CN106478476B - 一种二巯基丙磺酸钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学制药领域，具体提供一种二巯基丙磺酸钠的制备方法，本发明所述方法包括：1)烯丙基磺酸钠与溴素在助剂作用下进行反应，得到二溴丙磺酸钠；其中，所述助剂选自溴化钠、碘化钠、或它们组合物；2)步骤1)所得二溴丙磺酸钠与硫氢化钠和醋酸锌进行反应，得到二巯基丙磺钠锌络合物；3)将步骤2)所得二巯基丙磺钠锌络合物与硫化氢反应，即得二巯基丙磺酸钠。本发明制备方法所使用试剂毒性低，环境污染小，醋酸锌价格便宜，且用量少，成本低；工艺简单，不需要高压设备，操作安全，适合工业化生产，所得二巯基丙磺酸钠纯度高，符合原料药的质量要求。

Description

一种二巯基丙磺酸钠的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种二巯基丙磺酸钠的制备方法。

背景技术

二巯基丙磺酸钠(又称“二巯丙磺钠，简称DMPS或Na-DMPS)，化学名称为：2，3-二巯基丙磺酸钠，是一种含巯基的金属离子络合剂，其作为一种优良的解毒药物已被广泛用于汞、砷、铜、铅和镉等重金属的急、慢性中毒的治疗，其结构如下：

目前制备二巯基丙磺酸钠的方法是以烯丙基磺酸为原料，步骤i)：将烯丙基磺酸钠溶解于水中，室温下滴加溴素，得到二溴丙磺酸钠的水溶液；步骤ii)：将二溴丙磺酸钠的水溶液调节pH至中性后，加入硫氢化钠或硫氢化钾0℃～40℃反应10-30小时，或者90℃反应2小时，醋酸调节pH至4-5，加入醋酸铅成二巯基丙磺酸铅盐；步骤iii)然后加入硫化氢脱铅得到二巯基丙磺酸，步骤iv)：再用碳酸氢钠中和至pH至4.5得到二巯基丙磺酸钠粗品，步骤v)：然后经过90％乙醇精制得到二巯基丙磺酸钠精制品。反应流程如下：

但该方法存在以下反面的不足：进行步骤i)的反应时，容易生成大量的2-羟基-3-溴-丙磺酸钠或者2-溴-3-羟基-丙磺酸钠副产物，反应液中二溴丙磺酸钠含量约为70％，生成的氢溴酸使反应液呈强酸性，pH值小于0.5；步骤ii)中采用的醋酸铅分子量大，原子利用率低，而且该方法需要要使用大量的醋酸铅，其用量约为烯丙基磺酸钠的三倍，甚至高达七倍，因此产生大量的含铅废水，严重污染环境；而且由于二巯铅盐密度大，在甲醇或乙醇中沉积于釜低，难于搅拌，不利于充分吸收硫化氢气体，反应不充分；步骤iii)中由于二巯铅盐为黄色固体，脱铅后，生成硫化铅为黑色固体，但是反应约30％后，整个体系现黑色，无法判断反应终点；步骤iv)中用碳酸氢钠调节pH至4.5时，由于是在在甲醇或乙醇溶液中进行，其pH值不易检测，同时碳酸氢钠在甲醇或乙醇中溶解度较小，反应慢，容易导致碳酸氢钠过量，导致二巯基丙磺钠中无机盐含量增大。

专利号为US4382040涉及经锌盐制备二巯基丙磺酸钠的方法该方法包括：a)巯基化反应液与硫酸锌反应生成二巯基丙磺酸钠锌络合物，用碳酸氢钠调节pH至4.5，过滤，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物；b)然后将二巯基丙磺酸钠锌络合物悬浮于甲醇溶液中，加入浓氨水使其溶解，通硫化氢气体进行脱锌，过滤，母液用醋酸调节pH至4.5，浓缩至干，得到二巯基丙磺酸钠粗品。

反应方程式如下：

该方法依然存在以下的不足：步骤a)中由于硫酸锌用量过大(约1.8当量，理论只需要1.0当量)，而导致了二巯基丙磺酸钠锌络合物的纯度差，无机盐含量高，甚至生成二巯基丙磺酸锌盐，反应方程式如下：

且锌离子与二巯基丙磺酸钠络合后，生成了大量的硫酸，使反应体系呈强酸性，必须加入碳酸氢钠调节；步骤b)中加入氨水脱锌时反应体系呈强碱性，而二巯基丙磺酸钠在碱性条件下容易降解，同样影响了产品的纯度；另外脱锌后，还需要加入大量醋酸调节pH至4.5，而生成大量的无机盐醋酸铵，但醋酸铵不易去除，进一步导致了产品含量降低，实际结果显示该方法所得产品的滴定含量仅为83.2％。

因此有必要现有方法进行进一步的改进，以获得更加高效、低毒、环保、适合工业化生产的高含量产品的方法。

发明内容

针对以上技术现状，本发明提供一种更加低毒、高效、操作方面、更环保的适合工业化生产的制备二巯基丙磺钠的方法。本发明所述方法包括如下步骤：

1)烯丙基磺酸钠与溴素在助剂作用下进行反应，得到二溴丙磺酸钠；其中，所述助剂选自溴化钠、碘化钠、或它们的任意组合；

2)步骤1)所得二溴丙磺酸钠与硫氢化钠和醋酸锌进行反应，得到二巯基丙磺钠锌络合物；

3)将步骤2)所得二巯基丙磺钠锌络合物与硫化氢反应，即得二巯基丙磺酸钠。

本发明方法中，所述各种原辅料及溶剂等没有特别的限定，只要符合本领域常规的技术要求即可用于本发明方法中，作为示例性的说明，本发明方法中可以采用含量为93-97％的烯丙基磺酸钠的市售化工品；含量为68-72％的硫氢化钠的市售化工品。但是，纯度级别越高的各种原辅料及溶剂越有利于发明方法目的的实现。

本发明方法中，作为实施方案之一，以烯丙基磺酸钠为1当量为标准，所述助剂用量为0.1-0.3当量，优选0.15～0.25当量，最佳为0.18～0.21当量。

本发明以下文中出现的各原辅料的当量范围也均是以烯丙基磺酸钠为1.0当量为基础所得出的量。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤1)反应结束后，应将反应液调节至pH6～7，其中调节pH值的碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，或它们的任意组合；作为实施方案之一，所述碱的浓度范围为10～30％；作为进一步实施方案之一，所述碱的浓度为17～23％；作为实施方案之一，所述碱优选为20％氢氧化钠水溶液。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤1)的反应于0℃～20℃下、在水性溶剂中进行，其中水性溶剂包括水，或甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或其水溶液；或它们的任意组合的溶液；作为实施方案之一，所述水性溶剂为纯化水。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤1)的反应中烯丙基磺酸钠、溴素与助剂的当量比为1.0∶0.1～0.3；0.92～0.95。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤1)的反应为：1.0当量烯丙基磺酸钠溶解于3-5倍纯化水中，加入0.1-0.3当量的助剂，控制反应液温度0℃-20℃，缓慢滴加0.92-0.95当量溴素，滴加完毕后，缓慢滴加碱液，调节反应液pH值至6-7，得到二溴丙磺酸钠的水溶液；作为实施方案之一，该反应的反应时间没有特别要求，只要使反应完全即可。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤1)中所述烯丙基磺酸钠与水的重量比例1/3.5-4.5，最佳为1/4；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤1)中所述滴加溴素的温度优选0-10℃，最佳3-8℃；

本发明方法中，所述步骤2)中除了醋酸锌外，还可以醋酸铜、醋酸亚铁等二价醋酸盐作为络合剂，其均包含在本发明所保护的范围内。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤2)的反应在pH4.5～6.0条件下进行，其中调节pH的酸为并不限于醋酸、甲酸、盐酸或其水溶液。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法包括步骤2)的反应在10℃～90℃下反应。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤2)的反应结 束后加入低级醇，其中所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其水溶液、或它们的混合物，优选所述低级醇溶液体积浓度为80-100％。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤2)中硫氢化钠的量为1.3～2.0当量，优选1.3-1.5当量；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤2)中醋酸锌的用量为0.50～0.95当量，优选0.65-0.80当量；作为实施方案之一，所述醋酸锌优选为醋酸锌二水合物；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤2)的反应：将步骤1)所得二溴丙磺酸钠水溶液中加入1.3-2.0当量的硫氢化钠固体，10-50℃反应2-6小时，滴加醋酸调节pH至4.5-6.5，减压除去硫化氢，往反应液中加入0.50-0.95当量的醋酸锌固体，加热升温至50-90℃，保温搅拌1-3小时，缓慢加入低级醇，生成白色沉淀，降温至10-30℃，保温搅拌20-30分钟，过滤，60±2℃鼓风或真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺钠锌络合物；可选择地对二巯基丙磺钠锌络合物进行精制。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤2)中巯基化反应温度优选为30-40℃，巯基化反应时间优选2.5-4.0小时，最佳2.8-3.2小时；所述加入醋酸锌后保温搅拌的温度优选75-80℃。

本发明方法中，可以采用本领域常规的方法对所得的二巯基丙磺酸钠锌络合物进行精制，然后再进行下一步的反应，作为示例性说明的实施方案之一，所述步骤2)中的精制为：将所得二巯基丙磺酸钠锌络合物溶解于纯化水中，加热至60-80℃，缓慢滴加低级醇至溶液出现浑浊，再补加少量纯化水至不溶物全溶，保温搅拌10-30分钟，缓慢降温至0-30℃，析出白色固体，过滤，洗涤，60±2℃鼓风或真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺钠锌络合物精品。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或它们的任意混合物，所述低级醇溶液的体积浓度为80-100％；作为进一步实施方案之一，所述低级醇优选为乙醇。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述析晶温度优选10-20℃，最佳 12-18℃。

可以根据实际需要可以重复实施上述精制方法，以使所得产品达到规定的要求，通常情况下，只需1～2次，即可达到规定要求如达到92％以上的纯度(例如，HPLC面积归一化法纯度)

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)中在低级醇溶济中、于10℃-30℃进行反应，其中所述低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其水溶液、或它们的任意混合物；优选低级醇的体积浓度为70％～90％，优选75-85％，最佳78-82％。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)的反应为将步骤2)所得二巯基丙磺酸钠锌络合物悬浮于质量为其10-15倍的低级醇溶液中；控制温度为10℃-30，缓慢通入硫化氢气体，以高效液相法监控反应进行，当二巯基丙磺酸钠含量不再增加时停止通硫化氢气体，加入助滤剂，保温搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干或滤液直接冷冻析晶，得到二巯基丙磺酸钠；可选择地对所得二巯基丙磺酸钠进行精制。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)中低级醇溶液的用量优选12-14倍，最佳13-14倍；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述“二巯基丙磺酸钠含量不再增加”为间隔1小时，二巯基丙磺酸钠的峰面积增加值小于2％；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述“浓缩至干”是指滤液于60±3℃条件下减压浓缩至无液体滴下。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)中所述反应温度优选15-25℃，最佳18-20℃；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述助滤剂为活性炭或硅藻土；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述滤液处理方法优选直接真空浓缩；

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)中所述“滤液直接冷冻析晶”是指滤液降温至-20～-15℃进行析晶，过滤，60±3℃鼓风或真空干燥，得到二巯基丙磺酸钠，滤液于60±3℃条件下减压浓缩回收约 30％的二析物。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)中所述助滤剂优选活性炭，活性炭与二巯基丙磺酸钠锌络合物比例为1/5-20(w/w)，优选1/8-15，最佳1/10。

本发明方法中，作为示例性说明的实施方案之一，通常情况下，母液直接浓缩所得二巯基丙磺酸钠粗品含量大于96％，母液冷冻析晶所得二巯基丙磺酸钠粗品含量大于98％，母液回收所得二析物含量大于95％；二巯基丙磺酸钠锌络合物纯度可以达到95％以上。

本领域技术人员根据需要，可以采用本领常规的方法对步骤3)中所得的二巯基丙磺酸钠进行进一步的精制，仅作为示例性的实施方案之一，所述步骤3)中的精制包括但不限于：将二巯基丙磺酸钠粗品加入到10-15倍(质量比)的90-95％(体积分数)乙醇溶液中，在氮气的保护下，加热至回流，使固体全部溶解，降温至65-70℃，1％活性炭脱色，趁热过滤，滤液缓慢降温至-5～10℃，优选2～8℃，最佳3-6℃，过滤，洗涤，60±2℃鼓风或真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺酸钠精制品。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法还包括步骤3)中所述溶液浓度优选92-95％，最佳95％；溶剂用量优选11-13倍，最佳11-12倍，所述低级醇优选乙醇；所述干燥方式优选真空干燥。

本发明方法中，作为实施方案之一，本发明所得的二巯基丙磺酸钠产品的含量大于99％，重金属含量5ppm以下。

本发明方法中可以采用本领域常规的检测方法对本发明各步骤所得产物进行检测，作为示例性的说明，包括但不限于HPLC发、碘量法等等。

本发明方法不仅适用于二巯基丙磺酸钠的制备，还适用于二巯基丙磺酸其他碱金属盐，如二巯基丙磺酸锂盐、钾盐、铯盐的制备，在进行这些盐的制备时，只需将烯丙基磺酸钠和硫氢化钠改为相应的碱金属盐。上述变化的二巯基丙磺酸盐的制备也均包括在本发明的保护的范围制备，而没有超出本发明的保护范围。

与现有技术相比，本发明方法在以下方面进行了显著提高或改善：

首先，本发明提高了中间体二溴丙磺酸钠的含量及溴素的转化率；不使用铅盐，更环保；同时由于采用少量的醋酸锌作为络合剂，不仅避免了使用硫酸锌导致的强酸性；而且避免了锌离子和钠离子交换，生成二巯锌盐；且采用醋酸锌作为络合剂，所产生的副产物为弱酸(醋酸)，不需进行碳酸氢钠中和即可直接加入不良溶剂进行沉淀。

其次，本发明脱锌时采用了低级醇作溶剂，不加入氨水，避免了杂质的产生，提高了产品纯度；脱锌后不需经醋酸调节至弱酸性(pH 4.5)，直接浓缩至干，操作更简便，同时减少了无机盐含量，提高了二巯基丙磺钠的含量。

最后，本发明方法制备的二巯基丙磺酸钠含量高，可以达到99％以上，溴化物含量低、可以低于0.5％以下，符合二巯基丙磺酸钠原料药的质量要求。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。

本发明方法中的反应流程如下：

实施例1二巯基丙磺酸钠的制备

步骤a：二巯基丙磺酸钠锌络合物的制备

往100L玻璃反应釜中，加入40.0kg纯化水，开启搅拌(中速，100-120rpm)，并于搅拌下加入10.36kg(含量93％，66.85mol，1.0当量)烯丙基磺酸钠，1.30kg(12.63mol，0.19当量)溴化钠，开启低温冷却循环泵进行降温。控制内温5±3℃缓慢滴加10.0kg溴素(62.58mol，0.936eq)，约4小时滴加完毕，滴加完毕后，保温搅拌10min。缓慢滴加20％氢氧化钠，调节反应液pH至6-7，共消耗氢氧化钠1.30kg(32.50mol)。加入7.5kg(含量70％，94.37mol，1.41当量)硫氢化钠固体，水浴控制35±5℃，保温搅拌3小时，保温结束后，缓慢滴加醋酸，生成大量硫化氢气体(采用碱水吸收硫化氢)，调节至pH 4-5，然后减压抽30min，除去溶液中残留的硫化氢气体。停止减压抽气，加入10.0kg(45.63mol，0.68当量)醋酸锌二水合物固体，搅拌溶解，加热至78-80℃，保温搅拌1.5小时后，缓慢加入31.6kg乙醇，生成大量白色沉淀。缓慢降温至25℃，保温搅拌20min，放料，甩滤，滤饼于60±2℃鼓风干燥至恒重，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物粗品10.95kg(约40mol)。

步骤b：二巯基丙磺酸钠锌络合物的精制

将10.90kg二巯基丙磺酸钠锌络合物粗品溶解于21.0kg纯化水中，然后转至100L玻璃反应釜中，开启搅拌(中速)，水浴加热至79±1℃，并保温搅拌20min，缓慢加入18.0kg乙醇，并再次升温至79±1℃，保温搅拌20min后，调节水浴温度，使反应液温度缓慢降至15±3℃，放料，离心甩滤，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物一次精制湿品11.52kg。

将11.50kg二巯基丙磺酸钠锌络合物一次精制品湿品溶解于18.0kg纯化水中，然后转至100L玻璃反应釜中，开启搅拌(中速)，水浴加热至79±1℃，并保温搅拌20min，缓慢加入16.0kg乙醇，并再次升温至79±1℃，保温搅拌20min后，调节水浴温度，使反应液温度缓慢降至15±3℃，放料，离心甩滤，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物二次精制湿品10.02kg。

将9.90kg二巯基丙磺酸钠锌络合物一次精制品湿品溶解于16.0kg纯化水中，然后转至50L玻璃反应釜中，开启搅拌(中速)，水浴加热至79±1℃，并保温搅拌20min，缓慢加入7.50kg乙醇，并再次升温至79±1℃，保温搅拌20min后，调节水浴温度，使反应液温度缓慢降至15±3℃，析出白色固 体，过滤，乙醇洗涤洗涤，60±2℃鼓风干燥至恒重，得到二巯基丙磺钠锌络合物精品5.40kg(19.73mol)，液相纯度91.8％，扣除硫化锌后95.8％，以醋酸锌计算，收率43.2％。

步骤c：制备二巯基丙磺酸钠粗品

在100L反应釜中加入64.2kg 80％乙醇，搅拌下(中速)加入5.35kg(19.55mol)二巯基丙磺钠锌络合物精制品，形成白色悬浊液，控制内温在18±1℃，中速搅拌下，通硫化氢气体(通气导管尽量插入反应釜底部)10h后，每小时取样(0.45微米滤膜过滤后，稀释25倍检测)检测一次，18小时与17小时相比，二巯基丙磺酸钠含量增加为0.8％，停止通硫化氢，往反应釜中加入540g活性炭，继续搅拌20min，放料至物料桶中，于布氏漏斗中过滤，滤液60±2℃减压浓缩至基本无液体滴下，得到二巯基丙磺酸钠2.50kg(11.89mol)，滴定含量97.5％，收率60.8％。

步骤d：二巯基丙磺酸钠精制

往50L反应釜中加入28.17kg95％乙醇中，2.45kg(11.65mol)二巯基丙磺酸钠粗品，在氮气的保护下，加热至回流，溶清后，降温至70℃，加入24.5g活性炭脱色，保温搅拌20分钟，趁热过滤，滤液缓慢降温至5℃，过滤，乙醇洗涤，60±2℃真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺酸钠精制品2.26kg(10.75mol)，精制收率92.2％，滴定含量99.5％，重金属3.1ppm。以烯丙基磺酸钠计算总收率16.1％，以醋酸锌计算总收率24.2％。

实施例2(制备二巯基丙磺酸钠锌络合物，不加助剂)

在本实施例中，加溴反应时不加助剂，其他步骤和反应条件同实施例1步骤a和步骤b。

结果：消耗氢氧化钠1.60kg(40.05mol)，二巯基丙磺酸钠锌络合物精品：3.86kg(14.11mol)，液相纯度90.9％，扣除硫化锌后95.2％，以醋酸锌计算，收率30.9％。

实施例3(制备二巯基丙磺酸钠锌络合物，助剂溴化钠用量降至0.1当量)

在本实施例中，将助剂溴化钠由1.30kg(12.63mol，0.19当量)降至为684.2g(6.65mol，0.10当量)，其他步骤和反应条件同实施例1步骤a和步骤b。

结果：消耗氢氧化钠1.44kg(36.02mol)，二巯基丙磺酸钠锌络合物精品：4.75kg(17.36mol)，液相纯度91.6％，扣除硫化锌后96.3％，以醋酸锌计算，收率38.0％。

实施例4(制备二巯基丙磺酸钠锌络合物，助剂溴化钠用量增至0.3当量)

在本实施例中，将助剂溴化钠由1.30kg(12.63mol，0.19当量)增加到2.05kg(19.95mol，0.30当量)，其他步骤和反应条件同实施例1步骤a和步骤b。

结果：消耗氢氧化钠1.20kg(30.01mol)，二巯基丙磺酸钠锌络合物精品：5.71kg(20.86mol)，液相纯度92.7％，扣除硫化锌后97.1％，以醋酸锌计算，收率45.7％。

实施例5(制备二巯基丙磺酸钠锌络合物，以碘化钠作助剂)

在本实施例中，将助剂由1.30kg(12.63mol，0.19当量)溴化钠改为1.89kg(12.63mol，0.19当量)碘化钠，其他步骤和反应条件同实施例1。

结果：消耗氢氧化钠1.25kg(31.25mol)，二巯基丙磺酸钠锌络合物精品：5.60kg(20.46mol)，液相纯度92.3％，扣除硫化锌后96.3％，以醋酸锌计算，收率44.8％。

表1：助剂对中间体二巯基丙磺酸钠锌络合物纯度与收率影响

备注：1、溴素用量为62.58mol，醋酸锌用量为45.63mol；

2、氢氧化钠消耗量约为副产物的摩尔量。

3、收率以醋酸锌用量计算。

实施例6(醋酸锌的用量为0.50当量)

按实施例1步骤a的方法，制备巯基化反应液，除尽硫化氢气体后，取10％巯基化反应加入733.0g(3.34mol，0.50当量)醋酸锌二水合物固体，搅拌溶解，加热至78-80℃，保温搅拌1.0小时后，缓慢加入3.25kg乙醇，生成大量白色沉淀，缓慢降温至25℃，保温搅拌20min，放料，甩滤，滤饼于60±2℃鼓风干燥至恒重，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物粗品890.5g。

按照实施例1步骤a的方法进行三次精制，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物精品510.3g(1.86mol)，液相纯度93.5％，扣除硫化锌后97.8％，以醋酸锌(3.34mol)计算，收率55.7％；以溴素(6.26mol)计算，收率29.7％。

实施例7(醋酸锌的用量为0.75当量)

在本实施例中，将醋酸锌由733.0g(3.34mol，0.50当量)改为1.10kg(5.02mol，0.75当量)，其他步骤和反应条件同实施例6。

结果：二巯基丙磺酸钠锌络合物精品：552.9g(2.02mol)，液相纯度93.0％，扣除硫化锌后97.2％，以醋酸锌(5.02mol)计算，收率40.2％；以溴素(6.26mol)计算，收率32.3％。

实施例8(醋酸锌的用量为0.95当量)

在本实施例中，将醋酸锌由733.0g(3.34mol，0.50当量)改为1.39kg(6.34mol，0.95当量)，其他步骤和反应条件同实施例6。

结果：二巯基丙磺酸钠锌络合物精品：602.5g(2.20mol)，液相纯度90.0％，扣除硫化锌后96.1％，以醋酸锌(6.34mol)计算，收率34.7％；以溴素(6.26mol)计算，收率35.2％。

表2：醋酸锌用量对中间体二巯基丙磺酸钠锌络合物纯度与收率影响

实施例9(80％乙醇作溶剂脱锌，制备二巯基丙磺酸钠)

在3L反应瓶中加入2.16kg kg 80％乙醇，搅拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巯基丙磺钠锌络合物精制品，形成白色悬浊液，控制内温在18±1℃，中速搅拌下，通硫化氢气体4h后，往反应釜中加入18.0g活性炭，继续搅拌20min，于布氏漏斗中过滤，滤液60±2℃减压浓缩至基本无液体滴下，得到二巯基丙磺酸钠88.3g(0.42mol)，滴定含量97.8％，重金属含量3.0ppm，收率63.5％。

实施例10(80％丙醇作溶剂脱锌，制备二巯基丙磺酸钠)

在3L反应瓶中加入2.20kg 80％丙醇，搅拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巯基丙磺钠锌络合物精制品，形成白色悬浊液，控制内温在18±1℃，中速搅拌下，通硫化氢气体4h后，往反应釜中加入18.0g活性炭，继续搅拌20min，于布氏漏斗中过滤，滤液60±2℃减压浓缩至基本无液体滴下，得到二巯基丙磺酸钠80.9g(0.38mol)，滴定含量97.7％，重金属含量2.2ppm，收率57.6％。

实施例11(80％异丙醇作溶剂脱锌，制备二巯基丙磺酸钠)

在3L反应瓶中加入2.10kg80％异丙醇，搅拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巯基丙磺钠锌络合物精制品，形成白色悬浊液，控制内温在18±1℃，中速搅拌下，通硫化氢气体4h后，往反应釜中加入18.0g活性炭，继续搅拌20min，于布氏漏斗中过滤，滤液60±2℃减压浓缩至基本无液体滴下，得到二巯基丙磺酸钠82.5g(0.39mol)，滴定含量97.7％，重金属含量2.8ppm，收率59.1％。

实施例12(脱锌后冷冻析晶，制备二巯基丙磺酸钠)

在3L反应瓶中加入2.12kg 80％乙醇，搅拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巯基丙磺钠锌络合物精制品，形成白色悬浊液，控制内温在18±1℃，中速搅拌下，通硫化氢气体4h后，往反应釜中加入18.0g活性炭，继续搅拌20min，于布氏漏斗中过滤，滤液降温至-20℃进行析晶，过滤，60±3℃真空干燥，得到二巯基丙磺酸钠60.2g(0.29mol)，滴定含量98.9％，重金属含量3.8ppm，收率43.9％；滤液于60±3℃条件下减压浓缩至干，得到二析物28.3g(0.13mol)，滴定含量96.9％，重金属含量2.0ppm，收率19.7％。

实施例13(90％乙醇精制)

在3L反应瓶中加入2.20kg 90％乙醇，搅拌下(中速)加入200.0g(0.66mol)二巯基丙磺钠粗品，在氮气保护下，加热至回流，溶清后，降温至68℃，保温搅拌20分钟，趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃，过滤，乙醇洗涤，60±2℃真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺酸钠精制品1.62kg，收率81.0％，滴定含量100.5％，重金属1.5ppm。

实施例14(制备二巯基丙磺酸钠，助剂溴化钠用量降至0.1当量)

在本实施例中，将助剂溴化钠由1.30kg(12.63mol，0.19当量)降至为684.2g(6.65mol，0.10当量)，其他步骤和反应条件同实施例1。

结果：得到二巯基丙磺酸钠精制品1.98kg(9.42mol)，以烯丙基磺酸钠计算总收率14.1％，以醋酸锌计算总收率20.6％，滴定含量99.6％，重金属2.9ppm。

实施例15(制备二巯基丙磺酸钠，助剂溴化钠用量增至0.3当量)

在本实施例中，将助剂溴化钠由1.30kg(12.63mol，0.19当量)增加到2.05kg(19.95mol，0.30当量)，其他步骤和反应条件同实施例1。

结果：得到二巯基丙磺酸钠精制品2.39kg(11.37mol)，以烯丙基磺酸钠计算总收率17.0％，以醋酸锌计算总收率24.9％，滴定含量99.7％，重金 属2.5ppm。

实施例16(制备二巯基丙磺酸钠，醋酸锌的用量为0.50当量)

在本实施例中，将醋酸锌的用量由10.0kg(45.63mol，0.68当量)降低到7.35kg(33.55mol，0.50当量)，其他步骤和反应条件同实施例1。

结果：得到二巯基丙磺酸钠精制品2.20kg(10.47mol)，以烯丙基磺酸钠计算总收率15.7％，以醋酸锌计算总收率31.2％，滴定含量99.8％，重金属2.1ppm。

实施例17(制备二巯基丙磺酸钠，醋酸锌的用量为0.95当量)

在本实施例中，将醋酸锌的用量由10.0kg(45.63mol，0.68当量)增加到14.0kg(63.75mol，0.95当量)，其他步骤和反应条件同实施例1。

结果：得到二巯基丙磺酸钠精制品2.61kg(12.39mol)，以烯丙基磺酸钠计算总收率18.5％，以醋酸锌计算总收率19.4％，滴定含量99.6％，重金属4.1ppm。

实施例18(制备二巯基丙磺酸钾)

在本实施例中，将烯丙基磺酸钠改为烯丙基磺酸钾，硫氢化钠改为硫氰化钾，其他步骤和反应条件同实施例1。

结果：得到二巯基丙磺酸钾精制品2.11kg(9.32mol)，以烯丙基磺酸钠计算总收率13.9％，以醋酸锌计算总收率20.4％，滴定含量99.5％，重金属3.6ppm。

对比例：以硫酸锌替换醋酸锌制备二巯基丙磺酸钠

往1000mL玻璃瓶中，加入400.0g纯化水，开启搅拌，并于搅拌下加入155.06g(含量93％，1.0mol，1.0当量)烯丙基磺酸钠，控制内温5±3℃缓慢滴加175.8g溴素(1.1mmol，1.1eq)，约2小时滴加完毕，滴加完毕后，保温搅拌10min，然后加入少量亚硫酸钠固体至反应液为浅黄色。缓慢滴加20％氢氧化钠，调节反应液pH至6-7。加入300g 29％硫氢化钠水溶液，室温反应163小时，缓慢滴加醋酸，生成大量硫化氢气体(采用碱水吸收 硫化氢)，调节至pH 4.5，然后减压抽30min，除去溶液中残留的硫化氢气体，得到巯基化反应，二巯基丙磺酸钠滴定含量(碘量法)0.69mol。

取出400mL巯基化反应液(含二巯基丙磺酸钠0.32mol)，转入到另一1000mL三口瓶中，加入92g硫酸锌的150mL水溶液，然后碳酸氢钠调节pH至4.5，加热至60℃，然后加入550甲醇，生成白色固体，过滤，50％甲醇溶液洗涤，50％甲醇精制，60℃真空烘料至干，得到二巯基丙磺酸钠锌络合物45.5g。将所得二巯基丙磺酸钠锌络合物悬浮于450mL甲醇中，加入氨水使其溶解，然后通入硫化氢气体，生成白色沉淀，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并有机相，醋酸调节至pH 4.5，50℃减压浓缩至干，得到二巯基丙磺酸钠粗品10.0g。10.0g二巯基丙磺酸钠粗品用100mL90％的乙醇重结晶得到6.5g二巯基丙磺酸钠精品，以烯丙基磺酸钠计算总收率6.7％，以硫酸锌计算总收率5.4％，滴定含量95.0％，重金属3.9ppm。

Claims (45)

1.一种二巯基丙磺酸钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)烯丙基磺酸钠与溴素在助剂作用下进行反应，得到二溴丙磺酸钠，其中所述助剂为溴化钠或碘化钠，其中所述助剂的当量为0.1～0.3；

2)步骤1)所得二溴丙磺酸钠与硫氢化钠和醋酸锌进行反应，得到二巯基丙磺钠锌络合物，所述醋酸锌的用量为0.50～0.95当量；

3)将步骤2)所得二巯基丙磺钠锌络合物与硫化氢反应，即得二巯基丙磺酸钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述助剂用量为0.15～0.25当量。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述助剂用量为0.18～0.21当量。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)反应结束后，应将反应液调节至pH6～7，其中调节pH值的碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，或它们的任意组合；所述碱的浓度范围为10～30％。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中碱的浓度范围为17～23％。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中所述碱为20％氢氧化钠水溶液。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)的反应于0℃～20℃下、在水性溶剂中进行；其中所述水性溶剂为水，或甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或它们的水溶液，或它们的任意组合的溶液。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)所述水性溶剂为纯化水。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)的反应中，烯丙基磺酸钠、溴素与助剂的当量比为1.0：0.1～0.3：0.92～0.95。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)的反应为：1.0当量烯丙基磺酸钠溶解于3-5倍纯化水中，加入0.1-0.3当量的助剂，控制反应液温度0℃-20℃，缓慢滴加0.92-0.95当量溴素，滴加完毕后，缓慢滴加碱液，调节反应液pH值至6-7，得到二溴丙磺酸钠的水溶液。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)中所述烯丙基磺酸钠与水的重量比例1/3.5-4.5。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中烯丙基磺酸钠与水的重量比例为1/4。

13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1)中所述滴加溴素的温度为0-10℃。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中滴加溴素的温度为3-8℃。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤2)反应在pH4.5～6.0条件下进行，其中调节pH值的酸为醋酸、甲酸、盐酸或其水溶液。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤2)的反应在10℃～90℃下反应。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤2)的反应结束后加入低级醇溶液，其中所述低级醇溶液为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其水溶液；所述低级醇溶液的体积浓度为80-100％。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤2)中硫氢化钠的量为1.3～2.0当量；所述醋酸锌的用量为0.65-0.80当量。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中硫氢化钠的量为1.3-1.5当量。

20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤2)为将步骤1)所得二溴丙磺酸钠水溶液中加入1.3-2.0当量的硫氢化钠固体，10-50℃反应2-6小时，滴加醋酸调节pH至4.5-6.5，减压除去硫化氢，然后反应液中加入0.50-0.95当量的醋酸锌固体，加热升温至50-90℃，保温搅拌1-3小时，缓慢加入低级醇，生成白色沉淀，降温至10-30℃，保温搅拌20-30分钟，过滤，60±2℃鼓风或真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺钠锌络合物；或再对二巯基丙磺钠锌络合物进行精制。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤2)中巯基化反应温度30-40℃，巯基化反应时间2.5-4.0小时；所述加入醋酸锌后保温搅拌的温度75-80℃。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述步骤2)巯基化反应时间2.8-3.2小时。

23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤2)中的精制为：将所得二巯基丙磺酸钠锌络合物溶解于纯化水中，加热至60-80℃，缓慢滴加低级醇至溶液出现浑浊，再补加少量纯化水至不溶物全溶，保温搅拌10-30分钟，缓慢降温至0-30℃，析出白色固体，过滤，洗涤，60±2℃鼓风或真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺钠锌络合物精品；其中所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或它们的任意混合物；所述低级醇溶液的体积浓度为80-100％。

24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤2)精制中，所述低级醇为乙醇；析晶温度10-20℃；所述精制方法至少精制2次。

25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述步骤2)精制中析晶温度为12-18℃。

26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)的反应在低级醇溶溶液中、于10℃-30℃进行，其中所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或它们的任意混合物的溶液；

27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中所述低级醇溶液的体积浓度为70％～90％。

28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中低级醇溶液的体积浓度为75-85％。

29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中低级醇溶液的体积浓度为78-82％。

30.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)的反应为将步骤2)所得二巯基丙磺酸钠锌络合物悬浮于质量为其10-15倍的低级醇溶液中；控制10-30℃，缓慢通入硫化氢气体，以高效液相法监控反应进行，当二巯基丙磺酸钠含量不再增加时停止通硫化氢气体，加入助滤剂，保温搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干或滤液直接冷冻析晶，得到二巯基丙磺酸钠；或再对所得二巯基丙磺酸钠进行精制。

31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中低级醇的用量为12-14倍。

32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中低级醇的用量为13-14倍。

33.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中所述反应温度15-25℃；所述助滤剂为活性炭或硅藻土；所述滤液处理方法直接真空浓缩。

34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中反应温度为18-20℃。

35.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中所述“滤液直接冷冻析晶”包括滤液降温至-20～-15℃进行析晶，过滤，60±3℃鼓风或真空干燥，得到二巯基丙磺酸钠，滤液于60±3℃条件下减压浓缩回收约30％的二析物。

36.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中所述助滤剂活性炭，活性炭与二巯基丙磺酸钠锌络合物比例为1/5-20。

37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中活性炭与二巯基丙磺酸钠锌络合物比例为1/8-15。

38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中活性炭与二巯基丙磺酸钠锌络合物比例为1/10。

39.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中的精制包括将二巯基丙磺酸钠粗品加入到10-15倍质量比的以体积分数计90-95％乙醇溶液中，在氮气的保护下，加热至回流，使固体全部溶解，降温至65℃-70℃，1％活性炭脱色，趁热过滤，滤液缓慢降温至-5～10℃，过滤，洗涤，60±2℃鼓风或真空干燥至恒重，得到二巯基丙磺酸钠精制品。

40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中滤液缓慢降温至2～8℃。

41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中滤液缓慢降温至3-6℃。

42.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3)中所述乙醇溶液浓度92-95％；乙醇溶液用量11-13倍。

43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中乙醇溶液浓度为95％。

44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中乙醇溶液用量为11-12倍。

45.一种二巯基丙磺酸的锂盐、钾盐或二铯盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括采用权利要求1～44所述的方法，其中所述的烯丙基磺酸钠分别被替换为相应的二巯基丙磺酸锂盐、钾盐或铯盐；所述硫氢化钠分别被替换为相应的硫氢化锂盐、钾盐或铯盐。