CN103497178A - 厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由厄贝沙坦与瑞格列奈结合形成的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物。使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。本发明中公开的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物与厄贝沙坦和瑞格列奈晶体物理混合物的粉末X射线衍射不同，因此所述固体形态是一种完全不同于厄贝沙坦和瑞格列奈晶体的无定型态。

Description

厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及厄贝沙坦与瑞格列奈按摩尔比1：1结合形成的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物及其制备方法。
背景技术
厄贝沙坦(Irbesartan，IBS)是一类口服有效的高选择性的血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂，能抑制Ang I转化为Ang II，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶Ang I受体。通过选择性阻断Ang II与Ang I受体的结合而抑制血管收缩和醛固酮释放，产生降压作用，是临床常用的一种治疗原发性高血压的药物。
瑞格列奈(Repaglinide，REP)，化学名称为(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，是一种新型的治疗2型糖尿病的非磺脲类降血糖药物，可显著提高血浆胰岛素水平，降低血糖、糖化血红蛋白水平。REP通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛素细胞膜上的ATP依赖性K+通道关闭，抑制K+从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促进储存胰岛素分泌。
厄贝沙坦与瑞格列奈均为生物药剂学分类系统II类药物，由于水溶性小，口服吸收生物利用度均较低，可通过改善其溶解性，使其吸收得到较大程度的改善。我们通过大量研究，发现可以将厄贝沙坦与瑞格列奈两种药物制成一种共无定型物，这种共无定型物中厄贝沙坦与瑞格列奈的溶解度得到显著的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物。
本发明的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA／3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°／min
结果表明：厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的谱图没有尖锐的衍射峰。
一种所述厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的制备方法，它包括将厄贝沙坦溶解于有机溶剂中，加入瑞格列奈，搅拌溶解，得到澄清液体，于40-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物。
所述有机溶剂可以是乙醇、甲醇，优选甲醇。
厄贝沙坦的用量是瑞格列奈的1-2倍摩尔当量，优选厄贝沙坦的用量为瑞格列奈用量的1倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度选择为40-60℃，优选温度为55℃。
本发明中公开的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物与已有专利报道的厄贝沙坦和瑞格列奈的粉末X射线衍射不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的厄贝沙坦和瑞格列奈的形态。
附图说明
图1是厄贝沙坦的粉末X射线衍射图。
图2是瑞格列奈的粉末X射线衍射图。
图3是厄贝沙坦瑞格列奈晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA／3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°／min
结果表明：厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的谱图没有尖锐的衍射峰。
实施例1：厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的制备
将0.2650g厄贝沙坦加入30ml无水乙醇中，搅拌得澄清溶液。再将瑞格列奈0.2798g加至上述厄贝沙坦溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.4038g。
实施例2：厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的制备
将0.2650g厄贝沙坦加入20ml甲醇中，搅拌得澄清溶液。再将瑞格列奈0.2798g加至上述厄贝沙坦溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.4571g。
溶解度测定
分别测定厄贝沙坦、厄贝沙坦无定型、厄贝沙坦瑞格列奈晶体物理混合物和共无定型物在水及各种pH缓冲液中瑞格列奈的溶解度。分别量取5ml的介质(水、0.01mol／L HCl溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH4.5的醋酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物后将西林瓶密封置于37.5℃恒温振荡器。振摇36h达到平衡后，取溶液过0.22um滤膜，取续滤液经适量稀释后进样HPLC测得溶解度。结果见表1，表2。
表1样品在各种介质中厄贝沙坦的溶解度
Figure BSA0000095598510000031
表2样品在各种介质中瑞格列奈的溶解度
由此可见，厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物在各种介质中厄贝沙坦的溶解度显著高于厄贝沙坦及厄贝沙坦瑞格列奈晶体物理混合物，并且厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物在各种介质中瑞格列奈的溶解度显著高于瑞格列奈及厄贝沙坦瑞格列奈晶体物理混合物。

Claims (3)

1.一种厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物，其特征在于，是由厄贝沙坦与瑞格列奈按摩尔比1：1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的制备方法，其特征在于，其制备方法是将厄贝沙坦溶解于有机溶剂中，加入瑞格列奈，搅拌溶解，得到澄清液体，于40-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物。
3.如权利要求2所述的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇和甲醇。
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