CN115536560A

CN115536560A - 一种二巯丙磺钠一水合物的制备方法、胶囊及其应用

Info

Publication number: CN115536560A
Application number: CN202210938469.4A
Authority: CN
Inventors: 袁相富; 赵铭
Original assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-08-05
Filing date: 2022-08-05
Publication date: 2022-12-30

Abstract

本申请公开了一种二巯丙磺钠一水合物的制备方法，通过将二巯丙磺钠搅拌完全溶解于3080℃的有机溶液中，冷却至0℃以下结晶，将结晶物洗涤过滤然后干燥即得二巯丙磺钠一水合物。该制备方法操作简便，适合工业化大规模生产，能制备出高纯度、易于保存。本申请的二巯丙磺钠一水合物适合制备成口服制剂，可设计为胶囊口服制剂，有效降低用药的不良反应，提高患者给药的顺应性，适用于需要持续给药治疗的患者，特别适合于肝豆状核变性疾病的治疗。

Description

一种二巯丙磺钠一水合物的制备方法、胶囊及其应用

技术领域

本申请涉及制药技术领域，尤其是涉及一种二巯丙磺钠一水合物的制备方法、胶囊及其应用。

背景技术

二巯丙磺钠是一种在临床上治疗汞中毒、砷中毒的首选解毒药物，对有机汞中毒有一定疗效，对铬、铋、铅、铜、锑化合物包括酒石酸锑钾中毒均有疗效。二巯丙磺钠作为重金属或其盐类中毒时常用的解毒药物，能竞争性地与这些金属和类金属结合，形成稳定的无毒或低毒可溶性络合物，从尿中排出体外，从而达到解毒的目的。目前，国内各矿山单位，常参照专家制订的标准治疗方案使用高效重金属解毒剂(二巯丙磺钠)来保障单位职工、家属以及当地群众的身体健康。

此外，目前有文献表明，二巯丙磺钠还可用于肝豆状核变性疾病的治疗。肝豆状核变性又称威尔逊病，是一种先天性铜代谢障碍所致的以肝硬化和脑部病变为特征的遗传性疾病。临床表现为逐渐加重的锥体外系症状(如肢体震颤、运动迟缓、步态不稳等)、精神症状(如嗜睡、精神行为改变等)、肝硬化及肾功能损害表现(如黄疸、腹痛、血尿等)，部分患者还可出现角膜色素环。由于该病属于遗传病，难以根治，需长期给药控制其临床症状。

目前，二巯丙磺钠只有注射剂，并没有口服制剂；并且，目前的二巯丙磺钠注射剂只有静脉注射剂。现有技术中，目前还没有二巯丙磺钠口服制剂的公开报道出现。而二巯丙磺钠的作用机理是进入人体血液循环中，通过竞争性地与血液中的特定金属和类金属结合，形成络合物，在人体代谢循环的作用下，通过尿液或粪便将络合物排出体外的方式，治疗急性重金属中毒或者肝豆状核变性疾病。口服二巯丙磺钠目前没有任何研究，二巯丙磺钠在口服后能否通过人体消化进入到血液中，目前没有任何的验证，因此现有技术中完全不存在二巯丙磺钠的口服制剂，临床给药也不允许口服二巯丙磺钠。同时，二巯丙磺钠具有引湿性，极易受保存时环境条件的影响，极不稳定，也不适合制成口服制剂。

然而，二巯丙磺钠注射剂，在静脉滴注时，极易引起的恶心、心动过速、头晕、口唇发麻等不良反应，副作用也十分明显。长期用药，患者的治疗风险极高。

发明内容

为了解决上述至少一种技术问题，开发一种工艺简单，适于大规模生产，能制备出高纯度、易于保存的二巯丙磺钠系的原料药，同时开发一种口服的二巯丙磺钠制剂，克服注射剂的各种不良反应和副作用，本申请提供一种二巯丙磺钠一水合物的制备方法、胶囊及其应用。

为了实现上述目的，一方面，本申请提供了一种二巯丙磺钠一水合物及其制备方法，包括以下步骤：

S1、将二巯丙磺钠原料溶解于挥发性的有机溶液中，在氮气保护下加热至30～80℃搅拌完全溶解，制成二巯丙磺钠溶液；

S2、将步骤S1制得的二巯丙磺钠溶液，冷却至0℃以下，结晶，而后分离出结晶物；

S3、将步骤S2制得的结晶物用挥发性有机洗涤剂洗涤，而后真空干燥至恒重，制得二巯丙磺钠一水合物。

通过采用上述技术方案，本申请制备的二巯丙磺钠一水合物纯度高，经高效液相分析，纯度99.5％，而且杂质含量和杂质数量均较低，单杂质的含量极低；同时，本申请的工艺简单，适于大规模工业化生产，整个工艺过程采用简单的溶解、结晶、洗涤和干燥等步骤，仅使用有机溶剂一类试剂，成本也极为低廉；最后，本申请制备的二巯丙磺钠一水合物稳定性好、易于保存。

可选的，所述步骤S1中，所述有机溶液采用乙醇水溶液、甲醇水溶液或丙酮水溶液中的一种。

通过采用上述技术方案，有机溶液的挥发性较佳，易于去除，同时能够较好的溶解二巯丙磺钠原料，成本也较低。

可选的，所述步骤S1中，所述加热温度控制在40～70℃。

可选的，所述步骤S1中，所述有机溶液体积浓度控制在50～70％。

通过采用上述技术方案，能够有利于二巯丙磺钠原料的溶解，并且能够保证溶解后生成的二巯丙磺钠一水合物占比较大，确保后续处理后，得到的产物中，二巯丙磺钠一水合物的纯度较高。

可选的，所述步骤S2中，所述冷却温度控制在-10～0℃。

通过采用上述技术方案，能够确保结晶量较大，有效提高整个工艺的整体收率。

可选的，所述步骤S3中，所述真空干燥的干燥温度控制在40～45℃。

通过采用上述技术方案，精确控制干燥温度，能够保证最终产物为二巯丙磺钠一水合物，有效确保最终产物的纯度。

可选的，所述步骤S3中，所述有机洗涤剂采用步骤S1中的有机溶液。

通过采用上述技术方案，能够进一步简化工艺难度，使用同种试剂，也能够更有利于控制成本。

可选的，所述二巯丙磺钠、有机溶液、有机洗涤剂的质量比控制在10:25～30:2～10。

通过采用上述技术方案，能够保证试剂用量更为精确，有效避免试剂浪费，在保证纯度和收率的同时，进一步确保整个工艺的绿色环保，同时成本也更低。

第二方面，本申请还提供了一种二巯丙磺钠胶囊，包括胶囊剂，所述胶囊剂包括二巯丙磺钠一水合物和辅料，所述单粒胶囊中二巯丙磺钠一水合物的添加量在148mg以上。

通过采用上述技术方案，本申请的二巯丙磺钠系的胶囊制剂，通过实验证明其具有与二巯丙磺钠注射剂类似的、较好的治疗效果，而且口服给药极大的增强了给药的安全性，患者的不良反应和副作用会明显降低。

第三方面，本申请还提供了上述二巯丙磺钠胶囊，在治疗肝豆状核变性疾病药品领域的应用。

通过采用上述技术方案，本申请的二巯丙磺钠系的胶囊制剂，为肝豆状核变性疾病患者的长期药物治疗，提供了有效的药物保证，有效避免了患者的治疗风险，有效缓解了患者的治疗痛苦。

综上所述，本申请的有益技术效果：

1.本申请制备的二巯丙磺钠一水合物纯度高，经高效液相分析，纯度99.5％，而且杂质含量和杂质数量均较低，单杂质的含量极低；无论是杂质含量、杂质数量，还是单杂质的含量，均符合我国药典所规定的杂质限度的要求，具有药品级的质量。

2.本申请的二巯丙磺钠一水合物制备方法工艺简单，适于大规模工业化生产，整个工艺过程采用简单的溶解、结晶、洗涤和干燥等步骤，仅使用有机溶剂一类试剂，成本也极为低廉。

3.本申请制备的二巯丙磺钠一水合物稳定性好、易于保存。

4.本申请的二巯丙磺钠系的胶囊制剂，通过实验证明其具有与二巯丙磺钠注射剂类似的、较好的治疗效果，而且口服给药极大的增强了给药的安全性，患者的不良反应和副作用会明显降低。

5.本申请的二巯丙磺钠系的胶囊制剂，为肝豆状核变性疾病患者的长期药物治疗，提供了有效的药物保证，有效避免了患者的治疗风险，有效缓解了患者的治疗痛苦。

附图说明

图1本发明实施例1的二巯丙磺钠一水合物的¹HNMR谱；

图2本发明实施例1的二巯丙磺钠一水合物的TGA图；

图3本发明实施例1的二巯丙磺钠一水合物的XRPD图；

图4本发明实施例1的二巯丙磺钠一水合物的HPLC图谱。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。

本申请设计的一种二巯丙磺钠一水合物及其制备方法，包括以下步骤：

可选的，本申请步骤S1中，所述挥发性的有机溶液选用乙醇水溶液或甲醇水溶液或丙酮水溶液。

可选的，本申请工艺中所用的二巯丙磺钠、有机溶液、有机洗涤剂的质量比为10:25～30:2～10。

在本申请之前，由于二巯丙磺钠具有引湿性，易受保存时环境条件的影响，稳定性欠佳，不适合做口服制剂。同时，由于二巯丙磺钠的理化特性，现有的二巯丙磺钠注射剂的杂质含量和杂质数量都较大，这也是现有二巯丙磺钠注射剂使用时，不良反应较多，副作用较大的原因之一。

本申请的发明人发现二巯丙磺钠一水合物的理化性质十分稳定，不存在引湿性，而且不易受环境影响。发明人通过实验研究，开发了本申请的制备工艺，能够十分便捷、稳定的大规模生产二巯丙磺钠一水合物。同时，设计了再结晶步骤，能够有效去除二巯丙磺钠的部分杂质，有效提高产品纯度和质量。

以下为本申请的实施例。本申请各实施例中所用的原料或试剂，除特殊说明之外，均为市售医药级。如表1所示：

表1

实施例1

本实施例的二巯丙磺钠一水合物，由以下方法制备，包括以下步骤：

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为70％丙酮混合，在氮气保护下搅拌加热至50～60℃，搅拌完全溶解；

S2、将上述反应混合液冷却至-100℃，保温搅拌结晶1小时，过滤析出的沉淀；

S3、用20g体积浓度为70％丙酮洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到96.8g二巯丙磺钠一水合物。

本实施例的二巯丙磺钠一水合物整体收率为96.8％，HPLC分析纯度为99.75％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)，δ2.31-2.33(1，t)，δ2.74-2.77(1，dd)，δ2.86-2.93(2，m)，δ2.94-2.98(1，dd)，δ3.00-3.01(1，d)，δ3.30-3.34(1，m)。水分：7.60％(一水合物理论值：7.89％)。

实施例2

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为60％丙酮混合，在氮气保护下搅拌加热至50～60℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为60％丙酮洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到91.2g二巯丙磺钠一水合物。

实施例3

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为50％丙酮混合，在氮气保护下搅拌加热至40～50℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为50％丙酮洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到87.6g二巯丙磺钠一水合物。

实施例4

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为70％乙醇混合，在氮气保护下搅拌加热至60～70℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为70％乙醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到95.7g二巯丙磺钠一水合物。

实施例5

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为60％乙醇混合，在氮气保护下搅拌加热至50～60℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为60％乙醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到91.6g二巯丙磺钠一水合物。

实施例6

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为50％乙醇混合，在氮气保护下搅拌加热至40～50℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为50％乙醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到89.8g二巯丙磺钠一水合物。

实施例7

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为70％甲醇混合，在氮气保护下搅拌加热至50～60℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为70％甲醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到87.8g二巯丙磺钠一水合物。

实施例8

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为60％甲醇混合，在氮气保护下搅拌加热至40～50℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为60％甲醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到81.9g二巯丙磺钠一水合物。

实施例9

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为50％甲醇混合，在氮气保护下搅拌加热至40～50℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为50％甲醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到79.9g二巯丙磺钠一水合物。

实施例10

S1、将100g二巯丙磺钠，250g体积浓度为70％甲醇混合，在氮气保护下搅拌加热至60～70℃，搅拌完全溶解；

S3、用20g体积浓度为70％甲醇洗涤上述沉淀物，接着在40℃下真空干燥，可得到92.8g二巯丙磺钠一水合物。

本申请实施例1～10的主要反应条件、产品纯度和收率、含水量的对比，具体见表2。

表2

以下通过实验检测本申请的各项性能和治疗效果。

1、稳定性试验(吸湿性试验)

以纯度最高和最低的标准，将本申请实施例1和实施例8得到的一水合物结晶和无水物结晶在室温25℃，相对湿度(RH)35％、65％、75％、85％的恒温恒湿箱中放置7天后，求出重量变化率，以此作为吸湿性指标。其重量变化率如表3所示：

表3

通过表2的数据可以看出：根据表2中本申请实施例1和2，以及实施例8和9的数据可以看出，溶液的体积浓度对产物的收率影响显著，对产物纯度基本无影响；根据表2中本申请实施例1和7，以及实施例3和9的数据可以看出，溶液的种类对收率影响显著，对产物纯度基本无影响；根据表2中本申请实施例7和10的数据可以看出，加热温度对收率影响显著，对产物纯度基本无影响。

由此可以判断，本申请的工艺的溶液浓度、溶液种类和加热温度共同影响产物的收率。采用最佳的溶液浓度、溶液种类和加热温度，能够对工艺的整体收率存在协同作用。

通过表2的数据还可以看出：本申请实施例1～10的产物纯度全都大于99.6％，杂质小于0.45％，且杂质数量较少，单个杂质的含量低于0.15％，根据我国药典杂质质量限度的规定，本申请的产品质量完全达到了优质药品的质量标准。

通过表3的数据可以看出：二巯丙磺钠无水物结晶表现出很强的吸湿性，而且随着相对湿度提高，其吸湿程度也增大，产品稳定性较差。而本申请制备的一水合物结晶，在35％～85％RH的所有条件下都几乎没有吸湿性，具有极佳的稳定性。故本申请制备出的二巯丙磺钠一水合物具有良好的稳定性，易于保存。

2、动物实验

实验试剂：三水合乙酸铅，河北冠朗生物科技有限公司。

实验动物：4周龄SD大鼠，苏州大学医学部动物中心。

实验过程：

1、建立SD大鼠铅中毒模型

取4周龄SD大鼠分别腹腔注射剂量0.6％浓度的乙酸铅溶液0.1ml，隔日注射一次，共10次，末次注射后尾部采取血，放入装有抗凝剂的小试管中，检测血铅，至血铅浓度450μg/L以上。如未达到，补充注射乙酸铅溶液，直至血铅浓度450μg/L以上。待全部大鼠血铅浓度达到450μg/L以上，完成SD大鼠急性铅中毒模型的批量构建。

2、给药实验

取完成铅中毒模型构建的SD大鼠80只，分为4组，每组20只。口服给药，直接将本申请实施例1制备的二巯丙磺钠一水合物和糊精混合，制成颗粒，按照5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的给药剂量，分别对4组SD大鼠进行给药治疗，每日1次，连续给药7日为一个疗程。给药治疗3个疗程，每个疗程之间停药3日，停药期间正常喂养。3个疗程前两个疗程完结后，以及全部3个疗程完结后，分别对SD大鼠尾部采取血，放入装有抗凝剂的小试管中，检测血铅浓度。在给药期间，观察SD大鼠的变化，以此判断给药的不良反应。

3、代谢实验

取完成铅中毒模型构建的SD大鼠80只，分为4组，每组20只。口服给药，直接将本申请实施例1制备的二巯丙磺钠一水合物和糊精混合，制成颗粒，按照20mg/kg的给药剂量，分别对4组SD大鼠进行给药。将每组SD大鼠按照5只一小组分为4个小组，4个小组的SD大鼠分别在口服给药2h、4h、6h和8h时，对SD大鼠取全血，检测血液中二巯丙磺钠的浓度，并计算出每只SD大鼠在对应时间点二巯丙磺钠进入血液中的量，取平均值计算出二巯丙磺钠进入血液中的比率。

4、结果统计

对给药实验和代谢实验，以组为单位进行数据统计，每组的数据取平均值，具体数据结果见

表4和表5。

表4

表5

通过表4的数据可知，完成急性铅中毒模型构建的SD大鼠，在服用本申请制备的二巯丙磺钠一水合物颗粒，经三个疗程的治疗后，其血液中铅的浓度由450μg/L以上，降至了130μg/L以下的水平。可以充分说明，本申请的二巯丙磺钠一水合物，制备成口服制剂后，对于急性铅中毒具有较好的治疗效果，而且随着给药剂量的增大，治疗效果随之增强。通过观察给药期间SD大鼠的变化，整个给药治疗周期内，SD大鼠并无突发的眩晕、死亡、剧烈情绪变化等现象，可以判断口服二巯丙磺钠一水合物，并无不良反应。

通过表5的数据可知，完成急性铅中毒模型构建的SD大鼠，在服用本申请制备的二巯丙磺钠一水合物颗粒后，在2h后，有部分二巯丙磺钠一水合物消化后进入血液；4h时，进入血液中的二巯丙磺钠最高。而口服二巯丙磺钠一水合物后，约有质量百分比为40～50％的二巯丙磺钠一水合物经消化后，会进入血液中，剩余二巯丙磺钠一水合物会直接经消化道排出体外。由此可以判断，口服二巯丙磺钠一水合物，利用率在40～50％，完全能够满足口服治疗的需要。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims

1.一种二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将二巯丙磺钠原料溶解于挥发性的有机溶液中，在氮气保护下加热至30~80℃搅拌完全溶解，制成二巯丙磺钠溶液；

2.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述有机溶液采用乙醇水溶液、甲醇水溶液或丙酮水溶液中的一种。

3.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述加热温度控制在40~70℃。

4.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述有机溶液体积浓度控制在50~70%。

5.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述冷却温度控制在-10~0℃。

6.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述真空干燥的干燥温度控制在40~45℃。

7.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述有机洗涤剂采用步骤S1中的有机溶液。

8.根据权利要求1所述的二巯丙磺钠一水合的制备方法，其特征在于，所述二巯丙磺钠、有机溶液、有机洗涤剂的质量比控制在10:25~30:2~10。

9.一种二巯丙磺钠胶囊，其特征在于，包括胶囊剂，所述胶囊剂包括二巯丙磺钠一水合物和辅料，所述单粒胶囊中二巯丙磺钠一水合物的添加量在148mg以上。

10.如权利要求10所述的二巯丙磺钠胶囊，在治疗肝豆状核变性疾病药品领域的应用。