CN111646954A - 一种乙酰唑胺新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰唑胺新晶型及其制备方法，属于医药化工技术领域。该乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图在衍射角2θ角为8.06°±0.2°，16.14°±0.2°，24.31°±0.2°和32.60°±0.2°处具有特征峰。该乙酰唑胺新晶型的制备方法为：将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，升温溶清后，加入药用炭脱色；过滤；将过滤得到的澄清滤液按照设定的降温速度降温后抽滤；将抽滤得到的固体在60℃以下真空干燥。该乙酰唑胺新晶型的制备方法简单，具备该晶型的乙酰唑胺在常温纯水中的溶解度较高，很好改善了乙酰唑胺的溶解性质。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体地指一种乙酰唑胺新晶型及其制备方法。
背景技术
乙酰唑胺，属碳酸酐酶抑制剂，可用于降低眼压，治疗心源性水肿，减少脑脊液的产生和抑制胃酸分泌，另外对高原反应也有一定的预防作用。但现有的乙酰唑胺在常温纯水中的溶解度较低，影响了其生物利用度，使其用途受到一定的限制。
发明内容
为解决现有技术中乙酰唑胺在常温纯水中的溶解度较低等问题，本发明提供一种乙酰唑胺新晶型及其制备方法。
本发明采用的技术方案为：一种乙酰唑胺新晶型，所述乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图在衍射角2θ角为8.06°±0.2°，16.14°±0.2°，24.31°±0.2°和32.60°±0.2°处具有特征峰；其中，衍射角2θ角为32.60°±0.2°处的特征峰为最高峰；衍射角2θ角为8.06°±0.2°，16.14°±0.2°和24.31°±0.2°处的特征峰的峰高的相对强度均在15～86区间内。
所述乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图还在衍射角2θ角为9.94°±0.2°，19.95°±0.2°，26.80°±0.2°，30.12°±0.2°，34.54°±0.2°和38.57°±0.2°处具有特征峰；衍射角2θ角为9.94°±0.2°，19.95°±0.2°，26.80°±0.2°，30.12°±0.2°，34.54°±0.2°和38.57°±0.2°处的特征峰的峰高的相对强度均在2.0～4.3区间内。
所述乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图还在衍射角2θ角为13.74°±0.2°和19.63°±0.2°处具有特征峰。衍射角2θ角为13.74°±0.2°和19.63°±0.2°处的特征峰的峰高的相对强度均在1.0～1.4区间内
所述乙酰唑胺新晶型具有如图1所示的X射线衍射图。
所述乙酰唑胺新晶型的制备方法，包括以下步骤：
S1、将乙酰唑胺粗品(熔点238～242℃，含量≥96％)加入纯化水中，升温溶清后，加入药用炭脱色；过滤；
S2、将过滤得到的澄清滤液按照设定的降温速度降温后抽滤；
S3、将抽滤得到的固体在60℃以下真空干燥。若干燥温度大于60℃，会导致乙酰唑胺晶型发生转变。
步骤S1中，所述乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶60～1∶30。
步骤S1中，将乙酰唑胺粗品加入纯化水中后，升温至90℃～95℃溶清。
步骤S1中，所述药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色的时长为1.5h～3.0h。
步骤S2中，所述澄清滤液以5℃/h～10℃/h的降温速度降温至17℃～30℃后抽滤。
步骤S3中，所述固体在40℃～50℃真空干燥。
本发明的有益效果有：本发明乙酰唑胺新晶型的制备方法简单，具备该晶型的乙酰唑胺在常温纯水中的溶解度较高，可为提高乙酰唑胺生物利用度的研究提供科学依据。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图。
图2为本发明实施例1制备的乙酰唑胺新晶型的红外光谱图。
图3为现有乙酰唑胺晶型的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细说明。为了突出本发明的重点，本文对一些常规的设备、装置、部件和操作进行了省略，或仅作简单描述。
本文中使用的药用炭级别为药用级，供应商为上海活性炭厂有限公司。
本文中乙酰唑胺粗品按以下步骤制得：
(1)制备2-乙酰胺基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(乙酰化)，操作方法为：将30kg的冰乙酸和40kg的乙酸酐投入到干燥的200L乙酰化反应罐内，开搅拌；再将30kg的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑投入乙酰化反应罐内；加热升温至70℃～75℃，保温反应1.5小时后，停止加热；冷却至40℃，得乙酰化物(2-乙酰胺基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)溶液；此过程的反应方程式为
(2)制备2-乙酰胺基-5-磺酰氯-1，3，4-噻二唑(氧氯化)，操作方法为：将步骤(1)得到的乙酰化物溶液、250kg的冰乙酸和150kg的纯化水抽入500L氧氯化反应罐内，搅拌，冷却至5℃～6℃；通入氯气，温度控制在7℃～10℃；当氧氯化反应罐内温度显著下降，液面有大量泡沫出现时，停止通氯；甩滤；用适量10℃以下的冷水淋洗至pH3～4，得到氧氯化物(2-乙酰胺基-5-磺酰氯-1，3，4-噻二唑)；此过程的反应方程式为
(3)制备乙酰唑胺粗品，操作方法为：将80kg的氨水投入300L粗品反应罐内，开搅拌；将料液降温冷却至5℃；缓慢加入步骤(2)得到的氧氯化物，控制温度在10℃以下，加料完毕，继续搅拌1小时；滴加盐酸，温度不超过30℃，将pH值调节至5～6，继续搅拌30分钟，复测pH不变；甩滤；滤饼用适量10℃以下饮用水洗至pH7；在50℃干燥24小时，得到30kg乙酰唑胺粗品，制得的乙酰唑胺粗品熔点238～242℃，含量≥96％；此过程的反应方程式为
实施例1
将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶60；加热至90℃溶清后，加入药用炭脱色2.0h，药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色后趁热过滤，得到澄清滤液(滤液中如有固体析出，则将析出的固体再次溶清再降温析晶)；以10℃/h的降温速度令滤液温度降至25℃后，进行抽滤；将抽滤后得到的固体50℃真空干燥24h，得到产品，其X射线衍射图如图1所示，X射线衍射图的特征峰数据如表1所示；其红外光谱图如图2所示，红外光谱图的特征峰数据如表2所示。现有乙酰唑胺在25℃的纯水中，溶解度只有0.01g/100g水，而本实施例制得的乙酰唑胺产品在25℃的纯水中，溶解度为0.1g/100g水，溶解度得到了较大幅度的提升。
表1：实施例1制备的乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图特征峰信息
其中，2θ为衍射角，d为晶面间距，BG为背底强度，Height为峰高，I％(Height)为峰高的相对强度(将最高峰定为100，其他峰相对于最高峰的强度)，Area为峰面积，I％(Area)为峰面积的相对强度，FWHM为半高宽。
从表1和图1中可以看出，衍射角2θ角为32.601°处的特征峰为最高峰；衍射角2θ角为8.058°，16.139°和24.308°处的特征峰的峰高的相对强度均在15～86区间内；衍射角2θ角为9.940°，19.948°，26.798°，30.118°，34.539°和38.569°处的特征峰的峰高的相对强度均在2.0～4.3区间内；衍射角2θ角为13.741°和19.631°处的特征峰的峰高的相对强度均在1.0～1.4区间内。
与现有的乙酰唑胺晶型(X射线衍射图参照中国专利CN108558791A中的图3)相比，本实施例制得的乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图的2θ角发生彻底的改变，在衍射角2θ角为8.058°、16.139°、24.308°和32.601°处出现新峰。
表2：实施例1制备的乙酰唑胺新晶型的红外光谱图特征峰信息
与现有的乙酰唑胺晶型(红外光谱图参照图3)相比，本实施例制得的乙酰唑胺新晶型的红外光谱图在波数为457.67cm-1、840.99cm-1、1012.30cm-1、1045.24cm-1、1087.48cm-1、1119.93cm-1处无特征峰，在波数为1699.77cm-1、782.97cm-1、942.94cm-1、1095.70cm-1处稳定出现新峰。
实施例2
将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶45；加热至95℃溶清后，加入药用炭脱色3.0h，药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色后趁热过滤澄清滤液(滤液中如有固体析出，则将析出的固体再次溶清再降温析晶)；以5℃/h的降温速度令滤液温度降至30℃后，进行抽滤；将抽滤后得到的固体60℃真空干燥24h，得到产品，其X射线衍射图与图1一致，红外光谱图与图2一致。本实施例制得的乙酰唑胺产品在25℃的纯水中，溶解度为0.1g/100g水。
实施例3
将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶30；加热至93℃溶清后，加入药用炭脱色1.5h，药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色后趁热过滤，澄清滤液(滤液中如有固体析出，则将析出的固体再次溶清再降温析晶)；以8℃/h的降温速度令滤液温度降至17℃后，进行抽滤；将抽滤后得到的固体40℃真空干燥24h，得到产品，其X射线衍射图与图1一致，红外光谱图与图2一致。本实施例制得的乙酰唑胺产品在25℃的纯水中，溶解度为0.1g/100g水。
实施例4
将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶60；加热至90℃溶清后，加入药用炭脱色3.0h，药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色后趁热过滤，澄清滤液(滤液中如有固体析出，则将析出的固体再次溶清再降温析晶)；以5℃/h的降温速度令滤液温度降至20℃后，进行抽滤；将抽滤后得到的固体35℃真空干燥24h，得到产品，其X射线衍射图与图1一致，红外光谱图与图2一致。本实施例制得的乙酰唑胺产品在25℃的纯水中，溶解度为0.1g/100g水。
实施例5
将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶30；加热至95℃溶清后，加入药用炭脱色2.0h，药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色后趁热过滤，澄清滤液(滤液中如有固体析出，则将析出的固体再次溶清再降温析晶)；以10℃/h的降温速度令滤液温度降至30℃后，进行抽滤；将抽滤后得到的固体40℃真空干燥24h，得到产品，其X射线衍射图与图1一致，红外光谱图与图2一致。本实施例制得的乙酰唑胺产品在25℃的纯水中，溶解度为0.1g/100g水。
实施例6
将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶45；加热至93℃溶清后，加入药用炭脱色1.5h，药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色后趁热过滤，澄清滤液(滤液中如有固体析出，则将析出的固体再次溶清再降温析晶)；以8℃/h的降温速度令滤液温度降至25℃后，进行抽滤；将抽滤后得到的固体45℃真空干燥24h，得到产品，其X射线衍射图与图1一致，红外光谱图与图2一致。本实施例制得的乙酰唑胺产品在25℃的纯水中，溶解度为0.1g/100g水。
需要理解到的是：虽然本发明已通过具体实施方式对其进行了较为详细的描述，但这些描述并非对本发明专利范围的限制，在此基础上所做出的未超出权利要求保护范围的任何形式和细节的变动，均属于本发明所保护的范围。
Claims (10)
1.一种乙酰唑胺新晶型，其特征在于，所述乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图在衍射角2θ角为8.06°±0.2°，16.14°±0.2°，24.31°±0.2°和32.60°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的乙酰唑胺新晶型，其特征在于，所述乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图还在衍射角2θ角为9.94°±0.2°，19.95°±0.2°，26.80°±0.2°，30.12°±0.2°，34.54°±0.2°和38.57°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的乙酰唑胺新晶型，其特征在于，所述乙酰唑胺新晶型的X射线衍射图还在衍射角2θ角为13.74°±0.2°和19.63°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的乙酰唑胺新晶型，其特征在于，所述乙酰唑胺新晶型具有如图1所示的X射线衍射图。
5.权利要求1至4中任一项所述的乙酰唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将乙酰唑胺粗品加入纯化水中，升温溶清后，加入药用炭脱色；过滤；
S2、将过滤得到的澄清滤液按照设定的降温速度降温后抽滤；
S3、将抽滤得到的固体在60℃以下真空干燥。
6.根据权利要求5所述的乙酰唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述乙酰唑胺粗品与纯化水的质量比为1∶60～1∶30。
7.根据权利要求5所述的乙酰唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1中，将乙酰唑胺粗品加入纯化水中后，升温至90℃～95℃溶清。
8.根据权利要求5所述的乙酰唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述药用炭的质量为乙酰唑胺粗品质量的15％；脱色的时长为1.5h～3.0h。
9.根据权利要求5所述的乙酰唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述澄清滤液以5℃/h～10℃/h的降温速度降温至17℃～30℃后抽滤。
10.根据权利要求5所述的乙酰唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述固体在40℃～50℃真空干燥。
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