CN103319436B

CN103319436B - 注射级乙酰唑胺钠的制备与精制方法及其冻干制剂

Info

Publication number: CN103319436B
Application number: CN201310179795.2A
Authority: CN
Inventors: 徐奎; 陈正皓; 魏伟; 叶加久
Original assignee: ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ANHUI PIOM PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-05-15
Filing date: 2013-05-15
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2033-05-15
Also published as: CN103319436A

Abstract

本发明属化学物制备与精制方法及产品领域，特别涉及乙酰唑胺钠的注射级原料药制备方法、精制方法及其冻干产品及应用。注射级乙酰唑胺钠的制备方法，其特征在于乙酰唑胺溶於稀碱溶液，加适量有机溶剂析晶过滤即得粗品，粗品用60%～70%丙酮水溶液及活性炭精制即得注射级注射级乙酰唑胺钠。本发明制得的乙酰唑胺钠，杂质D≤0.02%，杂质F≤0.01%，杂质A、B、C、E均未检出，纯度达99.99%以上。

Description

注射级乙酰唑胺钠的制备与精制方法及其冻干制剂

技术领域

本发明属化学物制备与精制方法及产品领域，更具体地说涉及乙酰唑胺钠的注射级原料药

制备方法、精制方法以及冻干产品。

背景技术

乙酰唑胺钠基本信息如下：

中文名称：乙酰唑胺钠

英文名称：Acetazolamide Sodium

拼音名：Yixianzuoan Na

中文化学名：N-（5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基）乙酰胺单钠盐

英文化学名称：N-(5-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetamidemonosodium salt

结构式

分子式：C₄H₅N₄NaO₃S₂

相对分子质量： 244.23

本品为白色或类白色结晶性粉末；无嗅，味微苦

乙酰唑胺(Acetazolamide)是含1，3，4-噻二唑环的杂环磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂，其作用底物是碳酸酐酶，且对碳酸酐酶有较好的抑制作用。乙酰唑胺是治疗心源性水肿和青光眼的第一代口服碳酸酐酶抑制剂之一，由于全身不良反应较多, 现对上述疾病已失去实用价值。但是，Friedbtry及Becker等近来研究发现，乙酰唑胺对人体红细胞、胃黏膜、肾实质、胰腺、中枢神经等众多组织细胞的碳酸酐酶有广谱抑制作用，使细胞内生化反应之CO₂ + H₂O ≒H⁺ + HCO^3- 正向途径受阻，从而纠正诸多病理状态的生化代谢紊乱，由此扩宽了一系列临床新用途。目前，乙酰唑胺在急性高原病、慢性高原病、脑血管病、肿瘤、顽固性呃逆、癫痫、代谢性骨病、氧惊厥等方面都有所深入应用研究，尤其是乙酰唑胺在急性高原病、慢性高原病、脑血管病和肿瘤等领域为当前研究的热点。

注射用乙酰唑胺钠最早由TEVA WOMENS HEALTH INC公司研发并於1990年12月在美国上市，随后，美国FDA於1995年2月批准了BEDFORD LABORATORIES DIV BEN VENUELABORATORIES IN公司上市申请，於2008年12月批准了X-GEN PHARMACEUTICALS INC公司上市申请及於2012年5月批准了SAGENT STRIDES LLC公司的仿制药上市申请，目前在中国无上市。

美国上市及欧洲上市的所有注射用乙酰唑胺钠，其制备方法均采用乙酰唑胺原料药用氢氧化钠溶液调节pH值至9.6，分装冻干而成。我们在实际操作过程中，发现诸多问题，其一，乙酰唑胺几乎不溶於冷水及热水，在浓配制剂过程中，乙酰唑胺产生两个新的降解杂质，且均超过0.3%；其二、乙酰唑胺原料药本身的杂质，很难通过重结晶除去，因为乙酰唑胺几乎也不溶于乙醇、甲醇及丙酮，其它溶剂结晶杂质很难除去能达到药用标准的乙酰唑胺。

关于乙酰唑胺钠的合成及精制，没有文献报道，其理化性质也没进行过详细的研究。

乙酰唑胺原料药的标准，中国药典规定有关物质是单杂不得大于0.5%，总杂不得大于1.0%；欧洲药典规定，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F分别不得大于0.15%，其它单杂不得大于0.1%，总杂不得大于0.6%，美国药典及国际药典均采用TLC法控制杂质，且规定不得大于0.1%，以上标准，均不能作为注射级原料药使用。因为，乙酰唑胺本身副作用很大，其杂质对副作用的影响极大，故，迫切需要乙酰唑胺钠的注射级原料药。由此完成了本发明。

发明内容

本发明的目的之一是在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种注射级乙酰唑胺钠的制备与精制方法及其冻干制剂，该方法简单，几乎无污染。

本发明的目的之二是提供一种注射级乙酰唑胺钠原料药的精制方法，使用该方法，乙酰唑胺钠的有关物质检测中，杂质D≤0.02%，杂质F≤0.01%，杂质A、B、C、E均未检出，纯度达99.99%以上。

本发明的目的之三是提供一种注射用乙酰唑胺钠，即乙酰唑胺钠冻干制剂，该产品相比于美国上市的注射用乙酰唑胺钠及欧洲上市的注射用乙酰唑胺钠，具有更少的有关物质及溶液澄明度，提供了临床质量更高及更好的安全性药品。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：取乙酰唑胺在一定温度下溶於稀碱溶液，搅拌澄清后，得乙酰唑胺碱水溶液，再加适量有机溶剂析晶，得注射级乙酰唑胺钠原料药乙酰唑胺钠粗品。

所述的一种注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：所述的一定温度指的是30～40℃；所述的稀碱溶液指的是0.5mol/L～2 mol/L的氢氧化钠溶液；所述的有机溶剂指的是乙醇或甲醇或异丙醇或丙酮或丁酮。

所述的一种注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂指的是丙酮，所加入丙酮的体积是乙酰唑胺碱水溶液体积的3倍左右。

所述的一种注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂指的是乙醇或甲醇或异丙醇或丁酮，其加入的体积比是乙酰唑胺碱水溶液体积的6倍左右。

所述的注射级乙酰唑胺钠原料药的精制方法，其特征在于：注射级乙酰唑胺钠原料药乙酰唑胺钠粗品用丙酮水溶液及适量的针用活性炭加热搅拌回流30min左右，过滤打入精烘包车间，即得精制的注射级乙酰唑胺钠。

所述的一种注射级乙酰唑胺钠原料药的精制方法，其特征在于：所述的丙酮水溶液的浓度是60%～70%，所述的针用活性炭的用量是乙酰唑胺钠粗品重量的0.05%～0.1%。

一种注射用乙酰唑胺钠冻干制剂，特征在于：制备方法为：5.5公斤左右的注射级乙酰唑胺钠溶于30L左右的注射用水中，用0.1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～10.0，30～40℃下加入相当于上述物料总重量0.06%左右的的针用活性炭搅拌30分钟左右，先粗滤再精滤，分装于西林瓶中，然后冷冻干燥，即得。

所述的一种注射用乙酰唑胺钠冻干制剂，其特征在于：所述的西林瓶容量为7ml西林瓶，每瓶装产品量为3ml。

通过本发明第二目的的实施，在乙酰唑胺钠有关物质检测中，杂质D≤0.02%，杂质F≤0.01%，杂质A、B、C、E均未检出，纯度达99.99%以上。

本发明的第三个目的是这样实现的：

5.5公斤注射级乙酰唑胺钠溶於30L注射用水中，用0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～10.0，30～40℃加入0.06%的针用活性炭搅拌30分钟，先粗滤再精滤，分装於7ml西林瓶中，每瓶装量为3ml，然后冷冻干燥。

通过本发明第三目的的实施，注射用乙酰唑胺钠的纯度达99.0%以上，产品复溶性好，澄清透明。

本发明的优点：

提供了一种新的注射用乙酰唑胺钠的注射级原料药乙酰唑胺钠，本发明原料易得、价格低廉、合成操作简单，反应条件温和、易于控制，环境污染极小，易于工业化生产。本发明提供的注射级原料药乙酰唑胺钠纯度达99.99%以上，与现有技术相比，本发明制备的注射用乙酰唑胺钠纯度达99.0%以上，比原研的注射用乙酰唑胺钠纯度高很多，且产品复溶性好，且比原研药注射用乙酰唑胺钠澄清透明。

附图说明

图1 是美国X-GEN Pharmaceuticals公司注射用乙酰唑胺HPLC色谱图

图2 是欧盟Bedford Laboratories公司注射用乙酰唑胺HPLC色谱图

图3 是自己研制的注射级乙酰唑胺钠HPLC色谱图

图4 是自己研制的注射用乙酰唑胺钠HPLC色谱图（批号：030101）

图5 是自己研制的注射用乙酰唑胺钠HPLC色谱图（批号：030102）

图6 是自己研制的注射用乙酰唑胺钠HPLC色谱图（批号：030103）

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1：

在50L干燥洁净反应釜中加1M氢氧化钠溶液10L，温度升温至30～40℃，搅拌下，加入市售品乙酰唑胺5.8kg，再用2M氢氧化钠溶液适量调节pH至10～11，加入丙酮30L，搅拌20min，冷却至5～10℃，析出结晶，过滤，固体用丙酮洗涤，真空30～40℃干燥24h，即得6.02kg，收率94.0%。

实施例2：

在50L干燥洁净反应釜中加1M氢氧化钠溶液10L，温度升温至30～40℃，搅拌下，加入市售品乙酰唑胺5.8kg，再用2M氢氧化钠溶液适量调节pH至10～11，加入丙酮30L，搅拌20min，冷却至5～10℃，析出结晶，过滤，固体用丙酮洗涤，真空30～40℃干燥24h，即得6.12kg，收率95.6%。

实施例3：

在30L干燥洁净反应釜中，加入自制乙酰唑胺钠6kg及65%丙酮水溶液35L，搅拌加热至45℃时加入52g注射级针用活性炭，加热至回流30min，先粗滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤，打入精烘包车间，析晶，过滤，固体用丙酮洗涤，真空30～40℃干燥24h，即得5.58kg，收率93.0%。

实施例4：

在30L干燥洁净反应釜中，加入自制乙酰唑胺钠6kg及65%丙酮水溶液35L，搅拌加热至45℃时加入52g注射级针用活性炭，加热至回流30min，先粗滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤，打入精烘包车间，析晶，过滤，固体用丙酮洗涤，真空30～40℃干燥24h，即得5.62kg，收率93.4%。

实施例5：

处方：

制备工艺：

取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入精密称取的乙酰唑胺钠5.51kg，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，有必要时，用0.1M 盐酸溶液，控制pH值为9.6左右加入注射用水至全量，加入0.1%针用活性炭，65℃±5℃搅拌30min，先粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液分装于7m1规格的西林瓶中，每瓶装量为3ml。

将制备好的已灌装乙酰唑胺钠的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到一45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2. 80pa。按板温-45℃升到25℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到乙酰唑胺钠冻干粉针。

实施例6：

处方：

制备工艺：

取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在65℃±5℃，加入精密称取的乙酰唑胺钠5.50kg，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，有必要时，用0.1M 盐酸溶液，控制pH值为9.6左右加入注射用水至全量，加入0.08%针用活性炭，65℃±5℃搅拌30min，先粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液分装于7m1规格的西林瓶中，每瓶装量为3ml。

本发明的注射级乙酰唑胺钠原料及用注射级乙酰唑胺钠制备的注射用乙酰唑胺钠，其检验结果如下表：

本发明的三批冻干制剂产品，仅有关物质这项，就显示相比于美国X-GENPharmaceuticals公司生产的注射用乙酰唑胺与欧盟Bedford Laboratories公司生产注射用乙酰唑胺有极大的质量优势。

Claims

1.一种注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：取乙酰唑胺在一定温度下溶於稀碱溶液，搅拌澄清后，得乙酰唑胺碱水溶液，再加适量有机溶剂析晶，得注射级乙酰唑胺钠原料药乙酰唑胺钠粗品；

所述的一定温度指的是30～40℃；所述的稀碱溶液指的是0.5mol/L～2 mol/L的氢氧化钠溶液；所述的有机溶剂指的是丙酮，所加入丙酮的体积是乙酰唑胺碱水溶液体积的3倍左右。

2.根据权利要求1所述的一种注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂用乙醇或甲醇或异丙醇或丁酮代替，其加入的体积比是乙酰唑胺碱水溶液体积的6倍左右。

3.一种如权利要求1所述的注射级乙酰唑胺钠原料药的制备方法，其特征在于：注射级乙酰唑胺钠原料药乙酰唑胺钠粗品用丙酮水溶液及适量的针用活性炭加热搅拌回流30min左右，过滤打入精烘包车间，即得精制的注射级乙酰唑胺钠；所述的丙酮水溶液的浓度是60%～70%，所述的针用活性炭的用量是乙酰唑胺钠粗品重量的0.05%～0.1%。

4.一种注射用乙酰唑胺钠冻干制剂，特征在于：制备方法为：5.5公斤左右的由权利要求3制备方法得到的精制的注射级乙酰唑胺钠溶于30L左右的注射用水中，用0.1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～10.0，30～40℃下加入相当于上述物料总重量0.06%左右的的针用活性炭搅拌30分钟左右，先粗滤再精滤，分装于西林瓶中，然后冷冻干燥，即得；所述的西林瓶容量为7ml西林瓶，每瓶装产品量为3ml。