CN107021903A - 一种左旋奥拉西坦晶型i的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，采用S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和叠氮化钠为起始原料制备高纯度的左旋奥拉西坦，然后经过特定溶剂的配合，在室温下用混悬法制备得到左旋奥拉西坦晶型I，降低了工艺要求，节约了成本，大大的促进了左旋奥拉西坦晶型I的工业化生产。

Description

一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法
技术领域
本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法。
背景技术
左旋奥拉西坦(Oxiracetam)为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。左旋奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小，研究表明其左旋体的疗效更好，左旋奥拉西坦结构如下：
为有效将左旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的左旋奥拉西坦晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型I具有较好的稳定性。CN102249975A公开了一种左旋奥拉西坦晶型I及其制备方法，左旋奥拉西坦经过水与丙酮二次结晶后制得晶型I，该晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照该专利的制备方法得到的左旋奥拉西坦I，晶型纯度(化学纯度)99.3％，但是其光学纯度在98-99％左右。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高光学纯度左旋奥拉西坦I的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，该方法制备工艺简单，制得的产品手性纯度高。
本发明所涉及的技术方案如下：
一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
将左旋奥拉西坦加入到有机溶剂中，加入比例为15～20mg/mL制成混悬液，加盖密封，室温搅拌18～36h，过滤，滤液静置挥发培养单晶；所述有机溶剂为环己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
本发明制备得到的左旋奥拉西坦晶型I在衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰，与CN102249975A披露的晶型一致。
本发明选择特定的溶剂，以特定比例配置成左旋奥拉西坦混悬液，在室温条件下，制备得到左旋奥拉西坦晶型I，生产条件温和，大大的降低了成本，适合工业化生产。
为了进一步提高本发明的纯度，本发明原料左旋奥拉西坦的纯度大于99.5％。
为了保证原料的纯度，可以通过以下方法先制得左旋奥拉西坦，然后通过混悬法在特定的条件下制得左旋奥拉西坦晶型I，具体反应路线为：
；操作步骤为：
1)、先用异丙醇将S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯溶解，然后在80～90℃下加入叠氮化钠反应3～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯与叠氮化钠摩尔比为1：2～3；
2)用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～20℃，反应时间为10～12小时；
3)用甲醇将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸苄酯反应5～6小时，反应温度40～60℃；所述中间体II与溴乙酸苄酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；
4)用甲苯将中间体Ⅲ溶解，在110～120℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为6～7小时；
5)将中间体IV与氨水在20～30℃下反应11～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；
6)将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得左旋奥拉西坦；
(7)将左旋奥拉西坦加入到有机溶剂中，加入比例为15～20mg/mL制成混悬液，加盖密封，室温搅拌18～36h，过滤，滤液静置挥发培养单晶；所述有机溶剂为环己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
本发明采用S-4-氯-3-羟基丁酸酯和叠氮化钠为起始原料制备左旋奥拉西坦，线路简单，制备过程中不产生难以去除的杂质在不需要柱层析的情况下，制得的左旋奥拉西坦产物化学纯度经高效液相检测达到99.5％以上，然后以此为原料在特定溶剂、温度与湿度的配合下，通过混悬法制备得到左旋奥拉西坦晶型I，光学纯度在99.9％以上，大大的提高了左旋奥拉西坦晶型I的产品质量。
附图说明
图1是左旋奥拉西坦晶型I的粉末衍射图；
图2是左旋奥拉西坦晶型I与晶型II的差示扫描热分析图(DSC)；
图3是左旋奥拉西坦晶型I的拉曼光谱图；
图4是左旋奥拉西坦晶型I的热重分析图；
图5是左旋奥拉西坦晶型I的圆二色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
(l)中间体I的制备：
取原料S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯5g，加入一单颈瓶中，加入异丙醇10ml，搅拌，加入叠氮化钠5g，加完后在85℃左右反应3小时，停止反应得黄色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体I。经核磁检测，中间体I为：1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.35-1.73(m,8H)2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),4.31(m,1H),4.40(m,1H),3.70(s,1H).中间体I为：
(2)中间体II的制备
将步骤(1)获得的中间体I溶解于50ml的甲醇中，冷却至外温5℃左右，加入10％钯碳催化剂1.3g，通入氢气下搅拌12小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体II。经核磁检测，中间体II：1.35(m,6H)，2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),4.31(m,1H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H)中间体II为
(3)中间体Ⅲ的制备
将步骤(2)获得的中间体II溶解于50ml的甲醇中，在40℃左右加入碳酸钾(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸苄酯(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌6小时左右，点板见原料反应完全，停止反应，加入EA(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用EA 20ml萃取两次，合并有机层，有机层用2M的盐酸20ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相用碳酸氢钠调节pH至8，固体氯化钠饱和，EA 30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体Ⅲ。经核磁检测，中间体Ⅲ：1H-NMR(300MHz,D2O):1.35(m,6H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),4.09-4.22(m,2H),5.34(m,2H)7.05-7.23(m,5H).中间体Ⅲ为
(4)中间体IV的制备
将步骤(2)获得的中间体Ⅲ用50ml甲苯溶解，升温至115℃左右反应5小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去甲苯，加入EA(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体IV。经核磁检测，中间体IV为：1H-NMR(300MHz,CDCl3)2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H)，5.34(s,2H),7.05-7.26(m,5H)中间体IV：
(5)(S)-奥拉西坦的制备
将步骤(4)获得的中间体IV加入浓氨水(浓度为25％)20ml，室温搅拌13小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品22.5g，化学纯度98.7％。
(6)将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶,5℃放置过夜，次日过滤得白色固体20.2g，化学纯度99.5％。经核磁检测，(S)-奥拉西坦：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H)。
(S)-奥拉西坦结构式如下：
(7)(S)-奥拉西坦晶型I的制备：
将步骤6)制得的左旋奥拉西坦400mg加入到20mL环己烷中制成混悬液，加盖密封，25℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h后得到单晶。
将制得的左旋奥拉西坦晶型经过X射线粉末衍射试验，结果如图1，衍射峰解析如下表：
各种晶型的粉末衍射峰
得到的左旋奥拉西坦晶型在衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰，与CN102249975A披露的晶型I一致。
得到的左旋奥拉西坦晶型I产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
羟基νO-H：(3403cm-1)、酰胺νN-H(3355cm-1、3184cm-1)、亚甲基νC-H(2926cm-1、2881cm-1)、羰基νC＝O(1672cm-1)、δCH2(剪式)(1489cm-1)、羟基δO-H(面内)(1399cm-1)、伯酰胺δN-H(1307cm-1)、δC-O(1082cm-1)、伯酰胺δN-H(面外)(672cm-1)。
将实施例1制得的左旋奥拉西坦晶型I进行光学纯度测定：
取左旋奥拉西坦晶型I，精密称取数量(相当于含左旋奥拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流动相超声溶解并定容制成每1ml中含左旋奥拉西坦1.2mg的溶液，作为供试品溶液。
精密量取该溶液20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪；
工作站名称：LC-Solutio；
色谱柱：AGOP(4.6×100mm，5μm)；
流动相:乙腈：磷酸缓冲液(pH6.0)＝15:85；
检测波长：210nm；
流速：1ml/min；
柱温35℃；
计算公式如下：
公式中，Ai为主药活性成分左旋奥拉西坦的峰面积；
ΣA为S-构型和R-异构体奥拉西坦的峰面积之和。
经三次测量，取平均值，得实施例1的左旋奥拉西坦晶型I的光学纯度为99.92％。
对于使用混悬法进行左旋奥拉西坦的晶型培养而言，不同的条件均可能导致不同的结果。如下面的对比例1-3，溶剂不同可能无法得到单一晶型或其他晶型，溶液中药物的浓度不同可能导致不同的结果。以下对比试验均采用实施例1步骤6)制得的左旋奥拉西坦为原料。
对比例1
将左旋奥拉西坦100mg加入到20mL环己烷中制成混悬液，加盖密封，20℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h，没有得到晶型。
对比例2
将左旋奥拉西坦400mg加入到20mL二氧六环中制成混悬液，加盖密封，20℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h后得到单晶。经检测，得到的晶型在衍射角度2θ为10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度处有衍射峰，与CN103553997A披露的晶型III一致。
对比例3
将左旋奥拉西坦400mg加入到20mL无水乙醇中制成混悬液，加盖密封，20℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h，没有得到晶型。
对比例4
将左旋奥拉西坦400mg加入到20mL浓度为95％的乙醇中制成混悬液，加盖密封，20℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h，无法得到晶型。
对比例5
将左旋奥拉西坦400mg加入到20mL吡啶中制成混悬液，加盖密封，20℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h，无法得到晶型。
对比例6
将左旋奥拉西坦400mg加入到20mL四氢呋喃中制成混悬液，加盖密封，20℃左右搅拌24h，过滤，滤液静置挥发24h，无法得到晶型。
试验表明，有的溶剂可以制得左旋奥拉西坦晶型III，有的溶剂无法制得左旋奥拉西坦晶型；综上，通过混悬法培养左旋奥拉西坦晶型I，具有一定的偶然性，难以用相似相容，相似极性溶剂所替代等理论推导。
实施例2
将纯度为99.5％的左旋奥拉西坦300mg加入到20mL乙酸乙酯中制成混悬液，加盖密封，25℃左右搅拌36h，过滤，滤液静置挥发24h后得到单晶。经检测，与实施例1制得的左旋奥拉西坦晶型I相同。
实施例3
将纯度为99.5％的左旋奥拉西坦350mg加入到正丙醇20mL中制成混悬液，加盖密封，27℃左右搅拌32h，过滤，滤液静置挥发48h后得到单晶。经检测，与实施例1制得的左旋奥拉西坦晶型I相同。
参照实施例1制得实施例4-6,部分参数按照以下运行：
实施例4-6制得的(S)-奥拉西坦化学纯度高，其中不含有常规纯化(不经过柱层析处理)即可实现化学纯度99.5％以上，用作原料参照实施例1的晶型培养，成功制得(S)-奥拉西坦晶型I，且其光学纯度大于99.90％。

Claims (3)

1.一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
将左旋奥拉西坦加入到有机溶剂中，加入比例为15～20mg/mL制成混悬液，加盖密封，室温搅拌18～36h，过滤，滤液静置挥发培养单晶；所述有机溶剂为环己烷、乙酸乙酯或正丙醇；所述左旋奥拉西坦晶型I在衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述左旋奥拉西坦的纯度大于99.5％。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：先制备得到左旋奥拉西坦，然后用混悬法制备得到左旋奥拉西坦晶型I，具体反应路线为：
；
操作步骤为：
1)、先用异丙醇将S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯溶解，然后在80～90℃下加入叠氮化钠反应3～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯与叠氮化钠摩尔比为1：2～3；
2)、用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～20℃，反应时间为10～12小时；
3)、用甲醇将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸苄酯反应5～6小时，反应温度40～60℃；所述中间体II与溴乙酸苄酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；
4)、用甲苯将中间体Ⅲ溶解，在110～120℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为6～7小时；
5)、将中间体IV与氨水在20～30℃下反应11～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；
6)、将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得左旋奥拉西坦；
7)、将左旋奥拉西坦加入到有机溶剂中，加入比例为15～20mg/mL制成混悬液，加盖密封，室温搅拌18～36h，过滤，滤液静置挥发培养单晶；所述有机溶剂为环己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102249975A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 重庆润泽医疗器械有限公司 (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN104230777A (zh) * 2013-06-19 2014-12-24 成都百途医药科技有限公司 一种奥拉西坦的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102249975A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 重庆润泽医疗器械有限公司 (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN104230777A (zh) * 2013-06-19 2014-12-24 成都百途医药科技有限公司 一种奥拉西坦的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ENGIN SAHIN ET AL.: "AN EFFICIENT SYNTHESIS OF (R)-GABOB AND OF (±)-GABOB", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INT.》 *

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