CN115974814A - 2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑的制备方法，包括如下步骤：混合2‑乙酰氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐，进行氯氧化反应，制备2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑；其中，所述2‑乙酰氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与所述次氯酸盐的摩尔比为1:(2～20)。该制备方法明显提高了产品的纯度与收率，并且安全、环保以及高效。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别是涉及一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法及其应用。
背景技术
乙酰唑胺，中华药典名为乙酰偶氮胺，商品名为丹木斯(Diamox)，学名为N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，是一种新型的脱汞利尿剂。乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，能够抑制睫状体上皮碳酸酐酶的活性，减少碳酸氢根离子的生成，从而使得房水的生成减少了大约50％至60％，最终达到降低青光眼患者的眼压的目的。乙酰唑胺的化学结构如下所示：
乙酰唑胺于1950年由Roblin及Clapp等人首次合成，合成路线如下所示。通过将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与醋酸酐进行乙酰化反应得到2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，再用通氯气的方法进行氯氧化反应得到2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，最后用氨水进行氨解反应得到乙酰唑胺。
上述方法直接使用氯气法制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，氯气是一种有毒气体，它主要通过呼吸道侵入人体并溶解在黏膜所含的水分里，生成次氯酸和盐酸，从而对上呼吸道黏膜造成有害的影响，具体体现为：次氯酸使组织受到强烈的氧化，盐酸刺激黏膜发生炎性肿胀，使呼吸道黏膜浮肿，大量分泌黏液，造成呼吸困难，氯气中毒的明显症状是发生剧烈的咳嗽，症状重时，会发生肺水肿，循环作用困难而致人死亡。由食道进入人体的氯气会使人恶心、呕吐、胸口疼痛和腹泻。1L空气中最多可允许含氯气0.001mg，超过限度就会引起人体中毒。同时，工业化生产乙酰唑胺的工艺中使用的液氯需要储存于钢瓶中，因此对厂房设备、工人操作要求十分严格，一旦泄露就会造成严重的后果，安全环保工作压力巨大。此外，气液反应的反应速率难以把控，参与反应的氯气的用量也难以准确控制，氯气用量不足，会造成反应不完全，生成部分反应过渡态杂质，氯气过量则又会造成环境污染。
还有一种传统的合成工艺使用双氧水和盐酸代替氯气进行氯氧化反应，此工艺虽然杜绝了氯气的污染，但所使用的双氧水为易爆品，双氧水在储存和使用过程中仍存在较大的安全隐患，未能彻底解决安全环保问题。另外，双氧水在进行氯氧化反应时反应得并不彻底，还存在物料发粘、不易离心的问题，最终所获得的氯氧化物的纯度较低，进一步氨解后所得乙酰唑胺产品的纯度和收率也较低。
发明内容
基于此，本发明提供了一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，所述制备方法明显提高了2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度与收率，并且安全、环保以及高效。
本发明通过如下技术方案实现。
一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，包括如下步骤：
混合2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐，进行氯氧化反应，制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑；
其中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述次氯酸盐的摩尔比为1:(2～20)。
在其中一个实施例中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述无机酸的摩尔比为1:(1～10)。
在其中一个实施例中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述乙酸的重量比为1:(1～8)。
在其中一个实施例中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述乙腈的重量比为1:(2～20)。
在其中一个实施例中，氯氧化反应的条件包括：反应温度为-10℃～15℃，反应时间为1h～5h。
在其中一个实施例中，所述无机酸为盐酸。
在其中一个实施例中，所述盐酸的质量百分数为18％～36％。
在其中一个实施例中，所述次氯酸盐选自次氯酸钠水溶液与次氯酸钙水溶液中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述次氯酸钠水溶液中，次氯酸钠的质量百分数为5％～15％。
本发明还提供如上所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法在制备乙酰唑胺中的应用。
与现有技术相比较，本发明的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法具有如下有益效果：
本发明采用次氯酸盐代替氯气作为氯氧化反应的氧化剂，选择性好，减少了副反应，明显提高了2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度，其纯度在97％以上，经进一步氨解后所得乙酰唑胺粗品的纯度在99％以上，保证了乙酰唑胺的质量。同时，本发明在反应过程中以乙腈作为反应介质，可使得氯氧化物颗粒较大，更利于离心，避免出现物料发粘、不易离心的问题，本发明还限定了乙酸作为酸催化剂，使氯氧化反应更加地温和，反应时间明显缩短，上述反应介质与酸催化剂的限定也很大程度上提高了产品的收率和纯度。
进一步地，本发明的制备条件较为平稳温和，对环境更加友好，对反应设备的要求不高，反应操作性强，保证了生产的安全，是一条适合工业化生产的路线。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
本发明中的词语“优选地”、“更优选地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
除非另外指明，所有百分比、分数和比率都是按本发明组合物的总质量计算的。除非另外指明，有关所列成分的所有质量均给予活性物质的含量，因此它们不包括在可商购获得的材料中可能包含的溶剂或副产物。本文术语“质量百分比含量”可用符号“％”表示。除非另外指明，在本文中所有的分子量都是以道尔顿为单位表示的重均分子量。除非另外指明，在本文中所有配制和测试发生在25℃的环境。本文中“包括”、“包含”、“含”、“含有”、“具有”或其它变体意在涵盖非封闭式包括，这些术语之间不作区分。术语“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。本发明的组合物和方法/工艺包含、由其组成和基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的任一的附加的或任选的成分、组份、步骤或限制项组成。本文中术语“效能”、“性能”、“效果”、“功效”之间不作区分。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本发明中的室温一般指4℃～30℃，较佳地指20±5℃。
本发明中，“药学可接受的载体”原则上应当是无毒、惰性的。“药学可接受的载体”的形态没有特别限定，包括但不限于固态、半固态、液态等。所述药学可接受的载体应与患者相兼容，所述患者以哺乳动物为佳，更优选为人。所述药学可接受的载体的作用之一是适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，包括如下步骤：
混合2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐，进行氯氧化反应，制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑；
其中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与次氯酸盐的摩尔比为1:(2～20)。
本发明采用次氯酸盐代替氯气作为氯氧化反应的氧化剂，选择性好，减少了副反应，2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑纯度在97％以上，收率在65％～80％，经进一步氨解后所得乙酰唑胺粗品的纯度在99％以上，总收率在75％～80％(起始物以2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑计)，保证了乙酰唑胺的质量，并且减少了对环境的污染。
本发明在反应过程中添加乙腈，可使得氯氧化物颗粒较大，更利于离心，解决了双氧水替代液氯的工艺所存在的物料发粘、不易离心的问题。同时，本发明提供的制备方法以乙腈作为反应介质，以乙酸作为酸催化剂，使氯氧化反应更加温和，反应时间明显缩短，很大程度上提高了收率和纯度。
可以理解地，在本发明中2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与次氯酸盐的摩尔比包括但不限于1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20。优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与次氯酸盐的摩尔比为1:(2～4)。更优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与次氯酸盐的摩尔比为1:(2～3)。
在一个具体的示例中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与无机酸的摩尔比为1:(1～10)。
可以理解地，在本发明中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与无机酸的摩尔比包括但不限于1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与无机酸的摩尔比为1:(1～6)。更优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与无机酸的摩尔比为1:(2～6)。
在一个具体的示例中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙酸的重量比为1:(1～8)。
可以理解地，在本发明中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙酸的重量比包括但不限于1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙酸的重量比为1:(1～2)。
在一个具体的示例中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙腈的重量比为1:(2～20)。
可以理解地，在本发明中，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙腈的重量比包括但不限于1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20。优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙腈的重量比为1:(4～15)。更优选地，2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与乙腈的重量比为1:(4～8)。
在一个具体的示例中，氯氧化反应的条件包括：反应温度为-10℃～15℃，反应时间为1h～5h。
可以理解地，在本发明中，氯氧化反应的温度包括但不限于-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃；氯氧化反应的时间包括但不限于1h、2h、3h、4h、5h。
优选地，氯氧化反应的条件包括：反应温度为-10℃～0℃，反应时间为1h～3h。
在一个具体的示例中，无机酸为盐酸。更具体地，无机酸为稀盐酸。
在一个具体的示例中，盐酸的质量百分数为18％～36％。
在一个具体的示例中，次氯酸盐选自次氯酸钠水溶液与次氯酸钙水溶液中的一种或多种。
在一个具体的示例中，次氯酸钠水溶液中，次氯酸钠的质量百分数为5％～15％。更具体地，次氯酸钠水溶液中，次氯酸钠的质量百分数为10％。
在一个具体的示例中，混合2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐包括如下步骤：
先混合2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、无机酸、乙腈与乙酸，降温至-15℃～-10℃，再加入次氯酸盐。
在一个具体的示例中，氯氧化反应结束后还包括如下步骤：
将反应液抽滤，取滤饼，用0℃～5℃的水洗涤，干燥。
本发明还提供上述2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法在制备乙酰唑胺中的应用。
以下结合具体实施例对本发明的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。
以下实施例采用液相色谱法测定2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的测定条件为：色谱柱为Phenyl-Hexyl柱，4.6×150mm，流速控制为0.8mL/min；检测器为紫外检测器；波长为265nm；进样量为20μL；流动相为6.8g/L磷酸二氢钾水溶液：乙腈＝90：10(v/v)；样品溶液配制步骤为：称取样品即所得中间体10mg，称准至0.0001g，用流动相定容至25mg容量瓶中，得到待测样品溶液。
实施例1
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑以及乙酰唑胺的制备方法，具体如下：
制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑：将125.8g乙腈，32.0g乙酸，38.40g的6mol/L盐酸(质量百分数为20％)依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液的滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g，滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑17.2g，摩尔收率为77.79％，纯度为99.39％。
制备乙酰唑胺：将46.0g氨水加入250ml三口烧瓶中，开启搅拌，降温至-20～-15℃控制内温-20～-10℃，分批加入2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑湿粉，加毕，控制内温-15～-10℃反应30min，控制内温低于20℃滴加6mol/L盐酸，至PH＝4～5，大量固体析出，升内温至30±5℃搅拌1h。抽滤，用140.0g纯化水淋洗滤饼，抽干，60℃鼓风干燥得类白色的乙酰唑胺固体15.59g，摩尔总收率为76.84％(以2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑计算)；液相纯度99.18％，经NMR鉴定，结构正确。
实施例2
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，32.0g乙酸，38.40g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为256.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.60g，摩尔收率为70.68％，纯度为98.38％。
实施例3
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，32.0g乙酸，24.0g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.50g，摩尔收率为70.23％，纯度为97.42％。
实施例4
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，32.0g乙酸，96.0g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑16.44g，摩尔收率为74.51％，纯度为98.81％。
实施例5
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，16.0g乙酸，38.4g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.33g，摩尔收率为69.45％，纯度为98.33％。
实施例6
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，8.0g乙酸，38.4g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.39g，摩尔收率为69.72％，纯度为97.94％。
实施例7
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将240.0g乙腈，32.0g乙酸，38.4g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑14.69g，摩尔收率为66.58％，纯度为99.19％。
实施例8
本实施例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将71.1g乙腈，32.0g乙酸，38.4g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑17.18g，摩尔收率为77.85％，纯度为99.01％。
对比例1
本对比例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑以及乙酰唑胺的制备方法，具体如下：
制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑：将质量百分比浓度为36～38％的盐酸160mL加入反应瓶中，搅拌下滴加质量百分比浓度为30％的双氧水288mL,滴加过程中控制反应体系温度为-5～0℃，双氧水滴加完毕后,升温至5℃～10℃条件下反应1小时,然后再分批加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，加完后在10～15℃条件下保温反应5h，进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑湿粉18.9g，折干得15.85g，经检测，所得中间体的液相纯度为92.12％，摩尔收率为71.8％。
制备乙酰唑胺：将制得的中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑湿粉逐步加到96mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应1小时,加入冰水200mL,冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH值3～4，过滤、水洗，45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体9.6g，摩尔收率为47.3％(以2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑计算)，所得乙酰唑胺的液相纯度为93.55％。
对比例2
本对比例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，38.40g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.56g，摩尔收率为70.5％，液相纯度为84.7％。
对比例3
本对比例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将32.0g乙酸，38.40g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为200.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑17.79g，摩尔收率为80.6％，纯度为79.6％。
对比例4
本对比例提供一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，具体如下：
将125.8g乙腈，32.0g乙酸，38.40g的6mol/L盐酸依次加入反应瓶中，开启搅拌，降温至-15℃～-10℃；加入16.0g的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，保温搅拌10min。开始滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液，控制次氯酸钠溶液滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃范围内，次氯酸钠溶液用量为48.0g滴加完成后-5℃～0℃反应1小时；反应完毕，开始抽滤，滤饼用0～5℃的纯化水160.0g淋洗一次，抽干，得类白色固体湿粉。折干后得2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.67g，摩尔收率为71.02％，纯度为88.90％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
混合2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐，进行氯氧化反应，制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑；
其中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述次氯酸盐的摩尔比为1:(2～20)。
2.根据权利要求1所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述无机酸的摩尔比为1:(1～10)。
3.根据权利要求1所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述乙酸的重量比为1:(1～8)。
4.根据权利要求1所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述乙腈的重量比为1:(2～20)。
5.根据权利要求1所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，氯氧化反应的条件包括：反应温度为-10℃～15℃，反应时间为1h～5h。
6.根据权利要求1～5任一项所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸。
7.根据权利要求6所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述盐酸的质量百分数为18％～36％。
8.根据权利要求1～5任一项所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐选自次氯酸钠水溶液与次氯酸钙水溶液中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，所述次氯酸钠水溶液中，次氯酸钠的质量百分数为5％～15％。
10.权利要求1～9任一项所述的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法在制备乙酰唑胺中的应用。
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