CN107011230A - pH法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法 - Google Patents

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Abstract

一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法，以S-4-氯-3-羟基丁酸酯和叠氮化钠为起始原料制备得到的高纯度(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，再用醋酸/氨水通过pH法制备得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，光学纯度在99.9%以上，大大的提高了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的产品质量。

Description

pH法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法
技术领域
本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种制备左旋奥拉西坦晶型II的方法。
背景技术
奥拉西坦，化学名为4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为62613-82-5)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。研究表明其左旋体的疗效更好，(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺结构如下：
为有效将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型II具有较好的稳定性。CN102558013A公开了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制备方法，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利方法制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II，反应时间为1～3天，而且处理比较繁琐。为了满足医药工业的需要，需要开发一种工艺简单，所需时间短，后处理容易的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，该方法制备工艺简单，所需时间短，制得的产品手性纯度高。
本发明所涉及的技术方案如下：
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
用纯化水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.2～3.4倍物质的量的醋酸溶液，升温至80～100℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为22～27％的氨水溶液调pH至7.2～7.8，抽滤，干燥既得；所述醋酸溶液的质量浓度为82～93％。
本发明制备得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。
本发明开辟了一条全新的培养(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺单晶的路线，以特定浓度的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过特定浓度的醋酸通过调整pH值，成功的制得了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，大大推动了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科学研究及工业化生产。本发明工艺时间短，整个晶型培养不超过4小时，相对于CN102558013A而言，制备效率大大提高。
在研发过程中发现，制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对晶型II纯度偏低，甚至有时候出现量微但难以分离的杂质，如
为了保证产品的纯度，可以先制得高纯度(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后在特定的条件下制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II。
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，先制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用pH法培养晶型II，其特征在于，制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的路线为：
具体步骤为：
(1)、先用DMSO将S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入叠氮化钠反应2.5～3.5小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；
(2)、用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为5～25℃；
(3)、用异丙醇将中间体II溶解，在碳酸钾存在下与溴乙酸乙酯反应7～8小时，反应温度为30～40℃；所述中间体II与溴乙酸乙酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；
(4)用二甲苯将中间体Ⅲ溶解，在80～100℃条件下进行关环反应得到中间体IV；
(5)、将中间体IV与浓度为25-28％的氨水在20～30℃下反应8～12小时，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；
(6)、将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
(7)、用纯化水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.5～3.2倍物质的量的醋酸溶液，升温至83～92℃保温2.5～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25～27％的氨水溶液调pH至7.2～7.8，抽滤，干燥既得；所述醋酸溶液的质量浓度为82～93％。
上述活性炭用量优选为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。
本发明采用S-4-氯-3-羟基丁酸酯和叠氮化钠为起始原料制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，中间体及产物均不需要柱层析，且制备过程中不产生难以去除的杂质在不需要柱层析的情况下，制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺产物纯度经高效液相检测达到99.5％以上，以该方法得到的高纯度(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，再用醋酸/氨水通过pH法制备得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，光学纯度在99.9％以上，大大的提高了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的产品质量；相对于CN102558013A而言，反应效率高，时间明显缩短(本发明晶型培养不超过4小时，CN102558013A为1～3天)。
附图说明
图1是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的粉末衍射图；
图2是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的单晶结构图；
图3是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的晶胞堆积图；
图4是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的拉曼光谱图；
图5是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的热重分析(TG)图；
图6是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的红外光谱(IR)图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明原料均为市售产品，其中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺由重庆东泽医药有限公司提供，批号20151006，纯度为99.3％。
实施例1
用10mL纯化水将1.2g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物质的量，升温至92℃左右保温2.5h，然后加入18mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25％的氨水溶液调pH至7.5左右，抽滤，干燥既得。
将制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型进行结构鉴定，图1是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的粉末衍射图；图2是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的单晶结构图；图3是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的晶胞堆积图；图4是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的拉曼光谱图；图5是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的热重分析(TG)图；图6是(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型Ⅱ的红外光谱(IR)图。
得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型II一致。
其中经过X射线粉末衍射试验，衍射峰解析如下表：
将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II进行光学纯度测定：
取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，精密称取数量(相当于含(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流动相超声溶解并定容制成每1ml中含(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作为供试品溶液。
精密量取该溶液20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪；
工作站名称：LC-Solutio；
色谱柱：AGOP(4.6×100mm，5μm)；
流动相:乙腈：磷酸缓冲液(pH6.0)＝15:85；
检测波长：210nm；
流速：1ml/min；
柱温35℃；
计算公式如下：
公式中，Ai为主药活性成分(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面积；
ΣA为S-构型和R-异构体奥拉西坦的峰面积之和。
经三次测量，取平均值，得实施例1的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的光学纯度为99.93％。
对于使用pH法进行(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培养而言，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液的浓度，醋酸的浓度与用量、碱液的浓度及调整的pH范围，均可能不同程度的影响晶型培养结果。(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液浓度过低，则无法得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末或单晶，浓度过高则容易出现晶型包裹以及晶型I与晶型II的混合物。醋酸的浓度过低则无法制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，醋酸的用量过大，则会得不到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末或者晶型，甚至造成(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物分解。
对比例1
用10mL纯化水将5g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物质的量，升温至92℃左右保温2.5h，然后加入18mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25％的氨水溶液调pH至7.5左右，抽滤，干燥既得，经过X粉末衍射检测，发现为晶型I与晶型II的混合物。晶型I具体参数参见CN102249975A。
对比例2
用10mL纯化水将1.2g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物质的量，升温至92℃左右保温2.5h，然后加入18mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25％的氨水溶液调pH至4，抽滤，结果既没有得到粉末也没有得到单一晶型物质。
参照对比例2试验，当pH为1时，药物分解；当pH为2-4时，结果既没有得到粉末也没有得到单一晶型物质；当pH为9-13时，既没有得到粉末也没有得到单一晶型物质；当pH为14时，药物分解。
实施例2
(l)中间体I的制备：
取原料S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯5g，加入一单颈瓶中，加入DMSO 10ml，搅拌，保持温度30～40℃加入叠氮化钠5g，加完后升温至50℃左右反应3小时，停止反应得黄色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体I。经核磁检测，中间体I为：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42-1.73(m,2H)2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),3.70(s,1H).
中间体I为：
(2)中间体II的制备
将步骤(1)获得的中间体I溶解于50ml的甲醇中，冷却至外温10℃左右，加入10％钯碳催化剂1g，通入氢气下搅拌5小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体II。经核磁检测，中间体II：1H-NMR(300MHz,D2O):δ2.76-2.67(ABsystem,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).13C-NMR(50MHz,D2O):δ43.7(C-2),48.4(C-4),57.0(OCH,),68.9(C-3),177.5(C-I).
中间体II为
(3)中间体Ⅲ的制备
将步骤(2)获得的中间体II溶解于50ml的异丙醇中，在30℃左右，加入碳酸钾17.3g(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸乙酯9ml(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌7小时，点板见原料反应完全，停止反应，加入EA(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用EA 20ml萃取两次，合并有机层，有机层用2M的盐酸20ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相用碳酸氢钠调节pH至8，固体氯化钠饱和，EA 30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体Ⅲ。经核磁检测，中间体Ⅲ：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.3(t,3H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),3.67(s,3H),4.09-4.12(m,3H).
中间体Ⅲ为
(4)中间体IV的制备
将步骤(2)获得的中间体Ⅲ用50ml二甲苯溶解，升温至95℃左右反应5小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去二甲苯，加入EA(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体IV。经核磁检测，中间体IV为：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.280(t,3H),2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).
中间体IV：
(5)(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
将步骤(4)获得的中间体IV加入浓氨水(浓度为25％)20ml，室温搅拌10小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品24g，化学纯度99.0％。
(6)将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶,5℃放置过夜，次日过滤得白色固体22g，化学纯度99.5％，其中不含有经核磁检测，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H)。(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺结构式如下：
(7)(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备：
用10mL纯化水将1.5g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物质的量，升温至90℃左右保温2.5h，然后加入20mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25％的氨水溶液调pH至7.6，抽滤，干燥既得；经过X粉末衍射法验证，与实施例1制得的晶型II相同，且光学纯度为99.92％。
参照实施例2制得实施例3-5,部分参数按照以下运行：
实施例3-5制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺化学纯度高，其中不含有常规纯化(不经过柱层析处理)即可实现化学纯度99.5％以上，用作原料参照实施例1的晶型培养，其光学纯度大于99.90％。
实施例6
用10mL纯化水将1.5g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为90％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3.4倍物质的量，升温至90℃左右保温2h，然后加入18mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为22％的氨水溶液调pH至7.2，抽滤，干燥既得；用X粉末衍射法验证，制得的晶型与实施例1的晶型II相同，且光学纯度为99.93％。
实施例7
用10mL纯化水将1g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为82％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2.2倍物质的量，升温至80℃左右保温3h，然后加入12mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为27％的氨水溶液调pH至7.7，抽滤，干燥既得；用X粉末衍射法验证，制得的晶型与实施例1的晶型II相同，且光学纯度为99.90％。
实施例8
用10mL纯化水将1.2g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入质量浓度为93％的醋酸溶液，醋酸溶液的量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2.9倍物质的量，升温至90℃左右保温2.5h，然后加入15mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25％的氨水溶液调pH至7.8，抽滤，干燥既得；用X粉末衍射法验证，制得的晶型与实施例1的晶型II相同，且光学纯度为99.92％。

Claims (3)

1.一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
用纯化水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.2～3.4倍物质的量的醋酸溶液，升温至80～100℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为22～27％的氨水溶液调pH至7.2～7.8，抽滤，干燥既得；所述醋酸溶液的质量浓度为82～93％；所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。
2.一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，先制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用pH法培养晶型II，其特征在于，制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的路线为：
；
具体步骤为：
1)、先用DMSO将S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入叠氮化钠反应2.5～3.5小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；
2)、用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为5～25℃；
3)、用异丙醇将中间体II溶解，在碳酸钾存在下与溴乙酸乙酯反应7～8小时，反应温度为30～40℃；所述中间体II与溴乙酸乙酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；
4)、用二甲苯将中间体Ⅲ溶解，在80～100℃条件下进行关环反应得到中间体IV；
5)、将中间体IV与浓度为25-28％的氨水在20～30℃下反应8～12小时，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；
6)、将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
7)、用纯化水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.5～3.2倍物质的量的醋酸溶液，升温至83～92℃保温2.5～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25～27％的氨水溶液调pH至7.2～7.8，抽滤，干燥既得；所述醋酸溶液的质量浓度为82～93％。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述活性炭用量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。
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