CN109651211A - 一种制备2,3-二巯基丙磺酸钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备2,3‑二巯基丙磺酸钠的方法。本发明以烯丙基磺酸钠为起始原料，经过溴化反应，巯基化反应，成铅盐反应，脱铅反应，精制得到高含量的2,3‑二巯基丙磺酸钠，总收率在23.2％以上，尤其是水解后增加锌粉还原步骤时收率还可大大提高，总收率可达35～41.5％，精制的2,3‑二巯基丙磺酸钠含量达到99％以上。本发明采用硫代醋酸钾作巯化剂，再在强酸条件下水解，同时成铅后用稀硫酸进行脱铅，整个反应和处理过程中避免使用或生成对环境有影响的剧毒气体硫化氢，改善了工况条件，减少三废排放，提高了生产效率。

Description

一种制备2,3-二巯基丙磺酸钠的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备2,3-二巯基丙磺酸钠的方法。

背景技术

2,3-二巯基丙磺酸钠(Na-DMPS)是目前较有效的汞、砷、铜、镉等重金属的解毒药物，其结构式如下：

2,3-二巯基丙磺酸钠的现行工业合成工艺源于以下专利和文献：

1、美国专利US4382040，采用了烯丙基溴为起始原料，将烯丙基磺酸钠在水中进行加成，溴化反应液中加入用硫化氢饱和的29％硫氢化钠水溶液，室温反应16h，用硫化氢脱铅。文献报道总收率达30.6％，成品纯度达到99％(碘量法)。

2、陈方方(中国医药工业杂志，1991，Vol.22No.11)，以氢氧化钾水溶液与硫化氢气体反应，所获得的硫氢化钾水溶液与2，3-二溴丙磺酸钠反应液发生巯基化反应(25℃×20h)，硫化氢脱铅得到目标产品，含量大于98％，以烯丙基磺酸钠计，总收率11.4％。

3、王春煜(CN1432566A)，主要反应条件与前者基本相同，主要区别在反应时间缩短一半(10h)，原文献未披露收率和纯度水平。

4、滕鑫等(染料与染色，2008，Vol.45No.2)，主要区别在巯基化反应温度和时间(50℃×8h)，未披露产率和产品纯度。

5、王秋伟等(广东化工，2010，Vol.10No.37)，主要区别在巯基化反应时间36h，成盐是用氯化汞，硫化氢脱铅，以烯丙基磺酸钠计，总收率20％，未披露产品纯度。

6、季俊虬等(CN102531981A)，主要是加压条件下用硫化氢制备硫氢化钠溶液，加压条件下进行巯基化反应，硫化氢脱铅，以烯丙基磺酸钠计，总收率为40.75％，成品纯度大于99％。

7、季俊虬等(CN106478476A)，巯化剂用硫氢化钠固体，用醋酸锌提纯，接着用硫化氢脱锌，总收率16.1％，成品纯度大于99％。

上述报道巯化剂使用的都是硫氢化钠(钾)，巯化反应完后都用醋酸调pH至4-5，期间会有大量的剧毒气体硫化氢产生，并且脱铅反应都是用的硫化氢气体，造成环境污染严重。并且有的专利使用到加压条件，工业化生产对设备要求苛刻，还有专利用醋酸锌代替醋酸铅对二巯基丙磺酸钠进行提纯，但由于锌盐能够溶于水，其通过加入不良溶剂乙醇使产物析出，这势必会导致产物中含有大量的无机盐，故其对锌盐进行了多次结晶纯化，整个操作过程相对繁琐，生产周期长。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便，对环境友好，生产效率高，适合工业化生产的高含量2,3-二巯基丙磺酸钠的制备方法。

本发明的制备2,3-二巯基丙磺酸钠的方法包括以下步骤：

a)巯基化反应：用硫代醋酸钾作为巯化剂与2,3-二溴丙磺酸钠进行巯化反应，反应完毕后在强酸条件下水解，水解完毕后将反应液pH调至4～5，得巯基化反应液；

b)成铅盐反应：将醋酸铅水溶液加入步骤a制得的巯基化反应液中，生成不溶的2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物，反应完毕后通过过滤分离出2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物；

c)脱铅成盐反应：将步骤b制得的2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物混入乙醇中，加入质量分数为30％～70％的稀硫酸进行脱铅，脱铅完毕后滤除不溶的硫酸铅，滤液用碳酸氢钠固体调pH至4～4.5，再通过结晶操作分离到得2,3-二巯基丙磺酸钠。

本发明的一些较佳实施例的步骤a中，在水解完毕后先用锌粉将巯化反应时氧化生成的二硫、四硫化物还原成巯基化产物，然后再用碱性溶液将反应液pH调至4～5。通过加入锌粉，在酸性条件下将巯化反应时氧化生成二硫、四硫化物还原成2,3-二巯基丙磺酸钠，最终可大大提高产品的收率和纯度。

本发明的一些较佳实施例的步骤a中，巯化反应的温度为70～80℃。

本发明的一些较佳实施例的步骤a中，巯化反应后水解的强酸条件通过加入盐酸实现。优选质量分数为36％～38％的浓盐酸。

本发明的一些较佳实施例的步骤a中，水解完毕后调节反应液pH采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾等碱性化合物的水溶液。优选质量分数为15～30％(更优选20％)的氢氧化钠溶液。

本发明的一些较佳实施例的步骤a中，所用的2,3-二溴丙磺酸钠由烯丙基磺酸钠在水中经溴素和助剂溴化得到，反应液调pH至6～7可直接用于巯化反应。

进一步的，所述助剂为溴化钠或者溴化钾。

更进一步的，步骤a所用的2,3-二溴丙磺酸钠的具体制备步骤为：

将1个当量的烯丙基磺酸钠溶于水中，加入0.1～0.3个当量(优选0.15～0.25个当量，更优选0.2个当量)的助剂，室温搅拌溶解，滴加0.9～1.2个当量(优选1.0～1.05个当量)的溴素，反应完毕后，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用15～30％(优选20％)的碳酸钠调pH至6～7，得2，3-二溴丙磺酸钠水溶液，然后可直接用于巯基化反应。

更进一步的，步骤a具体为：将1.8～2.2个当量的硫代醋酸钾加至所述2，3-二溴丙磺酸钠水溶液中，加热至70-80℃，氮气保护，保温反应1.5～3h，加入所述2，3-二溴丙磺酸钠水溶液0.3～0.5倍体积(优选0.35～0.4倍体积)的质量分数为36％～38％的浓盐酸，保温反应2～4h，加入0.1～0.2个当量的锌粉，保温反应3～5h，冷却至室温，过滤，滤液用质量分数为15～30％的氢氧化钠水溶液调pH至4～5，搅拌20～40分钟，复测pH＝4～5，得澄清的巯基化反应液。

本发明的一些较佳实施例中，步骤b的成铅盐的反应温度为50～60℃。

本发明的一些较佳实施例中，步骤c的脱铅成盐的反应温度为室温。优选10～30℃。

本发明的一些较佳实施例中，步骤c具体为：将步骤b制得的2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物混入乙醇中，室温混合搅拌均匀，加入质量分数为40～50％的稀硫酸进行脱铅，室温反应1.5～3h，直至黄色固体全部变成白色固体硫酸铅，脱铅完毕，然后过滤去除不溶的硫酸铅，滤液用碳酸氢钠固体调pH至4～4.5，过滤，滤液冷冻结晶12～24h，滤出晶体，干燥得白色固体即2,3-二巯基丙磺酸钠。

本发明的一些较佳实施例中，所述方法还包括精制步骤，具体为：将步骤c制得的2,3-二巯基丙磺酸钠溶于95％的乙醇，加热回流搅拌溶解，冷却至65～75℃，加入活性炭，保温搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0～10℃，静止结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得高含量的2,3-二巯基丙磺酸钠。

本发明的关键点及有益效果包括但不限于以下几点：

1、步骤a中，采用硫代醋酸钾代替硫氢化钠(钾)作巯化剂，再在强酸条件下水解，反应过程中避免了酸化时产生硫化氢气体；

2、步骤a中，通过加入锌粉，在酸性条件下将巯化反应时氧化生成二硫、四硫化物还原成2,3-二巯基丙磺酸钠，最终使得产品的收率和纯度得到了提高；

3、步骤c中，用稀硫酸进行脱铅，避免了剧毒气体硫化氢。

综合整个制备工艺来看，本发明以烯丙基磺酸钠为起始原料，经过溴化反应，巯基化反应，成铅盐反应，脱铅反应，精制得到含量大于99％的2，3-二巯基丙磺酸钠，总收率在23.2％以上，尤其是采用锌粉还原时收率大大提高，总收率可达35～41.5％；而且整个反应和处理过程中避免使用或生成对环境有影响的剧毒气体硫化氢，改善了工况条件，减少三废排放，提高了生产效率。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。

本发明制备2,3-二巯基丙磺酸钠的合成路线如下：

实施例1

具体合成步骤如下：

1、溴化反应

将7.5Kg 95％的烯丙基磺酸钠(49mol)溶于30Kg纯水，加入1Kg溴化钠(9.72mol)室温搅拌溶解，滴加7.9Kg溴素(49mol)，约2h滴加完毕，室温继续反应1h，停止反应，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用20％碳酸钠调pH至6～7，得2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液约40L。

2、巯基化反应

将11.4Kg硫代醋酸钾(98mol)室温下加至上述溴化溶液中，加热升温至70-80℃，氮气保护，保温反应2h，加入15L浓盐酸(36％～38％)，保温反应3h，加入锌粉500g，保温反应4h，冷却至室温，过滤，滤液用20％氢氧化钠水溶液将反应液pH调至4～5，搅拌30分钟，复测pH＝4～5，得澄清的巯基化反应液。

3、成铅盐反应

将18.8Kg醋酸铅(49mol)溶于75Kg纯水中，将上述巯基化反应液加热至50～60℃，搅拌下将醋酸铅水溶液加入至巯基化反应液中，50～60℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用热纯水(50～60℃)洗至中性，90℃干燥得黄色固体27.3Kg(以烯丙基磺酸钠计算三步总收率56.2％)。

4、脱铅成盐反应

将上述27.3Kg的2，3-二巯基丙磺酸铅盐络合物和250Kg无水乙醇室温混合搅拌均匀，加入16.4Kg稀硫酸(质量分数为50％)，室温反应2h，直至黄色固体全部变成白色固体硫酸铅，过滤，滤液用碳酸氢钠固体调pH至4～4.5，过滤，滤液冷冻结晶过夜，次日过滤，干燥得白色固体即2,3-二巯基丙磺酸钠8.3Kg(收率：80.9％)，含量97.8％(碘量法)。

5、精制

将上述8.3Kg的2,3-二巯基丙磺酸钠溶于90Kg 95％的乙醇，加热回流搅拌溶解，冷却至70℃，加入活性炭80g，保温搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0～10℃，静止结晶过夜，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，50℃真空干燥精制2,3-二巯基丙磺酸钠7.3Kg(收率：91.3％)，含量99.6％(碘量法)。(以烯丙基磺酸钠计算，总的收率41.5％)。

实施例2～实施例6的工艺参数除表1所列之外，其余同实施例1。

表1实施例1～实施例6的工艺参数、产品纯度和收率。

综合整个制备工艺来看，本发明可发挥但不限于以下积极进步效果：

1、本发明采用硫代醋酸钾作巯化剂，再在强酸条件下水解，同时成铅后用稀硫酸进行脱铅，整个反应和处理过程中避免使用或生成对环境有影响的剧毒气体硫化氢，改善了工况条件，减少三废排放，提高了生产效率。

2、本发明以烯丙基磺酸钠为起始原料，经过溴化反应，巯基化反应，成铅盐反应，脱铅反应，精制得到含量大于95.5％的2，3-二巯基丙磺酸钠，总收率在23.2％以上。尤其是在水解后增加锌粉还原步骤时收率还可大大提高，总收率可达35～41.5％，精制的2，3-二巯基丙磺酸钠含量达到99％以上。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种制备2，3-二巯基丙磺酸钠的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)巯基化反应：用硫代醋酸钾作为巯化剂与2,3-二溴丙磺酸钠进行巯化反应，反应完毕后在强酸条件下水解，水解完毕后将反应液pH调至4～5，得巯基化反应液；

b)成铅盐反应：将醋酸铅水溶液加入步骤a制得的巯基化反应液中，生成不溶的2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物，反应完毕后通过过滤分离出2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物；

c)脱铅成盐反应：将步骤b制得的2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物混入乙醇中，加入质量分数为30％～70％的稀硫酸进行脱铅，脱铅完毕后滤除不溶的硫酸铅，滤液用碳酸氢钠固体调pH至4～4.5，再通过结晶操作分离到得2,3-二巯基丙磺酸钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，在水解完毕后先用锌粉将巯化反应时氧化生成的二硫、四硫化物还原成巯基化产物，然后再用碱性溶液将反应液pH调至4～5。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a中，巯化反应的温度为70～80℃；巯化反应后水解的强酸条件通过加入盐酸实现；水解完毕后采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液调节反应液pH。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所用的2,3-二溴丙磺酸钠由烯丙基磺酸钠在水中经溴素和助剂溴化得到，反应液调pH至6～7可直接用于巯化反应。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述助剂为溴化钠或者溴化钾。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，步骤a所用的2,3-二溴丙磺酸钠的具体制备步骤为：

将1个当量的烯丙基磺酸钠溶于水中，加入0.1～0.3个当量的助剂，室温搅拌溶解，滴加0.9～1.2个当量的溴素，反应完毕后，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用15～30％的碳酸钠调pH至6～7，得2，3-二溴丙磺酸钠水溶液，然后可直接用于巯基化反应。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤a具体为：将1.8～2.2个当量的硫代醋酸钾加至所述2，3-二溴丙磺酸钠水溶液中，加热至70-80℃，氮气保护，保温反应1.5～3h，加入所述2，3-二溴丙磺酸钠水溶液0.3～0.5倍体积的质量分数为36％～38％的浓盐酸，保温反应2～4h，加入0.1～0.2个当量的锌粉，保温反应3～5h，冷却至室温，过滤，滤液用质量分数为15～30％的氢氧化钠水溶液调pH至4～5，搅拌20～40分钟，复测pH＝4～5，得澄清的巯基化反应液。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b的成铅盐的反应温度为50～60℃；步骤c的脱铅成盐的反应温度为室温。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c具体为：将步骤b制得的2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物混入乙醇中，室温混合搅拌均匀，加入质量分数为40～50％的稀硫酸进行脱铅，室温反应1.5～3h，直至黄色固体全部变成白色固体硫酸铅，脱铅完毕，然后过滤去除不溶的硫酸铅，滤液用碳酸氢钠固体调pH至4～4.5，过滤，滤液冷冻结晶12～24h，滤出晶体，干燥得白色固体即2,3-二巯基丙磺酸钠。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其还包括精制步骤，具体为：将步骤c制得的2,3-二巯基丙磺酸钠溶于95％的乙醇，加热回流搅拌溶解，冷却至65～75℃，加入活性炭，保温搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0～10℃，静止结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得高含量的2,3-二巯基丙磺酸钠。