CN104086611B

CN104086611B - 灯盏花甲素衍生物及其制备方法与用途

Info

Publication number: CN104086611B
Application number: CN201410242023.3A
Authority: CN
Inventors: 李鹏辉; 张伟; 杨兆祥; 张志朋; 王珺
Original assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Current assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: CN104086611A

Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及灯盏花甲素衍生物及其制备方法与用途。本发明提供的灯盏花甲素衍生物具有式I所示结构，其水溶性较高，改变了灯盏花甲素不易溶于水的特性。而本发明提供的制备方法以灯盏花甲素为原料，通过无机碱或有机碱反应，生成本发明提供的灯盏花甲素衍生物。该制备方法工艺简单易行。实验表明，本发明提供的灯盏花甲素衍生物对醛糖还原酶的抑制率高于灯盏花甲素，而本发明提供的制备方法制备的灯盏花甲素衍生物纯度大于99％，收率大于79％。

Description

灯盏花甲素衍生物及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及灯盏花甲素衍生物及其制备方法与用途。

背景技术

5,4’-二羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸又名灯盏花甲素(apigenin-7-O-β-D-glucuronide)，是从菊科植物短葶飞蓬(又名灯盏细辛)[Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand-Mazz]中提取而得的一种黄酮苷类化合物，灯盏花甲素具有如式I所示结构，分布于多种天然药用植物体中(如:灯盏细辛、苦碟子、地钱草、桑叶、臭梧桐叶、雏菊等)。

以雄性Wistar大鼠为对象，验证灯盏花甲素对海人藻酸损伤迈内特基底核导致的老年痴呆、β-淀粉样蛋白导致的老年痴呆以及大脑中动脉梗塞(MCAO)拟血管性痴呆的治疗作用。病理结果显示，灯盏花甲素对以上各病因所致的大鼠痴呆有一定的治疗作用。另外，有实验证明，灯盏花甲素具有明显的抗溃疡的作用和抗急性食管炎及胃炎的作用。

然而，虽然灯盏花甲素在抗溃疡、抗老年痴呆、抗回流性食管炎等方面具有显著的疗效，但是由于其特殊的分子结构，导致其水溶性和脂溶性均较差，而药物的溶解性对药物在体内的吸收和代谢起决定性作用。因此，灯盏花素甲素的分子结构直接决定了其生物利用度低、口服生物半衰期短的特性，而这严重限制了灯盏花甲素在医药领域中的应用。

因此，研究改善灯盏花甲素溶解性，改善灯盏花甲素体内生物利用度，从而提高其药理活性是十分必要的。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供灯盏花甲素衍生物及其制备方法与用途。本发明提供的灯盏花素甲素衍生物具有良好的溶解性和药理活性。

本发明提供了具有式I所示结构的灯盏花甲素衍生物：

其中，R为K⁺、Na⁺、Li⁺、或

作为优选，灯盏花甲素衍生物的结构如式I-a～I-e所示：

本发明提供的灯盏花素甲素衍生物具有高度的水溶性，改变了灯盏花甲素不易溶于水的特性。实验证明，本发明提供的灯盏花甲素衍生物相对于灯盏花甲素具有更高的生理活性。

本发明提供的灯盏花甲素衍生物的制备方法，包括：将灯盏花素甲素与碱反应，即得；其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、葡甲胺、赖氨酸或羟赖氨酸。

作为优选，灯盏花甲素溶解于溶剂，溶剂为水与有机溶剂的混合物；其中，有机溶剂为丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

优选的，有机溶剂为丙酮、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

优选的，溶剂中水与有机溶剂的体积比为1:2～3:1。

更优选的，溶剂中水与有机溶剂的体积比为(1～2):1。

优选的，灯盏花甲素与溶剂的质量体积比为1g：(10mL～100mL)。

更优选的，灯盏花甲素与溶剂的质量体积比为1g：(30mL～60mL)。

作为优选，碱为碱的水溶液，其中，碱的浓度为1mol/L～4mol/L。

优选的，碱的水溶液中，碱的浓度为2mol/L～3mol/L。

作为优选，反应的温度为-10℃～45℃，pH值为8～10。

优选的，反应的温度为0℃～30℃，pH值为8.5～9.5。

作为优选，灯盏花甲素与碱反应后还包括纯化的步骤，纯化包括：与有机溶剂混合、析出、过滤、洗涤、干燥。

优选的，本发明提供的灯盏花甲素衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤1：将灯盏花甲素混悬于纯水和有机溶剂的混合物中，温度为-10℃～45℃，加入浓度为1mol/L～4mol/L的碱的水溶液，调节pH值为8～10，制得灯盏花甲素衍生物粗品溶液；

步骤2：灯盏花甲素衍生物粗品溶液经抽滤，取滤液与有机溶剂以质量比为1：(20～100)混合，搅拌使灯盏花甲素衍生物析出，静置后过滤，滤饼用有机溶剂洗涤2～3次，抽干后干燥，即得。

优选的，有机溶剂为丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

更优选的，有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

优选的，洗涤采用丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

优选的，洗涤采用丙酮、异丙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

优选的，干燥为减压干燥。

优选的，干燥的温度为30℃～40℃。

本发明提供的制备方法以灯盏花甲素为原料，通过无机碱或有机碱反应，生成本发明提供的灯盏花甲素衍生物。该制备方法工艺简单，易行，所得产物的纯度大于99％，收率大于79％。

本发明提供的制备方法中，原料灯盏花甲素可为人工合成也可自植物中提取，本发明对其来源不做限定，但其皆在本发明的保护范围之内。

本发明提供的的灯盏花甲素衍生物在制备治疗糖尿病并发症、溃疡、神经疾病或回流性食管炎的药物中的应用。

作为优选，糖尿病并发症为白内障。

作为优选，神经疾病为老年痴呆。

醛糖还原酶在哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。本发明通过实验证实，在相同体系条件下，本发明提供的灯盏花甲素衍生物对醛糖还原酶的抑制率高于灯盏花甲素。

本发明还提供了一种药物，包括本发明提供的灯盏花甲素衍生物及药学上可接受的辅料。

作为优选，本发明提供的药物每个制剂单位中灯盏花甲素衍生物的含量为10mg～50mg。

作为优选，本发明提供的药物的剂型为注射液、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。

优选的，冻干粉针剂中各组分的质量份为：

灯盏花甲素衍生物 5份～500份；

赋形剂 2份～1310份。

更优选的，赋形剂为甘露醇和/或低分子右旋糖苷。

优选的，胶囊剂的内容物中各组分的质量份为：

更优选的，磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或人工合成磷脂。

更优选的，分散剂为大豆油。

更优选的，抗氧化剂为维生素E。

优选的，胶囊剂的囊壳中各组分的质量份为：

明胶 60份

甘油 20份

对羟基苯甲酸乙酯 0.01份～0.3份。

本发明提供了具有式I所示结构的灯盏花甲素衍生物，并提供了其制备方法与用途。本发明提供的灯盏花素甲素衍生物具有高度的水溶性，改变了灯盏花甲素不易溶于水的特性。而本发明提供的制备方法以灯盏花甲素为原料，通过无机碱或有机碱反应，生成本发明提供的灯盏花甲素衍生物。该制备方法工艺简单易行。实验表明，本发明提供的灯盏花甲素衍生物对醛糖还原酶的抑制率高于灯盏花甲素，而本发明提供的制备方法制备的灯盏花甲素衍生物纯度大于99％，收率大于79％。

附图说明

图1示灯盏花甲素钠盐的HPLC检测的色谱图；

图2示灯盏花甲素钾盐的HPLC检测的色谱图；

图3示灯盏花甲素锂盐的HPLC检测的色谱图；

图4示灯盏花甲素精氨酸盐的HPLC检测的色谱图；

图5示灯盏花甲素葡甲胺盐的HPLC检测的色谱图；

图6示NADPH的线性回归曲线。

具体实施方式

本发明提供了灯盏花甲素衍生物及其制备方法与用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。

实施例中所用灯盏花甲素采用申请号为201410007825.6的中国专利中提供的技术方案合成，纯度在90％以上；

所得到灯盏花甲素衍生物的收率计算公式为：

收率＝实际反应生成量/理论反应生成量×100％。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1:灯盏花甲素钠盐(式I-a所示结构化合物)的制备：

250mL圆底烧瓶中加入灯盏花甲素2g(4mmol)，再顺序加入纯水40mL和丙酮40mL。0℃搅拌下慢慢滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液至pH为8，反应液继续搅拌半小时至反应完全。反应液用微孔滤膜过滤，向滤液中加入丙酮约100mL，大量沉淀析出。继续搅拌半小时后抽滤，滤饼用丙酮洗至滤出液无色。收集滤饼，30℃～40℃减压干燥，即得橙红色的灯盏花甲素钠盐2g，收率95％，色谱纯度为99％以上。

¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):7.94(1H,s),7.93(1H，s),6.97(1H，s),6.96(1H，s),6.86(1H，s),6.84(1H，s),6.44(1H，s),5.25(1H,d,J＝7.19Hz),4.04(1H,d,J＝9.12Hz),3.38(1H,m),3.34(1H,s),3.29(1H,m).

¹³CNMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):182.15,170.19,164.52,162.59,161.68,161.26，157.11,128.74(d),121.00,116.21(d),105.57,103.18,99.49,99.20,94.80,75.78,75.45,72.88,71.39.

经电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-AES)测定，以589.591nm的谱线作为分析谱线，该化合物中钠元素的含量为49.1mg/g。

其中，本实施例制得的灯盏花甲素钠盐的HPLC检测图如图1所示，定量检测结果如表1所示。

表1 灯盏花甲素钠盐的定量检测结果

峰	保留时间	面积	面积％	高度	理论塔板	分离度	拖尾因子	峰纯度	纯度阈值
										1	3.18	1376	0.11	184	3911	0.00	0.00	alculated	alculated
2	3.60	1336	0.11	214	6610	2.20	1.06	alculated	alculated
										3	4.92	1201044	99.31	143275	7216	6.42	1.15	1.000	1.000
4	13.87	5587	0.46	293	11090	23.61	0.97	alculated	alculated
										总计		1209344	100.00	143966

实施例2:灯盏花甲素钾盐(式I-b所示结构化合物)的制备

250mL的圆底烧瓶中加入灯盏花甲素2g(4mmol)，再顺序加入纯水40mL和四氢呋喃20mL，-10℃搅拌下慢慢滴加为2mol/L的氢氧化钾溶液至pH为9。反应液继续搅拌半小时至反应完全。反应液用微孔滤膜过滤，向滤液中加入四氢呋喃约100ml，大量沉淀析出。继续搅拌半小时后抽滤，滤饼用丙酮洗至滤出液无色。收集滤饼，30-40℃减压干燥，即得橙黄色的灯盏花甲素钾盐2.1g，收率96％，色谱纯度为99％以上。

¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm)：7.93(1H,s),7.92(1H,s),6.97(1H,s)，6.95(1H,s)，6.86(1H,s),6.83(1H,s),6.43(1H,s),5.24(1H,d,J＝7.30Hz),4.04(1H,d,J＝9.18Hz),3.38(1H,m),3.34(1H,s),3.29(1H,m).

¹³CNMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):182.20,170.25,164.59,162.63,161.73,161.30,157.16,128.80,121.04,116.28,105.63,103.22,99.55,99.26,94.86,75.83,75.50,72.92,71.45.

经电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-AES)测定，以766.493nm的谱线作为分析谱线，该化合物中钾元素的含量为80.5mg/g。

其中，本实施例制得的灯盏花甲素钾盐的HPLC检测图如图2所示，检测结果如表2所示。

表2 灯盏花甲素钾盐的定量检测结果

峰	保留时间	面积	面积％	高度	理论塔板	分离度	拖尾因子	峰纯度	纯度阈值
										1	3.60	1290	0.10	211	6487	0.00	1.09	alculated	alculated
2	4.89	1288813	99.52	155098	7175	6.29	11.15	1.000	1.000
										3	12.06	1104	0.09	69	11152	20.84	1.09	alculated	alculated
4	13.80	3857	0.30	194	11153	3.56	0.95	alculated	alculated
										总计		1295063	100.00	155571

实施例3:灯盏花甲素锂盐(式I-c所示结构化合物)的制备

250mL圆底烧瓶中加入灯盏花甲素2g(4mmol)，再顺序加入纯水40mL和乙腈80mL。30℃磁力搅拌以下慢慢滴加3mol/L氢氧化锂水溶液至pH为8.5，继续搅拌半小时至反应完全。反应液用微孔滤膜过滤，向滤液中加入乙腈约100ml，大量沉淀析出。继续搅拌半小时后抽滤，滤饼用丙酮洗至滤出液无色。收集滤饼，30～40℃减压干燥，即得橙黄色的灯盏花甲素锂盐1.9g，收率95％，色谱纯度为99％以上。

¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm)：7.93(1H,s)，7.91(1H,s),6.97(1H,s),6.96(1H,s),6.86(1H,s),6.82(1H,s),6.42(1H,s),5.24(1H,d,J＝7.22Hz),4.04(1H，d,J＝8.89Hz),3.38(1H,t,J＝9.43Hz),3.35(1H,s),3.29(1H,m).

¹³CNMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):182.20，170.23,164.62,162.63,161.78,161.29，157.16，128.80，121.00,116.31，105.62,103.20,99.56,99.26,94.87,75.85,75.49,72.93,71.47.

经电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-AES)测定，以670.785nm的谱线作为分析谱线，该化合物中锂元素的含量为15.5mg/g。

其中，本实施例制得的灯盏花甲素锂盐的HPLC检测图如图3所示，检测结果如表3所示。

表3 灯盏花甲素锂盐的定量检测结果

峰	保留时间	面积	面积％	高度	理论塔板	分离度	拖尾因子	峰纯度	纯度阈值
										1	3.22	1465	0.11	208	4428	0.00	0.00	alculated	alculated
2	3.62	1317	0.10	207	6228	2.09	0.00	alculated	alculated
										3	4.96	1283272	99.46	153068	7304	6.47	1.15	1.000	1.000
4	14.04	4122	0.32	236	13402	25.31	0.93	alculated	alculated
										总计		1290177	100.00	153719

实施例4:灯盏花甲素精氨酸盐(式I-d所示结构化合物)的制备

250mL的圆底烧瓶中加入灯盏花甲素2g(4mmol)，再顺序加入纯水10mL和丙酮10mL。45℃搅拌下慢慢滴加4mol/L精氨酸水溶液至pH为10，继续搅拌约半小时至反应完全。反应液用微孔滤膜过滤，向滤液中加入丙酮约100mL，大量沉淀析出。继续搅拌半小时后抽滤，滤饼用丙酮洗至滤出液无色。收集滤饼，30～40℃减压干燥，即得橙黄色的灯盏花甲素精氨酸盐2.4g，收率86％，色谱纯度为99％以上。

¹HNMR(400MHz,D₂O),δ(ppm)：7.28(2H,d,J＝7.6Hz)，6.49(2H,d,J＝8Hz)，6.32(1H,s),6.17(1H,d,J＝2.5Hz),6.04(1H,d,J＝2.7Hz),4.84(1H,d,J＝6Hz),3.75(1H,d,J＝9.2Hz),3.59-3.5(7H,m),3.05-3.02(4H,m),2.49(3H,m).

¹³CNMR(400MHz,D₂O),δ(ppm):181.72,176.94,165.98,165.41,161.73,159.41,156.55,128.43,117.8,117.5,105.23,101.08,99.64,98.95,94.81,76.3,76.11,72.54,71.75,71.14,70.7,70.4,68.7,57.38,54.6,36.55.

其中，本实施例制得的灯盏花甲素精氨酸盐的HPLC检测图如图4所示，检测结果如表4所示。

表4 灯盏花甲素精氨酸盐的定量检测结果

实施例5:灯盏花甲素葡甲胺盐(式I-e所示结构化合物)的制备

500mL的圆底烧瓶中加入灯盏花甲素2g(4mmol)，再顺序加入纯水150ml和四氢呋喃50ml。10℃下慢慢滴加4mol/L葡甲胺水溶液至pH为9.5，继续搅拌约半小时至反应完全。抽滤反应液，滤液中加入四氢呋喃约100ml，大量沉淀析出。继续搅拌半小时后抽滤，滤饼用丙酮洗至滤出液无色。收集滤饼，30～40℃减压干燥，即得橙黄色的灯盏花甲素葡甲胺盐2.3g，收率79％，色谱纯度为99％以上。

¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm)：7.86(2H,d,J＝8.6Hz)，6.87(2H,d,J＝8.6Hz)，6.78(1H,s),6.77(1H,d,J＝1.3Hz),6.39(1H,d,J＝1.4Hz),5.06(1H,d,J＝7.5Hz),3.81(1H,s),3.66(1H,s),3.64(1H,s),3.46-3.44(2H,m),3.42-3.41(2H,m),3.39-3.37(3H,m),3.29-3.19(5H,m),2.93-2.92(1H,m),2.84-2.82(1H,m),2.46(2H,s).

¹³CNMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):181.99,172.65,164.30,162.99,161.79,160.99,156.95,128.48,120.57,116.03,105.27,102.82,99.60,99.44,94.61,76.43,73.84,72.90,71.99,71.29,70.37,70.29,68.81,63.42,51.22,33.43.

其中，本实施例制得的灯盏花甲素葡甲胺盐的HPLC检测图如图5所示，检测结果如表5所示。

表5 灯盏花甲素精氨酸盐的定量检测结果

实施例6:灯盏花甲素衍生物的溶解度测定

取本发明实施例1～5制备的灯盏花甲素衍生物，以国家药典2000提供的方法进行溶解度的测定。实验以灯盏花甲素为对照，测定结果如表6所示。

表6 本发明提供的灯盏花甲素衍生物溶解度测定

	溶解度(mg/mL)
		灯盏花甲素	<0.1
灯盏花甲素钠盐	>100
		灯盏花甲素钾盐	>100
灯盏花甲素锂盐	>100
		灯盏花甲素精氨酸盐	>100
灯盏花甲素葡甲胺盐	>100

表6结果显示，本发明提供的灯盏花甲素衍生物在水中的的溶解度与灯盏花素相比显著(p<0.01)改善。灯盏花甲素在水中的溶解度为几乎不溶或不溶，而灯盏花甲素衍生物为易溶。

实施例7：灯盏花甲素衍生物的生物活性测定

1、还原酶抑制剂体外筛选模型的建立

1)制作NADPH的线性回归曲线

称取8.3335mgNADPH，加入1mL去离子水中，得浓度为10mM的NADPH溶液。梯度稀释至浓度依次为2.5mM，1.25mM，0.625mM，0.3125mM，0.15625mM。

取不同浓度的NADPH溶液，三重复加入酶标板中，每孔各20μL,并加入80μLPBS(pH6.2)；

检测OD₃₄₀，每最小检测间隔检测一次，检测10min。以时间为横坐标，以OD₃₄₀为纵坐标绘制线性回归曲线，结果如图6所示。结果显示，线性回归方程为y＝1.6891x-0.006，R²＝0.998，线性较好。

NADPH作为醛糖还原酶抑制试验中的一个辅酶，可根据NADPH曲线判断醛糖还原酶的活力，确定醛糖还原酶筛选模型的合理性，进而更好的比较甲素及甲素盐对醛糖还原酶的抑制作用。NADPH曲线线性好，说明醛糖还原酶活力好，稳定性好，醛糖还原酶筛选模型建立合理，可以用于样品的筛选。

2、灯盏花甲素及甲素衍生物对醛糖还原酶抑制试验

醛糖还原酶在哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化，这是糖尿病并发症(如白内障)和神经疾病的主要起因。本发明以以槲皮素作为阳性对照，比较灯盏花甲素、本发明提供的灯盏花甲素衍生物对醛糖还原酶抑制作用。

试验方法为：

1)、样品溶液配制：分别以100％的DMSO配制浓度为10mM的槲皮素、灯盏花素甲素、灯盏花甲素衍生物溶液。以体积分数为10％的DMSO将配制好的溶液稀释至浓度为0.5mM。

2)、取酶标板，每孔加入20μL浓度为2.5mM的NADPH溶液和40μLpH值为6.2的PBS缓冲液。然后，加入不同样品，分组及加样情况如表7所示：

表7 实验分组及加样情况

	醛糖还原酶(μL)	水(μL)	样品(μL)	样品溶剂(μL)
					灯盏花甲素	10	0	10	0
灯盏花甲素钠盐	10	0	10	0
					灯盏花甲素钾盐	10	0	10	0
灯盏花甲素锂盐	10	0	10	0
					灯盏花甲素精氨酸盐	10	0	10	0
灯盏花甲素葡甲胺盐	10	0	10	0
					槲皮素	10	0	10	0
空白	0	10	0	10

如表6所示分组，每组设3次重复。加样后，置于酶标仪中25℃温浴10min,然后每孔加入20μL的DL-甘油醛，启动反应，每10s检测各孔OD₃₄₀值，持续检测10min。结果如表8所示：

表8 醛糖还原酶抑制试验结果

注：*示与灯盏花甲素抑制率相比存在显著性差异(P<0.05)，**示与灯盏花甲素抑制率相比存在极显著差异(P<0.01)。

如表8所示，在相同体系条件下，灯盏花甲素钾盐、钠盐、锂盐、精氨酸盐和葡甲胺盐对醛糖还原酶的抑制率均高于灯盏花甲素。其中，灯盏花甲素钾盐、钠盐、锂盐、精氨酸盐和葡甲胺盐与灯盏花甲素比较P<0.05，存在显著性差异。而阳性对照药槲皮素与灯盏花甲素相比P<0.01，存在极显著差异。

实施例8灯盏花甲素葡甲胺盐冻干粉针剂制备

取以下组分：

灯盏花甲素葡甲胺盐 8g

甘露醇 2g

分装成1000支，以水溶解，冷冻干燥即得。

实施例9灯盏花甲素葡甲胺盐冻干粉针剂制备

取以下组分：

灯盏花甲素葡甲胺盐 145g

甘露醇 1.31kg

分装成1000支，水溶解，冷冻干燥即得。

实施例10灯盏花甲素葡甲胺盐冻干粉针剂制备

取以下组分：

灯盏花甲素葡甲胺盐 73g

低分子右旋糖苷 73g

分装成1000支，水溶解，冷冻干燥即得。

实施例11灯盏花甲素葡甲胺盐冻干粉针剂制备

取以下组分：

灯盏花甲素葡甲胺盐 73g

甘露醇 30g

低分子右旋糖苷 50g

分装成1000支，水溶解，冷冻干燥即得。

实施例12灯盏花甲素钠盐磷脂复合物软胶囊制备

取以下组分：

填装软胶囊成1000粒，即得。

囊壳组成为：

明胶 65g

甘油 25g

对羟基苯甲酸乙酯 0.3g

实施例13灯盏花甲素钾盐磷脂复合物软胶囊制备

取以下组分：

填装软胶囊成1000粒，即得。

囊壳组成为：

明胶 65g

甘油 25g

对羟基苯甲酸乙酯 0.01g

实施例14灯盏花甲素锂盐磷脂复合物软胶囊制备

取以下组分：

填装软胶囊成1000粒，即得。

囊壳组成为：

明胶 65g

甘油 25g

对羟基苯甲酸乙酯 0.01g

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.如式I-d～I-e所示的灯盏花甲素衍生物：

2.如权利要求1所述的灯盏花甲素衍生物的制备方法，其特征在于，将灯盏花素甲素与碱反应，即得；所述碱为精氨酸或葡甲胺。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述灯盏花甲素溶解于溶剂，所述溶剂为水与有机溶剂的混合物；所述有机溶剂为丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂中水与有机溶剂的体积比为1:2～3:1。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述灯盏花甲素衍生物与所述溶剂的质量体积比为1g：(10mL～100mL)。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碱的水溶液，其中，碱的浓度为1mol/L～4mol/L。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～45℃，pH值为8～10。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述灯盏花甲素与碱反应后还包括纯化的步骤；所述纯化包括：与有机溶剂混合、析出、过滤、洗涤、干燥。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃中的任一种或两者以上的混合物。

10.如权利要求1所述的灯盏花甲素衍生物在制备治疗糖尿病并发症、溃疡、神经疾病或回流性食管炎的药物中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述糖尿病并发症为白内障。

12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述神经疾病为老年痴呆。

13.一种药物，其特征在于，包括如权利要求1所述的灯盏花甲素衍生物及药学上可接受的辅料。

14.根据权利要求13所述的药物，其特征在于，其剂型为注射液、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。

15.根据权利要求14所述的药物，其特征在于，所述冻干粉针剂中各组分的质量份为：

灯盏花甲素衍生物 5份～500份；

赋形剂 2份～1310份。

16.根据权利要求15所述的药物，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇和/或低分子右旋糖苷。

17.根据权利要求14所述的药物，其特征在于，所述胶囊剂的内容物中各组分的质量份为：

18.根据权利要求17所述的药物，其特征在于，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或人工合成磷脂。