CN103524560A - 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种伏立康唑磷酸酯钠水合物和其多晶型及其制备方法和用途，其中使用的异丙醇水体系、乙醇水体系、乙醇体系制备的伏立康唑磷酸盐水合物具有不同晶型且这几种晶型都具有良好的水溶性和稳定性，而且在制备过程中简单，伏立康唑磷酸盐水合物主要用于治疗真菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及一种伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型，以及制备它们的方法和用途，本发明的此种制备的伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型稳定性优于其无水合物。
背景技术
伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效，由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。
发明内容本发明的目的在于提供一种伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型以及它们的制备方法和用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。
本发明的另一目的提供一种含有伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物及其用途。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物的结构式如下所示：
本发明的一种制备的伏立康磷酸酯钠方法是通过如下步骤实施的：
1、将伏立康唑磷酸酯和碱性无机金属盐等摩尔比1:1量混合，再加入适量的水加热反应至碱性无机金属盐完全溶解，停止加热。
2、第一步反应结束后，将弱极性溶剂慢慢加入到反应步骤1中进行析晶，最后过滤得到伏立康磷酸酯钠水合物。
其中步骤1所述反应温度0℃～80℃，碱性无机金属盐为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠，反应溶剂可为水或含水的极性溶剂。
步骤2所述的弱极性溶剂为异丙醇、丙酮、乙醇或它们的混合物。
本发明的一种制备伏立康磷酸酯钠水合物方法是通过如下步骤实施的：
将伏立康磷酸酯钠用1～55倍量的50%～98%的弱极性溶剂水溶液，在0～80℃条件下搅拌至固体溶解，加入0～5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康磷酸酯钠水合物，5～60℃减压干燥24小时。
上述所述的弱极性为丙酮、乙腈、异丙醇。
上述所得的伏立康唑磷酸酯钠水合物所含的水量应为10%～35%。
本发明人通过大量的试验惊奇的发现在不同的精制及结晶条件伏立康磷酸酯钠水合物具有不同的晶型，本发明人发现了三种伏立康磷酸酯钠水合物的不同晶型，X粉末衍射图见附图。
其中晶型A的制备方法如下：
将伏立康磷酸酯钠水合物10g加入到90%的异丙醇溶液150ml中，在60℃下搅拌至固体溶解，过滤，滤液放置室温静制析晶24小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到伏立康磷酸酯钠水合物的晶型A.5.2g
测定数据如下：
水分：25.32%
X粉末衍射数据见附图1
测定纯度为99.97% 面积归一法 图谱见附图2
其中晶型B的制备方法如下：
将伏立康磷酸酯钠水合物10g加入到无水乙醇溶液20ml中，在60℃下搅拌至固体溶解，过滤，滤液放置室温静制析晶24小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到伏立康磷酸酯钠水合物的晶型B 7.8g
测定数据如下：
水分25.35%
粉末衍射数据见附图3
测定纯度为99.92% 面积归一法 图谱见附图4
其中晶型C的制备方法如下：
将伏立康磷酸酯钠水合物10g加入到90%的乙醇溶液20ml中，在60℃下搅拌至固体溶解，过滤，滤液放置室温制析晶24小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到伏立康磷酸酯钠水合物的晶型C 6.4g
测定数据如下：
水分25.80%
粉末衍射数据见附图5
测定纯度为99.97% 面积归一法 图谱见附图6
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性，特别是该化合物在治疗或预防真菌感染方面有用。例如：它们可用于人类局部真菌感染的治疗，感染的微生物包括念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属，或者用于白色念珠菌引起的粘膜感染。它们也可用于由念珠菌属、新型隐球菌、黄曲霉、烟曲霉、球孢子菌属、巴西芽生菌、组织胞浆菌或芽生菌等引起的全身真菌感染的治疗。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物中，其中优选每单位制剂（如每片、每瓶、每袋）含有伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型25mg—3000mg，优选50mg—1500mg，更优选50mg—600mg。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉或鼻腔等。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物给药途径可为静脉形式给药，注射包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射或穴位注射等。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的冻干粉针的制备方法含有以下几步：
a． 伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型加注射用水溶解，加或不加支架剂或稳定剂；
b． 用pH调节剂调pH至合适范围；
c． 除热原；
d． 除菌；
e． 灌装；
f． 冻干。
所述支架剂选择药学上可接受的支架剂，优选葡萄糖、氯化钠、乳糖、水解明胶、甘露醇、氨基酸等或他们的组合物。
所述的pH值调节剂有机酸、无机酸、无机碱或有机碱等药学上可接受的pH值调节剂。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型较之其无水合物保持了其水溶性，且由于低吸湿性具有出乎意料的改善和可处理性，这使其可用于口服以及胃肠外给药。
此外伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型在制备和压制（压缩行为）中较之无水合物显示出改善的可处理性，从而适用于固体制剂，
伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型还表现出更好的固态稳定性。这里的固态稳定性指在环境和/或加速储存条件下的API稳定性。例如，伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型较之无水合物具有更低的吸湿性。
本发明的伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的组合物可用于制备抗真菌感染的药物。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于实施例的范围。
实施例1：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠100g用15倍量的90%的异丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测得水分为25.7%。
实施例2：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用55倍量的90%的异丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液5℃析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测得水分为25.3%。
实施例3：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用8倍量的70%的异丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液15℃析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测得水分为27.5%。
实施例4：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用2倍量的70%的异丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，50℃减压干燥至水分为21.3%。
实施例5：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用2倍量的50%的异丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液0℃析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测得水分为29.8%。
实施例6：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用2倍量的90%的乙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测得水分为25.5%。
实施例7：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用10倍量的90%的乙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液5℃析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，室温减压干燥24小时测得水分为30.0%。
实施例8：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用5倍量的60%的乙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液0℃析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥至水分为24.8%。
实施例9：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用2倍量的乙醇溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，50℃减压干燥至水分为18.4%。（纯度98.2%）
实施例10：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用2倍量的乙醇溶液，在40℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物， 60℃减压干燥至水分为13.5%。（纯度97.8%）
实施例11：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用10倍量的90%丙酮水溶液，在40℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，50℃减压干燥至水分为19.8%。（纯度98.9%）
实施例12：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用6倍量的90%丙酮水溶液，在40℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，60℃减压干燥至水分为15.9%。（纯度97.9%）
实施例13：伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备
将伏立康唑磷酸酯钠10g用15倍量的90%丙酮水溶液，在40℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥至水分为23.5%。（纯度99.1%）
实施例14：伏立康唑磷酸酯钠晶型A的制备
取实施例1项下的伏立康唑磷酸酯钠水合物10g用15倍量的90%异丙醇溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测定水分25.32%，晶型结果见下表X粉末衍射结果。
表1 晶型A X粉末衍射结果
实施例15：伏立康唑磷酸酯钠晶型B的制备
取实施例1项下的伏立康唑磷酸酯钠水合物10g用2倍量的无水乙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测定水分为25.35%，晶型结果见下表X粉末衍射结果。
表2 晶型B X粉末衍射结果
实施例16：伏立康唑磷酸酯钠晶型C的制备
取实施例1项下的伏立康唑磷酸酯钠10g用2倍量的90%乙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至固体溶解，加入0.5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯钠水合物，40℃减压干燥24小时测定水分为25.80%，晶型结果见下表X粉末衍射结果。
表3 晶型C X粉末衍射结果
实施例17：伏立康唑磷酸酯钠水合物冻干制剂的制备
取伏立康唑磷酸酯钠水合物（以伏立康唑磷酸酯钠计）135.5g和适量药用辅料或不加药用辅料，再加入800ml的注射用水，室温溶解，用pH调节剂调节pH至6～11，再加入200ml注射用水，加入0.1%（W/V）的活性炭脱色10分钟，0.22微孔滤膜过滤，每瓶灌装1ml，加半盖，-60℃冷冻4小时，然后慢慢升温至-20℃同时打开真空泵抽真空18小时，再将隔板温度升至0℃真空干燥6小时，又将隔板温度升至15℃真空干燥4小时，压盖，轧盖。
实施例16：伏立康唑磷酸酯钠水合物肠溶片的制备
a、称取伏立康唑磷酸酯钠、碳酸钠分别粉碎，过100目筛备用；
b、称取乳糖过20目筛备用，硬脂酸镁过100目筛备用；
c、将伏立康唑磷酸酯钠、乳糖、碳酸钠、硬脂酸镁按处方量称取混合均匀备用；
d、测定中间体含量，定片重，压片；
e、对上述素片进行隔离层包衣（隔离层增重3～5%）；
f、对上述素片进行肠溶层包衣（肠溶层增重7～12%）。
实施例18：伏立康唑磷酸无水合物与水合物的引湿性比较
通过用不同的方法制备出伏立康唑磷酸盐无水合物和伏立康唑磷酸盐水合物，放置25℃80%的湿度条件下24小时，测定引湿增重的量，结果见表4。
表4 伏立康唑磷酸盐无水合物与伏立康唑磷酸盐水合物引湿性结果
结果表明：伏立康唑磷酸盐无水合物有明显的引湿性，而伏立康唑磷酸盐水合物的引湿性却很小，储藏条件不需要太苛刻。
实施例19：伏立康唑磷酸盐无水合物与水合物的引湿后有关物质比较
用实施例17引湿后的样品进样，结果见表5。
表5 伏立康唑磷酸盐无水合物与水合物的引湿后有关物质结果
| 样品 时间 | 0小时（杂质%） | 24小时（杂质%） |
| 伏立康唑磷酸盐水合物 | 单杂0.06%总杂0.09% | 单杂0.08%总杂0.13% |
| 伏立康唑磷酸盐无水合物 | 单杂0.07%总杂0.10% | 单杂0.30%总杂0.37% |
结果表明：伏立康唑磷酸盐水合物引湿24小时后杂质变化较小，而伏立康唑无水合物杂质增加一倍多，在高湿条件下极不稳定，储藏条件苛刻，所以伏立康唑磷酸盐水合物较伏立康唑磷酸盐有优势。
实施例20：药代试验
取两只体重一样的兔子，分别静脉给入等摩尔的伏立康唑磷酸酯钠和伏立康唑，然后在不同的时间段取等体积的兔子血液，测定伏立康唑磷酸酯钠在体内的代谢情况，结果见表6。
表6 药代试验结果
注：上述数据均为峰面积
结果表明：伏立康唑磷酸酯钠能在体内代谢成为伏立康唑，发挥其药效作用。
实施例21：药理药效学实验
1、天竺鼠中的弥漫性曲霉病及假丝酵母病
所有实验中皆使用不含特定病原的（SPF）天竺鼠（体重为400-500g）。将导管置入有待接受静脉灌注处理之动物的左颈静脉中，将静脉结合，并将导管连接至微量控制灌注泵上。将动物经由阴茎之侧静脉或经由所植入之导管，以烟曲霉（4,000CFU/g体重）或以白假丝酵母（4,000CFU/g体重）感染。于感染后1小时开始，进行静脉内治疗（5mg/kg/天）。对每组实验动物（每组实验动物数目列示于“N”栏中），记录于各天数内之平均存活时间（MST），以及存活百分率（%surv）。对各组于试验期间死亡之动物以及于试验中存活但后来被杀死之动物，研究计数其深层组织（肝、脾、肾、肺于脑）中，烟曲霉及白假丝酵母数量。测量于培养物阳性肝脏中残余之CFU/g，并列示于表3（静脉内处理后），以平均log10CFU/g表示。表1中的“%neg”表示于处理后呈培养物-阴性之深层组织百分率。因此，较有效之试验化合物的“MST”、“%surv”及“%neg”各栏中具有高的值，而“CFU/g”栏中具有低的值。
表7 药理药效学结果
通过数据可知，伏立康唑磷酸酯钠有较强的抗真菌感染的能力。
Claims (14)
1.伏立康唑磷酸酯钠水合物，所述伏立康唑磷酸酯钠水合物的化学结构式如下所示：
2.伏立康唑磷酸酯钠水合物的晶型A,特征在于其X-粉末衍射图谱2θ值约为：9.860、10、600、12.680、14.839、19.840、20.148、29.940。
3.伏立康唑磷酸酯钠水合物的晶型B,特征在于其X-粉末衍射图谱2θ值约为：10.680、12.639、14.900、19.940、20.240、23.059。
4.伏立康唑磷酸酯钠水合物的晶型C,特征在于其X-粉末衍射图谱2θ值约为：11.640、12.741、14.939、16.280、19.960、21.700。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的活性成份为权利要求1-4所述的伏立康唑磷酸酯钠水合物，重量含量为0.01～99.99%。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非肠道给药制剂。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的非肠道给药制剂是针剂、注射用粉针。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述的口服给药制剂是片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
10.根据权利要求5-9所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂每片、每瓶、每袋或每只中含有伏立康唑磷酸酯钠水合物50～3000mg。
11.根据权利要求5所述药物组合物在制备抗真菌感染药物中的应用。
12.一种制备伏立康唑磷酸酯钠水合物或其多晶型的制备方法是：向装有伏立康唑磷酸酯钠的容器中，加入1～20L/Kg量的醇水体系或酮水体系，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶1小时～48小时，过滤，所得固体丙酮洗涤，30℃～75℃干燥至水分约为理论量直至权利要求1所述伏立康唑磷酸酯钠水合物的形成。
13.根据权利要求12所述伏立康唑磷酸酯钠水合物多晶型的制备方法，其中所述制备伏立康唑磷酸酯钠水合物晶型A的溶剂为90%异丙醇水体系、制备伏立康唑磷酸酯钠水合物晶型B的溶剂为乙醇体系、制备伏立康唑磷酸酯钠水合物晶型C的溶剂为90%乙醇水体系。
14.根据权利要求12所述伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备方法，其中所述醇水体系为乙醇水、异丙醇水，酮水体系为丙酮水体系。
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