CN102249975A - (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅰ及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射图中，显示出具下列d值和相对强度RI值表达的X-射线粉末衍射数据：7.075（M），5.355（S），5.092（S），4.590（M），4.325（M），4.259（S），4.041（VS），3.808（M），3.542（M），3.445（M），3.393（M），2.972（M），2.914（S），其中VS=非常强的强度；S=强的强度；M=中等强度；本发明晶型的制备方法，包括粗品的制备、结晶步骤，所述结晶过程的溶剂是采用丙酮和水为溶剂。本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用效果显著优于左旋奥拉西坦的药效，本发明制备方法制得的晶型物纯度高、大于99.3%，所述方法在加料方式上，无机碱的加入次数少，其操作更简便，更利于工业化生产应用。

Description

(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ及其制备方法和用途
技术领域
   本发明涉及一种(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ及其制备方法和用途。
背景技术
(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的左旋体，其商业名为左旋奥拉西坦（以下简称(S)-奥拉西坦）。其化学结构如下图：
Figure 453469DEST_PATH_IMAGE001
关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆（AD）、脑血管性痴呆（VD）等病症的有效药物之一。由于奥拉西坦用于临床中治疗智障效果还未达到最理想状态，主要是活性成份中存在无效甚至是拮抗的成分。我们研究中发现(S)-奥拉西坦的上述药效显著优于奥拉西坦，且也有专利文献WO 2005/115978、CN101367757等公开了(S)-奥拉西坦的制备方法，如公开号为CN101367757的中国专利所述一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤： 
(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量以控制pH值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流；
(b)逐步滴加 (S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以控制所述反应的pH值≤8.5；
(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；
(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液；
(e)将上述中和后的溶液浓缩后用乙醇进行第一次重结晶处理，用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。                  
事实上，我们在工作中发现(S)-奥拉西坦因制备方法的不同、后处理方法的不同存在不同类型(S)-奥拉西坦的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供(S)-奥拉西坦晶型Ⅰ，并将其应用于药物组合物制剂中（由于还没有对(S)- 奥拉西坦的晶型作相关的报道，因此发明人将本专利中的 (S)- 奥拉西坦晶型命名为（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ）。本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ纯度高、作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的效果显著。
本发明的另一目的在于提供（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的制备方法，本发明方法制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ纯度高、杂质含量低。
本发明的又一目的在于提供（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ在制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ，其特征在于：它具有如图1的X-射线粉末衍射图。
（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的-X射线粉末衍射数据：
d值      RI             d值     RI
7.075     M             5.355    S
5.092     S             4.590    M 
4.325     M             4.259    S
4.041    VS             3.808    M
3.542     M             3.445    M
3.393     M             2.972    M
2.914     S           
其中VS=非常强的强度；S=强的强度；M=中等强度。
 上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的X射线粉末衍射数据：
d值      RI             d值     RI
7.075     M             6.348    W
5.901     W             5.355    S
5.092     S             4.590     M 
4.325     M             4.259    S
4.041    VS             3.808    M
3.542     M             3.445    M
3.393     M             3.222    VW
3.171     W             2.972     M
2.914     S              2.879     W
2.813     W              2.612   VW
2.549     W              2.424    W
2.365     W              2.138   VW
其中VS=非常强的强度；S=强的强度；M=中等强度；W=弱的强度；VW=非常弱的强度。
上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其显示出的在12.500, 13.940, 15.000, 16.540, 17.400,19.320, 20.520, 20.840, 21.980, 23.340, 25.120, 25.840, 26.240, 27.660, 28.100, 30.040, 30.660, 31.040, 31.780, 34.300, 35.180, 37.060, 38.020 和42.240度的2θ角下有特征峰；该晶形物的特征还在于图1所示的X射线粉末衍射图谱。
上述(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，它具有如图1的X-射线粉末衍射图。
本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ还具有如下的波数（cm-1）表示的特征性红外光谱带：
羟基νO-H：(3403cm-1)、酰胺νN-H（3355 cm-1、3184 cm-1）、亚甲基νC-H（2926 cm-1、2881 cm-1）、羰基νC=O（1672 cm-1）、δCH2
Figure 159257DEST_PATH_IMAGE002
（1489 cm-1）、羟基δO-H
Figure 494424DEST_PATH_IMAGE003
（1399 cm-1）、伯酰胺δN-H（1307 cm-1）、δC-O（1082 cm-1）、伯酰胺δN-H
Figure 285662DEST_PATH_IMAGE004
（672 cm-1）；该晶形物的特征还在于图2所示的红外吸收（IR）图谱。
上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的熔点峰值温度为139.3度，该晶形物的特征还在于图3所示的差示扫描量热（DSC）图谱。
 一种上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的制备方法，所述制备方法包括粗品的制备和后处理步骤，其特征在于：所述后处理步骤包括对粗品进行结晶，所述结晶过程中采用丙酮和水为溶剂。
上述水与丙酮按重量份比为1：5～20。
上述结晶是在低温下进行，优选温度范围为-10～10℃。
上述结晶是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h,得到结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20。
上述结晶具体是室温下，将制得的粗品溶解于水中，过滤，搅拌下降温到-10～10℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌0.5～12h,滤出，冷丙酮洗涤，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20。
为了进一步提高最终产物的纯度，上述后处理还可以在上述的结晶过程之前，对上述粗品先进行精制，具体是加入上述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌，滤出，制得精制产物；或者是，在上述结晶过程之后再进行二次结晶。（为了将上述的结晶过程区分开，这里的再结晶称为二次结晶，上述已进行的结晶过程称为一次结晶）
上述二次结晶是采用丙酮和水为溶剂，所述水与丙酮按重量份比为1：5～20。
上述二次结晶是在低温下进行，优选温度范围为-10～10℃。
上述二次结晶是将上述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h,得到二次结晶产物；所述一次结晶产物与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20。
上述二次结晶具体是室温下，将上述一次结晶产物溶于水，过滤，搅拌下降温到-10～10℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌0.5～12h,滤出，冷丙酮洗涤，得到二次结晶产物；所述一次结晶产物与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20。
上述后处理还包括对反应产物进行抽提，所述抽提液为二氯甲烷。
具体地说，上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的制备方法：
1.将甘氨酰胺盐酸盐、无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠在搅拌下升温至回流进行反应；
2.加热回流2小时后，不加入或加入上述余量碳酸氢钠，然后滴加入（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加完成后继续回流反应24h,反应液稍冷后过滤，滤液进行浓缩；
上述（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1：0.8～1.2；上述（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为1：2；上述（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与乙醇的比为1摩尔：600～1000毫升；
3.水溶解上述产物，采用所述用于溶解上述产物的水的体积4倍量的二氯甲烷进行抽提，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩近一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩制得粗品；
4.一次结晶：室温下，将上述粗品中加入水，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2-3次，制得一次结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20；
5.二次结晶：室温下，将上述一次结晶产物溶于水，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入丙酮使其沉出，继续加入丙酮，搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2-3次，制得二次结晶产物；所述水与丙酮的重量份比为1：5～20。
上述晶型物在制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用。
上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用，具体来说可以制备成活性成分为左旋奥拉西坦的药物组合物，剂型可以是口服制剂，如片剂，滴丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂等；注射剂如注射用粉剂，注射用冻干粉等剂型，以上剂型均可以按照常规方法制得。
上述剂型优选为口服胶囊剂、片剂和注射剂。
 本发明的有益效果是：
1、本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用效果显著优于奥拉西坦。
2、本发明制备方法制得的晶形物纯度高、大于99.3%。
3、本发明制备方法的操作更简便：在加料方式上，加入无机碱只需要一次或两次，更便于工业化生产应用。
4、本发明制备方法中采用了二氯甲烷抽提水相中的杂质，对最终产品的质量提高更有利，制得的本发明晶形物含杂低，为0-0.5%，以质量百分数计。
附图说明
图1为本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射（PXRD）图；
图2为本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的特征性红外吸收（IR）图；
图3为本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的差示扫描热分析（DSC）图；
图4为本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ从单晶结构数据模拟的粉末衍射图；
图5为（S）-奥拉西坦的晶型Ⅰ的单晶结构图；
图6为（S）-奥拉西坦的晶型Ⅰ的晶胞堆积图；
图7为（S）-奥拉西坦的晶型Ⅰ的质谱图(EI-MS)；
图8为（S）-奥拉西坦的晶型Ⅰ的拉曼光谱图；
图9为（S）-奥拉西坦的晶型Ⅰ的热重分析(TG)图；
图10为（S）-奥拉西坦的晶型Ⅰ的圆二色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1： 
一种（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐65.0g ，无水乙醇500ml 和碳酸氢钠49.3g投入三口反应瓶中，搅拌下升温至回流；
2.加热回流2小时后，再加入碳酸氢钠49.3g，然后滴加入（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯97.7g，滴加完成后继续回流反应24h,反应液稍冷后过滤，滤液浓缩得到红棕色油状物；
3.用65ml 水溶解样品，二氯甲烷260ml分四次进行抽提（每次用量为65ml），将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩近一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩干得粗品；
4.一次结晶：室温下，粗品中加入水使样品刚好溶解，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入10倍水重量的丙酮，同一温度下继续搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2次，得一次结晶产品39.6g；
5.二次结晶：室温下，一次结晶产品溶解于水中，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入丙酮使产品沉出，继续加入丙酮至水重量的10倍，搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2次，得二次结晶产品31.6g，色谱纯度：99.64%,比旋度： [α]D 20  = -38.0(C=1.0,水)。
使用带有石墨单色器的Oxford Gemini S Ultra 单晶衍射仪在150(2)K下测定本发明实施例1获得的结晶型（S）-奥拉西坦的晶体结构。用Cu Kα射线(1.54178
Figure 426793DEST_PATH_IMAGE005
)，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原及吸收校正使用Rigaku RAPID AUTO(Rigaku, 1998, Ver2.30)程序包。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
结晶型（S）-奥拉西坦的晶体学参数表
Figure 924771DEST_PATH_IMAGE006
Figure 758735DEST_PATH_IMAGE007
*R 1 =Σ||F o|-|F c||/Σ|F o|, wR 2=[Σw(F o 2-F c 2)2/Σw(F o 2)2]1/2, w=[σ 2(F o)2 + (0.1(max(0, F o 2) + 2F c 2)/3)2]-1
 上述结晶型（S）-奥拉西坦的X-射线粉末衍射图如图1所示；
上述结晶型（S）-奥拉西坦的特征性红外吸收图如图2所示；
上述结晶型（S）-奥拉西坦的差示扫描热分析图如图3所示；
图4是上述结晶型（S）-奥拉西坦从单晶结构数据模拟的粉末衍射图，图1和图4两者的峰重合，证明制备的结晶型（S）-奥拉西坦为纯的单一晶型；
上述结晶型（S）-奥拉西坦的单晶结构图如图5所示；
上述结晶型（S）-奥拉西坦的晶胞堆积图如图6所示；
上述结晶型（S）-奥拉西坦的质谱图如图7所示。
上述结晶型（S）-奥拉西坦拉曼光谱图如图8所示。
上述结晶型（S）-奥拉西坦热重分析图如图9所示。
上述结晶型（S）-奥拉西坦的圆二色谱图如图10所示。
实施例2： 
（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐65.0g ，无水乙醇500ml 和碳酸氢钠49.3g投入三口反应瓶中，搅拌下升温至回流；
2.加热回流2小时后，再加入碳酸氢钠49.3g，然后滴加入（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯97.7g，滴加完成后继续回流反应24h,反应液稍冷后过滤，滤液浓缩得到红棕色油状物；
3.用65ml 水溶解样品，二氯甲烷260ml进行抽提，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩近一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩制得粗品；
4.精制：加入上述粗品重量的3倍的乙醇搅拌，滤出，得到精制产物；
5.结晶：室温下，将上述精制产物溶解于水中，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入丙酮使产品沉出，继续加入丙酮至水重量的10倍，搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2次得二次结晶产品24.7g，色谱纯度为99.35%。
经检测，实施例2的粉末衍射图与实施例1的粉末衍射图相同。可见，本发明方法的重复性很好，可获得稳定的结晶型（S）-奥拉西坦。
实施例3-6：按以下物质及其量和工艺参数进行，其它均与实施例1相同。制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ纯度大于99.3%，杂质为0-5%，以质量百分数计。
实施例 （S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯用量 甘氨酰胺盐酸盐用量 乙醇用量 碳酸氢钠用量 精制及所用乙醇重量与粗品重量关系 一次结晶中的物料（重量份数比） 一次结晶温度、搅拌时间 二次结晶
3 97.7g 64.8g 500ml 98.5g 不进行 粗品与水1：0.4，水与丙酮1：20 -10～-5℃；2h 不进行
4 78.2g 51.8g 400ml 78.8g 不进行 粗品与水1：0.7，水与丙酮1：5 8～10℃；12h 与本实施例一次结晶各参数同
5 156.4g 103.6g 800ml 157.6g 进行，乙醇为粗品重量的8倍 粗品与水1：0.5，水与丙酮1：10 0～5℃；5h 不进行
6 4.9Kg 3.3Kg 25L 4.9Kg 进行，乙醇为粗品重量的2倍 粗品与水1：0.6，水与丙酮1：8 2～6℃；3h 不进行
 实施例7：
实施例1所述方法制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ按照200mg/粒、乳糖80.8mg/粒、羧甲基淀粉钠72mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10%聚乙烯吡咯烷酮适量；以制成1000粒（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加10%PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
 实施例8：
实施例1所述方法制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ按照200mg/片、淀粉34mg/片、微晶纤维素60mg/片、滑石粉6mg/片和2%羟丙基甲基纤维素（K4M型号）适量；以制成1000片（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加适量2%HPMC水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片。
实施例9
实施例1所述方法制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ按照50g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～60℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的p H值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。
 实施例10  （S）-奥拉西坦晶型Ⅰ对大鼠慢性脑缺血所致认知功能障碍的保护作用
材料与方法：实施例1制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ、奥拉西坦（批号：20071101）由重庆东泽医药科技发展有限公司提供。用生理盐水配制，现用现配。
实验动物采用SD系鼠40只，雄性，体重为190~220g，购自重庆西南医院。动物随机分为4组：假手术组、脑缺血组、（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ治疗组和奥拉西坦治疗组。每组10只，（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ治疗组用100mg/kg;奥拉西坦治疗组用200mg/kg灌胃，每日一次，从手术当天开始，连续给药37天。
采用永久性结扎双侧颈动脉的大鼠脑缺血模型，脑缺血组和两治疗组大鼠用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉，4号手术消毒线分离并结扎双侧双向颈总动脉，将远近结扎点间剪断动脉，缝合伤口。假手术组仅作分离双侧颈总动脉即刻缝合。手术中注意动物保温。
Morris水迷宫实验装置购自中国医学科学院药物研究所（直径：120cm；高：40cm）。
实验结果：（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ用药组大鼠逃离潜伏期比模型组显著缩短，并且明显优于混旋体。此外（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ可显著增加大鼠在靶象中的游泳时间【（35.23±7.03）秒 vs （20.18±5.26）秒，P＜0.01】，参比组混旋体奥拉西坦为31.23±5.03秒，比（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ稍差。表明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ能明显改善由于大鼠脑缺血引起的认知障碍，并且作用效果优于奥拉西坦。

Claims (17)

1.(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：其粉末X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的X射线粉末衍射数据：
d值      RI             d值     RI
7.075     M             5.355    S
5.092     S             4.590    M 
4.325     M             4.259    S
4.041    VS             3.808    M
3.542     M             3.445    M
3.393     M              2.972    M
2.914     S           
其中VS=非常强的强度；S=强的强度；M=中等强度。
2.如权利要求1所述的(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的X射线粉末衍射数据：
d值      RI             d值     RI
7.075     M             6.348    W
5.901     W             5.355    S
5.092     S              4.590    M 
4.325     M             4.259    S
4.041    VS             3.808    M
3.542     M             3.445    M
3.393     M             3.222    VW
3.171     W             2.972     M
2.914     S              2.879    W
2.813     W              2.612   VW
 2.549     W             2.424   W
2.365     W              2.138   VW
其中VS=非常强的强度；S=强的强度；M=中等强度；W=弱的强度；VW=非常弱的强度。
3.如权利要求1或2 所述的(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中，其显示出的在12.500, 13.940, 15.000, 16.540, 17.400,19.320, 20.520, 20.840, 21.980, 23.340, 25.120, 25.840, 26.240, 27.660, 28.100, 30.040, 30.660, 31.040, 31.780, 34.300, 35.180, 37.060, 38.020 和42.240度的2θ角下有特征峰。
4.如权利要求1或2 所述的(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：它具有如图1的X-射线粉末衍射图。
5.如权利要求3所述的(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：其具有如下的波数（cm-1）表示的特征性红外光谱带：
羟基νO-H：(3403cm-1)、酰胺νN-H（3355 cm-1、3184 cm-1）、亚甲基νC-H（2926 cm-1、2881 cm-1）、羰基νC=O（1672 cm-1）、δCH2（剪式）（1489 cm-1）、羟基δO-H（面内）（1399 cm-1）、伯酰胺δN-H（1307 cm-1）、δC-O（1082 cm-1）、伯酰胺δN-H（面外）（672 cm-1）。
6.如权利要求4所述的(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：其具有如下的波数（cm-1）表示的特征性红外光谱带：
羟基νO-H：(3403cm-1)、酰胺νN-H（3355 cm-1、3184 cm-1）、亚甲基νC-H（2926 cm-1、2881 cm-1）、羰基νC=O（1672 cm-1）、δCH2（剪式）（1489 cm-1）、羟基δO-H（面内）（1399 cm-1）、伯酰胺δN-H（1307 cm-1）、δC-O（1082 cm-1）、伯酰胺δN-H（面外）（672 cm-1）。
7.如权利要求5所述的（S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ，其特征在于：其熔点峰值温度为139.3度。
8.如权利要求1～7任一项所述的（S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ的制备方法，所述制备方法包括粗品的制备和后处理步骤，其特征在于：所述后处理步骤包括对粗品进行结晶，所述结晶过程中采用丙酮和水为溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述水与丙酮按重量份比为1：5～20。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述结晶是在低温下进行，其温度范围为-10～10℃。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述结晶是在室温下，将制得的粗品溶于水，过滤，搅拌下降温到-10～10℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌0.5～12h,滤出，冷丙酮洗涤，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20。
12.如权利要求8、9或11所述的制备方法，其特征在于：所述后处理还包括在所述结晶过程之前，对所述粗品先进行精制，具体是加入所述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌，滤出，制得精制产物；或者是，在所述结晶过程之后进行二次结晶。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述二次结晶是将所述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h,得到二次结晶产物；所述精制产物与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20。
14.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
a.将甘氨酰胺盐酸盐、无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠在搅拌下升温至回流进行反应；
b.加热回流2小时后，不加入或加入所述余量碳酸氢钠，然后滴加入（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加完成后继续回流反应24h,反应液稍冷后过滤，滤液进行浓缩；
所述（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1：0.8～1.2；上述（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为1：2；上述（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与乙醇的比为1摩尔：600～1000毫升；
c.水溶解所述产物，采用所述用于溶解产物的水体积4倍量的二氯甲烷进行抽提，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩制得粗品；
d.一次结晶：室温下，将所述粗品中加入水，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2～3次，制得一次结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20；
e.二次结晶：室温下，将所述一次结晶产物溶于水，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入丙酮使其沉出，继续加入丙酮，搅拌30min,滤出，冷丙酮洗2～3次，制得二次结晶产物；所述水与丙酮的重量份比为1：5～20。
15.一种口服药物组合物，包含如权利要求1～7任一项所述的（S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ和药物上可接受的辅料。
16.如权利要求15所述的口服药物组合物，其特征在于：剂型为片剂、胶囊剂或注射剂。
17.如权利要求1～7任一项所述的（S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ在制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用。
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