₃)₂)))-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂SCH₃)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH(CH₂SCH₂Ph)-C(O)R¹⁴

그룹 2:

Q ¹ 과 Q ²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

3. -NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

4. -NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH(CH₂OH)-C(O)R¹⁴

그룹 3:

Q ¹ 과 Q ²

1. -NH-CH(CH₂-C₆H₅OH)-C(O)R¹⁴

2. -NH-C(c-프로필)-C(O)R¹⁴

3. -NH-C(c-펜틸)-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(c-헥실)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH₂Ph)-C(O)R¹⁴

6. -N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

7.

8. -NR¹⁸R¹⁹

변수 B는 3개의 그룹으로 나뉘어 각각 8 개의 상이한 치환기가 열거되어 있다. B 잔기는 하기 번호로 부여되어 있다.

그룹 1

그룹 2

그룹 3

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	B와 D가 결합되어 시클로헥실 고리를 형성함	B와 D가 결합되어 페닐 고리를 형성함	B와 D가 결합되어 푸라닐 고리 (O가 B에 결합됨)를 형성함	B와 D가 결합되어 푸라닐 고리 (O가 D에 결합)를 형성함	B와 D가 결합되어 시클로헥실 고리를 형성함	B와 D가 결합되어 페닐 고리를 형성함	B와 D가 결합되어 푸라닐 고리 (O가 B에 결합됨)를 형성함	B와 D가 결합되어 푸라닐 고리 (O가 D에 결합됨)를 형성함

변수 B에 대한 그룹 3은 단지 변수 D에 대한 그룹 3과 조합될 수 있다.

변수 D는 3개의 그룹으로 나뉘어있고, 각각에는 4개의 상이한 치환기가 열거되어 있다.

그룹 1

그룹 2

변수 D는 하기 번호가 부여된 잔기로 치환된다.

그룹 3

화학식 iv 및 v의 화합물은 표 1에 기재되어 있다 (여기서, A 잔기는 하기 번호가 부여되어 있음).

식 중에서, R¹⁴는 OMe, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)₂, 모르폴린, SMe, SEt로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁷은 메틸, 에틸, 벤질 또는 프로필이며, R¹⁸은 H, Me, Et, Bn, Pr 또는 Ph이고, R¹⁹는 Me, Et, Bn, Pr 또는 Ph이고, R¹⁸과 R¹⁹는 모르폴리닐 및 피롤리디닐이다.

따라서, B, D, Q¹및 Q²에 대한 그룹 1로부터의 화합물 2.2.1.7.4는 하기 화학식 iv에 대한 구조에 상응하고,

R¹⁴가 에톡시인 경우, 구조는 하기와 같다

유사하게, 변수 B에 대한 그룹 3에서, 화합물 2.2.1.7.4는 화학식 iv에 대한 하기 구조에 상응하고,

R¹⁴가 에톡시인 경우, 구조는 하기와 같다

화학식 VII의 화합물의 예로는 하기 표 viia 및 viib에서 명명된 화합물들의 제약상 허용되는 염 및 프로드럭이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

인슐린 분비촉진제

한 측면에서, 1종 이상의 FBPase 억제제 및 1종 이상의 인슐린 분비촉진제의 사용이 바람직하다. 인슐린 분비촉진제는 당뇨병 즉, 췌장 베타 세포 기능장애와관련된 3가지 주요 결손 중 하나를 표적으로 한다. 인슐린 분비촉진제는 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 방출을 자극하여, 개선된 글루코스 내성, 단식 혈당의 저감 및(또는) 헤모글로빈 A1c 수준의 감소에 의해 입증되는 혈당 조절을 개선시키는 화합물이다. 이들 작용은 전신 글루코스 처리의 개선, 간 글루코스 배출량의 감소, 인슐린-매개 글리코겐합성의 감소, 감소된 지질분해 및(또는) 개선된 인슐린 분비 반응의 다른 증상을 수반할 수 있다. 몇몇 경우, 본 발명에 사용된 인슐린 분비촉진제는 순환하는 트리글리세리드 및(또는) 유리 지방산을 낮출 수도 있고, HDL 콜레스테롤 수준을 증가시킬 수 있고, 총 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있고, 단식 인슐린 및 인슐린 C-펩티드 수준을 감소시킬 수 있고, 식욕을 저하시킬 수 있고(있거나) 위 비우기를 지연시킬 수 있다.

인슐린 분비촉진제의 예는 췌장 베타 세포 상의 ATP-의존성 칼륨 채널에 결합하여, 상기 채널의 폐쇄 및 인슐린의 분비를 일으키는 화합물이다. 이 화합물에는 예를 들어, 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아가 포함된다.

술포닐우레아

술포닐우레아는 1960년대 중반 이후로 임상에 널리 사용되고 있다. 술포닐우레아가 NIDDM 환자의 주요 요법일지라도, 4가지 인자가 술포닐우레아의 전체 성공률을 제한한다.

첫째, 많은 당뇨병 환자들은 이 술포닐우레아 요법에 적절하게 반응하지 않거나 (즉, 상기 요법은 약 20-25%의 환자에서 일차 실패를 초래함), 또는 술포닐우레아 요법으로 치료받은 당뇨병 환자들은 치료 효과에 내한 내성이 생기게 된다 (즉, 상기 요법은 매년 약 5-10%의 환자에서 이차 실패를 초래). 이차 실패는 술포닐우레아에 의한 췌장의 과자극에 의해 것으로 생각되고, 이 실패는 베타 세포에 대한 높은 혈당 및 높은 지질 수준의 독성 효과에 의해 악화된다.

둘째, 술포닐우레아 요법은 심각한 저혈당 삽화의 증가된 위험과 관련되어 있다. 심각한 저혈당 삽화는 병에 걸린 개체에게 상당한 위험을 부여하는 것으로 잘 알려져 있다.

셋째, 만성 고인슐린혈증은 증가된 심혈관 질환과 관련되어 있다. 그러나, 이 관계는 명백히 입증되어야 한다.

마지막으로, 술포닐우레아는 체증 증가와 관련되어 있다. 체중 증가는 말초 인슐린 민감성을 악화시켜 체중 증가의 진행을 가속화할 수 있다는 점에서 바람직하지 않다.

술포닐우레아의 작용 기작은 베타 세포의 아데노신 트리포스페이트 (ATP)-의존성 칼륨 채널의 특정 도메인 (소위 "술포닐우레아 수용체" 또는 SUR1으로 불림)에 결합하는 것을 수반한다. 이렇게 결합함으로써 술포닐우레아는 칼륨 이온 유출을 억제한다.

둘째, 별도의 단백질 서브유닛에 의해 코딩되는 칼륨 채널의 핵심 도메인은 이온 공극-형성 잔기 Kir6.x이다. 예를 들어, 문헌 [Groop LC Diabetes Care 6: 737-754 (1992); Luna B et al. Diabetes 26: 895-915 (1999); Babenk AP, Aguilar Bryan L, Bryan J Annu. Rev. Physiol 60 : 667-87 (1998); and Aguilar-Bryan L et al Science 268 : 423-6 (1995)]을 참조한다.

SUR1과의 결합은 세포막 탈극화 및 칼슘 이온의 유입을 일으킨다. 칼슘은 칼모듈린과 결합체를 형성하고, 이 결합체는 인슐린-함유 과립의 세포외유출을 자극하는 제2의 메신저로서 작용함으로써, 인슐린을 순환계 내로 방출시킨다. 인슐린의 핵심 대사 효과들 중 두 가지 효과는 근육과 같은 조직에서 글루코스 처리가 상승된다는 것과, 간 글루코스 배출이 억제된다는 것이고, 이들 효과의 최종 결과는 혈당 조절의 개선이다.

술포닐우레아의 예에는 글리부리드, 글리메페리드 및 글리피지드와 같은 화합물이 포함된다. 술포닐우레아는 잘 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 제2,968,158호; 제3,097,242호; 제3,454,635호; 제3,501,495호; 제3,654,357호; 제3,668,215호; 제3,669,966호; 및 제3,708,486호에 기재되어 있다.

특히 바람직한 술포닐우레아는 하기 화학식 XV의 화합물이다.

식 중,

A는 수소, 할로, 알킬, 알카노일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 시클로알킬로부터 선택되고, B는 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 알킬로부터 선택된다.

특히 바람직한 술포닐우레아는 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드, 및 글리메피리드이다.

비-술포닐우레아

벤조산계 및 페닐프로프리온산계의 단기작용 비-술포닐우레아 나테글리니드 및 레파글리니드는 각각 술포닐우레아와 유사한 기작에 의해 췌장으로부터 인슐의 방출을 자극한다 [Panten U et al Biochem. Pharmacol. 38 : 1217-1229 (1989) ; Grell W et al. J. Med. Chem 41: 5219-5246 (1998); Priscilla A. et al., Diabetes 49 (suppl. 1) 449 P (2000)]. 그러나, 레파글리니드의 작용은 글리부리드와는 구별되는 술포닐우레아 수용체 상의 결합 부위와의 결합에 의해 매개된다 [FuhlendorffJ et al. Diabetes 47: 345-351 (1998)]. 칼륨 채널의 폐쇄를 통해 인슐린 방출을 매개하는 비-술포닐우레아의 또 다른 부류는 이미다졸린이다 (예컨대, 미다글리졸, BTS-67582, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산 및 플루파록산) [Rustenbeck I et al. Ann. NY Acad. Sci. 881: 229-240 (1999); Mourtada M et al. Br. J. Pharmacol. 127: 1279-1287 (1999); Le Brigand L et al. Br. J. Pharmacol 128: 1021-1026 (1999)]. 이들 화합물은 술포닐우레아 결합 부위 (SUR1)가 아닌 채널 (Kir6.x)의 공극-형성 잔기에 결합하는 것으로 알려져 있다.

비-술포닐우레아의 예에는 벤조산 유도체 (예를 들어, 미티글리니드 및 레파글리니드), 페닐프로피온산 유도체 (예를 들어, 나테글리니드), 이미다졸린 유도체 (예를 들어, BTS-67582 (Knoll Pharmaceuticals, Co.), 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산 및 플루파록산)과 같은 화합물이 포함된다. 이들비-술포닐우레아들 중 다수가 특허 및 공개 문헌 [WO 91/03247; WO 93/0337; WO 96/34870; WO 97/31019; WO 98/27078; WO 98/56378; WO 98/07681; WO 00/71117; WO 01/26639; 미국 특허 제5,631,224호; 및 미국 특허 제5,741,926호]에 기재되어 있다. 특히 바람직한 비-술포닐우레아에는 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드 및 나테글리니드가 포함된다.

GLP-1 수용체 아고니스트

인슐린 분비촉진제의 또 다른 부류는 동족체 및 기능적 유도체뿐 아니라 펩티드유사체를 비롯한 GLP-1 및 GLP-1 단편을 포함하는 GLP-1 수용체 아고니스트이다. 이들 화합물은 췌장 베타 세포 상의 GLP-1 수용체에 결합하여, cAMP-의존성 기작을 통해 글루코스에 의해 자극되는 인슐린 방출을 상승시킴으로써 작용한다. 이러한 부류의 인슐린 분비촉진제는 예를 들어, 미국 특허 제5,118,666호; 제5,120,712호; 제5,545,618호; 제5,512,549호; 제5,574,008호; 제5,614,492호; 제5,631,224호; 제5,705,483호; 제5,766,620호; 제5,908,830호; 제5,958,909호; 제5,977,071호; 제5,981,488호; 및 PCT 공개 제WO87/06941호 및 제WO99/25728호에 기재되어 있다. 이러한 유형의 인슐린 분비촉진제에는 NN-2211 (Scios Inc./Novo Nordisk A/S), 엑센딘 및 엑센딘 아고니스트가 포함된다.

DPP-IV 억제제

인슐린 분비촉진제의 세번째 부류는 GLP-1의 혈장 반감기를 연장시키는 것이다. 이러한 약물에는 GLP-1의 디펩티딜 펩티다제 (DPP)-IV-매개 불활성화를 방해하여 결국 그의 생물학적 작용을 연장시키는 디펩티딜 펩티다제-IV의 억제제 (예를들어, NVP-DPP728, P32/98 (Probiodrug) 및 발린 피롤리디드)가 포함된다. 이들 화합물은 예를 들어, 특허 및 공개 문헌 [독일 특허 DE 2 9909208; DE 2 9909210; 및 DE 2 9909211; 미국 특허 제6,011,155호; 제6,107,317호; 제6,110,949호; 및 제6,124,305호; 및 PCT 공개 제WO 97/40832호; 제WO 98/19998호; 제WO 99/61431호; 제WO 99/67279호; 및 제O 00/34241호]에 기재되어 있다.

다른 인슐린 분비촉진제에는 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1)와 같은 GLP-1 수용체 아고니스트, 그의 단편, GLP-1 또는 그의 단편의 동족체 및 기능적 유도체가 포함된다. GLP-1은 식사에 반응하여 하류 위장관의 L-세포에서 프로글루카곤의 번역 후 절단에 의해 생성되는 인크레틴이다. 이들 인슐린 분비촉진제와 관련된 주요 작용 부위는 췌장 베타 세포이고, 상기 베타 세포에서 이들 인슐린 분비촉진제는 GLP-1 수용체와 결합한 후 cAMP-매개 기작을 통해 글루코스-자극 인슐린 방출을 상승시킨다 [Nauck MA et al. Diabetes Care 21: 1925-31 (1998)]. GLP-1의 작용 기간은 DPP-IV에 의한 그의 신속한 대사로 인해 짧다.

대사에 대한 증가된 내성을 가져 생체내에서 증가된 반감기를 갖는 GLP-1의 동족체가 기재된 바 있다 [예를 들어, 문헌 (Sturis J et al., Diabetes 40 (suppl. 1) 943-P (2000)) 참조]. GLP-1 수용체에 대한 결합 친화성이 증가되어 있는 GLP-1 동족체도 공지되어 있다 [예를 들어, 문헌 (Xiao Q et al. Diabetes 46 (Suppl. 1) 941-P (2000)) 참조]. GLP-1 아고니스트의 예에는 NN-2211(Scios Inc./ Novo Nordisk A/S) 및 엑센딘이 포함된다.

인슐린 분비촉진제의 세번째 부류에는 GLP-1의 약물동력학적 반감기를 증가시키는 화합물이 포함된다. 예를 들면, DPP-IV의 억제제 (예를 들어, NVP-DPP728)는 GLP-1의 혈장 수준을 증가시켜 결국 인슐린 분비에 대한 그의 자극 효과를 연장시키는 것으로 밝혀진 바 있다 [예를 들어, 문헌 (Holst JJ, Deacon CF Diabetes 47: 1663-70 (1998) and Hughes TE et al. Biochemistry 38: 11597-603 (1999)) 참조]. 바람직한 DPP-IV 억제제의 예에는 발린 피롤리디드, NVP-DPP728 및 P32/98 (Probiodrug)이 포함된다.

바람직한 인슐린 분비촉진제는 하기 공개 문헌 및 특허에 개시된 화합물이다:

1. 술포닐우레아:

미국 특허 제2,968,158호; 제3,097,242호; 제3,454,635호; 제3,501,495호; 제3,654,357호; 제3,668,215호; 제3,669,966호; 및 제3,708,486호

2. 비-술포닐우레아:

미국 특허 제5,631,224호 및 제5,741,926호; PCT 공개 WO 91/03247; WO 93/00337; WO 96/34870; WO 97/31019; WO 98/07681; WO 98/27078; WO 98/56378; WO 00/71117; 및 WO 01/26639

3. GLP-1 수용체 아고니스트:

미국 특허 제5,118,666호; 제5,120,712호; 제5,512,549호; 제5,545,618호; 제5,574,008호; 제5,614,492호; 제5,631,224호; 제5,705,483호; 제5,766,620호; 제5,908,830호; 제5,958,909호; 제5,977,071호; 및 제5,981,488호 및 PCT 공개 WO 87/06941 및 WO 99/25728

4. DPP-IV 억제제:

독일 특허 공개 DE 2 9909208; DE 2 9909210; 및 DE 2 9909211; 미국 특허 제6,011,155호; 제6,107,317호; 제6,110,949호; 및 제6,124,305호; 및 PCT 공개 WO 97/40832; WO 98/19998; WO 99/61431; WO 99/67278; WO 99/67279; 및 WO 00/34241.

이러한 개시내용이 다수의 인슐린 분비촉진제를 구성하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 임의의 인슐린 분비촉진 화합물을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용된 인슐린 분비촉진제는 전형적으로 인슐린 분비촉진제로서 작용하는 화합물을 특징규명하는 데 유용한 것으로 알려진 분석에서 활성을 나타낸다. 이 분석에는 하기 예시된 활성을 확인하는 분석이 포함되나, 이에 제한되지 않는다: (a) 췌장섬 세포주 또는 췌장 베타 세포주로부터의 인슐린 방출 (실시예 H), (b) 인슐린 분비 래트 (실시예 L), (c) 단식 래트에서의 글루코스 저감 (실시예 I), (d) 단식 래트에서 정맥내 또는 경구 글루코스 내성 (실시예 J 및 K), (e) 췌장 베타 세포에서 ATP-의존성 칼륨 채널의 억제 (실시예 M), (f) 술포닐우레아 수용체와의 결합 (실시예 N), (g) GLP-1 수용체와의 결합, 및 (h) DPP-IV의 억제 (실시예 O). 다른 분석에는 문헌 [Bergsten P et al. J. Biol. Chem. 269: 1041-45 (1994); Frodin M et al J. Biol. Chem. 270: 788289 (1995); Dickinson K et al Eur. J. Pharmacol. 339: 69-76 (1997); Ladriere L et al. Eur. J. Pharmacol. 335: 227-234 (1997); Edwards G, Weston AH Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 33: 597-637 (1993) ; Aguilar-Bryan L. et al. Science 268: 423-6 (1995); Thorens B et al. Diabetes 42: 1678-82 (1993); Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ Diabetes47: 764-9 (1998)]에 기재된 것들이 포함된다. 특히 바람직한 인슐린 분비촉진제는 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드 및 나테글리니드이다.

인슐린 분비촉진제의 작용 기작으로부터 예상되는 바와 같이, 인슐린 분비촉진제는 주로 모든 또는 일부 췌장 인슐린 분비 능력이 보존되는 동안 NIDDM의 초기 단계에서 효과적이다. 예를 들어, 술포닐우레아의 효능은 진행 단계의 NIDDM에서 상당히 감소되는데, 이는 심각히 손상된 베타 세포 기능 및 그에 따른 감소된 인슐린 분비와 관련되어 있다 [Groop LC Diabetes Care 15: 737-54 (1992)]. 기능성 베타 세포에 대한 이들 약물의 의존성은 그들의 높은 일차 실패율 및 이차 실패율 (매년 각각 약 20-25% 및 약 5-10%)에 반영되어 있다 [Gerich JE N. Engl J Med. 321: 1231-45 (1989)].

인슐린 분비촉진제 치료는 일반적으로 환자에서 정상혈당을 회복시키거나 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 수준을 정상 수준으로 회복시키기에는 역부족이다. 예를 들어, 제2 세대 술포닐우레아가 평균 0.8-1.7% 만큼 헤모글로빈 A1c 값을 감소시키고 단식 혈당 수준을 50-70 mg/dL 만큼 저하시키는 것으로 밝혀졌다 [예컨대, 문헌 (Dills DJ et al. Horm. Metab. Res. 28: 426-9 (1996); Mooradian AD et al., Diabetes Care 19: 883-4 (1996); Simonson DC et al. Diabetes Care 20: 597-606 (1997)) 참조]. 진행된 NIDDM 환자에서, 140 mg/dl 및 3%를 초과한 평균 감소는 전형적으로 이들 파라미터를 정상 수준으로 회복시키는 데 필요하다.

인슐린 분비촉진제와 반대로, FBPase 억제제는 당뇨병의 초기 단계 및 진행된 단계 둘 다에서 효과적이다. 동물 연구에서, FBPase 억제제는 고인슐린혈증 db/db 마우스 (초기 당뇨병의 모델 (실시예 V), 및 진행된 당뇨병의 모델: 인슐린결핍성 스트렙토조토신-유도 당뇨병 래트)에서 혈당 수준을 상당히 저하시켰다. 진행된 당뇨병 모델은 타입 I 당뇨병 모델로서도 광범위하게 사용되고 있는데, 이는 FBPase 억제제가 이러한 환경 하에서도 사용할 수 있음을 암시한다. ZDF 래트에서, FBPase 억제제는 초기 단계 당뇨병 (8-9주의 연령, 실시예 W) 뿐만 아니라 진행된 단계의 당뇨병 (16주의 연령) 둘 다에서 효과적이었다.

상기한 인슐린 분비촉진제 및 FBPase 억제제의 약물동력학적 프로필을 기초로 할 때, 인슐린 분비촉진제가 FBPase 억제제와 경쟁하는 요법이 광범위한 환자 집단에서 효과적이다. 초기 단계 당뇨병에서, FBPase 억제제 및 인슐린 분비촉진제는 둘 다 완전히 효과적이다. 간 글루코스 배출에 대한 인슐린의 효과가 잘 특징규명되어 있다 하더라도, 인슐린 분비촉진제와 FBPase 억제제의 조합 치료는 초기 단계 당뇨병에서 개선된 혈당 조절을 제공할 뿐 아니라 (실시예 X), 인슐린 분비촉진제 단일요법에서 통상적으로 관찰되는 이차 실패율도 감소시켰다 (실시예 Y). 진행된 당뇨병에서, 인슐린 분비촉진제는 높은 일차 실패율을 나타내고 부분적으로 효과적일뿐이지만, 이에 반해 FBPase 억제제는 강한 효능을 유지한다. 진행된 당뇨병에서의 상기 조합 치료의 이점은 치료에 대한 비반응자의 수를 상당히 감소시킨다는 점과 혈당 조절도가 전체적으로 증가된다는 점이다. 진행된 당뇨병에서 조합 요법의 초기 반응은 주로 FBPase 억제제를 사용한 치료에 기인할 수 있지만, 혈당 저감은 췌장 기능을 개선시키고 인슐린 분비촉진제로 하여금 장기간 동안 시간에 따라 보다 더 완전히 효과적이게 되도록 함으로써 인슐린 분비촉진제에 대한 개선된 반응 및 향상된 혈당 조절을 제공한다.

인슐린 분비촉진제-FBPase 억제제 조합 치료의 또다른 중요한 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질의 대사에 대한 예상외의 유익한 효과이다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 인슐린 분비촉진제 요법과 관련된 부작용을 약화시킬 수 있고, 이와 반대로 인슐린 분비촉진제가 FBPase 억제제 요법의 부작용을 약화시킬 수 있다는 점이다. 인슐린 분비촉진제 요법의 핵심 결과는 체중 증가를 촉진시키고, 인슐린 내성을 악화시키고, 환자들이 저혈당 삽화에 민감하게 하는 바람직하지 못한 부작용을 초래하는 고인슐린혈증이다. 고인슐린혈증은 거대혈관 질환의 증가된 위험과도 관련될 수 있다. 인슐린 분비촉진제는 췌장을 과자극하여 베타 세포 퇴화를 촉진시킴으로써 이차 실패를 촉진시킬 수도 있다. 마찬가지로, FBPase 억제제는 인간에서 바람직하지 못한 부작용을 나타낼 수 있다. 예를 들어, FBPase 억제제는 혈액 락테이트 수준을 일시적으로 상승시킬 수 있다. 실시예 X에 기재된 바와 같이, FBPase 억제제와 인슐린 분비촉진제 (글리부리드)의 조합 요법은 FBPase 억제제 단일요법에 의해 발생되는 혈액 락테이트 상승을 예기치 않게 약화시킨다.

인슐린/인슐린 동족체

또 다른 측면에서, FBPase 억제제 및 인슐린 또는 인슐린 동족체의 사용이 바람직하다. 인슐린은 아미노산, 3-탄소 당 (예컨대, 글리세르알데히드) 및 가장 중요하게는 글루코스와 같은 핵심 대사 연료에 반응하여 췌장 베타 세포에 의해 순환계로 방출되는 폴리펩티드 호르몬 (분자량 ∼ 6000)이다. 인슐린의 핵심 생리 역활은 글루코스 항산성의 조절이다. 일단 분비되면 인슐린은 세포 표면에 존재하는 특정한 수용체에 결합하고, 결합체 신호전달 캐스케이드를 통해 다양한 과정 (근육 및 지방과 같은 조직에 의한 글루코스의 섭취 및 간에 의한 글루코스 생성 ("간 글루코스 생성" 또는 HGO의 억제를 포함함)을 조절한다. 인슐린은 드 노보 글루코스 생성 또는 글루코스신합성의 경로를 통한 유출을 감소시킴으로써 일차적으로 HGO를 억제하는 것으로 생각된다. 글루코스신합성에 대한 인슐린의 영향은 (a) 글리세롤, 락테이트 및 아미노산과 같은 핵심 전구체의 공급 감소, (b) 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 억제제인 프럭토스 2,6-비스포스페이트의 간 수준의 증가, 및 (c) 3종의 핵심 글루코스신합성 효소 즉, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제, 프럭토스 1,6-비스포스파타제 및 글루코스 6-포스파타제의 발현 감소를 비롯한 다수의 기작에 의해 매개된다 [Diabetes Mellitus, eds. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky GM, Lippincott Raven Publishers, Philadelphia (1996)].

인슐린은 전형적으로 IDDM을 위한 치료요법의 기초이다. 또한, 인슐린이 NIDDM에 대한 가장 잘 연구된 치료법들 중 하나라는 것은 거의 틀림없다. 인슐린의 사용은 기대되는 여러 주요 무작위화 임상 시험에서 평가된 바 있다. 예를 들어, 인슐린 치료는 초기 단계 당뇨병 (UKPDS 시험) 뿐 아니라 진행된 당뇨병 (VACSDM 시험)에서 단일요법으로서 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다 [UK Prospective Diabetes Study group, Diabetes 44: 1249 (1995) ; Colwell JA, Ann. Intern. Med 124: 131 (1996)]. UKPDS 시험에서, 인슐린에 의한 초기 조정은 미세혈관 합병증의 감소 및 거대혈관 합병증의 감소를 향한 강한 성향과 관련되어 있었다. 그러나, 규칙적인 또는 집중적인 인슐린 요법은 6년의 연구 기간에 걸쳐 혈당 조절을 유지할 수 없었는데, 이는 인슐린 내성이 점진적으로 증가하기 때문이다. 술포닐우레아 요법이 실패한 환자들이 등록된 VACSDM 시험에서, 1/3의 환자가 혈당 조절을 달성하지 못하였고, 대체적으로 나머지 환자에서 혈당을 조절하기 위해서는 대량의 인슐린을 많은 빈도로 투여해야 하였다. 인슐린 치료는 상당한 체중 증가를 일으키는데, 이 체중 증가는 심혈관 질환을 일으킬 수 있는 위험 인자인 증가된 인슐린 내성, 고혈압 및 고지혈증장애와 관련되어 있다.

인슐린은 전통적으로 소 및 돼지 췌장으로부터 정제함으로써 생산되어 왔다. 보다 최근에, 재조합 기술의 진보로 인해 시험관내에서 인간 인슐린을 생산할 수 있게 되었다. 인슐린 요법을 개시하는 모든 환자에서 재조합 인간 인슐린을 처방하는 것은 미국에서 현재 통상적인 관행이다. 매우 다양한 정제된 인슐린 및 인슐린 동족체가 처방된다. 신속하게 작용하거나, 중간 속도로 작용하거나, 또는 장기간 작용하는 제형들뿐만 아니라, 상기 제형들의 다양한 혼합물도 사용할 수 있다. 본 발명에 유용한 인슐린 제제에는 휴뮬린 N, 휴뮬린 N NPH, 휴뮬린 N NPH 펜, 노볼린 N 인간 인슐린 바이알, 노볼린 N 펜필 카트리지, 노볼린 N으로 예비충전된 주사기 일회용 인슐린 전달 시스템, 휴뮬린 R 레귤러, 휴뮬린 R, 휴뮬린 R 레귤러 카트리지, 노볼린 R 인간 인슐린 바이알, 노볼린 R 펜필 카트리지, 노볼린 R로 예비충전된 주사기 일회용 인슐린 전달 시스템, 베로슐린 BR 인간 인슐린 바이알, 노보펜, 휴뮬린 50/50, 휴뮬린 70/30, 휴뮬린 70/30 카트리지, 휴뮬린 70/30 펜, 노볼린 70/30 인간 인슐린 바이알, 노볼린 70/30 펜필 카트리지, 노볼린 70/30 으로 예비충전된 주사기 일회용 인슐린 전달 시스템, 휴뮬린 L, 휴뮬린 U, 노볼린 L 인간 인슐린 바이알, 일렉틴 II, NPH (포크), 정제된 포크 NPH 이소판 인슐린, 일렉틴 II 레귤라 (포크), 정제된 포크 레귤라 인슐린, 일렉틴 II, 렌트 (포크), 및 정제된 포크 렌트 인슐린이 포함된다. 본 발명에 유용한 다른 인슐린은 미국 특허 제5,149,716호; WO 92/00321; 및 WO 99/65941에 기재되어 있다. 본 발명은 이들 특정한 제형에 제한되지 않고 주사, 흡입, 경피, 경구 등에 의해, 이식된 펌프 또는 임의의 다른 적당한 수단에 의해 투여되는 임의의 인슐린 또는 인슐린 동족체를 사용할 수 있다. 본 발명에 유용한 인슐린 동족체에는 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 가르글린이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 새로운 동족체/제형 중 일부에는 흡입되는 인슐린 (예를 들어, AERx, 스피로스, 애로도스) 및 경구용 인슐린 (예를 들어, 오랄린, 마크룰린, M2)이 포함된다. 이들 동족체는 공개 문헌/특허 [Heller SR, Amiel SA, Mansell P Diabetes Care 22: 1607-1611 (1999); Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovanovic L Diabetes Care 23: 583-588 (2000); Heinemann L, Linkeschova R, Rave K et al Diabetes Care 23: 644-649 (2000); EP-00622376; 미국 특허 제5,681,811호; 및 미국 특허 제5,438,040호]에 기재되어 있다.

바람직한 인슐린은 문헌 [Kristensen C, Wiberg FC, Schaffer L, Andersen AS, J. Biol. Chem 273: 1778-1786 (1998)]에 기재된 분석에서 0.03 nM 내지 300 nM의 해리 상수로 가용성 재조합 인슐린 수용체에 결합한다. 보다 바람직한 해리상수는 0.3 nM 내지 30 nM이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 "인공 췌장" (즉, 재조합 인간 췌장 베타 세포로 구성된 췌장, 및 상승된 글루코스 수준에 반응하여 인슐린을 생산할 수 있는 기타 세포로 구성된 췌장)이 이식된 환자에서도 유용하다. 인슐린, 또는 인슐린 유사 활성을 갖는 인슐린 동족체를 찾고 특징규명하는 데 사용되는 방법들은 잘 공지되어 있고, 이들 방법에는 예를 들어, 인슐린 수용체와의 결합, 인슐린 수용체 티로신 키나제의 활성화, 인슐린 수용체 기질의 인산화, 및 이들 기질과 하류 신호전달 분자의 상호작용이 포함된다.

글루코스신합성에 대한 인슐린의 공지된 억제 효과에도 불구하고, FBPase 억제제와 인슐린 또는 인슐린 동족체의 조합은 놀랍게도 이들을 단독으로 투여한 경우보다 혈당 조절을 훨씬 더 개선시켰다. 이것은 비만 NIDDM 환자의 핵심 모델, db/db 마우스, NIDDM 환자의 모델 및 고토-가키자키 (Goto-Kakizaki) 래트에서 입증되었다 (실시예 Z, AA, BB 및 CC). 또한, 혈당 조절은 감소된 인슐린 투여량을 사용하는 약물 조합 요법에 의해 달성되었다. 따라서, 본 발명에 의해 보다 안전하고 보다 효과적인 당뇨병 치료가 가능하다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 인슐린 또는 인슐린 동족체 요법과 관련된 부작용을 약화시킬 수 있고, 반대로 인슐린 또는 인슐린 동족체가 FBPase 억제제 요법과 관련된 부작용을 약화시킬 수 있다는 점이다. 인슐린 또는 인슐린 동족체 요법의 핵심 결과는 체중 증가를 촉진시키는 바람직하지 못한 부작용을 초래하는 고인슐린혈증이다. 체중 증가는 인슐린 내성을 악화시키고, 고인슐린혈증을 악화시키고, 고혈압 및 지질혈증장애를 일으키는 것으로 알려져 있다. 고인슐린혈증은 거대혈관 질환의 증가된 위험과 관련되어 있을 수도 있다. 실시예 AA 및 BB에 설명된 바와 같이, 조합 요법은 인슐린 단일요법에 대해 관찰된 체중 증가를 상당히 감소시켰다. 또한, 실시예 AA 및 BB에는 FBPase 억제제의 동시 투여가 인슐린 단일요법 군과 동일한 혈당 조절을 유지하면서 인슐린 투여량의 상당한 감소를 허용한다는 놀라운 관찰 결과가 기재되어 있다. 이 인슐린 절약 효과는 인슐린 요법과 관련된 상기 부작용의 위험을 감소시킬 것이다.

FBPase-인슐린 조합 치료의 또 다른 중요한 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질 대사에 대한 예상외의 유익한 효과이다.

비구아니드

비구아니드는 메트포민, 펜포민 및 부포민을 포함하는 일련의 화합물이다. 이들 화합물들은 화학식 (R¹R²)NC(NH)NHC(NH)NH₂을 갖는 화합물 및 그의 염 및 표준 프로드럭이다. 상기 식에서, R¹및 R²에는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 등이 포함된다. 메트포민은 1995년 이후로 NIDDM의 치료를 위해 미국에서 시판되고 있다. 이 부류의 화합물의 작용 기작은 불명확하지만, 그들의 주요 작용 모드는 간 글루코스 생산의 억제인 것으로 생각된다 [Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engl. J. Med. 338: 867-872 (1998)]. 쉽게 입증될 수 있는 이 활성을 갖는 비구아니드 부류의 모든 화합물이 본 발명에 사용된다. 바람직한 비구아니드는 문헌 [Wollen N, Bailey CJ, Biochem. Pharmacol. 37: 4353-4358 (1998)]에 기재된 분석에서 10 nM 내지 100 μM의 IC₅₀으로 인슐린의 존재 하에 래트 간세포에서 락테이트로부터의 글루코스신합성을 억제한다. 보다 바람직한 IC₅₀은 1 μM 내지 30 μM이다. 바람직한 비구아니드는 래트 간세포에서 락테이트로부터의 글루카곤-자극 글루코스 생산을 반작용하기도 한다 [Yu B, Pugazhenthi S, Khandlewal RL, Biochem. Pharmacol. 48 : 949-954 (1994)]. 바람직한 화합물은 0.1 내지 5000 μM의 IC₅₀을 갖는다. 보다 바람직한 IC₅₀은 0.1 내지 500 μM이다.

또 다른 측면에서, FBPase 억제제 및 비구아니드의 사용이 바람직하다. 메트포민은 1957년 이후로 NIDDM의 치료를 위해 사용되고 있는 비구아니드이다. 수년 동안, 메트포민의 글루코스 저감 효과는 개선된 말초 인슐린 민감성 및 감소된 식사후 탄수화물 흡수로부터 발생되는 것으로 생각되었다. 현재, 메트포민은 주로 내인성 글루코스 생산을 감소시킴으로써 작용한다 [Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engl. J. Med. 338 : 867-872 (1998)]. 내인성 글루코스 생산에 대한 메트포민의 효과가 간의 글루코스신합성의 억제 결과라는 것을 입증하는 실질적인 증거가 있다. 동물로부터 단리 및 관류된 간 및 간세포에서의 연구는 메트포민이 인슐린과의 상승작용성 기작을 통해 락테이트, 피루베이트, 알라닌, 글루타민 및 글리세롤을 비롯한 기재의 범위로부터 글루코스신합성을 감소시킨다는 것을 보여준다 [Wiernsperger NF and Bailey CJ Drugs 58 (suppl. 1): 31-39 (1999)]. 타입 2 당뇨병의 최근 연구는 메트포민이 글루코스신합성의 감소를 통해 내인성 글루코스 생성을 억제한다는 것도 보여준 바 있다 [Hundal RS, Krassak M,Laurent D et al. Diabetes 49 (suppl. 1) 154 OR (2000)]. 이 억제 효과가 발휘되는 기작은 불명확하고, 글루코스신합성 전구체의 증가된 간 섭취 및(또는) 피루베이트 키나제의 자극을 수반하여 해당작용의 반대 경로를 수반하는 것으로 추측되고 있다.

메트포민은 타입 2 당뇨병 환자의 집중적인 혈당 조절이 임상적 합병증의 발생률을 감소시키는지를 조사하는 UKPDS (U. K. Prospective Diabetes Study)에서 평가되는 치료요법들 중 하나였다. 이 대규모 멀티센터 시험의 발견은 1998년에 보고되었고, 메트포민이 초기에 적당한 혈당 조절을 제공했지만 6년의 치료 기간 동안 점차적인 효능의 상실이 있었고, 단지 41%의 환자들만이 연구 말기까지 적절하게 조절되었다는 것을 보여주었다. 집중적인 인슐린 및 술포닐우레아 치료시의 결과는 유사하게 실망스러웠다. 이 시험은 신규 항-당뇨 치료의 필요성을 강조하였다 [U. K. Prospective Diabetes Study Group Diabetes 44: 1249-1258 (1995)].

메트포민 (염산염)은 경구용 정제 형태 ("글루코파지", 브리스톨-마이어스 스퀴브)로 미국에서 현재 처방되고 있다. 메트포민은 바람직한 비구아니드이다. 본 발명에 유용한 다른 비구아니드에는 펜포민 및 부포민이 포함된다. 본 발명에 유용한 메트포민이 다른 제형에는 하기에 기재된 특허/공개문헌에 기재된 것이 포함되나, 이에 제한되지 않는다:

미국 특허 제3,174,901호에는 메트포민의 포스페이트, 술페이트, 히드로브로마이드, 살리실레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트 및 글리콜레이트 염이 개시되어 있고;

미국 특허 제4,835,184호에는 메트포민의 p-클로로페녹시아세트산 염이 개시되어 있고;

미국 특허 제6,031,004호에는 메트포민의 푸마레이트 염이 개시되어 있고;

미국 특허 제4,028,402호에는 메트포민의 디클로로아세트산 염이 개시되어 있고;

프랑스 특허 제2320735호 및 제2037002호에는 메트포민의 파모에이트 염이 개시되어 있고;

프랑스 특허 제2264539호 및 일본 특허 제66008075호에는 메트포민의 오로테이트 염이 개시되어 있고;

프랑스 특허 제2275199호에는 메트포민의 (4-클로로페녹시)이소부티레이트 염이 개시되어 있고;

미국 특허 제4,080,472호에는 메트포민의 클로피브레이트 염이 개시되어 있고;

미국 특허 제3,957,853호에는 메트포민의 아세틸살리실레이트 염이 개시되어 있고;

프랑스 특허 제2220256호에는 메트포민의 테오필린-7-아세테이트 염이 개시되어 있고;

독일 특허 제2357864호 및 제1967138호에는 메트포민의 니코티산 염이 개시되어 있고;

미국 특허 제3,903,141호에는 메트포민의 아다만토에이트 염이 개시되어 있고;

일본 특허 제69008566호에는 메트포민의 아연-클로로필린 염이 개시되어 있고;

일본 특허 제64008237호에는 메소타르타르산, 타르타르산, 메속살산 및 산화된 말레에이트와 같은 히드록시 지방족 디카르복실산의 염을 비롯한 메트포민의 히드록시산 염이 개시되어 있고;

일본 특허 제63014942호에는 메트포민의 타닌산 염이 개시되어 있고;

일본 특허 제87005905호 및 제61022071호에는 메트포민의 3-메틸-피라졸-5-카르복실산 (또는 기타 5-원의 헤테로시클릭 카르복실산) 염이 개시되어 있고;

루마니아 특허 제82052호에는 메트포민의 술파미도 아릴옥시알킬 카르복실산 염이 개시되어 있고;

소련 연방 특허 제992512호에는 메트포민의 트리메톡시 벤조산 염이 개시되어 있다. WO 99/29314A1, WO 99/47128A1, WO 98/10786A2, EP-00976395, WO 99/55320 및 WO 96/08243도 참조한다.

메트포민이 주로 글루코스신합성의 억제를 통해 타입 2 당뇨병 환자에서 글루코스 저감 효과를 발휘하는 것으로 생각된다 하더라도, FBPase 억제제와 메트포민의 조합 치료는 놀랍게도 FBPase 억제제 또는 메트포민을 단독 투여한 경우보다 혈당 조절을 훨씬 더 개선시켰다 (실시예 DD).

FBPase 억제제-메트포민 조합 치료의 또 다른 중요한 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질 대사에 대한 예상외의 유익한 효과이다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 메트포민 요법과 관련된 부작용을 약화시키고, 반대로 메트포민이 FBPase 억제제 요법과 관련된 부작용을 약화시킨다는 점이다. 메트포민을 사용한 치료 중에 일어날 수 있는 주요 대사 합병증들 중 하나는 락트산증이다. 이 부작용의 발생률은 매년 대략 1000 명의 환자 당 0.03 케이스이다. 구조적으로 관련된 비구아니드인 펜포민은 잘 공지된 시험인 UGDP 연구에서 심혈관 합병증의 증가된 위험과 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다. FBPase 억제제도 인간에서 바람직하지 못한 부작용을 나타낼 수 있다.

알파-글루코시다제 억제제

또 다른 측면에서, FBPase 억제제 및 알파-글루코시다제 억제제의 사용이 바람직하다. 알파-글루코시다제는 위장관에서의 탄수화물 소화를 담당하는 효소과이다 [Elbein AD FASEB J. 5: 3055 (1991)]. 알파-글루코시다제의 억제가 NIDDM의 특징인 식사후 대규모 글루코스 급상승을 감소시킴으로써 글루코스 내성을 개선시킨다는 사실은 잘 확립되어 있다 [Reaven GM, Lardinois CK, Greenfield MS et al Diabetes Care 13: 32-36 (1990)]. 정상적인 환경 하에서, 복합 탄수화물은 근위 소장에서 소화되고, 작은 복합 탄수화물은 원위 장에 도달한다. 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 치료는 근위 장에서 복합 탄수화물의 소화를 방해하여, 복합 탄수화물이 원위 장 (회장)에서 글루코시다제에 의해 소화될 때까지 탄수화물의 흡수를 지연시킨다. 탄수화물 소화에서의 이러한 지연은 식사 후 혈당 및 인슐린의 피크를 무디게 하고 1일 글루코스 및 인슐린 프로필을 평탄하게 한다 [Hillebrand I, Boehme K, Frank G et al. Res. Exp. Med 175: 81 (1979)].

최신 알파-글루코시다제 억제제는 세계적으로 임상에 사용되도록 허가받은, 미생물로부터 유래된 슈도테타사카라이드인 아카보스 (Bayer)이다. 가장 바람직한 알파-글루코시다제 억제제는 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스이다. 다른 바람직한 알파-글루코시다제 억제제에는 미글리톨, 보글리보스, 에미글리테이트, MDL-25,637, 카미글리보스 및 MDL-73,945가 포함된다.

바람직한 알파-글루코시다제 억제제에는 1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀으로 수크라제 및 말타제를 억제한다 (실시예 P). 보다 바람직한 IC₅₀은 1 nM 내지 1 μM이다.

본 발명에 사용되는 추가로 바람직한 알파-글루코시다제 억제제는 WO 98/57635, WO 99/29327, WO 98/09981, WO 97/09040, EP 0713873 A2, EP-00056194, DE-02758025, EP-410953-A, EP-427694-A, EP-406211-A, EP-409812-A, US 5,017,563, US 5,025,098, US 4,013,510, US 5,028,614, US 5,097,023, US 5,157,116, US 5,504,078, US 5,840,705, US 5,844,102, JP08040998A2, JP08289783A2, JP09048735A2, JP11236337A2, JP11286449A2, JP11029472A2, JP10045588A2 및 JP09104624A2에 기재되어 있다.

이러한 개시내용은 다수의 알파-글루코시다제 억제제를 구성하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 임의의 알파-글루코시다제 억제제를 사용할 수 있다. 알파-글루코시다제 억제제를 찾고 특징규명하는 데 사용되는 방법들은 잘 알려져 있고 광범위하게 기재되어 있다.

FBPase 억제제와 알파-글루코시다제 억제제의 조합 치료는 놀랍게도 마른NIDDM 환자의 모델, 고토-가키자키 래트에서 상기 FBPase 억제제 또는 알파-글루코시다제 억제제를 단독 투여한 것에 비해 식사후 혈당 조절을 상당히 개선시켰다 (실시예 EE). 이 데이타는 내장으로부터 탄수하물의 흡수 및 글루코스신합성 둘 다가 식사후 상태의 혈당 수준에 대한 핵심 기여자임을 의미한다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질 대사에 대한 예기치 않은 유리한 효과이다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 알파-글루코시다제 억제제 치료와 관련된 부작용을 약화시킬 수 있고, 반대로 알파-글루코시다제 억제제가 FBPase 억제제 치료와 관련된 부작용을 약화시킬 수 있다는 점이다. 알파-글루코시다제 억제제는 사람에서 위장 부작용을 나타내고 혈청 트랜스아미나제를 상승시키는 것으로 공지되어 있다. 유사하게, FBPase 억제제도 인간에서 부작용을 나타낼 수 있다.

간 글루코스 배출 억제제

또 다른 측면에서, FBPase 억제제 및 간 글루코스 배출 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트, 또는 지방산 산화 억제제)의 사용이 바람직하다. 간 글루코스 생산은 글루코스신합성 (글루코스의 드 노보 합성) 및 글리코겐분해작용 (글리코겐 저장물의 분해)를 통해 진행된다. 글루코스신합성을 통한 글루코스의 과생산이 NIDDM과 관련된 고혈당증의 주 원인이라 하더라도, 글리코겐분해작용은 HGO의 핵심 성분이므로 고혈당증의 치료를 위한 중요한 표적이다. 글리코겐 분해작용에서의속도 결정 단계는 다수의 공유결합, 기질 및 알로스테릭 이펙터에 의해 조절되는 잘 연구된 효소인 글리코겐 포스포릴라제 알파에 의해 촉진된다 [Newgard CB, Hwang PK, Fletterick RJ Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24: 6999 (1989)]. 글리코겐 포스포릴라제는 글리코겐이 글루코스-1-포스페이트로 절단되는 것을 촉진한다. 글루코스가 순환계로 방출되기 위해서는 두 가지 추가 효소 즉, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제 및 글루코스-6-포스파타제가 요구된다.

2 타입의 글리코겐 포스포릴라제 억제제 즉, 글리코겐 포스포릴라제의 활성 부위 근처에 결합하는 글루코스 동족체, 및 조절 부위인 I-부위에 결합하는 카페인과 다른 헤테로방향족 동족체가 보고되어 있다. 인간 간 글리코겐 포스포릴라제의 억제제로 작용하고 당뇨병 ob/ob 마우스에 경구 투여된 후 혈당을 저감시키는 인돌-2-카르복스아미드도 보고되어 있다 [Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. J. Med. Chem. 41: 2934-2938 (1998)]. 래트 간세포에 의한 기준 글루코스 생산 및 글루카곤-자극 글루코스 생산 둘 다를 감소시키는 피페리딘 및 피롤리딘 억제제도 기재된 바 있다 (WO 97/09040).

바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 재조합 인간 글리코겐 포스포릴라제 분석에서 1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀을 갖는다 (실시예 Q). 보다 바람직한 IC₅₀은 1 nM 내지 1 μM이다.

본 발명에 사용되는 바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제에는 CP91149, CP-316819 및 CP-368296이 포함된다. 이들 억제제 및 다른 억제제는 공개문헌 및특허 [Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. J. Med. Chem. 41: 2934-2938 (1998); Martin JL, Veluraja K, Ross K et al. Biochemistry 30: 10101-10116 (1991); Watson KA, Mitchell EP, Johnson LN et al Biochemistry 33: 5745-5758 (1994); Bichard CJF, Mitchell EP, Wormald MR et al. Tetrahedron Lett. 36: 2145-2148 (1995); Krulle TM, Watson KA, Gregorious M et al Tetrahedron Lett 36: 8291-8294 (1995); Kasvinsky PJ, Madsen NB, Sygusch J J. Biol Chem 253: 3343-3351 (1978); Ercan-Fang N and Nuttall FQ J. Pharmacol. Exp. Ther 280: 1312-1318 (1997) Kasvinsky PJ, Fletterick RJ, Madsen NB Can. J. Biochem. 59: 387-395 (1981); Waagpetersen HS, Westergaard N, Schousboe A Neurochem. t. 36: 435-440 (2000); Oikonomakos NG, Tsitsanou KE, Zographos SE et al Protein Sci. 8: 1930-1945 (1999); WO 95/24391; WO 97/09040; WO 98/50359; WO 96/03984; WO 96/03985; WO-98/40353; WO-97/09040; WO-96/39384; WO-96/39385; WO-98/50359; US 5,998,463; US-05998463; EP00978279; EP00832066; EP00832065; EP-01088824; EP-00978279]에 기재되어 있다.

이러한 개시내용은 다수의 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 구성하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 사용할 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 찾고 특징규명하는 데 사용되는 방법들은 잘 알려져 있고 광범위하게 기재되어 있다.

비록 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 간 글루코스 배출을 억제함으로써 그의 글루코스 저감 효과를 발휘한다 하더라도, FBPase 억제제와 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 조합 치료는 놀랍게도 FBPase 억제제 또는 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 단독 투여한 경우보다 혈당 조절을 훨씬 더 개선시켰다 (실시예 FF).

FBPase 억제제-글리코겐 포스포릴라제 억제제 조합 치료의 또 다른 중요한 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질 대사에 대한 예상외의 유리한 효과이다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 글리코겐 포스포릴라제 억제제 치료와 관련된 부작용을 약화시킬 수 있고, 반대로 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 FBPase 억제제 치료와 관련된 부작용을 약화시킬 수 있다는 점이다.

글루코스-6-포스파타제는 글루코스-6-포스페이트를 글루코스로 탈인산화시키는 촉매이다. 글루코스-6-포스페이트가 간 글루코스신합성 및 글리코겐분해작용 둘 다의 공통된 최종 생성물이기 때문에, 글루코스-6-포스파타제의 억제는 간 글루코스 배출을 직접 감소시킨다. 글루코스-6-포스파타제는 세포의 소포체 내에 있는 멀티효소 결합체와 관련되어 있다. 이 효소 결합체는 소포체 막에 있는 특정한 트랜스로카제, 상기 막의 내강면 위에 위치하는 포스파타제 및 포스페이트 트랜스로카제로 구성되어 있다 (Burchell A and Waddell ID Biochim. Biophys Acta 1092: 129-137 (1990)). 이 멀티효소 결합체의 활성은 동물에서 혈당을 상승시키는 모든 연구된 조건 (예를 들어, 스트렙토조토신 치료) 하에서 상승된다. 또한, 임상 연구도 NIDDM에서 관찰된 글루코스의 증가된 생산이 증가된 글루코스-6-포스파타제 활성과 관련되어 있다는 것을 입증한 바 있다 [Clore JN, Stillman J, Sugerman H Diabetes 49 (6): 969-74 (2000)].

바람직한 글루코스-6-포스파타제 억제제는 0.1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀을 갖는다 (실시예 R). 보다 바람직한 IC₅₀은 0.1 nM 내지 300 nM이다.

본 발명에 사용되는 바람직한 글루코스-6-포스파타제 억제제에는 글루코스-6-포스파타제 자체, 또는 글루코스-6-포스파타제 멀티효소 결합체의 다른 필수 성분 (즉, 트랜스로카제 또는 포스파타제)와의 상호작용을 통해 글루코스-6-포스페이트의 탈인산화를 억제하는 화합물이 포함된다. 글루코스-6-포스파타제 억제제를 찾고 특징규명하는 데 사용되는 방법은 잘 알려져 있고, 광범위하게 기재되어 있다. 글루코스-6-포스파타제를 억제하는 클로로겐산 및 벤조산 유도체가 보고되어 있고 (Hoecht), 노보 노르디스크 (Novo Nordisk)는 활성 테트라히드로테이놀피리딘 유도체를 보고한 바 있고, 화이자 (Pfizer)는 선택적인 클로로겐산 유도체를 보고한 바 있다. 이들 화합물의 예에는 S-0034 및 S-4048이 포함된다. 대표적인 글루코스-6-포스파타제 억제제는 공개문헌 및 특허 [Arion WJ, Canfield WK, Ramos FC et al. Arch. Biochem. Biophys. 15: 279-285 (1998); Herling AW, Burger HJ, Schwab D et al. Am. J. Physio. 274: G1087-1093 (1998); Parker JC, Van Volkenburg MA, Levy CB et al. Diabetes 47: 1630-1636 (1998); EP93114260.0; EP93114261.6; US 5,567,725; EP816329; EP0682024A1; WO 98/40385]에 기재되어 있다.

이러한 개시내용은 다수의 글루코스-6-포스파타제 억제제를 구성하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 임의의 글루코스-6-포스파타제 억제제를 사용할 수 있다.

비록 글루코스-6-포스파타제 억제제가 간 글루코스 배출을 억제함으로써 그의 글루코스 저감 효과를 발휘한다 하더라도, FBPase 억제제와 글루코스-6-포스파타제 억제제의 조합 치료는 놀랍게도 FBPase 억제제 또는 글루코스-6-포스파타제 억제제를 단독 투여한 경우보다 혈당 조절을 훨씬 더 개선시켰다 (실시예 YGG).

BPase 억제제-글루코스-6-포스파타제 억제제 조합 치료의 또 다른 중요한 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질 대사에 대한 예상외의 유리한 효과이다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 글루코스-6-포스파타제 억제제 치료와 관련된 부작용을 약화시킬 수 있고, 반대로 글루코스-6-포스파타제 억제제가 FBPase 억제제 치료와 관련된 부작용을 약화시킬 수 있다는 점이다.

글루카곤은 췌장의 알파-세포에서 프로글루카곤의 번역 후 프로세싱을 통해 생산되는 폴리펩티드 호르몬이다. 인슐린과 협력하여 수행하는 글루카곤의 주요 생리적 역할은 혈액에서 글루코스 수준을 단기간 및 장기간 유지하는 것이다. 낮은 혈장 글루코스는 글루카곤의 분비를 유발하고, 이 글루카곤의 분비는 글리코겐분해작용 및 글루코스신합성의 속도를 상승시킴으로써 간 글루코스 배출을 자극한다. 이 효과는 G 단백질을 통해 아데닐 시클라제에 양성 커플링되는 특정한 수용체와 글루카곤의 결합을 통해 매개된다. 과량의 글루카곤 수준이 단식 및 식사후 상태에서 NIDDM의 특징인 고혈당증에 기여한다는 것을 암시하는 유력한 증거가 있다. 선택적인 항체를 사용하여 순환하는 글루카곤를 제거하면 혈당증이 개선된다는 것도 입증되어 있다. 이 관찰 결과들은 NIDDM의 치료에서 글루카곤 길항제의사용에 대한 강력한 근거를 제공한다 [Scheen AJ Drugs 54: 355-368 (1997); Brand CL, Jorgensen PN, Knigge U et al. Am. J. Physiol. 269: E469-477 (1995); Johnson DG, Goebel CU, Hruby VJ et al. Science 215: 1115-1116 (1982). Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG Diabetes 36: 274-283 (1987)].

글루카곤 수용체에 대한 항체 이외에, 두 가지 부류의 길항제, 즉 펩티드-유래의 길항제 및 비-펩티드성 화합물이 있다. 글루카곤 유래의 펩티드 길항제의 예는 예를 들어, 미국 특허 제4,879,273호; 제5,143,902호; 제5,480,867호; 제5,665,705호; 제5,408,037호; 및 제5,510,459호에 기재되어 있다. 비-펩티드성 길항제의 예는 예를 들어, 공개문헌 및 특허 [Collins JL, Dambek PJ, Goldstein SW, Faraci WS Bioorg. Med. Chem. Lett 2: 915-918 (1992); Guillon J. Dallemagne P, Pfeiffer B et al. Eur. J. Med. Chem. 33: 293-308 (1998); De Laszlo SE, Hacker C, Li B et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 641-646 (1999); Cook JH, Doherty EM, Ladouceur G et al. ACS National Meeting. Boston, MA, USA, Poster No. MEDI 285 (August 1998); WO 97/16442; WO 97/35598; WO 98/04528; WO 98/21957; WO 98/22108; WO 98/22109; WO 98/24780; WO 99/01423; U.S. 5,508,304; 및 U.S. 5,677,334]에 기재되어 있다.

이러한 개시내용은 다수의 글루카곤 길항제를 구성하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 임의의 글루카곤 길항제를 사용할 수 있다. 공지된 글루카곤 길항제의 예에는 ALT-3000 (Alteon, Inc.), BAY-27-9955 (Bayer, AG), CP-99711, 스키린 (Skyrin) 및 NNC-92-1687이 포함된다. 글루카곤 길항제를 찾고 특징규명하는데 사용되는 방법들은 잘 알려져 있고 (실시예 S 참조) 광범위하게 기재되어 있다.

글루카곤 길항제는 인간 글루카곤 수용체로 형질감염된 새끼 햄스터 신장 세포와 글루카곤의 결합을 억제한다 (실시예 S). 바람직한 길항제는 0.1 nM 내지 100 μM의 IC₅₀을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 0.1 nM 내지 1 μM의 IC₅₀으로 결합을 억제한다.

비록 글루카곤 길항제가 주로 간 글루코스 생산을 억제함으로써 작용한다 하더라도, FBPase 억제제와 글루카곤 길항제의 조합 치료는 놀랍게도 FBPase 억제제 또는 글루카곤 길항제를 단독 투여한 경우보다 혈당 조절을 훨씬 더 개선시켰다.

FBPase 억제제-글루카곤 길항제 조합 치료의 또 다른 중요한 이점은 탄수화물, 지질 및(또는) 단백질 대사에 대한 예상외의 유리한 효과이다.

이 조합 요법의 또 다른 이점은 FBPase 억제제가 글루카곤 길항제 요법과 관련된 부작용을 약화시킬 수 있고, 반대로 글루카곤 길항제가 FBPase 억제제 요법과 관련된 부작용을 약화시킬 수 있다는 점이다.

상기한 바와 같이, 글루카곤은 간 글루코스 생산의 중요한 조절자이다. 동시에 발생하는 고혈당증 및 고인슐린혈증이 글루카곤 분비를 억제하는 것으로 공지된 두 가지 인자라해도, 기준 글루카곤 수준은 대조구 대상체에서보다 타입 NIDDM 환자에서 더 높다 [Reaven GM, Chen YD, Golay A, Swislocki AL, Jaspan JB, J Clin Endocrinol Metab 64: 106-110 (1987)]. 혈장 글루카곤 농도와 혈당 수준 사이의 직접적인 관계는 NIDDM에서 발견된다. 또한, 글루카곤이 NIDDM 타입 환자에서 나타나는 60% 이하의 상승된 간 글루코스 생산률을 유지시킬 수 있다는 것도 밝혀져 있다 [Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG, Diabetes 36: 274-283 (1987)]. 췌장 알파 세포로부터의 글루카곤 분비는 베타 세포로부터 분비되는 인슐린에 의해 억제된다.

아밀린/아밀린 아고니스트

아밀린은 영양 자극에 반응하여 췌장 베타 세포에 의해 인슐린과 코패키징되어 (copackaged) 공동 분비되는 37-아미노산 펩티드 호르몬이다. 아밀린의 작용으로는 음식 섭취를 제한하는 작용, 위 운동을 조절하는 작용, 및 식후 간의 글루코스 생산을 감소시킬 수 있는, 식후 글루카곤 분비를 억제하는 작용이 포함된다. 아밀린 분비는 말기 NIDDM에서 지연 및 감소되는 것으로 보인다. 당뇨병의 치료에 있어서, 아밀린 그 자체를 비롯한 아밀린 아고니스트의 용도는 미국 특허 제5,175,145호에 기재되어 있다. 인간 아밀린의 합성 동족체인 프라믈린티드 (pramlintide)는 NIDDM에 걸린 환자에서 인슐린을 사용하여 대사 조절을 향상시키는 것으로 알려져 있다 (RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Care 21: 987-993 (1998)). 다기관공동 임상 실험에서 혈당 조절에 대한 2가지 혈청 지시자인 프룩토사민 및 헤모글로빈 A1c가 상당히 감소하는 것으로 관찰되었다. 아밀린 아고니스트를 확인 및 특성화하는데 이용되는 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 WO 92/11863 및 미국 특허 제5,264,372호에 기재되어 있다.

아밀린 아고니스트는 125I-표지된 아밀린이 래트 전뇌 기저부의 중격측핵으로부터 단리된 막 시료에 결합하는 것을 억제시킨다 (실시예 T). 바람직한 아고니스트는 0.001 nM 내지 1 μM의 Ki를 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 Ki 0.001 nM 내지 10 nM로 결합을 억제한다. 아밀린 아고니스트가 활성을 나타내는 다른 분석으로는 문헌 (Leighton B and Cooper GJS, Nature 335: 632-635 (1988))에 기재된 래트 가자미근 (soleus muscle) 분석이 포함된다. 이 분석에서, 인슐린에 의한 글리코겐 합성의 자극은 아밀린 또는 아밀린 아고니스트의 존재 및 부재하에 측정된다. 바람직한 아고니스트는 0.1 nM 내지 1 μM의 EC₅₀을 갖는다. 가장 바람직한 아밀린 아고니스트는 0.1 nM 내지 100 nM의 EC₅₀을 갖는다.

아밀린은 영양 자극에 반응하여 공동 분비되는 인슐린에 대한 파트너 호르몬이다. 아밀린은 글루카곤 분비에 대한 효능 있는 억제제인 것으로 입증되었다 (Gedulin BR, Rink TJ, Young AA, Metabolism 46: 67-70 (1997)). 아밀린 및 아밀린 아고니스트는 간의 글루코스 생산을 감소시키며, 따라서 당뇨병의 특징인 고혈당증의 치료에 사용될 것으로 예상된다. 임상 평가중에 있는 아밀린 아고니스트인 프라믈린티드는 NIDDM 환자에서 혈당 조절을 향상시키는 것으로 입증되었다 (RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Care 21: 987-993 (1998)). 프라믈린티드를 비롯한 아밀린 아고니스트 펩티드의 제약 제제는 WO 99/34822에 청구되어 있다. 본 발명은 프라믈린티드로 한정되지 않으며, 임의의 아밀린 아고니스트를 사용할 수 있다.

아밀린 아고니스트는 간의 글루코스 생산을 억제하는 것으로 생각되지만, EBPase 억제제 및 아밀린 아고니스트를 조합하여 처리하면 놀랍게도 이들 각 물질을 단독으로 투여하는 것보다 혈당을 상당히 더 잘 조절할 수 있다 (실시예 HH).

FBPase 억제제-아밀린 아고니스트 조합 치료의 다른 중요한 이점은 탄수화물, 및(또는) 지질, 및(또는) 단백질 대사에 있어서의 예상치 못한 유익한 효과이다.

조합 요법의 다른 이점은 FBPase 억제제가 아밀린 아고니스트 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다는 점, 및 그 반대의 점이다.

지방산 산화 억제제

정상 상태에서, 식사 이후의 감소된 유리 지방산 (FFA) 수준은 간이 글루코스 생산을 감소시킬 것을 지시하는 신호를 제공한다. NIDDM에 걸린 환자에서, FFA 수준이 평가되며, 그의 산화는 글루코스신합성을 상향조절하여, 결국 간의 글루코스 생산을 증가시키는 것으로 알려져 있다 (Reberin K, Steil GM, Getty L, Bergman RN Diabetes 44: 1038-1045 (1995); Foley JE Diabetes Care 15: 773-784 (1992)). 따라서, NIDDM 환자에서 혈중 글루코스 수준을 감소시키는 한가지 방법은 지방산이 미토콘드리아의 매트릭스에서 대사되어 감소된 그의 등가물 및 아세틸-CoA를 생성하는 효소 반응인, 과량의 지방산 산화를 감소시키는 것이다. 장쇄 지방산 산화에서 속도 조절 단계는 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I (CPT I)을 통해 FFA를 미토콘드리아로 운반하는 단계이다. CPT I의 억제는 NIDDM 환자에서 간의 글루코스 생산 및 혈중 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 알려져 있다 (Ratheiser K, Schneeweiss B, Waldhausl W et al. Metabolism 40: 1185-90 (1991)).

본 발명에 유용한 CPT I의 억제제로는 2-테트라데실-글리시드산 (메틸팔목시레이트), 에토목시르, 클로목시르, ST1326 및 SDZ-CPI-975를 들 수 있다. 이들 및 다른 억제제가 하기 간행물에 기재되어 있다:

Tutwiler GF, Kirsch T, Bridi G, Washington F Diabetes 27: 856 (1978)

Tutwiler GF, Dellevigne P J. Biol. Chem. 254: 2935 (1979)

Koundakjian PP, Turnbull DM, Bone AJ Biochem Pharmacol 33: 465 (1984)

Deems RO, Anderson RC, Foley JE Am. J. Physio. 274: R524-528 (1998)

본 발명은 상기 기재된 CPT I 억제제로 한정되지 않으며, 임의의 CPT I 억제제 또는 지방산 산화를 억제시키는 다른 화합물을 사용할 수 있다. 지방산 산화 억제제를 확인 및 특성화하는데 이용되는 방법은 잘 알려져 있으며, 문헌에 폭넓게 기재되어 있다.

바람직한 지방산 산화 억제제는 래트 간세포를 이용한 팔미테이트 산화 분석에서 10 nM 내지 300 μM의 IC₅₀을 갖는다 (실시예 U). 10 nM 내지 30 μM의 IC₅₀을 갖는 것이 보다 바람직하다.

지방산 산화 억제제가 간의 글루코스 생산을 억제하는 것으로 알려져 있긴 하지만, EBPase 억제제 및 지방산 산화 억제제를 조합하여 처리하면 놀랍게도 이들 각 물질을 단독으로 투여하는 것보다 혈당을 상당히 더 잘 조절할 수 있다 (실시예 JJ).

FBPase 억제제-지방산 산화 억제제 조합 치료의 다른 중요한 이점은 탄수화물, 및(또는) 지질, 및(또는) 단백질 대사에 있어서 예상치 못한 유익한 효과를 나타내는 점이다.

조합 요법의 다른 이점은 FBPase 억제제가 지방산 산화 억제제 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다는 점, 및 그 반대의 점이다. 지방산 산화 억제제 처리는, 예를 들어 심장비대증과 관련되는 것으로 알려져 있다 (Bressler R, Gay R, Copeland G et al Life Sci 44: 1897-1906 (1989)).

FBPase 억제제는 금식 상태 (실시예 E-G), 자유-공급 상태 (실시예 W), 및 식후 상태 (실시예 X) 모두에서 혈중 글루코스를 감소시킨다. 이는 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트, 또는 지방산 산화 억제제와 조합하여 치료하는 경우 넓은 기회를 제공한다. 이러한 조합은 예를 들어 식사시간에 투여될 수 있으며, 각 물질을 단독으로 투여하는 것에 비해 혈당을 더 강하게 조절할 수 있다. 가능한 다른 투여 요법은 주간에 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 비구아니드, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트, 또는 지방산 산화 억제제를 투여하고, 야간에는 FBPase 억제제를 별도로 투여하는 것일 수 있다. 그 밖의 많은 투여 요법이 가능하다.

NIDDM 및 관련된 신장성, 신경성, 망막성, 미소- 및 거대-혈관성 및 대사성 합병증의 치료에 있어서 FBPase 억제제 및 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트, 또는 지방산 산화 억제제를 조합하는 것이 주로 고려되지만, 향상된 혈당 조절 및(또는) 향상된 인슐린 감응성에 반응하는 다른 질병의 치료가 또한 가능하다. 손상된 글루코스 내성 (IGT)을 갖는 환자는 통상의 환경에서는 고혈당성이 최소이지만, 다량의 글루코스 섭취 이후에는 고혈당성으로 될 수 있다. IGT는 향후의 당뇨병을 예측하며, 이러한 증상을 갖는 환자가 최근 당뇨병 예방 실험의 대상이 되고 있다. 이러한 환자를, 특히 식사시간에 조합 치료하게 되면 정상적인 글루코스 반응이 회복되며, 당뇨병 발병 위험이 감소된다. NIDDM의 발병 위험이 높은 또 다른 환자 군은 다낭성 난소 증후군 (POCS)으로 고통받는 여성이다. 이 환자들은 통상적으로 인슐린 내성이며, IGT를 앓고 있는 상태일 수 있기 때문에 이들에 있어서는 조합 치료가 유리하다. 또한 조합 치료는 특히 IGT를 갖는 비만한 인슐린 내성 환자에 있어서 신부전증 및 고혈압증을 치료하는데 있어서 유용하다. 조합 치료의 다른 용도로는 임신중 당뇨병, 불충분하게 조절된 IDDM, 비만증 및 이상지혈증을 들 수 있다.

제제

본 발명에 따라, FBPase 억제제를, 경구 또는 주사로 투여될 수 있는 다른 제제와 함께 포함하는 신규 항당뇨병성 복합제가 제공된다.

본 발명의 FBPase 억제제는 술포닐우레아 또는 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제에 대하여 약 1000:1 내지 약 50:1, 바람직하게는 약 250:1 내지 약 75:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 메트포르민에 대하여 약 10:1 내지 약 0.01:1,바람직하게는 3:1 내지 0.1:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 알파-글루코시다제 억제제에 대하여 약 300:1 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 25:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 글리코겐 포스포릴라제 억제제에 대하여 약 100:1 내지 약 0.01:1, 바람직하게는 10:1 내지 0.1:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 글루코스-6-포스파타제 억제제에 대하여 약 1000:1 내지 약 0.01:1, 바람직하게는 100:1 내지 0.1:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 글루카곤 길항제에 대하여 약 1000:1 내지 약 0.01:1, 바람직하게는 100:1 내지 0.1:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 아밀린 아고니스트에 대하여 약 1000:1 내지 약 0.01:1, 바람직하게는 100:1 내지 0.1:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 FBPase 억제제는 지방산 산화 억제제에 대하여 약 1000:1 내지 약 0.01:1, 바람직하게는 100:1 내지 0.1:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.

또한 본 발명에 따라, 당뇨병 및 관련 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료 유효량의 FBPase 억제제를 임의로 다른 항당뇨제와 함께 투여하는 것인, 상기 질환의 치료 방법이 제공된다.

경우에 따라, 술포닐우레아, 예를 들어 글리부리드, 글리메페리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로프아미드 및 글리카지드, 및 알파-글루코시다제 억제제아카보스 또는 미글리톨, 및 비구아니드, 예를 들어 메트포르민이 문헌 (Physician's Desk Reference)에 지시된 양 및 투여로 제제 중에 사용될 수 있다.

경우에 따라, GLP-1 또는 GLP-1 동족체가 구강용 제제 중에서, 미국 특허 제5,346,701호, 동 제5,614,492호, 및 동 제5,631,224호에 기재된 바와 같이 비내 투여 또는 비경구 투여로 투여될 수 있다.

경우에 따라, 인슐린이 문헌 (Physician's Desk Reference)에 지시된 양 및 투여로 제제 중에 사용될 수 있다.

경우에 따라, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트, 또는 지방산 산화 억제제가 0.5 mg 내지 2500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 1000 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 억제제는 일일 투여량으로 또는 일일 투여량을 적절히 나누어 (예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3회) 투여할 수 있다.

본 발명의 FBPase 억제제 단독 또는 다른 항당뇨제와의 조합은 통상의 전신 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐제, 엘릭서제 또는 주사용 제제중에 혼입시킬 수 있다. 또한 상기 투여 형태는 필요에 따라 생리학적으로 허용되는 담체 물질, 부형제, 윤활제, 완충제, 항-박테리아제, 벌크제 (예, 만니톨) 또는 항산화제 (아스코르브산 또는 중아황산나트륨) 등을 포함한다. 경구 투여 형태가 바람직하지만, 비경구 투여 형태도 또한 상당히 만족할만하다.

투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 투여 경로, 투여 형태 및 요법, 및 목적하는 결과에 따라 신중하게 조절되어야 한다. 일반적으로, FBPase 억제제의투여 형태는 5 내지 2500 mg의 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약 100 mg 내지 1000 mg의 투여량이 사용된다. FBPase 억제제는 일일 투여량으로 또는 일일 투여량을 적절히 나누어 (예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3회) 투여할 수 있다. FBPase 억제제는 다른 항당뇨제가 투여되는 시간 또는 그때쯤, 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.

본 발명의 FBPase 억제제와 다른 항당뇨제의 조합은 별도로 제제화하거나, 경우에 따라 통상의 제제화 방법을 이용하여 단일한 제제로 제제화할 수 있다.

본 발명의 여러 제제는 한가지 이상의 충전제 또는 부형제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 변성 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 무기 염, 예를 들어 탄산칼슘 및(또는) 셀룰로스 유도체, 예를 들어 나무 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 약 0 내지 약 90 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 80 중량％ 범위의 양으로 임의로 포함할 수 있다.

충전제와 별도로 또는 그 내부에 1종 이상의 결합제가 조성물 중 약 0 내지 약 35 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 중량％ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 이러한 결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈 (분자량은 약 5000 내지 약 80,000, 바람직하게는 약 40,000임), 락토스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 변성 옥수수 전분, 당, 아카시아검 등, 및 미세 분말 형태 (500 미크론 미만)의 왁스 결합제, 예를 들어 카르나우바 (carnauba) 왁스, 파라핀, 스페르마세티 (spermaceti), 폴리에틸렌 또는 미세결정질 왁스가 포함된다.

조성물이 정제 형태인 경우, 조성물은 1종 이상의 정제 붕해제, 예를 들어크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 미세결정질 셀룰로스를 조성물 중 약 0.5 내지 약 10 중량％, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 중량％ 범위의 양으로, 1종 이상의 타정용 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산 칼슘, 탈크 및 카르나우바 왁스 등을 조성물 중 약 0.2 내지 약 8 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량％의 양으로 포함한다. 임의로 존재할 수 있는 다른 통상의 성분으로는 보존제, 안정화제, 부착방지제 또는 실리카 흐름 조절제 또는 활주제, 예를 들어 실로이드 (Syloid) 브랜드 이산화규소 및 FD & C 컬러가 포함된다.

또한 본 발명의 정제는 정제 조성물 0 내지 약 15 중량％를 구성할 수 있는 코팅층을 포함할 수 있다. 정제 코어에 도포되는 코팅층은 임의의 통상의 코팅 제제를 구성할 수 있으며, 1종 이상의 피막-형성제 또는 결합제, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 친수성 중합체, 및 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 알콜-말레산 무수물 공중합체, β-피넨 (pinene) 중합체 및 나무 수지의 글리세릴 에스테르 등과 같은 소수성 중합체, 및 1종 이상의 가소제, 예를 들어 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸 프탈레이트 및 캐스터 오일 등을 포함한다. 코어 정제 및 코팅 제제는 모두 색을 내기 위해 알루미늄 레이크 (lake)를 포함할 수 있다.

피막 형성제는 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이소프로필 알콜과 같은 알콜류, 아세톤 또는 에틸메틸 케톤과 같은 케톤, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 염화 탄화수소를 비롯한 1종 이상의 용매를 포함하는용매계로부터 적용된다.

색을 이용하는 경우, 색은 피막 형성제, 가소제 및 용매 조성물과 함께 가해질 것이다.

본 발명의 바람직한 정제 조성물은 FBPase 억제제 약 90 내지 약 97.5 중량％, 프로비돈 약 2 내지 약 8 중량％, 및 스테아르산 마그네슘 약 0.5 내지 약 2 중량％를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 약물과 일정 비율 (50％ 미만)의 충전제 (예, 락토스)의 혼합물을 색이 있거나 없이 함께 혼합하고, #12 내지 #40 메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 충전제-결합제 (예, 미세결정질 셀룰로스), 붕해제 (예, 프로비돈)를 첨가 및 혼합하였다. 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘)를 첨가하고, 균질 혼합물이 얻어질때까지 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 2 그램 이하의 정제로 압축할 수 있다. 원한다면 본 발명의 정제를, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,030,447호에 개시된 바와 같은 습윤 과립화 기술에 의해 제제화할 수 있다.

실시예 - 합성 반응식

화학식 VI의 화합물을 당업계의 숙련자들이 용이하게 이해할 수 있는, 변형하고 첨가된 문헌의 방법에 따라서 제조하였다. 일반적으로, 이러한 화합물들을 문헌 [Srivastava, J. med. Chem. (1976)]의 방법에 따라서 합성하였다. 다른 방법론은 [Wood et al. J. med. Chem. 28:1198-1203 (1985); Sagi et al., J. med. Chem. 35:4549-4556 (1992); Paul, Jr. J. med. Chem. 28:1704-1716(1985); Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 95:4619-4624 (1973)]에 기술되어 있다.

화학식 II-IV의 화합물을 PCT 공개 번호 WO98/39344, WO98/39343 및 WO98/39342에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.

섹션 1

화학식 Ⅰ의 화합물들의 합성

본 발명에 의한 화합물의 합성은 전형적으로 하기 일반적인 단계의 일부 또는 전체를 포함한다: (1) 포스포네이트 프로드럭의 제조; (2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호; (3) 헤테로사이클의 변형; (4) 포스포네이트 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링; (5) 헤테로사이클의 구축; (6) 존재하는 포스포네이트기에 의한 헤테로사이클 구축을 위한 폐환반응 및 (7) 유용한 중간체의 제조. 이들 단계는 R⁵가 5-원 헤테로방향족 고리인 화학식 2의 화합물에 대한 하기 반응식으로 예시된다. R⁵가 6-원 헤테로방향족 고리 또는 기타 헤테로방향족고리인 화학식 2의 화합물은 유사한 방법으로 제조된다.

(1a) 포스포네이트 프로드럭의 제조

프로드럭은 합성의 상이한 단계에서 도입될 수 있다. 이들 프로드럭의 대부분은 그들의 경향 때문에 화학식 2의 포스폰산으로부터 주로 만들어진다. 유리하게는, 이들 프로드럭은 초기 단계에서 도입될 수 있되, 단, 다음 단계에서 반응 조건을 견딜 수 있어야 한다.

화학식 2의 화합물은 친핵성 치환 반응 조건 하에 친전자체 (예를 들어 알킬 할라이드, 알킬 술포네이트 등)로 알킬화되어, 포스포네이트 에스테르를 수득할 수 있다. 예를 들면, R¹이 아실옥시알킬 기인 화학식 Ⅰ의 화합물이, 적절한 용매, 예를 들어 1,1-디메틸 포름아미드 ("DMF") (Starrett, et al, J. med. Chem., 1994, 1857) 중에서, 염기 (예, N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복사미딘, 후니그(Hunig's) 염기 등)의 존재하에, 적당한 아실옥시알킬 할라이드 (예, Cl, Br, I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62)에 의한 화학식 2의 화합물의 직접적인 알킬화를 통해 합성될 수 있다. 이들 아실옥시알킬 할라이드의 카르복실레이트 성분에는 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 피발레이트, 벤조에이트 및 기타 카르복실레이트가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절하게는, 추가의 변형, 예를 들어 니트로기의 환원이 이들 아실옥시알킬 포스포네이트 에스테르의 형성 후에 도모될 수 있다. 예를 들면, A가 NO₂기인 화학식 3의 화합물이 적절한 환원 조건 (Dickson, et al, J. med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118) 하에, A가 H₂N-기인 화학식 3의 화합물로 전환될 수 있다. 이들 방법은 R¹이 3-프탈리딜, 2-옥소-4,5-디데히드로-1,3-디옥솔란메틸 또는 2-옥소테트라히드로푸란-5-일기인 화학식 Ⅰ의 화합물과 같은 프로드럭의 또다른 형태의 합성으로 발전될 수 있다 (Biller et al., US5,157,027; Serafinowska et al., J. med. Chem. 1995,38: 1372; Starrett, et al., J. med. Chem., 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). 또한, N,N-디메틸포름아미드 디알킬 아세탈은 알킬레이트 포스폰산에 사용될 수 있다 (Alexander. P., et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853).

또한, 별법으로 이들 포스포네이트 프로드럭은 알콜 (Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853)과 상응하는 디클로로포스포네이트의 반응에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하에 디클로로포스포네이트와 치환된 페놀 및 아르알킬 알콜의 반응은 R¹이 아릴 기 (Khamnei et al., J. med. Chem., 1996, 39:4109; Serafinowska et al., J. med. Chem. 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. med. Chem., 1994, 37: 498) 또는 아릴알킬 기 (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다. 또한, 디술피드 함유 프로드럭 (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155)이 정상적인 조건 하에 디클로로포스포네이트 및 2-히드록시에틸 디술피드로부터 제조될 수 있다.

상기 반응성 디클로로포스포네이트는 상응하는 포스폰산과 염소화제 (예, 티오닐 클로라이드: Starrett, et al., J. med. Chem., 1994, 1857, 옥살릴 클로라이드: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261 및 오염화인: Quast et al., Synthesis, 1974, 490)로부터 생성될 수 있다. 또한, 별법으로 디클로로포스포네이트는 상응하는 디실릴 포스포네이트 에스테르 (Bhongle et al., Synth. Commun., 1987, 17, 1071) 또는 디알킬 포스포네이트 에스테르 (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr.,1993, 130: 485)로부터 생성될 수 있다.

또한, 이들 프로드럭은 미쯔노부 반응 (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52, 6331) 및 기타 커플링 반응 (예, 카르보디이미드 사용: Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; Casara et al.,Bioorg. med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189 및 벤조트리아졸릴옥시트리스 (디메틸아미노)포스포늄 염: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743)을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, R¹이 시클릭 카르보네이트, 락톤 또는 프탈리딜기인 화학식 I의 화합물이 적잘한 염기 (예, NaH 또는 디이소프로필에틸아미, Biller et al., US5,157,027; Serafinowska et al., J. med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett, et al., J. med. Chem. 1994, 37:1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76:180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59:1853; EPO 0632048A1)의 존재하에 적절한 할라이드에 의한 유리 포스폰산의 직접적인 알킬화를 통해 합성될 수 있다.

또한, R¹은 다음 반응 단계와 양립가능한 한 합성의 초기 단계에 도입될 수 있다. 예를 들면, R¹이 아릴 기인 화학식 Ⅰ의 화합물이 2-푸라닐 헤테로사이클의 메탈화 (예, LDA 사용) 후, 디아릴 클로로포스페이트로 음이온을 트랩핑함으로써 제조될 수 있다.

화학식 V의 화합물은 화학적으로 결합된 혼합 에스테르를 포함하는 혼합 포스포네이트 에스테르 (예, 페닐 및 벤질 에스테르 또는 페닐 및 아실옥시알킬 에스테르), 예를 들어 문헌 [Meier et al.Bioorg. med. Chem. Lett., 1997, 7: 99]에 의해 보고된 페닐 및 벤질 결합된 프로드럭일 수 있다.

(1b) 비스아미데이트 포스포네이트의 제조

비스-포스포로아미데이트 프로드럭의 일반적인 합성:

일반적으로, 화학식 I의 비스-포스포로아미데이트 (식중,-NR¹⁵R¹⁶및 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴가 동일한 아미노산 잔기임)를 염기, 예를 들어 N-메틸이미다졸의 존재 또는 부재하에 아미노산 에스테르, 예를 들어 글리신 에틸에스테르와 결합시켜 활성화된 포스포네이트, 예를 들어 디클로로포스포네이트로부터 제조할 수 있다.

또는, 이러한 비스-포스포로아미데이트를 WO95/07920 또는 문헌 [Mukaiyama, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8528]에 기재된 바와 같이 피리딘 중의 PPh₃및 2,2'-디피리딜 디술피드의 존재하에 상응하는 포스폰산을 아미노산 에스테르, 예를 들어 글리신 에틸에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 IA (식중, -NR¹⁵R¹⁶및 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_nC(O)-R¹⁴는 상이한 아미노산 에스테르이거나 아미노산 에스테르와 치환된 아민의 조합임)의 혼합 비스-포스포로아미데이트의 합성은 필요한 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 분리한 후 상기에 기술된 바와 같이 (연속 첨가) 디클로리데이트를 통하여 직접 전환시켜 제조할 수 있다. 또는, 이러한 혼합 비스-포스포로아미데이트를 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르와 같은 적합한 포스포네이트 모노에스테르로 개시하여 아민 결합이 안정한 조건하에 에스테르 가수분해 후에 클로리데이트를 통하여 혼합 포스포노에스테르아미드를 수득하여 제조할 수 있다. 생성된 모노-아미드를 상기 기술된 바와 같이 클로리데이트를 통하여 2가 아미노 에스테르 또는 치환된 아민으로 축합시켜 혼합 비스-아미드로 전환시킬 수 있다. 상기 모노에스테르의 합성은 개시된 방법 (EP 481 214)을 사용하여 제조할 수 있다.

치환된 시클릭 프로필 포스포네이트 에스테르를 상응하는 디클로로포스포네이트를 치환된 1,3-프로판디올과 반응시켜 합성할 수 있다. 치환된 1,3-프로판디올의 제조에 유용한 몇가지 방법을 하기에 기술하였다.

1,3-프로판디올의 합성

다양한 합성 방법이 (ⅰ) 1-치환된, (ⅱ) 2-치환된, (ⅲ) 1,2- 또는 1,3-고리화 1,3-프로판디올과 같은 여러 가지 유형의 1,3-프로판디올 제조에 사용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 프로드럭 잔기 상의 치환기 (예, 1,3-프로판디올기 잔기 상의 치환기)는 이들 디올들의 합성 동안 또는 이러한 디올들과 화학식 2의 화합물과의 결합 후에 도입 또는 변형될 수 있다.

(ⅰ) 1-치환된 1,3-프로판디올

본 발명의 화합물 합성에 유용한 1,3-프로판디올은 다양한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 1-히드록시프로판-3-알에 아릴 그리냐드를 첨가하여 1-아릴-치환된 1,3-프로판디올을 수득한다 (경로 a). 이 방법은 다양한 아릴 할라이드의 1-아릴치환된-1,3-프로판디올로의 전환에 적절하다 (Coppi et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). 또한, 아릴 할라이드의 1-치환된 1,3-프로판디올로의 전환은 또한 헤크 (Heck) 반응 (예, 1,3-디옥스-4-엔과의 커플링) 후, 환원 및 연속 가수분해 반응을 사용하여 달성할 수 있다 (Sakamoto et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). 또한, 다양한 방향족 알데히드는 알케닐 그리냐드 첨가 반응 후, 붕화수소화 반응을 사용하여 1-치환된-1,3-프로판디올로 전환시킬 수 있다 (경로 b). 또한, t-부틸 아세테이트와 방향족 알데히드의 메탈 에놀레이트의 반응 후, 에스테르의 환원 (경로 e)은 1,3-프로판디올의 합성에 유용하다 (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744). 다른 방법에 있어서, 공지된 방법을 사용한 신나밀 알콜의 에폭시화 (예, 샤프리스 에폭시화 및 기타 비대칭 에폭시화 반응) 후, 환원 반응 (예, Red-Al 사용)은 다양한 1,3-프로판디올을 수득한다 (경로 c). 또는, 거울이성질체적으로 순수한 1,3-프로판디올은 히드록시에틸 아릴 케톤 유도체의 키랄 보란 환원 반응을 이용하여 얻을 수 있다. (Ramachandran et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 761). 1-헤테로아릴 치환기 (예, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)가 있는 프로판-3-올은 N-옥시드 형성 반응 후, 아세트 무수물 조건하에서 재배열 반응을 사용하여, 산소화하여 1-치환된 1,3-프로판디올을 수득할 수 있다 (경로 d) (Yamamoto et al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).

(ⅱ) 2-치환된 1,3-프로판디올:

화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용한 다양한 2-치환된 1,3-프로판디올을 통상의 화학법 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989)을 사용하여 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 공지된 조건 하에 트리알콕시카르보닐메탄의 환원은 완전한 환원 (경로 a)을 통해 트리올을 얻거나, 또는 에스테르기의 한 개의 선택적인 가수분해 후, 2 개의 다른 잔여 에스테르기의 환원을 통해 비스(히드록시메틸)아세트산을 수득한다. 또한 니트로트리올 환원 제거를 통해 트리올을 수득하는 것으로 공지되어 있다 (경로 b) (Latour et al., Synthesis, 1987, 8, 742). 또한, 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올을 공지된 화학법을 사용하여, 아실 클로라이드 또는 알킬 클로로포르메이트 (예, 아세틸 클로라이드 또는 메틸 크로로포르메이트)를 사용하여, 모노 아실화 유도체 (예, 아세틸, 메톡시카르보닐)로 전환시킬 수 있다 (경로 d) (Greene et al., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). 또한, 기타 관능기 조작은 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올의 한 개의 히드록실메틸기를 알데히드로 산화시킨 후, 아릴 그리냐드를 첨가시켜 1,3-프로판디올을 제조하는데 사용할 수 있다 (경로 c). 또한, 알데히드를 환원 아민화 반응을 통해 알킬 아민으로 전환시킬 수 있다.

(ⅲ) 고리화 1,3-프로판 디올:

V와 Z 또는 V와 W가 4 개의 탄소를 통하여 결합되어 고리를 형성하는 화학식Ⅰ의 화합물이 1,3-시클로헥산디올로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 시스, 시스-1,3,5-시클로헥산트리올은 2-치환된 1,3-프로판디올로 개시된 바와 같이 변형될 수 있다. 이러한 변형은 시클릭 포스포네이트 1,3-프로판디올 에스테르의 형성 이전 또는 이후에 수행될 수 있다. 또한, 다양한 1,3-시클로헥산디올이 딜즈-알더 반응 (예, 피론을 디엔으로서 사용: Posner et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295)을 사용하여 또한 제조될 수 있다. 또한, 1,3-시클로헥산디올 유도체는 기타 시클로 첨가 반응 방법학을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 니트릴 옥시드를 올레핀에 시클로 첨가시킨 후 생성된 시클로 부가물의 2-케토에탄올 유도체로의 전환은 공지된 화학법을 사용하여, 1,3-프로판디올을 포함)으로 전환시킬 수 있다 (Curran et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). 또는, 1,3-시클로헥산디올에 대한 전구체는 퀸산으로부터 제조될 수 있다 (Rao et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).

(2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호

R¹이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물은 공지된 포스페이트 및 포스포네이트 에스테르 절단 조건 하에 포스포네이트 에스테르로부터 제조될 수 있다. 실릴 할라이드는 일반적으로 다양한 포스포네이트 에스테르의 절단에 사용되며, 생성된 실릴 포스포네이트 에스테르의 연속 중간 가수분해는 원하는 포스폰산을 수득한다. 필요시, 산 스캐빈저 (예, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 2,6-루티딘 등)가 산 불안정 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 상기 실릴 할라이드에는 클로로트리메틸실란(Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975) 및 브로모트리메틸실란 (McKenna, et al., Tetrahedron Lett., 1977, 155) 및 요오도트리메틸실란 (Blackburn, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870)이 있다. 또는, 포스포네이트 에스테르는 강한 산성 조건 (예, Hbr 또는 HCl: Moffatt et al., US 특허 제3,524,846호, 1970) 하에 절단될 수 있다. 또한, 이들 에스테르는 할로겐화제 (예, 오염화인, 티오닐 클로라이드, BBr₃: Pelchowicz et al., J. Chem. Soc.,1961, 238)로 에스테르를 처리한 후, 수성 가수분해하여 제조된 디클로로포스포네이트를 통해 절단되어 포스폰산을 수득한다. 아릴 및 벤질 포스포네이트 에스테르는 수소첨가분해 조건 (Lejczak et al., Synthesis, 1982, 412; Elliott et al., J. med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley et al., Nature, 1953, 171: 76) 또는 금속 환원 조건 (Shafer et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118)하에 절단될 수 있다. 또한, 전기화학 (Shono et al., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) 및 열분해 (Gupta et al., Synth. Commun., 1980, 10: 299) 조건이 다양한 포스포네이트 에스테르 절단에 사용되어 왔다.

(3) 존재하는 헤테로사이클의 변형

개시된 화합물에 포함되는 헤테로사이클의 합성이 다양한 검토로 연구되고 기술외어 왔다 (섹션 4 참고). 화학식 4의 화합물의 합성 전에 이들 헤테로사이클에 존재하는 원하는 치환기를 갖는 것이 유리하지만, 일부 경우에, 원하는 치환기가 연속 반응과 양립하지 않고, 따라서 존재하는 헤테로사이클의 변형이 통상의 화학법 (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991)을 사용한 합성 개요의 후기에 요구된다. 예를 들면, A, A" 또는 B가 할로 또는 시아노기인 화학식 Ⅰ의 화합물은 디아조늄기로 전환시키고, 각종 구리 (Ⅰ) 염 (예, CuI, CuBr, CuCl, CuCN)과 반응시켜 상응하는 아민기로부터 제조될 수 있다. 또한, 할로겐은 다양한 헤테로사이클의 직접적인 할로겐화에 의해 유도될 수 있다. 예를 들면, 5-비치환된-2-아미노티아졸이 각종 시약 (예, NIS, NBS, NCS)을 사용하여 2-아미노-5-할로티아졸로 전환될 수 있다. 또한, 헤테로아릴 할라이드는 유용한 중간체이며, 스즈끼, 헤크 또는 스틸 반응과 같은 커플링 반응의 도움으로 전이 금속을 통해 기타 치환기 (예를 들어, A, A", B, B", C", D, D", E 및 E")로 쉽게 전환될 수 있다 (Farina et al., Organic Reactions, Vol.50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki,Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). A가 카르바모일기인 화학식 Ⅰ의 화합물은 다양한 아민과의 아미노분해를 통해 이들의 상응하는 알킬 카르복실레이트 에스테르로부터 제조될 수 있으며, 알킬 카르복실레이트 에스테르의 통상의 관능기 변형이 A가 -CH₂OH기 또는 -CH₂-할로기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용하다. 헤테로사이클 (예, 2-브로모티아졸, 5-브로모티아졸)과 다양한 친핵체 (예, HSMe, HOMe 등)의 치환 반응이 상기 A, A", B 및 B"와 같은 치환기를 도입하는 또다른 방법을 나타낸다. 예를 들면, 2-클로로티아졸의 메탄티올에 의한 치환은 상응하는 2-메틸티오티아졸을 수득한다.

필요시, 헤테로사이클 (예, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸 및 1,2,3,4-테트라졸) 내에서 질소 원자의 알킬화가 예를 들면, 표준 알킬화 반응 (알킬 할라이드, 아르알킬 할라이드, 알킬 술포네이트 또는 아르알킬 술포네이트 사용) 또는 미쯔노부 반응(알콜 사용)을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.

(4) 포스포네이트 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링

본 발명에 개시된 실행가능한 화합물은 포스포네이트 디에스테르 성분에 의한 헤테로사이클 커플링을 수반하는 수렴성 합성 경로를 통해 유리하게 제조될 수 있다.

스틸 또는 스즈끼 반응과 같은 전이 금속 촉매 커플링 반응이 화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 특히 적절하다. 팔라듐 촉매 반응 조건 (Farina et al., Organic Reactions, Vol.50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) 하에, 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트 (예, 2-브로모피리딘)와 M-PO₃R' (여기서, M은 2-(5-트리부틸스타닐)푸라닐 또는 2-(5-보로닐)푸라닐기임) 사이의 반응은 X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 이들 반응의 커플링 파트너의 특성은 또한 역으로 될 수 있음이 도모된다 (예, 할로-X-P(O)(O-알킬)₂에 의한 트리알킬스타닐 또는 보로닐 헤테로사이클의 커플링). 또한, 오르가노스탄 및 알케닐 할라이드 또는 알케닐 트리플레이트간의 기타 커플링 반응이, X가 알케닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 사용될 수 있는 것으로 보고되어 있다. 헤크 반응이 X가 알키닐기인 화학식 V의 화합물 제조에 사용될 수 있다 (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). 이들 반응은 특히 다수의 할로겐화 헤테로사이클의 이용가능성이 제공된 화학식 Ⅰ의 화합물의 R⁵로서 다양한 헤테로방향족의 합성에 적절하며, 이들 반응은 특히 평행 합성 (예, 고체상 (Bunin, B.A., The Combinatorial Index; Academic Press; San Diego, 1998) 또는 용액상 (Flynn, D.L. et al., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367) 중에서의 조합 합성)에 적절하며, 다량의 조합 라이브러리를 생성한다. 예를 들면, 에틸 5-요오도-2-푸라닐포스포네이트가 적절한 커플링 반응 조건 하에 왕 (Wang's) 수지에 커플링될 수 있다. 수지 커플링된 5-요오도-2-[5-(O-에틸-O-왕 수지)포스포노]푸란은 평행 방법으로, 오르가노보란 및 오르가노틴으로 전이 금속 촉매 (상기 기재된 바와 같은) 스즈끼 및 스틸 반응을 수행하여, X가 푸란-2,5-디일인 화학식 3의 화합물의 라이브러리를 제공할 수 있다.

치환 반응은 포스포네이트 디에스테르 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링에 유용하다. 예를 들면, 시아누르 클로라이드가 디알킬 머캅토알킬포스포네이트 또는 디알킬 아미노알킬포스포네이트로 치환되어, R⁵가 1,3,5 트리아진이며, X가 알킬티오 또는 알킬아미노기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 알킬화 반응은 포스포네이트 디에스테르 성분과 헤테로사이클의 커플링에 사용된다. 예를들면, 헤테로방향족 티올 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-티올)이 디알킬 메틸포스포네이트 유도체 (예, ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH₂P(O)(OEt)₂)로 알킬화되어, X가 알킬티오기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다. 또다른 측면에 있어서, 헤테로방향족 카르복실산 (예, 티아졸-4-카르복실산)과 디알킬 메틸포스포네이트 유도체 (예, ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH₂P(O)(OEt)₂)의 알킬화 반응이 X가 알콕시카르보닐기인 화학식 I의 화합물을 생성하는 한편, 헤테로방향족 티오카르복실산 (예, 티아졸-4-티오카르복실산)과 디알킬 메틸포스포네이트 유도체 (예, ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH₂P(O)(OEt)₂)의 알킬화 반응은 X가 알킬티오카르보닐기인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 할로알킬 헤테로사이클 (예, 4-할로알킬티아졸)의 포스포네이트기 (디에틸 히드록시메틸포스포네이트)를 함유하는 친핵체에 의한 치환은 X가 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 기인 화학식 I의 화합물 제조에 유용하다. 예를 들면, X가 -CH₂OCH₂-기인 화학식 I의 화합물은 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 및 적절한 염기 (예, 수소화나트륨)를 사용하여 2-클로로메틸피리딘 또는 4-클로로메틸티아졸로부터 제조될 수 있다. 치환 반응을 위한 친핵체 및 친전자체의 특성을 역으로 하는 것이 가능하며, 즉 할로알킬- 및/또는 술포닐알킬포스포네이트 에스테르가 친핵체 (예, 2-히드록시알킬피리딘, 2-머캅토알킬피리딘 또는 4-히드록시알킬옥사졸)을 함유하는 헤테로사이클로 치환될 수 있다.

공지된 아미드 결합 형성 반응 (예, 아실 할라이드법, 혼합 무수물 법, 카르보디이미드법) 또한 포스포네이트 디에스테르 성분에 의해 헤테로방향족 카르복실산을 커플링하여, X가 알킬아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐기인 화학식 4의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 티아졸-4-카르복실산의 디알킬 아미노알킬포스포네이트 또는 디알킬 히드록시알킬포스포네이트에 의한 커플링은 R⁵가 티아졸이며, X가 알킬아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐기인 화학식 4의 화합물을 수득한다. 또는, 커플링 파트너의 특성은 역으로 되어, X가 알킬카르보닐아미노기인 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 2-아미노티아졸은 이들 반응 조건 하에, (RO)₂P(O)-알킬-CO₂H (예, 디에틸포스포노아세트산)에 의해 커플링되어 R⁵가 티아졸이며, X가 알킬카르보닐아미노기인 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 이들 반응은 고체상 또는 용액상 중에서 조합 화학법을 통한 화합물 라이브러리의 평행 합성에 유용하다. 예를 들면, HOCH₂P(O)(OEt)(O-수지), H₂NCH₂P(O)(OEt)(O-수지) 및 HOOCCH₂P(O)(OEt)(O-수지) (공지된 방법에 따라 제조)가 상기 기재된 반응을 사용하여, 다양한 헤테로사이클로 커플링되어 X가 -C(O)OCH₂- 또는 -C(O)NHCH₂- 또는 -NHC(O)CH₂-인 화학식 3의 화합물의 라이브러리를 수득한다.

또한, 재배열 반응이 본 발명에서 보호되는 화합물 제조에 사용될 수 있다. 예를 들면, 디알킬 히드록시알킬포스포네이트 또는 디알킬 아미노알킬포스포네이트의 존재하에 티아졸-4-카르복실산의 커티우스 재배열 반응은 X가 알킬아미노카르보닐아미노 또는 알콕시카르보닐아미노기인 화학식 4의 화합물을 생성한다. 또한, 이들 반응은 화학식 3의 화합물의 다양한 라이브러리의 조합 합성에 적용될 수 있다. 예를 들면, 헤테로시클릭 카르복실산과 HOCH₂P(O)(OEt)(O-수지) 또는 H₂NCH₂P(O)(OEt)(O-수지)의 커티우스 재배열 반응은 X가 -NHC(O)OCH₂- 또는 -NHC(O)NHCH₂-인 화학식 Ⅰ의 화합물의 라이브러리를 생성할 수 있다.

X가 알킬 기인 화학식 V의 화합물에 있어서, 포스포네이트기가 미카엘리스-아부조프 반응 (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81:415), 미카엘리스-베커 반응 (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988, 348:55) 및 친전자체 (예를 들어 알데히드, 케톤, 아실 할라이드, 이민 및 기타 카르보닐 유도체)에 인의 첨가 반응과 같은 기타 통상의 포스포네이트 형성 방법을 사용하여 도입될 수 있다.

또한, 포스포네이트 성분은 리튬화 반응을 통해 도입될 수 있다. 예를 들면, 적절한 염기를 사용한 2-에티닐피리딘의 리튬화 후, 이와 같이 생성된 음이온을 디알킬 클로로포스포네이트로 트랩핑하여, R⁵가 피리딜이고, X가 1-(2-포스포노)에티닐기인 화학식 3의 화합물을 생성한다.

(5) 헤테로사이클의 구축

존재하는 헤테로사이클이 화학식 V의 화합물의 합성에 유용하지만, 필요시, 헤테로사이클은 본 발명의 화합물을 생성하도록 구축될 수 있으며, 일부 경우에, 특정 화합물 제조에 바람직하다. 헤테로사이클의 구축은 다양한 반응 조건을 사용하는 문헌 (Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman hall, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methology In Organic Synthesis; AcademicPress, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocyclic Chemistry; Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York) 에 잘 기재되어 있다. 본 발명의 화합물 제조에 유용한 일부 방법은 하기 논의되는 실시예로서 주어진다.

(ⅰ) 티아졸 고리계의 구축

본 발명에 유용한 티아졸은 다양하게 기재된 고리 형성 반응 (Metzger, 티아졸 and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979)을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 티오아미드(예, 티오아세트아미드, 티오우레아) 및 α-할로카르보닐 화합물 (예를 들어, α-할로케톤, α-할로알데히드)의 고리화 반응이 티아졸 고리계 구축에 특히 유용하다. 예를 들면, 티오우레아와 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 고리화 반응은 R⁵가 티아졸이며, A가 아미노기이고, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 2의 화합물의 합성에 유용하며; 티오우레아와 브로모피루베이트 알킬 에스테르 간의 고리화 반응은 R⁵가 티아졸이며, X가 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐아미노 또는 알콕시아카르보닐아미노기인 화학식 2의 화합물 제조에 유용한 2-아미노-4-알콕시카르보닐티아졸을 수득한다. 티오아미드는 문헌 [Trost, Comprehensive organic synthesis, Vol. 6,; Pergamon press, New York, 1991, pp 419-434]에 보고된 반응을 사용하여제조될 수 있으며, α-할로카르보닐 화합물은 종래의 반응 (Larock, Comprehensive organic tranformations, VCH, New York, 1989)을 통해 쉽게 수득가능하다. 예를 들면, 아미드는 라베슨 시약 또는 P₂S₅을 사용하여 티오아미드로 전환될 수 있으며, 케톤은 다양한 할로겐화 시약 (예, NBS, CuBr₂)을 사용하여 할로겐화될 수 있다.

(ⅱ) 옥사졸 고리계의 구축

본 발명에 유용한 옥사졸은 문헌 (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986)의 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이소시아나이드 (예, 토실메틸이소시아나이드)와 카르보닐 화합물 (예, 알데히드 및 아실 클로라이드)의 반응이 옥사졸 고리계를 구축하는데 사용될 수 있다 (van Leusen et al., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). 또는, 아미드 (예, 요소, 카르복사미드) 및 α-할로카르보닐 화합물의 고리화 반응이 옥사졸 고리계의 구축에 통상 사용된다. 예를 들면, 요소 및 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 반응은 R⁵가 옥사졸이고, A가 아미노기이며, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 2의 화합물의 합성에 유용하다. 아민과 이미데이트의 반응 또한 옥사졸 고리계 구축에 사용된다 (Meyers et al., J. Org. Chem., 1986, 51(26), 5111).

(ⅲ) 피리딘 고리계의 구축

화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 피리딘은 다양한 공지된 합성 방법 (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984)을 사용하여 제조될 수 있다. 1,5-디카르보닐 화합물 또는 이들의 등가물은 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 화합물과 반응하여 피리딘으로 쉽게 탈수소화되는 1,4-디히드로피리딘을 제조할 수 있다. 불포화 1,5-디카르보닐 화합물 또는 이들의 등가물 (예, 피릴륨 이온)이 암모니아와의 반응에 사용되는 경우, 피리딘이 직접적으로 생성될 수 있다. 1,5-디카르보닐 화합물 또는 이들의 등가물은 종래 화학법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 1,5-디케톤이 다수의 경로, 예를 들어 에놀레이트의 에논 (또는 전구체 마니히 염기 (Gill et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923))에의 마이클 첨가, 시클로펜텐 전구체의 오존분해 또는 3-메톡시알릴 알콜과 실릴 에놀 에테르의 반응 (Duhamel et al., Tetrahedron, 1986, 42, 4777)을 통해 수득가능하다. 카르보닐 카본의 한 개가 산 산화 상태면, 이러한 종류의 반응은 2-할로피리딘 (Isler et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) 또는 2-아미노피리딘 (Vorbruggen et al., Chem. Ber., 1984, 117, 1523)으로 쉽게 전환될 수 있는 2-피리돈을 제조한다. 또는, 피리딘은 전형적인 한쯔슈 반응 (Bossart et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762)을 통해 알데히드, 1,3-디카르보닐 화합물 및 암모니아로부터 제조될 수 있다. 1,3-디카르보닐 화합물 (또는 이들의 등가물)과 3-아미노 에논 또는 3-아미노-니트릴의 반응 또한 피리딘 제조에 사용될 수 있다(예를 들어 구아레스치 합성, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. Ⅳ, 1963, 210). 1,3-디카르보닐 화합물은 상응하는 1,3-디올 또는 알돌 반응 생성물에 대한 산화 반응을 통해 제조될 수 있다 (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). 또한, 시클로 첨가 반응은 피리딘 합성, 예를 들면, 옥사졸 및 알켄 간의 시클로 첨가 반응 (Naito et al., Chem.Pharm. Bull., 1965, 13, 869) 및 1,2,4-트리아진과 엔아민 간의 딜즈-알더 반응 (Borger et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179)에 사용되었다.

(ⅳ) 피리미딘 고리계의 구축

화학식 V-2의 화합물의 합성에 유용한 피리미딘 고리계는 쉽게 구입가능하다 (Brown, The pyrimidines; Wiely, New York, 1994). 피리미딘 합성의 한 방법은 1,3-디카르보닐 성분 (또는 이의 등가물)과 N-C-N 단편과의 커플링을 포함한다. N-C-N 성분-우레아 (Sherman et al., Org. Synth., Coll. Vol. Ⅳ, 1963, 247), 아미딘 (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) 또는 구아니딘 (Burgess, Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllen., J. Org. Synth., Coll. Vol.Ⅳ, 1963, 245)의 선택은 피리미딘 생성물 내의 C-2에서 치환을 결정한다. 이 방법은 다양한 A기를 갖는 화학식 V-2의 화합물 합성에 특히 유용하다. 다른 방법에서, 피리미딘은 1,3,5-트리아진과 엔아민 또는 인아민의 아자-딜즈-알더 반응과 같은 시클로 첨가 반응을 통해 제조될 수 있다 (Borger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 및 본원에서 인용된 문헌).

(ⅴ) 이미다졸 고리계의 구축

화학식 V-1의 화합물 합성에 유용한 이미다졸은 각종 상이한 합성 방법학을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 다양한 고리화 반응은 일반적으로 아미딘 및 α-할로케톤 (Mallick et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(23), 7252) 또는 α-히드록시케톤 (Shi et al., Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623)간의 반응, 요소 및 α-할로케톤간의 반응 및 알데히드 및 1,2-디카르보닐 화합물의 아민 존재하에반응과 같은 이미다졸 합성에 일반적으로 사용된다.

(ⅵ) 이속사졸 고리계의 구축

화학식 V-1의 화합물 합성에 유용한 이속사졸은 다양한 방법학 (예를 들어 니트릴 옥시드와 알킨 또는 활성 메틸렌 화합물의 시클로 첨가 반응, 1,3-디카르보닐 화합물 또는 α, β-아세틸렌 카르보닐 화합물 또는 α, β-디할로카르보닐 화합물 등의 옥심화)을 사용하여 쉽게 합성되어, 이속사졸 고리계 (Grunanger et al., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991)를 합성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 알킨과 5-디에틸포스포노-2-클로로옥시이미도푸란의 염기 (예, 트리에틸아민, 후니그 염기, 피리딘)의 존재하에 반응은 R⁵가 이속사졸이며, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 2의 화합물 합성에 유용하다.

(ⅶ) 피라졸 고리계의 구축

화학식 V-1의 화합물 합성에 유용한 피라졸은 다양한 방법 (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), 예를 들어 히드라진과 1,3-디카르보닐 화합물 또는 1,3-디카르보닐 등가물 (예, 카르보닐기의 한 개가 엔아민 또는 케탈 또는 아세탈로 마스킹됨) 간의 반응 및 아크릴로니트릴에 히드라진 첨가 후 고리화 반응 (Dorn et al., Org. Synth., 1973, Coll., Vol. Ⅴ,39)를 사용하여 쉽게 제조된다. 2-(2-알킬-3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-5-디에틸포스포노푸란과 히드라진의 반응은 R⁵가 피라졸이며, X가 푸란-2,5-디일기이고 B"가 알킬 기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용하다.

(ⅷ) 1,2,4-트리아졸 고리계의 구축

화학식 V-1의 화합물 합성에 유용한 1,2,4-트리아졸은 다양한 방법학 (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981)을 통해 쉽게 구입가능하다. 예를 들면, 히드라지드와 이미데이트 또는 티오이미데이트의 반응 (Sui et al., Bioorg. med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al., J. med. Chem., 1995, 38(2), 2196), 1,3,5-트리아진과 히드라진의 반응 (Grundmann et al., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037) 및 아미노구아니딘과 카르복실 에스테르 간의 반응 (Ried et al., Chem. Ber., 1968, 101, 2117)이 1,2,4-트리아졸 합성에 사용된다.

(6) 포스포네이트에 의한 헤테로사이클 구축을 위한 폐환반응

화학식 4의 화합물은 또한 포스포네이트 성분을 함유하는 전구체로부터 헤테로사이클 구축을 위한 폐환 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 티오우레아와 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 고리화 반응은 R⁵가 티아졸이며, A가 아미노기이고, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 2의 화합물 합성에 유용하다. 또한, 본 발명의 옥사졸은 폐환 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 이 경우, 우레아 및 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 반응은 R⁵가 옥사졸이며, A가 아미노기이고, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다. 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드, 알킬아민, 1,2-디케톤 및 암모늄 아세테이트 간의 반응은 R⁵가 이미다졸이며, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 2인 화합물 합성에 유용하다. 이러한 종류의 폐환 반응은 또한 본 발명에 유용한 피리딘 또는 피리미딘 합성에 사용될 수 있다. 예를 들면, 염기의 존재하에, 5-디에틸포스포노-2-[3-디메틸아미노-2-알킬)아크릴로일]푸란 및 시아노아세트아미드의 반응은 5-알킬-3-시아노-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-2-피리돈을 수득한다 (Jain et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). 이들 2-피리돈의 상응하는 2-할로피리딘 (헤테로사이클의 변형을 위한 섹션 3에 인용된 문헌 참조)으로의 연속적인 전환은 R⁵가 피리딘이고, A가 할로기이며, X가 푸란-2,5-디일기이고, B가 알킬 기인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 염기의 존재하에 5-디에틸포스포노-2-[3-디메틸아미노-2-알킬)아크릴로일]푸란 및 아미딘의 반응은 5-알킬-6-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]피리미딘을 수득하며, 이는 R⁵가 피리미딘이고, X가 푸란-2,5-디일기이며, B가 알킬 기인 화학식 2의 화합물을 형성한다.

(7) 고리화 반응에 유용한 다양한 전구체의 제조

본 발명의 화합물의 합성에 요구되는 중간체는 문헌에 존재하는 방법 또는 존재하는 방법의 변형을 사용하여 일반적으로 제조된다. 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 일부 중간체의 합성을 본원에서 기재한다.

각종 아릴 포스포네이트 디알킬 에스테르가 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 특히 유용하다. 예를 들면, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 3의 화합물이 각종 푸라닐 전구체로부터 제조될 수 있다. 기타 전구체의 합성이 이들 반응 단계의 일부또는 전체를 따를 수 있고, 이들 반응의 일부 변형은 상이한 전구체를 요구할 수 있음이 도모된다. 5-디알킬포스포노-2-푸란카르보닐 화합물 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드, 5-디에틸포스포노-2-아세틸푸란)이 X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 적절하다. 이들 중간체는 종래의 화학법, 예를 들어 리튬화 반응, 카르보닐기의 보호 및 카르보닐기의 탈보호를 사용하여 푸란 또는 푸란 유도체로부터 제조된다. 예를 들면, 공지된 방법을 사용한 푸란의 리튬화 (Gschwend Org. React. 1979, 26:1) 후에, 포스포릴화제 (예, ClPO₃R₂)의 첨가는 2-디알킬포스포노-푸란 (예, 2-디에틸포스포노푸란)을 수득한다. 또한, 이 방법은 2-치환된 푸란 (예, 2-푸로산)에 제공되어 5-디알킬포스포노 2-치환된 푸란 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸로산)을 수득할 수 있다. 기타 아릴 포스포네이트 에스테르 또한 이들 접근 또는 이 접근의 변형을 사용하여 제조될 수 있음이 도모된다. 또는, 기타 방법, 예를 들어 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 전이 금속 촉매 반응 (Balthazar et al., J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu et al., Synthesis, 1987, 726)이 아릴 포스포네이트 제조에 사용된다. 또한, 아릴 포스포네이트 에스테르는 음이온성 재배열 조건 하에 아릴 포스페이트로부터 제조될 수 있다 (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel et al., Synthesis, 1991, 691). 디알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체와의 N-알콕시아릴 염은 헤테로아릴-2-포스포네이트 에스테르를 위한 또다른 일반적인 합성법을 제공한다 (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35:4114).

이들 관능기 (예, 알데히드)를 생성하는 공지된 기타 방법이 잘 도모될 수 있지만 (예, 알데히드 합성을 위한 Vilsmeier-Hack 반응 또는 Reimer-Teimann 반응), 두번째 리튬화 단계가 아릴 포스포네이트 디알킬 에스테르 상에 두번째 기, 예를 들어 알데히드기, 트리알킬스타닐 또는 할로기를 혼입하는데 사용될 수 있다. 두번째 리튬화 단계에서, 리튬화 방향족 고리는 목적 관능기 (예, DMF를 사용한 알데히드, HCO₂R 등에 의해)을 직접적으로 생성하는 시약 또는 공지된 화학법을 사용하여 목적 관능기로 연속적으로 변형되는 기를 생성하는 시약 (예, 알콜, 에스테르, 니트릴, 알켄이 알데히드로 변형될 수 있음)으로 처리된다. 예를 들면, 정상적인 조건 (예, THF 중의 LDA) 하의 2-디알킬포스포노푸란 (예, 2-디에틸포스포노푸란)의 리튬화 후, 이와 같이 발생된 음이온을 친전자체 (예, 트리부틸틴 클로라이드 또는 요오딘)로 트랩핑하여, 5-작용성-2-디알킬포스포노푸란 (예, 5-트리부틸스타닐-2-디에틸포스포노푸란 또는 5-요오도-2-디에틸포스포노푸란)을 생성한다. 또한, 이들 연속 반응이 역으로 될 수 있는데, 즉, 알데히드기가 우선 혼입된 후, 포스포릴화 반응이 일어날 수 있다. 반응의 순서는 반응 조건 및 보호기에 의존한다. 포스포릴화 전에, 다수의 공지된 방법 (예, 아세탈, 아미날로서 알데히드의 보호; 케탈로서 케톤의 보호)을 사용하여 이들 관능기의 일부를 보호하는 것이 유리할 수 있다. 이어서, 보호된 관능기는 포스포릴화 후, 탈마스킹된다 (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, NewYork). 예를 들면, 2-푸르알데히드의 1,3-프로판디올 아세탈로서 보호 후, 리튬화 단계 (예를 들면, LDA 사용) 및 디알킬 클로로포스페이트 (예, 디에틸 클로로포스페이트)를 사용한 음이온의 트랩핑 및 정상적인 탈보호 조건 하 아세탈 작용성의 연속적인 탈보호가 5-디알킬포스포노-2-푸르알데히드 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드)를 제조한다. 또다른 실시예는 하기 단계를 포함하는 5-케토-2-디알킬포스포노푸란의 제조이다: 프리델-크라프트 반응 조건 하에 푸란의 아실화로 2-푸란케톤 수득, 케탈(예, 1,3-프로판디올 시클릭 케탈)로서 케톤의 연속 보호 후, 상기한 바와 같은 리튬화 단계로 1,3-프로판디올 시클릭 케탈로서 케톤이 보호된 5-디알킬포스포노-2-푸란케톤 수득 및 예를 들면, 산성 조건 하에 케탈의 최종 탈보호로 2-케토-5-디알킬포스포노푸란 (예, 2-아세틸-5-디에틸포스포노푸란)을 수득한다. 또는, 2-케토푸란은 2-트리알킬스타닐푸란 (예, 2-트리부틸스타닐푸란) 및 아실 클로라이드 (예, 아세틸 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드) 간에 팔라듐 촉매 반응에 의해 합성될 수 있다. 2-트리알킬스타닐푸란 (예, 2-트리부틸스타닐-5-디에틸포스포노푸란) 내에 존재하는 포스포네이트기를 갖는 것이 유리하다. 2-케토-5-디알킬포스포노푸란은 또한 5-디알킬포스포노-2-푸로산 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸로산)으로부터 산의 상응하는 아실 클로라이드로의 전환 후, 그리냐드 시약의 첨가에 의해 제조될 수 있다.

상기 기재된 중간체의 일부는 기타 유용한 중간체의 합성에 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 2-케톤-5-디알킬포스포노푸란이 피라졸, 피리딘 또는 피리미딘 제조에 유용한 1,3-디카르보닐 유도체로 부가 전환될 수 있다. 2-케토-5-디알킬포스포노푸란 (예, 2-아세틸-5-디에틸포스포노푸란)과 디알킬포름아미드 디알킬 아세탈 (예, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈)의 반응은 2-(3-디알킬아미노-2-알킬-아크릴로일)-5-디알킬포스포노푸란 (예, 2-(3-디메틸아미노아크릴로일)-5-디에틸포스포노푸란)으로서 1,3-디카르보닐 등가물을 수득한다.

푸란 유도체의 합성을 위한 상기 기재된 방법들은 아릴 포스포네이트 에스테르 (예, 티에닐 포스포네이트 에스테르, 페닐 포스포네이트 에스테르 또는 피리딜 포스포네이트 에스테르)와 같은 다양한 기타 유용한 중간체의 합성에 직접적으로 또는 일부 변형하여 적용가능할 것으로 생각된다.

적용가능한 경우, 상기 기재된 합성 방법이 고체상 또는 용액 중에서 평행 합성에 적용가능하여 본 발명에 포함되는 FBPase 억제제의 신속한 SAR(구조 활성 관계) 조사를 제공하며, 이들 반응의 제공된 방법 발전이 성공적이다.

섹션 2

화학식 X의 화합물들의 합성

본 발명에 포함되는 화합물들의 합성은 전형적으로 (1) 포스포네이트 프로드럭의 제조; (2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호; (3) 헤테로사이클의 구축; (4) 포스포네이트 성분의 도입; (5) 아닐린 유도체의 합성의 일반 단계를 포함한다. 단계 (1) 및 (2)는 섹션 1에서 논의되었으며, 단계 (3), 단계 (4) 및 단계 (5)에 대한 논의는 하기 주어진 바와 같다. 이들 방법은 또한 화학식 X의 화합물 제조에 일반적으로 적용가능하다.

(3) 헤테로사이클의 구축

( ⅰ) 벤조티아졸 고리계

G"가 S인 화학식 3의 화합물, 즉 벤조티아졸은 문헌들에서 보고된 다양한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법 중 두 가지가 하기에 논의되는 실시예로서 주어진다. 하나의 방법은 상업적으로 구입가능한 벤조티아졸 유도체를 변형하여 벤조티아졸 고리 상의 적절한 관능기를 제공하는 것이다. 또다른 방법은 다양한 아닐린 (예, 화학식 4의 화합물)의 고리화로 벤조티아졸 고리의 티아졸 부분을 구축하는 것이다. 예를 들면, G"=S, A=NH₂, L², E², J²=H, X²=CH₂O 및 R'=Et인 화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입가능한 4-메톡시-2-아미노 티아졸로부터 연속적인 2단계: 티올 (예, EtSH) (McOmie, J. F. W.; et al., Org. Synth., Collect. Vol.V, 412, 1973)의 존재하에 BBr₃(Node M.; et al., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) 또는 AlCl₃와 같은 시약에 의한 4-메톡시-2-아미노벤조티아졸의 4-히드록시-2-아미노벤조티아졸로의 변환 후, 극성 비양자성 용매 (예, DMF) 중에서, 적절한 염기 (예, NaH)의 존재하에 디에틸포스포노메틸 트리플루오로메틸술포네이트 (Phillion, D.P,; et al., Tetrahedron Lett., 27, 1477-1484, 1986)에 의한 페놀기의 알킬화로 목적 화합물을 제공하는 것에 의해 제조될 수 있다.

몇가지 방법이 다양한 아닐린을 벤조티아졸로 전환하는데 사용될 수 있다 (Sprague, J. m.; Land, A. H. Heterocycle, Compd. 5, 506-12, 1957). 예를 들면, 2-아미노벤조티아졸 (A=NH₂인 화학식 3)이 다양한 통상의 방법을 사용하여, W²=H인 화학식 4의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 하나의 방법은 KSCN과 CuSO₄의 메탄올 중 혼합물로 적절히 치환된 아닐린을 처리함으로써 치환된 2-아미노벤조티아졸 (Ismail, I. A.,; Sharp, D.E; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980)을 수득하는 것을 포함한다. 또는, 2-아미노벤조티아졸 또한 아세트산 중에서 KSCN의 존재하에 Br₂의 처리에 의해 제조될 수 있다 (Patil, D.G.;Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 이 반응은 또한 연속적인 2 단계로 수행될 수 있다. 예를 들면, CHCl₃중에서 Br₂에 의한 치환된 페닐티오우레아의 처리는 치환된 2-아미노벤조티아졸을 수득한다 (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-아미노벤조티아졸은 또한 Ni 촉매 (NiCl₂(PPh₃)₂) 존재하에 오르토 요오도 아닐린을 티오우레아에 의해 축합함으로써 제조될 수 있다 (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986).

벤조티아졸은 친전자성 방향족 치환을 수행하여 6-치환된 벤조티아졸 (Spargue, J.M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957)을 수득할 수 있다. 예를 들면, AcOH와 같은 극성 용매 중에서, 브롬에 의한 G"=S, A=NH_2,L²,E²,J²=H, X²=CH₂O 및 R'=Et인 화학식 3의 브롬화가 E²=Br인 화학식 3의 화합물을 제공한다.

또한, A가 할로, H, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬인 화학식 3의 화합물이 상응하는 아미노 화합물로부터 제조될 수 있다 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991).

( ⅱ) 벤족사졸

G"=O인 화학식 3의 화합물, 즉 벤족사졸은 적절한 시약 (예, 시아노겐 할라이드 (A=NH₂; Alt, L.O.; et al., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) 또는 아세트산 (A=CH₃; Saa, J.M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) 또는 트리알킬 오르토포르메이트 (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990))에 의한 오르토아미노페놀의 고리화에 의해 제조될 수 있다.

(4) 포스포네이트 성분의 도입:

화학식 4의 화합물 (여기서, X²=CH₂O, R'=알킬)은 상이한 방법 (예, 알킬화 및 친핵체 치환 반응 사용)으로 제조될 수 있다. 전형적으로 M'=OH인 화학식 5의 화합물은 극성 비양자성 용매 (예, DMF, DMSO) 내에서 적절한 염기 (예, NaH)로 처리되고, 생성 페녹시드 음이온은 적절한 친전자체, 바람직하게는 존재하는 포스네이트 성분 (예, 디에틸 요오도메틸포스포네이트, 디에틸 트리플루오로메틸술폰메틸 포스포네이트, 디에틸 p-메틸톨루엔술포노메틸포스포네이트)로 알킬화될 수 있다. 알킬화 방법은 또한 페놀기가 존재하는 화학식 5의 화합물에 대한 전구체 화합물에 적용가능하며, 포스포네이트 함유 성분으로 알킬화될 수 있다. 또는, 화학식 4의 화합물은 또한 화학식 5의 화합물 (여기서, 할로기, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로가 니트로기의 오르토 위치에 존재)에 대한 전구체 화합물의 친핵체 치환으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 4의 화합물 (여기서, X²=CH₂O 및 R'=Et)은 DMF 중에서 NaOCH₂P(O)(OEt)₂로 처리함으로써 2-클로로-1-니트로벤젠 유도체로부터 제조될 수 있다. 유사하게, X²= -알킬-S- 또는 -알킬-N-인 화학식 4의 화합물 또한 제조될 수 있다.

(5) 아닐린 유도체의 합성:

다수의 합성 밥법이 아닐린 유도체의 합성으로 보고되어 있으며, 이들 방법은 화학식 X의 화합물을 생성할 수 있는 유용한 중간체의 합성에 적용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 알케닐 또는 아릴 기가 전이 금속 촉매 반응을 통해 벤젠 고리로 도입될 수 있으며 (Kasibhatla, S.R.,et al. WO98/39343 및 본원에서 참고로 인용된 문헌); 아닐린은 환원 반응 (예, 10 ％ Pd/C 존재하에 수소첨가 반응 또는 HCl 중에서 SnCl₂를 사용한 환원 반응 (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984))으로 이들의 상응하는 니트로 유도체로부터 제조될 수 있다.

섹션 3

화학식 VII 화합물의 합성

본 발명에 포함되는 화합물의 합성은 통상적으로 하기 반응식에 나타낸 일반적인 단계들, 즉 (a) 포스포네이트 단편 (1a또는1b)를 아릴 또는 헤테로아릴 고리 단편 (각각2a또는2b)와 커플링시키는 단계; (b) 필요에 따라 커플링된 분자를 변형시키는 단계; (c) 포스포네이트 디에스테르 (3)을 탈보호하여 포스폰산 (4)를 제공하는 단계; 및 (d) 포스포네이트 프로드럭을 제조하는 단계의 일부 또는 전부를 포함한다.

(a) 포스포네이트 단편 (1)과 아릴 잔기 (2)와의 커플링

경우에 따라, 본 발명에 개시된 화합물은 포스포네이트 성분과 아릴 또는 헤테로아릴 고리 단편과의 커플링을 수반하는 수렴성 합성 경로를 통해 유리하게 제조된다.

스틸 (Stille) 및 스즈끼 (Suzuki) 반응과 같은 전이 금속 촉매 커플링 반응은 화학식 VII 화합물의 합성에 있어서 특히 적합하다 (Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Suzuki in Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, pp 49-97). 팔라듐-촉매 반응 조건하에 화합물1(B는 바람직하게는 Bu₃Sn임)과 화합물2(A는 예를 들어 요오도, 브로모 또는 트리플루오로메틸술포네이트임) 사이의 커플링 반응에 의해 X⁴가 예를 들어 2,5-푸라닐인 화학식 3의 화합물이 형성된다. 또한 화합물1(B는 바람직하게는 요오도기임)과 화합물2(A는 B(OH)₂또는 Bu₃Sn임) 사이의 동일한 유형의 커플링을 이용하여 X⁴가 예를 들어 2,5-푸라닐인 화학식3의 화합물을 생성할 수도 있다.

치환된 아릴 및 헤테로아릴 화합물인 반응물2는 시판되거나, 공지된 방법에 의해 쉽게 합성된다. 또한 커플링제1은 잘 알려진 화학합성법으로 제조된다. 예를 들어, X⁴가 2,5-푸라닐인 경우, 커플링제1은 오르가노리튬 방법에 의해 푸란으로부터 출발하여 제조된다. 공지된 방법 (예를 들어, n-BuLi/TMEDA, Gschwend Org. React. 1979, 26: 1)을 이용하여 푸란을 리튬화한 다음, 인산화제 (예, ClPO₃R₂)를 가하여 2-디알킬포스포노-푸란 (예, 2-디에틸포스포노푸란)을 얻었다. 2-디알킬포스포노푸란 (예, 2-디에틸포스포노푸란)을 적합한 염기 (예, LDA)로 리튬화한 다음, 생성된 음이온을 친전자체 (예, 트리부틸틴클로라이드, 트리이소프로필 보레이트 또는 요오드)로 트랩핑하여 5-관능화된-2-디알킬포스포노푸란 (예, 5-트리부틸스타닐-2-디에틸포스포노푸란, 2-디에틸포스포노푸란-5-보론산 또는 5-요오도-2-디에틸포스포노푸란, 각각)을 제조함으로써 2,5-이치환된 푸란 빌딩 블록의 합성을 완료할 수 있다.

푸란 유도체를 합성하는 상기와 같은 방법들은 아릴 포스포네이트 에스테르와 같은 다양한 기타 유용한 중간체 (예, 티에닐 포스포네이트 에스테르, 페닐 포스포네이트 에스테르 또는 피리딜 포스포네이트 에스테르)의 합성에 직접 적용하거나, 약간 변형시켜 적용할 수 있을 것으로 생각된다.

공지된 아미드 결합 형성 반응을 이용하여 포스포네이트 디에스테르 빌딩 블록1을 아릴 또는 헤테로아릴 고리 중간체2와 커플링시켜 X⁴가 알킬아미노카르보닐 또는 알킬카르보닐아미노기인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 아릴 카르복실산을, 바람직하게는 디에틸 아미노메틸포스포네이트와 커플링시켜 중간체2로부터 혼입된 고리 단편이 아릴이고, X⁴단편이 CH₂NHC(O)-인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 유사하게, 이 방법에서 디에틸 알킬아미노알킬포스포네이트를 치환하여 X⁴단편이 -R'C(R")N(R)C(O)-인 화합물을 제조할 수 있다. 또는, 예를 들어 아릴 아민을 바람직하게는 디에틸포스포노아세트산과 커플링시켜, 중간체 2로부터 혼입된 고리 단편이 아릴이고, X⁴단편이 -CH₂C(O)NH-인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 이 방법을 연장하여 X⁴단편이 -R'C(R")C(O)NR-인 화합물을 제조할 수 있다.

공지된 에스테르 결합 형성 반응을 이용하여 X⁴가 알킬카르복시 또는 알콕시카르보닐 (예, -CH₂C(O)0- 또는 -CH₂0C(O)-)인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물2단편이 히드록시 치환된 아릴 (예, 페놀 유도체)인 경우, 트리에틸아민과 같은 힌더드 (hindered) 아민의 존재하에 이를 디에틸포스포노아세틸 클로라이드로 아실화하여 X⁴가 -CH₂C(O)O-인 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 아릴-아실 할라이드 (예, 아릴-아실 클로라이드)를 디알킬(히드록시알킬)포스포네이트 (예, 디에틸(히드록시)메틸포스포네이트)에 커플링시켜 X⁴가 -알콕시카르보닐- (예, -CH₂OC(O)-)인 화합물을 제조할 수 있다.

공지된 에테르 결합 형성 반응을 이용하여 X⁴가 알킬렌-O 또는 알킬렌-O-알킬렌 기인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 페놀의 나트륨 염을 디에틸(요오도메틸)포스포네이트, 바람직하게는 디에틸포스포노메틸 트리플레이트로 알킬화하여 X⁴가 -알킬렌-O인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 유사하게, 아릴메틸 알콜의 나트륨 염을 디에틸(요오도메틸)포스포네이트, 바람직하게는 디에틸포스포노메틸 트리플레이트로 알킬화하여 X⁴가 -알킬렌-O-알킬렌-인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 또는, 디에틸 히드록시메틸포스포네이트를 수소화나트륨으로 처리하고, 이로서 생성된 나트륨 염을 할로알킬아릴 화합물과 반응시켜 X⁴가 알킬렌-O-알킬렌인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다.

X⁴가 알킬기인 화학식 VII의 화합물의 경우, 다른 통상의 포스포네이트 형성 방법, 예를 들어 미카엘리스-아부조프 (Michaelis-Arbuzov) 반응 (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981,81: 415), 미카엘리스 베커 (Michaelis Becker) 반응 (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988,348: 55), 및 인 (phosphorus)의친전자체 (예를 들어, 알데히드, 케톤, 아실 할라이드, 이민 및 다른 카르보닐 유도체)로의 부가 반응을 이용하여 포스포네이트기를 도입할 수 있다.

경우에 따라, 때때로 유리한 경우, 화학식3의 화합물은 또한 디알킬포스포노기 (예, 디에틸포스포노기)와 같은 포스포네이트 잔기의 도입을 통해 아릴 화합물 (2b)로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 말단 아릴알킨의 리튬화 이후에 음이온을 인산화제 (예, ClP0₃R₂)와 반응시켜 아릴알키닐포스포네이트를 제조함으로써 X⁴가 1,2-에티닐인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 필요한 아릴알킨은 통상의 화학적 방법을 이용하여 쉽게 제조된다. 예를 들어, 소노가쉬라 (Sonogashira) 반응 (Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 1991, vol. 3, pp 521-549)을 이용하여 아릴 할라이드 (예, 요오다이드, 브로마이드) 또는 트리플레이트를 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 다음, 트리메틸실릴기를 탈보호하여 말단 아릴알킨을 제공함으로써 아릴알킨을 유도할 수 있다.

(b) 커플링된 분자의 변형

커플링된 분자3은 다양한 방법으로 변형시킬 수 있다. 아릴 할라이드 (각각 임의로 J³-J⁷, 예를 들어 Br, I 또는 O-트리플레이트)는 유용한 중간체이며, 스틸 (Stille), 스즈끼 (Suzuki), 헤크 (Heck), 소노가쉬라 (Sonogashira) 및 다른 반응 (Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki in Metal Catalyzed Cross CouplingReactions; Wiley VCH, 1998, pp 49-97; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985; Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 1991, vol. 3, pp 521-549, Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 4369-4378; Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1999,121,3224-3225; BuchwaldAcc. Chem. Res. 1998,31,805)과 같은 전이 금속 보조 커플링 반응을 통해 종종 다른 치환기, 예를 들어 아릴, 올레핀, 알킬, 알키닐, 아릴아민 및 아릴옥시기로 쉽게 전환된다.

J³-J⁷이 각각 임의로 카르복스아미도기인 화학식 VII의 화합물은 각종 아민을 이용하는 아미노분해 (aminolysis)를 통해 또는 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 (예, DIC/HOBt 매개된 아미드 결합 형성)하에 카르복실산을 아민과 반응시켜 이들의 상응하는 알킬 카르복실레이트 에스테르로부터 제조될 수 있다.

J³-J⁷이 각각 임의로 카르복실레이트 에스테르기인 화학식 VII의 화합물은 표준 에스테르화 반응 (예, DIEA/DMF/알킬 요오다이드 또는 EDCI, DMAP 및 알콜)에 의해 상응하는 카르복실산으로부터, 또는 전이 금속 촉매 카르보닐화 반응을 통해 상응하는 아릴 할라이드/트리플레이트로부터 제조할 수 있다.

J³-J⁷이 각각 임의로 알킬아미노알킬 또는 아릴아미노알킬기인 화학식 VII의 화합물은 표준 환원적 아민화 반응 (예, 아릴 또는 알킬 아민, TMOF, AcOH, DMSO, NaBH₄)에 의해 이들의 상응하는 알데히드로부터 제조할 수 있다.

(c) 포스포네이트 또는 포스포르아미데이트 에스테르의 탈보호

화학식4의 화합물은, 섹션 1에 기재된 바와 같이, 공지된 포스페이트 및 포스포네이트 에스테르 절단 조건을 이용하여 포스포네이트 에스테르로부터 제조할 수 있다.

(d) 포스포네이트 또는 포스포르아미데이트 프로드럭의 제조

프로드럭 치환은 합성의 여러 단계에서 도입할 수 있다. 가장 흔하게는 프로드럭은 일부 프로드럭의 불안정성으로 인해 화학식4의 포스폰산으로부터 제조된다. 유리하게는, 프로드럭은 그가 이후 단계의 반응 조건을 견딜수 있다면 보다 초기 단계에 도입할 수 있다.

Y가 질소이고, R¹이 아미노산 유래의 동일한 기인 화학식 VII의 화합물인 비스-포스포르아미데이트는, 적합하게 활성화된 포스포네이트 (예, 디클로로포스포네이트)를 아미노산 에스테르 (예, 알라닌 에틸 에스테르)와 염기 (예, N-메틸이미다졸, 4-N,N-디메틸아미노피리딘)의 존재 또는 부재하에 커플링시키는 것을 통해 화학식 4의 화합물로부터 제조할 수 있다. 또는, 비스-포스포르아미데이트는 WO 95/07920 또는 문헌 (Mukaiyama, T. et al, J Am. Chem. Soc., 1972,94,8528)에 기재된 바와 같이 피리딘 중 트리페닐포스핀 및 2,2'-디피리딜 디술피드의 존재하에 화학식4의 화합물과 아미노산 에스테르 (예, 글리신 에틸 에스테르) 사이의 반응을 통해 제조될 수 있다.

Y가 모두 질소이고, R¹들이 상이한 기들로서 하나의 R¹이 아미노산으로부터유도되면 다른 R¹은 아미노산 또는 다른 기들 (예, 알킬, 아릴, 아릴알킬 아민)로부터 유도되는 것인 화학식 VII의 화합물인 혼합 비스-포스포르아미데이트는 상기 기술된 방법에 의해 제조하되, 다른 아민 (예, 글리신 에틸 에스테르 및 알라닌 에틸 에스테르)을 적합하게 활성화된 포스포네이트 (예, 디클로로포스포네이트)에 순차적으로 첨가하여 제조할 수 있다. 혼합 비스포스포르아미데이트는 적합한 정제 기술, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, MPLC 또는 결정화 방법을 이용하여 다른 생성물 (예, Y가 모두 질소이고 R¹이 동일한 기인 화학식 VII의 화합물)로부터 분리할 수 있어야 할 것으로 생각된다. 또는, 상기 기재된 클로리데이트 방법을 통해, 적절한 포스포네이트 모노에스테르 (예, 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르)를 아민 (예, 알라닌 에틸 에스테르 또는 모르폴린)과 커플링시킨 다음, 포스포르아미데이트 결합이 안정한 조건 (예, 적합한 수소화 조건)하에 포스포네이트 에스테르 (예, 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르)를 제거하고, 생성된 모노-포스포르아미데이트를 제2 아민 (예, 글리신 에틸 에스테르)과 상기 기재된 클로리데이트 방법을 통해 커플링시켜 혼합 비스-포스포르아미데이트를 제공하는 방식으로 혼합 비스-포스포르아미데이트를 제조할 수 있다. 포스폰산의 모노 에스테르는 통상의 방법 (예, 포스포네이트 디에스테르의 가수분해 또는 유럽 특허 제481 214호에 기재된 방법)을 이용하여 제조할 수 있다.

하나의 Y가 O이고 다른 하나의 Y가 N인 화학식 VII의 화합물인 모노 포스포르아미데이트 모노 에스테르는 또한 상기 기재된 순차적인 부가 방법을 이용하여제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 4의 화합물로부터 생성된 디클로리데이트를 바람직하게는 적합한 염기 (예, 후니그 (Hunig's) 염기, 트리에틸아민)의 존재하에 0.7 내지 1 당량의 알콜 (예, 페놀, 벤질 알콜, 2,2,2-트리플루오로에탄올)로 처리할 수 있다. 상기 반응을 완료한 다음, 2 내지 10 당량의 아민 (예, 알라닌 에틸 에스테르)을 반응에 첨가하여, 하나의 Y가 0이고, 다른 하나의 Y가 N인 화학식 VII의 화합물을 얻는다. 또는, 포스포네이트 디에스테르 (예, 디페닐 포스포네이트)의 선택적인 가수분해 (예, 수산화리튬을 사용함)는 포스포네이트 모노 에스테르 (예, 포스포네이트 모노 페닐 에스테르)를 형성할 수 있으며, 혼합 비스-포스포르아미데이트의 제조를 위한 상기 클로리데이트 방법을 통해 상기 포스포네이트 모노 에스테르를 아민 (예, 알라닌 에틸 에스테르)과 커플링시킬 수 있다.

친핵체 치환 반응 조건하에 화학식 4의 화합물을 친전자체 (예, 알킬 할라이드, 알킬 술포네이트 등)로 알킬화하여 포스포네이트 에스테르를 얻을 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기 (예, N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복스아미딘, 후니그 (Hunig's) 염기 등) (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994,1857)의 존재하에 화학식 4의 화합물을 적절한 아실옥시알킬 할라이드 (예, Cl, Br, I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988,62)로 직접 알킬화하여 R¹이 아실옥시알킬기인 화학식 VII의 화합물을 합성할 수 있다. 이러한 아실옥시알킬 할라이드의 카르복실레이트 성분은 아세테이트, 프로피오네이트, 2-메틸프로피오네이트, 피발레이트, 벤조에이트 및 다른 카르복실레이트일 수있지만, 이에 한정되지는 않는다. 경우에 따라, 아실옥시알킬 포스포네이트 에스테르의 형성, 예를 들어 니트로기의 환원 이후에 추가로 변형시키는 것을 생각할 수 있다. 예를 들어, J³내지 J⁷이 각각 임의로 니트로기인 화학식 5의 화합물은 적합한 환원 조건 (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996,39: 661; lyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989,30: 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984,12: 118)하에 J³내지 J⁷이 각각 임의로 아미노기인 화학식 5의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기 (예, NaH 또는 디이소프로필에틸아민, Biller et al., 미국 특허 제5,157,027호; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995,38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994,37: 1857; Martin et al., J Pharm. Sci. 1987,76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994,59: 1853; 유럽 특허 공개 공보 제0632048A1호)의 존재하에 화학식 4의 화합물을 적절한 친전자체 (예, 할라이드)로 직접 알킬화하여 R¹이 시클릭 카르보네이트, 락톤 또는 프탈리딜기인 화학식 VII의 화합물을 합성할 수도 있다. 다른 방법을 이용하여 화학식 4의 화합물을 알킬화할 수도 있다 (예, 알킬화 시약으로서 N,N-디메틸포름아미드 디알킬 아세탈을 이용: Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun., 1994,59,1853).

또는, 이러한 포스포네이트 프로드럭은 상응하는 디클로로포스포네이트를 알콜과 반응시켜 합성할 수도 있다 (Alexander et al, Collect. Czech. Chem. Commun., 1994,59: 1853). 예를 들어, 적합한 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민등)의 존재하에 디클로로포스포네이트를 치환된 페놀, 아릴알킬 알콜과 반응시켜 R¹이 아릴기 (Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996,39: 4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem., 1995,38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem., 1994,37: 498) 또는 아릴알킬기 (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992,38: 2345)이고, Y가 산소인 화학식 VII의 화합물을 얻는다. 디술피드-함유 프로드럭 (Puech et al., Antiviral Res., 1993,22: 155)은 또한 표준 조건하에 디클로로포스포네이트 및 2-히드록시에틸 디술피드로부터 제조할 수도 있다. 경우에 따라, 이러한 방법을 연장하여 다른 유형의 프로드럭, 예를 들어 R¹이 3-프탈리딜, 2-옥소-4,5-디데히드로-1,3-디옥솔란메틸 또는 2-옥소테트라히드로푸란-5-일기인 화학식 VII의 화합물을 합성할 수 있다.

화학식 4 화합물의 디클로로포스포네이트 또는 모노클로로포스포네이트 유도체는 염소화제 (예, 티오닐 클로라이드: Starrett et al., J Med. Chem., 1994,1857, 옥살릴 클로라이드: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990,31: 3261, 및 포스포러스 펜타클로라이드: Quast et al., Synthesis, 1974,490)를 사용하여 상응하는 포스폰산으로부터 생성시킬 수 있다. 또는, 디클로로포스포네이트는 그의 상응하는 디실릴 포스포네이트 에스테르 (Bhongle et al., Synth. Commun., 1987,17: 1071) 또는 디알킬 포스포네이트 에스테르 (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983,24: 4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993,130: 485)로부터 제조할 수도 있다.

또한, 이러한 프로드럭 중 가능한 몇몇은 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 (Mitsunobu, Synthesis, 1981,1; Campbell, J. Org. Chem., 1992,52: 6331) 및 다른 커플링 반응 (예를 들어, 카르보디이미드를 사용: Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994,59: 1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992,2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Lett., 1988,29: 1189, 및 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 염을 이용: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993,34: 6743)을 이용하여 제조할 수 있다. 어떤 경우, R¹을 합성 초기 단계에 도입하는 것이 유리할 수도 있는데, 단 이후의 반응 단계에 적합해야 한다. 예를 들어, R¹이 아릴기인 화학식 VII의 화합물은 2-푸라닐 치환된 헤테로사이클을 메탈화 (LDA를 이용)한 다음, 음이온을 디아릴 클로로포스페이트로 트랩핑하여 제조할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 화학적으로 조합된 혼합 에스테르, 예를 들어 문헌 (Meier, et al. Bioorg Med. Chem. Lett., 1997,7: 99)에 보고된 페닐 및 벤질 조합된 프로드럭을 비롯한 혼합 포스포네이트 에스테르 (예, 페닐 및 벤질 에스테르, 또는 페닐 및 아실옥시알킬 에스테르)일 수 있는 것으로 생각된다.

치환된 시클릭 프로필 포스포네이트 또는 포스포르아미데이트 에스테르는 상응하는 디클로로포스포네이트를 치환된 1,3-프로판디올, 1,3-히드록시프로필아민 또는 1,3-프로판디아민과 반응시켜 합성할 수 있다. 예를 들어 치환된 1,3-프로판디올의 제조를 위해 유용한 방법들 중 몇가지가 하기에서 논의된다.

1,3-프로판디올, 1,3-히드록시프로필아민 또는 1,3-프로판디아민의 합성

다양한 합성 방법을 이용하여 많은 유형의 1,3-프로판디올, 예컨대 (i) 1-치환된, (ii) 2-치환된, (iii) 1,2- 또는 1,3-고리화 (annulated) 1,3-프로판디올, (iv) 1,3-히드록시프로필아민 및 1,3-프로판디아민을 제조할 수 있다. 이러한 잔기의 제조에 사용되는 일반적인 방법은 상기에 기술되어 있다.

키랄 치환된 1,3-히드록시아민 및 1,3-디아민의 합성:

3-클로로프로피오페논의 CBS 에난시오머 선택적 촉매 반응 이후에 할로기를 치환하여 필요한 2급 또는 3급 아민을 제조함으로써 에난시오머상 순수한 3-아릴-3-히드록시프로판-1-아민을 합성한다 (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989,30,5207). 프로드럭 잔기의 키랄 3-아릴-3-아미노 프로판-1-올 유형은 키랄상 순수한 올레핀 및 아릴알데히드의 치환된 니트론의 1,3-이극성 부가반응 이후에 생성된 이속사졸리딘을 환원시켜 얻을 수 있다 (Koizumi, et al., J. Org. Chem., 1982,47,4005). 치환된 이속사졸리딘을 형성하는 1,3-극성 부가반응에서 키랄 유도는 또한 δ-아미노 알콜을 에난시오머 선택적으로 형성시키는 키랄 포스핀 팔라듐 착제에 의해 달성한다 (Hori, et al., J. Org. Chem., 1999,64, 5017). 또는, 광학상 순수한 1-아릴 치환된 아미노 알콜은 상응하는 키랄 에폭시 알콜을 바람직한 아민으로 선택적으로 고리 개환반응시켜 얻는다 (Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991,32,6931).

1,3-이치환된 아미노알콜의 디아스테레오머를 선택적으로 합성하는 것에 대하여 여러 방법이 공지되어 있다. 예를 들어, (E)-N-신나밀트리클로로아세트아미드를 차아염소산으로 처리하면 높은 디아스테레오머 선택성의 에리쓰로-β-클로로-α-히드록시-δ-페닐프로판아민으로 쉽게 가수분해되는 트랜스-디히드로옥사진이 생성된다 (Commercon et al., Tetrahedron Lett., 1990,31,3871). 1,3-아미노알콜의 디아스테레오머를 선택적으로 형성시키는 것은 또한 광학상 순수한 3-히드록시 케톤을 환원적으로 아민화하여 달성한다 (Haddad et al., Tetrahedron Lett., 1997,38,5981). 다른 방법으로, 선택적 수소화 환원에 의해 3-아미노케톤을 높은 스테레오머 선택성의 1,3-이치환된 아미노알콜로 변형시킨다 (Barluenga et al., J. Org Chem., 1992,57,1219).

상기 언급한 모든 방법들은 또한 상응하는 V-Z, V-W, 또는 V²-Z²고리화 키랄 아미노알콜을 제조하는데 적용될 수 있다. 또한, 이러한 광학상 순수한 아미노 알콜은 상기 섹션에 기재된 방법에 의해 광학상 순수한 디아민을 얻기 위한 공급원이 되기도 한다.

섹션 4

시클릭 1,3-프로파닐 에스테르의 프로드럭 절단 메카니즘

시클릭 1,3-프로파닐 에스테르 프로드럭은 래트 및 인간의 간 마이크로좀의 존재하에 새로 단리된 래트 간세포 및 시토크롬 P450 억제제에 의해 빠르게 절단된다. 이소자임 시토크롬 CYP3A4는 약물 제조에 있어서 케토코노졸 억제를 기초로 한 산화작용의 원인이 되는 것으로 생각된다. 시토크롬 P450 패밀리 1 및(또는) 패밀리 2의 억제제는 프로드럭 절단을 억제하는 것으로 보이지 않는다. 또한, 이러한 특정의 프로드럭이 CYP3A4에 의해 절단되는 것으로 보이지만, 이 클래스의 다른 프로드럭이 다른 P450에 대한 기질일 수 있다.

본 발명의 시클릭 1,3-프로파닐 에스테르가 상기 메나키즘으로 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로 각 에스테르는 마이크로좀 산화에 민감한 기 또는 원자 (예, 알콜, 벤질 메틴 양성자)를 포함하며, 즉 포스포네이트 또는 포스포르아미데이트 2가산 (diacid)의 β-제거를 통해 수용액 중에서 모 화합물로 분해되는 중간체를 생성시킨다.

클래스 (1) 프로드럭은 그의 Z'가 히드록실이거나 인접한 (제미날) 산 양성자를 갖는 히드록실 등가물이기 때문에 P450 산화를 쉽게 수행한다. D'는 수소로서 최종 제거되어 페놀이 생성된다.

클래스 (2)는 일반적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 V를 갖는다. 이러한 종류의 프로드럭은 벤질 메틴 양성자 (V가 부착되는 탄소상의 양성자)에서 P450 산화를 쉽게 수행한다. 1-알케닐 및 1-알키닐의 경우 알릴 양성자는 유사하게 행동한다. 이러한 산화 메카니즘을 수행하기 위해서는 V에 대해 제미널인 수소가 있어야 한다. Z, W 및 W'은 이러한 종류의 프로드럭에서 산화 위치에 있지 않기 때문에, 치환기의 범위는 넓을 수 있다. 한 측면으로, Z는 이러한 종류의 프로드럭의 산화반응의 부산물인 아릴비닐 케톤의 돌연변이유발성 또는 독성을 감소시킬 수 있는 전자공여기일 수 있다. 따라서, 이러한 측면에서 Z는 -OR²,-SR², 또는 -NR² ₂이다.

이러한 종류의 프로드럭에서, V 및 W는 서로 시스이거나 트랜스일 수 있다.

클래스 (2) 메카니즘은 일반적으로 시클릭 1,3-프로파닐 에스테르 (여기서, V와 Z는 다른 3개 내지 5개의 원자와 함께 연결되어 임의로 헤테로원자를 1개 포함하는 시클릭기를 형성하며, 이 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되어 있음)의 산화 메카니즘을 설명한다.

클래스 (3)은 Z²가 -CHR²OH, -CHR²0C(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²0C(O)SR³, -CHR²0C0₂R³, -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(CαCR²)OH, 및 -CH₂NH아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.

클래스 (3) 프로드럭은 Z²가 히드록실이거나, 인접한 (제미날) 산 양성자를갖는 히드록실 등가물 (예, -CHR²OC(O)R³, -CHR²N₃)이기 때문에 P450 산화를 쉽게 수행한다. Z²기는 또한 그가 벤질 메틴 양성자 또는 등가물 (예, -CH₂아릴, -CH(CH=CR² ₂)OH)을 갖기 때문에 P450 산화를 쉽게 수행할 수 있다. Z²가 -SR²인 경우, 이는 술폭시드 또는 술폰으로 산화되어 베타-제거 단계를 증대시킬 것으로 생각된다. Z²가 -CH₂NH아릴인 경우, 질소 다음 위치의 탄소가 산화되어 헤미아미날을 생성하며, 이는 클래스 (3)에 대하여 상기 기재된 바와 같이 알데히드 (-C(O)H)로 가수분해된다. V², W², 및 W"는 이러한 종류의 프로드럭에서 산화 위치에 있지 않기 때문에, V², W²및 W" 치환기의 범위는 넓을 수 있다.

상기 기술된 클래스 (3) 메카니즘은 일반적으로 시클릭 1,3-프로파닐 에스테르 (여기서, V²및 Z²는 다른 3 내지 5개의 원자와 함께 연결되어 임의로 헤테로원자를 1개 포함하는 5 내지 7원 시클릭기를 형성하며, 이는 인에 부착된 Y기들로부터의 3개의 탄소 원자에 부착된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환됨)에 대한 산화 메카니즘을 설명한다. 이러한 종류의 프로드럭은 P450 산화를 수행하며, 상기 기재된 클래스 (3)과 유사한 메카니즘에 의해 산화된다. W' 및 W기의 범위는 넓은 것이 적합하다.

절단 메카니즘은 다음과 같은 메카니즘에 의해 진행될 수 있다. 이러한 메카니즘에 대한 추가의 증거는 절단반응 부산물의 분석에 의해 나타난다. Y가 -O-인 클래스 (1) 프로드럭은 페놀을 생성시키지만, Y가 -O-인 클래스 (2) 프로드럭은 페닐 비닐 케톤을 생성시킨다.

Y가 산소보다는 질소를 포함하는 잔기인 시클릭 포스포르아미데이트는 중간체 포스포르아미데이트가 유사한 메카니즘에 의해 중간체 포스포네이트 또는 포스포르아미데이트를 생성시킬 수 있기 때문에 프로드럭로 작용할 수 있다. 이어서 포스포르아미데이트 (-P(O)(NH₂)0^-)를 포스포네이트 (-PO₃ ^2-)로 전환시킨다.

<실시예 1>

5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 (1)의 제조

단계 A. THF (테트라히드로푸란) 중 2-푸르알데히드 디에틸 아세탈 (1 mmol)의 용액을 -79 ℃에서 nBuLi (1 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 후, 디에틸 클로로포스페이트 (1.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 40 분 동안 교반하였다. 추출 및 증발시켜 갈색 오일을 얻었다.

단계 B. 생성된 갈색 오일을 90 ℃에서 4 시간 동안 80％ 아세트산으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로 화합물 1을 얻었다. 또는 이 알데히드를 하기한 바와 같이 푸란으로부터 제조할 수 있다.

단계 C. 디에틸 에테르 중 푸란 (1 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 TMEDA (N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민) (1 mmol) 및 nBuLi (2 mmol)으로 처리하였다. 디에틸 클로로포스페이트 (1.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 1 시간 더 교반하였다. 추출 및 증류하여 디에틸 2-푸란포스포네이트를 투명한 오일로 얻었다.

단계 D. THF 중 디에틸 2-푸란포스포네이트 (1 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 LDA (1.12 mmol, 리튬 N,N-디이소프로필아미드)로 처리하였다. 메틸 포르메이트 (1.5 mmol)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로 화합물 1을 얻었다. 바람직하게는 이 알데히드는 하기한 바와 같이 2-푸르알데히드로부터 제조할 수 있다.

단계 E. 톨루엔 중 2-푸르알데히드 (1 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (1 mmol)의 용액을 환류하면서 생성된 물을 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)으로 수집하였다. 2 시간 후에 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 증류하여 푸란-2-(N,N'-디메틸이미다졸리딘)을 투명한 무색 오일로 얻었다. bp 59 - 61 ℃ (3 mm Hg).

단계 F. THF 중 푸란-2-(N,N'-디메틸이미다졸리딘) (1 mmol) 및 TMEDA (1 mmol)의 용액을 -40 내지 -48 ℃에서 nBuLi (1.3 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 -55 ℃로 냉각시키고 THF 중 디에틸클로로포스페이트 (1.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물 증발시키고 추출하여 5-디에틸포스포노푸란-2-(N,N'-디메틸이미다졸리딘)을 갈색 오일로 얻었다.

단계 G. 물 중 5-디에틸포스포노푸란-2-(N,N'-디메틸-이미다졸리딘) (1mmol)의 용액을 진한 황산으로 pH = 1이 될 때까지 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로 화합물 1을 얻었다.

<실시예 2>

5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)알킬]푸란 및 6-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)알킬]피리딘의 제조.

단계 A. 톨루엔 중 푸란 (1.3 mmol)의 용액을 56 ℃에서 3.5 시간 동안 4-메틸 펜탄산 (1 mmol), 트리플루오로아세트산 무수물 (1.2 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.1 mmol)로 처리하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액 (1.9 mmol)으로 켄칭하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 추출, 증발 및 증류하여 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란을 갈색 오일로 얻었다 (bp 65 - 77 ℃, 0.1 mmHg).

단계 B. 벤젠 중 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸)푸란 (1 mmol)의 용액을 환류 온도에서 60 시간 동안 에틸렌 글리콜 (2.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.05 mmol)으로 처리하면서 딘-스타크 트랩을 통하여 물을 제거하였다. 트리에틸 오르토포르메이트 (0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 추가로 1 시간 동안 환류하며 가열하였다. 추출 및 증발시켜 2-(2-푸라닐)-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란을 오렌지색 액체로 얻었다.

단계 C. THF 중 2-(2-푸라닐)-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란 (1 mmol)의 용액을 -45 ℃에서 TMEDA (1 mmol) 및 nBuLi (1.1 mmol)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물 -5 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물 -45 ℃로 냉각시키고, -45 ℃에서 THF 중 디에틸 클로로포스페이트의 용액으로 캐뉼라하였다. 반응 혼합물을 서서히 1.25 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 추출 및 증발시켜 2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란을 검은색 오일로 얻었다.

단계 D. 메탄올 중 2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란 (1 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 1 N 염산 (0.2 mmol)으로 처리하였다. 추출 및 증류하여 5-디에틸포스포노-2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (2.1)을 밝은 오렌지색 오일로 얻었다 (bp 152 - 156 ℃, 0.1 mmHg).

하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:

(2.2) 5-디에틸포스포노-2-아세틸푸란: bp 125 - 136 ℃, O.1 mmHg.

(2.3)5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)부틸]푸란: bp 130 - 145 ℃, 0.08 mmHg.

또는 이 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조할 수 있다:

단계 E. 벤젠 중 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmol, 단계 A와 같이 제조됨)의 용액을 환류 온도에서 6 시간 동안 N,N-디메틸 히드라진 (2.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.05 mmol)으로 처리하였다. 추출 및 증발시켜 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 N,N-디메틸 히드라존을 갈색 액체로 얻었다.

단계 F. 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 N,N-디메틸 히드라존을 단계 C의 방법으로 처리하여 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]-5-디에틸포스포노푸란 N,N-디메틸 히드라존을 갈색 액체로 얻고, 이를 25 ℃에서 6 시간 동안 에탄올-물 중 염화 구리 (II) (1.1 당량)으로 처리하였다. 추출 및 증류하여 화합물 2.1을 밝은 오렌지색 오일로 얻었다.

어떤 5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)알킬]푸란은 하기 방법을 사용하여 제조하였다:

단계 G. 클로로포름 중 화합물 1 (1 mmol) 및 1,3-프로판디티올 (1.1 mmol)의 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.1 mmol)로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-1,3-디티안을 밝은 황색 오일로 얻었다. .

THF 중 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-1,3-디티안 (1 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 nBuLi (1.2 mmol)로 처리하였다. -78 ℃에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 시클로프로판메틸 브로마이드로 처리하고 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-2-시클로프로판메틸-1,3-디티안을 오일로 얻었다.

아세토니트릴-물 중 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-2-시클로프로판메틸-1,3-디티안 (1 mmol)의 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (2 mmol)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-디에틸포스포노-2-(2-시클로프로필아세틸)푸란을 밝은 오렌지색 오일로 얻었다.

하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:

(2.4) 5-디에틸포스포노-2-(2-에톡시카르보닐아세틸)푸란

(2.5) 5-디에틸포스포노-2-(2-메틸티오아세틸)푸란

(2.6) 6-디에틸포스포노-2-아세틸피리딘

<실시예 3>

4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸, 4-[2-(6-포스포노)피리딜]티아졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀레나졸의 제조.

단계 A. 에탄올 중 화합물 2.1 (1 mmol)의 용액을 환류 온도에서 3 시간 동안 브롬화 구리 (II)(2.2 mmol)로 처리하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 생성된 검은색 오일을 크로마토그래피로 정제하여 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란을 오렌지색 오일로 얻었다.

단계 B. 에탄올 중 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmol) 및 티오우레아 (2 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류하며 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성된 황색 포말을 포화 중탄산 나트륨 및 물 (pH = 8)에 현탁하였다. 생성된 황색 고체를 여과를 통해 수집하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.

단계 C. 메틸렌 클로라이드 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]티아졸 (1 mmol)의 용액을 25 ℃에서 8 시간 동안 브로모트리메틸실란 (10 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 물에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (3.1)을 회백색 고체로 얻었다. 융점은 250 ℃를 초과하였다. C₁₁H₁₅N₂0₄PS + 1.25 HBr에 대한 계산치: C: 32.75; H: 4.06; N: 6.94. 실측치: C: 32.39; H: 4.33; N: 7.18.

상기 방법에 따라서 또는 어떠한 경우에는 통상의 화학적 방법을 사용하는 이와 같은 방법을 약간 변경하여, 하기 화합물을 제조하였다:

(3.2) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₂H₁₆NO₄PS + HBr + 0.1CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 37.20; H: 4.44; N: 3.58. 실측치: C: 37.24; H: 4.56; N: 3.30.

(3.3) 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₇H₆NO₄PS + 0.65 HBr에 대한 계산치: C: 29.63; H: 2.36; N: 4.94. 실측치: C: 29.92; H: 2.66; N: 4.57.

(3.4) 2-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 235 - 236 ℃. C₈H₈NO₄PS + 0.25 H₂0에 대한 계산치: C: 38.48; H: 3.43; N: 5.61. 실측치: C: 38.68; H: 3.33; N: 5.36.

(3.5) 2-페닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₇H₁₈NO₄PS + HBr에 대한 계산치: C: 45.96; H: 4.31; N: 3.15. 실측치: C: 45.56; H: 4.26; N: 2.76.

(3.6) 2-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 194 - 197 ℃. C_1OH₁₂NO₄PS에 대한 계산치: C: 43.96; H: 4.43; N: 5.13. 실측치: C: 43.70; H: 4.35; N: 4.75.

(3.7) 5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 164 - 166 ℃. C₁₁H₁₄NO₄PS에 대한 계산치: C: 45.99; H: 4.91; N: 4.88. 실측치: C: 45.63; H: 5.01; N: 4.73.

(3.8) 2-아미노티오카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 189 - 191 ℃. C₈H₇N₂0₄PS₂에 대한 계산치: C: 33.10; H: 2.43; N: 9.65. 실측치: C: 33.14; H: 2.50; N: 9.32.

(3.9) 2-(1-피페리딜)-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₆H₂₃N₂0₄PS + 1.3 HBr에 대한 계산치: C: 40.41; H: 5.15; N: 5.89. 실측치: C: 40.46; H; 5.36; N: 5.53.

(3.10) 2-(2-티에닐)-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₅H₁₆NO₄PS₂+ 0.75 H₂0에 대한 계산치: C: 47.05; H: 4.61; N: 3.66. 실측치: C: 47.39; H: 4.36; N: 3.28.

(3.11) 2-(3-피리딜)-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₆H₁₇N₂0₄PS + 3.75 HBr에 대한 계산치: C: 28.78; H: 3.13; N: 4.20. 실측치: C: 28.73; H: 2.73; N: 4.53.

(3.12) 2-아세트아미도-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 179 - 181 ℃. C₁₃H₁₇N₂0₅PS + 0.25 H₂0에 대한 계산치: C: 44.76; H: 5.06; N: 8.03. 실측치: C: 44.73; H: 5.07; N: 7.89.

(3.13) 2-아미노-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₇H₇N₂0₄PS에 대한 계산치: C: 34.15; H: 2.87; N: 11.38. 실측치: C: 33.88; H: 2.83; N: 11.17.

(3.14) 2-메틸아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 202 - 205℃. C₁₂H₁₇N₂0₄PS + 0.5 H₂0에 대한 계산치: C: 44.30; H: 5.58; N: 8.60. 실측치: C: 44.67; H: 5.27; N: 8.43.

(3.15) 2-(N-아미노-N-메틸)아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 179 -181 ℃. C₁₂H₁₈N₃0₄PS + 1.25 HBr에 대한 계산치: C: 33.33; H: 4.49; N: 9.72. 실측치: C: 33.46; H: 4.81; N: 9.72.

(3.16) 2-아미노-5-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 200 - 220 ℃. C₈H₉N₂0₄PS + 0.65 HBr에 대한 계산치: C: 30.72; H: 3.11; N: 8.96. 실측치: C: 30.86; H: 3.33; N: 8.85.

(3.17) 2,5-디메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 195 ℃ (분해). C₉H_1ON0₄PS + 0.7 HBr에 대한 계산치: C: 34.22; H: 3.41; N: 4.43. 실측치: C: 34.06; H: 3.54; N: 4.12.

(3.18) 2-아미노티오카르보닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₂H₁₅N₂0₄PS₂+ 0.1 HBR + 0.3 EtOAc에 대한 계산치: C: 41.62; H: 4.63; N: 7.35. 실측치: C: 41.72; H: 4.30; N: 7.17.

(3.19) 2-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 163 - 165 ℃. C_1OH_1ON0₆PS + 0.5 H₂0에 대한 계산치: C: 38.47; H: 3.55; N: 4.49. 실측치: C: 38.35; H: 3.30; N: 4.42.

(3.20) 2-아미노-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C_lOH₁₃N₂0₄PS + 1 HB에 대한 계산치: C: 32.53; H: 3.82; N: 7,59. 실측치: C: 32.90; H: 3.78; N: 7.65.

(3.21) 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp > 250 ℃. C₉H₁₁N₂0₄PS에 대한 계산치: C: 39.42; H: 4.04; N: 10.22. 실측치: C: 39.02; H: 4.15; N: 9.92.

(3.22) 2-시아노메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 204 - 206 ℃. C₉H₇N₂0₄PS에 대한 계산치: C: 40.01; H; 2.61; N: 10.37. 실측치: C: 39.69; H: 2.64; N: 10.03.

(3.23) 2-아미노티오카르보닐아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 177 - 182 ℃. C₁₂H₁₆N₃0₄PS₂+ 0.2 헥산 + 0.3 HBr에 대한 계산치: C: 39.35; H: 4.78; N: 10.43. 실측치: C: 39.61; H: 4.48; N: 10,24.

(3.24) 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 235 - 237 ℃. C₁₀H₁₃N₂0₄PS + 0.3 H₂0에 대한 계산치: C: 40.90; H: 4.67; N: 9.54. 실측치: C: 40.91; H: 4.44; N: 9.37.

(3.25) 2-아미노-5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 248 - 250 ℃. C₁₀H₁₁N₂0₆PS + 0.1 HBr에 대한 계산치: C: 36.81; H: 3.43; N: 8.58. 실측치: C: 36.99; H: 3.35; N: 8.84.

(3.26) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 181 - 184 ℃.C₈H₉N₂0₄PS₂+ 0.4 H₂0에 대한 계산치: C: 32.08; H: 3.30; N: 9.35. 실측치: C:32.09; H: 3.31; N: 9.15.

(3.27) 2-아미노-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₀H₁₁N₂0₄PS + 1 H₂0 + 0.75 HBr에 대한 계산치: C: 32.91; H: 3.80; N: 7.68. 실측치: C: 33.10; H: 3.80; N: 7.34.

(3.28) 2-아미노-5-메탄술피닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp > 250 ℃. C₈H₉N₂0₅PS₂+ 0.35 NaCl에 대한 계산치: C: 29.23; H: 2.76; N: 8.52. 실측치: C: 29.37; H: 2.52; N: 8.44.

(3.29) 2-아미노-5-벤질옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₅H₁₃N₂0₆PS + 0.2 H₂0에 대한 계산치: C: 46.93; H: 3.52; N: 7.30. 실측치: C: 46.64; H: 3.18; N: 7.20.

(3.30) 2-아미노-5-시클로부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₃N₂O₄PS + 0.15 HBr + 0.15 H₂0에 대한 계산치: C: 41.93; H: 4.30; N: 8.89. 실측치: C: 42.18; H: 4.49; N: 8.53.

(3.31) 2-아미노-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 히드로브로마이드. C₁₀H₁₁N₂0₄PSBr + 0.73 HBr + 0.15 MeOH + 0.5 H₂0에 대한 계산치: C: 33.95; H: 3.74; N: 7.80; S: 8.93; Br: 16.24. 실측치: C: 33.72; H: 3.79; N: 7.65; S:9.26; Br: 16.03.

(3.32) 2-아미노-5-[(N,N-디메틸)아미노메틸]-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디히드로브로마이드. C₁₀H₁₆N₃0₄Br₂PS + 0.8 CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 24.34; H: 3.33; N: 7.88. 실측치: C: 24.23; H: 3.35; N: 7.64.

(3.33) 2-.아미노-5-메톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 227 ℃ (분해). C₉H₉N₂0₆PS + O.1 H₂O + 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 33.55; H: 2.94; N: 8.69. 실측치: C: 33.46; H: 3.02; N: 8.49.

(3.34) 2-아미노-5-에틸티오카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 245 ℃ (분해). C₁₀H₁₁N₂0₅PS₂에 대한 계산치: C: 35.93; H: 3.32; N: 8.38. 실측치: C: 35.98; H: 3.13; N: 8.17.

(3.35) 2-아미노-5-프로필옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 245 ℃ (분해). C₁₁H₁₃N₂0₆PS에 대한 계산치: C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. 실측치: C: 39.77; H: 3.72; N: 8.19.

(3.36) 2-아미노-5-벤질-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₄H₁₃N₂0₄PS + H₂O에 대한 계산치: C: 47.46; H: 4.27; N: 7.91. 실측치: C: 47.24; H: 4.08; N: 7.85.

(3.37) 2-아미노-5-[(N,N-디에틸)아미노메틸]-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디히드로브로마이드. C₁₂H₂₀N₃0₄Br₂PS + 0.1 HBr + 1.4 MeOH에 대한 계산치: C; 29.47; H: 4.74; N: 7.69. 실측치: C: 29.41; H: 4.60; N: 7.32.

(3.38) 2-아미노-5-[(N,N-디메틸)카르바모일)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₀H₁₂N₃0₅PS + 1.3 HBr + 1.O H₂0 + 0.3 아세톤에 대한 계산치: C: 28.59; H: 3.76; N: 9.18. 실측치: C: 28.40; H: 3.88; N: 9.01.

(3.39) 2-아미노-5-카르복실-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₈H₇N₂0₆PS + 0.2 HBr + 0.1 H₂0에 대한 계산치: C: 31,18; H: 2.42; N: 9.09. 실측치: C: 31.11; H: 2.42; N: 8.83.

(3.40) 2-아미노-5-이소프로필옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 240 ℃ (분해). C₁₁H₁₃N₂0₆PS에 대한 계산치: C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. 실측치: C: 39.42; H: 3.67; N: 8.09.

(3.41) 2-메틸-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₀H₁₂0₄PNS + 0.75 HBr + 0.35 H₂0에 대한 계산치: C: 36.02; H: 4.13; N: 4.06. 실측치: C: 36.34; H: 3.86; N: 3.69.

(3.42) 2-메틸-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₂NO₄PS + 0.3 HBr + 0.5 CHCl₃: C: 37.41; H: 3.49; N: 3.79. 실측치: C: 37.61; H: 3.29; N: 3.41.

(3.43) 2-메틸-5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₂NO₆PS에 대한 계산치: C: 41.64; H: 3.81; N: 4.40. 실측치: C: 41.61; H: 3.78; N: 4.39.

(3.44) 2-[(N-아세틸)아미노]-5-메톡시메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₃N₂0₆PS + 0.15 HBr에 대한 계산치: C: 38.36; H: 3.85; N: 8.13. 실측치: C: 38.74; H: 3.44; N: 8.13.

(3.45) 2-아미노-5-(4-모르폴리닐)메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디히드로브로마이드. C₁₂H₁₈Br₂N₃0₅PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 27.33; H: 3.49; N: 7.97. 실측치: C: 27.55; H: 3.75; N: 7.62.

(3.46) 2-아미노-5-시클로프로필메톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 238 ℃ (분해). C₁₂H₁₃N₂O₆PS에 대한 계산치: C: 41.86; H: 3.81; N: 8.14. 실측치: C: 41.69; H: 3.70; N: 8.01.

(3.47) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 N,N-디시클로헥실암모늄염. Mp > 250 ℃. C₈H₉N₂0₄PS₂+ 1.15 C₁₂H₂₃N에 대한 계산치: C: 52.28; H: 7.13; N: 8.81. 실측치: C: 52.12; H: 7.17; N: 8.81.

(3.48) 2-[(N-단실)아미노]-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₂₃H₂₆N₃0₆PS₂+ 0.5 HBr에 대한 계산치: C: 47.96; H: 4.64; N: 7.29. 실측치: C: 48.23; H: 4.67; N: 7.22.

(3.49) 2-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₉H₈N₂F₃O₄PS에 대한 계산치: C: 32.94; H: 2.46; N: 8.54. 실측치: C: 32.57; H: 2.64; N: 8.14.

(3.50) 2-메틸-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₉H_1ON0₄PS₂에 대한 계산치: C: 37.11; H: 3.46; N: 4.81. 실측치: C: 36.72; H: 3.23; N: 4.60.

(3.51) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 암모늄염. C₈H₁₂N₃0₄PS₂에 대한 계산치: C: 31.07; H: 3.91; N: 13.59. 실측치: C: 31.28; H: 3.75; N: 13.60.

(3.52) 2-시아노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₀H₉N₂0₄PS에 대한 계산치: C: 42.26; H: 3.19; N: 9.86. 실측치: C: 41.96; H: 2.95; N: 9.76.

(3.53) 2-아미노-5-히드록시메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₈H₉N₂0₅PS에 대한 계산치: C: 34.79; H: 3.28; N: 10.14. 실측치: C: 34.57; H: 3.00; N: 10.04.

(3.54) 2-시아노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₂H₁₃N₂0₄SP + 0.09 HBr에 대한 계산치: C: 46.15; H: 4.20; N: 8.97. 실측치: C: 44.81; H: 3.91; N: 8.51.

(3.55) 2-아미노-5-이소프로필티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 히드로브로마이드. C₁₀H₁₄BrN₂0₄PS₂에 대한 계산치: C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. 실측치: C: 30.10; H: 3.20; N: 6.70.

(3.56) 2-아미노-5-페닐티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₃H₁₁N₂0₄PS₂에 대한 계산치: C: 44.07; H: 3.13; N: .91. 실측치: C: 43.83; H: 3.07; N: 7.74.

(3.57) 2-아미노-5-tert-부틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₅N₂0₄PS₂+0.6CH₂CH₂에 대한 계산치: C: 36.16; H: 4.24; N: 7.27. 실측치: C: 36.39; H: 3.86; N: 7.21.

(3.58) 2-아미노-5-프로필티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 히드로브로마이드. C₁₀H₁₄BrN₂0₄PS₂에 대한 계산치: C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. 실측치: C: 29.58; H: 3.50; N: 6.84.

(3.59) 2-아미노-5-에틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₉H₁₁N₂0₄PS₂+ 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 33.11; H: 3.47; N: 8.58. 실측치: C: 33.30; H: 3.42; N: 8.60.

(3.60) 2-[(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노]-5-메톡시메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₄H₁₉NO₂PS에 대한 계산치: C: 43.08; H: 4.91; N: 7.18. 실측치: C: 42.69; H: 4.58; N: 7.39.

(3.61) 2-히드록실-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₇H₆NO₅PS에 대한 계산치: C: 34.02; H: 2.45; N: 5.67. 실측치: C: 33.69; H: 2.42; N: 5.39.

(3.62) 2-히드록실-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₉H₁₀NO₅PS에 대한 계산치: C: 39.28; H: 3.66; N: 5.09. 실측치: C: 39.04; H: 3.44; N: 4.93.

(3.63) 2-히드록실-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C_1OH₁₂NO₅PS + O.1 HBr에 대한 계산치: C: 40.39; H: 4.10; N: 4.71. 실측치: C: 40.44; H: 4.11; N: 4.68.

(3.64) 2-히드록실-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₄NO₅PS에 대한 계산치: C: 43.57; H; 4.65; N: 4.62. 실측치: C: 43.45; H: 4.66; N: 4.46.

(3.65) 5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₀H₁₀NO₆PS에 대한 계산치: C: 39.61; H: 3.32; N: 4.62. 실측치: C: 39.60; H: 3.24; N: 4.47.

(3.66) 2-아미노-5-비닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₉H₉N₂0₄PS + 0.28 HCl에 대한 계산치: C: 37.66; H: 3.26; N: 9.46. 실측치: C: 37.96; H: 3.37; N: 9.10.

(3.67) 2-아미노-4-[2-(6-포스포노)피리딜]티아졸 히드로브로마이드.

(3.68) 2-메틸티오-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₂H₁₆NO₄PS₂에 대한 계산치: C: 43.24; H: 4.84; N: 4.20. 실측치: C: 43.55; H: 4.63; N: 4.46.

(3.69) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(3-포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₅N₂0₄PS + 0.1 H₂O에 대한 계산치: C: 43.45; H: 5.04; N: 9.21. 실측치: C: 43.68; H: 5.38; N: 8.98.

(3.70) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀레나졸. C₁₁H₁₅N₂0₄PSe + 0.14 HBr + 0.6 EtOAc에 대한 계산치: C: 38.93; H: 4.86; N: 6.78. 실측치: C: 39.18; H: 4.53; N: 6.61.

(3.71) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀레나졸. C₈H₉N₂0₄PSSe + 0.7 HBr + 0.2 EtOAc에 대한 계산치: C: 25.57; H: 2.75; N: 6.78. 실측치: C: 25.46; H: 2.49; N: 6.74.

(3.72) 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐)셀레나졸. C₉H₁₁N₂0₄PSe + HBr에 대한 계산치: C: 26.89; H: 3.01; N: 6.97. 실측치: C: 26.60; H: 3.16; N: 6.81.

<실시예 4>

다양한 2- 및 5-치환된 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조.

단계 A. DMF 중 2-브로모-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]티아졸 [1 mmol, 0 ℃에서 1시간 동안 아세토니트릴 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]티아졸 (실시예 3의 단계 B에서와 같이 제조함) (1 mmol)의 용액을 브롬화 (II) 구리 (1.2 mmol) 및 이소아밀 니트릴 (1.2 mmol)로 처리한 다음, 추출 및 크로마토그래피하여 황색 고체를 얻는 방식으로 제조함]의 용액을 100 ℃에서 질소하에 트리부틸(비닐)틴 (5 mmol) 및 팔라듐 비스(트리페닐포스핀)디클로라이드 (0.05 mmol)로 처리하였다. 5시간 후에, 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토크래피하여 황색 고체로서 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.

단계 B. 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 황색 고체로서 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)-푸라닐]티아졸 (4.1)을 얻었다. C₁₃H₁₆NO₄PS + 1HBr + 0.1H₂0에 대한 계산치: C: 39.43; H: 4.38; N: 3.54. 실측치: C: 39.18; H: 4.38; N: 3.56.

또한 이 방법을 이용하여 다양한 5-치환된 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸을 그의 상응하는 할라이드로부터 제조할 수 있다.

단계 C. 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 커플링 파트너로서 2-트리부틸스타닐푸란을 사용하여 단계 A로 처리하여 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.

단계 D. 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (4.2)을 얻었다. 융점: 190 - 210 ℃. C₁₁H₉N₂O₅PS + 0.25HBr에 대한 계산치: C: 39.74; H: 2.80; N: 8.43. 실측치: C: 39.83; H: 2.92; N: 8.46.

이러한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:

(4.3) 2-아미노-5-(2-티에닐)-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸. C₁₁H₉N₂0₄PS₂+ 0.3EtOAc + 0.11HBr에 대한 계산치: C: 40.77; H: 3.40; N: 7.79. 실측치: C: 40.87; H: 3.04; N: 7.45.

<실시예 5>

4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸의 제조

단계 A. t-BuOH 중 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmol)의 용액을 환류하에 72시간 동안 우레아 (10 mmol)로 처리하였다. 여과, 증발 및 크로마토그래피에 의해 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸, 및 2-히드록시-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 얻었다.

단계 B. 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 (5.1)을 얻었다. 융점: 250 ℃ (분해). C₁₁H₁₅N₂0₅P에 대한 계산치: C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. 실측치: C: 45.80; H: 5.15; N: 9.55.

단계 C. 2-히드록시-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 2-히드록시-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 (5.14)을 얻었다. 융점: 205 ℃ (분해). C₁₁H₁₅N₂0₅P에 대한 계산치: C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. 실측치: C: 45.80; H: 4.90; N: 9.73.

또는, 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸을 하기와 같이 제조할 수 있다:

단계 D. 아세트산 중 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmol)의 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 아세트산암모늄 (2 mmol)으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피에 의해 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-옥사졸, 2-메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸 및 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 얻었다.

단계 E. 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸, 2-메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸 및 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 다음과 같은 화합물들을 얻었다:

(5.18) 2-메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 브롬화수소. 융점 > 230 ℃; C₁₂H₁₇BrNO₅P + 0.4H₂0에 대한 계산치: C: 38.60; H: 4.81; N: 3.75. 실측치: C: 38.29; H: 4.61; N: 3.67.

(5.19) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 브롬화수소. C₁₂H₁₇BrNO₅P에 대한 계산치: C: 39.36; H: 4.68; N: 3.83. 실측치: C: 39.33; H: 4.56; N: 3.85.

(5.21) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 브롬화수소. C₁₂H₁₈BrN₂0₄P + 0.2NH₄Br에 대한 계산치: C: 37.46; H: 4.93; N: 8.01. 실측치: C: 37.12; H: 5.11; N: 8.28.

또는, 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸을 다음과 같이 제조할 수 있다:

단계 F. 에탄올 중 5-디에틸포스포노-2-(브로모아세틸)푸란 (1 mmol)의 용액을 80 ℃에서 4시간 동안 트리플루오로아세트아미딘 (2 mmol)으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피에 의해 오일로서 2-트리플루오로메틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 얻었다.

단계 G. 2-트리플루오로메틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 2-트리플루오로메틸-4-[2-(5-포스포노)-푸라닐]이미다졸 (5.22)을 얻었다. 융점: 188 ℃ (분해); C₈H₆F₃N₂0₄P + 0.5HBr에 대한 계산치: C: 29.79; H: 2.03; N: 8.68. 실측치: C: 29.93; H: 2.27; N: 8.30.

또는, 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]-이미다졸을 다음과같이 제조할 수 있다:

단계 H. 결정질 아세트산 중 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 (1 mmol), 아세트산암모늄 (1.4 mmol), 3,4-부탄디온 (3 mmol) 및 이소부틸아민 (3 mmol)의 용액을 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 증발 및 크로마토그래피에 의해 황색 고체로서 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 얻었다.

단계 I. 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-이미다졸을 실시예 3의 단계 C로 처리하여 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 (5.23)을 얻었다; C₁₃H₁₉N₂0₄P + 1.35HBr에 대한 계산치: C: 38.32; H: 5.03; N: 6.87. 실측치: C: 38.09; H: 5.04; N: 7.20.

상기 방법에 따르거나, 경우에 따라 이 방법을 약간 변형시켜 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:

(5.2) 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. 융점: 250 ℃ (분해); C₁₀H₁₃N₂0₅P에 대한 계산치: C: 44.13; H: 4.81; N: 10.29. 실측치: C: 43.74; H: 4.69; N: 9.92.

(5.3) 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C₉H₁₁N₂0₅P + 0.4H₂0에 대한 계산치: C: 40.73; H: 4.48; N: 10.56. 실측치: C: 40.85; H: 4.10; N: 10.21.

(5.4) 2-아미노-5-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C₈H₉N₂0₅P + 0.1H₂0에 대한 계산치: C: 39.07; H: 3.77; N: 11.39. 실측치: C: 38.96; H: 3.59; N: 11.18.

(5.5) 2-아미노-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C₇H₇N₂0₅P + 0.6H₂0에 대한 계산치: C: 34.90; H: 3.43; N: 11.63. 실측치: C: 34.72; H: 3.08; N: 11.35.

(5.6) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 브롬화수소. C₁₁H₁₆N₂0₅BrP + 0.4H₂0에 대한 계산치: C: 35.29; H: 4.52; N: 7.48. 실측치: C: 35.09; H: 4.21; N: 7.34.

<실시예 6>

A. 프로드럭로서 다양한 포스포르아미드의 제조

단계 A. 염화티오닐 (5 mL) 중 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmol)의 현탁액을 환류하에 4시간 동안 가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 황색 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 염화메틸렌 중 상응하는 벤질 알콜 (4 mmol) 및 피리딘 (2.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 25 ℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 추출 및 크로마토그래피처리하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 B. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)-푸라닐]티아졸 디클로리데이트 (단계 A에서와 같이 생성됨) (1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 피리딘 (0.3 mL) 중 벤질 알콜 (0.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 THF 중 암모니아 (과량)의 용액에 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 황색의 단단한 검으로서 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노모노아미도)푸라닐]티아졸 (6.1) 및 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]-티아졸 (6.2)을 얻었다.

(6.1) 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노모노아미도)푸라닐]티아졸: MS m/e 299 (M-H).

(6.2) 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸: MS m/e 298 (M-H).

또는, 다른 방법을 이용하여 하기 방법에 예시된 바와 같이 다른 포스포르아미드를 제조하였다:

단계 C. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디클로리데이트 (단계 A에서와 같이 생성됨) (1 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 반응을 통해 10분 동안 암모니아 (과량)를 버블링하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 포말체로서 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸 (6.3)을 얻었다. C₈H₁₁N₄0₂PS₂+ 1.5HCl + 0.2EtOH에 대한 계산치: C: 28.48; H: 3.90; N: 15.82. 실측치: C: 28.32; H: 3.76; N: 14.21.

상기 설명된 방법에 따르거나, 경우에 따라 이 방법을 약간 변형시켜 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:

(6.4) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노모노아미도)푸라닐]티아졸. 융점: 77- 81 ℃. C₁₁H₁₆N₃0₃PS + H₂0 + 0.8Et₃N에 대한 계산치: C: 47.41; H: 7.55; N: 13.30. 실측치: C: 47.04; H: 7.55; N: 13.67.

(6.5) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸. C₁₁H₁₇N₄0₂PS + 0.5H₂0 + 0.75HCl에 대한 계산치: C: 39.24; H: 5.61; N: 16.64. 실측치: C: 39.05; H: 5.43; N: 15.82.

(6.28) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-디이소부틸)포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 182 - 183 ℃. C₁₉H₃₃N₄0₂PS에 대한 계산치: C: 55.32; H: 8.06; N: 13.58. 실측치: C: 54.93; H: 7.75; N: 13.20.

(6.29) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-비스(에톡시카르보닐)-1-프로필)-포스포로)디아미도]푸라닐}티아졸. C₂₉H₄₅N₄O₁₀PS에 대한 계산치: C: 51.78: H: 6.74; N: 8.33. 실측치: C: 51.70; H: 6.64; N: 8.15.

(6.30) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-(1-벤질옥시카르보닐)-1-에틸)-포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. C₃₁H₃₇N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 59.60; H: 5.97; N: 8.97. 실측치: C: 59.27; H: 5.63; N: 8.74.

(6.31) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(2-메톡시카르보닐-1-아지르디닐)-포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. C₁₉H₂₅N₄0₆PS + 0.3CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 46.93; H: 5.22; N: 11.34. 실측치: C: 58.20; H: 5.26; N: 9.25.

(6.39) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-에톡시카르보닐)프로필)포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. C₂₃H₃₇N₄0₆PS + 0.6EtOAc + 0.1CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 51.91; H: 7.18; N: 9.50. 실측치: C: 51.78; H: 7.17; N: 9.26.

화학식 I 화합물의 모노페닐-모노포스폰아미드 유도체는 또한 상기 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다:

단계 D. 아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (4 mL) 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디페닐포스포노)-푸라닐]티아졸 (1 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 수산화리튬 (1N, 1.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 6N HCl을 가하여 용액의 pH를 4로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 여과를 통해 수집하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-페닐포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.

단계 E. 염화티오닐 (3 mL) 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-페닐포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃에서 피리딘 (0.8 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.2 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피에 의해 오일로서 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-메톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (6.6)을 얻었다. C₂₁H₂₆N₃0₅PS에 대한 계산치: C: 54.42; H: 5.65; N: 9.07. 실측치: C: 54.40; H: 6.02; N: 8.87.

상기 설명된 방법에 따라 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:

(6.7) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. 융점: 205 ℃ (분해). C₁₇H₂₀N₃0₃PS + 0.3H₂0 + 0.3HCl에 대한 계산치: C: 51.86; H: 5.35; N: 10.67. 실측치: C: 51.58; H: 4.93; N: 11.08.

(6.8) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-에톡시카르보닐메틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₁H₂₆N₃O₅PS에 대한 계산치: C: 54.42; H: 5.65; N: 9.07. 실측치: C: 54.78; H: 5.83; N: 8.67.

(6.9) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-이소부틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 151 - 152 ℃. C₂₁H₂₈N₃O₃PS에 대한 계산치: C: 58.18; H: 6.51; N: 9.69. 실측치: C: 58.12; H: 6.54; N: 9.59.

(6.18) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(0-페닐-N-(1-(1-에톡시카르보닐-2-페닐)-에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₈H₃₂N₃0₅PS에 대한 계산치: C: 60.75; H: 5.83; N: 7.59. 실측치: C: 60.35; H: 5.77; N: 7.37.

(6.19) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-에톡시카르보닐-2-메틸)-프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₃H₃₀N₃0₅PS에 대한 계산치: C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55. 실측치: C: 55.95; H: 5.80; N: 8.35.

(6.20) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1,3-비스(에톡시카르보닐)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₆H₃₄N₃0₇PS + 0.2CH₂Cl₂에 대한 계산치: C:54.20; H: 5.97; N: 7.24. 실측치: C: 54.06; H: 5.68; N: 7.05.

(6.21) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-(3-클로로페닐)-N-(1-(1-메톡시카르보닐)에틸)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₁H₂₅N₃0₅PSCl에 대한 계산치: C: 50.65; H: 5.06; N: 8.44. 실측치: C: 50.56; H: 4.78; N: 8.56.

(6.22) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-(4-클로로페닐)-N-(1-(1-메톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₁H₂₅N₃0₅PSCl + 1HCl + 0.2H₂0에 대한 계산치: C: 46.88; H: 4.95; N: 7.81. 실측치: C: 47.33; H: 4.71; N: 7.36.

(6.23) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-비스(에톡시카르보닐)메틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₄H₃₀N₃0₇PS에 대한 계산치: C: 53.83; H: 5.65; N: 7.85. 실측치: C: 53.54; H: 5.63; N: 7.77.

(6.24) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-모르폴리닐)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₁H₂₆N₃0₄PS에 대한 계산치: C: 56.37; H: 5.86; N: 9.39. 실측치: C: 56.36; H: 5.80; N: 9.20.

(6.25) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-벤질옥시카르보닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₇H₃₀N₃0₅PS에 대한 계산치: C: 60.10; H: 5.60; N: 7.79. 실측치: C: 59.80; H: 5.23; N: 7.53.

(6.32) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-벤질옥시카르보닐메틸)-포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₆H₂₈N₃0₅PS에 대한 계산치: C: 59.42; H: 5.37; N: 8.00. 실측치: C: 59.60; H: 5.05; N: 7.91.

(6.36) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(0-(4-메틸옥시페닐)-N-(1-(1-메톡시-카르보닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₂H₂₈N₃0₆PS + 0.1CHCl₃+ 0.1MeCN에 대한 계산치: C: 52.56; H: 5.62; N: 8.52. 실측치: C: 52.77; H: 5.23: N: 8.87.

(6.37) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-2-메톡시카르보닐)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₂H₂₈N₃0₅PS + 0.6H₂O에 대한 계산치: C: 54.11; H: 6.03; N: 8.60. 실측치: C: 53.86; H: 5.97; N: 8.61.

(6.38) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(2-(1-에톡시카르보닐)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₃H₃₀N₃0₅PS에 대한 계산치: C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55. 실측치: C: 55.90; H: 6.29; N: 8.46.

적합한 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민)의 존재하에 디클로로포스포네이트와 1-아미노-3-프로판올과의 반응을 이용하여 포스포네이트의 프로드럭로서 시클릭 포스포르아미데이트를 제조할 수 있다. 이러한 방식으로 다음의 화합물들을 제조하였다:

(6.10) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 부 (minor) 이성질체. C₂₁H₂₅N₂O₃PS + 0.25H₂0 + 0.1HCl에 대한 계산치: C: 59.40; H: 6.08; N: 6.60. 실측치: C: 59.42; H: 5.72; N: 6.44.

(6.11) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 주 (major) 이성질체. C₂₁H₂₅N₂O₃PS + 0.25H₂0에 대한 계산치: C: 59.91; H: 6.11; N: 6.65. 실측치: C: 60.17; H: 5.81; N: 6.52.

(6.12) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 주 이성질체. C₂₀H₂₄N₃0₃PS + 0.25H₂0 + 0.1CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 55.27; H: 5.72; N: 9.57. 실측치: C: 55.03; H: 5.42; N: 9.37.

(6.13) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 부 이성질체. C₂₀H₂₄N₃0₃PS + 0.15CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 56.26; H: 5.69; N: 9.77. 실측치: C: 56.36; H: 5.46; N: 9.59.

(6.14) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸의 적은 극성 이성질체. C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂+ 0.4HCl에 대한 계산치: C: 48.38; H: 4.39; N: 9.96. 실측치: C: 48.47; H: 4.21; N: 9.96.

(6.15) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸의 큰 극성 이성질체. C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂에 대한 계산치: C: 50.11; H: 4.45; N: 10.31. 실측치: C: 49.84; H: 4.19; N: 10.13.

(6.16) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(N-메틸-1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₁₈H₂₀N₃0₃PS₂+ 0.25HCl에 대한 계산치: C: 50.21; H: 4.74; N: 9.76. 실측치: C: 50.31; H: 4.46; N: 9.79.

(6.17) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)-N-아세틸포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₂H₂₆N₃0₄PS + 1.25H₂0에 대한 계산치: C: 54.82; H: 5.96; N: 8.72. 실측치: C: 55.09; H: 5.99; N: 8.39.

(6.26) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-옥소-1-포스파-2-옥사-7-아자-3,4-벤조시클로헵탄-1-일)]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. 융점: 233 - 234 ℃. C₂₁H₂₄N₃₀0₅PS + 0.2CHCl₃에 대한 계산치: C: 52.46; H: 5.03; N: 8.66. 실측치: C: 52.08; H: 4.65; N: 8.58.

(6.27) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-옥소-1-포스파-2-옥사-7-아자-3,4-벤조시클로헵탄-1-일)]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C₂₁H₂₄N₃0₅PS + H에 대한 MS 계산치: 462, 실측치: 462.

(6.34) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₀H₂₂N₃0₃PSCl₂에 대한 계산치: C: 49.39; H: 4.56; N: 8.64. 실측치: C: 49.04; H: 4.51; N: 8.37.

(6.35) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(4,5-벤조-1-옥소-1-포스파-2-옥사-6-아자)시클로헥산-1-일]푸라닐}티아졸. C₁₈H₂₀N₃O₃PS + 0.7H₂0에 대한 계산치: C; 53.78; H: 5.37; N: 10.45. 실측치: C: 53.63; H: 5.13; N: 10.36.

섹션 2

화학식 X 화합물의 합성

<실시예 7>

2-아미노-4-포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸의 제조

단계 A. EtSH (10 mL) 중 AlCl₃(5 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 2-아미노-4-메톡시벤조티아졸 (1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증발 및 추출하여 백색 고체로서 2-아미노-4-히드록시벤조티아졸을 얻었다.

단계 B. DMF (5 mL) 중 2-아미노-4-히드록시벤조티아졸 (1 mmol) 및 NaH (1.3 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 디에틸포스포노메틸 트리플루오로메틸술포네이트 (1.2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 반응물을 추출 및 크로마토그래피하여 오일로서 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시벤조티아졸을 얻었다.

단계 C. AcOH (6 mL) 중 2-아미노-4-(디에틸포스포노메틸옥시)벤조티아졸 (1 mmol)의 용액을 10 ℃로 냉각시키고, AcOH (2 mL) 중 브롬 (1.5 mmol)으로 처리하였다. 5분 후에, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과를 통해 수집하고, CH₂Cl₂로 세척하여 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸을 얻었다.

단계 D. CH₂Cl₂(4 mL) 중 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸 (1 mmol)의 용액을 0 ℃에서 TMSBr (10 mmol)로 처리하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 (5 mL)에 부었다.생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 2-아미노-4-포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸 (7.1)을 얻었다. 융점 > 220 ℃ (분해). C₈H₈N₂0₄PSBr에 대한 계산치: C: 28.34; H: 2.38; N: 8.26. 실측치: C: 28.32; H: 2.24; N: 8.06.

유사하게, 상기 설명된 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:

(7.2) 2-아미노-4-포스포노메틸옥시벤조티아졸. 융점 > 250 ℃. C₈H₉N₂0₄PS + 0.4H₂0에 대한 계산치: C: 35.93; H: 3.69; N: 10.48. 실측치: C: 35.90; H: 3.37; N: 10.37.

<실시예 8>

2-아미노-4-포스포노메틸옥시-6-브로모-7-클로로벤조티아졸의 제조.

단계 A. 클로로포름 (10 mL) 중 1-(2-메톡시-5-클로로페닐)-2-티오우레아 (1 mmol)의 용액을 10 ℃로 냉각시키고, 클로로포름 (10 mL) 중 브롬 (2.2 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 10 ℃에서 20분, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0.5시간 동안 가열 환류하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하여 (CH₂Cl₂로 세척) 2-아미노-4-메톡시-7-클로로벤조티아졸을 얻고, 이를 실시예 34의 단계 A, B, C 및 D로 처리하여 2-아미노-4-포스포노메톡시-6-브로모-7-클로로 벤조티아졸 (8.1)을 얻었다. 융점 > 220 ℃ (분해). C₈H₇N₂0₄PSClBr에 대한 계산치: C: 25.72; H: 1.89; N: 7.50. 실측치: C: 25.66; H: 1.67; N: 7.23.

유사하게, 상기 설명된 방법에 따라 다음의 화합물들을 제조하였다:

(8.2) 2-아미노-4-포스포노메톡시-6-브로모-7-메틸 벤조티아졸. 융점 > 220 ℃ (분해). C₉H₁₀N₂0₄PSBr에 대한 계산치: C: 30.61; H: 2.85; N: 7.93. 실측치: C: 30.25; H: 2.50; N: 7.77.

(8.3) 2-아미노-4-포스포노메톡시-7-메틸벤조티아졸. 융점 > 220 ℃ (분해). C₉H₁₁N₂0₄PS + 1.0H₂0에 대한 계산치: C: 36.99; H: 4.48; N: 9.59. 실측치: C: 36.73; H: 4.23; N: 9.38.

(8.4) 2-아미노-4-포스포노메톡시-7-클로로벤조티아졸. 융점 > 220 ℃ (분해). C₈H₈N₂0₄PSCl + 0.1H₂0에 대한 계산치: C: 32.41; H: 2.79; N: 9.45. 실측치: C: 32.21; H: 2.74; N: 9.22.

<실시예 9>

2-아미노-7-에틸-6-티오시아노-4-포스포노메톡시 벤조티아졸의 제조:

단계 A. DMF (5 mL) 중 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-브로모니트로벤젠 (1 mmol, 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨)의 용액을 트리부틸(비닐)틴 (1.2 mmol) 및 팔라듐 비스(트리페닐포스핀)디클로라이드 (0.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소하에 60 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 증발 및 크로마토그래피에 의해 오일로서 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-비닐니트로벤젠을 얻었다.

새로 제조된 메탄올성 HCl (10 mL) 중 SnCl₂(4 mmol)의 용액을 MeOH (5 mL) 중 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-비닐니트로벤젠 (1 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 증발, 추출 및 크로마토그래피에 의해 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-비닐아닐린을 얻었다.

MeOH (10 mL) 중 KSCN (16 mmol) 및 CuS0₄(7.7 mmol)의 용액을 실온에서 MeOH (5 mL) 중 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-비닐아닐린 (1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 여과, 추출 및 크로마토그래피에 의해 생성물을 얻고, 이를 실시예 7의 단계 D로 처리하여 2-아미노-7-에틸-6-티오시아노-4-포스포노메톡시벤조티아졸 (9.1)을 얻었다. 융점 > 167 ℃ (분해). C₁₁H₁₂N₃0₄PS₂에 대한 계산치: C: 38.26; H: 3.50; N: 12.17. 실측치: C: 37.87; H: 3.47; N: 11.93.

<실시예 10>

다양한 벤조티아졸 프로드럭의 제조.

단계 A. DMF (10 mL) 중 2-아미노-4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmol)의 현탁액을 DCC (3 mmol)에 이어서 3-(3,5-디클로로)페닐-1,3-프로판디올 (1.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피하여 고체로서 2-아미노-4-{[3-(3,5-디클로로페닐)프로판-1,3-디일]포스포노메톡시}-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (10.1)을 얻었다. 융점 > 230 ℃. C₂₁H₂₁N₂0₄PSCl₂에 대한 계산치: C: 50.51; H: 4.24; N: 5.61. 실측치: C: 50.83; H: 4.34; N: 5.25.

단계 B. 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 디클로리데이트 (실시예 6의 단계 A에서와 같이 생성됨) (1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 피리딘 (0.3 mL) 중 벤질 알콜 (0.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF 중 암모니아 (과량)의 용액을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-포스포노모노아미도메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.

또는, 다른 방법을 이용하여 하기 방법에 예시된 바와 같이 다른 포스포르아미드를 제조하였다.

단계 C. 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 디클로리데이트 (실시예 6의 단계 A에서와 같이 생성됨) (1 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 반응을 통해 10분 동안 암모니아 (과량)를 버블링하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 4-(포스포로디아미도)메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.

또한 화학식 X 화합물의 모노페닐-모노포스폰아미드 유도체를 상기 설명된 방법에 따라 제조할 수도 있다.

단계 D. 아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (4 mL) 중 4-디페닐포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 수산화리튬 (1N, 1.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 6N HCl을 가하여 용액의 pH를 4로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 여과를 통해 수집하여 4-페닐포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.

단계 E. 염화티오닐 (3 mL) 중 4-페닐포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃에서 피리딘 (0.8 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중 L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.2 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 4-[O-페닐-N-(1-에톡시카르보닐)에틸포스폰아미도]-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.

단계 F. DMF 중 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmol)의 용액을, 보고된 방법 (Nishimura et al. J Antibiotics, 1987,40,81)에 따라 클로로메틸 클로로포르메이트로부터 제조된 N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복스아미딘 (5 mmol) 및 에틸프로필옥시카르보닐옥시메틸 요오다이드 (5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 4-비스(에톡시카르보닐옥시메틸)-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.

4-(디피발로일옥시메틸)포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 및4-비스(이소부티릴옥시메틸)포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸은 유사한 방식으로 제조된다.

<실시예 11>

비스-포스포로아미드 프로드럭의 일반적인 방법

디클로리데이트 형성

디클로로에탄 5 mL 중 포스폰산 1 mmol의 현탁액에 피리딘 0.1 mmol (또는 DMF 0.1 mmol)에 이어서 염화티오닐 6 mmol을 가하고, 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 용매 및 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거하고, 건조시켜 디클로리데이트를 얻었다.

커플링 반응:

방법 A: 조 디클로리데이트를 건조 CH₂Cl₂5 mL 중에 넣고, 0 ℃에서 아미노산 에스테르 3 mmol을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에 이르게 하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수처리 및 크로마토그래피하였다.

방법 B: 조 디클로리데이트를 건조 CH₂Cl₂5 mL 중에 넣고, 0 ℃에서 아미노산 에스테르 4 mmol 및 N-메틸이미다졸 4 mmol의 혼합물을 가하였다.

생성된 혼합물을 실온에 이르게 하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수처리 및 크로마토그래피하였다.

이러한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:

(11.1) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-N,N'-비스(L-글루탐산 디에틸에스테르)포스포노아미도)푸라닐]티아졸. C₂₉H₄₅N₄0_1OPS에 대한 계산치: C: 51.78; H: 6.74; N: 8.33. 실측치: C: 51.70; H: 6.64; N: 8.15.

(11.2) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-N,N'-비스(L-알라닌 산 디벤질 에스테르)포스포노아미도)푸라닐]티아졸. C₃₁H₃₇N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 59.60; H: 5.97; N: 8.97. 실측치: C: 59.27; H: 5.63; N: 8.74.

(11.3) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스(벤질옥시카르보닐메틸)포스포노디아미도]푸라닐}티아졸. C₁₉H₂₅N₄0₆PS + 0.3CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 46.93; H: 5.22; N: 11.34. 실측치: C: 46.92; H: 5.00; N: 11.22.

(11.4) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스(벤질옥시카르보닐메틸)포스포노디아미도]푸라닐}티아졸. C₂₉H₃₃N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 58.38; H: 5.57; N: 9.39. 실측치: C: 58.20; H: 5.26; N: 9.25.

(11.5) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((R)-1-메톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₁₉H₂₉N₄0₆PS + 0.6CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 44.97; H: 5.82; N: 10.70. 실측치: C: 44.79; H: 5.46; N: 10.48.

(11.6) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 164 - 165 ℃: C₂₁H₃₃N₄O₆PS + 0.61CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 46.99; H: 6.24; N: 10.14. 실측치: C: 47.35; H: 5.85; N: 9.85.

(11.7) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((t-부톡시카르보닐)메틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₃H₃₇N₄0₆PS + 0.15CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 51.36; H: 6.94; N: 10.35. 실측치: C: 51.34; H: 6.96; N: 10.06.

(11.8) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스(에톡시카르보닐)메틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₁₉H₂₉N₄0₆PS + 0.1EtOAc + 0.47CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 45.79; H: 5.94; N: 10.75. 실측치: C: 46.00; H: 5.96; N: 10.46.

(11.9) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스(1-메틸-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 142 - 145 ℃: C₂₃H₃₇N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 52.26; 7.06; 10.60. 실측치: C: 52.21; 6.93; 10.62.

(11.10) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스(에톡시카르보닐메틸)-N,N'-디메틸포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C₂₁H₃₃N₄O₆PS에 대한 계산치: C: 50.39; H: 6.65; N: 11.19. 실측치: C: 50.57; H: 6.56; N: 11.06.

(11.11) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-벤질옥시카르보닐-2-메틸)프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₃₅H₄₅N₄0₆PS + 0.5H₂0에 대한 계산치: C: 60.94; H: 6.72; N: 8.12. 실측치: C: 61.01: H: 6.48; N: 7.82.

(11.12) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-메톡시카르보닐-3-메틸)부틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₅H₄₁N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 53.94; H: 7.42; N: 10.06. 실측치: C: 54.12; H: 7.62; N: 9.82.

(11.13) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((R)-1-에톡시카르보닐-2-(S-벤질))에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₃₅H₄₅N₄0₆PS₃+ 0.4톨루엔에 대한 계산치: C: 58.07; H: 6.21; N: 7.17. 실측치: C: 57.87; H: 6.14; N: 6.81.

(11.14) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐-3-(S-메틸))부틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₃H₃₇N₄0₆PS₃에 대한 계산치: C: 46.61; H: 6.92; N: 9.45. 실측치: C: 46.26; H: 6.55; N: 9.06.

(11.15) 2-아미노-5-프로필티오-4-{2-[5-(N,N'-(1-(S)-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₀H₃₁N₄0₆PS₂에 대한 계산치: C: 46.32; H: 6.03; N: 10.80. 실측치: C: 46.52; H: 6.18; H: 10.44.

(11.16) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-벤질옥시카르보닐-2-메틸)이소부틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₃₇H₄₉N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 62.69; H: 6.97; H: 7.90. 실측치: C: 62.85; h 7.06, 7.81.

(11.17) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐-3-메틸)부틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₇H₄₅N₄0₆PS에 대한 계산치: C: 55.46; H: 7.76; N: 9.58. 실측치: C: 55.35; H: 7.94; N: 9.41.

(11.18) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐-2-메틸)프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₅H₄₁N₄O₆PS에 대한 계산치: C: 53.94; H: 7.42; N: 10.06. 실측치: C: 54.01; H: 7.58; N: 9.94.

(11.19) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐-2-페닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₃₃H₄₁N₄0₆PS + 0.15CH₂Cl₂에 대한 계산치: C: 59.83; H: 6.26; H: 8.42. 실측치: C: 59.88; H: 6.28; H: 8.32.

(11.20) 2-아미노-5-프로필티오-4-{2-[5-(N,N'-(1-메틸-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 110 - 115 ℃: C₂₂H₃₅N₄0₆PS₂+ 0.4HCl + 0.5Et₂0에 대한 계산치: C: 48.18; H: 6.81; N: 9.36. 실측치: C: 48.38; H: 6.60; H: 8.98.

(11.21) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(N,N'-비스(1-메틸-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C₂₀H₃₁N₄O₆PS₂+ 0.5H₂O에 대한 계산치: C: 45.53; H: 6.11; N: 10.62. 실측치: C: 45.28; H: 5.85; N: 10.56.

또는, 변형된 방법을 이용하여 화합물 11.6을 제조하였다. 무수 톨루엔 중 화합물 3.1 (1 mmol), 옥살릴 클로라이드 (3.2 mmol) 및 DMF (1.1 mmol)의 슬러리를 1시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 용액을 감압하에 원래 부피의 80％로 농축시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (3 mmol) 및 L-알라닌 에틸 에스테르 (2.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃에서 2시간, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 아세트산 (9.5 mmol) 및 에탄올 (21 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 추출 및 결정화하여 회색이 도는 흰색 고체로서 화합물 11.6을 얻었다.

<실시예 12>

혼합 비스-포스포로아미데이트 프로드럭의 일반적인 방법

0 ℃에서 건조 CH₂Cl₂5 mL 중 조 디클로리데이트 (1 mmol, 실시예 40에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 아민 (1 mmol)에 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 재냉각시킨 다음, 아미노산 에스테르 (2 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 수처리하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 혼합 비스-포스포로아미데이트 프로드럭을 정제하였다.

이러한 방식으로 다음의 화합물들을 제조하였다.

(12.1) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N-모르폴리노-N'-(1-메틸-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 182 - 183 ℃: C₂₁H₃₃N₄0₅PS에 대한 계산치: C: 52.05; H: 6.86; N: 11.56. 실측치: C: 51.66; H: 6.68; N: 11.31.

(12.2) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N-피롤리디노-N'-(1-메틸-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점: 189 - 190 ℃: C₂₁H₃₃N₄0₄PS에 대한 계산치: C: 53.83; H: 7.10; N: 11.96. 실측치: C: 54.15; H: 7.48; N: 12.04.

화학식 VII 화합물의 합성

<실시예 13>

5-(3,5-디니트로페닐)-2-푸란포스폰산 (화합물 번호 13.01)의 제조.

1) 디에틸 에테르 1 mL 중 푸란 (1 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) (1 mmol) 및 nBuLi (1.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 캐뉼러를 통해 -60 ℃에서 디에틸 에테르 1 mL 중 디에틸 클로로포스페이트 (1.33 mmol)의 용액에 넣고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 더 교반하였다. 75 ℃/0.2 mm에서 추출 및 증류하여 투명한 오일인 디에틸 2-푸란포스포네이트를 제조하였다.

2) THF 2 mL 중 디에틸 2-푸란포스포네이트 (1 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, -78 ℃에서 20분에 걸쳐 THF 5 mL 중 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) (1 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반시키고, -78 ℃에서 20분 동안 THF 1 mL 중 트리부틸틴 클로라이드 (1 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안, 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 무색 오일인 디에틸 5-트리부틸스타닐-2-푸란포스포네이트를 얻었다.

3) 디옥산 6 mL 중 디에틸 5-트리부틸스타닐-2-푸란포스포네이트 (1 mmol), 1-요오도-2,4-디니트로벤젠 (1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 크로마토그래피하여 고체 포말체로서 디에틸 5-(3,5-디니트로페닐)-2-푸란포스포네이트를 얻었다.

4) CH₂Cl₂10 mL 중 디에틸 5-(3,5-디니트로페닐)-2-푸란포스포네이트 (1 mmol) 및 TMSBr (6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 85/15 CH₃CN/물 중에 용해시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂중에 현탁시키고, 표제 화합물 (번호 13.01)을 연한 황색 고체로서 수집하였다: HPLC R_t= 5.30분; 음이온 전자분무 MS M-1 실측치: 313.

실시예 13에 기재된 단계 C 및 D를 이용하여 하기 시약을 디에틸 5-트리부틸스타닐-2-푸란포스포네이트와 커플링시키고, 각각의 실시예 화합물 (괄호내에 표시)로 전환시켰다: 2-브로모-4,6-디니트로아닐린 (13.02의 경우); 클로로-2-요오도아니솔 (13.03의 경우); 2,5-디클로로-1-요오도벤젠 (13.04의 경우); N¹-메틸-2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술폰아미드 (13.05의 경우); N¹-메틸-4-클로로-2-요오도벤젠-1-술폰아미드 (13.06의 경우); N¹-메틸-2-요오도벤젠-1-술폰아미드 (13.07의 경우); N¹-프로필-4-클로로-2-요오도벤젠-1-술폰아미드 (13.08의 경우); 2-요오도페놀 (13.09의 경우); 5-요오도-m-자일렌 (13.10의 경우); 1-브로모-3-요오도벤젠 (13.11의 경우); 4-요오도아닐린 (13.12의 경우); 2,5-디메톡시-4-요오도클로로벤젠 (13.13의 경우); N¹-(4-클로로벤질)-2-요오도벤즈아미드 (13.14의 경우); N¹-(4-클로로페네틸)-2-요오도벤즈아미드 (13.15의 경우); N¹-벤질-2-요오도벤젠-1-술폰아미드 (13.16의 경우); 2-요오도벤젠술폰아미드 (13.17의 경우); 1-요오도-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠 (13.18의 경우); 3-요오도프탈산 (13.19의 경우, 단계 C에 포함된 요오도에탄 및 디이소프로필아민); 4-요오도-2-메틸아세트아닐리드 (13.20의 경우); 3,5-디클로로-2-요오도톨루엔 (13.21의 경우); 메틸 5-히드록시-2-요오도벤조에이트 (13.22의 경우); 2-요오도-5-메틸벤즈아미드 (13.23의 경우);5-히드록시-2-요오도벤조산 (13.24의 경우 단계 C에 포함된 요오도에탄 및 디이소프로필아민); 1-요오도-4-니트로벤젠 (13.25의 경우); N¹-(2,4-디플루오로페닐)-2-요오도벤즈아미드 (13.26의 경우); 3,5-디클로로-1-요오도벤젠 (13.27); 3-요오도페놀 (13.28의 경우); 3-브로모-5-요오도벤조산 (13.29의 경우); 3-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (13.30의 경우); 1-요오도-2-니트로벤젠 (13.31의 경우); 2-요오도비페닐 (13.32의 경우); 2-요오도벤조산 (13.33의 경우, 단계 C에 포함된 요오도에탄 및 디이소프로필아민); 1-브로모-4-요오도벤젠 (13.34의 경우); 3'-브로모프로피오페논 (13.35의 경우); 3-브로모-4-메톡시벤조니트릴 (13.36의 경우); 1-에틸-2-요오도벤젠 (13.37의 경우); 2-브로모-3-니트로톨루엔 (13.38의 경우); 4-요오도아세트아닐리드 (13.39의 경우); 2,3,4,5-테트라메틸요오도벤젠 (13.40의 경우); 3-브로모비페닐 (13.41의 경우); 4-클로로-2-요오도벤젠술폰아미드 (13.42의 경우); N¹-(4-요오도페닐)-2-테트라히드로-1H-피롤-1-일 아세트아미드 (13.43의 경우); 3,4-디메틸요오도벤젠 (13.44의 경우); 2,4-디니트로요오도벤젠 (13.45의 경우); 3-요오도벤질아민 (13.46의 경우); 2-플루오로-4-요오도아닐린 (13.47의 경우); 3-요오도벤질 알콜 (13.48의 경우); 2-브로모-1-요오도벤젠 (13.49의 경우); 2-브로모페네틸 알콜 (13.50의 경우); 4-요오도벤즈아미드 (13.51의 경우); 4-브로모벤조니트릴 (13.52의 경우); 3-브로모벤조니트릴 (13.53의 경우); 2-브로모벤조니트릴 (13.54의 경우); 4-브로모-2-니트로아닐린 (13.55의 경우); 2-요오도이소프로필벤젠 (13.56의 경우); 6-아미노-2-클로로-3-브로모피리딘 (실온에서 2시간 동안 6-아미노-2-클로로벤젠 (1 mmol)을 아세트산 (4 mL) 중 브롬 (1 mmol)과 반응시켜 유도함. 이후에 증발 및 크로마토그래피에 의해 6-아미노-2-클로로-3-브로모피리딘을 제공함) (13.57의 경우); 3-브로모-4-메틸티오펜 (13.58의 경우); 2-브로모-4-클로로아닐린 (13.59의 경우); 1-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린 (13.60의 경우); 2-브로모-4-시아노아니솔 (13.61의 경우); 2-브로모-4-니트로톨루엔 (13.62의 경우); 3-니트로-5-플루오로-1-요오도벤젠 (13.63의 경우); 2-요오도-4-카르보메톡시아닐린 (13.64의 경우); 2-브로모-4-니트로아니솔 (13.65의 경우); 2-클로로-1-요오도-5-트리플루오로메틸벤젠 (13.66의 경우) 및 1-브로모-2,5-비스-(트리플루오로메틸)벤젠 (13.67의 경우).

<실시예 14>

5-(4-플루오로페닐)-2-푸란포스폰산 (화합물 번호 14.01)의 제조.

THF 2 mL 중 디에틸 2-푸란포스포네이트 (실시예 13의 단계 A에서와 같이 제조됨)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, -78 ℃에서 20분에 걸쳐 THF 2 mL 중 리튬 이소프로필시클로헥실아미드 (LICA) (1 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하고, -78 ℃에서 20분에 걸쳐 THF 1 mL 중 요오드 (1 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 황색 오일로서 디에틸 5-요오도-2-푸란포스포네이트를 얻었다.

2) DMF 6 mL 중 디에틸 5-요오도-2-푸란포스포네이트 (1 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (4 mmol) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) (0.05 mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 오일로서 디에틸 5-(4-플루오로페닐)-2-푸란포스포네이트를 얻었다.

이 물질에 실시예 13, 단계 D를 적용하여 백색 고체로서 표제 화합물 (번호 14.01)을 얻었다. HPLC R_t= 5.09분; 음이온 전자분무 MS M-1 실측치: 241.

이 방법에서 2,4-디클로로페닐보론산을 대용하여 화합물 번호 14.02를 얻었다. 이 방법에서 3-아미노-5-카르보메톡시페닐보론산을 대용하여 화합물 번호 14.03을 얻었다.

<실시예 15>

5-(4-브로모-3-아미노페닐)-2-푸란포스폰산 (화합물 번호 15.01)의 제조.

실시예 14의 단계 B에 기재된 바와 같이 3-아미노페닐보론산 하이드로클로라이드를 디에틸 5-요오도-2-푸란포스포네이트와 반응시켜 오일로서 디에틸 5-(3-아미노페닐)-2-푸란포스포네이트를 얻었다.

CCl₄30 mL 중 디에틸 5-(3-아미노페닐)-2-푸란포스포네이트 (1 mmol), NBS (0.9 mmol) 및 AIBN (0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 오일로서 디에틸 5-(4-브로모-3-아미노페닐)-2-푸란포스포네이트를 얻었다.

이 물질에 실시예 13, 단계 D를 적용하여 백색 고체로서 표제 화합물 (화합물 번호 15.01)을 얻었다. HPLC R_t= 4.72분; 음이온 전자분무 MS M-1 실측치:316/318.

<생물학적 실시예>

하기 실시예들은 1) 당뇨병에 걸린 세포 및 동물 모델에서 FBPase 및 글루코스신합성을 억제하거나, 또는 2) 당뇨병에 걸린 세포 또는 동물 모델에서 인슐린 감작성을 증강시키거나, 또는 3) 약물 중 하나가 단독일 때와 비교하여 FBPase 억제제 및 인슐린 분비촉진제의 조합일 때 우수한 약리학적 활성을 나타내는 화합물을 확인하는 데 유용할 수 있다.

하기 화합물 A-K는 하기의 임의의 생물학적 실시예들에 사용된다.

<화합물 A>

<화합물 B>

<화합물 C>

<화합물 D>

<화합물 E>

<화합물 F>

<화합물 G>

<화합물 H>

<화합물 I>

<화합물 J>

<화합물 K>

화학물 F는 실시예 5.6에서 제조되고, 화합물 G는 실시예 3.26에서 제조되고, 화합물 H는 실시예 3.69에서 제조되며, 화합물 I는 실시예 3.58에서 제조되고, 화합물 J는 실시예 11.6에서 제조되고, 화합물 K는 실시예 11.2에서 제조된다.

<실시예 A>

인간 간 FBPase의 억제

인간 간 FBPase-코딩 플라스미드로 형질전환된 대장균 균주 BL21을 이아이-마그라비 박사 (Dr. m.R. EI-Maghrabi at State University of New York at Stony Brook)로부터 얻었다. 문헌 (M. Gidh-Jain et al., J. Biol Chem. 269, 27732-27738 (1994))에 기재된 바와 같이 대장균 배양물 10 리터로부터 hlFBPase를 전형적으로 정제하였다. 커플링 효소로서 포스포글루코스 이소머라제 및 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나제를 이용하여 NADP 및 페나진 메토술페이트 (PMS)를 통하여 생성물 (프럭토스 6-포스페이트)의 형성을 디메틸티아졸디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 환원에 커플링하는 반응에서 효소의 활성을 분광광도계로 측정하였다. 반응 혼합물 (200 μl)은 96-웰 마이크로 플레이트에서 만들어졌고, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, 0.2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0.6 mM PMS, 1 유닛/ml 포스포글루코스 이소머라제, 2 유닛/ml 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나제 및 0.150 mM 기질 (프럭토스 1,6-비스포스페이트)로 구성되어 있다. 억제제 농도는 0.01 μM부터 10 μM까지 다양하다. 순수한 hlFBPase 0.002 유닛을 첨가하여 반응을 개시하고 590 nm (Molecular Devices Plate Reader) (37 ℃)에서 7 분 동안 관찰하였다.

인간 간 FBPase에 대한 선별 화합물의 효능을 하기 표에 나타내었다.

화합물	IC50, μM
AMP	1.3
E	0.055
D	1.0
B	5.0
C	30
F	0.12
G	0.015
H	0.025
I	0.018

<실시예 B>

래트 간 및 마우스 간 FBPase의 억제

래트 간 FBPase-코딩 플라스미드로 형질전환된 대장균 균주 BL21을 이아이-마그라비 박사 (Dr. m.R. EI-Maghrabi at State University of New York at Stony Brook)로부터 얻고, 문헌 (EI-Maghrabi, M.R., and Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176: 137-144)에 기재된 바와 같이 정제하였다. 마우스 간 FBPase를 1 mM EGTA 및 10％ 글리세롤을 함유하는 100 mM Tris-HCl 완충액 중에 새롭게 단리된 마우스 간을 균질화시켜 얻었다. 균질물을 원심분리하여 맑게 하고, 45-75％ 황산암모늄 분획을 제조하였다. 이 분획을 균질화 완충액에 재용해시키고, 동일하게 용출된 PD-10 겔 여과 컬럼 (바이오라드 (Biorad)) 상에서 탈염시켰다. 부분적으로 정제된 상기 분획을 효소 분석에 사용하였다. 래트 간 및 마우스 간 FBPase 모두를 실시예 A의 인간 간 FBPase에서 기술된 바와 같이 분석하였다. 일반적으로, 높은 IC₅₀값이 반영될 때, 래트 및 마우스 간 효소는 인간 간 효소보다 시험 화합물에 의한 억제에 덜 민감하였다.

하기 표는 실시예에서 제조된 여러 화합물에 대한 IC₅₀값을 나타낸다.

화합물	IC₅₀래트 간 (μM)	IC₅₀마우스 간 (μM)
AMP	25	15
B	140	33
D	1.25	55
C	>100	>100
E	0.4	1.1
F	2.0
G	0.25
H	0.175
I	0.05

<실시예 C>

래트 간세포에서 글루코스신합성의 억제

그로엔 (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoorn, R. C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93)에 의해 변형된 방법 (Berry, M.N., Friend, D.S., 1969, J. Cell. Biol., 43, 506-520)에 따라 먹이를 준 스프라그-다우리 래트 (250-300 g)로부터 간세포를 얻었다. 10 mM 락테이트, 1 mM 피루베이트, 1 mg/ml BSA 및 0 내지 500 μM 농도의 시험 화합물을 함유하는 크렙스-중탄산염 완충액 1 ml에서 간세포 (75 mg의 습윤 중량/ml)를 인큐베이션하였다. 빠르게 진탕하는 수조 (37 ℃)에 잠겨 있는 밀폐된 50-ml 팔콘 튜브에서 95％ 산소, 5％ 이산화탄소 대기 하에 인큐베이션을 수행하였다. 1 시간 후, 분취액 (0.25 ml)을 따서 에펜도르프 튜브에 옮긴 후 원심분리하였다. 그 다음으로, 제조자의 지시에 따라 시그마 글루코스 옥시다제 키트를 이용하여 글루코스 내용물에 대해 50 ㎕의 상등액을 분석하였다.

화합물	IC₅₀(μM)
화합물 A	50
화합물 D	4.5
화합물 E	2.5
화합물 C	>100
화합물 F	15
화합물 G	10
화합물 H	2.5
화합물 I	2.0
화합물 J	2.0
화합물 K	2.1

래트 간의 FBPase는 인간 간에서보다 AMP에 덜 민감하다. IC₅₀값은 결과적으로 인간 간세포에서 예상되는 것보다 래트 간세포에서 높았다.

화합물들이 간세포에 의해 포스포릴화되고, 이로인해 FBPase 억제제가 되기 때문에, 실시예 C 및 D에서 기술된 바와 같이 간세포에 대하여 화학식 I의 화합물을 스크리닝하는 것이 특히 유리하다.

<실시예 D>

FBPase 억제제로 처리된 래트 간세포에서 글루코스 생성 억제 및 프럭토스 1,6-비스포스페이트 축적

실시예 C에 기재된 바와 같이 래트 간세포를 단리하고 배양하였다. 실시예 C에 기재된 바와 같이 글루코스 내용물에 대해 세포 추출물을 분석하고, 프럭토스 1,6-비스포스페이트에 대해서도 분석하였다. 글리세롤 3-포스페이트의 효소적 전환을 NADH의 산화에 커플링시킴으로써 프럭토스 1,6-비스포스페이트를 분광광도계로 측정하고, 이를 340 nm에서 관찰하였다. 반응 혼합물 (1 ml)은 200 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.3 mM NADH, 2 유닛/ml 글리세롤 3-포스페이트 디히드로게나제, 2 유닛/ml 트리세포스페이트 이소머라제 및 50 내지 100 ㎕의 세포 추출물로 구성되어 있다. 37 ℃에서 30 분 동안 예비인큐베이션한 후, 1 유닛/ml의 알도라제를 첨가하고 안정한 값을 얻을 때까지 흡광도의 변화를 측정하였다. 이 반응에서 세포 추출물에 존재하는 프럭토스 1,6-비스포스페이트 1 몰 당 2 몰의 NADH가 산화되었다.

화합물 A 및 화합물 E는 각각 50과 2.5 μM의 IC₅₀값으로 용량-의존성 방법으로 글루코스 생성을 억제하였다. FBPAse의 억제와 양립시킬 때, 세포내 프럭토스 1,6-비스포스페이트의 용량-의존성 축척이 두 화합물 모두에서 관찰되었다.

<실시예 E>

정상의 절식한 래트에 화합물 A를 경구 투여 후 간 및 혈장 약물 대사 수치, 혈액내 글루코스 및 간의 프럭토스 1,6-비스포스페타제 수치 분석

화합물 A를 자유롭게 먹이를 준 스프라그 다우리 래트 (250-300 g)에 경구 섭식으로 투여하였다. 화합물을 카르복시메틸셀룰로오스 중 현탁액으로 제조하고, 250 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 간 대사 물질을 측정하기 위하여, 래트를 약물 투여 후 24 시간 경과시 연속해서 사망시켰다. 간을 동결-클램핑하고, 과염소산 중에서 균질화시키고, 중성화시킨 후 음이온 교환 HPLC로 화합물 B에 대해 분석하였다.

혈장 대사 물질을 측정하기 위하여, 래트에 경구 투여 전에 경정맥 카테터를 장치하였다. 약물 투여 후 8 시간이 경과한 시점에서 적절한 때에 카테터를 통하여 혈액 샘플을 중단하였다. 혈액 샘플로부터 원심분리하여 혈장을 제조하고, 60％까지 메탄올을 첨가하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 화합물 A 대사 물질을 탈단백질시킨 혈장 샘플 중 역상 HPLC로 정량하였다. C18 컬럼 (1.4 cm ×250 mm)을 10 mM 인산나트륨, pH 5.5로 평형을 맞추고, 이 완충액으로부터 아세토니트릴까지 구배로 용출시켰다. 254 nm에서 검출하였다.

혈액내 글루코스 및 간의 프럭토스 1,6-비스포스페이트 수치에 대한 화합물 A의 효과를 18 시간 동안 절식시킨 스프라그 다우리 래트 (250-300 g)에서 측정하였다. 상기 기재된 바와 같이 동물에 투여하였다. 약물 투여 후 적절한 때에, 래트를 할로탄으로 마취시키고, 후부 정맥으로부터 혈액 샘플 (2 mL) 뿐 아니라 간 생검 (약 1 g)을 채취하였다. 헤파린 처리된 주사기 및 바늘을 혈액 채취에 사용하였다. 간 샘플을 얼음으로 냉각된 10％ 과염소산 (3 mL)에서 즉시 균질화시키고, 원심분리하여, 상등액을 1/3 부피의 3 M KOH/3 M KH₂CO₃로 중화시켰다. 원심분리 및 여과 후, 실시예 C에서 단리된 간세포에 대해 기재된 바와 같이 프럭토스 1,6-비스포스페이트 내용물에 대하여 중화된 추출물을 분석하였다. 헤모큐 (Hemocue) 분석기 (미국 캘리포니아주 미션 비에조 소재 헤모큐 인크사; Hemocue Inc, Mission Viejo, CA)로 혈액내 글루코스를 분석하였다.

간 대사 물질의 분석은 화합물 B의 간내 수치가 1 시간 이내에 3 μmol/g 조직으로 화합물 A가 화합물 B로 효과적으로 전환되었음을 나타내었다. 수치는 시간을 경과하여 서서히 감소하였지만, 화합물 B는 최종 24 시 시점까지 관찰가능하였다. 혈장내에서 화합물 A가 아니라 5-브로모-1-βD-리보푸라노실-이미다졸-카르복스아미드가 검출가능하며, 이는 화합물 A가 빠르게 세 지점 모두에서 탈아세틸화되었음을 나타낸다.

화합물 A의 250 mg/kg 단일 투여는 약 8 시간 동안 현저하게 혈액내 글루코스를 저하시키고, 이 시점에서 처리된 동물에서의 수치를 비히클-처리된 대조군에서 보다 복구되게 하였다. 약물 치료는 간의 프럭토스 1,6-비스포스페이트 수치를 상승시켰다. 이러한 글루코스신합성 중간체를 상승시키는 시간은 글루코스를 저하시키는 시간과 상관관계가 있었다. 피크 상승이 최대 글루코스 저하치 근방에서 관찰되었고, 혈액내 글루코스 수치가 복구되었을 때, 프럭토스 1,6-비스포스페이트 수치가 서서히 정상으로 되돌아 왔다. 후자의 관찰을 프럭토스 1,6-비스포스페이트의 수치에서 화합물 A에 의한 글루코스신합성의 억제와 양립시켰다.

<실시예 F>

정상의 절식한 래트에 화합물 D, E, F 및 G를 복강내 투여한 후 간 및 혈장의 약물 수치 분석

스프라그-다우리 래트 (250-300 g)를 18 시간 동안 절식시킨 후, 생리수 또는 FBPase 억제제를 복강내 투여하였다. 약물 투여에 사용된 비히클은 10 mM 중탄산염이었다. 주사 한 시간 후, 래트를 할로탄으로 마취시키고, 간 및 혈액 샘플을 채취하여, 실시예 E에서 기재된 바와 같이 진행시켰다. HPLC로 FBPase 억제제 내용물에 대하여 중화된 간 추출물을 분석하였다. 역상 YMC ODS AQ 컬럼 (250 ×4.6 cm)을 사용하였고, pH 5.5의 10 mM 인산나트륨으로부터 75％ 아세토니트릴까지 구배로 용출시켰다. 흡광도를 310 nm에서 관찰하였다. 실시예 C에 기재된 바와 같이 혈액 샘플로 글루코스를 측정하였다. 원심분리하여 혈장을 제조하고, 60 (v/v)％까지 메탄올을 첨가하여 추출하였다. 메탄올 추출물을 원심분리하여 맑게 하고, 여과한 후 상기 기재된 바와 같이 HPLC로 분석하였다.

실시예에서 제조된 선별 화합물에 대한 결과를 하기 표에 나타내었다.

화합물	글루코스 저하 (％)	혈장 농도 (μM)	간 농도 (nmol/g)
D	31	8.8	27.2
E	44.4	79.2	38.4
F	51	18	35
G	73	56.1

<실시예 G>

화합물 G, H, I 및 J의 경구 생체이용률 측정 및 화합물 G 및 J의 경구 글루코스 저하 활성

프로드럭 및 모 화합물의 경구 생체이용률을 래트에서 요 분비 방법에 의해 측정하였다. 프로드럭을 10％ 에탄올/90％ 폴리에틸렌 글리콜 (MW 400) 중에 용해시키고, 6-시간 절식한 스프라그 다우리 래트 (220-240 g)에게 모 화합물의 등가물을 10 내지 40 mg/kg의 투여량으로 경구 섭식으로 투여하였다. 모 화합물을 통상적으로 탈이온수 중에 용해시키고, 수산화나트륨으로 중화시키고, 이어서 경구로10 내지 40 mg/kg 또는 정맥내로 약 10 mg/kg으로 투여하였다.

이후, 래트를 대사 케이지에 넣고, 24시간 동안 채뇨하였다. 요중으로 분비된 모 화합물의 양을 실시예 F에 기재된 바와 같이 HPLC 분석으로 측정하였다. 실시예 F에 기재된 바와 같이 분석을 수행하였다. 프로드럭의 경우, 경구로 투여된 프로드럭로부터 생성된 모 화합물의 요중 회수율을, 상응하는 모 화합물의 정맥내 투여 이후에 요중 회수율과 비교하여 경구 생체이용률 (％)을 평가하였다. 모 화합물의 경우, 경구로 투여된 경우 모 화합물의 요중 회수율을 정맥내로 투여된 경우의 회수율과 비교하여 경구 생체이용률 (％)을 평가하였다.

선택된 프로드럭 및 모 화합물의 경구 생체이용률 (％)은 하기에 나타나 있다.

화합물	경구 생체이용률 (％)
G	18
H	4
I	5
J	21

화합물 J의 경구 효능을 밤새 절식한 스프라그 다우리 래트에서 평가하였다. 화합물 G 또는 J를 경구 섭식에 의해 0.1％ 카르복시메틸셀룰로스 중 현탁액으로 0, 10, 또는 30 mg/kg으로 투여하였다. 약물 투여로부터 1.5시간 또는 4시간 후에, 혈액 샘플을 미부 정맥에서 취하여, 자동화 글루코스 분석기 (HemoCue, HemoCue Inc, Mission Viejo, CA)로 혈중 글루코스에 대하여 분석하였다. 결과는 다음과 같았다:

글루코스 저하 (％)
투여량, mg/kg	화합물 G (4시간)	화합물 J (1.5시간)
0	0	0
10	48	66％
30	> 70	85％

<실시예 H>

췌장 섬 (islet)으로부터의 인슐린 방출 (인슐린 분비촉진제)

정상 또는 당뇨병 래트, 또는 정상 또는 당뇨병 마우스로부터의 췌장 섬을 콜라게나제 분해에 의해 단리하였다. 섬을 얻은 후에 직접 이용하거나, 5.5 mM 글루코스 및 10％ 송아지 혈청을 포함하는 변형된 RPMI 1640 배지중에서 배양하였다. 시험 화합물을 0 내지 100 마이크로몰 범위의 농도로 세포 배지에 첨가하였다. 마이크로 관류 시스템 [(Bergsten P and Hellman B Diabetes 42: 670-674 (1993)]을 이용하여 새로운 단일한 섬으로부터 또는 문헌 (Frodin et al. J. Biol. Chem. 270: 7882-7889 (1995))에 기재된 바와 같이 배양된 섬으로부터 인슐린 분비를 측정하였다. 예를 들어, 경우에 따라 표준물로서 래트 또는 마우스 인슐린과 함께 아머렉스 (Amerlex) 자기 분리 방법 (Amersham Life Science)을 이용하여 방사면역분석법에 의해 인슐린을 측정하였다. 본 발명에 사용되는 바람직한 인슐린 분비촉진제는 10 마이크로몰 미만, 바람직하게는 1 마이크로몰 미만의 농도에서 생리학적 글루코스 수준의 존재하에 인슐린 분비를 20％ 이상, 바람직하게는 100％를 초과하여 증가시킨다.

<실시예 I>

절식한 래트에서 글루코스 저하 (인슐린 분비촉진제)

성체 스프라그 다우리 또는 비스타 (Wistar) 래트 (200 - 220 g)에게 임의로 래트 표준식을 먹이고, 12/12시간 명/암 주기 (오전 7시부터 오후 7시까지 명 주기)하에 두었다. 일반적으로 오전 8시에 시작하여 수행되는 연구 시작 이전 24시간 동안 음식물을 주지 않았다. 화합물을 메틸셀룰로스 또는 다른 비히클중에 현탁시키고, 경구 섭식으로 투여하였다. 약물 투여시 및 이후 매시간 간격으로 의식이 있는 동물의 미부 정맥에 상처를 내어 혈액 샘플을 얻었다. 표준 수동 또는 자동 방법을 이용하여 혈중 글루코스를 분석하였다. 4시간 이내에 관찰된 최대 혈중 글루코스 감소 (％)는 화합물의 혈중 글루코스 저하 활성의 측정치이다. 활성 화합물에 대하여 ED₅₀값을 계산하고, 이를 화합물의 최대 효과의 절반을 유도하는 투여량으로 정의하였다. 스튜던트 (Student's) t-테스트를 이용하여 통계적 유의성을 평가하였다. 본 발명에 사용된 바람직한 인슐린 분비촉진제는 30 mg/kg 미만 (바람직하게는 5 mg/kg 미만)의 ED₅₀을 가지며, 이 ED₅₀투여량에서 혈중 글루코스를 10％ 넘게 저하시킨다.

전형적인 테스트 결과는 하기에 나타나 있다 (Grell W et al. J. Med. Chem. 41: 5219-5246 (1998)):

	투여량	글루코스 저하, ％	ED₅₀, mg/kg
글리벤클라미드	0.3	-25	0.255 (2h)
글리메피리드	0.1	-18	0.182 (2h)
레파글리니드	0.01	-21	0.01 (2h)

<실시예 J>

절식한 래트의 정맥내 글루코스 내성 (인슐린 분비촉진제)

성체 스프라그 다우리 또는 비스타 (Wistar) 래트 (200 - 220 g)에게 임의로 래트 표준식을 먹이고, 12/12시간 명/암 주기 (오전 7시부터 오후 7시까지 명 주기)하에 두었다. 일반적으로 오전 8시에 시작하여 수행되는 연구 시작 이전 24시간 동안 음식물을 주지 않았다. 래트를 복강내 소듐 펜토바비탈 (60 mg/kg)로 마취시키고, 필요에 따라 추가 투여 (15 mg/kg)하여 마취를 유지하였다. 캐뉼라를, 약물 투여를 위해 우측 경정맥내에 도입하고, 혈액 샘플의 회수를 위해 좌측 경동맥내로 도입하였다. 래트에게 시험 화합물 (0 - 100 mg/kg)의 존재 또는 부재하에 글루코스의 정맥내 볼루스 (20％ w/v 용액 중 0.5 g/kg)를 투여하였다. 혈액 샘플을 글루코스/화합물의 투여 직전 및 이로부터 2, 5, 10, 20, 30, 40 및 60분 후에 취하였다. 표준 수동 또는 자동 방법에 의해 혈중 글루코스를 측정하였다. 본 발명에 사용된 바람직한 인슐린 분비촉진제는 혈중 글루코스 대 시간의 AUC를 5％ 넘게 감소시켰다.

<실시예 K>

주커 (Zucker) 당뇨병 지방과다성 래트의 경구 글루코스 내성 (인슐린 분비촉진제)

주커 당뇨병 지방과다성 래트 (생후 9.5주 됨)를 오전 8시 시작 이전에 6시간 동안 금식시켰다. 글루코스 (1 g/kg) 및 시험 화합물 (0.01 - 100 mg/kg)을 경구 섭식에 의해 동시에 투여하였다. 대조군 동물에는 글루코스만을 투여하였다. 글루코스/시험 화합물 투여 직후 및 이후 6시간 동안 매시간 간격으로 미부 정맥에상처를 내어 혈액 샘플을 얻었다. 표준 수동 또는 자동화 분석에 의해 혈중 글루코스를 분석하였다. 혈장을 샘플로부터 제조하고, 인슐린에 대하여 분석하였다. 예를 들어, 표준물로서 래트 인슐린으로 아머렉스 자기 분리 방법 (Amersham Life Science)을 이용하여 방사성면역분석법에 의해 인슐린을 측정하였다. 활성 화합물은 글루코스 대 시간의 AUC를 감소시켰으며, 혈장 인슐린 수준을 일시적으로 증가시켰다. 본 발명에 사용된 바람직한 인슐린 분비촉진제는 글루코스 대 시간의 AUC를 5％ 넘게 (바람직하게는 10％ 넘게) 감소시켰으며, 인슐린 수준을 20％ 넘게 (바람직하게는 50％ 넘게) 상승시켰다.

<실시예 L>

래트의 인슐린 분비 (인슐린 분비촉진제)

성체 스프라그 다우리 또는 비스타 (Wistar) 래트 (200 - 220 g)에게 임의로 래트 표준식을 먹이고, 12/12시간 명/암 주기 (오전 7시부터 오후 7시까지 명 주기)하에 두었다. 일반적으로 오전 8시에 시작하여 수행되는 연구 시작 이전 24시간 동안 음식물을 주지 않았다. 래트를 복강내 소듐 펜토바비탈 (60 mg/kg)로 마취시키고, 필요에 따라 추가 투여 (15 mg/kg)하여 마취를 유지하였다. 캐뉼라를, 약물 투여를 위해 우측 경정맥내에 도입하고, 혈액 샘플의 회수를 위해 좌측 경동맥내로 도입하였다. 주사기 펌프를 이용하여 10％ (w/v) 글루코스 용액을 변동적으로 정맥내 주입하여 동맥내 혈중 글루코스 농도를 6 mM로 유지하였다. 혈중 글루코스가 안정화되었을 때 약물 (0 - 100 mg/kg) 또는 비히클을 정맥내 투여하고, 그로부터 2, 5, 10, 20, 30, 40 및 60분 후에 혈액 샘플을 취하였다. 예를 들어,표준물로서 래트 인슐린과 함께 아머렉스 자기 분리 방법 (Amersham Life Science)을 이용하여 방사성면역분석법에 의해 혈장 인슐린을 측정하였다. 인슐린 반응은 0 내지 10 (제1 기), 10 내지 60 (제2 기), 및 0 내지 60 (전체)에서 동맥 혈장 인슐린 농도에 대한 기준을 초과하는 증가된 면적으로 계산하였다. 본 발명에 사용된 바람직한 인슐린 분비촉진제는 제1 또는 제2 기, 또는 전체 인슐린 농도를 10％ 넘게, 바람직하게는 50％ 넘게 상승시킨다.

<실시예 M>

마우스 췌장 베타-세포에서 KATP-채널의 억제 (인슐린 분비촉진제)

콜라게나제 분해에 의해 마우스 베타-세포를 단리하고, 5.5 mM 글루코스 및 10％ 송아지 태아 혈청을 포함하는 변형된 RPMI 1640 배지중에 배양하였다. 세포의 인사이드-아웃 패치를 제조하고, 문헌 [Schwanstecher et al. Br. J. Pharmacol. 113: 903-911 (1999)]에 기재된 바와 같이 수행되는 마이크로플로우 시스템을 이용하여 패치-클램프 전기생리학적 평가를 수행하였다. 막 전위를 -50 mV에서 클램핑하고, KATP 채널을 통해 흐르는 내부막 전류를 측정하였다. 1 mM ATP로 관류하여 제로 (0) 전류 수준을 확립하였다. KATP 채널 활성을 각 연구에서 약물 투여 (0 내지 100 μM) 이전 및 이후의 조절 기간 (ADP 존재 및 약물 부재) 동안의 채널 활성으로 정규화하였다. 본 발명에 사용되는 바람직한 인슐린 분비촉진제는 칼륨 채널 활성을 IC₅₀10 마이크로몰 미만, 바람직하게는 100 나노몰 미만으로 억제시킨다.

<실시예 N>

술포닐우레아 수용체 결합 (인슐린 분비촉진제)

술포닐우레아 수용체, SUR1을 클로닝하고, 문헌 [Aguilar-Bryan et al. Science 268: 423-426 (1995)]에 기재된 바와 같이 Cos-7 세포를 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 60 내지 72시간 후에 세포로부터 막을 준비하였다. SUR1에 대한 결합을 측정하기 위해, 재현탁된 막을 일정 농도의 [3H] 글리벤클라미드 (또는 다른 적합한 표준물) 및 다양한 농도의 시험 물질의 존재하에 인큐베이션하였다. 비-특이적 결합은 100 nM 비표지된 표준물에 의해 정의된다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션을 수행하고, 왓맨 (Whatman) GF/B 필터를 통해 분획을 빠르게 여과하여 종결시켰다. 필터를 세척하고, 액체 섬광계수법에 의해 3H 함량을 결정하였다. 수용체에 대한 결합을 수치 감소, 즉 표지된 표준물의 대체로 나타내었다. 본 발명에 사용되는 바람직한 인슐린 분비촉진제는 10 마이크로몰 미만, 바람직하게는 100 나노몰 미만의 K_d(해리 상수)를 갖는다.

<실시예 O>

디펩티딜 펩티다제 IV의 억제 (DPP-IV 억제제)

합성 기질로서 H-글리신-프롤린-7-아미노-4-메틸쿠마린을, 효소 공급원으로서 인간 혈장을 사용하여 문헌 (Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ Diabetes 47: 764-769 (1998))에 기재된 바와 같이 이 분석을 수행하였다. 바람직한 DPP-IV 억제제는 효소를 IC₅₀10 마이크로몰 미만, 바람직하게는 500 나노몰 미만으로 억제할것이다.

<실시예 P>

알파-글루코시다제 분석

각각 수크로스 및 말토스로부터 글루코스의 생산을 측정하여 성체 스프라그 다우리 래트의 소장 솔변연 (brush broader) 막으로부터 얻어진 수크라제 및 말타제를 분석하였다 (Samulitis BK, Goda T, Lee SM, Koldovsky O, Drugs Exp Clin Res 13: 517-24 (1987)). 생성된 글루코스를 시판되는 분석 키트 (글루코스 옥시다제 방법, Sigma Chemical Co.)를 사용하여 정량하였다. 바람직한 알파-글루코시다제 억제제는 효소 활성을 IC₅₀1 nM 내지 10 μM로 억제한다. 보다 바람직하게는 IC₅₀이 1 nM 내지 1 μM이다.

<실시예 Q>

글리코겐 포스포릴라제 분석

인간 간으로부터 준비된 글리코겐 포스포릴라제를, 0.5 mM 글루코스 1-포스페이트 및 1 mg/mL 글리코겐을 포함하는 완충된 반응 혼합물에서 글루코스 1-포스페이트의 방출에 의해 글리코겐 합성 방향으로 분석하였다. 암모늄 몰리브데이트 및 말라키트 그린 (malachite green)을 포함하는 염산을 가하여 포스페이트를 측정하였다. 흡광도를 620 nm에서 측정하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 첨가하였다 (Martin WH, Hoover DJ, Armento SJ et al PNAS 95: 1776-1781 (1998)). 바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀을 갖는다. 보다 바람직하게는 IC₅₀은 1 nM 내지 1 μM이다.

<실시예 R>

글루코스 6-포스파타제 억제제의 분석

글루코스 6-포스페이트로부터 포스페이트의 방출을 모니터링하여 글루코스 6-포스파타제 활성을 측정하였다. 절식한 래트로부터 얻어진 마이크로좀을 실온에서 1 mM 글루코스 6-포스페이트를 포함하는 완충액 중에서 배양하였다. 방출된 포스페이트는 암모늄 몰리브데이트 및 말라키트 그린을 포함하는 염산을 가하여 측정하였다. 생성된 용액의 흡광도를 620 nm에서 측정하였다. 시험 화합물을 DMSO에 첨가한 다음, 효소를 가하였다 (Parker JC, van Volkenburg A, Levy CB et al, Diabetes 47: 1630-1636 (1998)). 바람직한 글루코스 6-포스파타제 억제제는 0.1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀을 갖는다. 보다 바람직하게는 IC₅₀은 0.1 nM 내지 300 nM이다.

<실시예 S>

글루카곤 길항제 분석

클로닝된 인간 수용체를 발현시키는 베이비 햄스터 신장 세포의 원형질막 시료로부터 요오드화된 글루카곤의 대체를 측정하여 글루카곤 길항제 활성을 평가하였다 (Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, Carr RD, J. Med. Chem. 41: 5150-5157 (1998)). 필터 마이크로타이터 플레이트에서 분석을 수행하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 일정량의 글루카곤 트레이서 (tracer) 및 완충제를 각 웰에 가하였다. 다량의 비표지된 리간드의 존재하에 비-특이적 결합을 평가하였다. 진공 여과에 의해 결합 및 비결합된 트레이서를 분리하였다. 플레이트를 세척하고, 감마 계수기로 필터를 계수하였다. 계수값에서 비-특이적 결합값을 감산하였다. 결합 상수를 결정하기 위해, 스캐처드 (Scatchard) 포화 그래프를 생성하고, 표준 방법으로 분석하였다. 표지된 글루카곤 트레이서를 필터로부터 대체하는 화합물의 능력으로서 길항성을 측정하였다. 바람직한 길항제는 0.1 nM 내지 100 μM의 IC₅₀을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 IC₅₀0.1 nM 내지 1 μM로 결합을 억제한다.

<실시예 T>

아밀린 아고니스트 분석

막을 래트 전뇌기저부의 중격측핵 및 주변 영역으로부터 준비하였다. 막 시료로부터 요오드화된 인간 아밀린의 대체를 측정하여 아밀린 아고니스트 활성을 평가하였다. 필터 마이크로타이터 플레이트로 분석을 수행하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 일정량의 아밀린 트레이서 및 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 비-특이적 결합을 다량의 비표지된 리간드의 존재하에 평가하였다. 결합 및 비결합된 트레이서를 진공 여과에 의해 분리하였다. 플레이트를 세척하고, 감마 계수기로 필터를 계수하였다. 계수값에서 비-특이적 결합값을 감산하였다. 결합 상수를 결정하기 위해, 스캐처드 포화 그래프를 생성하고, 표준 방법으로 분석하였다. 바람직한 아고니스트는 0.001 nM 내지 1 μM의 Ki를 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 Ki 0.001 nM 내지 10 nM로 결합을 억제한다.

<실시예 U>

지방산 산화 억제제 분석

베리 (Berry) 및 프린드 (Friend)의 콜라게나제 분해 방법에 의해 절식한 래트로부터 단리된 간세포를 준비하였다. 어떤 농도 범위의 억제제의 존재 및 부재하에 크렙스 (Krebs) 중탄산 완충액에서 세포를 인큐베이션하였다.¹⁴C-표지된 팔미테이트 (0.05 Ci/mol, 0.5 mM 최종 농도, 알부민에 결합됨)를 가하여 반응을 개시하였다. 인큐베이션 10분 후에, 과염소산으로 반응을 중지시키고, 산화 생성물을 추출하였다 (Guzman M, Geelen MJH, Biochem J, 287,487-492 (1992)). 총 산화 생성물을 산-용해성 생성물 (케톤 바디) 및 방출된 CO₂의 합으로 계산하였다. 바람직한 지방산 산화 억제제는 IC₅₀10 nM 내지 300 μM로 지방산 산화를 차단한다. 보다 바람직하게는 IC₅₀이 10 nM 내지 30 μM이다.

<실시예 V>

db/db 마우스에서의 글루코스 저하 (FBPase 억제제)

널리 이용되는 NIDDM 모델인 수컷 db/db 마우스로 생후 8주된 것을 잭슨 랩스 (Jackson Labs (Bar Harbor, Maine))로부터 구입하였다. 마우스를 표준 비바륨 (vivarium) 조건 (25 ℃, 12시간/12시간의 명/암 주기)하에 유지하고, 분말화된 푸리나 (Purina) 5008 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 10주째에, 혈중 글루코스 400 mg/dl 초과, 900 mg/dl 미만의 동물을 2가지 처리군 (n = 5 또는 6 / 군)으로 나누었다. 18일 동안 처리하였다. 헤모큐 (HemoCue) 글루코스 분석기 (HemoCueInc., Mission Viejo, CA)를 이용하여 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다. 군들 사이의 차이를 스튜던트 t-테스트로 평가하였다. 결과는 p < 0.05에서 유의한 것으로 생각된다.

하기 표에 나타나 있는 바와 같이, 마지막 처리일 (18일)에, 화합물 G 군의 혈중 글루코스 수준은 대조군의 것보다 상당히 더 낮았다:

처리	혈중 글루코스, mg/dl
처리	0일	18일
대조군	707 ±65	870 ±32
화합물 G	708 ±55	646 ±37
대조군에 대하여^*p < 0.05

<실시예 W>

ZDF 래트에서 글루코스 저하 (화합물 G 및 J)

주커 당뇨병 지방과다성 (ZDF) 래트는 이들 설치류에서 질병의 진행이 1983명의 인간 환자들에 대하여 기술된 것과 유사하기 때문에 인간 NIDDM을 위한 모델로서 널리 이용된다. 성숙 ZDF는 비만, 과혈당증, 인슐린 내성 및 촉진된 간의 글루코스 생산을 나타낼뿐만 아니라, NIDDM과 관련된 몇몇의 일반적인 거대- 및 미소-혈관 합병증을 유발한다 (Clark JB, Palmer CJ (1982) Diabetes 30: 126A Terrettaz J, Jeanrenaud B (1983) Endocrinology 112: 1346-1351).

(a) 화합물 G 프로토콜: 제네틱스 모델즈 인크 (Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana))사에서 생후 8주된 수컷 ZDF 래트를 구입하였다. 래트를 표준 비바륨 조건 (25 ℃, 12-시간 명, 12시간 암 주기)하에 유지하고, 분말화된푸리나 5008 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 11주째에, 혈중 글루코스가 500 mg/dl을 초과하는 동물을 선택하고, 2개의 처리군 (n = 8/군)으로 나누었다. 처리는 대조군 및 14일 동안 0.2％ 사료 혼합물로서 투여된 화합물 G였다. 헤모큐 (HemoCue) 글루코스 분석기 (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA)를 이용하여 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다. 군들 사이의 차이를 스튜던트 t-테스트로 평가하였다. 결과는 p < 0.05에서 유의한 것으로 생각된다.

(b) 화합물 J 프로토콜: 이 연구는 상기 화합물 G 섹션에 기술된 것과 정확하게 동일하게 수행하되, 두가지 사항을 변경하여, 즉 처리 기간을 21일로 하고, 화합물 J의 투여량을 0.4％로 하여 수행하였다.

(c) 결과:

14일 연구, 화합물 G (0.2％ 사료 혼합물)
처리	혈중 글루코스, mg/dl
처리	0일	14일
대조군	655 ±39	762 ±31
화합물 G	653 ±55	530 ±48^*
대조군에 대하여^*p < 0.05

21일 연구, 화합물 J (0.4％ 사료 혼합물)
처리	혈중 글루코스, mg/dl
처리	0일	21일
대조군	678 ±19	815 ±34
화합물 J	674 ±20	452 ±40^*
모든 군에 대하여^*p < 0.05

두 화합물 G 및 J는 ZDF 래트에서 혈당 조절을 상당히 향상시켰다. 결과는 FBPase 억제제가 임상적으로 NIDDM의 치료에 사용될 것임을 시사한다.

<실시예 X>

ZDF 래트에서 인슐린 분비촉진제 및 FBPase 억제제 (화합물 J)의 급성의 조합 처리

실험 프로토콜: 주커 당뇨병 지방과다성 래트 (생후 9.5주 됨)를 오전 8시에 시작하여 5시간 동안 금식시켰다. 이어서 통계적으로 유사한 혈중 글루코스 기저수준에 따라 동물을 4개의 처리군으로 나누었다. 시험 화합물을 경구 섭식으로 투여하였다. 처리는 하기에 나타낸 바와 같았다:

군	처리	투여량
1	염수	n/a
2	글리부리드	100 mg/kg
3	화합물 J	300 mg/kg
4	글리부리드 + 화합물 J	100 + 300 mg/kg

염수 및 약물 투여로부터 1시간 후에, 모든 동물에게 글루코스의 경구 볼루스 (1 g/kg) 형태로 자극용 식사를 제공하였다. 이어서 혈중 글루코스를 3시간 동안 일정한 시간 간격으로 모니터링하였다. 시험 화합물을 0.1％ 카르복시메틸셀룰로스 중 현탁액으로 제조하였다. 미부 정맥에 상처를 내어 혈액 샘플을 얻었다. 제조자의 지시에 따라 헤모큐 글루코스 분석기 (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA)를 이용하여 혈중 글루코스를 측정하였다. 결과는 모든 값에 대한 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

결과: 파일럿 (pilot) 연구에서, 글리부리드 및 화합물 J는 이 모델에서 각각 100 및 300 mg/kg의 투여량에서 최대 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 현 연구에서, 글리부리드 및 화합물 J는 경구 글루코스 투여에 의해 유도된 혈중 글루코스 수준의 상승을 억제하였으며, 화합물 J는 혈중 글루코스를 기저 수준 미만으로 낮추었다 (하기 도 1 참조). 약물 투여 후 처음 4시간 동안 혈중 글루코스에 대한 그래프 면적 (AUC)에서의 감소 증가에 의해 나타난 바와 같이, 조합 처리는 단일요법보다 더 효과가 있었다:

처리	AUC 글루코스, mg/dL^*h
대조군	1463 ±99
글리부리드	1324 ±132
화합물 J	1121 ±82
조합	895 ±74

조합 처리는 또한 화합물 J의 단일요법 군에서 관찰된 혈중 락테이트 수준의 증가를 감소시켰다 (0시간 시점에서 p = 0.01, 도 2).

이 연구는 인슐린 분비촉진제 및 FBPase 억제제의 조합 처리가 각 제제의 단독 처리에 비해 혈당 조절을 상당히 향상시킨다는 것을 암시한다. 혈당 조절의 향상은 NIDDM과 관련된 합병증의 발생을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 급성의 경우 조합 처리는 FBPase 억제제 요법과 관련된 부작용, 즉 혈중 락테이트 증가를 감소시켰다. 만성의 경우, 이러한 감소는 보다 분명하였다.

<도 1>

<도 2>

<실시예 Y>

ZDF 래트에서 인슐린 분비촉진제 및 FBPase 억제제의 만성의 조합 처리

제네틱스 모델즈 인크 (Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana))사에서 생후 7주된 수컷 ZDF 래트를 구입하였다. 래트를 표준 비바륨 조건 (25 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 분말화된 푸리나 5008 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 8주째에, 동물을 4개의 처리군 (n = 8/군)으로 나누었다. 처리는 대조군, 화합물 J, 글리부리드, 및 화합물 J와 글리부리드의 조합이었다. 화합물 J 및 글리부리드를 2 내지 12주 동안 음용수에 넣거나 사료 혼합물로서 경구 섭식에 의해 최대 투여량으로 투여하였다. 헤모큐 글루코스 분석기 (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA)를 이용하여 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 측정하였다. 표준 분석에 의해 측정된 다른 파라메타로는 락테이트, 글리세롤, 알라닌, 트리글리세리드, 유리 지방산, 케톤 바디, 간 및 근육 글리코겐, 콜레스테롤, VLDL, HDL, 헤모글로빈 Alc, 체중, 음식 및 물 섭취, 및 탄수화물, 지질 및 단백질 대사의 다른 측정치가 포함된다. 수치는 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다. 군들 사이의 차이는 적절한 post hoc 테스트를 이용하여 ANOVA로 평가하였다. 결과는 p < 0.05에서 유의한 것으로 생각되었다.

대조군 동물은 연구 과정 동안 점진적으로 보다 과혈당성으로 되었으며, 3가지 약물 처리 모두에서 초기에 혈당 조절이 상당히 향상되었다. 조합 군은 화합물 J 또는 글리부리드 단일요법 군보다 글루코스 저하를 상당히 더 크게 나타내었다. 췌장 베타-세포의 점진적인 악화 및 이로 인한 인슐린 분비 결함으로 인해, 글리부리드를 사용한 요법은 시간에 따라 점점 덜 효과적으로 되며, 동물은 상당히 과혈당성으로 되어, 즉 속발성 부전이 나타난다. 췌장 기능이 감소하기는 하지만, 화합물 J를 사용한 처리는 글리부리드보다 더 효과적이다. 그러나, 조합 처리는 연구 전과정 동안 상당히 더 우수한 혈당 조절을 나타낸다.

<실시예 Z>

db/db 마우스에서 인슐린 및 FBPase 억제제 (화합물 G)의 급성의 조합 처리

생후 5주된 수컷 C57BL/KsJ db/db 마우스를 클레아 저팬, 인크. (Tokyo, Japan)사로부터 구입하였다. 래트를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 20주째에, 동물을 4개의 군 (n = 6/군)으로 나누었다. 처리군은 대조군, 화합물 G, 인슐린, 및 화합물 G와 인슐린의 조합이었다. 화합물 G를 200 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 인슐린 (인간 재조합 인슐린, Penfill R300, Novo Nordisk, Denmark)을 1.5 U/kg의 투여량으로 피하 주사하였다. 처리 후에는 사료를 제거하였다. 글루코로더 (Glucoloader)-F 자동 글루코스 분석기 (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan)를 이용하여 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

하기 표는 혈장 글루코스 수준을 처리 전 수치와 비교하여 나타낸다:

처리 이전 및 이후의 혈장 글루코스 수준
처리	혈장 글루코스 (mg/dl)
	이전(0시간)	이후
	이전(0시간)	1시간	2.5시간	4시간
대조군	761.5 ±41.9	667.7 ±50.1	549.5 ±47.5	609.3 ±52.6
	(100.0 ±0.0)	(87.2 ±2.9)	(71.6 ±3.5)	(79.3 ±3.7)
화합물 G	774.0 ±18.3	650.8 ±14.8	459.7 ±11.5	373.7 ±24.7
	(100.0 ±0.0)	(84.2 ±1.9)	(59.6 ±2.3)	(48.6 ±4.0)
인슐린	756.2 ±15.2	410.8 ±34.4	463.2 ±40.2	540.3 ±35.9
	(100.0 ±0.0)	(54.2 ±4.1)	(61.1 ±4.9)	(71.4 ±4.1)
조합	728.0 ±29.8	378.0 ±43.8	243.0 ±60.5	130.8 ±53.9
	(100.0 ±0.0)	(51.9 ±5.5)	(33.7 ±8.5)	(18.3 ±7.5)
()는 처리 전 수치 (％)를 의미한다

대조군 동물의 혈장 글루코스 수준은 절식으로 인해 어느 정도 증가되었다. 인슐린 처리는 투여로부터 2.5시간 이내에 과혈당증을 개선시켰다. 그러나, 투여로부터 4시간 이후에는 대조군과 인슐린 처리군 사이의 혈장 글루코스 수준에서의 차이는 없었다. 화합물 G는 혈장 글루코스 수준을 점진적으로 감소시켰으며, 투여 이후 4시간 시점에서 인슐린보다 글루코스 저하를 더 크게 나타내었다. 조합 군은 화합물 G 또는 인슐린 단일요법 군보다 글루코스 저하를 상당히 더 크게 나타내었다.

<실시예 AA>

db/db 마우스에서 인슐린 및 FBPase 억제제 (화합물 G)의 만성의 조합 처리의 유익한 효과

생후 5주 된 수컷 C57BL/KsJ db/db 마우스를 클레아 저팬, 인크. (Tokyo, Japan)사로부터 구입하였다. 마우스를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 16주째, 동물을 2개의 군 (n = 5 또는 9 - 10/군)으로 나누었다. 이들 군에 매일 인간 재조합 인슐린 (Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark)을 피하 주사하여 혈장 글루코스 수준을 250 내지 300 mg/dL의 목표 범위로 조절하였다. 한 군에는 화합물 G를 0.2％를 포함하는 사료 혼합물을 투여하였다. 미부 정맥 샘플의 혈중 글루코스 수준은 Glu-test-ace 자동 글루코스 분석기 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Nagoya, Japan)를 사용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로나타내었다.

하기 표에 나타낸 바와 같이, 두 군의 혈장 글루코스 수준은 250 내지 300 mg/dL의 범위내에서 유지되었다.

처리 이전 및 이후의 혈장 글루코스 수준
처리	혈장 글루코스 (mg/dl)
	이전(0주)	이후
	이전(0주)	1주	2주	3주
인슐린 단독	736.5 ±17.0	297.1 ±46.0	375.6 ±53.5	282.4 ±43.1
조합	693.8 ±44.7	290.8 ±64.1	274.6 ±50.3	273.8 ±55.9

하기 표는 체중 변화를 나타낸다.

처리 이전 및 이후의 체중
처리	체중 (g)
	이전(0주)	이후
	이전(0주)	1주	2주	3주
인슐린 단독	43.4 ±2.2	50.7 ±1.5	54.3 ±1.2	57.4 ±1.6
조합	42.7 ±1.8	48.1 ±1.3	51.1 ±0.8	53.8 ±0.6

인슐린 처리는 체중을 뚜렷하게 증가시켰지만, 조합 군에서는 체중 증가 속도 및 정도가 실질적으로 감소되었다.

하기 표는 각 군에서 혈장 글루코스를 목표 수준 (250 - 300 mg/dL)으로 조절하는데 필요한 인슐린 투여량을 나타낸다.

처리	인슐린 투여량 (U/kg)
	이전(0주)	이후
	이전(0주)	1주	2주	3주
인슐린 단독	548 ±18	753 ±72	492 ±68	306 ±67
조합	501 ±47	494 ±108	252 ±78	114 ±37

조합 군에서, 화합물 G의 공동 투여는 혈장 글루코스를 목표 범위로 저하시키는데 필요한 인슐린 투여량을 뚜렷하게 감소시켰다.

<실시예 BB>

db/db 마우스에서 인슐린 및 FBPase 억제제 (화합물 J)의 만성의 조합 처리의 유익한 효과

생후 5주 된 수컷 C57BL/KsJ db/db 마우스를 클레아 저팬, 인크. (Tokyo, Japan)사로부터 구입하였다. 마우스를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 19주째, 동물을 2개의 군 (n = 6/군)으로 나누었다. 이들 군에 매일 인간 재조합 인슐린 (Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark)을 피하 주사하여 혈장 글루코스 수준을 300 mg/dL의 목표 수준으로 조절하였다. 한 군에는 화합물 J 0.2％를 포함하는 사료 혼합물을 투여하였다. 미부 정맥 샘플의 혈중 글루코스 수준은 글루코로더-F 자동 글루코스 분석기 (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan)를 사용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

하기 표는 혈장 글루코스 수준을 나타낸다.

처리 이전 및 이후의 혈장 글루코스 수준
처리	혈장 글루코스 (mg/dl)
	이전(0주)	이후
	이전(0주)	1주	2주	3주	4주
인슐린 단독	617.2 ±28.1	408.8 ±15.3	447.7 ±17.6	396.3 ±39.3	316.7 ±17.2
조합	611.8 ±30.9	360.8 ±37.3	335.2 ±31.5	266.0 ±18.5	281.6 ±24.9

처리 후 4주째, 두 군의 혈장 글루코스 수준은 약 300 mg/dl로 유지되었다.

하기 표는 각 처리군에서 체중 변화를 나타낸다.

처리 이전 및 이후의 체중
처리	체중 (g)
	이전(0주)	이후
	이전(0주)	1주	2주	3주	4주
인슐린 단독	54.9 ±1.4	57.9 ±1.3	59.7 ±1.3	61.4 ±1.2	64.2 ±1.0
조합	55.5 ±1.7	56.4 ±0.9	58.3 ±1.0	60.0 ±1.2	61.8 ±1.1

인슐린 처리는 체중을 증가시켰지만, 인슐린 및 화합물 J의 조합 처리는 처리 후 4주째에 체중을 다시 상당히 감소시켰다.

하기 표에 나타낸 바와 같이, 화합물 J는 조합 군에서 혈장 글루코스를 목표 수준으로 거의 40％까지 감소시키는데 필요한 인슐린 투여량을 뚜렷하게 감소시켰다.

목표 혈중 글루코스 수준을 달성하는데 필요한 인슐린 투여량
처리	인슐린 투여량 (U/kg)
	이전(0주)	이후
	이전(0주)	1주	2주	3주	4주
인슐린 단독	0 ±0	495 ±32	699 ±63	760 ±95	802 ±129
조합	0 ±0	303 ±31	411 ±62	440 ±80	491 ±112

<실시예 CC>

고또-가끼자끼 (Goto-Kakizaki) 래트에서 인슐린 및 FBPase 억제제의 급성의 조합 처리

생후 9주 된 수컷 고또-가끼자끼 (GK) 래트를 찰스 리버 저팬 인크. (Charles River Japan, Inc. (Tokyo, Japan))사로부터 구입하였다. 래트를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 48주째, 밤새 금식시킨 후에 동물을 4개의 군 (n = 6/군)으로 나누었다. 처리군은 대조군, 화합물 J, 인슐린, 및 화합물 J와 인슐린의 조합이었다. 화합물 J를 50 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 인슐린 (인간 재조합 인슐린, Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark)을 1.5 U/kg의 투여량으로 피하 주사하였다. 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 글루코로더 (Glucoloader)-F 자동 글루코스 분석기 (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan)를 이용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

하기 표는 각 처리군에서 투여 이전 및 이후의 혈장 글루코스 수준을 나타낸다.

처리 이전 및 이후의 혈장 글루코스 수준, mg/dL (기저수준 ％)
처리	혈장 글루코스 (mg/dl)
	이전(0시간)	이후
	이전(0시간)	2시간	4시간	6시간
대조군	160.5 ±16.3	189.5 ±15.8	187.5 ±20.4	186.0 ±16.3
	(100.0 ±0.0)	(119.1 ±2.9)	(116.6 ±4.3)	(116.8 ±3.6)
화합물 J	161.8 ±6.6	106.3 ±11.0	79.6 ±4.9	35.4 ±10.8
	(100.0 ±0.0)	(65.6 ±6.6)	(51.0 ±2.7)	(22.6 ±6.7)
인슐린	163.7 ±5.8	88.8 ±16.8	71.3 ±20.9	90.7 ±19.7
	(100.0 ±0.0)	(55.0 ±11.0)	(43.9 ±13.3)	(55.4 ±12.4)
조합	151.3 ±4.4	47.5 ±4.0	1.8 ±1.0	(ND)
	(100.0 ±0.0)	(31.6 ±3.0)	(1.3 ±0.7)	(ND)
(); 처리 이전 ％, ND; 측정되지 않음

연구 동안 대조군 동물의 혈장 글루코스 수준은 변하지 않았다. 화합물 J 또는 인슐린 처리는 투여 2시간 이내에 혈장 글루코스를 감소시켰다. 투여 2 또는 4시간째, 화합물 J 및 인슐린 처리군 사이의 혈장 글루코스 수준에는 차이가 없었다. 화합물 J는 점진적으로 혈장 글루코스를 감소시켰으며, 투여 6시간 후에는 인슐린보다 더 강력한 혈당저하 효과를 나타냈다. 2시간 후에, 조합 군은 화합물 J 또는 인슐린 단일요법 군보다 상당히 더 큰 글루코스 저하를 나타내었다. 이 효과의 크기는 인슐린이 상당히 더 적은 투여량으로 사용될 수 있음을 시사한다. 따라서, 화합물 J가 인슐린과의 병용 요법으로 사용되는 경우 인슐린 절감 효과를 나타낼 수 있다. 인슐린 절감은 인슐린 단일요법과 관련된 부작용 (예, 체중 증가)의 발생 및 심도를 감소시킬 수 있다.

<실시예 DD>

db/db 마우스에서 비구아니드 및 FBPase 억제제의 급성의 조합 처리

생후 5주된 수컷 C57BL/KsJ db/db 마우스를 클레아 저팬, 인크. (Tokyo, Japan)사로부터 구입하였다. 마우스를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 10주째, 동물을 4개의 군 (n = 6/군)으로 나누었다. 처리군은 대조군, 화합물 J, 메트포르민, 및 화합물 J와 메트포르민의 조합이었다. 화합물 J 및(또는) 메트포르민 (Sigma)을 150 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 처리 후에는 사료를 제거하였다. 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 글루코로더-F 자동 글루코스 분석기 (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan)를 이용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

하기 표에 나타낸 바와 같이, 대조군 동물의 혈장 글루코스 수준은 절식 기간 동안에 점진적으로 감소하였다. 메트포르민 및 화합물 J 단일요법은 대조군에 비해 혈중 글루코스를 상당히 감소시켰다. 혈중 글루코스 수준의 가장 큰 감소는 조합 군에서 관찰되었다. 놀랍게도, 공통적인 작용 메카니즘 (글루코스신합성 억제)에도 불구하고, 메트포르민 및 FBPase 억제제의 조합 요법은 약물을 단독으로 투여하는 것에 비해 실질적으로 향상된 혈당 조절을 제공하였다.

처리	혈장 글루코스 (mg/dl)
	이전(0시간)	이후
	이전(0시간)	2시간	4시간	6시간	8시간
대조군	541.3 ±10.0	465.5 ±23.2	468.8 ±21.6	460.5 ±29.3	495.8 ±28.1
	(100.0 ±0.0)	(85.8 ±3.2)	(86.5 ±3.3)	(85.0 ±5.0)	(91.5 ±4.6)
화합물 J	514.3 ±23.0	448.6 ±42.5	376.7 ±39.9	357.7 ±40.4	386.5 ±43.1
	(100.0 ±0.0)	(70.2 ±14.6)	(72.4 ±5.0)	(68.7 ±5.5)	(74.2 ±5.8)
메트포르민	515.7 ±37.0	347.0 ±21.2	346.5 ±34.6	348.3 ±30.7	407.8 ±40.0
	(100.0 ±0.0)	(67.7 ±1.9)	(66.4 ±3.1)	(67.7 ±4.1)	(79.1 ±5.6)
조합	538.4 ±20.2	317.2 ±21.0	265.4 ±31.0	253.4 ±32.7	289.2 ±49.3
	(100.0 ±0.0)	(59.9 ±2.1)	(49.3 ±3.3)	(45.9 ±3.6)	(53.4 ±5.5)
()는 처리 이전 수치 ％를 의미한다

<실시예 EE>

고또-가끼자끼 래트에서 알파-글루코시다제 억제제 및 FBPase 억제제의 급성의 조합 처리

생후 5주 된 NIDDM 동물 모델인 고또-가끼자끼 래트를 찰스 리버 저팬, 인크. (Tokyo, Japan)사로부터 구입하였다. 래트를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 18주째, 동물을 4개의 군 (n = 5/군)으로 나누었다. 처리군은 대조군, 화합물 J, 아카보스 (Bayer, Japan), 및 화합물 J와 아카보스의 조합이었다. 모든 동물에게 경구 섭식으로 옥수수 전분 1 g/kg을 투여하였다. 전분 투여 1시간 전에 화합물 J를 10 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 아카보스를 전분과 동시에 1 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 글루코로더-F 자동 글루코스 분석기 (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan)를 이용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

하기 표는 각 처리군에서 혈장 글루코스 수치의 일시적인 프로필을 나타낸다.

처리 이전 및 이후의 혈장 글루코스 수준
처리	전분 투여 후 경과 시간
	-60분	0분	30분	60분	120분	240분
	혈장 글루코스 (mg/dl) 또는 상대적 수치 (％)
대조군	148.6±8.1	211.4±9.6	291.0±10.4	342.4±4.0	248.6±9.8	165.4±9.5
	(100.0±0.0)	(142.6±2.2)	(197.0±7.4)	(233.7±15.1)	(168.9±9.8)	(111.9±5.8)
화합물 J	179.8±15.2	218.4±19.9	245.2±29.9	251.0±28.6	182.8±18.0	144.6±9.8
	(100.0±0.0)	(121.8±8.0)	(135.2±9.2)	(138.5±6.2)	(101.8±7.2)	(81.7±6.7)
아카보스	175.4±5.9	226.4±5.3	243.8±8.5	247.2±8.2	209.4±5.9	164.2±10.7
	(100.0±0.0)	(129.4±2.8)	(139.5±6.0)	(141.3±4.9)	(119.9±4.9)	(93.5±4.7)
조합	164.4±3.6	198.2±9.7	150.0±11.2	129.4±9.6	103.0±9.1	111.2±12.1
	(100.0±0.0)	(120.4±4.4)	(91.1±6.0)	(78.6±5.3)	(62.7±5.5)	(67.8±7.7)
(); 처리 이전 수치 ％

대조군 동물에서, 혈장 글루코스 수준은 전분 투여 이후에 1.6배까지 증가하였다. 전분 투여 이후의 혈장 글루코스 상승은 화합물 J 및 아카보스 처리 둘 다에 의해 감소되었다. 조합 군은 화합물 J 또는 아카보스 단일요법 군보다 상당히 더 큰 글루코스 저하 효과를 나타내었다. 따라서 FBPase 억제제와 알파-글루코시다제 억제제의 조합은 식후 상태에서 상당히 향상된 혈당 조절을 제공한다. 글루코스신합성 및 탄수화물 흡수는 둘 다 식사 섭취 이후 혈중 글루코스 수준의 중요한 결정자인 것으로 보인다.

<실시예 FF>

db/db 또는 ob/ob 마우스에서 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 FBPase 억제제의 급성의 조합 처리

잭슨 래버러토리즈 (Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine))로부터 생후 5주 된 db/db 또는 ob/ob 마우스를 구입하였다. 마우스를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 10주 이상에서, 동물을 4개의 군 (n = 5 내지 7/군)으로 나누었다. 처리군은 대조군, 화합물 J, CP-91149 (Pfizer), 및 화합물 J와 CP-91149의 조합이었다. 0 내지 48시간의 절식 기간 이후에, 화합물 J 및(또는) CP-91149을 0.5 내지 300 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 처리 후에는 사료를 주었다. 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 표준 수동 또는 자동 방법을 이용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

화합물 J 및 CP-91149 단일요법은 둘 다 대조군에 비해 혈중 글루코스 수치를 상당히 더 감소시켰다. 조합 군에서 글루코스 저하는 각각의 단일요법 군보다 상당히 더 컸다.

<실시예 GG>

db/db 또는 ob/ob 마우스에서 글루코스-6-포스파타제 억제제 및 FBPase 억제제의 급성의 조합 처리

잭슨 래버러토리즈 (Bar Harbor, Maine)로부터 생후 5주 된 db/db 또는ob/ob 마우스를 구입하였다. 마우스를 표준 비바륨 조건 (24 - 26 ℃, 12-시간 명, 12-시간 암 주기)하에 유지하고, 표준 사료 및 물을 임의로 주었다. 생후 10주 이상에서, 동물을 4개의 군 (n = 5 내지 7/군)으로 나누었다. 처리군은 대조군, 화합물 J, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 및 화합물 J와 글루코스-6-포스파타제 억제제의 조합이었다. 0 내지 48시간의 절식 기간 이후에, 화합물 J 및(또는) 글루코스-6-포스파타제 억제제를 0.5 내지 300 mg/kg의 투여량으로 경구로 투여하였다. 사료를 공급하지 않거나, 처리 후에는 사료를 주었다. 미부 정맥 샘플에서 혈중 글루코스 수준을 표준 수동 또는 자동 방법을 이용하여 측정하였다. 수치를 평균 ±평균의 표준 오차로 나타내었다.

화합물 J 및 글루코스-6-포스파타제 단일요법은 둘 다 대조군에 비해 혈중 글루코스 수치를 상당히 더 감소시켰다. 조합 군에서 글루코스 저하는 각각의 단일요법 군보다 상당히 더 컸다.

<실시예 HH>

FBPase 억제제 및 아밀린 아고니스트의 급성의 조합 처리

스트렙토조토신 65 mg/kg을 정맥내 투여하여 당뇨병을 유도하고 나서 2 내지 3주 후에, 스프라그 다우리 래트를 밤새 절식시킨 다음, 염수 또는 프라믈린티드 (10 마이크로그램)를 정맥내 주사하거나, 화합물 J (300 mg/kg)를 경구 섭식으로 투여하였다. 이어서 섭식으로 동물에게 50％ 글루코스 1 mL를 투여하고, 임의로 사료를 주었다. 글루코스 투여로부터 0, 30, 60, 120, 180, 및 240분 후에 미부 정맥에서 혈중 글루코스를 수집하였다. 프라믈린티드 및 화합물 J는 둘 다 식후글루코스 수치 상승을 감소시켰다. 조합 처리는 각각의 처리 단독보다 식후 혈당 조절성을 상당히 향상시켰다.

<실시예 JJ>

스트렙토조토신-유도된 당뇨병 래트에서 지방산 산화 억제제 및 FBPase 억제제의 만성의 조합 처리

연구 시작 시점에서 체중 120 g의 수컷 스프라그-다우리 래트 (Charles Rivers Laboratories)를 표준 비바륨 조건하에 두고, 표준 사료 (Purina 5001)를 공급하였다. 시트르산 완충액 (pH 4.7) 중 스트렙토조토신 (STZ) 55 mg/체중 kg을 주사하여 래트를 당뇨병에 걸리게 하였다. 3일 후에 비-절식시 혈중 글루코스를 측정하고, 글루코스 수준이 250 mg/dL을 초과하는 래트를 4개의 군 (대조군, 에토목시르 (etomoxir), 화합물 J, 에토목시르 + 화합물 J)으로 나누었다. 에토목시르 (3-300 mg/kg)를 피하 주사에 의해 1일 1회 투여하였다. 화합물 J를 사료 혼합물 (0.2％ w/w)로 투여하였다. 약물 처리는 2 내지 6주 동안 계속하였다. 처리 기간 동안 일정한 간격으로 혈중 글루코스 수준을 모니터링하였다. 연구 말기에, 래트를 마취하고, 경정맥 및 경동맥 카테터를 위치시켰다. (³H)-6-글루코스의 프라이밍된 일정한 주입을 이용하여 간의 글루코스 생성을 측정하였다. 2시간 후 혈액 샘플을 취하고, 가스 크로마토그래피-질량 분광법에 의해 글루코스의 비 (specific) 활성을 측정하였다. 표준 방법에 의해 간의 글루코스 생성 속도를 계산하였다.

이 연구에서 대조군 동물은 점진적으로 과혈당성으로 되었다. 에토목시르또는 화합물 J 단일요법에 의해 혈중 글루코스는 상당히 감소되었다. 조합 군은 혈당 조절에 있어서 에토목시르 또는 화합물 J 단독으로의 처리보다 더 큰 향상을 나타낸다. 또한 조합 군에서 간의 글루코스 생성 속도는 단일요법 군에 비해 상당히 더 느렸다.

본원에 인용된 어떠한 참고문헌도 선행 기술로서 인정되지 않으며, 인용된 모든 참고문헌은 그의 전체가 본원에 참고로 포함된다. 당업자라면 본원에 구체적으로 기술된 것 이외에도 쉽게 본 발명을 다양하게 변형 및 실시할 수 있음은 물론이다.

특허성에 따라 다양한 실시양태의 기술 및 처리 조건이 제공되었지만, 본 발명의 범위는 이 것으로 또는 그것에 의해 한정되지 않는다. 당업자라면 본 발명의 범위 및 사상을 벗어남 없이 본 발명을 변형 및 변화시킬 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 특정 실시예에 의해서 보다는 첨부된 특허청구의 범위에 의해 정해진다.

Claims

제약상 유효량의 1종 이상의 인슐린 분비촉진제 및 제약상 유효량의 1종 이상의 FBPase 억제제를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 하기 화학식 XV의 화합물인 제약 조성물.

<화학식 XV>

식 중,

A는 수소, 할로, 알킬, 알카노일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 시클로알킬로부터 선택되고;

B는 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 알킬로부터 선택된다.
제2항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드,아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 비-술포닐우레아인 제약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 비-술포닐우레아가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드 및 나테글리니드로부터 선택되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제가 NVP-DPP728 및 P32/98의 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트가 NN-2211, 엑센딘 또는 엑센딘 아고니스트인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 생체내 또는 시험관내에서 FBPase를 억제하는 M-PO₃ ^2-로 전환되는 하기 화학식 I 및 IA로부터 선택되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 제약 조성물.

<화학식 I>

<화학식 IA>

식 중,

Y는 -O- 및 -NR⁶으로부터 독립적으로 선택되나,

단, Y가 -O-인 경우, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-0-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³(여기서, q는 1 또는 2임)로부터 선택되고;

Y가 하나만 -O-이고, 상기 -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닌 경우, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 독립적으로 -O- 및 -NR⁶로부터 선택되는 경우, R¹과 R¹이 함께 알킬-S-S-알킬-이고 시클릭기를 형성하거나, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:

{식 중,

a) V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알키닐 및 1-알케닐의 군으로부터 선택되거나;

V와 Z가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH²)_p-SR²의 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 2 또는 3의 정수임);

Z와 W가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

W 및 W'은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되거나;

W와 W'이 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

b) V², W²및 W"은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴의 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

c) Z'은 -OH,-OC(O)R³, -OC0₂R³및 -OC(O)SR³의 군으로부터 선택되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

W³는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되나;

단, a) V, Z, W, W'은 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아님}

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H, 알킬렌, -알킬렌아릴 및 아릴의 군으로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, R¹²와 R¹⁸이 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹²및 R¹³각각은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³은 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭 기를 형성하고;

R¹⁴은 각각 독립적으로 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷및 -NR²R²⁰로부터 선택되고;

R¹⁵은 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵와 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵와 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁴이 -N(R¹⁷)₂인 경우, 두개의 R¹⁷이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.
제11항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물인 제약 조성물.

식 중,

U⁶및 V⁶는 독립적으로 수소, 히드록시, 아실옥시로부터 선택되거나, 함께 1개 이상의 산소를 함유하는 저급 시클릭 고리를 형성하고;

W⁶는 아미노 및 저급 알킬 아미노로부터 선택되고;

Z⁶는 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
제11항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
제11항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

A²는 -NR⁸ ₂-, -NHSO₂R³-, -OR²⁵-, SR²⁵-, 할로겐, 저급 알킬, -CON(R⁴)₂, 구아니딘, 아미딘, -H 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;

E²는 -H, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 퍼할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, -CN 및 -NR⁷ ₂로부터 선택되고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노-로부터 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환되나, 단, X³는 -COOR², -SO₃H- 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³로부터 선택되고, H를 제외하고 모두 임의로 치환되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제14항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
제11항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

A, E 및 L은 독립적으로 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실,퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제16항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
제17항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 제약 조성물.
제16항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 제약 조성물.
제11항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

B⁵는 -NH-, -N= 및 -CH=로부터 선택되고;

D⁵는및으로부터 선택되고;

Q⁵는 -C= 및 -N-으로부터 선택되나,

단, B⁵가 -NH-일 때, Q⁵는 -C=이고, D⁵는이고;

B⁵가 -CH=일 때, Q⁵는 -N-이고, D⁵는이고;

B⁵가 -N=일 때, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이고;

A, E 및 L은 독립적으로 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR³로부터 선택된다.
제20항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
제11항에 있어서, M이 -X-R⁵인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

R⁵는로부터 선택되고;

G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며;

G'은 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가N이며;

A는 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되거나 존재하지 않으며;

B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬, 할로 및 -NO₂로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬, -NO₂및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

J는 -H이거나 존재하지 않으며;

X는 N, O 및 S로부터 선택되는, R⁵와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정된, 0 또는 1개의 헤테로 원자 (단, X가 우레아 또는 카르바메이트인 경우에는 2개의 헤테로 원자)를 포함한 2 내지 4개의 원자를 통하여 R⁵를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환되는 결합 기이며, 여기서 인에 결합되는 원자는 탄소 원자이며, X는 푸란-2,5-디일, -알킬(히드록시)-, -알키닐-, -헤테로아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X는 -COOR², -SO₃H 또는 PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되며;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁹이 함께 시클릭 알킬기 또는 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택됨)를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되나;

단, 1) G'이 N일 때, A, B, D 또는 E는 각각 존재하지 않으며;

2) A와 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않으며;

3) R⁵가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2개 원자의 링커, 임의로 치환되는 -알킬옥시- 또는 임의로 치환되는 -알킬티오-가 아니며;

4) G가 N일 때, A 또는 B는 각각 할로겐, 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며;

5) X가 -아릴-기가 아닐 때, R⁵는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
제22항에 있어서, R⁵가 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3-셀레나졸릴로부터 선택되며, 이들 모두가 한 개 이상의 치환기를 함유하는 제약 조성물.
제22항에 있어서, R⁵가 2-티아졸릴 또는 2-옥사졸릴이 아닌 제약 조성물.
제22항에 있어서, R⁵가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 제약 조성물.

식 중,

A"은 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₆퍼할로알킬, C₁-C₆할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되며;

B"과 D"은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

E"은 -H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₄-C₆알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C₁-C₆퍼할로알킬 및 할로 (H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

R³는 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₆아릴, C₃-C₆헤테로아릴, C₃-C₈알리시클릭, C₂-C₇헤테로알리시클릭, C₇-C₁₀아르알킬 및 C₄-C₉헤테로아르알킬로부터 선택되며;

R⁴및 R⁹은 각각 독립적으로 -H 및 C₁-C₂알킬로부터 선택되며;

X는 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시카르보닐-로부터 선택되며;

R¹¹은 각각 -NR⁴ ₂, -OH, -OR³, C₁-C₆알킬, C₆아릴 및 C₃-C₆헤테로아릴로부터 선택된다.
제25항에 있어서, X가 -헤테로아릴- 및 -알콕시카르보닐-로부터 선택되는 제약 조성물.
제25항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 XII, XIII 또는 XIV의 화합물인 제약 조성물.

<화학식 XII>

<화학식 XIII>

<화학식 XIV>
제25항에 있어서,

A"이 -NH₂, -Cl, -Br 및 -CH₃로부터 선택되고;

B"이 각각 -H, -C(O)OR³, -C(O)SR³, C₁-C₆알킬, 알리시클릭, 할로, 헤테로아릴 및 -SR³로부터 선택되고;

D"이 -H, -C(O)OR³, 저급 알킬, 알리시클릭 및 할로로부터 선택되고;

E"이 -H, -Br 및 -Cl로부터 선택되는 제약 조성물.
제27항에 있어서,

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -CH₂CH₂-SCH₃, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5개의 탄소 원자를 통하여 결합되어 시클로알킬기를 형성하고;

n이 1 또는 2이고;

R¹⁴이 각각 독립적으로 -OR¹⁷(여기서, R¹⁷은 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택됨)로부터 선택되고;

R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶이 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 2 내지 6 개 원자의 쇄를 통하여 연결되는 제약 조성물.
제27항에 있어서, R¹⁶이 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 제약 조성물.
제27항에 있어서,

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³이 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 함께 2 내지 5개 탄소 원자의 쇄를 통하여 연결되어 시클로알킬기를 형성하고;

R¹⁴이 -OR¹⁷이고;

R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되고;

R¹⁵과 R¹⁶이 독립적으로 저급 알킬 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, 함께 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개 원자의 쇄를 통하여 연결되는 제약 조성물.
제22항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 하기 화학식의 화합물인 제약 조성물.

식 중, X는 푸란-2,5-디일, -알콕시카르보닐- 및 -알킬아미노카르보닐-로부터 선택된다.
제32항에 있어서,

n이 1이고;

R¹²와 R¹³이 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 함께 2 내지 5개 탄소 원자의 쇄를 통하여 연결되어 시클릭알킬기를 형성하고, R¹²와 R¹³이 동일하지 않을 때, H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴이 천연 아미노산의 에스테르 또는 티오에스테르이고;

R¹⁴가 -OR¹⁷및 -SR¹⁷로부터 선택되고;

R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 벤질로부터 선택되고;

R¹⁸이 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 제약 조성물.
제25항에 있어서,

R⁵가이고;

A"이 -NH₂, -CONH₂, 할로, -CH₃, -CF₃, -CH₂-할로, -CN, -OCH₃, -SCH₃및 -H로부터 선택되고;

B"이 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR³, OR³및 -NR⁹ ₂로부터 선택되고;

X가 -헤테로아릴-, -알콕시카르보닐- 및 -알킬아미노카르보닐- (이들은 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되는 제약 조성물.
제34항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 화학식 1A의 화합물로서,이 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 제약 조성물.

및

식 중,

C*는 S 입체 화학을 갖고;

R¹⁸과 R¹⁵은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개 탄소 원자의 쇄를 통하여 연결되어 시클로알킬기를 형성하고;

n은 1이고;

R¹⁴은 -OR¹⁷이며;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴이고;

R¹⁷은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.
제34항에 있어서, A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -S(CH₂)₂CH₃인 제약 조성물.
제34항에 있어서, A"이 -NH₂이고, X가 푸란-2,5-디일이고, B"이 -CH₂-CH(CH₃)₂인 제약 조성물.
제37항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 화학식 1A의 화합물로서,가 하기 화학식의 화합물인 제약 조성물.
제37항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 화학식 1A의 화합물로서,가 하기 화학식의 화합물인 제약 조성물.

식 중, C*는 S 입체 화학을 갖는다.
제22항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
제40항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 제약 조성물.
제22항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 제약 조성물.
제11항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

G"은 -O- 및 -S-로부터 선택되고;

A², L², E²및 J²는 -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, -할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, L²와 E²또는 E²와 J²는 함께 환식 시클릭기를 형성하고;

X²는 -CR² ₂-, -CF₂-, -CR² ₂-O-, -CR² ₂-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O- 및 -CR² ₂-NR¹⁹-으로부터 선택되며, 인에 결합된 원자가 탄소 원자이나, 단 X²가 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁹이 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되며;

R¹⁹은 저급 알킬, -H 및 -COR²로부터 선택된다.
제43항에 있어서, G"이 -S-인 제약 조성물.
제43항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 제약 조성물.
1종 이상의 인슐린 분비촉진제를 포함하는 제약상 유효량의 성분 (a) 및 1종 이상의 FBPase 억제제를 포함하는 제약상 유효량의 성분 (b)를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 앓는 포유동물을 치료하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 방법.
제47항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 방법.
제46항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 방법.
제46항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 생체내 또는 시험관내에서 FBPase를 억제하는 M-PO₃ ^2-로 전환되는 하기 화학식 I 및 IA로부터 선택되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 방법.

<화학식 I>

<화학식 IA>

식 중,

Y는 -O- 및 -NR⁶으로부터 독립적으로 선택되나,

단, Y가 -O-인 경우, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-0-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³(여기서, q는 1 또는 2임)로부터 선택되고;

Y가 하나만 -O-이고, 상기 -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닌 경우, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 독립적으로 -O- 및 -NR⁶로부터 선택되는 경우, R¹과 R¹이 함께 알킬-S-S-알킬-이고 시클릭기를 형성하거나, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:

{식 중,

a) V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알키닐 및 1-알케닐의 군으로부터 선택되거나;

V와 Z가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²의 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 2 또는 3의 정수임);

Z와 W가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

W 및 W'은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되거나;

W와 W'이 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

b) V², W²및 W"은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴의 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

c) Z'은 -OH,-OC(O)R³, -OC0₂R³및 -OC(O)SR³의 군으로부터 선택되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

W³는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되나;

단, a) V, Z, W, W'은 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아님}

R²는 R³및 H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H, 알킬렌, -알킬렌아릴 및 아릴의 군으로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실의 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬의 군으로부터 선택되거나, R¹²와 R¹⁸이 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합되어 시클릭기를 형성하고;

R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³은 함께 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹⁴은 각각 독립적으로 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷및 -NR²R²⁰로부터 선택되고;

R¹⁵은 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵과 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵과 R¹⁶이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁴가 -N(R¹⁷)₂인 경우, 두개의 R¹⁷이 함께 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-저급 R³의 군으로부터 선택된다.
제50항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 방법.

식 중,

A²는 -NR⁸ ₂-, -NHSO₂R³-, -OR²⁵-, SR²⁵-, 할로겐, 저급 알킬, -CON(R⁴)₂, 구아니딘, 아미딘, -H 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;

E²는 -H, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 퍼할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, -CN 및 -NR⁷ ₂로부터 선택되고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노-로부터 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환되나, 단, X³는 -COOR², -SO₃H- 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³로부터 선택되며, H를 제외하고 모두 임의로 치환되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 두개의 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제51항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 방법.
제52항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 방법.
제51항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 방법.
제50항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 방법.

식 중,

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제55항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 방법.
제56항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 방법.
제55항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 방법.
제50항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 방법.

식 중,

B⁵는 -NH-, -N= 및 -CH=로부터 선택되고;

D⁵는및으로부터 선택되고;

Q⁵는 -C= 및 -N-으로부터 선택되나,

단, B⁵가 -NH-일 때, Q⁵는 -C=이고, D⁵는이고;

B⁵가 -CH=일 때, Q⁵는 -N-이고, D⁵는이고;

B⁵가 -N=일 때, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이고;

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬의 군으로부터 선택되는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제59항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 방법.
제60항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및글리메피리드로부터 선택되는 방법.
제59항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 방법.
제50항에 있어서, M이 -X-R⁵인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 방법.

식 중,

R⁵는로부터 선택되고;

G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며;

G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'이 N이며;

A는 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되거나 존재하지 않으며;

B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬, 할로 및 -NO₂로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬, -NO₂및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

J는 -H이거나 존재하지 않으며;

X는 N, O 및 S로부터 선택되는, R⁵와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정된, 0 또는 1개의 헤테로 원자 (단, X가 우레아 또는 카르바메이트인 경우에는 2개의 헤테로 원자)를 포함한 2 내지 4개의 원자를 통하여 R⁵를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환되는 결합 기이며, 여기서 인에 결합되는 원자는 탄소 원자이며, X는 -알킬(히드록시)-, -알키닐-, -헤테로아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X는 -COOR², -SO₃H 또는 PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되며;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹과 R⁹은 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되나;

단, 1) G'이 N일 때, A, B, D 또는 E는 각각 존재하지 않으며;

2) A와 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않으며;

3) R⁵가 6-원 고리일 때, X는 2개 원자 링커, 임의로 치환되는 -알킬옥시- 또는 임의로 치환되는 -알킬티오-가 아니며;

4) G가 N일 때, A 또는 B는 각각 할로겐, 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며;

5) X가 -아릴-기가 아닐 때, R⁵는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
제63항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 방법.
제64항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 방법.
제63항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 방법.
제50항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 방법.

식 중,

G"은 -O- 및 -S-로부터 선택되고;

A², L², E²및 J²는 -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, -할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, L²와 E²또는 E²와 J²는 함께 환식 시클릭기를 형성하고;

X²는 -CR² ₂-, -CF₂-, -CR² ₂-O-, -CR² ₂-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O- 및 -CR² ₂-NR¹⁹-으로부터 선택되며, 인에 결합된 원자가 탄소 원자이나, 단 X²는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹과 R⁹이 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되며;

R¹⁹은 저급 알킬, -H 및 -COR²로부터 선택된다.
제67항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 술포닐우레아 항당뇨제인 방법.
제68항에 있어서, 상기 술포닐우레아 항당뇨제가 글리부리드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨아자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클아미드 및 글리메피리드로부터 선택되는 방법.
제67항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 미티글리니드, BTS-67582, 레파글리니드, 나테글리니드, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트로부터 선택되는 방법.
제46항에 있어서, 상기 조합물이 경구 투여되는 방법.
제46항에 있어서, 상기 질환이 과혈당증을 특징으로 하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 질환이 비만증인 방법.
제46항에 있어서, 상기 FBPase 억제제 약 100 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎ 및 상기 술포닐우레아 항당뇨제 약 3 ㎎ 내지 약 250 ㎎이 상기 포유동물에게 투여되는 방법.
인슐린 또는 인슐린 동족체 제약상 유효량 및 FPBase 억제제 제약상 유효량을 포함하는 제약 조성물.
제75항에 있어서, 상기 인슐린 또는 인슐린 동족체가 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 가르글린으로부터 선택되는 제약 조성물.
제약 유효량의 비구아니드 및 제약상 유효량의 FBPase 억제제를 포함하는 제약 조성물.
제77항에 있어서, 상기 비구아니드가 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민으로부터 선택되는 제약 조성물.
제약상 유효량의 알파-글루코시다제 억제제 및 제약상 유효량의 FBPase 억제제를 포함하는 제약 조성물.
제79항에 있어서, 상기 알파-글루코시다제 억제제가 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스로부터 선택되는 제약 조성물.
제약상 유효량의 FBPase 억제제, 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트 및 지방산 산화 억제제로부터 선택되는 제약상 유효량의 간 글루코스 배출 억제제를 포함하는 제약 조성물.
제81항에 있어서, 상기 아밀린 아고니스트가 프라믈린티드(pramlintide)인 제약 조성물.
제75항, 제77항 또는 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 생체내 또는 시험관내에서 FBPase를 억제하는 M-PO₃ ^2-로 전환되는 하기 화학식 I 및 IA로부터 선택되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염인 제약 조성물.

<화학식 I>

<화학식 IA>

식 중,

Y는 -O- 및 -NR⁶으로부터 독립적으로 선택되나,

단, Y가 -O-인 경우, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-0-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³(여기서, q는 1 또는 2임)로부터 선택되고;

Y가 하나만 -O-이고, 상기 -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닌 경우, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 독립적으로-O- 및 -NR⁶로부터 선택되는 경우, R¹과 R¹이 함께 알킬-S-S-알킬-이고 시클릭기를 형성하거나, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:

{식 중,

a) V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알키닐 및 1-알케닐의 군으로부터 선택되거나;

V와 Z가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 결합되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH₂)_p-SR²의 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 2 또는 3의 정수임);

Z와 W가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

W 및 W'은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되거나;

W와 W'이 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

b) V², W²및 W"은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴의 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

c) Z'은 -OH, -OC(O)R³, -OC0₂R³및 -OC(O)SR³의 군으로부터 선택되고;

D'는 -H이고;

D"는 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

W³는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되나;

단, a) V, Z, W, W'은 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아님}

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실의 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬의 군으로부터 선택되거나, R¹²와 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 결합되어 시클릭기를 형성하고;

R¹²및 R¹³각각은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³은 함께 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹⁴은 각각 독립적으로 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷및 -SR¹⁷로부터 선택되고;

R¹⁵은 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁶과 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵과 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, N 상의 R¹⁷과 R¹⁷이 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결된다.
제83항에 있어서, 상기 조성물이 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 가르글린으로부터 선택되는 인슐린 또는 인슐린 동족체를 포함하는 제약 조성물.
제83항에 있어서, 상기 조성물이 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민으로부터 선택되는 비구아니드를 포함하는 제약 조성물.
제83항에 있어서, 상기 조성물이 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스로부터 선택되는 알파-글루코시다제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
제83항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

Z⁶는 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;

U⁶및 V⁶는 독립적으로 수소, 히드록시, 아실옥시로부터 선택되거나, 함께 1개 이상의 산소를 함유하는 저급 시클릭 고리를 형성하고;

W⁶는 아미노 및 저급 알킬 아미노로부터 선택된다.
제83항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

A²는 -NR⁸ ₂-, -NHSO₂R³-, -OR²⁵-, SR²⁵-, 할로겐, 저급 알킬, -CON(R⁴)₂, 구아니딘, 아미딘, -H 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;

E²는 -H, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 퍼할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, -CN 및 -NR⁷ ₂로부터 선택되고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노-로부터 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환되나, 단, X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³로부터 선택되며, H를 제외하고 모두 임의로 치환되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제83항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제87항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

B⁵는 -NH-, -N= 및 -CH=로부터 선택되고;

D⁵는및으로부터 선택되고;

Q⁵는 -C= 및 -N-으로부터 선택되나,

단, B⁵가 -NH-일 때, Q⁵는 -C=이고, D⁵는이고;

B⁵가 -CH=일 때, Q⁵는 -N-이고, D⁵는이고;

B⁵가 -N=일 때, D⁵는이고, Q⁵는 -C=이고;

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 함께 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택된다.
제83항에 있어서, M이 -X-R⁵로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

R⁵는로부터 선택되고;

G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며;

G'은 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'이 N이며;

A는 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되거나 존재하지 않으며;

B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬, 할로 및 -NO₂로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬, -NO₂및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

J는 -H이거나 존재하지 않으며;

X는 N, O 및 S로부터 선택되는, R⁵와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정된, 0 또는 1개의 헤테로 원자 (단, X가 우레아 또는 카르바메이트인 경우에는 2개의 헤테로 원자)를 포함한 2 내지 4개의 원자를 통하여 R⁵를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환되는 결합 기이며, 여기서 인에 결합되는 원자는 탄소 원자이며, X는 -알킬(히드록시)-, -알키닐-, -헤테로아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X는 -COOR², -SO₃H 또는 PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되며;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹와 R⁹는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되나;

단, 1) G'이 N일 때, A, B, D 또는 E는 각각 존재하지 않으며;

2) A와 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않으며;

3) R⁵가 6-원 고리일 때, X는 2개 원자 링커, 임의로 치환되는 -알킬옥시- 또는 임의로 치환되는 -알킬티오-가 아니며;

4) G가 N일 때, A 또는 B는 각각 할로겐, 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며;

5) X가 -아릴-기가 아닐 때, R⁵는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
제91항에 있어서, R⁵가 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3-셀레나졸릴로부터 선택되며, 이들 모두는 한 개 이상의 치환기를 함유하는 제약 조성물.
제92항에 있어서, R⁵가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 제약 조성물.

식 중,

A"은 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₆퍼할로알킬, C₁-C₆할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되며;

B"과 D"은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

E"은 -H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₄-C₆알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C₁-C₆퍼할로알킬 및 할로 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

R³는 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₆아릴, C₃-C₆헤테로아릴, C₃-C₈알리시클릭, C₂-C₇헤테로알리시클릭, C₇-C₁₀아르알킬 및 C₄-C₉헤테로아르알킬로부터 선택되며;

R⁴및 R⁹은 각각 독립적으로 -H 및 C₁-C₂알킬로부터 선택되며;

X는 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐- 및 -알콕시카르보닐-로부터 선택되며;

R¹¹은 각각 -NR⁴ ₂, -OH, -OR³, C₁-C₆알킬, C₆아릴 및 C₃-C₆헤테로아릴로부터 선택된다.
제93항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 R⁵가 하기식으로 표시되는 화학식 IA의 화합물인 제약 조성물.

식 중,

A"은 -NH₂, -CONH₂, 할로, -CH₃, -CF₃, -CH₂-할로, -CN, -OCH₃, -SCH₃및 -H로부터 선택되고;

B"은 -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR³, OR³및 -NR⁹ ₂로부터 선택되고;

X는 -헤테로아릴-, -알콕시카르보닐- 및 -알킬아미노카르보닐-로부터 선택되며 (이들은 모두 임의로 치환됨);

이및로부터 선택되고;

C*가 S 입체 화학을 갖고;

R¹⁸과 R¹⁵이 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;

R¹²와 R¹³이 각각 독립적으로 -H, 메틸, i-프로필, i-부틸 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 2 내지 5 개의 탄소 원자를 통하여 연결되어 시클로알킬기를 형성하고;

n이 1이고;

R¹⁴이 -OR¹⁷이며;

R¹⁶이 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴이고;

R¹⁷이 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 제약 조성물.
제94항에 있어서, 상기 조성물이 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 가르글린으로부터 선택되는 인슐린 또는 인슐린 동족체를 포함하는 제약 조성물.
제94항에 있어서, 상기 조성물이 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민으로부터 선택되는 비구아니드를 포함하는 제약 조성물.
제94항에 있어서, 상기 조성물이 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스로부터 선택되는 알파-글루코시다제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
제83항에 있어서, M이 하기식으로 표지되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

G"은 -O- 및 -S-로부터 선택되고;

A², L², E²및 J²는 -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, -할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, L²와 E²또는 E²와 J²가 함께 환식 시클릭기를 형성하고;

X²는 -CR² ₂-, -CF₂-, -CR² ₂-O-, -CR² ₂-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O- 및 -CR² ₂-NR¹⁹-으로부터 선택되며, 인에 결합된 원자가 탄소 원자이나, 단 X²는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹과 R⁹이 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되며;

R¹⁹은 저급 알킬, -H 및 -COR²로부터 선택된다.
1종 이상의 인슐린, 인슐린 동족체, 비구아니드, 간 글루코스 배출 억제제 또는 알파-글루코시드 억제제를 포함하는 성분 (a) 제약상 유효량; 및

1종 이상의 FBPase 억제제를 포함하는 성분 (b) 제약상 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 앓는 포유동물을 치료하는 방법.
제99항에 있어서, 상기 인슐린 또는 인슐린 동족체가 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 가르글린으로부터 선택되는 방법.
제99항에 있어서, 상기 비구아니드가 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민으로부터 선택되는 방법.
제99항에 있어서, 상기 간 글루코스 배출 억제제가 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 아밀린 아고니스트 및 지방산 산화 억제제로부터 선택되는 방법.
제102항에 있어서, 상기 아밀린 아고니스트가 프라믈린티드인 방법.
제99항에 있어서, 상기 알파-글루코시다제가 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스로부터 선택되는 방법.
제99항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 생체내 또는 시험관내에서 FBPase를 억제하는 M-PO₃ ^2-로 전환되는 하기 화학식 I 및 IA로부터 선택되는 화합물인 방법.

<화학식 I>

<화학식 IA>

식 중,

Y는 -O- 및 -NR⁶로부터 독립적으로 선택되나,

단, Y가 -O-인 경우, -O-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환되는 -아릴알킬, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-0-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -알킬-S-C(O)R³, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고;

Y가 -NR⁶-인 경우, -NR⁶-에 결합된 R¹은 독립적으로 -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR³(여기서, q는 1 또는 2임)로부터 선택되고;

Y가 하나만 -O-이고, 상기 -O-가 다른 Y를 함유하는 시클릭기의 부분이 아닌 경우, 다른 Y는 -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴이고;

Y가 독립적으로-O- 및 -NR⁶로부터 선택되는 경우, R¹과 R¹이 함께 알킬-S-S-알킬-이고 시클릭기를 형성하거나, R¹과 R¹이 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:

{식 중,

a) V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알키닐 및 1-알케닐의 군으로부터 선택되거나;

V와 Z가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 V에 인접한 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 융합되고;

Z는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²0C(S)R³, -CHR²0C(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH,-CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_p-OR²및 -(CH²)_p-SR²의 군으로부터 선택되거나 (여기서, p는 2 또는 3의 정수임);

Z와 W가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

W 및 W'은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되거나;

W와 W'이 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하고;

b) V², W²및 W"은 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되고;

Z²는 -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²0C0₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -SR², -CH₂NH아릴 및 -CH₂아릴의 군으로부터 선택되거나;

V²와 Z²가 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 임의로 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y기로부터 3개 원자 만큼 떨어진 탄소 원자에서, 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되고;

c) Z'은 -OH,-OC(O)R³, -OC0₂R³및 -OC(O)SR³의 군으로부터 선택되고;

D'은 -H이고;

D"은 -H, 알킬, -OR², -OH 및 -OC(O)R³의 군으로부터 선택되고;

W³는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐의 군으로부터 선택되나;

단, a) V, Z, W, W'은 한번에 모두 -H가 아니고, V², Z², W², W"도 한번에 모두 -H가 아님}

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³은 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁶는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 저급 아실로부터 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

R¹⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, R¹²와 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬로부터 선택되거나 (이들은 모두 임의로 치환됨), R¹²와 R¹³은 함께 2 내지 6개의 탄소 원자를 통해 연결되어 시클릭기를 형성하고;

R¹⁴는 각각 독립적으로 -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷및 -SR¹⁷으로부터 선택되고;

R¹⁵는 -H, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁶과 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R¹⁶은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, R¹⁵과 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴 및 저급 아르알킬로부터 선택되거나, N 상의 R¹⁷은 R¹⁷과 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 2 내지 6개의 원자를 통해 연결되고;

M은이고:

여기서,

A, E 및 L은 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -COR¹¹, -SO₂R³, 구아니딘, 아미딘, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, 술폭시드, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C₁-C₅알킬, C₂-C₅알케닐, C₂-C₅알키닐 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 A와 L이 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 L과 E가 함께 시클릭기를 형성하거나, 또는 E와 J가 시클릭기 (시클릭기는 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭의 군으로부터 선택됨)를 형성하고;

J는 -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, 할로, -C(O)R¹¹, -CN, 술포닐, 술폭시드, 퍼할로알킬, 히드록시알킬, 퍼할로알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 Y와 함께 아릴, 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭기를 형성하고;

X³는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X³는 -COOR², -SO₃H 또는 -PO₃R² ₂로 치환되지 않으며;

Y³는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂및 -OR³(H를 제외하고 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R²⁵는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬 및 저급 알리시클릭으로부터 선택되고;

R⁷은 -H, 저급 알킬, 저급 알리시클릭, 저급 아르알킬, 저급 아릴 및 -C(O)R¹⁰으로부터 선택되고;

R⁸은 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 저급 아릴, 저급 알리시클릭, -C(O)R¹⁰으로부터 선택되거나, 또는 두개의 R⁸이 함께 두자리 알킬을 형성하고;

R¹⁰은 -H, 저급 알킬, -NH₂, 저급 아릴 및 저급 퍼할로알킬로부터 선택되며;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되고;

M은 -X-R⁵이고, R⁵는로부터 선택되고;

여기서,

G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며;

G'은 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'이 N이며;

A는 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NHAc로부터 선택되거나 존재하지 않으며;

B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬, 할로 및 -NO₂로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬, -NO₂및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, 퍼할로알킬 및 할로로부터 선택되거나 (-H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외하고 모두 임의로 치환됨) 존재하지 않으며;

J는 -H이거나 존재하지 않으며;

X는 N, O 및 S로부터 선택되는, R⁵와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정된, 0 또는 1개의 헤테로 원자 (단, X가 우레아 또는 카르바메이트인 경우에는 2개의 헤테로 원자)를 포함한 2 내지 4개의 원자를 통하여 R⁵를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환되는 결합 기이며, 여기서 인에 결합되는 원자는 탄소 원자이며, X는 -알킬(히드록시)-, -알키닐-, -헤테로아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노- 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로부터 선택되나, 단 X는 -COOR², -SO₃H 또는 PO₃R² ₂로 치환되지 않고;

R²는 R³및 -H로부터 선택되고;

R³는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로부터 선택되며;

R⁴는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴와 R⁴가 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R⁹은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되거나, 또는 R⁹과 R⁹은 함께 시클릭 알킬기를 형성하고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²로부터 선택되나;

단, 1) G'이 N일 때, A, B, D 또는 E는 각각 존재하지 않으며;

2) A와 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않으며;

3) R⁵가 6-원 고리일 때, X는 2개 원자 링커, 임의로 치환되는 -알킬옥시- 또는 임의로 치환되는 -알킬티오-가 아니며;

4) G가 N일 때, A 또는 B는 각각 할로겐, 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며;

5) X가 -아릴-기가 아닐 때, R⁵는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
제11항에 있어서, M이 -X⁴-R⁵⁵인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 프로드럭 또는 염을 포함하는 제약 조성물.

식 중,

R⁵⁵는 화학식 VII-5 및 VII-6으로부터 선택되고;

<화학식 VII-5>

<화학식 VII-6>

여기서,

G²는 C, O 및 S로부터 선택되고;

G³및 G⁴는 독립적으로 C, N, O 및 S로부터 선택되고;

여기서, a) G², G³및 G⁴중 최대 하나는 O 또는 S이고, b) G²가 O 또는 S일 때, G³및 G⁴중 최대 하나는 N이고, c) G², G³및 G⁴중 적어도 하나는 C이며, d) G², G³및 G⁴는 모두 C는 아니고;

G⁵, G⁶및 G⁷은 독립적으로 C 및 N의 군으로부터 선택되며, G⁵, G⁶및 G⁷중 최대 2개가 N이고;

J³, J⁴, J⁵, J⁶및 J⁷은 독립적으로 -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, 할로, -S(O)₂NR⁴ ₂, -S(O)R³, -SO₂R³, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌아릴, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-OH, -C(O)R¹¹, -OR¹¹, -알킬렌-NR⁴ ₂, -알킬렌-CN, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂및 -NR²¹COR²의 군으로부터 선택되고;

X⁴는

i) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 최소 원자수로 측정할 때 2 내지 4개의 원자를 가지며, -푸라닐-, -티에닐-, -피리딜-, -옥사졸릴-, -이미다졸릴-, -페닐-, -피리미디닐-, -피라지닐- 및 -알키닐- (이들 모두는 임의로 치환됨)의 군으로부터 선택되는 결합기, 및

ii) 방향족 고리의 탄소와 인 원자를 연결하는 최소 원자수로 측정할 때 3내지 4개의 원자를 가지며, -알킬렌카르보닐아미노-, -알킬렌아미노카르보닐-, -알킬렌옥시카르보닐-, -알킬렌옥시- 및 -알킬렌옥시알킬렌- (이들 모두는 임의로 치환됨)의 군으로부터 선택되는 결합기로부터 선택되고;

R¹¹은 알킬, 아릴, -NR² ₂및 -OR²의 군으로부터 선택되고;

R²⁰는 -H, 저급 R³및 -C(O)-(저급 R³)의 군으로부터 선택되고;

R²¹은 -H 및 저급 R³로부터 선택되나,

단, 1) G⁵, G⁶또는 G⁷이 N일 때, J⁴, J⁵또는 J⁶는 각각 존재하지 않으며;

2) X⁴가 치환 푸라닐일 때, J³, J⁴, J⁵및 J⁶중 적어도 하나는 -H 또는 존재하지 않는 것이 아니고;

3) X⁴가 치환 푸라닐이 아닐 때, 화학식 VII-5 상의 J³, J⁴, J⁵및 J⁶또는 화학식 VII-6 상의 J³, J⁴, J⁵, J⁶및 J⁷중 적어도 2개는 -H 또는 존재하지 않는 것이 아니고;

4) G², G³또는 G⁴가 O 또는 S일 때, J³, J⁴또는 J⁵각각은 존재하지 않으며;

5) G³또는 G⁴가 N일 때, J⁴또는 J⁵각각은 할로겐 또는 헤테로원자를 통해 G³또는 G⁴에 직접적으로 결합되는 기가 아니며;

6) 두개의 Y기가 -NR⁶-이고, 2개의 R¹이 연결되어 시클릭 포스포르아미데이트를 형성하지 않는 경우, 적어도 하나의 R¹은 -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴이고;

7) X⁴가 -알킬렌카르보닐아미노- 또는 -알킬렌아미노카르보닐-일 때, G⁵, G⁶및 G⁷이 모두 C는 아니고;

8) X⁴가 -알킬렌옥시알킬렌-이고, G⁵, G⁶및 G⁷이 모두 C일 때, J⁴또는 J⁶중 어느 것도 아실화 아민으로 치환될 수 없고;

9) R⁵⁵가 치환 페닐일 때, J⁴, J⁵및 J⁶은 푸리닐, 푸리닐알킬렌, 데아자-푸리닐 또는 데아자푸리닐알킬렌이 아니고;

10) 다른 YR¹이 -NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴인 경우에만 R¹이 저급 알킬로부터 선택될 수 있고;

11) R⁵⁵가 치환 페닐이고, X⁴가 1,2-에티닐일 때, J⁴또는 J⁶는 헤테로시클릭기가 아니고;

12) X⁴가 1,2-에티닐일 때, G⁵또는 G⁷은 N일 수 없다.
제40항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 하기 화합물 J인 제약 조성물.

<화합물 J>
제46항 또는 제99항에 있어서, 상기 성분 (a) 및 상기 성분 (b)를 서로 약 1 시간 내에 투여하는 방법.
제108항에 있어서, 상기 성분 (a) 및 상기 성분 (b)를 서로 약 10분 내에 투여하는 방법.
제46항 또는 제99항에 있어서, 상기 성분 (a) 및 성분 (b) 중 하나를 먼저 투여하고, 상기 성분 (a) 및 성분 (b) 중 다른 하나를 1 내지 12 시간 후에 투여하는 방법.
제46항 또는 제99항에 있어서, 상기 포유동물이 불안정형 당뇨환자인 방법.
제46항 또는 제99항에 있어서, 상기 포유동물이 NIDDM(비인슐린 의존성 진성 당뇨병)을 앓는 방법.
제46항 또는 제99항에 있어서, 상기 포유동물이 IDDM(인슐린 의존성 진성 당뇨병)을 앓는 방법.
제9항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트가 NN-2211 또는 엑센딘인 제약 조성물.