CN104788350A - 一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法 - Google Patents
一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104788350A CN104788350A CN201410030001.0A CN201410030001A CN104788350A CN 104788350 A CN104788350 A CN 104788350A CN 201410030001 A CN201410030001 A CN 201410030001A CN 104788350 A CN104788350 A CN 104788350A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tolbutamide
- solution
- crystallization
- crystal form
- medicinally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法，包括如下步骤：（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：按比例将0.48g-0.53g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为60%-70%的乙醇水溶液中，超声溶解；过滤，除去不溶物；（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃下恒温保持10～15min后，快速冷却降温至-5℃至4℃，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。本发明的方法使用无毒副作用的乙醇和水作为溶剂，通过改变过饱和度，成功引导了糖尿病治疗药物甲糖宁的高生物利用活性的优势晶型IV晶型的生长。
Description
技术领域
本发明涉及一种降血糖药物晶型的调控方法，特别是涉及一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法。
背景技术
多晶型指的是一种物质由于不同的分子排布或构象变化而存在两种或更多种晶体形态的现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在。同一药物的不同晶型间存在明显不同的物理化学性质，如溶解度、溶出度、熔点、稳定性等，这将不同程度地影响药物的生物利用度和安全性。因此，固体药物多晶型的调控十分重要，它有利于药用优势晶型的筛选，提高药效。通常，亚稳态晶型拥有较高的溶解度和生物利用度，但由于稳定性较差，较难获得。对于溶液中的结晶，降温速率的不同往往会影响多晶型的形成。文献报道，通过快速冷却降温方法，在一定的过饱和度范围内，能够诱导亚稳态晶型的产生[1,2]。
甲糖宁（Tolbutamide，简写为TB）又称甲苯磺丁脲，它是一种口服的磺酰脲类降血糖药，主要作用是刺激胰岛β-细胞，促进胰岛素分泌，亦可增强外源性胰岛素作用，主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者。
根据文献报道，甲糖宁有五种多晶型。Tan等人通过单晶XRD和PXRD方法获得了I～IV晶型的晶体结构[3]。四种晶型的稳定性为：IV<III<II<I，生物利用度的大小为：IV>II>III>I。而最后发现的V晶型是在共结晶的尝试中偶然发现的，其稳定性很差，在室温下容易转变为I晶型[4]。亚稳态的IV晶型有最高的生物利用度，然而其不够稳定，较难从溶液中析出。现有的制备IV晶型的方法有熔融结晶[5]、喷雾干燥[6]、在水溶液中加入添加剂（低糖衍生物2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin）[7]以及自组装膜的调控[8]。但上述方法或存在操作过程复杂的不足，或使用有毒性的有机溶剂，不环保。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法，包括如下步骤：
（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：按比例将0.48g-0.53g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为60%-70%的乙醇水溶液中，并在30-35℃超声溶解20～30min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物；
（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃下恒温保持10～15min后，快速冷却降温至-5℃至4℃，降温速率控制在10℃/min-15℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。
本发明的方法使用无毒副作用的乙醇和水作为溶剂，通过快速冷却降温，成功引导了糖尿病治疗药物甲糖宁的高生物利用活性的优势晶型IV晶型的生长。
附图说明
图1为本发明的方法制备的甲糖宁晶体的单一IV晶型的XRD谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法，包括如下步骤：
（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：将0.48g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为66.7%的乙醇水溶液中，并在30℃超声溶解20min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物；
（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃下恒温保持13min后，快速冷却降温至0℃，降温速率控制在13℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。用XRD考察溶液中得到的晶体多晶型，如图1所示。
图1为乙醇水溶液中得到的甲糖宁IV晶型的XRD图谱。其中，2θ=10.6°、17.9°、18.8°和26.9°处为IV晶型的特征峰。图中没有出现其他晶型的特征峰。（I晶型的特征峰为2θ=8.7°、12.1°、19.9°，II晶型的特征峰为2θ=10.3°、11.3°、19.6°，III晶型的特征峰为2θ=11.2°、15.4°、18.2°）
实施例2
（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：按比例将0.53g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为60%的乙醇水溶液中，并在30℃超声溶解30min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物；
（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃恒温保持10min后，快速冷却降温至-5℃，降温速率控制在10℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。用XRD考察溶液中得到的晶体多晶型，同样获得甲糖宁IV晶型。
实施例3
（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：按比例将0.50g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为70%的乙醇水溶液中，并在35℃超声溶解20min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物；
（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃恒温保持15min后，快速冷却降温至4℃，降温速率控制在15℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。用XRD考察溶液中得到的晶体多晶型，同样获得甲糖宁IV晶型。
该发明由国家自然科学基金委员会资助（项目号：21106094）
参考文献：
[1]Kitamura M.,Hara T.,Takimoto-Kamimura M.,Solvent Effect on Polymorphism in Crystallization of BPT Propyl Ester,Crystal Growth&Design,2006,6,(8):1945～1950
[2]Kitamura M.,Umeda E.,Miki K.,Mechanism of Solvent Effect in Polymorphic Crystallization of BPT,Industrial&Engineering Chemistry Research,2012,51,(39):12814～12820
[3]Thirunahari S.,Aitipamula S.,Chow P.S.,et al,Conformational polymorphism of tolbutamide:A structural,spectroscopic,and thermodynamic characterization of Burger's forms I–IV,Journal of Pharmaceutical Sciences,2010,99,(7):2975～2990
[4]Nath N.K.,Nangia A.,Novel form V of tolbutamide and a high Z'crystal structure of form III,CrystEngComm,2011,13,(1):47～51
[5]Burger A.1975.Zur polymorphie oraler antidiabetika.Sci Pham43:161-168.
[6]Kimura K.,Hirayama F.,Uekama K.,Characterization of tolbutamide polymorphs(burger's forms II and IV)and polymorphic transition behavior,Journal of Pharmaceutical Sciences,1999,88,(4):385～391
[7]Sonoda Y.,Hirayama F.,Arima H.,et al,Selective Crystallization of the Metastable Form IV Polymorph of Tolbutamide in the Presence of2,6-Di-O-methyl-β-cyclodextrin in Aqueous Solution.Crystal Growth&Design,2006,6,(5):1181～1185
[8]Zhang J.L.,Liu A.Y.,Han Y.,et al,Effects of Self-Assembled Monolayers on Selective Crystallization of Tolbutamide.Crystal Growth&Design,2011,11,(12):5498～5506。
Claims (1)
1.一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法，其特征是包括如下步骤：
（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：按比例将0.48g-0.53g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为60%-70%的乙醇水溶液中，并在30-35℃超声溶解20～30min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物；
（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃恒温保持10～15min后，快速冷却降温至-5℃至4℃，降温速率控制在10℃/min-15℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410030001.0A CN104788350A (zh) | 2014-01-22 | 2014-01-22 | 一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410030001.0A CN104788350A (zh) | 2014-01-22 | 2014-01-22 | 一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104788350A true CN104788350A (zh) | 2015-07-22 |
Family
ID=53553592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410030001.0A Pending CN104788350A (zh) | 2014-01-22 | 2014-01-22 | 一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104788350A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002003978A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | A COMBINATION OF FBPase INHIBITORS AND ANTIDIABETIC AGENTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| CN102219718A (zh) * | 2010-04-19 | 2011-10-19 | 巨野金岭生物科技发展有限公司 | 一种对甲苯磺酰脲的合成新方法 |
| CN102964280A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-03-13 | 广东逸舒制药有限公司 | 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 |
-
2014
- 2014-01-22 CN CN201410030001.0A patent/CN104788350A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002003978A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | A COMBINATION OF FBPase INHIBITORS AND ANTIDIABETIC AGENTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| CN102219718A (zh) * | 2010-04-19 | 2011-10-19 | 巨野金岭生物科技发展有限公司 | 一种对甲苯磺酰脲的合成新方法 |
| CN102964280A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-03-13 | 广东逸舒制药有限公司 | 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MITSUTAKA KITAMURA ET AL: "Mechanism of Solvent Effect in Polymorphic Crystallization of BPT", 《IND.ENG.CHEM.RES》 * |
| MITSUTAKA KITAMURA ET AL: "Solvent Effect on Polymorphism in Crystallization of BPT Propyl Ester", 《CRYSTAL GROWTH & DESIGN》 * |
| 刘安元等: "甲糖宁多晶型的调控研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
| 李妍等: "有机晶体多晶型调控研究进展", 《化学工程》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9550747B2 (en) | Dapagliflozin crystalline form and preparation method thereof | |
| CN102558182B (zh) | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 | |
| AR056082A1 (es) | Formas cristalinas de clorhidrato de irinotecano (monoclorhidrato de 7-etil-10-[4-(1-piperidin)-1-piperidin]carboniloxicamptotecina trihidratado) y metodos de preparacion de las mismas | |
| CN102351929B (zh) | 一种灯盏花素原料药的制备方法 | |
| CN102924483A (zh) | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 | |
| CN109701032A (zh) | 一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法 | |
| CN102351795A (zh) | 一种稳定晶型的依达拉奉化合物 | |
| CN102267957A (zh) | 非布司他a晶型的制备方法 | |
| GB201319327D0 (en) | High purity of caspofungin or salts thereof, and preparation method thereof, and use thereof | |
| CN103896930B (zh) | 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 | |
| CN101139280B (zh) | 无水醋酸钠的制备方法 | |
| CN104788350A (zh) | 一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法 | |
| CN102643255A (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN101768105A (zh) | 丁酸氯维地平的晶型 | |
| CN103497178A (zh) | 厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物 | |
| CN103992219A (zh) | 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法 | |
| CN103319436B (zh) | 注射级乙酰唑胺钠的制备与精制方法及其冻干制剂 | |
| CN109821027A (zh) | 一种制备橙皮素/HP-β-CD包合物的方法 | |
| CN104151249A (zh) | 美托咪定工业化拆分方法 | |
| CN107245054A (zh) | 一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法 | |
| CN106748890A (zh) | 一种l‑瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN103214540B (zh) | 一种夫西地酸钠晶体及其制备方法 | |
| CN104529813B (zh) | 一种2-乙酰基-2-去酰胺基四环素的制备方法 | |
| CN106543180B (zh) | 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法 | |
| CN103910747B (zh) | 一种奥氮平药物晶型f及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150722 |